KR880000807B1 - 니코티노일 벤조구 아나민유도체 및 그 산부가염류의 제조방법 - Google Patents

니코티노일 벤조구 아나민유도체 및 그 산부가염류의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

니코티노일 벤조구 아나민유도체 및 그 산부가염류의 제조방법
본 발명은 다음의 일반식(I)로 표시하는 신규의 니코티노일 벤조구아나민 유도체 및 그의 산부가염류에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중 X, Y는 동일또는 상이하게 수소 또는 할로겐을 나타내고(다만 X, Y가 동시에 수소인 경우를 제외한다.)
Z는 모노저급알킬아미노, 디저급알킬아미노, 피페리디노, 피롤리디노, 또는 모르포리노를 표시한다.
본 발명자들은 이전부터 벤조구아나민 유도체에 대하여 널리 화확적 및 약리학적 연구를 속행하여 왔으나, 최근에 이르러, 위의 일반식(I)로 표시되는 화합물에 역피동성 알사스 반응(이하 RPAR로 약한다.)을 강하게 억제하는 작용이 있는 것을 발견하고, 그들 화합물의 공업적으로 유리한 합성법을 여러가지로 연구한 뒤, 본 발명을 완성하였다.
본 발명 화합물은 모두 염기물질로서 각종의 산성 물질과 염을 형성하는데, 의약품으로 사용할 수 있는 염으로서는 예컨대 염산염, 취화수소산염, 유산염, 구엔산염, 말론산염, 주석산염, 잉고산염, 말레인 산염, 푸말산염, 안식향산염, 살리실산염, 계피산염, 메탄 술폰산염, 벤젠술폰, 토실산염, 니코틴산염등을 들 수 있다.
RPAR억제 활성물질을 임상상, 류우마티치료제, 알레르기성 신염치료제로서 유용하다. 본 발명 화합물의 RPAR억제 활성은 이하와 같이 특정하였다.
토끼에 소혈청알부민(이하 BSA라 약한다.)을 투여함으로써 얻어지는 항 BSA토끼 혈청을 BSA및 에반스불루우로 전처치한 쥐의 복부피내에 국소투여하고 그에 의하여 생기는 국부염증을 에반스블루우 노출부의 면적에 의하여 측정하고, 콘트롤치와 비교하여 20%이상의 억제를 나타낸것을 양성으로한, 1피험약물에 대하여 4점의 염증 부위를 측정하고, 그중 양성으로 판정된 염증부위의 수를 X로 하고, 억제활성을 X14의 형태로 표현하였다.
제1표는 본 발명에 포함되는 대표적 화합물(1)~(10) 200mg/kg경구투여한 경우의 억제활성을 표시하였다.
[第 1 表]
Figure kpo00002
Figure kpo00003
RPAR억제 활성은 본 발명 화합물에 극히 특이적인 약리작용으로서, 예컨대 니코티노일기를 갖지 않는것(화합물11, 12)은 전혀 활성을 나타내지 않고, X, Y가 모두 수소의 것이든가, Z가 단순한 아미노기의 것은 극히 저활성이다. 제2표는 그들예를 나타낸다.
[第 2 表]
Figure kpo00004
Figure kpo00005
또, 본발명 화합물의 RPAR억제활성은 단순한 소염 작용 활성과는 관계가 없고 예컨대 화합물(15)는 50mg/kg i.p.에서 56.8%의 카라 게닌 부종억제활성을 가지고 있으나, RPAR에는 전혀 무효하다. 또 화합물(9)는 RPAR를 강하게 억제 하는데, 카라게닌 부종의 억제는 50mg/kg i.p.의 투여량으로 21%로 약하다.
또, 페닐부타존(100 mg/kg p.o.), 인도메타신(10mg/kg p.o.), 아스피린(200mg/kg p.o)은 모두 RPAR억제작용을 나타내지 않는다.
본 발명에 관계되는 화합물의 급성독성은 낮고, 1 10의 화합물을 각각 실험쥐에 200mg/kg 경구 투여한때, 사망례는 없다. LD50>2000mg/kg이다.
류마티치료제, 알레르기성신염치료제로서 사용할때는, 환자에게 하루에 통상 200~2000mg, 특히 300~600mg투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 포함되는 화합물은 예컨대 다음의 반응식으로 나타내는 방법에 의하여 합성할 수 있다.
Figure kpo00006
A) 법에 의하여 합성하는 경우, 원료가 되는(Ⅱ)물질은, 치환비구 아니드 유도체 예컨대 화합물(I)의 경우는 피롤리진 염산염과 디시안디아미드를 200~200℃로 가열하여 얻어지는 비구아니 이드유도체를, 예컨대 수산화칼륨촉매존재하 P-클로로벤조니트릴과 가열반응하여 얻을 수 있다.
(Ⅱ)물질은 또, 2, 4-디클로로-6-치환페닐-S-톨리아진을 암모니아와 치환아민류로 순차로 처리하여서도 얻을 수 있다.
활성화니코틴산유도체로서는 니코틴산무수물, 니코틴산 클로 라이드 니코틴산의 디클로로린산무수물, 황산무수물, 슬폰산 무수물등 통상 잘 사용되는 각종의 활성화 유도체가 모두 유리가헤 사용된다.
또 B) 법에 의하여 합성하는 경우는 2, 4-디클로로-6-치환페닐-S-트리아진류를 먼저 동물의 탄산제의 존재하에 등몰의 치환아민류 예컨대(6)물질의 경우는 n-부틸아민과 반응하여 물질을 얻고, 이어서 니코틴아미드와 수소화나트륨에서 만든 니코틴아미드의 나트륨염과 반응하여 만들 수가 있다.
이하 본 발명 화합물의 제법에 관한 실시예를 든다.
2-아미노-4-클로르-6-(4-클로로 페닐)-S-트리이진(융점 273~275℃)2.12g 및 피로리딘 2.5g을 디옥시 20ml에 용해하고, 2시간 가열교반환류.
반응액을 감압하에서 선고하고, 잔류물에 희수산화나트륨수용액을 첨가하여 불용물을 여취하여, 이 소프로판올로 세척한다.
2-아미노-4-피로리지노-6-(4클로로 페닐)-S-트리이진(융점 217~219℃)2.21g을 얻는다. 여기에 얻어진 성적체 2.0g및 니코틴산무수물1.8g을 디옥산 20ml중에서 3시간 가열환류한다.
반응액을 감압하에서 건고하고, 잔류물을 수세후 이소프로판을 디옥산 혼액으로 부터 재결정하고(1)물질 1.84g을 얻는다. 융점 204~206℃ 동일출발원료 에서 피로리진의 대신에 물포린을 사용하고 동일한 반응을 실시하면(2)물질을 얻는다.
화합물(3), (4), (5), (10)의 합성
디시안디아미드 8.4g 및 피페리진염산염 12.1g를 메틸 셀로솔브 20ml 중에서 4시간 145~150℃로 가열하고, 냉각 후 반응액에 소듐에토키사이드 6.8g 및 메틸셀로솔브 30ml을 첨가하고 0-클로로안식향산 메틸15g을 첨가하여 4시간 가열환류했다. 냉각후 물200ml로 희석하고 석출되는 결정을 여취하여 메탄올로 세척했다.
2-아미노-4-피페리지노-6-(2-클로로 페닐)-S-트리이진 6.3g을 얻는다. 융점 184~186℃. 무수물 4.6g을 디옥산 30ml중에서 4시간 교환류한다.
반응액을 감압하에서 건고하고, 잔류물을 클로로포름에 용해하여 1%탄산칼륨 수용액으로 세척후 용매유거한다. 잔류물을 벤젠에 가온용해하여 방냉하면 결정 석출한다. 벤젠에서 재결정한다.
(3) 물질 4.35g을 얻는다. 융점 163~164℃동일한 반응을 피페리진염산염의 대신에 물포린 연산염, 또는 피로리진 염산염을 사용해서 실시하면 화합물(4) 또는 (5)가 얻어진다. 또 디멜틸아민염산염을 사용해서 디시안디아미드와 반응하고 이어서 -플로오로벤조니트릴을 사용해서 동일한 반응을 실시하면 화합물(10)이 얻어진다.
화합물(6), (7)의 합성
2-아미노-4-클로르-6-(3,4-클로로 페닐)-S-트리이진(융점 249~250℃) 2.75g 및 n-부틸아민 2.0g을 디옥산 25ml 중에서 4시간 가열교반환류한다. 반응액을 감압하에서 건고하고, 잔류물을 물, 다음에 메탄올로 세척한다. 2-아미노-4-브틸아미노-6-(3,4디클로로페놀)-S-트리아진 2.51g을 얻는다. 융점 176-179℃, 니코틴산2.5g을 피리딩 10ml에 첨가하고, 빙냉 교반하에 크로르탄산 이소브틸 2.7g을 5분간에 적하하고, 30분간 교반한다. 다음에 위에서 얻어진 반응성적체20.g을 피리딩 반응액중에 첨가하여 3시간 교반 환류한다. 피리딩을 감압하에서 견고하고 잔류물을 메탄올에 가온용해하여 방치하면 결정석출된다. 이결정을 여거하고, 모액을 농축해서 시럽모양으로 하여 방치하면 결정석출한다. 메탄올에서 재결정한다. (6)물질 0.91g을 얻는다.
융점149-153℃
위와 동일한 반응을 n-부틸아민의 대신에 디에틸아민을 사용해서 실시하면 2-아미노-4-디멜틸아미노-6-(3, 4-디클로로페닐)-트리이진(융점 201~204℃)이 얻어진다. 여기에서 얻은 반응성적체2.0g및 니코틴산 2.5g을 피리딩 50ml중에 첨가하고, . 실온 교반하에서 메탄 설포닐 클로라이드 2.4g을 10분간에 적하하고, 적하후 3시간 교반 환류한다. 반응액을 감압하에서 건고하고 잔류물에 물을 첨가하여 불용물을 여취하여 메탄올로 세척후 이소프로탄올로 제결정한다. (7)물질 1.25g을 얻는다. 융점 140~143℃
화합물(8), (9)의 합성
2,4-디클로로-6-(2, 5-디클로로페닐)-S-트리아진3.0g을 에테르50ml에 용해하여 빙냉교반하에 피페리딩1.70g을 5분간에 적하한다. 1시간교반후 반응액을 희염산, 다음에 물로 세척하고 유거한다. 잔류하는 결정성물질을 그대로 다음의 반응에 사용한다.
니코틴아미드2.5g을 무수테트리히드로프란30ml중에 첨가하고 수소회나트륨(50%)20.g을 첨가하여 30분간 교반환류한다. 냉각후 위에서 얻어지는 반응성적체를 그대로 테트라히드로 프랑용액중에 첨가하고, 또 3시간 교반환류한다. 반응액을 감압하에 건고하고 잔류물을 클로로포름과 처리해서 불용물을 제거하고, 클로로포름가용부를 에테르와 처리하면 결정화한다. 이소프로판올로 재결정하여(8)물질 0.87g을 얻는다.
융점162~164℃
동일한 반응을 피페리딘의 대신에 물포린을 사용해서 실시하면(9)물질 융점 184~187℃을 얻는다.
화합물(8), (9)의 합성
2-아미노-4-클로로-6-(2, 5-클로로페닐)-S-트리이진1.3g및 피페라진2.0g을 디옥시산20ml중에서 2시간 교반 환류한다. 반응액을 감압하에서 건고하고, 잔류물에 물을 첨가해서 석출하는 결정을 여취하고, 메탄올로 세척한다. 2-아미노-4-페피라지노-6-(2, 5-디클로로페닐)-S-트리이진1.47g을 얻는다.
융점 194~195℃
여기에서 얻어진 반응성적체1.70g, 니코틴산 무수물 3.00g을 디옥산 20ml중에서 3.5시간 교반환류한다. 반응액을 냉각하여 석출하는 결정을 여거하고 모액을 감압하에서 건고하고 잔류물에 50%함수 메탄올을 첨가하여 석출하는 결정을 여취하고 이소프로판올로 재결정한다. (8)물질1.04g을 얻는다. 융점 162~164℃
동일한 출발물질을 사용하여 피페리진의 대신에 물포린을 사용해서 동일한 반응을 실시하면(9)물질이 얻어진다. 융점 184~187℃

Claims (2)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 벤조구아나민 유도체에 활성화니코틴산 유도체를 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 니코티노일 벤조 구아나민 유도체및 그들의 산부 가염류의 제조방법.
    Figure kpo00007
    Figure kpo00008
    상기시에서 X, Y는 같거나 또는 다르며 수소 또는 할로겐(단 X, Y가 동시에 수소일 경우를 제외함), Z는 모노저급 알칼아미노, 디 저급 알킬아미노, 피페린딘, 피로디리노 또는 모르포리노.
  2. 하기 일반식(Ⅲ)의 벤조구 아나민 유도체에 니코틴 아미드 금속염을 작용시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 니코티노일 벤조구아나민 유도체 및 이들의 산부가염류의 제조방법.
    Figure kpo00009
    상기식에서 X, Y는 같거나 다르며 수소 또는 하로겐(단X, Y)가 동시에 수소인경우를 제외함, Z는 모노저급 알킬아미노, 디저급알킬아미노, 피페리디노, 피로리디노 또는 모르포리노.
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