KR840002005B1 - 피페라진 유도체의 제조방법 - Google Patents

피페라진 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR840002005B1 KR1019810000458A KR810000458A KR840002005B1 KR 840002005 B1 KR840002005 B1 KR 840002005B1 KR 1019810000458 A KR1019810000458 A KR 1019810000458A KR 810000458 A KR810000458 A KR 810000458A KR 840002005 B1 KR840002005 B1 KR 840002005B1
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미쓰노리 가이노
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다나베 세이야구 가부시기 가이샤
마쓰바라 이찌로오
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
피페라진 유도체의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 피페라진 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 다음 일반식(I)의 피페라진 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식(I)에서, R은 (C1-7)알킬, 고리 A는 페닐, (C1-4) 알킬페닐 또는 할로게노페닐이고, 또 n은 2내지 6의 정수이다.
각종 뇌질병(예컨데, 뇌출혈, 뇌지망막출혈, 뇌혈전증, 뇌색전증, 머리의 부상, 뇌종양, 뇌척수염)의 공지의 합병증인 뇌부종은 인접 뇌조직의 압박에 기인하는 두개(頭蓋)내의 압력증가를 유발시킨다.
더우기, 이같은 두개내 압력증가는 뇌대사에 부작용을 일으켜서 뇌 순환을 방해하고 더 나아가서는 뇌부종을 악화시키는 것으로 알려지고 있다.
따라서 두개내 압력증가는 환자에게 위독한 손상결과를 미치거나 또는 때때로 환자에게 치명적일 수 있다. 각종 연구의 결과로 본 발명의 피페라진 유도체(I)가 두개내 압력의 현저한 저하를 가져온다는 것을 알게 되었다. 예컨데, 5w/v%만니를 수용액중의 시험화합물용액을 쥐의 대퇴골 정맥을 통해 20분간에 0.2ml/kg분의 비율로 주입하였을 때에, 시험화합물 1-[3-(4-아세트아미도-2-메톡시펜옥시)-n-프로필]-4-(3-플루오로페닐)-피페라진(투여량이 1mg/kg)의 투약 40분 후에 두개내 압력이 약 27% 저하됨을 알 수 있었다.
두개내 압력에 대한 피페라진 유도체(I)의 이같은 효과로 볼때, 전술한 본 발명 화합물은 인간을 포함한 온혈동물의 뇌불와전골절, 뇌혈전증, 뇌색전증, 뇌출혈, 뇌지망막출혈, 두부의 부상, 뇌종양, 뇌부종, 뇌척수염 및 그 유사질병과 같은 각종 뇌질병으로 부터 유래하는 증가된 두개내 압력의 고통을 치료하는데 유용한 것이다. 더우기, 본 발명의 피페라진 유도체(I)는 중추신경계에서 강력한 감압 효과를 갖기 때문에 이화합물은 또한 정신안정제, 진통제 및/또는 항구토제로서 유용된다.
본 발명의 화합물(I)은 유리염기 또는 이의 약제허용 산부가염 형태로서 약제용으로 사용될 수 있다. 본 발명 화합물(I)의 약제 허용 산부가염의 예로는 무기산 부가염(예컨데, 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염 인산염) 및 유기산 부가염(예컨데, 식초산염, 락트산염, 수산염, 구연산염, 주석산염, 푸마르산염, 말레산염, 메탄술폰산염, 벤조산염)을 들수 있다. 본 발명의 화합물(I)은 경구 또는 비경구로 투약할수 있다. 이 화합물(I)의 1일 투여량은 체중 1kg당 약 0.05내지 50mg(유리염기로), 특히 0.1 내지 10mg(유리염기로)으로 할 수 있다.
이밖에 이 혼합물(I)은 장내 또는 비경구투약에 적합한 약제 부형제와 결합 또는 배합한 본 발명에서의 동일 화합물을 함유하는 약제형태로 사용할 수 있다. 적합한 부형제로서는 예컨데 젤라틴, 락토오스, 글루코오스, 염화나트륨, 전분, 스테아린산마그네슘, 탈컴, 식물성기름 및 기타 공지의 부형제가 포함된다. 약제는 분말, 정제 또는 캡슈울의 고체형태 ; 또는 용액, 현탁액 또는 유제와 같은 액체형태로 제조할 수 있다 이 혼합물(I)은 또한 적주(適注) 주입용 주사형태로 사용하여도 좋다.
본 발명의 피페라진 유도체의 예로는 R이 (C1-7) 알킬(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸) ; 고리A이 페닐, (C1-4) 알킬페닐(예 : 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐) 또는 할로게노페닐(예 : 2-클로로페닐, 3-클로로펜, 4-클로로페날, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐)이고 ; 또 n이 2내지 6의 정수인 일반식(I)의 화합물을 들수 있다.
본 발명의 피폐라진 유도체류 중에서 바람직한 아속의 예로는 R이(C1-7)알킬이고, 고리 A가 페닐, (C1-4) 알킬페닐 또는 할로게노페닐이며, 또 n이 2내지 4인 일반식(I)의 화합물을 들수있다.
Figure kpo00002
기타 바람직한 아속의 예로는 R이(C1-7) 알킬, 고리 A가 페닐, 메틸페닐, 클로로페닐 또는 플루오로페닐이며, 또 n이 3또는 4인 일반식(I)의 화합물을 들수있다. 이밖의 다른 바람직한 아속의 예로는 R이 메틸, 이소프로필, t-부틸이고, 고리 A가 페닐, 3-메틸페닐, 2-플루오로페닐 또는 3-플루오로페닐이며, 또 n이 3인 일반식(I)의 화합물을 들수있다.
본 발명에 따라 상기 화합물(I)은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)에서, R, 고리 A 및 n은 앞에서 정의한 바와 동일하고, W는 수소 또는 일반식 -(CH2)n-Y의 기로서 이때 Y는 반응성기 또는 원자이며, W가 일반식 -(CH2)n-Z의 경우 W'는 수소이고 또 W가 수소인 경우, W'는 일반식 -(CH2)n-Z의 기로서 이때 Z는 반응성기 또는 원자이다.
전술한 반응은 다음 기술에 의해 보다 상세하게 설명된다.
방법(A) : (W=-(CH2)n-Y, W'=H)
Figure kpo00003
(전술한 반응도표에서, R, Y, 고리 A 및 n은 앞에서 정의한 바와 동일하다)
방법(B) : (W=H, W'=-(CH2)n-Z)
Figure kpo00004
Figure kpo00005
(전술한 반응도표에서, R, Z, 고리 A 및 n은 앞에서 정의한 바와 동일하다)
방법(A)
방법(A)는 화합물(Ⅱ-a)를 화합물(Ⅲ-a)와 축합반응시켜 화합물(I)을 제조하는 단계로 구성된다. 출발화합물(Ⅱ-a)중의 반응성기 또는 원자(Y)의 예로는 알킬술포닐옥시(예컨데, 메틸술포닐옥시), 아릴술포닐옥시(예컨데, p-톨루엔술포닐옥시) 및 할로겐원자(예컨데, N-염소, 브롬)를 들수있다. 반응은 산수용체 존재하의 용매중에서 진행시킬수 있다.
알칸올(예컨데, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드와 그 유사물이 용매로서 적합하다 산수용체의 예로는 트리에킬아민, 트리에틸렌디아민 또는 N-메틸피페리딘과 같은 유기염기 ; 그리고 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 중탄산나트륨과 같은 무기염기가 포함된다.
화합물(Ⅲ-a)을 반응에 과잉으로 사용한 경우에는 이 화합물(Ⅲ-a)이 산수용체의 작용을 하기때문에 전술한 산수용체를 반드시 사용할 필요는 없게 된다. 반응은 20내지 100℃의 온도로 실시함이 바람직하다.
방법(B)
방법(B)는 화합물(Ⅱ-b)을 화합물(Ⅲ-b)와 축합반응시켜 화합물(I)을 수득하는 단계로 구성된다. 합화물(Ⅲb) 중의 반응성기 또는 원자(Z)의 예로는 알킬술포닐옥시(예컨데, 메틸술포닐옥시), 아릴술포닐옥시(예컨데, p-톨루엔술포닐옥시)와 할로겐원자(예컨데, 염소, 브롬)를 들수가 있다. 알칸올(예컨데, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드와 그 유사물이 용매로서 적합하다.
산수용체의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬과 그 유사물과 같은 무기염기를 들수 있다. 반응은 20℃ 내지 100℃온도로 진행시키는 것이 바람직하다. 또한 이 반응은 불활성가스(예컨데, 질소가스) 기류중에서 진행시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 출발화합물 즉, 화합물(Ⅱ-b)와 (Ⅲ-b)는 다음의 도표에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
(전술한 반응도표에서, R'은 (C1-4) 알킬이고, X는 할로겐, 그리고 R, Y 및 n은 앞에서 정의한 것과 동일함)
화합물(Ⅲ-b)의 합성
Figure kpo00007
(전술한 반응도표에서, R', 고리 A,Z,X 및 n은 앞에서 정의한 것과 동일함)
[실험 I]
(쥐의 두개(頭蓋) 내압력에 대한 시험화합물의 정맥주사 효과)
500내지 800g중량의 숫 SD-쥐(각 군이 5마리의 쥐로 구성된다)를 우레탄으로 마취시켰다. 5w/v%만니를 수용액중의 시험화합물 용액을 20분간 0.2ml/kg/분의 비율로 대퇴정맥을 통해 주입하였다. (이 시험화합물을 유리염기 형태로 사용하는 경우는 전술한 용액을 0.5N 염산의 도움으로 5w/v%만니톨 수용액에서 용해시켜 제조하였다). 두개내 압력(즉, 소뇌연수조내의 뇌척수액압)은 계속적으로 소뇌연수조에 삽입된 배관을 통하여 감시하였다. 배관은 전송기에 연결하고 또 기록을 그래프지에 기록하였다. 두개내 압력에 대한 시험화합물의 효과를 두개내 압력의 증가 또는 감소로서 측정한바 이는 다음 식에 따라 계산하였다.
Figure kpo00008
결과는 다음 제1표에 수록하였다.
[제 1 표]
Figure kpo00009
[실험 2]
(쥐의 중추신경계통에 대한 시험화합물의 억제효과)
중추신경계통에 대한 시험화합물의 억제효과를 다음 방법으로 측정하였다.
(1) 자발운동 활동성에 대한 억제효과 :
물 또는 카르복시메틸셀률로오스 수용액중에 첨가한 시험화합물 용액 또는 현탁액을 18내지 20g (각군은 5마리의 쥐로 구성된다) 체중의 숫쥐에 대하여 복강내 투약하였다. 시험화합물을 80분 후에 쥐의 자발운동 활동성을 5분간 아니멕스(animex) 활동성 측정기로 측정하였다. 시험화합물의 50% 유효 투여량(ED50)을 투약한 쥐의 운동 활동성을 대조군(즉, 비투약 쥐)의 운동 활동성의 50% 수준으로 감소시키는데 필요한 투여량으로 산정하였다. 결과는 제2표에 수록하였다.
(2)헥소바르비탈 나트륨 주입 마취에 대한 효과 ;
물 또는 카르복시메틸셀률로오스 수용액중에 첨가한 시험화합물 용액 또는 현탁액을 18내지 20g체중(각군은 5마리의 쥐로 구성된다) 의 숫쥐에 대하여 복강내 투약하였다. 시험화합물을 복강내 투약 30분 후에 헥소바르 비탈나트륨(100mg/kg)을 쥐의 복강내에 투약하였다. 그리고 정향(正向) 반사의 손실과 회복 사이의 수면시간을 측정하였다. 시험화합물의 50% 유효투여량(ED50)을 투약한 쥐의 수면시간을 대조군(즉, 비투약 쥐)의 수면시간의 2배로 연장하는데 필요한 투여량으로 산정하였다. 결과는 제3표에 수록하였다.
(3) 항 아포모르핀 작용 :
물 또는 카르복시메틸셀률로오스 수용액중에 첨가한 시험화합물용액 또는 현탁액을 18내지 20g 체중의 숫쥐(각 군은 5마리의 쥐로 구성된다)의 복강내 투약하였다. 시험화합물 투약한 30분 후에 염산아포모르핀(2.5mg/kg)을 쥐의 피하에 투약하고 또 쥐우리를 올라갈 수 있는 쥐의 숫자를 조사하였다. 시험화합물의 50% 유효 투여량(ED50)을 쥐우리를 올라갈수 있는 쥐의 숫자가 쥐우리를 올라갈수 있는 대조군(즉, 비투약 쥐) 쥐의 숫자의 50%로 감소시키는데 필요한 투여량으로 산정하였다. 결과는 제4표에 수록하였다.
[제 2 표]
Figure kpo00010
Figure kpo00011
[제 3 표]
Figure kpo00012
[제 4 표]
Figure kpo00013
Figure kpo00014
[실험 3]
물 또는 카르복시메틸셀률로오스 수용액중에 첨가한 시험 화합물용액 또는 현탁액을 18내지 22g(각 군은 5마리의 쥐로 구성된다) 체중의 숫쥐에 복강내에 투약하고, 또 시험화합물 투약후 72시간 동안 이들쥐를 관찰하였다. 그 결과, 1-[3-(4-아세트아미도-2-메톡시페녹시)-n-프로필]-4-(3-플루오로페닐)-피페라진 및 1-[3-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-n-프로필]-4-(2-플루오로페닐)-피페라진의 최대허용 투여량은 300mg/kg 이상이었다.
[실시예 1]
620mg의 4-(4-메틸페닐0 피페라진과 355mg의 트리에틸아민을 40ml에탄올 중에 1.3g의 1-(4-아세트아미도-2-메톡시페녹시)-3-(p-톨루엔술포닐옥시)-n-프로판올 을용해시킨 용액에 첨가하고, 또 이 혼합물을 6시간 환류시켰다. 반응후에 이 혼합물을 감압하에 증발시켜서 에탄올을 제거하였다. 잔유물은 포화된 수화나트륨 냉수 용액으로 pH11이 되게 조절하였고 또 이어 클로로포름으로 추출하였다. 추출액은 물과 염화나트륨 포화수용액으로 계속해서 세척한다. 이 추출액을 건조하고 또 이어 감압하에서 증발시킨다. 잔유물은 아세톤으로 재결정화하여 890mg의 1-[3-(4-아세트아미도-2-메톡시-페녹시)-n-프로필]-4-(4-메틸페닐)-피페라진을 무색 소엽상으로 수득한다.
모액은 감압하에 농축하고 또 잔유물은 실리카겔 크로마토그래피(용매 ; 3% 메탄올/클로로포름)로 정제하였다. 위에서 수득한 것과 동일한 생성물 270mg을 제조하였다.
전체수율 : 85.5%
융점 144-145℃
스캔 : 3250, 1650, 1140, 1040
NMR(CDCl3)δ: 7.92(넓은 s, -NH-), 7.32(d, 1H, J=1.5Hz, 방향족), 7.3-6.8(m, 2H, 방향족), 7.10(d, 2H, J=8.9 Hz, 방향족), 6.84(d, 2H, J=8.9 Hz, 방향족), 4.06(t, 2H, J=6.0 Hz,-COH2CH2-), 3.80(s, 3H, -OCH3), 3.16(m, 4H), 2.58(m, 6H), 2.26(s, 3H, -ph-CH3), 2.11(s, 3H, CH3CONH-), 2.00(m, 2H)
질량 m/e : 397(m+), 189(기준피이크)
[실시예 2]
1.3g의 1-(4-아세트아미도-2-메톡시페녹시)-3-(p-톨루엔술포닐옥시)-n-프로판, 690mg의 4-(4-클로로페닐) 피페라진, 335mg의 트리에틸아민 및 40ml의 에탄올을 실시예1에 기재한 동일방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 아세톤 중에서 재결정화하여 1.22g의 1-[3-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-n-프로필]-4-(4-(4-클로로페닐)-피페라진을 무색 침상물질로 제조하였다.
수율 : 85.5%
융점 152-153℃
Figure kpo00015
: 3320, 1650, 1055, 1045
NMR(CDCl3)δ: 7.75(넓은 s, -NH-), 7.30(넓은 s, 1H, 방향족), 7.22(d, 2H, J=9Hz, 방향족), 7.1-9.8(m, 2H, 방향족), 6.82(d,2H, J=9 Hz, 방향족), 4.07(t, 2H, J=5.9Hz,-COH2CH2-), 3.82(s,3H, -OCH3), 3.4-3.0(m,4H), 2.8-2.4(m, 6H), 2.3-1.8(m, 2H), 2.12(s, 3H, CH3CONH-)
질량 m/e : 419, 417(m+), 211, 209(기준피이크)
[실시예 3]
1.3g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-3-(p-톨루엔술포닐옥시)-n-프로판, 630mg의 4-(4-플루오로페닐) 피페라진, 355mg의 트리에틸아민 및 40ml의 에탄올을 실시예 1과 동일 방법으로 처리한다. 이같이하여 수득된 조생성물을 아세톤 중에서 재결정화하여 1.18g의 1-[3-(4-아세트아미도-2-메톡시페녹시)-n-프로필]-4-(4-(4-플루오로페닐)-피페라진을 무색 프로즘상물질로 제조하였다.
수율 : 89%
융점 137-138℃
스캔 : 3250-3070, 1650, 1135, 1040
NMR(CDCl3)δ: 7.92(넓은 s, 1H, NH), 7.36(d, 1H, J=1.5Hz, 방향족), 7.2-6.7(m, 6H, 방향족), 4.09(t, 2H, J=6.6Hz,-OCH2CH2-), 3.84(s, 3H, -OCH3), 3.4-2.9(m, 4H), 2.9-2.4(m, 6H), 2.13(s, 3H,CH3CONH-), 2.1-1.8(m, 2H)
질량 m/e : 401(m+), 193(기준피이크)
[실시예 4]
1.3g의 1-(4-아세트아미도-2-메톡시페녹시)-3-(p-톨루엔술포닐옥시)-n-프로판, 620mg의 4-(3-메틸페닐) 피페라진, 355mg의 트리에틸아민 및 40ml의 에탄올을 실시예 1과 동일방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 아세톤 중에서 재결정화하여 1.21g의 1-[3-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-n-프로필]-4-(3-메틸페닐)-피페라진을 무색 침상물질로 제조하였다.
수율 : 92.1%
융점 113-114℃
스캔 : 3250, 1650, 1135, 1040
NMR(CDCl3)δ: 7.79(넓은 s,1H,-NH-), 7.6-6.5(m, 7H, 방향족), 4.08(t, 2H,J=6.5Hz,-COH2CH2-), 3.83(s, 3H,-OCH3), 3.4-3.30(m,4H), 2.8-2.3(m, 6H), 2.32(s,3H,-ph-CH3), 2.3-1.8(m,2H), 2.12(s,3H, CH3CONH-)
질량 m/e : 397(m+), 189(기준피이크)
[실시예 5]
1.3g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-3-(p-톨루엔술포닐옥시)-n-프로판, 630mg의 4-(3-플루오로페닐) 피페라진, 355mg의 트리에틸아민 및 40ml의 에탄올을 실시예1과 동일한 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 이소프로필알코올 중에서 재결정화하여 1.14g의 1-[3-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-n-프로필]-4-(3-플루오로페닐)-피페라진을 무색 침상물질로 제조하다.
수율 : 86%
융점 136-137℃
Figure kpo00016
: 3275, 1660, 1135, 1035
NMR(CDCl3)δ:7.89(넓은 s,1H,-NH-), 7.5-6.2(m,7H, 방향족), 4.08(t, 2H, J=6.7Hz,-COH2CH2-), 3.84(s, 3H, -OCH3), 3.4-3.0(m, 4H), 2.8-2.3(m, 6H), 2.3-1.8(m, 2H), 2.13(s, 3H, CH3CONH-)
질량 m/e : 401(m+), 193(기준피이크)
[실시예 6]
1.3g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-3-(p-톨루엔술포닐옥시)-n-프로판, 690mg의 4-(2-클로로페닐) 피페라진, 355mg의 트리에틸아민 과 40ml의 에탄올을 실시예1과 동일한 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 이소프로필알코올 중에서 재결정화하여 1.26g의 1-[3-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-n-프로필]-4-(2-클로로페닐)-피페라진을 무색 프리즘상으로 제조하였다.
수율 : 91%
융점 115-116℃
Figure kpo00017
: 3275, 1660, 1135, 1035
NMR(CDCl3)δ: 7.84(넓은 s,1H,-NH-), 7.6-6.8(m,7H, 방향족), 4.11(t, 2H, J=6.7Hz,-COH2CH2-), 3.84(s, 3H, -OCH3), 3.3-3.0(m, 4H), 2.9-2.5(m, 6H), 2.4-1.8(m, 2H), 2.14(s, 3H, CH3CONH-)
질량 m/e : 419, 417(m+), 211, 209(기준피이크)
[실시예 7]
1.3g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-3-(p-톨루엔술포닐옥시)-n-프로판, 630mg의 4-(2-플루오로페닐) 피페라진, 355mg의 트리에틸아민과 40ml의 에탄올을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리한다.
이같이 하여 수득된 조생성물을 이소프로필알코올 중에서 재결정화하여 1.23g의 1-[3-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-n-프로필]-4-(2-플루오로페닐)-피페라진을 무색 침상물질로 제조하였다.
수율 : 92.5%
융점 122.5-123.5℃
Figure kpo00018
: 3270, 1655, 1140, 1040
NMR(CDCl3)δ: 7.91(넓은 s, 1H, -NH-), 7.37(넓은 s, 1H, 방향족), 7.2-6.7(m,6H, 방향족), 4.11(t,2H, J=6.6Hz,-COH2CH2-), 3.84(s, 3H,-OCH3), 3.3-2.9(m, 4H), 2.8-2.3(m, 6H), 2.3-1.8(m, 2H), 2.14(s, 3H, CH3CONH-)
질량 m/e : 401(m+), 193(기준피이크)
염산염 :
융점 265-268℃(분해)(무색, 침상, 메탄올 중에서 재결정)
Figure kpo00019
: 3240-3100, 2600-2300, 1670, 1135, 1040
메탄술포네이트 :
융점 196-197℃(무색 침상, 에탄올 중에서 재결정)
Figure kpo00020
: 3250-3100, 2700-2400, 1670, 1170, 1030, 1040
[실시예 8]
2.0g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-4-(p-톨루엔술포닐옥시)-n-부탄, 970mg의 4-(2-플루오로페닐) 피페라진, 550mg의 트리에틸아민과 30ml의 에탄올을 실시예1과 동일한 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물은 이소프로필알코올과 이소프로필에테르의 혼합물 중에서 재결정화하여 1.3g의 1-[4-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-n-부틸]-4-(2-플루오로페닐)-피페라진을 무색 침상물질로 제조한다.
수율 : 64.7%
융점 115-116.5℃
Figure kpo00021
: 3270, 3150, 1655, 1130, 1030
NMR(CDCl3)δ: 7.89(넓은 s,1H,-NH-), 7.25-6.85(m,7H, 방향족), 3.98(넓은 t, 2H, J=5.5Hz,-COH2CH2-), 3.79(s, 3H, -OCH3), 3.2-2.9(m, 4H), 2.7-2.3(m, 6H), 2.12(s, 3H, CH3CONH-), 2.1-1.7(m,2H),
질량 m/e : 415(m+), 235(기준피이크), 193
메탄술포네이트 :
융점 169-170℃(무색 판상, 이소프로알코올 중에서 재결정)
Figure kpo00022
: 3250, 2700-2400, 1670, 1150, 1035
[실시예 9]
5g의 1-(4-아세트아미도-2-메톡시페녹시)-3-(p-톨루엔술포닐옥시)-n-프로판, 5.16g의 4-페닐피페라진 및 100ml의 에탄올의 혼합물을 4시간 환류한다. 반응후에 이 혼합물을 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다. 물을 잔유물에 첨가하고, 또 이 수성혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액은 수세하고 건조하여 감압하에 증발시켜 용매를 제거한다.
잔유물은 벤젠 중에서 재결정화하여 4.37g의 1-[3-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-n-프로필]-4-페닐-4-피페라진을 무색 침상물질로 제조한다.
수율 : 90%
융점 136-137℃
Figure kpo00023
: 3240, 1650, 1130, 1040
NMR(CDCl3)δ:7.93(넓은s,1H,-NH-), 7.6-6.7(m,8H, 방향족), 4.08(t, 2H, J=6.4Hz,-COH2CH2-), 3.82(s, 3H, -OCH3), 3.5-3.1(m, 4H), 2.8-2.4(m, 6H), 2.35-1.8(m, 2H), 2.12(s, 3H, CH3CONH-),
질량 m/e : 383(m+), 175(기준피이크)
염산염 :
융점 281-283℃(분해)(무색, 침상, 메탄올 중에서 재결정)
Figure kpo00024
: 3230, 2450, 1655, 1600, 1130, 1035
메탄술포네이트 :
융점 197-199℃(무색 침상, 에탄올 중에서 재결정)
Figure kpo00025
: 3580, 3260, 1680, 1170, 1160, 1045
[실시예 10]
1.3g의 1-(4-아세트아미도-2-메톡시페녹시)-3-(p-톨루엔술포닐옥시)-n-프로판, 690mg의 4-(3-클로로페닐)피페라진, 355mg의 트리에틸아민과 40ml의 에탄올을 실시예1과 동일 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 이소프로필알코올 중에서 재결정화하여 1.27g의 1-[3-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-n-프로필]-4-(3-클로로페닐)-피페라진을 무색 침상물질로 제조하였다.
수율 : 92%
융점 138-139℃
Figure kpo00026
: 3280, 1655, 1140, 1040
NMR(CDCl3)δ: 7.79(넓은 s,1H,-NH-), 7.5-6.6(m,7H, 방향족), 4.10(t, 2H, J=6.1Hz,-COH2CH2-), 3.85(s, 3H, -OCH3), 3.4-3.0(m, 4H), 2.8-2.3(m, 6H), 2.3-1.8(m, 2H), 2.14(s, 3H, CH3CONH-),
질량 m/e : 419, 417(m+), 211, 209(기준피이크)
[실시예 11]
1.3g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-3-(p-톨루엔술포닐옥시)-n-프로판, 620mg의 4-(2-메틸페닐) 피페라진, 355mg의 트리에틸아민과 40ml의 에탄올을 실시예1과 동일한 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물물을 아세톤 중에서 재결정화하여 1.31g의 1-[3-(4-아세트 아미노-2-메톡시페녹시)-n-프로필]-4-(2-메틸페닐)-피페라진을 무색 프리즘상으로 제조하였다.
수율 : 92%
융점 109-110℃
Figure kpo00027
: 3275, 1655, 1135, 1040
NMR(CDCl3)δ: 7.82(넓은 s,1H,-NH-), 7.5-6.7(m,7H, 방향족), 4.08(t, 2H,J=6.4Hz,-COH2CH2-), 3.82(s,3H,-OCH3), 3.15-2.8(m,4H), 2.8-2.4(m, 6H), 2.30(s,3H,-ph-CH3), 2.3-1.8(m, 2H), 2.12(s,3H, CH3CONH-),
질량 m/e : 397(m+), 189(기준피이크)
[실시예 12]
3g의 1-(4-아세트아미도-2-메톡시페녹시)-4-(p-톨루엔술포닐옥시)-n-부탄, 1.78g의 4-페닐피페라진, 1.1g의 트리에틸아민과 50ml의 에탄올을 실시예1과 동일한 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 벤젠 중에서 재결정화하여 2.71g의 1-[4-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-n-부틸]-4-페닐-피페라진을 무색 침상물질로 제조하였다.
수율 : 92.5%
융점 128-129℃
Figure kpo00028
: 3250, 1650, 1135, 1040
NMR(CDCl3)δ: 7.45(넓은 s,1H,-NH-), 7.1-6.3(m,3H, 방향족), 3.78(t, 2H, J=5.2Hz,-COH2CH2-), 3.59(s,3H,-OCH3), 3.2-2.8(m,4H), 2.65-2.1(m, 6H), 1.97(s, 3H, CH3CONH-), 1.9-1.3(m, 4H)
질량 m/e : 397(m+), 217(기준피이크), 175
메탄술포네이트 :
융점 1840185℃(무색 판상, 에탄올 중에서 재결정)
Figure kpo00029
: 3400, 3280, 2800-2300, 1670, 1165, 1145, 1045
[실시예 13]
1.07g의 4-(2-플루오로페닐) 피페라진과 1.5ml의 트리에틸아민을 10ml의 무수디메틸포름아미드 중에 1.5g의 2-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-1-(p-톨루엔술포닐옥시)를 용해한 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 6시간 100℃에서 교반한다. 반응 후에 이 혼합물을 빙수에 주입하고 이 수성혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 추출액은 물과 염화나트륨 포화수용액으로 연속해서 세척하고 또 이 추출액을 건조한후 이어 감압하에서 증발하여 용매를 제거한다. 잔유물은 실리카겔 크로마토그래피(용매 : 2% 메탄올/클로로포름)로 정제하고 이어, 아세트산에틸과 n-헥산의 혼합물 중에서 재결정화하여 1.3g의 1-[2-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시) 에틸]-4-(2-플루오로페닐)-피페라진을 무색 스케일상으로 제조하였다.
수율 : 85%
융점 118-119℃
Figure kpo00030
: 3250, 3200, 1655, 1140
NMR(CDCl3)δ: 8.00(넓은 s,1H,-NH-), 7.4-6.45(m,7H, 방향족), 4.11(t, 2H, J=6.0Hz,-COH2CH2-), 3.75(s,3H,-OCH3), 3.45-2.45(m, 10H), 2.10(s, 3H, CH3CONH-)
질량 m/e : 387(m+), 207, 193(기준피이크)
염산염 :
융점 178.5-179.5℃(무색 침상, 이소프로필알코올과 이소프로필에테르의 혼합물 중에서 재결정)
스캔 : 3250, 2700-2300, 1670, 1140, 1030, 1010
[실시예 14]
1.5g의 6-(4-아세트아미도)-2-메톡시페녹시)-1-(p-톨루엔술 포닐 옥시 )-n-헥산, 670mg의 4-페닐피페라진, 520mg의 트리에틸아민과 20ml의 무수디메틸포름 아미드를 실시예 13과 동일 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득한 조생성물을 아세트산에틸 중에서 재결정화하여 1.07g의 1-[6-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시-n-헥실)-4페닐-피페라진을 무색 스케일상 물질로 제조하였다.
수율 : 73%
융점 103-104℃
Figure kpo00031
: 3250, 3200, 1600, 1140, 1030
NMR(CDCl3)δ: 7.7(넓은 s,1H,-NH-), 7.45-6.5(m,8H, 방향족), 3.97(t, 2H, J=6Hz,-COH2CH2-), 3.78(s, 3H, -OCH3), 3.5-2.95(m, 4H), 2.8-1.0(m, 14H), 2.10(s, 3H, CH3CONH-)
질량 m/e : 425(m+), 175(기준피이크)
염산염 :
융점 183-185℃(분해)(무색 침상, 메탄올과 이소프로필알코올의 혼합물 중에서 재결정)
Figure kpo00032
: 3250, 2700-2400, 1680, 1130, 1030
[실시예 15]
1.13g의 분말 수산화나트륨을 질소 기류하에서 70ml의 무수디메틸술폭시드 중에 5.08g의 4-아세트 아미도-2-메톡시페놀을 용해시킨 용액에 첨가한다. 이 혼합물을 50℃에서 2시간 교반한다. 20ml의 무수 디메틸술폭시드 중에 6g의 1- (3-클로로-n-)-4-(2-프로필플루오로페닐)-피페라진을 용해시킨 용액을 전술한 혼합물에 20℃에서 적가한다.
그리고 이 혼합물을 100℃에서 1.5시간 교반한다. 냉각 후에 이 반응혼합물을 빙수에 주입한다. 여과하여 결정 침전물을 수집하여 조생성물을 수득한다. 조생성물을 분리한 후에 수득되는 모액은 클로로포름으로 추출한다. 추출액은 수세하고 건조하여 감압하에 증발시켜 용매를 제거하여 다른 조생성물을 수득한다. 전술한 바와 같이 수득된 두 조생성물을 온 이소프로필알코올에 용해하고 또 이어 활성탄으로 처리한다. 이리하여 6.95g의 1-[3-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시-n-프로필)-4-(2-플루오로페닐)-피페라진을 무색 침상물질로 제조한다.
수율 : 74%
이 생성물의 물리화학적 특성은 실시예 7에서 수득된 시료의 특성과 동일하다.
[실시예 16]
10.13g의 4-아세트 아미도-2-메톡시페놀, 2.24g의 수산화나트륨, 12.14g의 1- (3-클로로-n-프로필-4-페닐-피페라진과 300ml의 무수디메틸슬폭시드를 실시예 15와 동일 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 벤젠과 아세트 산에틸의 혼합물 중에서 재결정화하여 17.2g의 1-[3-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-n-프로필]-4-페닐-피페라진을 얻는다.
수율 : 88%
이 생성물의 물리화학적 특성은 실시예 9에서 수득된 시료와 동일하다.
[실시예 17]
2.54g의 4-아세트 아미도-2-메톡시페놀, 585g의 수산화나트륨, 2.62g의 1- (2-클로로에틸)-4-페닐-피페라진과 60ml의 무수 디메틸슬폭시드를 실시예 15와 동일 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 벤젠 중에서 재결정하여 3.48g의 1-[2-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시) 에틸]-4-페닐-피페라진을 무색 프리즘상 물질로 제조하였다.
수율 : 67.6%
융점 134-135℃
Figure kpo00033
: 3200, 1645, 1600, 1150, 1140, 1030
NMR(CDCl3)δ: 7.96(넓은, 1H, -NH-,D2O. . 소멸), 7.5-6.5(m, 8H, 방향족), 4.14(t, 2H, J=5.9Hz,-COH2CH2-), 3.78(s, 3H, -OCH3), 3.4-3.0(m, 4H), 3.0-2.4(m, 6H), 2.10(s, 3H, CH3CONH-)
질량 m/e : 369(m+), 189, 175(기준피이크)
메탄술포네이트 :
융점 147-148℃(무색 프리즘상, 이소프로필알코올 중에서 재결정)
Figure kpo00034
: 3300-3000, 2800-2400, 1665, 1600, 1165, 1130, 1040
[실시예 18 내지 21]
실시예 15에 기술한 것과 동일 방법에 따라 다음 화합물을 제조한다.
18 : 1-[3-(4-이소부틸아미노-2-메톡시페녹시)-n-프로필]-4-페닐-피페라진, 무색 침상물질 용점 171 내지 172℃(아세트산에틸 중에서 재결정)
Figure kpo00035
: 3270, 1650, 1135, 1040
NMR(CDCl3)δ: 7.6-6.7(m, 9H, 방향족 및 -CO-NH-), 4.07(t,2H, J=6.5Hz,-(-O-CH2CH2-), 3.85(s, 3H, -OCH3), 3.4-3.0(m, 4H), 2.8-2.3(m, 7H), 2.3-1.8(m, 2H), 1.23(d, 6H, J=6.9Hz, -CH(CH3)2
질량 m/e : 411(m+), 203, 175(기준피이크)
19 : 1-[3-(4-t-부틸카르보닐아미노-2-메톡시페녹시)-n-프로필]-4-페닐-피페라진, 무색 침상물질,
용점 140-142℃(이소프로필알코올 중에서 재결정)
Figure kpo00036
: 3370, 1645, 1140, 1040
NMR(CDCl3)δ: 8.40(넓은 s,1H,-NH-), 7.5-7.6(m,8H, 방향족), 4.05(t, 2H, J=6.5Hz,-COH2CH2-), 3.82(s,3H,-OCH3), 3.4-3.0(m,4H), 2.8-2.3(m, 6H), 2.0(m, 2H), 1.29(s, 9H, -C(CH3)3
질량 m/e : 425(m+), 203, 175
20 : 1-[3-(4-펜탄아미노-2-메톡시페녹시)-n-프로필]-4-페닐피페라진 : 무색 침상물질
용점 117-118℃(이소프로필알코올 중에서 재결정)
Figure kpo00037
: 3300, 1650, 1140, 1040, 1020
NMR(CDCl3)δ: 7.65(넓은 s,1H,-NH-), 7.5-6.7(m,8H, 방향족), 4.03(t, 2H, J=6.5Hz,-COH2CH2-), 3.79(s, 3H, -OCH3), 3.4-3.0(m, 4H), 2.8-1.0(m, 14H), 0.91(넓은 t, 3H, J=6.5Hz, CH3CH2-)
질량 m/e : 425(m+), 203, 175
21 : 1-[3-(4-n-옥탄아미노-2-메톡시페녹시)-n-프로필]-4-페닐-피페라진, 무색 침상물질
용점 124-126℃(아세트산에틸 중에서 재결정)
Figure kpo00038
: 3280, 1650, 1135, 1040, 1020
NMR(CDCl3)δ: 7.7-6.7(m,9H, 방향족 및-NH-), 4.07(t,2H, J=6.3Hz,-COH2CH2-), 3.83(s,3H,-OCH3), 3.4-3.0(m, (4H), 2.8-1.0(m, 20H), 0.88(넓은 t, 3H, -CH2CH3)
질량 m/e : 467(m+), 203, 175
제조실시예 1
(1) 13.4g의 4-아세트아미도-2-메톡시페녹시올 질소 기류하에서 80ml의 디메틸술폭시드 중에 용해하고, 또 2.96g의 분말 수산화나트륨을 첨가한다. 이 혼합물을 3시간 동안 50℃내지 55℃에서 교반한다. 20ml의 디메틸술폭시드 중에 10g의 2-클로로-1-(테트라하이드로피란-2-일-옥시) 에탄올 용해한 용액을 이 혼합물에 적가하고 또 이 혼합물을 100℃에서 1시간 교반한다. 반응 후에 이 혼합물을 빙수에 주입하고 또 이 수성혼합물을 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 물과 염화나트륨 포화 수용액으로 연속해서 세척한다. 이 추출액을 건조하고 또 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔우물을 아세트 산에틸과 n-헥산의 혼합물 중에서 재결정화하여 15.5g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-2-(테트라하이드로피란-2-일-옥시)-에탄올 무색 침상물질로 제조한다.
수율 : 82.5%
융점 88-90℃
(2) 전술한 (1)항에수 수득한 15.5g의 생성물을 140ml의 물과 70ml의 에탄올 혼합물에 용해하고 또 여기에 0.1ml의 농염산을 첨가한다. 이 혼합물을 2일간 상온에서교반한다. 반응 후에 이 혼합물을 감압하에서 증발하여 에탄올을 제거한다.
잔류물은 냉각하고 또 결정 침전물을 수집하여 에탄올 중에서 재결정화한다. 이같이 해서 9.43g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-2-하이드록시-에탄올 무색 프리즘상 물질로 제조한다.
수율 : 84%
융점 157-159℃
(3) 전술한 (2)항에서 수득한 55g의 생성물을 120ml의 피리딘에 용해하고 또 여기에 30ml의 피리딘 중에 5g의 염화 n-톨루엔술포닐을 용해시킨 용액을 0℃내지 5℃에서 적가한다.
이 혼합물을 5일간 빙냉하에 방치한다. 이어 이 혼합물을 빙수에 주입하고 또 수성혼합물을 아세트산에틸로 추출한다. 이추출액을 10% 염산과 물로 연속해서 세척하고 또 이 추출액을 감압하에서 증발하여 용매를 제거한다.
잔류물은 아세트산에틸과 n-헥산의 혼합물 중에서 재결정화하여 5.9g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-2-(p-페녹시)-2-(-톨루엔술포닐옥시)에탄올 무색 침상물질로 수득한다.
수율 : 70%
융점 106-107.5℃
[제조실시예 2]
(1) (1-a)33g의 아크릴산에틸을 6g의 4-아세트 아미도-2-메톡시페놀)을 첨가하고 또 여기에 0,5ml의 40% 수산화벤질트리 메틸암모늄/메탄올을 첨가한다. 이 혼합물을 6일간 100℃에서 교반한다. 반응 후에 이 혼합물을 감합하에서 농축하여 과잉의 아크릴산에틸을 제거한다. 이 잔유물에 클로로포름을 첨가하고 또 클로로포름 용액을 2% 염산, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 이 클로로포름 용액을 건조하고 또 이어 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다.
잔유물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 : 2% 메탄올/클로로포름)로 정제한다. 이같이 해서 1.47g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-2-(에톡시카르보닐)에탄을 수득한다.
융점 : 103-104℃(무색 침상, 벤젠 중에서 재결정)
(1-b) 138g의 아르릴산에틸을 25g의 4-아세트 아미도-2-메톡시페놀에 첨가하고 또 여기에 250ml의 분말 수산화나트륨을 첨가한다. 이 혼합물을 6일간 환류하고 또 이어 감압하에서 농축하여 과잉의 아크릴산에틸을 제거한다.
클로로포름을 잔유물에 첨가하고 또 클로로포름 용액을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하여 건조하고 또 이어 감압하에 증발하여 용매를 제거한다. 잔유물은 실리카겔 크로마토그래피(용매 : 2% 메탄올/클로로포름)로 정제한다.
이같이 해서 8.55g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-2-(에톡시카르보닐)에탄을 수득한다.
수율 : 22%
이 생성물의 물리화학적 특성은 (1-a)항에서 수득한 시료와 동일하다.
(2) 300ml의 무수 테트라하이드로푸란 중에 21g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-2-(에톡시카르보닐)에탄을 용해시킨 용액을 500ml와 테트라하 이드로푸란 중에 5.55g의 수소화리튬 알루미늄을 가한 현탁액에 교반하여서 0℃이하의 온도에서 적가하고, 또 이 혼합물을 3시간 동일 온도에서 교반한다. 과잉의 수소화리튬 알루미늄을 분해한 다음에 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 여과액을 감압하에서 농축하여 용매를 제거한다. 잔유물은 아세톤과 아세톤산에틸의 혼합물 중에서 재결정화하여 14.47g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-3-하이드록시-n-프로판을 무색 침상물질로 수득한다.
수율 : 81%
융점 121-122℃
(3) 14.47g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-3-하이드록시-n-프로판, 175g의 염화 p-톨루엔술포닐과 130ml의 피리딘을 제조실시예 1-(3)과 동일 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 벤젠 중에서 재결정화하여 21.67g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-3-(p-톨루엔술포닐옥시)-n-프로판 무색 프리즘상으로 수득한다.
수율 : 91%
융점 90-91℃
[제조실시예 3]
10ml 피리딘 중에 5.6g의 염화메틸술포닐을 용해시킨 용액을 빙냉하에서 90ml 피리딘 중에 9.5g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-3-하이드록시-n-프로판을 용해시킨 용액에 적한다. 이 혼합물으 10℃이하의 온도에서 2시간 교반한다. 이 반응혼합물을 빙수에 주입하고 또 이 수성혼합물을 아세트산에틸로 추출한다. 이 추출액을 1% 염산과 물로 연속해서 세척한다. 이 추출액을 건조하고 또 이어 감압하에서 증발하여 용매를 제거한다. 잔유물을 아세트산에틸과 이소프로필에테르의 혼합물 중에서 재결정화하여 10.54g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-3-(메틸술포닐옥시)-n-프로판을 무색 침상물질로 수득한다.
수율 : 81.3%
융점 90-91℃
[제조실시예 4]
(1) 10g의 4-아세트 아미도-2-메톡시페놀, 3.5g의 96% 분말 수산화칼륨, 10.9g의 3-클로로-1-(테트라하이드로푸란-2-일-옥시)-n-프로판과 100ml의 디메틸술폭시드를 제조실시예 1-(1)의 방법과 동일하게 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 벤젠과 이소프로필에테르의 혼합물 중에서 재결정화하여 15.55g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-3-(테트라하이드로푸란-2-일-옥시)-n-프로판을 무색 침상물질로 수득한다.
수율 : 87%
융점 86-87℃
(2) 13.25g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시 페녹시)-3-(테트라하이드로푸란-2-일-옥시)-n-프로판을 60ml 에탄올과 120ml 물의 혼합물 중에 용해하고 또 여기에 0.1ml의 농염산을 첨가한다. 이 혼합물을 상온에서 3시간 교반한다. 이 반응혼합물을 50℃에서 다시 2시간 교반한다. 이 반응혼합물을 감압하에 증발 건고시키고 또 잔유물을 아세톤 중에서 재결정화하여 9.67g의 1-(4-아세트아미도-2-메톡시페녹시)-3-하이드록시-n-프로판을 무색 침상물질로 수득한다.
수율 : 93.6%
이 생성물의 물리화학적 특성은 제조실시예 2-(2)에서 수득된 시료와 동일하다.
(3) 전술한 (2)항에서 수득된 생성물을 제조실시예 1-(3)에 기재한 동일방법으로 처리하여 1-(4-아세트아미도-2-메톡시페녹시)-3-(p-톨루엔술포닐옥시) -n-프로판을 수득한다.
[제조실시예 5]
(1) 5g의 4-아세트 아미드-2-메톡시페놀을 질소 기류하에서 30ml의 디메틸술폭시드에 용해시키고 또 여기에 1.75g의 96% 분말 수산화칼륨을 첨가한다. 이 혼합물을 55℃에서 2시간 교반한다. 이어 30℃에서 2.83g의 3-클로로프로판올을 이 혼합물을 에첨가하고 또 이 혼합물을 55℃에서 2시간 교반한다. 반응혼합물을 빙수에 주입하고 또 수성혼합물은 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 물로 세척하여 건조하고 또 이어 감압하에서 증발하여 용매를 제거한다. 잔우물은 아세톤 중에서 재결정화하여 1.85g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-3-하드드록시-n-프로판을 무색 침상물질로 수득한다. 이 생성물의 물리화학적 특성은 전술한 제조실시예 2-(2)에서 수득된 시료와 동일하다.
(2) 전술한 (1)항에 수득된 생성물을 전술한 제조실시예 1-(3)에 기재한 동일 방법으로 처리해서 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-3-(p-톨루엔술포닐옥시)-n-프로판을 수득한다.
[제조실시예 6]
(1) 12.7g의 4-아세트 아미도-2-메톡시페놀, 2.95g의 분말 수산화나트륨, 11.7g의 4-클로로-1-(테트라하이드로피란-2-일-옥시)-n-부탄과 180ml의 디메틸술폭시드를 제조실시예 1-(1)항에 기재한 동일 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 벤젠과 이소프로필에테르의 혼합물 중에서 재결정화하여 18.08g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시)-4-(페녹시테트라하이드로피란-2-일-옥시)-n-부탄을 무색 블레이드상(Blade) 물질로 수득한다.
수율 : 76.5%
융점 85-86℃
(2) 18g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-4-(테트라 하이드로 피란-2-일-옥시)-n-부탄, 60ml 에탄올, 120ml의 물과 0.1ml의 농염산을 제조실시예 1-(2)에서 기재한 동일 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 아세트산에틸 중에서 재결정화하여 13.3g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-4-하이드록시-n-부탄을 무색 침상물질로 수득한다.
수율 : 98.6%
융점 107-108℃
(3) 12.4g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-4-하이드록시-n-부탄, 14.1g의 염화 p-톨루엔 술포닐과 150ml의 피리딘을 제조실시예 1-(3)에서 기재한 동일 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 벤젠 중에서 재결정화하여 11.37g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-4-(p-톨루엔술포닐옥시)-n-부탄을 무색침상물질로 수득한다.
수율 : 57%
융점 117-118℃
C20H25NO6.1/2C6H6에 대한 분석
계산 C,59.98 ; H, 6.23 : N, 3.34 ; S, 7.62
실제 C,59.71 ; H, 6.30 ; N, 3.44 ; S, 7.41
[제조실시예 7]
(1) 3.05g의 4-아세트 아미도-2-메톡시페녹, 670mg시의 수산화나트륨, 3.1g의 6-클로로-1-(테트라하이드로피란-2-일-옥시)-n-헥산과 40ml의 디메틸술폭시드를 제조실시예 1-(1)에서 기재한 동일방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조 생성물을 아세트산에틸과 n-헥산의 혼합물 중에서 재결정화하여 4.85g 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-6-(테트라하이드로피란-2-일-옥시)-n-헥산을 무색 침상물질로 수득한다.
수율 : 95%
융점 74-75.5℃
(2) 4.88g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-6-(테트라하이드로피란-2-일-옥시)-n-헥산, 40ml의 에탄올, 80ml의 물과 0.1ml의 농염산을 제조실시예 1-(2)에서 기재한 동일 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 에탄올 중에서 재결정화하여 2.91g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-6-하이드록시-n-헥산을 무색 침상물질로 수득한다.
수율 : 77.4%
Figure kpo00039
: 3270, 3150, 1660, 1140, 1030
NMR(CDCl3)δ: 9.47(넓은 s, 1H, -NH-), 7.2-6.5(m, 3H, 방향족), 4.5-3.0(m, 5), 3.65(s, 3H, -OCH3), 1.95(s, 3H, CH3CONH-), 2.2-1.0(m, 8H)
질량 m/e : 281(m+), 181(기준피이크), 139
(3) 2.5g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-6-하이드록시-n-헥산, 2.03g의 염화 p-톨루엔술포닐과 50ml의 피리딘을 제조실시예 1-(3)에서 기재한 동일 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 아세트산에틸 중에서 재결정화하여 2.46g의 1-(4-아세트 아미도-2-메톡시페녹시)-6-(p-톨루엔술포닐 옥시)-n-헥산을 무색 침상물질로 수득한다.
수율 : 64%
융점 92-93℃
[제조실시예 8]
(1) 0.5ml의 아세트산을 냉각하에서 20g의 4-페닐 피페리진과 70g의 아크릴산에틸의 혼합물에 첨가하고 또 이혼합물을 상온에서 1.5시간 교반한다. 벤젠을 반응혼합물에 첨가하고 또 이 혼합물을 10% 염산으로 추출한다.
추출액을 10% 수산화나트륨과 탄산나트륨으로 pH 11이 되게하고, 또 벤젠으로 추출한다. 벤젠 추출액을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 건조하고, 또이어 감압하에 증발하여 용매를 제거한다.
잔유물을 감압하에 증류하여 31.7g의 1-(2-에톡시 카르보닐에틸)-4-페닐-피페라진을 무색의 오일상 물질로 수득한다.
수율 : 98%
비점 154-155℃(2mmHg)
(2) 6.75g의 1-(2-에톡시카르보닐에틸)-4-페닐-피페라진을 100ml의 무수 테트라하이드로푸란중에 용해하고 또 이 용액을 200ml의 무수 테트라하이드로푸란 중에 1.96g의 수소화리튬 알루미늄을 가해준 현탁액에 5℃이하 온도에서 적가한다.
이 혼합물을 동일 온도에서 2시간 교반한다. 과잉의 수소화리튬 알루미늄을 분해한 후에 불용성물질을 여과하여 제거한다. 여과액을 감압하에서 농축하여 건조하고, 또 잔류물을 이소프로필에테르 중에서 재결정화한다. 5.34g의 1-(3-하이드록시-n-프로필)-4-페닐-피페라진을 무색 과립상 물질로 수득한다.
수율 : 94%
융점 72-73℃
(3) 10g의 1-(3-하이드록시-n-프로필)-4-페닐-피페라진과 5.6g의 트리에틸아민을 125ml의 염화 메틸렌에 용해하고 또 여기에 75ml 염화메틸렌 중에 6.95g의 염화 p-톨루에술포닐을 용해시킨 용액을 적가한다. 이 혼합물을 10시간 동안 환류시킨다. 냉각 후에 이 반응혼합물을 수세하여 건조하고 이어 감압하에서 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물은 감압하에서 증류하여 7.68g의 1-(3-클로로-n-프로필)-4-페닐-피페라진을 오일상 물질로 수득한다.
수율 : 71%
비점 155-158℃(0.5mmHg)
[제조실시예 9]
(1) 5g의 4-(2-플루오로페닐) 피페라진, 13.9g의 아크릴산에틸과 0.2ml의 아세트산을 제조실시예 8-(1)항에서 기재한 동일 방법으로 처리해서, 6.0g의 1-(2-에톡시카르보닐-에틸)-4-(2-플루오로페닐)-피페라진을 무색 오일상 물질로 수득한다.
수율 : 77.2%
비점 188-190℃
(2) 6.0g의 1-(2-에톡시카르보닐-에틸)-4-(2-플루오로페닐)-피페라진, 1.22g의 수소화리튬 알루미늄과 250ml의 무수 에테르를 제조실시예 8-(2)항에서 기재한 동일 방법으로 처리한다.
이같이 하여 수득된 조생성물을 이소프로필에테르 중에서 재결정화하여 4.65g 1-(3-하이드록시-n-프로필)-4-(2-플루오로페닐)-피페라진을 무색 판상물질로 수득한다.
수율 : 91.2%
융점 77-79℃
(3) 10.74g의 1-(3-하이드록시-n-프로필)-4-(2-플루오로페닐)-피페라진, 5.92g의 트리에틸아민, 11.2g의 염화 p-톨루엔술포닐과 180ml의 염화메틸렌을 제조실시예 8-(3)항에서 기재한 동일 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 : 2% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 11.37g의 1-(3-하이드록시-n-프로필)-4-(2-플루오로페닐)-피페라진을 담황색 오일상 물질로 수득한다.
수율 : 98%
Figure kpo00040
: 1600, 1240
NMR(CDCl3)δ: 7.5-6.6(m, 4H, 방향족), 3.63(t, 2H, J=6.7Hz, -CH2CH2Cl), 3.35-2.87(m, 4H), 2.85-2.32(m, 6H), 2.3-1.65(m, 2H)
질량 m/e : 258, 256(m+), 193(기준피이크)
[제조실시예 10]
(1) 8.44g의 4-(3-메틸페닐) 피페라진, 24g의 아크릴산에틸과 0.2ml의 아세트산을 제조실시예 8-(1)항에서 기재한 동일 방법으로 처리해서 11.33g의 1-(2-에톡시카르보닐에틸)-4-(3-메틸페닐)-피페라진을 무색 오일상 물질로 수득한다.
수율 : 85.5%
비점 160-162℃(0.65mmHg)
(2) 11.3g의 1-(2-에톡시카르보닐-에틸)-4-(2-메틸페닐)-피페라진, 3.12g의 수소화리튬 알루미늄과 300ml의 무수 테트라하이드로푸란을 제조실시예 8-(2)항에서 기재한 동일 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 이소프로필 에테르 중에서 재결정화하여 8.61g의 1-(3-하이드록시-n-프로필)메틸페닐)-피페라진을 무색 브레이드상 물질로 수득한다.
수율 : 90%
융점 : 78-79℃
(3) 5g의 1-(3-하이드록시-n-프로필)-4-(3-메틸페닐)-피페라진, 2.83 g의 트리에틸아민, 5.35g의 염화 p-톨루엔술포닐과 90ml의 염화메틸렌을 제조실시예 8-(3)항에서 기재한 동일 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 : 2% 메탄올/클로로포름)로 정제하여 4.2g의 1-(3-클로로-n-프로필)-4-(3-메틸페닐)-피페라진을 담황색 오일상 물질로 수득한다.
수율 : 85%
Figure kpo00041
: 1605, 1250
NMR(CDCl3)δ: 7.3-6.5(m, 4H, 방향족), 3.61(t, 2H, J=6.2Hz,-COH2CH2Cl), 3.4-3.0(m, 4H), 2.8-2.3(m, 6H), 2.30(s, 3H, -CH3), 2.2-1.6(m, 2H)
질량 m/e : 254, 252(M+), 189(기준피이크)
[제조실시예 11]
(1) 11.55g의 4-(3-클로로페닐) 피페라진, 29.5g의 아크릴산에틸과 0.3ml의 아세트산을 제조실시예 8-(2)항에서 기재한 동일 방법으로 처리해서 16.12g의 1-(2-에톡시카르보닐에틸)-4-(3-클로로페닐)-피페라진을 무색 오일상 물질로 수득한다.
수율 : 92.5%
비점 160-162℃(0.15mmHg)
(2) 16g의 1-(2-에톡시카르보닐-에틸)4-(3-클로로페닐)-피페라진, 4.1g의 수소화리튬 알루미늄과 400ml의 무수 테트라하이드로푸란을 제조실시예 8-(2)항에서 기재한 동일 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 이소프로필에테르 중에서 재결정화하여 12.4g의 1-(3-하이드록시-n-프로필)-4-(3-클로로페닐)-피페라진을 무색 침상물질로 수득한다.
수율 : 91%
융점 86-87℃
(3) 5g의 1-(3-하이드록시-n-프로필)-4-(3-클로로페닐)-피페라진, 2.58g의 트리에틸아민, 4.86g의 염화 p-톨루엔술포닐과 90ml의 염화메틸렌을 제조실시예 8-(3)항에서 기재한 동일 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 : 2% 에탄올/클로로포름)로 정제하여 3.73g의 1-(3-클로로-n-프로필)-4-(3-클로로페닐)-피페라진을 담황색 오일상 물질로 수득한다.
수율 : 87%
Figure kpo00042
: 1595, 1245
NMR(CDCl3)δ: 7.4-6.6(m, 4H, 방향족), 3.62(t, 2H, J=6.3Hz,-COH2CH2Cl), 3.4-3.0(m, 4H), 2.8-2.3(m, 6H), 2.2-1.6(m, 2H)
질량 m/e : 276, 274, 272(M+), 211, 209(기준피이크)
[제조실시예 12]
(1) 10g의 4-(3-플루오로페닐) 피페라진, 28g의 아크릴산에틸과 0.2g의 아세트산을 제조실시예 8-(1)항에서 기재한 동일한 방법으로 처리해서 14.27g의 1-(2-에톡시카르보닐에틸)-4-(3-플루오로페닐)-피페라진을 무색 오일상 물질로 수득한다.
수율 : 91.6%
비점 148-150℃(0.25mmHg)
(2) 14.2g의 1-(2-에톡시카르보닐에틸)-4-(3-플루오로페닐)-피페라진 , 3.79g의 수소화리툼 알루미늄과 400ml의 무수 테트라하이드로푸란을 제조실시예 8-(2)항에서 기재한 동일방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 이소프로필에테르 중에서 재결정화에 10.84g의 1-(3-하이드록시-n-프로판)-4-(3-플루오로페닐)-페닐피페라진을 무색 침상물질로 수득한다.
수율 : 90%
융점 74-75℃
(3) 5g의 1-(3-하이드록시-n-프로필)-4-(3-플루오로페닐)-피페라진, 2.79g의 트리에틸아민, 5.37g의 염화 p-툴루엔술포닐과 90ml의 염화메틸렌을 제조실시예 8-(3)항에서 기재한 동일방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 : 2% 메탄올/클로포름)로 정제하여 4.3g의 1-(3-클로로-n-프로필)-4-(3-플루오로페닐)-피페라진을 담황색의 오일상 물질로 수득한다.
수율 : 87%
Figure kpo00043
: 1615
NMR(CDCl3)δ: 7.45-6.3(m, 4H, 방향족), 3.61(t, 2H, J=6.4Hz,-COH2CH2Cl), 3.4-3.0(m, 4H), 2.8-2.3(m, 6H), 2.2-1.6(m, 2H)
질량 m/e : 285, 256(M+), 193(기준피이크)
[제조실시예 13]
(1) 5.0g의 4-페닐피페라진을 50ml 에탄올에 용해하고 또 여기에 3.92g의 에틸렌클로로히드린과 6.4g의 탄산칼륨을 첨가한다. 이 혼합물을 10시간 동안 환류시킨다. 이어 이 혼합물을 감압하에 증발하여 에탄올을 제거한다.
물을 잔류물에 첨가하고 또 이수성혼합물을 염화메틸렌으로 추출한다. 이 추출액을 수세, 건조하고 또 이어 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 이소프로필에테르 중에서 재결정화하여 5.55g의 1-(2-하이드 록시페닐0-4-페닐-피페라진을 무색 침상물질로 수득한다.
수율 : 87.5%
융점 81-82.5℃
(2) 5g의 1-(2-하이드록시에틸)-4-페닐-피페라진 3.64g의 트리에틸아민, 6.95g의 염화 p-톨루엔술포닐과 80ml의 염화메틸렌을 제조실시예 8-(3) 항에서 기재한 동일 방법으로 처리한다. 이같이 하여 수득된 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피(용매 : 2%메탄올/클로로포름)로 정제하여 2.8g의 1-(2-클로로-에틸)-4-페닐-피페라진을 수득한다.
수율 : 51.7%
융점 59-60℃(무색 침상, n-헥산 중에서 재결정)

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 다음 일반식(I)의 피페라진 유도체와 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00044
    상기 일반식(I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)에서, R은 (C1-7)알킬, 고리A는 페닐, (C1-4)알킬페닐 또는 할로게노페닐이고, n은 2내지 6의 정수이며, W는 수소 또는 일반식-(CH2)n-Y의 기로서, 이때 Y는 반응기 또는 반응원자이고, 또 W가 일반식-(CH2)n-Y의 기인 경우에 W'는 수소이며, 또 W가 수소인 경우에 W'는 일반식-(CH2)n-Z의 기로서 이때 Z는 반응기 또는 반응원자이다.
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