KR840002172B1 - 피리딜 아미노 트리아졸의 제조방법 - Google Patents

피리딜 아미노 트리아졸의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
피리딜 아미노 트리아졸의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 항궤양제로 유용한 하기 일반식(I)의 3-아미노-5-(4-피리딜)-1,2,4-트리아졸 염기 및 그의 약제학적으로 무독한 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R1은 아미노, 저급 N-모노알킬아미노 또는 저급 N,N-디알킬아미노이고,
R2는 아미노, C12까지의 N-모노알킬아미노, N,N-디알킬아미노(이때 알킬기중 적어도 하나는 메틸 또는 에틸이고, 나머지 하나는C12까지의 알킬이다), N-모노알릴아미노, N-모노메탈릴아미노, N-메틸-N-알릴아미노, N-에틸-N-알릴아미노, N-모노(β-하이드록시에틸)-아미노, N-모노(γ-하이드록시프로필)아미노, N-모노[β-(저급알콕시)에틸]아미노, N-모노[γ-(저급알콕시)프로필]아미노, N-모노(2,2,2-트리플루오로에틸 ) -아미노, N-모노벤질아미노, N-메틸-N-벤질아미노, N- 에틸 -N-벤질아미노, N-모노(β-페닐에틸)아미노, N-모노(β-페닐-B-하이드록시에틸)아미노 또는 환-치환된 N-모노벤질 아미노, 환-치환된 N-메틸-N-벤질아미노, 환-치환된 N-에틸-N-벤질아미노 또는 환-치환된 N-모노(β-페틸에틸)아미노로서, 여기에서 각환은 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 카바모일, 설파모일, 저급알킬설포닐 및 메탄설폰아미도로 이루어진 그룹 중에서 선택된 동일 치환제를 2개까지 함유하거나 염소, 메틸, 메톡시, 하이드록시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된 서로 다른 치환체를 2개 함유하며 R3는 수소, 저급알킬, 아미노 또는 저급 N-모노알킬아미노이다.
본 발명은 약품화학 및/또는 화학요법 분야의 종사자에게 중요한 관심을 끄는 신규의 유용한 피리딜 아미노트리아졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 독특한 항궤양 작용으로 특별한 가치를 지닌 신규의 3-아미노-5-(4-피리딜)-1,2,4-트리아졸 계열의 화합물에 관한 것이다.
과거, 유기약품 화학분야의 많은 종사자에 의해 신규의 보다 우수한 항궤양제를 수득하기 위한 많은 노력이 시도되어 왔다. 대부분 이와 같은 노력은 여러가지의 신규이며 유용되지 않은 유기화합물, 특히 유기헤테로 사이클 염기를 합성 및 시험하여 약리학적 관점에서 바람직하지 못한 것으로 간주될 수 있는 실질적인항콜린성 부작용을 야기하지 않고 위에서 위산 분비를 억제시킬 수 있는 능력을 측정하는 것이 없다. 그러나 보다 새롭고 우수하며 더욱 개선된 항궤양제의 연구 분야에 있어서, 생체내에서 비항콜린성 기전으로 작용하며 위산 분비억제 작용을 타유기 화합물의 효과(특히 소화성 궤양에 대한)에 대해서는 훨씬 덜 알려져 있다. 그러나 지. 제이, 듀란트(G.J. Durant) 등은 미합중국 특허 제4,022,797호, 제4,024,271호 및 제4,027,026호에서 티오알킬-, 아미노알킬-, 및 옥시알킬 구아니딘 계열화합물과 피리딜 치환된 티오알킬 및 옥시알킬티오 우레아 계열화합물 중 히스타민 H2-수용체 억제제로써 각기 항클린 작용이 없는 것으로 공지되어 있으나 이들 목적에 유용될 수 있는 특정한 화합물을 기술하고 있다. 이들 특정 히스타민 H2-수용체 억제제는 모두 메피라민과 같은 히스타민 H1-수용체 길항제의 작용으로는 차단될 수 없는 히스타민에 대한 반응 예를들면, 위내에서 위산분비 자극작용을 길항함으로써 작용을 나타낸다. 결과적으로 이들 화합물의 유용성은 위산도 조절용 히스타민 H2-수용제 억제제로서 명백한 가치를 지니며 따라서 소화성 궤양 및 타 유사조건 치료제로 유용하다.
본 발명에 따른 여러가지 신규의 3-아미노-5-(4-피리딜)-1,2,4-트리아졸 유도체는 소화성궤양 및 위산과다에 의해 야기 또는 약화된 상태의 치료시 히스타민 H2-수용체 억제제로서 매우 유용하게 사용됨이 밝혀졌다.
이들 신규 화합물은 모두 생체내 위산분비 억제작용면에서 통계학상 매우 유의적인 정도로 항궤양 작용을 나타내며, 따라서 소화성 궤양 몇 타유사상태의 치료제로 매우 유용하다.
이와 관련하여 특별한 관심을 끄는 화합물은 3-아미노-5-[2-(N-모노메틸아미노)-4-피리딜]-1,2,4-트리아졸, 3-아미노-5-[2-( N-모노에틸아미노)-4-피리딜]-1,2,4-트리아졸, 3-아미노-5-[2-(N, N-디메틸아미노)-4-피리딜]-1,2,4-트리아졸, 3-아미노-5-[2(N-에틸-N-메틸아미노)-4-피리딜]-1,2,4-트리아졸 및 3-아미노-5-[2-(N,N-디에틸아미노)-4-피리딜]-1,2,4-트리아졸과 같은 본 발명의 대표적이며 바람직한 화합물이다. 이들 특정 화합물은 항궤양 작용면에 대해 말하자면 특히 생체내의 위산 분비 억제작용면에서 매우 강력하다.
본 발명의 일반식(I)의 신규 3-아미노-5- (4-피리딜)-1,2,4-트리아졸 염기 화합물은 다음 일반식(N)의 상응하는 2-아미노이소니코틴산 2-아미디노하이드라지드를 가열함으로써 바람직한 폐환반응(분자내 축합반응을 통해)이 일어나 앞에서 정의된 것과 동일한 일반식(I)의 화합물을 용이하게 수득할 수있다.
Figure kpo00002
상기식에서
R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다.
이러한 특정 축합반응은 통상 용매의 부재하에서 일반적으로 약 150 내지 300℃온도범위에서 약 5분 내지 6내지 8시간 동안 수행한다. 이 반응은 또한 벤젠. 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소 용매 또는 테트라하이드로푸란이나 디옥산과 같은 사이클릭 에테르등과 같은 반응 불활성 유기용매의 존재하에 밀폐압력 용기중에서 수행할 수 있다. 반응완결 후 실온으로 냉각시킨 다음 에틸아세테이트/메탄올과 같은 적절한 용매계나 순수한 물만으로 재결정시키는 것과 같은 통상의 방법에 의해 원하는 피리딜아미노 트리아졸 최종생성물을 반응혼합물로부터 용이하게 분리한다. 상기 반응에서 출발물질로 사용되는 2-아미노이소니코틴산 2-아미디노하이드라지드는 공지된 화합물이거나 본 분야의 숙련자에 의해 상응하는 2-아미노이소니코틴산 하이드라지드를 적절히 선택된 2-치환된 -2-티오슈도우레아와 반응시킴으로써 용이하게 제조된다.
본 발명의 3-아미노-5-(4-피리딜)-1,2,4-트리아졸 염기화합물의 약제학적으로 무독한 산부가염은 전술된 유기 염기를 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 푸마레이트, 사이트레이트 또는 산사이트레이트, 타트레이트 또는 비타트레이트, 석시네이트, 글루코네이트, 사카레이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트 염과 같이 약제학적으로 무독한 음이온을 함유하며 무독한 산부가염을 생성하는 여러가지의 무기산 또는 유기산으로 간단히 처리함으로써 제조한다. 예를들면 염-생성반응은 적절한 산을 적당 몰량 사용하여 수성 용매나 메탄올 또는 에탄올과 같이 적절한 유기용매 중에서 간단히 수행할 수 있다. 용매를 주의하여 증발시키면 고체상태의 염이 쉽게 수득된다.
앞에서 지적된 바와같이, 본 발명의 3-아미노-5-(4-피리딜)-1,2,4-트리아졸 화합물은 모두 생체내에서 위산 분비를 통계학적으로 유의적인 정도 억제시킴으로써 소화성 궤양 조절을 위한 허스타민 H2-수용체 억제제로서 치료적으로 용이하게 사용된다. 예를들면, 본 발명의 대표적이며 바람직한 화합물인 3-아미노-5-[2-(N-모노에틸아미노)-4-피리딜]-1,2,4-트리아졸은 1.0mg/kg 내지 10mg/kg 범위의 용량을 각기 정맥내 투여시 어떠한 독성 부작용을 나타내지 않고 하이덴하인 파우치(Heidenhain Pouch)개의 위에서 펜타가스트린으로 유도된 위산 분비를 매우 높은 정도로써 지속적으로 억제시키는 것으로 밝혀졌다. 또한 본 발명의 기타 화합물도 유사한 결과를 나타낸다. 또한 본 명세서에 기술된 본 발명의 모든 화합물은 투여된 사람에서 원치않는 약리학적 부작용을 거의 유발시키지 않고 본 목적에 경구투여할 수 있다. 일반적으로 이들 화합물의 용량은 치료받는 환자의 상태, 개인적인 반응 및 선택한 제형에 따라 차이가 있으나 통상 1일 체중 kg당 약 0.5 내지 50mg의 용량범위에서 투여한다.
본 발명의 3-아미노-5-(4-피리딜)-1,2,4-트리아졸 화합물을 소화성 궤양 환자의 치료에 사용할 경우 이들 화합물을 단독으로 또는 약제학적으로 무독한 담체와 배합하여 투여할 수 있으며 모두 1회 또는 수회 투여할 수 있다. 특히 본 발명의 신규 화합물은 여러가지의 약제학적으로 무독한 불활성 담체와 배합하여 정제, 캅셀제, 로젠지, 트로키제, 경질캔더, 산제, 수성현탁액제, 엘릭서제, 시렵과 같은 여러가지 제형으로 투여될 수 있다. 담체에는 고체 부형제 또는 충진제, 멸균수성매질 및 여러가지의 무독성 유기용매가 포함된다. 또한 표준 약제학적 조성물은 통상 사용되는 여러가지 시약을 사용하여 적절히 감미 및/또는 향미할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 치료적으로 유효한 화합물은 조성물증 중량의 약 0.5 내지 90% 범위농도의 용량 즉 원하는 단위용량을 제공하기에 충분한 양 함유시킨다.
경구투여용으로는 나트륨 사이트레이트, 탄산칼슘 및 디칼슘 포스페이트와 같은 여러가지의 부형제를 함유하는 정제를 전분, 바람직하게는 감자 전분 또는 갈전분, 알긴산 및 특정 콤플렉스 실리케이트 등의 붕해제 및 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용할 수 있다. 그 외에, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨라우릴 설페이트 및 탈크 등의 활탁제가 타정에 매우 유용하다. 유사한 종류의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질충진 젤라틴 캅셀중의 충진물로 사용될 수 있으며 이들 캡슐로는 고분자량 폴리에틸렌글리콜은 물론 락토즈 또는 유당이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭서가 경구 투여용으로 요구될 때는 필수활성성분을 여러가지의 감미제 또는 향료, 착색제 또는 염료 및 원한다면 유화제 및 현탁화제는 물론 물, 에탄올, 프로필렌클리콜, 글리세린 등과 같은 희석제와 배합시킬 수 있다.
본 발명 화합물의 항궤양제로서의 활성은 하기의 표준 생물학적 시험 및/또는 약물학적 시험중 적어도 한가지를 실시함으로써 측정한다:
(1) 메피라민과 같은 항히스타민제에 의해 차단되지 않는 히스타민의 특정작용에 대한 길항작용 즉, 특정히스타민 H2-수용체부위차단작용 측정
(2) 위산의 분비를 자극하기 위하여 미리 뗀타가스트린으로 처리한 하이덴하인 파우치개의 위에서 위산분비를 억제시키는 작용 측정
[제조 실시예 A]
2-아미노이소니코틴산 하이드라지드 1.97g (0.0129몰)과 2-메틸-2-티오슈도우레아 설페이트 3.59g(0.025g몰)의 혼합물을, 물 20ml에 수산화나트륨 0.56g(0.014몰)을 용해시킨 용액에 용해시킨다. 생성된용액을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하면 종말에 투명한 용액중에서 침전이 생성되기 시작한다. 생성된 슬러리를 25℃에서 18.5시간 동안 더 교반한 후 여과한다. 이와같은 방법으로 수득한 고체 생성물을 여과 깔대기상에서 소량의 물로 세척한 후 디에틸에테르로 세척한다. 항량으로 대기 건조시키면 융점 175 내지 177℃의 (184 내지 185℃에서 재고체화되고 251℃에서 재용융 됨) 순수한 2-아미노 이소니코틴산 2-아미디노하이드라지드 1.58g (수율 63%)이 수득된다. 최종 생성물은 적외선 흡수 분광 분석법에 의해 확인한다.
[제조 실시예 B]
2-(N-모노메틸아미노)이소니코틴산 하이드라지드 6.5g(0.039몰)과 2-메틸-2-티오슈도우레아 설페이트 10.5g(0.075몰)의 혼합물을, 물 100ml에 수산화나트륨 1.5g(0.037몰)을 용해시킨 용액에 가한다. 생성된 용액을 25℃에서 24시간동안 교반시킨다. 이러한 방법으로 생성된 침전을 흡인 여과하여 회수하고 물로 잘 세척한 후 항량으로 대기 건조시킨다. 이러한 방법으로 순수한 2-(N-모노메틸아미노) 이소니코틴산 2-아미디노하이드라지드 2.9g (수율 35%)이 수득되면 적외선 흡수 분광분석법에 의해 확인한다.
[제조 실시예 C]
2-(N-모노에틸아미노) 이소니코틴산 하이드라지드 6.9g(0.0366몰)과 2-메틸-2-티오슈도우레아 설페이트 10.0g(0.0718물)의 혼합물을, 물 30ml에 수산화나트륨 1.43g(0.0366몰)을 용해시킨 용액에 가한다. 다음에 생성된 혼합물울 25℃에서 5시간 동안 교반한다. 이때 2-메틸--2-티오슈도우레아 설페이트 5.0g(0.035g몰)을 다시 가하고 생성된 슬러리를 25℃에서 다시 20시간 동안 교반한다. 이와같은 방법으로 수득된 고체침전을 흡인 여과하여 회수하고 물로 잘 세척한 후 디에틸에테르로 세척한다. 항량으로 대기 건조시키고 순수한 2-(N-모노에틸아미노) 이소니코틴산 2-아미디노하이드라지드 6.1g (수율 93%)이 수득되면 적외선 흡수 분광분석법에 의해 확인한다.
[제조 실시예 D]
2-(N,N-디에틸아미노)이소니코틴산 하이드라지드 5.5(0.030몰) 및 2-메틸-2-티오슈도우레아 설페이트 8.5g(0.060몰)의 혼합물을, 물 30ml에 수산화나트륨 1.2g(0.030몰)을 용해시킨 용액에 가한다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반시키면 즉시 침전된이 생성된다. 다시 5시간 동안 계속 교반시킨 후 교반된 혼합물에 2-메틸-2-티오슈도우레아 설페이트 4.0g(0.014몰)을 다시 가한다. 생성된 슬러리를 25℃에서 20시간 동안 교반한다. 이와 같은 방법으로 수득한 침전을 흡인 여과하여 회수하고 통상의 방법으로 세척 및 건조시킨다. 이러한 방법으로 융점 254 내지 256℃인 순수한 2-(N, N-디메틸아미노)-이소니코틴산 2-아미디노하이드라지드 3.1g (수율 49%)을 수득된다. 최종 생성물은 적외선흡수 분광분석법에 의해 확인한다.
[실시예 I]
순수한 1.15g의 2-아미노이소니코틴산 2-아미디노하이드라지드 모노하이드레이트(제조 실시예 A에서 기술된 바와같이 제조된) 시료를 적합한 반응 플라스크에 넣고 185℃에서 1시간 동안 가열한다. 이와같은 방법으로 수득한 고체 물질을 실온(∼25℃)으로 냉각시켜 244 내지 246℃에서 용융되는 갈색 생성물을 수득한다. 이 물질을 물로 재 결정한 후 융점 246 내지 247℃인 순수한 3-아미노-5-(2-아미노피리딜)-1,2,4-트리아졸 1수화물 760mg (수율 56%)을 수득한다. 최종 생성물은 핵자기 공명 데이타에 의해 확인한다.
[실시예 II]
순수한 2.9g의 2-(N-모노메틸아미노) 이소니코탄산 2-아미디노하이드라지드(제조실시예 B에서 기술된 바와같이 제조된) 시료를 적합한 반응 용기에 넣고 230℃에서 10분간 가열한다. 생성된 고체물질을 실온(∼25℃)으로 냉각시키고 에틸아세테이트/메탄올로 재결정하여 융점 261 내지 263℃인 순수한 3-아미노-5-[2-(N-모노메틸아미노)-4-피리딜]-1,2,4-트리아졸 1.1g (수율 38%)을 수득한다. 최종 성생물은 핵자기 공명 데이타에 의해 분석한다.
[실시예 III]
6.1g(0.0274몰)의 순수한 2-(N-모노에틸아미노) 이소니코틴산 2-아미디노하이드라지드(제조 실시예 C에서 기술된 바와 같이 제조된) 시료를 적합한 반응 용기에 넣고 270℃로 신속히 가열한 후 225℃로 냉각 시킨다. 후자의 온도에서 5분간 유지시킨다. 생성된 반응물을 실온(∼25℃)으로 냉각시키면 고체 생성물이 얻어지고 이를 메탄올/에틸아세테이트로 재결정하여 순수한 3-아미노-5-[2-(N-노모 노에틸아미노)-4-피리딜]-1,2,4-트리아졸 1.2g (수율 21%)을 수득한다. 시차열분석에 따르면 255℃ 및 260℃에서 동일하게 뚜렷한 흡열전이를 나타낸다. 순수한 최종 생성물은 핵자기 공명 데이타에 의해 확인한다.
[실시예 IV]
3.1g(0.014몰)의 순수한 2-(N,N-디메틸아미노) 이소니코틴산 2-아미디노하이드라지드(제조 실시예D 에서 기술된 바와같이 제조된) 시료를 적절한 반응 플라스크에 넣고 질소 대기하에서 270℃로 천천히 가열한다. 생성된 반응물질을 실온(25℃)으로 냉각하면 고체 생성물이 얻어지고 이를 에틸아세테이트/메탄올로 재결정하여 융점 257 내지 260℃인 순수한 3-아미노-5-[2-(N,N-디메틸아미노)-4-피리딜]-1,2,4-트리아졸 470mg (수율 16%)을 수득한다. 최종생성물은 핵자기 공명 데이타에 의해 확인한다.
[실시예 V]
앞에서 보고된 본 발명의 각 3-아미노-5-(4-피리딜)-1,2,4-트리아졸 염기 화합물의 무독성 하이드로할라이드 산 부가염 즉, 상응하는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 하이드로요오다이드염은 각기 처음에는 무수 에테르에 각 유기 염기 화합물을 용해한 후 반응용액에 적절한 하이드로할라이드 가스를 포화될 때개지 도입시킴으로써 제조되며 따라서 원하는 산부가염이 곧 용액으로부터 침전된다.
[실시예 VI]
3-아미노-5-(4-피리딜)-1,2,4-트리아졸의 각 나이트라이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락데이트, 말리에이트, 푸마레이트, 사이트레이트 또는 산 사이트레이트, 타트 레이트, 또는 비타트레이트, 석시네이트, 글루코네이트, 사카레이트. 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트 염은 각기 에탄올에 산 및 염기 적당 몰량씩을 용해한 후 두용액을 함께 혼합하고 생성된 혼합물에 디에틸에테르를 가하여 원하는 산부가염을 침전시킨다. 이러한 방법으로 3-아미노-5-[2-(N-모노에틸아미노)-4-피리딜]-1,2,4-트리아졸과 농황산 동물량을 반응시켜 상응하는 황산부가염을 수득한다. 유사한 방법으로 타염도 각기 제조한다.
[실시예 VII]
건조지 약제학적 조성물은 다음의 물질을 하기에 명세된 중량비율씩 함께 혼합하여 제조한다:
3-아미노-5-[2-(N,N-디메틸아미노)-4-피리딜]-1,2,4-트리아졸디하이드로
Figure kpo00003
건조된 조성물울 완전히 혼합한 후 생성된 혼합물로부터 1정당 활성성분 200mg을 함유하도록 타정한다. 기타의 정제도 또한 3-아미노-5-(4-피리딜)-1,2,4-트리아졸 염을 각기 적량 사용하여 같은 방법에 의해 활성성분을 각각 25,50 및 100mg 함유하도록 제조한다.
[실시예 Ⅷ]
건조 고체 약제학적 조성물은 다음의 물질을 지시된 중량 비율로 함께 배합함으로써 제조한다 :
3-아미노-5-[2-(N, N-디메틸아미노)-4-피리딜]-1,2,4-트리아졸 디하이드로
Figure kpo00004
제조된 건조 혼합물을, 모든 면에서 완전히 균등하게된 분말 생성물을 얻을 수 있도록 충분히 혼합한다. 이 약제학적 조성물을 함유하는 연질 및 경질 젤라틴 캅셀은 각 캅셀마다 활성성분 250mg을 함유하도록 충분량의 물질을 사용하여 제조한다.
[실시예 Ⅸ]
실시예 I 내지 Ⅲ의 3-아미노-5-(4-피리딜)-1,2,4-트리아졸 최종 생성물을 절식시킨 하이덴 하인 파우치개의 그룹에서 위산 분비를 억제시키는 작용을 측정하여 항궤양 작용을 시험하였다. 이 시험에서 마취제는 사용되지 않았다. 먼저 동물에 위에서 거의 최대의 산분비가 일어날 수 있는 펜타가스트린 용량을 다리정맥 표면에 연속 주입시킴으로써 산분비를 자극시킨다. 펜타가스트린 주입시작후 30분 간격마다 위액을 수집하여 1/10ml 가까이까지 측정한다. 시험중 각각의 개에 대해 위산을 10회 수집한다. 산농도는 자동뷰렛과 유리전극 pH 측정기(복사계)를 사용하여 위액 1.0ml을 pH7.4까지 0.1N 수산화나트륨 용액으로 적정함으로써 측정한다. 동물에 체중 1kg당 시험화합물 10,5.0 및 1.0mg을 또는 대조비히클(Vehicle)만을 펜타가스트린주입 시작 후 90분에 정맥내 투여한다. 위산분비억제 효과는 약물투여 후 최저위산분비량과 투여전 평균 위산 분비량을 비교하여 측정되었고 이러한 방법으로 얻어진 결과는 하기표에 나타낸 바와 같으며, 화합물 투여시 지시된 용량에서의 억제율(%)로 표시하였다.
Figure kpo00005

Claims (1)

  1. 일반식(IV)의 2-아미노이소니코틴산 2-아미디노하이드라지드를 가열하여 분자내 축합반응을 거쳐 폐환시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 3-아미노-5-(4-피리딜)-1,2,4-트리아졸염기 및 그의 약제학적으로 무독한 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00006
    상기식에서
    R1은 아미노이고;
    R2는 아미노, N-모노알킬 아미노 또는 N, N-디알킬아미노이며;
    R3는 수소이다.
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