KR840002007B1 - 푸란유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

푸란유도체의 제조방법
본 발명은 H2-길항제로 유용한 구조식(Ⅰ)의 푸란유도체를 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, Me는 메틸을 나타낸다.
라니티딘으로 알려져 있는 상기 구조식(Ⅰ)의 푸란유도체는 영국특허공보 제1565966호에 강력하고 선택적인 H2-길항제로서 기술되어 있다.
본 발명은 구조식(Ⅱ)의 티올을 일반식(Ⅲ)의 알킬화제와 반응시켜서 구조식(Ⅰ)의 푸란유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서, Me는 메틸을 나타내고 ; R1은 -CH2CH2L(여기서 L은 이탈기이다)이며 R2는 수소원자이거나 ; R1및 R2가 이들이 결합된 질소원자와 함께 에틸렌이미노기를 형성할 수도 있다.
적당한 이탈기 L의 예로는 할로겐 원자를 들 수 있으며, 염소가 바람직하다. 본 발명의 제조 방법은 라니티딘 화합물을 제조하는 신규의 유용한 방법이다.
일반식(Ⅲ) 화합물에 있어서, R1이 -CH2CH2L이고 R2가 수소원자일 경우, 본 발명에 의한 방법은 물, 수성 테트라하이드로푸탄, 디메틸포름아미드, 알칸올(즉, 메탄올)같은 적당한 용매나, 물을 임의로 함유하는 아세톤같은 케톤성 용매 중에서 수행할 수 있다. 이 반응은 바람직하게는 무기염기(예 : 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 같은 알칼리 금속의 탄산염이나 수산화물), 알콕사이드(예 : 나트륨메톡사이드) 또는 3급아민(예 : 트리에틸아민)과 같은 염기의 존재하에 10 내지 80℃의 적당한 온도에서 수행한다. 또한 이 반응은 질소와 같은 불활성 대기하에서 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 방법을 변형한 방법에는, 클로로포름 및 물과 같은 이상게(相系) 중에서 상전이 촉매(예 : 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 같은 4급 암모늄염)와 염기(예 : 수산화나트륨)의 존재하에 구조식(Ⅱ)의 티올을 일반식(Ⅲ)의 알킬화제와 반응시키는 방법이 있다.
구조식(Ⅱ)의 티올을 일반식(Ⅲ)의 알킬화제(R1이 -CH2CH2Cl이고 R2는 수소원자이다)로 처리하여서 또는 용매로서 수성 테트라하이드로푸란을 사용하여 탄산칼륨의 존재하에서 반응시키는 것이다. 유리하게는 이 반응은 질소대기하에 실온에서 수행한다.
일반식(Ⅲ) 화합물에 있어서 R1과 R2가 이둘이 결합된 질소원자와 함께 에틸렌이미노기를 형성할 때, 이 반응은 용매의 부재 또는 존재하에 수행할 수 있다. 적당한 용매에는 물, 알칸올(예 : 메탄올) 또는 디메틸포름아미드 등이 있다. 이 반응은 바람직하게는 예를들면 100℃에서 가열하고 질소와 같은 불활성 대기하에서 수행한다.
구조식(Ⅱ)의 티올은 직접 사용되거나 동일 반응계내에서 옥살산염 같은 산부가염으로부터 생성될 수도 있다. 또한 반응을 염기의 존재하에서 수행할 때는 반응이 염기성 상태이기 때문에 구조식(Ⅱ)의 티올은 동일반응계내에서 구조식(Ⅳ)의 이소티오우레아 또는 그의 염(예 : 비스말레산염)으로부터 생성될 수 있다.
Figure kpo00003
상기식에서, Me는 메틸을 나타낸다.
구조식(Ⅱ)의 티올은, 진한염산 같은 진한산의 존재하에 구조식(Ⅴ)의 상응하는 알코올을 티오우레아와 반응시켜 구조식(Ⅳ)의 이소티오우레아를 생성시킨 다음 바람직하게는 아디티온산탄나트륨이나 메타아황산 나트륨과 같은 산화방지제의 존재하에 구조식(Ⅳ)의 이소티오우레아를 탄산나트륨 또는 5N-수산화나트륨과 같은 염기로 처리하여 구조식(Ⅱ)의 티올로 전환시킨다.
Figure kpo00004
상기식에서, Me는 메틸을 나타낸다.
이와같은 방법으로 생성시킨 유리 염기를 분리시켜 바람직하게는 테트라하이드로푸란 같은 용매중에서 옥살산과 같은 적당한 산으로 처리하여 안정한 산부가염으로 전환시킬 수 있다.
구조식(Ⅳ)의 이소티오우레아를 분리시키고자 한다면, 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 적당한 산으로 처리하여 비스말레산염과 같은 안정한 염의 형태로 분리시키는 것이 바람직하다.
R1이 -CH2CH2L [여기서 L은 할로겐(예 : 염소)이다]이고, R2가 수소원자인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 일반식(Ⅵ)의 화합물을 바람직하게는 염(예 : 하이드로클로라이드) 형태의 클로로에틸아민과 같은 할로알킬아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, Me는 메틸을 나타내고 ; L'는 이탈기(예 : 메틸티오)이다.
이 반응은 물과 같은 적당한 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 바람직하게는 약 100℃와 같은 승온에서 수행한다.
R1R2N이 에틸렌이미노기인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 에틸렌아민과 일반식(Ⅶ)의 니트로에텐아민을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
상기식에서, Me는 메틸을 나타내고 ; L"는 이탈기로서, 예를들면 C1내지 C4알콕시기 또는 C1내지 C4알킬티오기이며 바람직하게는 메틸티오이다.
이 반응은 아세트니트릴과 같은 적당한 비양자성 용매 중에서 수행할 수 있다. 구조식(Ⅱ)의 티올과 구조식(Ⅳ)의 이소티오우레아가 특히 안정한 것은 아니나, 이들을 산부가염의 형태로 전환시킴으로써 안정화시킬 수 있다는 사실이 알려졌다. 안정한 산부가염으로는 염산염, 황산염, 알킬 및 아릴설폰산염, 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 벤조산염 등이 있다. 구조식(Ⅱ)의 티올의 산부가염으로서 바람직한 것으로는 옥살산염이 있고, 구조식(Ⅳ)의 이소티오 우레아의 산부가염으로 바람직한 것으로는 비스말레산염이 있다. 본 발명을 다음의 실시예로 설명한다.
[제조실시예 1]
1-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐]메틸]티오]메탄이미드아미드, 말레산염(1 : 2)
티오우레아(1.53g)를 진한염산(5㎖)에 용해시킨 용액에 5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란메탄올(3.1g)을 서서히 가했다. 실온에서 18시간 동안 정치시킨 후에 이 용액을 98 내지 100℃에서 30분동안 가열하였다. 이 용액을 냉각시키고 테트라하이드로푸란(100㎖)과 과량의 무수탄산나트륨을 가한다음 30분 후에 이 혼합물을 여과하였다. 말레산(4.65g) 무수 테트라하이드로푸란(40㎖)에 용해시킨 용액을 이 여액에 가하고 분리된 고체를 여과한다음 테트라하이드로푸란과 에테르로 세척하여 표제화합물(8.1g)을 수득하였다
융점 141 내지 145℃
[제조실시예 2]
5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란메틸티올, 옥살산염(1 : 1)
티오우레아(3.81g)를 진한염산(12.5㎖)에 용해시킨 용액에 5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란메탄올(7.76g)을 서서히 가했다. 18시간 후에 이 용액을 98 내지 100℃에서 30분 동안 가열한 다음 저부피로 증발시켰다. 여기에 수산화나트륨(10g)을 물(50㎖)에 용해시킨 용액과 아디티온산나트륨(10g)을 가하고, 1시간후에 이 용액을 에테르(6×50㎖)로 추출한다. 수성분획에 붕산(35g)을 가하고 이 현탁액을 에테르(4×50㎖)로 다시 추출하였다. 에테르 추출물을 합쳐서 아디티온산나트륨(2g)과 과량의 무수탄산나트륨을 가했다. 3시간 후에 이 혼합물을 여과하여 옥살산(6.3g)을 무수테트라 하이드로푸란(60㎖)에 용해시킨 용액과 혼합한다. 분리된 고체를 여과한 다음 테트라하이드로푸란으로 세척하고 건조시켜 표제화합물(5.84g)을 수득하였다.
융점 : 116.5 내지 118℃
[제조실시예 3]
N-(2-클로로에틸)-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민
N-메틸-(1-메틸티오)-2-니트로에텐아민(5.93g)과 염산 2-클로로에텐아민 하이드로클로라이드(18.56g)을 물(4㎖)에 용해시킨 용액에 98 내지 100℃에서 트리에틸아민(24㎖)를 가했다. 이 혼합물을 98 내지 100℃에서 10분동안 교반하고 50분동안 진공상태(12 내지 20mm)로 두었다. 물(8㎖)을 여기에 가하고 이 혼합물을 진공하에서 98 내지 100℃로 20분동안 가열하였다. 다음에 아세톤(200㎖)과 과량의 무수 황산마그네슘을 잔류물에 가하고 이 현탁액을 45분동안 환류시켰다. 고체는 여과해서 제거하고 열 아세톤(3×50㎖)으로 세척한다. 여액과 세척물을 합쳐서 냉각한 후 여과하여 생성된 결정성 침전을 분리시킨다. 여액을 100㎖까지 농축시키고, 분리된 고체는 여과 제거하고 여액을 저부피로 증발시킨 다음 크로마토그래피(실리카/아세톤)하였다. 용출물을 진공하에서 증발시키고 잔류물은 에틸아세테이트 ; 에테르(1 : 4)에 현탁시킨 다음 여과해서 표제화합물(2.8g)을 수득하였다.
융점 : 113 내지 115℃
T.l.c 실리카 ; 2-부탄은 Rf 0.4
[제조실시예 4]
5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란메탄티올 옥살산염(1 : 1)
탄산칼륨(83.5g), 메타아황산나트륨(22.9g)과 1-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐]메틸]티오]메탄이미드아미드 말레산염(1 : 2)(26.73g)을 함유하는 물(140㎖)과 에테르(160㎖)의 혼합물을 질소 대기하에 24시간동안 실온에서 교반했다. 여기에 무수탄산나트륨(10g)을 가한다음 2시간동안 더 교반한 후에 에테르분획을 분리하고 메타아황산나트륨(5g)과 탄산칼륨(8g)을 물(60㎖)에 용해시킨 용액으로 세척한다. 에테르 추출물을 1시간동안 건조시키고(NO2SO4) 여과하여 옥살산(7.6g)을 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해시킨 용액과 혼합한다. 분리된 고체(13.33g)을 테트라하이드로푸란에서 결정화하여 표제화합물(12.20g)을 수득하였다. 융점 ; 116.5 내지 119℃
[실시예 1]
N-(2-[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐메틸]티오]에틸]-N-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민
N-(2-클로로에틸)-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민(0.9g), 5-[(디메틸아미노)메틸-2-푸란메탄티올 옥살산염(1 : 1)(1.3g)과 탄산칼륨(2.7g)을 함유하는 물(10㎖)과 테트라하이드로푸란(10㎖)의 혼합물을 질소대기에 5일동안 실온에서 교반했다. 이 현탁액을 진공하에서 증발시키고 잔사를 물(40㎖)와 혼합한 다음 이 현탁액을 에테르(2×10㎖)로 추출하였다. 수성 분획을 진공하에서 증발시키고 잔사를 에탄올(2×10㎖)로 증발시킨다. 테트라하이드로푸란(20㎖), MgSO4및 활성탄을 여기에 가하고 1시간후에 이 혼합물을 여과하였다. 여액을 증발시켜서 수득된 오일(1g)을 크로마토그래피(실리카/메탄올 : 0.88 암모니아 79 : 1)한다. 용출물을 증발시킨 다음 오일성 잔류물(0.66g)을 열 이소프로필아세테이트로 추출하였다. 분리된 고체를 여과해서 수득한 표제화합물(0.4g, 융점 : 65 내지 68℃)은 영국특허 공보 제1565966호에 기술된 실시예 15의 방법에 따라 제조된 시료와 혼합시에도 융점은 강하되지 않았다.
[실시예 2]
N-[2-[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민
1-[[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐]메틸]티오]메탄이미드아미드 말레산염(1 : 2)(2.23g), N-(2-클로로에틸)-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민(0.9g)과 탄산칼륨(3.45g)을 함유하는 물(10㎖)과 테트라하이드로푸란(10㎖)의 혼합물을 질소대기하에서 5일동안 실온으로 교반했다. 이 현탁액을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 물(50㎖)에 현탁시킨 다음 에테르(2×40㎖)로 추출하였다. 수성 분획을 진공하에서 증발시키고 황산마그네슘과 테트라하이드로푸란(100㎖)를 가했다. 18시간 후에 이 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켜 얻어진 반 고체를 크로마토그래피(실리카/메탄올)하였다. 용출물을 진공하에서 증발시킴으로서 수득한 표제화합물(0.3g)은 상기 실시예 1에 따른 생성물과 동일한 n.m.r.분석결과를 나타냈다.
[실시예 3]
N-[2-[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐-메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민
5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란메탄티올, 옥살산염(1 : 1)(0.156g), 아디티온산나트륨(0.05g)과 무수 탄산나트륨(0.15g)을 함유하는 물(0.4㎖)에 에테르(15㎖)와 과량의 무수 탄산나트륨을 가했다. 이 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 증발시켰다. 잔사에 N-메틸-α-(니트로메틸렌)-1-아지리딘메탄아민(0.072g)과 메탄올(2㎖)를 가하고, 용액이 건조될 때까지 증발시켰다. 잔사를 98 내지 100℃에서 1.25시간동안 가열하고 생성물을 크로마토그래피(실리카/메탄올-0.88암모니아, 79 : 1)하였다. 용출물을 진공하에서 증발시켜 수득한 표제화합물(0.113g)은 상기 실시예들의 생성물과 동일한 n.m.r 분석결과를 나타냈다.
[실시예 4]
N-[2-[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐메틸]티오] 에틸-N'-메틸-2-니트로-1,1,-에텐디아민
5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸란메탄-티올 옥산산염(1 : 1)(1.31g)과 N-(2-클로로에틸)-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민(1.08g)을 함유하는 물(20㎖)에 질소대기하에서 45℃로 교반하면서 물(3㎖)에 용해시킨 수산화칼륨(1.04g)을 가했다. 이 용액을 45℃에서 2.5시간동안 교반하고 실온에서 15시간동안 교반했다. 그런다음 이 용액을 진공하에서 증발시킨 다음 잔사를 물에 용해시켜 15분동안 기류를 통해주고 에테르(2×15㎖)로 추출한 다음 수성분획을 진공하에서 증발시켰다. 잔사에 테트라하이드로푸란(70㎖), 과량의 무수 탄산나트륨, 활성탄을 가하고 1시간후에 이 혼합물을 여과한 다음 여액을 진공하에서 증발시켰다. 오일성 잔사를 4-메틸-펜탄-2-온(8㎖)에 용해시키고 분리된 고체를 여과한 다음 4-메틸펜탄-2-온으로 세척하여 표제화합물(0.72g 융점 ; 섭씨 63 내지 66℃)을 수득하였는데 이것은 영국특허 공보 제1565966호중 실시예 15의 방법에 의해서 제조된 시료와 함께 혼합하였을 때 융점이 저하되지 않았다.
[실시예 5]
N-[2-[(5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐메틸]티오]에틸]-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민
1-[[5-[(디메틸아미노)메틸]-2-푸라닐메틸]티오]메탄이미드아미드 말레산염(1 : 2)(2.23g)과 N-(2-클로로에틸)-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민(1.08g)을 함유하는 물(20㎖)을 질소대기하에서 45℃로 교반하여 물(3㎖)에 용해시킨 수산화칼륨(1.68g)을 가했다. 40시간후 이 용액을 실온에서 에테르(2×50㎖)로 추출하고 수성상(相)을 진공하에서 증발시켰다. 잔사에 테트라하이드로푸란(70㎖), 활성탄과 과량의 무수탄산나트륨을 가하여 30분동안 환류시켰다. 3시간후에 혼합물을 여과하고 여액을 진공하에서 증발시켜 얻어진 반-고체를 메탄올과 아세톤의 혼합물에 용해시킨 다음 크로마토그래피(실리카/메탄올 : 아세톤 1 : 1)하였다. 용출물을 진공하에서 증발시켜 오일성 물질로 표제 화합물(0.37g)을 수득하였다. 표제화합물의 일부를 4-메틸펜탄-2-2-온에서 결정화한 것은 융점이 68 내지 70℃로서 영국특허공보 제1565966호중 실시예 15의 방법에 의해 제조된 시료와 함께 혼합시 융점은 저하되지 않았다.

Claims (1)

  1. 구조식(Ⅱ)의 티올을 일반식(Ⅲ)의 알킬화제와 반응시킴을 특징으로 하여 구조식(Ⅰ)의 푸란 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기식에서, Me는 메틸을 나타내고 ; R1은 -CH2CH2L(여기서 L은 이탈기이다)이며, R2는 수소원자이거나, R1및 R2가 이들이 결합된 질소원자와 함께 에틸렌이미노기를 형성한다.
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