KR860001147B1 - A process for producing composition forlong acting nicardipine preparation - Google Patents

Abstract

Long acting nicardipine (I) or its salt was prepd. by coating nicardipine(salt) and pH-dependent additive on small particle cores, Nonpareil 103. Thus, 728.6g Nonpareil was spray-coated with 1.2 kg soln. of 80g I, 80g hydroxypropyl methylcellulose phthalate HP55 and 20g Tween 80 in 1:1 MeOH-C2H2 to give globular granules. The granule was dried for 4hr at 40 C and capsulated to form capsulated prepns. (I) is useful in treatment of disturbance of the cerebral blood vessel, hypertension and angina pectoris.

Description

지속성 니카르디핀 제제용 조성물의 제조방법Method for preparing a composition for long-acting nicardipine

본 발명은 지속적인 작용을 갖는 니카르디핀(화학명 : 2,6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실산-3-메틸에스테르-5-β-(N-벤질-N-메틸아미노)-에틸에스테르) 또는 이의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention is a nicardipine (chemical name: 2,6-dimethyl-4- (3'-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3-methyl ester-5 having a continuous action) -β- (N-benzyl-N-methylamino) -ethylester) or a salt thereof.

니카르디핀은 관 확장작용 및 뇌혈관 확장작용을 갖고 있으며, 뇌혈관 질환, 고혈압, 및 협심증을 치료하는데 유용한 약제이다. 니카르디핀 또는 이의 염은 일본 약전 Ⅸ의 약 pH1.2의 제1액(24.0ml의 묽은 염산 및 물을 2.0g의 염화나트륨에 가하여 제조된 1000ml의 용액)에 대해 우수한 용해도를 나타내기 때문에, 통상적 제제로 충분한 의학적 작용을 나타내지만, 일본 전 Ⅸ의 제2액(6.0ml의 묽은 염산 및 물을 35.8g의 인산일수소이나트륨에 가하여 제조된 약 pH 7.5의 1000ml의 용액)에 대해서 난용성이고 장액에서의 용해도가 작지 않기 때문에, 니카르디핀의 지속적 작용을 실현시키기 어렵다.Nicardipine has a vasodilatation and cerebrovascular action and is a useful agent for treating cerebrovascular disease, hypertension, and angina pectoris. Nicardipine or a salt thereof is usually used because it shows excellent solubility in the first solution of about pH 1.2 of Japanese Pharmacopoeia (1000 ml of solution prepared by adding 24.0 ml of dilute hydrochloric acid and water to 2.0 g of sodium chloride). Although the preparation exhibits sufficient medical action, it is poorly soluble and intestinal fluid to a second solution of Japan Ⅸ (6.0 ml of about pH 7.5 prepared by adding 6.0 ml of dilute hydrochloric acid and water to 35.8 g of disodium dihydrogen phosphate). Since the solubility in is not small, it is difficult to realize the continuous action of nicardipine.

지속성 제제는 많은 치료학적 장점(예:약물 투여 빈도의 감소, 혈액중의 지속적인 유효 농도의 약물 등)을 갖고 있기 때문에, 지금까지 다양한 지속성 제제가 개발되어 왔다. 예를 들면, 위 또는 장에 있어서 분해되지 않은 물질과 다량 배합된 제제, 펠렛 또는 정제를 방수 코팅한 제제, 및 약제를 난용성 또는 친수성 고분자량의 화합물과 혼합시키거나 약제에 고분자량의 화합물을 흡착시킴으로써, 약제가 서서히 방출되는 제제가 있다. 그렇지만, 니카르디핀 또는 이의 염과 같이 장액에서 낮은 용해도를 갖는 약제의 경우, 통상적인 상기 지속성 제제로는 지속성 효과를 기대할 수 없다. 즉, 상기 통상적 지속성 기법을 이러한 약제에 응용할 경우, 생체이용도의 감소를 야기시킬 수 있기 때문에 이러한 약제의 경우에는 약제의 용해도를 개선시키기 위해 이에, 장액내에서의 이의 용해도를 개선시키려는 첨가제를 배합시킬 필요가 있다.Since long-acting formulations have many therapeutic advantages (eg, decreased frequency of drug administration, drugs with a sustained effective concentration in the blood, etc.), a variety of long-acting formulations have been developed so far. For example, in the stomach or intestine, a formulation in which a large amount is combined with an undecomposed substance, a formulation coated with pellets or tablets, and a medicament are mixed with a poorly soluble or hydrophilic high molecular weight compound, or a high molecular weight compound is added to the medicament. By adsorption, there are formulations in which the drug is released slowly. However, in the case of drugs having low solubility in intestinal fluids, such as nicardipine or salts thereof, the sustained effect cannot be expected with the above-mentioned long-acting formulations. In other words, when the conventional persistence technique is applied to such a drug, it may cause a decrease in bioavailability, so in the case of such a drug, in order to improve the solubility of the drug, an additive to improve its solubility in intestinal fluid is formulated. I need to.

따라서, 니카르디핀의 지속성 제제를 제조하는 여러 방법이 제안되었다. 예를 들면, 니카르디핀을 물 또는 유기용매 중에서 (a) 하이드록시 프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC), 메틸셀룰로스(MC)등, 또한 필요시, (b) 폴리에틸렌글리콜, 계면활성제 등과 함께 용해시키고 물 또는 유기용매를 제거하여 고체 물질을 형성시키고, 필요시 이 고체 물질을 분쇄하여 여기에 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)를 가하거나, 또는 PEO를 니카르디핀 및 상기 (a) 및 (b)의 성분에 가하고, 이 혼합물을 물 또는 유기용매에 용해시킨 다음 물 또는 유기용매를 제거하여 고체 물질을 형성시키고, 필요시 이를 분쇄한 후 이 고체 물질 또는 분쇄 고체 물질을 사용하여 제제를 형성시킴으로써 니카르디핀의 지속성 제제를 제조하는 방법(참조:일본국 특허원(OPI) 제49,314/81호) 및 필요시 니카르디핀 결정을 마찰-분쇄시키고, 이 니카르디핀 결정을 분쇄하기 전 또는 후에 이에 pH-의존성 첨가제, 희석제 등을 가하여 니카르디핀의 지속성 제제를 제조하는 방법이 있다. 그러나, 이러한 방법으로 얻은 제제는, 약제의 농도가 이를 투여한 후 짧은 시간내에 유효혈장치에 도달하지 않고, 임상적으로 유효 혈장치가 충분히 유지되지 않으며, 혈장 농도의 내부 변동(intersubject Variation) 등의 결점을 지닌다.Thus, several methods of preparing long-acting formulations of nicardipine have been proposed. For example, nicardipine may be used in water or an organic solvent (a) hydroxy propylmethyl cellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), methyl cellulose (MC), and the like, if necessary, (b) polyethylene glycol, Dissolved with a surfactant or the like and water or organic solvent is removed to form a solid material, and if necessary, the solid material is pulverized and polyethylene oxide (PEO) is added thereto, or PEO is converted into nicardipine and (a) and is added to the component of (b) and the mixture is dissolved in water or an organic solvent and then water or organic solvent is removed to form a solid material, which is ground if necessary and the preparation is then prepared using this solid material or ground solid material. Forming a sustained preparation of nicardipine by reference (Japanese Patent Application (OPI) No. 49,314 / 81) and, if necessary, friction-milling the nicardipine crystals, Before or after crushing the crystals, there is a method for preparing a persistent preparation of nicardipine by adding a pH-dependent additive, a diluent, or the like. However, formulations obtained by this method do not reach the effective blood system within a short time after the administration of the drug, the clinically effective blood system is not sufficiently maintained, and the internal variation of plasma concentration (intersubject Variation), etc. Have a drawback.

니카르디핀의 지속성 제제에 대한 여러 연구 결과, 본 발명자들은 소 과립 핵을, (a) 무정형 니카르디핀 또는 이의 염, (b) pH-의존성첨가제 및/또는 수용성 폴리머, 및 필요시 계면활성제로 코팅하여 제조된 구형의 펠렛상 조성물(조성물A) 및 상기 조성물(조성물A)을 약제 침투물질로 더 코팅하여 제조된 구형 펠렛상 조성물(조성물B) 더 우수한 지속적 효과를 가지고 있음을 발견하였다. 또한 조성물 A 및 조성물 B를 적절한 비율로 혼합하여 목적한 지속성 효과를 갖는 조성물을 수득하였다. 이러한 연구에 근거하여 본 발명이 이루어졌다.As a result of several studies of long-acting formulations of nicardipine, we have found that small granule nuclei can be prepared by (a) amorphous nicardipine or salts thereof, (b) pH-dependent additives and / or water-soluble polymers, and, if necessary, surfactants. It has been found that the spherical pellet-like composition (composition A) prepared by coating and the spherical pellet-like composition (composition B) prepared by further coating the composition (composition A) with a drug penetrating substance have a better lasting effect. In addition, Composition A and Composition B were mixed in appropriate proportions to obtain a composition having the desired sustained effect. The present invention has been made based on this study.

따라서, 본 발명은 (a) 무정형 니카르디핀 또는 이의 염 및 (b) pH 의존성 첨가제 및/또는 수용성 폴리머로 코팅된 소과립 핵으로 이루어진 구형의 펠렛상 지속성 조성물을 제공한다.Accordingly, the present invention provides a spherical pellet-like, persistent composition comprising (a) amorphous nicardipine or a salt thereof and (b) a small granule nucleus coated with a pH dependent additive and / or a water soluble polymer.

또한 상기의 조성물을 (c) 약제-침투물질로 다시 코팅시킬 수 있다.The composition can also be recoated with (c) drug-penetrating material.

본 발명의 조성물은 장액내에서의 니카르디핀의 용해도를 현저히 개선시킬 수 있으며, 혈장 농도의 내부변동을 매우 감소시킬 수 있으며 임상적으로 유효 혈장치를, 통상적 니카르디핀 제제와 비교시, 장시간 유지시킬 수 있다.The compositions of the present invention can significantly improve the solubility of nicardipine in serous fluids and can greatly reduce internal fluctuations in plasma concentrations and maintain a clinically effective blood system over long periods of time as compared to conventional nicardipine formulations. You can.

본 발명의 조성물 A는 유기용매, 유기용매 혼합물 또는 물 및 유기용매의 혼합물에, (a) 니카르디핀 또는 이의 염, (b) pH-의존성 첨가제 및/또는 수용성 폴리머, 필요시 계면활성제를 용해시키고, 생성된 용액으로 소과립 핵을, 예를 들어 분무 코팅 방법으로 코팅하여 제조할 수 있다. 또한 조성물 B는 조성물 A를, 유기용매 중에 용해시킨 약제 침투물질 용액으로 다시 분무 코팅하여 제조할 수 있다.Composition A of the present invention dissolves (a) nicardipine or a salt thereof, (b) a pH-dependent additive and / or a water-soluble polymer, and a surfactant, if necessary, in an organic solvent, an organic solvent mixture or a mixture of water and an organic solvent. And granule nuclei with the resulting solution, for example by coating with a spray coating method. Composition B can also be prepared by spray coating Composition A again with a solution of the pharmaceutical penetrant substance dissolved in an organic solvent.

특히, 조성물A는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 클로로포름, 아세톤, 메틸렌클로라이드 등과 같은 유기용매, 이들의 혼합물, 또는 물과 상기 유기용매와의 혼합물에, (a) 니카르디핀 또는 이의 염, (b) pH-의존성 첨가제 및/또는 수용성 폴리머, 및 필요시 계면활성제를 용해시키고, 생성된 용액으로, 결정성 셀룰로스, 당 및 옥수수전분의 혼합물, 결정성 셀룰로스 및 락토스의 혼합물 등으로 이루어진 소과립 핵(예:Freund Industrial Co., Ltd.에서 제조한 상품명, Nonpareil)을 원심 유동상 코팅 및 유동상 코팅 방법과 같은 분무코팅 방법으로 코팅하여 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물 B는 조성물A를,상기 유기용매 중에 용해시킨 약제 침투물질의 용액으로, 예를 들어 분무 코팅 방법으로 다시 코팅함으로써 상기 조성물상에 약제침투물질의 층을 형성시켜 제조할수 있다. 이와같은 제제의 제조방법에서, 니카르디핀 또는 이의 염은 무정형 형태로 전환된다.In particular, the composition A is prepared by (a) nicardipine or a salt thereof, in an organic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, chloroform, acetone, methylene chloride, a mixture thereof, or a mixture of water and the organic solvent. ) A small granule nucleus consisting of crystalline cellulose, a mixture of sugar and corn starch, a mixture of crystalline cellulose and lactose, etc., in which a pH-dependent additive and / or a water-soluble polymer and a surfactant, if necessary, are produced and dissolved. Example: Nonpareil (trade name, manufactured by Freund Industrial Co., Ltd.) may be prepared by coating with a spray coating method such as centrifugal fluidized bed coating and fluidized bed coating method. In addition, the composition B of the present invention can be prepared by forming a layer of the drug penetrating material on the composition by re-coating the composition A with a solution of the drug penetrating material dissolved in the organic solvent, for example by spray coating method. . In the preparation of such formulations, the nicardipine or salt thereof is converted to the amorphous form.

또한, 조성물 A에 관해서, 지속성은 사용한 첨가제의 특성과 종류에 따라 상당히 변한다. 예를 들면, pH-의존성 첨가제를 사용할 경우, 높은 지속성을 갖는 조성물이 수득되나, pH-의존성 첨가제를 사용하지 않을 경우에는 낮은 지속성을 갖는 조성물이 수득된다.In addition, with regard to composition A, the persistence varies considerably depending on the nature and type of the additive used. For example, when using a pH-dependent additive, a composition having a high persistence is obtained, but a composition having a low persistence is obtained when a pH-dependent additive is not used.

상기 pH-의존성 첨가제의 예로는 하이드록시 프로펠메틸 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, Eudragit-L 및 Eudragit-S (Roam and Hass Co., 에서 제조한, 성분이 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 코폴리머인 상품명)등이 있다. 본 발명에서 사용한 계면활성제의 예로는 Tween 80(Kao Atlas Co.에서 제조한, 성분이 폴리옥시에틸렌 솔비탄모노-올레에이트인 상품명), Renex 30(ICI Co.에서 제조한, 성분이 폴리옥시에틸렌알킬 에테르인 상품명), Nikkol HCO-60 (Nikko Chemicals Co., Ltd.에서 제조한, 성분이 폴리옥시에틸렌-경화 해리유인 상품명)등이 있다. 또한 수용성 폴리머의 예로는 HPC(Shin-EtsuChemical Co., Ltd.에서 제조한, 성분이 하이드록시프로필 셀룰로스인 상품명), Macrogol 400, 1500 및 6000( Jap. Pharmacopria X, 성분 ; 폴리옥시에틸렌글리콜), Metholose (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.에서 제조한, 성분이 메틸셀룰로스인 상품명), TC-5 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.에서 제조한, 성분이 하이드록시프로필메틸 셀룰로스인 상품명) 등이 있다. 또한 약제 침투물질의 예로는 Eudragit RL 및 RS(성분이 에틸메타크릴레이트-트리메틸암모니오 에틸메타크릴레이트 클로라이드 코폴리머인 Rome and Hass Co., 에서 제조한 상품명), Ethocel(성분이 에틸셀룰로스인 Dow Chemucal Co.,에서 제조한 상품명), 및 상기 수용성 폴리머 및 이의 혼합물이 있다.Examples of such pH-dependent additives include hydroxy propelmethyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, Eudragit-L and Eudragit-S (Roam and Hass Co., component methyl methacrylate-methacrylic acid copolymer). Phosphorus brand name). Examples of the surfactant used in the present invention include Tween 80 (trade name of polyoxyethylene sorbitan mono-oleate, manufactured by Kao Atlas Co.) and Renex 30 (polyoxyethylene, manufactured by ICI Co.). The brand name which is an alkyl ether), Nikkol HCO-60 (brand name which is a polyoxyethylene-cured dissociation oil manufactured by Nikko Chemicals Co., Ltd.), etc. are mentioned. Further examples of water-soluble polymers include HPC (trade name of hydroxypropyl cellulose manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Macrogol 400, 1500 and 6000 (Jap. Pharmacopria X, component; polyoxyethylene glycol), Metholose (trade name manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., the component is methylcellulose), TC-5 (trade name manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., the component is hydroxypropylmethyl cellulose) Etc. Further examples of drug penetrants include Eudragit RL and RS (trade name manufactured by Rome and Hass Co., a component of ethyl methacrylate-trimethylammonio ethyl methacrylate chloride copolymer), Ethocel (a component of Dow with ethyl cellulose). Chemucal Co., trade name), and the above water-soluble polymers and mixtures thereof.

조성물 A에 있어서, 소과립 핵에 대한 코팅된 물질의 비는 1:0.1 내지 1:10이고, 조성물 B에 있어서, 조성물 A에 대한 약제 침투물질의 비는 15:85 내지 1:99이다.For composition A, the ratio of coated material to microgranule nuclei is from 1: 0.1 to 1:10 and for composition B, the ratio of drug penetrant to composition A is from 15:85 to 1:99.

또한, 조성물 A 및 조성물 B의 혼합물에 있어서, 혈액내 니카르핀의 유효 농도를 각기 조성물을 단독으로 사용하는 경우보다 장시간 유지시킬 수 있는데, 이는 두 조성물 사이의 용해도 차이에 기인한다. 또한, 투여 후 즉시 혈액내 니카르디핀 조성물이 고농도를 나타내도록 하고 장시간동안 이를 유지시키려면, 낮은 지속성(또는 지속성이 거의 없는)을 갖는 조성물 A와 높은 지속성을 갖는 조성물 B를 사용하여 이를 달성할 수 있다. 이러한 조성물은 조성물 A 및 조성물 B를 1:0.5 내지 1:19의 비율로 통상적인 방법을 사용하여 혼합시켜 얻을 수 있다.In addition, in the mixture of Composition A and Composition B, the effective concentration of nicarpine in the blood can be maintained for a longer time than when each composition is used alone, due to the difference in solubility between the two compositions. In addition, to achieve a high concentration of the nicardipine composition in the blood immediately after administration and to maintain it for a long time, it can be achieved using Composition A with low persistence (or little persistence) and Composition B with high persistence. Can be. Such compositions can be obtained by mixing Composition A and Composition B using conventional methods in a ratio of 1: 0.5 to 1:19.

본 발명의 조성물은 그 자체의 형태로 투여할 수 있거나 통상적 방법으로 캅셀에 충진시킬 수 있으며 캅셀제로 투여할 수 있다.The compositions of the present invention may be administered in their own form or may be filled in capsules by conventional methods and may be administered in capsules.

본 발명의 조성물의 지속성 효과에 대한 실험 결과가 표 1 및 2에 나타나 있다.Experimental results for the sustained effect of the compositions of the present invention are shown in Tables 1 and 2.

[표1]Table 1

비글긴의 경구투여에 있어 혈액중 약물의 농도Concentrations of Drugs in Blood for Oral Beaglegins

*1:통상적 분말형태의 제제* 1: Normally prepared powder

*2:표준 오차* 2: standard error

*3:2번째 투여* 3: second dose

[표2][Table 2]

인간에 경구투여할 경우 혈액중 약물의 농도Concentrations of Drugs in Blood in Oral Administration

*2:표준 오차* 2: standard error

*3:2번째 투여* 3: second dose

*4:4일간 수회 투여* 4: Multiple administrations for 4 days

본 발명은 다음 실시예로써 상세히 설명되나 이로써 한정되는 것은 아니다.The invention is illustrated in detail by the following examples, but is not limited thereto.

[실시예 1]Example 1

5l의 원심 유동상 코팅 장치에 728.6g의 Nonpareil 103(Freund Industrial Co., Ltd.에서 제조한 상품명 ; 주성분은 설탕)을 넣고. 메탄올 및 메틸렌 클로라이드(1:1의 중량비)의 혼합물 중에서 80g의 니카르디핀 염산염, 80g의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, HP-55 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 에서 제조한 상품명), 및 20g의 Tween-80을 완전히 용해시킨 용액 1.2kg을 통상적 방법으로 Nonpareil 103에 분무 코팅시켜, 구형의 펠렛상 조성물을 형성시킨다. 필요시, 구형의 펠렛상 조성물들이 서로 엉기는 것을 방지하기 위하여 적당량의 탈크를 가할 수 있다. 40℃에서 4시간 동안 건조시킨 후, 통상적 방법으로 캅셀에 충진시켜 캅셀제를 만든다.Into a 5 liter centrifugal fluidized bed coating apparatus was placed 728.6 g of Nonpareil 103 (trade name manufactured by Freund Industrial Co., Ltd .; main ingredient was sugar). 80 g of nicardipine hydrochloride, 80 g of hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HP-55 (trade name manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), in a mixture of methanol and methylene chloride (1: 1 weight ratio), and 1.2 kg of a solution of 20 g of Tween-80 completely dissolved is spray coated onto Nonpareil 103 in a conventional manner to form a spherical pellet-like composition. If desired, an appropriate amount of talc can be added to prevent spherical pelletized compositions from entangled with each other. After drying at 40 ° C. for 4 hours, the capsules are filled by a conventional method to form capsules.

[실시예 2]Example 2

실시예 1에서 수득한 구형의 펠렛상 조성물을 40℃에서 4시간 건조시킨 후, 상기 조성물 500g당 8% Eudragit RL-100의 아세톤-이소프로판올 용액 90g을 실시예 1에서와 같이 분무 코팅시켜, 상기 조성물상에 약제 침투 코팅한다. 필요시, 상기 조성물들이 덩어리를 이루지 않도록 소량의 탈크를 가할 수 있다. 40℃에서 4시간 동안 상기코팅시킨 조성물을 건조시킨 후, 통상적 방법으로 캅셀에 충진시켜 캅셀제를 만든다.After drying the spherical pellet-like composition obtained in Example 1 at 40 ° C for 4 hours, 90 g of acetone-isopropanol solution of 8% Eudragit RL-100 per 500 g of the composition was spray-coated as in Example 1 to give the composition Pharmaceutical penetration coating on water. If necessary, a small amount of talc may be added so that the compositions do not clump. The coated composition is dried at 40 ° C. for 4 hours, and then filled into capsules in a conventional manner to form a capsule.

[실시예 3]Example 3

실시예 1에서 제조한 구형의 펠렛상 조성물을 실시예 2에서 제조한 구형의 펠렛상 조성물과 3:7의 중량비로 혼합한 후, 수득된 혼합물을 통상적 방법으로 캅셀에 충진시켜 캅셀제를 만든다.The spherical pellet-like composition prepared in Example 1 was mixed with the spherical pellet-like composition prepared in Example 2 in a weight ratio of 3: 7, and then the obtained mixture was filled into capsules in a conventional manner to form a capsule.

[실시예 4]Example 4

실시예 1에서와 동일한 방법에 따라, 682g의 Nonpareil 103과 메탄올-메틸렌 클로라이드 (1:1 중량비)에 80g의 나카르디핀 염산염, 80g의 Eudragit-100, 및 20g의 Tween-80이 용해된 용액 1.8kg을 사용하여 구형의 펠렛상 조성물을 수득한다. 필요시, 상기 조성물들이 서로 엉키는 것을 방지하기 위하여 적당량의 탈크를 가할 수 있다. 이 조성물을 40℃에서 4시간 건조시킨 후, 통상적 방법에 따라 캅셀에 충진시켜 캅셀제를 만든다.A solution of 80 g of nacardipine hydrochloride, 80 g of Eudragit-100, and 20 g of Tween-80 in 682 g of Nonpareil 103 and methanol-methylene chloride (1: 1 weight ratio) according to the same method as in Example 1. kg is used to obtain a spherical pellet-like composition. If necessary, an appropriate amount of talc can be added to prevent the compositions from tangling with each other. After drying this composition at 40 degreeC for 4 hours, it fills into a capsule according to a conventional method, and makes a capsule.

[실시예 5]Example 5

실시예 4에서 제조한 구형의 펠렛상 조성물을 40℃에서 4시간 건조시킨 후, 10g의 Eudragit RL-100을 아세톤-이소프로판올(1:1 중량비)에 완전히 용해시킨 용액 200g을, 실시예 1에서와 같이, 구형의 펠렛상 조성물에 가하여 조성물의 표면에 약제 침투 코팅을 형성시킨다. 필요시, 구형의 펠렛상 조성물들이 서로 엉기지 않도록 적당량의 탈크를 가할 수 있다. 생성된 조성물을 실시예 4에서와 같이 건조시키고 통상적 방법으로 캅셀에 충진시켜 캅셀제를 만든다.After drying the spherical pellet-like composition prepared in Example 4 at 40 ° C for 4 hours, 200 g of a solution in which 10 g of Eudragit RL-100 was completely dissolved in acetone-isopropanol (1: 1 weight ratio) was prepared in Example 1 and Likewise, it is added to a spherical pellet-like composition to form a drug penetration coating on the surface of the composition. If necessary, an appropriate amount of talc can be added so that the spherical pellet-like compositions do not entangle with each other. The resulting composition is dried as in Example 4 and filled into capsules in a conventional manner to form capsules.

[실시예 6]Example 6

실시예 4에서 제조한 구형의 펠렛상 조성물을 실시예 5에서 제조한 구형의 펠렛상 조성물과 3:7의 중량비로 통상적 방법에 따라 혼합시킨다. 생성된 혼합물을 통상적 방법을 이용하여 캅셀에 충진시켜 캅셀제를 만든다.The spherical pellet-like composition prepared in Example 4 was mixed with the spherical pellet-like composition prepared in Example 5 in a weight ratio of 3: 7 according to a conventional method. The resulting mixture is filled into capsules using conventional methods to form capsules.

[실시예 7]Example 7

유동상 타입의 입화기(GLATT WSG 15)에 12kg의 Nonpareil 103(24-32메쉬)를 넣고 메탄올-메틸렌 클로라이드(1:1중량비)에 4kg의 니카르디핀 염산염 및 4kg의 하이드로프로필 메틸셀룰로스(TC-5)를 완전히 용해시킨 용액 53.3kg을 이에 분무하여 구형의 펠렛상 조성물을 만든다. 수득된 조성물을 40℃에서 4시간 동안 건조시킨다.12 kg of Nonpareil 103 (24-32 mesh) was placed in a fluidized bed granulator (GLATT WSG 15) and 4 kg of nicardipine hydrochloride and 4 kg of hydropropyl methylcellulose (TC) in methanol-methylene chloride (1: 1 weight ratio). 53.3 kg of a solution in which -5) is completely dissolved are sprayed thereto to form a spherical pellet-like composition. The obtained composition is dried at 40 ° C. for 4 hours.

[실시예 8]Example 8

유동상 타입의 입화기(GLATT WSG 15)에 9.5kg의 Nonpareil 103(24-32메쉬)을 넣고 메틸렌클로라이드-메탄올(1:1 중량비)에 4kg의 니카르디핀 염산염, 4kg의 Eudragit L-100및 2kg의 Tween-80을 완전히 용해시킨 용액 60kg을 통상적 방법으로 이에 분무하여 구형의 펠렛상 조성물을 수득한다. 수득한 조성물을 40℃에서 1시간 동안 건조시킨다.9.5 kg of Nonpareil 103 (24-32 mesh) was placed in a fluidized bed type granulator (GLATT WSG 15), 4 kg of nicardipine hydrochloride, 4 kg of Eudragit L-100, and methylene chloride-methanol (1: 1 weight ratio) 60 kg of a solution in which 2 kg of Tween-80 is completely dissolved are sprayed thereto in a conventional manner to obtain a spherical pellet-like composition. The resulting composition is dried at 40 ° C. for 1 hour.

이어서, 18.5kg의 구형의 펠렛상 조성물을 메탄올-메틸렌클로라이드(1:1 중량비)에 670g의 Eudragit L-100 및 70g의 Macrogol이 400을 용해시킨 용액 7.4kg으로 통상적 방법으로 분무 코팅하여 약제 침투물질로 코팅된 구형의 펠렛상 조성물을 수득한다.Subsequently, 18.5 kg of the spherical pellet-like composition was spray-coated in a conventional manner with 7.4 kg of a solution of 670 g of Eudragit L-100 and 70 g of Macrogol 400 dissolved in methanol-methylene chloride (1: 1 weight ratio). A spherical pellet-like composition coated with is obtained.

[실시예 9]Example 9

V타입의 혼합기에 실시예7에서 제조한 구형의 펠렛상 조성물 2kg의 및 실시예 8에서 제조한 구형의 펠렛상 조성물 8kg을 넣은 후 200g의 탈크를 넣어 혼합물이 충분히 균일한 상태가 될 때까지 혼합시킨다. 수득된 조성물을 캅셀에 충진시켜 캅셀제를 만든다.2 kg of the spherical pellet-like composition prepared in Example 7 and 8 kg of the spherical pellet-like composition prepared in Example 8 were added to a V-type mixer, followed by 200 g of talc and mixed until the mixture was sufficiently uniform. Let's do it. The obtained composition is filled into capsules to form a capsule.

[실시예 10]Example 10

유동상 타입의 입화기(UNIGRATT)에 950g의 Nonpareil 103(32메쉬 이하)을 넣고 400g의 니카르디핀 염산염, 400g의 Eudragit L-100 및 100g의 Tween 80을 분산, 용해시킨 20%의 물-함유 메탄올 용액을 이에 통상적 방법으로 분무하여, 구형의 펠렛상 조성물을 수득한다. 수득된 조성물을 40℃에서 약 4시간 동안 건조시킨다. 이어서, 1850g의 구형의 펠렛상 조성물을 메탄올-메틸렌클로라이드(1:1 중량비)에 50g의 Ethocell CP-10,50g의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(TC-5), 및 11g의 Macrogol 400을 용해시킨 용액 740g으로 통상적 방법에 따라 분무하여 약제 침투 코팅을 한다. 이렇게 하여 수득된 구형의 펠렛상 조성물 800g을 실시예 7에서 제조한 구형의 펠렛상 조성물 200g과, 실시예9에서와 같은 방법을 사용하여, 캅셀에 충진시켜 캅셀제를 만든다.20% water-containing, dispersing and dissolving 950 g of Nonpareil 103 (32 mesh or less) in a fluidized bed type granulator (UNIGRATT) and dispersing and dissolving 400 g of nicardipine hydrochloride, 400 g of Eudragit L-100 and 100 g of Tween 80. The methanol solution is then sprayed in a conventional manner to obtain a spherical pellet-like composition. The obtained composition is dried at 40 ° C. for about 4 hours. A 1850 g spherical pellet-like composition was then dissolved in methanol-methylene chloride (1: 1 weight ratio) by dissolving 50 g of Ethocell CP-10, 50 g of hydroxypropyl methylcellulose (TC-5), and 11 g of Macrogol 400. Spray at 740 g in accordance with conventional methods to give a pharmaceutical penetration coating. 800 g of the spherical pellet-like composition obtained in this way was filled into a capsule using 200 g of the spherical pellet-like composition prepared in Example 7 and the same method as in Example 9 to form a capsule.

[실시예 11]Example 11

메탄올-메틸렌클로라이드(1:1 중량비)에 80g의 니카르디핀 염산염, 80g의 Eudragit L-100, 및 40g의 Macrogol 1500을 완전히 용해시킨 용액 1.8kg으로 200g의 Nonpareil 103(32-42 메쉬)을 통상적 방법에 따라 분무 코팅하여, 구형의 펠렛상 조성물을 만든다.200 g of Nonpareil 103 (32-42 mesh) was prepared with 1.8 kg of a solution of 80 g of nicardipine hydrochloride, 80 g of Eudragit L-100, and 40 g of Macrogol 1500 completely dissolved in methanol-methylene chloride (1: 1 weight ratio). Spray coating is followed according to the method to form a spherical pellet-like composition.

[실시예 12]Example 12

메탄올-디클로로메탄(1:1 중량비)에 20g의 Eudragit L-100을 용해시킨 용액 200g을 실시예 11에서 얻은 조성물 500g에 분무 코팅하여 그 위에 약제 침투 코팅을 형성시킨다.200 g of a solution of 20 g of Eudragit L-100 dissolved in methanol-dichloromethane (1: 1 weight ratio) was spray coated onto 500 g of the composition obtained in Example 11 to form a pharmaceutical penetration coating thereon.

[실시예 13]Example 13

실시예7,11 및 12에서 얻은 구형의 펠렛상 조성물을 1.5:5.0:3.5 중량비의 비율로 서로 균일하게 혼합한 후 2%의 탈크를 가하여, 수득된 혼합물을 캅셀에 충진시켜 캅셀제를 만든다.The spherical pellet-like compositions obtained in Examples 7,11 and 12 were uniformly mixed with each other in a ratio of 1.5: 5.0: 3.5 by weight and then 2% talc was added to fill the capsules with the resulting mixture to form a capsule.

Claims (4)

유기용매, 유기용매 혼합물 또는 물과 유기용매와의 혼합물 중에, 니카르디핀 또는 이의 염, 및 pH-의 존성 첨가제 및/또는 수용성 폴리머를 용해시켜 수득된 용액으로 소과립 핵을 분무 코팅함을 특징으로 하는, 구형의 펠렛상 니카르디핀 지속성 제제용 조성물의 제조방법.Spray coating the microgranular nucleus with an organic solvent, an organic solvent mixture or a mixture of water and an organic solvent with a solution obtained by dissolving nicardipine or a salt thereof, and a pH-dependent additive and / or a water soluble polymer. The manufacturing method of the composition for spherical pellet-like nickel cardipine long-lasting preparations made into. 유기용매, 유기용매 혼합물 또는 물과 유기용매와의 혼합물 중에, 니카르디핀 또는 이의 염, 및 pH-의 존성 첨가제 및/또는 수용성 폴리머를 용해시켜 수득된 용액으로 소과립 핵을 분무 코팅한 후, 수득된 생성물을 약제 침투물질의 유기용액으로 재차 분무 코팅함을 특징으로 하는, 구형의 펠렛상 니카르디핀 지속성 제제용 조성물의 제조방법.After spray coating the small granule nucleus with an organic solvent, an organic solvent mixture or a mixture of water and an organic solvent, a solution obtained by dissolving nicardipine or a salt thereof, and a pH-dependent additive and / or a water soluble polymer, The obtained product is spray-coated again with an organic solution of a pharmaceutical penetrating substance, wherein the spherical pellet-like nicardipine long-acting preparation composition for production. 유기용매, 유기용매 혼합물 또는 물과 유기용매와의 혼합물 중에, 니카르디핀 또는 이의 염, pH-의 존성 첨가제 및/또는 수용성 폴리머, 및 계면활성제를 용해시켜 수득된 용액으로 소과립 핵을 분무 코팅함을 특징으로 하는, 구형의 펠렛상 니카르디핀 지속성 제제용 조성물의 제조방법.Spray coating the microgranule nuclei with an organic solvent, an organic solvent mixture or a mixture of water and an organic solvent, with a solution obtained by dissolving nicardipine or a salt thereof, a pH-dependent additive and / or a water soluble polymer, and a surfactant. A process for producing a spherical pellet-like nickel cardipine long-acting formulation, characterized in that. 유기용매, 유기용매 혼합물 또는 물과 유기용매와의 혼합물 중에, 니카르디핀 또는 이의 염, pH-의존성 첨가제 및/또는 수용성 폴리머, 및 계면활성제를 용해시켜 수득된 용액으로 소과립 핵을 분무 코팅한 후, 수득된 생성물을 약제 침투물질의 유기용액으로 재차 분무 코팅함을 특징으로 하는, 구형의 펠렛상 니카르디핀 지속성 제제용 조성물의 제조방법.Spray coating the microgranular nuclei with an organic solvent, an organic solvent mixture or a mixture of water and an organic solvent with a solution obtained by dissolving nicardipine or a salt thereof, a pH-dependent additive and / or a water-soluble polymer, and a surfactant. Thereafter, the product obtained is spray-coated again with an organic solution of a drug penetrating substance.