KR860001393B1 - 1-알킬-2-옥소-4-아실-1, 2, 3, 4-테트라히드로피라진의 제조방법 - Google Patents

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Description

1-알킬-2-옥소-4-아실-1,2,3,4-테트라히드로피라진의 제조방법
본 발명은 촌충 및 간, 폐흡충류에 대해 강한 구충작용을 나타내는 4-옥소-1,3,4,6,7,11b-헥사히드로-4H-피라지노[2,1-a] 이소퀴놀린 유도체의 제조에 아주 유용하게 사용될 수 있는 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 1-알킬-2-옥소-4-아실-1,2,3,4-테트라히드로피라진의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
구조식(Ⅰ)에서, R1은 탄소수 1-7개 까지의 저급 알킬기 또는 벤젠고리에 할로겐원자, 히드록실기, 탄소수 1-7개 까지의 저급알킬기, 탄소수 1-7개 까지의 저급 알콕시가 치환된 펜에틸 또는 벤질기이다. 또한, R2는 수소, 탄소수 1-7개의 까지의 저급 알킬기, 씨클로 알킬기, 벤젠고리에 니트로기, 히드록실기, 탄소수 1-7개 까지의 저급 알킬기 또는 알콕시기, 또는 할로겐 원자가 치환된 페닐기이다.
상기 구조식(Ⅰ)의 화하물을 제조하는 방법이나 구조식(Ⅰ)의 화합물로 부터 프라지콴텔을 제조하는 방법은 본 발명의 발명자들이 발명한 영국특허공보 2,126,212A(1984)와 대한민국 특허출원(83-2418)에 기술되어 있다.
공지되었거나 출원중인 방법은 아래 구조식(Ⅱ)나 (Ⅲ)의 화합물을 산성 조건하에서 고리화하는 방법이다.
Figure kpo00002
본 발명은 이들 방법과는 달리 신규 화합물인 구조식(Ⅳ)의 화합물을 합성하고 이 화합물을 새로운 고리화 반응에 의해서 높은 수율로 신규 화합물인 구조(Ⅴ)의 화합물을 제조한 다음 구조식(Ⅴ)의 화합물을 알킬할라이드와 반응시켜 알킬화하므로서 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 새로운 방법이다.
Figure kpo00003
상기 구조식(Ⅳ)에서, R2는 구조식(Ⅰ)의 R2와 동일한 치환기를 나타내며, R3는 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 두개의 R3가 메틸렌기로 환을 이루는 씨클릭 아세탈
Figure kpo00004
이다. 또한, 구조식(Ⅴ)에서 R2는 구조식(Ⅰ)의 R2와 동일한 치환기를 나타낸다.
구조식(Ⅳ)의 화합물을 구조식(Ⅴ)의 화합물로 전환시키는 새로운 고리와 반응은 유기용매를 사용하여 촉매양의 산 존재하에서 이루어진다. 이때 사용될 수 있는 유기 용매는 탄소수 1-4개의 저급 알콜, 탄소수 1-2개의 클로로 탄화수소, 니트릴탄화수소 또는 에텔이 사용될 수 있으며, 산은 진한황산, 염산, 개미산, 메탄설폰사, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 보론트리플루오로 에텔부가물 또는 폴리인산이 사용될 수 있다. 반응온도와 시간은 사용하는 산 및 유기용매에 따라 0-80℃에서 1-5시간이 필요하다. 그러나 가장 바람직한 반응조건으로는 니트릴탄화수소 용매에서 진한 황산이나 염산을 사용하여 환류반응시키는 것이다.
구조식(Ⅴ)의 화합물을 알킬 할라이드로 알킬화하여 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 반응은 DMF와 같은 극성 용매 중에서 염기 존재하에서 알킬화하는 방법과 클로로탄화수소 용매 중에서 4급 알킬 암모늄염을 상이등 촉매(Phase transfer catalyst)로 사용하여 알카리 존재하에서 알킬화하는 방법이 있다. 사용하는 알카리로는 알카리 토금속의 수산화물이나 탄산염이 사용될 수 있으며, 상이등 촉매로는 탄소수 1-4개의 알킬 4급 암모늄 클로라이드나 브로마이드 또는 벤질트리알킬 4급 암모늄 클로라이드나 브로마이드가 사용될 수 있고 반응온도는 10-80℃가 적합하다. 그러나 알킬할라이드가 클로라이드나 브로마이드인 경우 극성 요매 중에서의 알킬화 반응보다는 상이등 촉매를 사용한 방법이 온화한 반응조건에서 높은 수율로 구조식(Ⅰ)을 얻을 수 있는 장점이 있었다.
출발물질인 구조식(Ⅳ)는 그리신(glycine)을 아실화한 아실그리신을 구조식(Ⅵ)의 활성 무수물로 전환시킨 다음 아미노아세트 알데히드디알킬아세탈과 반응하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
구조식(Ⅵ)에서 R2는 구조식(Ⅰ)에서의 R2와 같고, R4는 탄소수 1-7개 까지의 저급알킬기 또는 벤질기이다.
다음의 실시예들은 본 발명의 기술적인 문제들을 자세히 설명하여 줄 것이나, 본 발명이 반드시 이에 국한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
2,5-디옥소-3,6-디아자-8,8-디메톡시옥탄(Ⅳ;R2=R3=CH3)의 제조
3구 둥근바닥 플라스크에 트리에틸아민 29.29ml와 디클로로메탄 250ml를 넣은 후 여기에 아세틸글라이신 23.4g(0.20몰)을 녹인 다음, 무수칼슘클로라이드관을 부착시킨 후 -14℃로 유지한다. 여기에 이소부틸클로로포르메이트 27.24ml(0.21몰)을 천천히 떨어뜨리고 20분 후에 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 22.88ml(0.21몰)을 천천히 떨어뜨린 다음 30분 동안 환류반응시킨다. 반응액을 -5℃로 냉각시킨후 트리에틸아민의 염산염을 여과하여 제거한다. 유기층을 포화포타슘카보네이트 수용액으로 4회 씻어낸 후 용매를제거하고 에틸아세테이트로 재결정하면 29.60g(72.5%)의 상기 화합물을 얻는다.
녹는점:107-108℃(에틸아세테이트)
Hnmr(CDCl3):δ2.05(s, 3H, 아세틸 수소) 3.40(s, 6H, 디메톡시 수소)
3.98(d, 2H, -NCH2CH,J=5,6Hz), 4.45(t, 1H, -CH t6
J=5,6Hz), 7.24(b, 2H, 아민수소)
i, r. (KBr), cm-1:3280(s), 3070(m), 2940(w), 1670(w), 1650(s), 1630(s), 1550(s), 1420(w), 1370(w), 1280(w), 1240(m), 1130(m), 1070(m), 690(m)
[실시예 2]
1-시클로헥실-2,5-디아자-1,4-디옥소-7,7-디메톡시헵탄(Ⅳ; R2=C6H11, R3=CH3)의 제조
실시예 1에서와 같은 방법으로 헥사히드로히프릭산과 아미노 아세트 알데히드 디메칠 아세탈을 사용하여 70.5%의 수율로 상기의 화합물을 얻었다.
녹는점:112-113℃(에칠아세테이트-헥산)
Hnmr(CDCl3):δ1.15-2.40(m, 11H, 시클로헥실 수소), 3.45(s, 6H, 디메톡시 수소)
3.44(s, 2H, -NHCH2CO-), 4.00(d, 2H, -NHCH2CH-, J=5.2Hz), 4.45(t, 1H, -CH t6-1 J=5.2Hz), 6.80(s, 2H, 아민수소)
i, r, (KBr), cm-1:3,300(s), 3,100(w), 2,950(m), 1,680(w), 1630(s), 1,570(m), 1,550(m), 1,530(w), 1,440(w), 1,130(w), 1,060(w)
[실시예 3]
4-아세틸-1H-3,4-디히드로피라진-2-온(V;R2=CH3)의 제조
2,5-디옥소-3,6-디아자-8,8-디메톡시옥탄(Ⅳ;R2=R3=CH3) 17.41g(0.085몰)과 아세토니트릴 500ml을 1ℓ 둥근바닥 플라스크에 넣은 후 진한황산 0.5ml을 넣고 2시간 반동안 천천히 환류 반응시킨다. 냉각한 후에 무수 K2CO316g을 가루로 빻아서 용기내에 넣은 다음 2-3시간 잘 교반한 후 여과하여 고형물을 버리고 용액을 농축하여 상기 화합물 8.03g(67.2%)의 결정을 얻었다.
녹는점:150-151℃(아세토니트릴)
Hnmr(DMSO):δ2.10, 2.13(s, 3H, 아세탈); 4.22, 4.32(s, 2H, -COCH2N-); 5.74, 5.84(d, 1H, 비닐수소, J=5.0Hz); 6.39, 6.54(d, 1H, J=5.0Hz); 9.72(b, 1H, 아민수소)
i. r.(KBr),cm-1:3200(w), 3070(s), 2930(m), 1690(s), 1660(s), 1600(s), 1410(m), 1380(m), 1340(w), 1090(w), 960(w), 930(w), 810(m), 700(w)
[실시예 4]
4-시클로헥실카보닐-1H-3,4-디히드로피라진-2-온(Ⅴ;R2=C6H11)의 제조
1-시클로헥실-2,5-디아자-1,4-디옥소-7,7-디메톡시헵탄(Ⅳ;R2=C6H11, R3=CH3) 12.12g(0.0445몰)을 2ℓ 둥근 바닥플라스크에 넣고 아세토니트릴 1.5ℓ을 가한 다음 진한황산 0.8ml을 넣고 1시간동안 천천히 환류반응시킨다. 무수 K2CO35.36g을 넣은 후 2-3시간 교반한다. 여과하여 고형물을 제거하고 농축하면 상기 화합물 7.14g(77%)의 생성물을 얻는다.
녹는점:168.5-170.5℃(에틸아세테이트-헥산)
Hnmr(CDCl3):δ1.0-2.1(b,10H, 시클로헥실수소), 2.2-2.9(b, 1H, 시클로헥실 카보닐 α-수소), 4.38(s, 2H, -COCH2N-), 5.80(dd, 1H, 비닐 J1-6=5.0Hz, J5-6=5.8Hz), 6.30(d, 1H, 비닐 J5-6=5.8), 9.15(b, 1H, 아민의 수소)
i. r. (KBr), cm-1:3230(s), 3100(m), 2900(m), 2830(w), 1680(s), 1610(s), 1395(m), 1310(w), 1270(w), 1170(m), 1070(w), 980(w), 920(w), 770(m)
[실시예 5]
1-페닐에칠-2-옥소-4-시클로헥실카보닐-1,2,3,4-테트라히드로피라진(Ⅰ; R1=C6H5CH2CH2, R2=C6H11)합성
4-시클로헥실카보닐-1H-3,4-디히드로피라진-2-온(V;R2=C6H11) 1.96g(0.01몰)을 펜에틸브로마이드 2.41g(0.013몰), 디클로로메탄 20ml, 가성소다 1.40g, 무수 K2CO32.80g 함께 둥근 바닥 플라스크에 넣은 후 벤질트리(n-부틸)암모늄클로라이드 0.31g(0.1몰 당량) 넣고 4시간 40분동안 환류반응한 후-10℃로 냉각하여 고형물을 여과한다. 유기층에 100ml의 디클로로메탄을 첨가한 후 10ml의 포화 포테슘 카보네이트 수용액으로 두번 씻어 낸다. 유기층을 건조한후 농축한다. 농축액을 에칠아세테이트와 합하여 재결정하면 1.5g(48.1%)의 상기 화합물을 얻는다.
녹는점:131℃(에틸아세테이트)
i. r. (KBr), cm-1:2900(m), 2830(w), 1650(s), 1630(sh), 1440(m), 1390(m), 1280(m), 980(w)
[실시예 6]
1-벤질-2-옥소-4-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로피라진(I;R1=C6H5CH2, R2=CH3)합성
4-아세틸-1H-3,4-디히드로피라진-2-온(V;R2=CH3) 1.27g(9.06×10-3몰), 무수 K2CO31.25g, 벤질클로라이드 1.38g(0.010몰)과 n-프로필알콜 25ml을 50ml 둥근 바닥플라스크에 넣고 6시 20간분동안 환류 반응시킨 뒤 냉각시킨다. 고형물을 여과하여 제거한 후 용매를 감압하여 날려 보내고 디클로로메탄 200ml을 넣고 50ml의 물로 두번 씻어 낸다. 유기층을 건조하고 에틸아세테이트와 헥산을 써서 재결정하면 1.53g(73.2%)의 상기 화합물을 얻는다.
녹는점:80-82℃(에틸아세테이트)
Hnmr(CDCl3):δ2.10(s, 3H, 아세틸), 4.32(s, 2H, -NCOCH2N-), 4.65(s, 2H, 벤질위치의 수소), 5.52(d, 1H, 비닐 J=6.0Hz), 6.05(d, 1H, 비닐J=6.0Hz), 7.22(s, 5H 페닐고리수소)
i, r. (KBr), cm-1:3120(w), 1670(s), 1650(sh), 1460(m), 1440(m), 1420(s), 1400(m), 1350(m), 1300(m), 1170(w), 1090(w), 950(w), 900(w), 720(m), 700(w)
[실시예 7]
1-메틸-2-옥소-4-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로피라진(Ⅰ;R1=R2=CH3)합성
4-아세틸-1H-3,4-디히드로피라진-2-온(Ⅴ:R2=CH3) 1.32g(9.42×10-3)몰), 무수 K2CO31.69g, 디메틸포름아마이드 20ml을 50ml 둥근 바닥플라스크에 넣고 약 45시간후에 여과하여 고형물을 제거한다. 감압하여 디메틸포름아마이드를 제거한 후 에탄오롤 재결정하면 약 1.18g(81.3%)의 생성물을 얻는다.
녹는점:141-144℃(에틸알콜)
Hnmr(D2O):δ2.10(s, 3H, 아세틸); 3.00(s, 3H, N-메틸); 4.20, 4.30(s, 2H, -N-CH2-CO-); 5.76, 5.80(d, 1H, 비닐수소 J=6.0Hz); 6.37, 6.51(d, 1H, 비닐수소 J=6.0Hz)
i. r. (KBr):3060(w), 2925(w), 1660(s, broad), 1475(m), 1400(s), 1360(m), 1300(m), 1040(m), 930(w), 750(w)

Claims (7)

  1. 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조함에 있어서, 구조식(Ⅳ)의 화합물을 산촉매 존재하에 유기용매중에서 고리화하여 구조식(Ⅴ)의 화합물을 제조하고 R1X의 알킬할라이드로 알킬화하여 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    구조식(Ⅰ)에서 R1은 탄소수 1-7개까지의 저급알킬기 또는 벤젠고리에 할로겐원자, 히드록실기, 탄소수 1-7개까지의 저급알킬기, 탄소수 1-7개까지의 저급 알콕시기가 치환된 펜에틸 또는 벤질기이고, X는 할로겐이고 구조식(Ⅰ)(Ⅳ)(Ⅴ)에서, R2는 수소, 탄소수 1-7개 까지의 저급 알킬기, 시클로 알킬기, 벤젠고리에 니트로기, 히드록실기, 탄소수 1-7개 까지의 저급 알킬기 또는 알콕시기 또는 할로겐 원자가 치환된 페닐기이고 R3는 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 두개의 R3가 메틸렌기로 환을 이루는 씨클릭아세탈
    Figure kpo00007
    이다.
  2. 제1항에서, 산촉매를 진황황산, 염산, 개미산, 메탈설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 보론트리플루오로에텔 부가물 또는 폴리인산으로 구성되는 군중에서 선택하는 방법.
  3. 제1항에서, 유기용매로 탄소수 1-4개의 저급알콜, 탄소수 1-2개의 클로로탄화수소, 니트릴탄화수소 또는 에텔로 구성되는 군중에서 선택하고, 이들 용매의 환류온도에서 반응시키거나 또는 0-80℃에서 반응시키는 방법.
  4. 제1항에서, 극성용매중에서 염기 존재하에 알킬화하거나, 또는 클로로탄화수소 용매중에서 4급 알킬암모늄염을 상이동 촉매를 사용하여 염기 존재하에서 알킬화하는 방법.
  5. 제4항에서, 염기를 알카리토 금속의 수화물이나 탄산염중에서 선택하는 방법.
  6. 제4항에서, 4급 알킬 암모늄염을 탄소수 1-4개의 저급알킬 4급 암모늄 클로라이드나 브로마이드 또는 탄소 1-4개 까지의 트리알킬벤질암모늄 클로라이드나 브로마이드 군중에서 선택하고, 탄소수 1-2개의 클로로탄화수소 용매에서 반응시키는 방법.
  7. 구조식(Ⅵ)의 아실그리신 활성 에스텔과 아미노아세트 알데히드 디알킬 아세틸과 반응시키는 것을 특징으로 하는 구조식(Ⅳ) 제조 방법.
    Figure kpo00008
    구조식(Ⅵ)에서, R2는 구조식(Ⅰ), (Ⅳ), (Ⅴ)에서의 R2와 같고, R4는 탄소수 1-7개 까지의 저급 알킬기 또는 벤질기이다.
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