KR840001132B1 - 치환된 β-옥소-α-페닐-카바모일-피롤프로피오니트릴의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

치환된 β-옥소-α-페닐-카바모일-피롤프로피오니트릴의 제조방법
본 발명은 신규의 하기 일반식(Ⅰ)의 치환된 치환된 β-옥소-α-페닐-카바모일-피롤프로피오니트릴, 및 이의 에놀, 저급 알킬 에놀에테르, 저급 알칸오일 에놀 에스테르 및 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기일반식에서,
P1은 1-위치가 저급알킬 또는 Ph-저급 알킬에 의해 치환되고, 나머지 세 개의 위치는 비치환되거나, 저급알킬 및/또는 하나의 카복시 또는 저급 카브알콕시에 의해 치환된 2-또는 3-피를릴이고;
R은 수소 또는 저급알킬이고;
Ph는 비치환되거나, 저급알킬, 저급 알콕시, 저급알킬티오, 하이드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 또는 저급 알카노일아미노중에서 선택한 동일하거나 서로 다른 한 개 내지 세 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이다.
특히, 하기 일반식을 갖는 치환된 “시아노아세트산 아닐라이드” 및 이와 관계된 “이소옥사졸릴 카복실산 아닐라이드는 비-궤양유발성 소염제 및 진통제이다[참조 : 벨기에 왕국 특허 제842,688호 ; 제842,689호 ; 제849,343호 ; 제861,500 호, 및 미합중국 특허 제4,061,767호].
Figure kpo00002
놀라웁게도, 신규의 피롤프로피오니트릴은 상기의 공지 아닐라이드 및 하기 문헌에 기술되어 있는 이들의 벤조일 유사체 [참조 : J.Am. Chem. Soc. 35,959(1913)]에 비해 예를 들어 작용 스펙트럼 및 내성에 있어서 명확한 치료상의 잇점을 나타낸다.
상기의 피롤릴과 패닐그룹(Pl과 Ph)은 C-비치환된 것이 바람직하지만, 저급알킬(예, 메틸, 에틸, n-또는 i-프로필이나-부틸)중에서 선택한 서로 동일하거나 다른 한 개 또는 두 개의 치환체에 의해 치환될 수도 있다. 또한 Ph는 저급알콕시(예, 메톡시, 에톡시, n-이나 i-프로폭시, 또는-부톡시) ; 저급알킬티오(예, 메틸티오나에틸티오) ; 하이드록시; 할로게노(예, 불소, 염소 또는 브롬) ; 트리플루오로메틸; 니트로, 아미노; 또는 저급알칸오일아미노(예, 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미노)에 의해 치환될 수도 있다. 그룹 Pl 또는 한 개의 카복시 또는 저급 카브알콕시 그룹(예, 카보메톡시 또는 카브에톡시)을 바람직하게 3-또는 4-위치에 함유할 수도 있다.
1-피롤 위치에 있는 저급알킬아니 Ph-알킬 그룹은 대부분 메틸이지만, 또한 상기에서 Ph에 대해 기술한 바와 같이, 비치환되거나 치환된 에틸, n-또는 ⅰ-프로필, -부틸, 벤질, 1-이나 2-페닐에틸, 또는 1-, 2-또는 3-페닐프로필일 수도 있다.
그외의 N-치환체, 즉 R은 수소인 것이 바람직하지만, 상기에서 언급한 알킬그룹중의 하나이기도 하다.
본 명세서에서 사용하는 바와 같이, “저급”이라는 용어는 각각 7개까지의 탄소수, 바람직하게는 4개까지, 특히 바람직하게는 1개나 2개의 탄소수를함유하는 그룹이나 화합물을 의미한다.
일반식(I)의 β-하이드록시-토오토머는 산성을 충분히 갖고 있기 때문에 상기에서 언급한 저급알킬에톨 에테르; 저급 알카노일 에놀에스테르 ; 염기, 특히 제약학상 허용되는 염기[예, 알카리 금속, 알카리토류금속, 수산화구리 또는 수산화아연, 암모니아, 모노-, 디-도는 트리-(저급 알킬이나 하이드록시저급알킬)-아민, 저급알킬렌아민 또는 저급 알킬렌디아민]와의 염[예, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 암모늄, 모노-, 디-또는 트리-(메틸, 에틸 또는 하이드록시에틸)-암모늄, 피롤리디늄, 에틸렌디암모늄, 또는 모폴리늄염] ; 또는 이들의 여러 종류의 수화물 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 여러 가지 약리학적 성질을 나타내며 주로 소염 및 항관절염 작용을 나타낸다. 이러한 작용은 쥐, 기니아피그 또는 개를 실험동물로서 사용하여 생체시험이나 실험관 시험을 행하여 입증할 수 있다. 본 발명의 화합물은 동물에게 투여 ; 바람직하게 경구투여 ; 비경구투여(예, 피하 투여 또는 정맥내투어) ; 또는 외용투여 예를들면, 수성이나 유성용액, 또는 전분현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 투여용량은 약 0.1내지 100mg/kg/일 정도이며 바람직하게는 약 1내지 50mg/kg/일 정도이고, 효과적으로는 약 2내지 25mg/kg/일 정도이다. 본원에서 선택한 실험법은 상기 약리효과에 대한 전통적인 분석방법 [예, 쥐에서의 캐라지닌포우-부종이나 보조-관절염 시험, 견활막염(canine synovitis)이나 자외선 홍반증 분석법]이나 최근의 실험법 [예, 중성 단백효소저해시험[참조 : Arthritis Rheum 17, 47(1974)], 백혈구 물질주성(Leukocyte chemotaxis)의 억제시험 [참조 : Ann. N.Y Acad. Sci., 256,177(1975)], 중성호성(neutrophil)응집의 감소 시험 [참조 : Amer. J. MED. 61,597(11976)] 또는 프로스타글란딘 합성효소의 억제시험[참조 : Biochem. 10,2372(1971)]]이 있다.
하기에서 실험방법과 이와 관련해서 얻은 데이터를 상세히 설명하고자 한다 : 중량이 250 내지 300g인 숫쥐(Male Charles River rat)에 0.1ml의 BCG(Bacillus Calmette Guerin)왁진을 피부내로 주사하여 면역시킨다. 일주일후, 이 동물에 2%멸균 쌀전분용액 10ml를 복강내로 주입시켜 대식세포(macrophage)를 증식시킨다. 면역시킨 후, 11일째 동물을 죽여서 복막의 대식 세포를 해파린(25유닛/ml)을 함유하는 20ml의 게이 완충염 용액에 모은다. 이 셀을 100 RPM의 속도로 10분간 원심분리한 후, 동일한 속도와 시간으로 50ml이상의 게이용액으로 세척한 다음, 이것을 0.1%의 인간혈청 알부민(Fraction V. Sigma Co. pH=7.1)을 함유하고 있는 게이 용액에 다시 현탁시켜 2×106셀/ml의 농도가 되게 한다.
시료를 디메틸아세트아미드에 용해시켜 1×10-2M이 되게 한 다음 게이용액으로 희석한 후, 이것을 상기 현탁액에 가하여 최종 농도가 약 10-4, 10-5, 10-6및 10-7M이 되도록 한다. 이 현탁액을 변형시킨 보이덴 물질주성 챔버(modified Boyden Chemotaxis Chambers)의 상층 격실 위에서 산포한 결과, 시료는 셀과 함께 남아 있다.
대장군(Escherichia coli)의 지다당류(lipopolysaccharide)(Difco)로 활성화시킨 쥐의 혈청(1/10희석, pH=7.1)을 물질 주성제로 사용하여 상기 챔버의 하부 격실에 둔다. 이 쳄버의 셀 격실을 8미크론 크기의 구멍을 가진 셀루로스 여과막으로 물질 주성제 용액과 분리한다. 이러한 쳄버를 세 개 준비하여 37℃에서 5시간동안 배양한다. 시료를 첨가하지 않은 셀현탁액을 셀-이동에 대한 대조용으로서 사용한다. 배양시킨 후, 여과지를 제거하고 고정시킨다음 웨이커트의 철 헤마톡시린(Weigert'siron hematoxylin)으로 염색시킨 후, 여과지 아랫부분의 네 곳을 320배로 현미경 검사한다. 이 네 곳에서 나타난 중성자호성의 수평균을 물질주성활성의 지수로 사용하며, 인도메타신이나 레바미솔을 대조화합물로서 사용하여 상기 과정을 실시한다.
그러므로, 예를들어 본 발명의 대표화합물인 1-메틸-β-옥소-α-페닐카바모일-2-피롤프로피오니트릴이나 일반식(I)이나 (I')에 상응하는 에놀에테르, 에스테르, 염 및 이들의 동종체들도, 보조 관절염 시험을 행했을 때, 2mg/kg/일 정도의 소량을 p.o.투여하였을 경우 쥐에서의 효과가 매우 크다. BCG면역시킨 대식 세포의 생체내 물질 주성에 대한 영향은 10-5M 및 10-6M과 같은 낮은 농도에서도 현저하게 나타나며, 이는 대식세포의 물질 주성반응을 항진시켜 준다. 그에 반해서 인도메타신은 대식세포의 물질주성에 영향을 미치지 않으며, 면역항진제인 레바미솔은 10-3M 내지 10-5M의 최종 농도에서 이동현상을 증가시켜준다. 상기 실험은 본 발명의 화합물의 우수한 활성 및 기타의 비스테로이드성 소염약품과는 다른 작용형태를 나타낸다. 그러나 대식세포의 물질주성 시험에서 나타난 활성은 질병변조 항류마티즘 약제(disease modifying antirheumatic drug)로 알려져 있는 레바미솔의 것과 흡사하다. 그러므로 인도메타신 - 및 레바미솔-형태의 활성을 나타낸는 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 염증성 관절염 및/또는 피부병리질환의 치료와 처치에 유용한 소염제 및 항관절염제이다. 또한, 상기 화합물은 기타 유효한 생성물, 특히 제약학상 효과가 있는 조성물 제조시의 유용한 중간생성물이다.
특히 유용한 화합물은 P1이 나머지 부분이 비치환되거나 한 개나 두 개의 저급알킬그룹, 또는 한 개의 카복시나 저급 카브알콕시 그룹에 의해 치환된 1-(저급 알킬아니 Ph-저급알킬)-2-또는-3-피롤릴이며; Ph는 페닐 도는 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 하이드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 및 저급알칸오일아미노 중에서 선택한 서로 동일하거나 다른 한 개 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고 ; R은 수소 또는 저급알킬인 일반식(I)의 화합물 또는 저급알킬에놀에테르나 저급알칸오일 에놀에스테르, 또는 염기로부터 유도된 이들의 염, 특히 염기로부터 유도된 제약학상 허용되는 염이다.
본 발명에 의한 바람직한 화합물은 하기 일반식(I')의 화합물 또는 염기로부터 유도된 염, 특히 제약학상 허용되는 염기와의 염이다.
Figure kpo00003
상기 일반식에서,
R1은 저급알킬이고,
R2및 R3각각은 수소 또는 저급알킬이며,
R4및 R5각각은 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 할로게노 또는 트리플루오로메틸이다. 특히 바람직한 화합물은 R1이 탄소수 4이하의 알킬이고, R2및 R3각각이 수소이며, R4및 R5각각이 수소, 탄소수 4이하의 알킬이나 알콕시, 불소, 염소, 또는 트리플루오로메틸인 일반식(I')의 화합물, 또는 염기로부터 유도된 이들의 염, 특히 제약학상 허용되는 염기와의 염이다.
가장 바람직한 화합물은 R1이 메틸이고, R2및 R3각각이 수소이고, R4및 R5각각이 수소, 메틸, 메톡시, 불소, 염소 또는 트리플루오로메틸인 일반식(I')의 화합물, 또는 이들의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 트리메틸암모늄 또는 트리스하이드록시에틸 염모늄염이며, R4및 R5중의 하나는 수소가 아니며, 서로 파라-위치에 위치하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 화합물은 하기 방법에 의해 제조된다 :
하기 일반식(II)의 화합물과 하기 일반식(III)의 화합물을 축합시키고, 필요에 따라, 에놀을 저급 알킬에놀에테르 또는 저급알칸오일에놀 에스테르로 전환시키고/시키거나 필요에 따라, 생성된 에놀을 염기와의 염으로 전환시키거나, 제조된 에놀염을 유리에놀 또는 다른 염기와의 염으로 전환시키고/시키거나, 필요에 따라, 생성된 이성체 혼합물을 각각의 이성체로 분리시킨다.
Figure kpo00004
상기식에서,
P1및 Ph는 전술한 바와 같고,
X는 저급알콕시, 저급알칸오일옥시 또는 크로게노이다.
본 발명 방법에 따른 아미노화 반응은, 또한 편리하게 실온 내지 약 150℃사이의 온도에서, 바람직하게는 에스테르를 사용할 경우에 동량의 반응물을 반응시키거나, 할라이드나 무수 출발말질을 사용할 경우에는, 생성된 산을 중화시키기 위해 과량의 아민과 반응시키거나 3급 아민(예, 트리-저급알킬아민이나 피리딘)과 같은 다른류의 염기 존재하에 반응시켜 수행한다. 상기 에스테르 출발물질과의 반응에서 생성된 저급알칸올은 방향족 탄화수속(예, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌)와 같은 희석제와 함께 증류시키는 것이 바람직하다. 이렇게 제조된 일반식(I)의 화합물은 공지의 방법으로 서로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 생성된 에놀을 바람직하게 저급디아조알칸으로 에테르화시키거나 무수 저급알카노산을 에스테르화시킬 수 있다. 상기 에놀의 제약학상 허용되는 염류는, 예를들어, 각각 에테르성이나 알코올성 용매(예, 저급알칸올)내에서 수성 알카리금속 수산화물과 반응시켜 제조할 수 있다. 후자의 용액으로부터, 보통의 온도인 100°이하의 온도에서 상기 에테르(예, 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란)를 사용하여 염을 침전시킬 수 있다. 결과적으로 제조된 염을 상기에서 언급한 산으로 처리하여 유리화합물로 전환시킬 수 있다. 또한 Ph중의 니트로그룹을, 예를 들어, 촉매활성화 수소, (예, 닉켈이나 팔라듐 촉매 존재하의)와 반응시켜 아미노 그룹으로 환원시킬 수 있으며, 이 아미노 그룹은 상기에서 기술한 바와 같이 저급알카노산 할라이드나 저급알킬 에스테르로 아실화시킬 수 있다.
사용한 출발물질은 공지의 화합물이며, 신규 화합물인 경우에도 맨 첫페이지에서언급한 공지 유사물에 사용된 방법이나 하기의 실예로서 설명한 방법에 의해 제조할 수 있다.
이 이성체의 혼합물인 출발물질과 생성물은 분별증류법, 결정화법 및/또는 크로마토그라피법 등의 공지된 방법에 의해서 각각의 단일 이성체로 분리시킬 수 있다.
상기 반응들은 바람직하게도 반응시료들에 대해 불활성이면서 그 자신들의 용매인 희석제, 촉매, 축합 및 중화제의 존재 또는 부재하에 그리고/또는 불활성 대기중에서, 저온, 실온이나 고온중에 대기압이나 초기압하에서 표준방법에 따라 수행된다.
본 발명에서는, 또한 상기 방법들의 어느 단계에서든지 중간체로 생성된 화합물을 출발물질로 사용하여 나머지 단계를 수행시킬 수 있거나 반응공정을 어느 단계에서도 중단시킬 수 있거나 출발물질을 반응조건하에서 제조하거나, 염이나 반응성 유도체, 바람직하게는 알카리금속이나 언급된 에놀의 트리알킬 암모늄염의 형태로 사용할 수 있는등의 상기 방법의 여러 가지 변형도 포함된다. 상기에서 언급한 이소시아네이트는 상응하는 산아지드; 및 상응하는 산과 간단한 무수알칸산과의 혼합무수물로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 방법에 있어서, 출발물질은 상기에서 기술한 바람직한 실시형에서 수득한 화합물, 특히 일반식(I')에 상응하는 화합물중에서 바람직하게 선택하여 사용한다.
약리학상 적절한 본 발명의 화합물은 본 화합물이 효과량 함유되어 있거나 장내 또는 비경구투여용에 적합한 부형제와의 혼합물로 이루어진 약제 조성물 제조시에 유용하다. 바람직한 형태로는 활성성분을 희석제(예: 락토오스, 덱스트로오스, 슈크로오스, 만디톨, 소르비톨, 셀루로오스 및/또는 글리이신), 및 윤활제(예, 실리카, 탈컴, 스테아르산, 이들의 마그네슘이나 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)을 함유하는 정제나 젤라틴 캡슐제가 있으며 ; 정제를 제조하기 위해서는 결합제(예, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 녹말풀, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀루로오스, 나트륨 카복시메틸 셀루로오스 및/또는 폴리비닐필로리돈), 필요에 따라, 붕해제(예, 전분, 한천, 알긴산이나 이들의 나트륨염), 결합제의 효소류나 포화제 및/또는 흡착제, 착색체, 향미제 및 감미제 등을 첨가시킨다. 주사용 조성물로는 수성등장액이나 현탁액이 바람직하며 좌제나 외용로숀제는 자방성 유화제나 현탁액으로부터 편리하게 제조된다. 상기 조성물들은 멸균시킬 수도 있으며 또는 보조제(예, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압조절용 염 및/또는 완충용액)를 함유시킬 수도 있다. 이외에도, 치료상 유효한 물질들을 함유시킬 수도 있다. 상기 약제 조성물은 통상적인 혼합법, 과립화법 또는 피복법에 의해 제조하며 약 1내지 75%, 바람직하게는 약 1내지 50%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
하기 실시예에서 본 발명을 상세히 설명하며, 이것으로 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 이 실시예에서 사용한 온도는 섭씨온도이며 모든 부는 중량부이다. 달리 언급이 없는한, 증발조작은 대기압하에서 수행한다.
[실시예 1]
1.1g의 1-메틸-β-옥소-α-에톡시카보닐-2-피롤프로피오니트릴, 1.1g의 아닐린 및 60ml의 크실렌 혼합물을 4 1/2시간동안 환류시킨다. 밤새도록 방치하여 실온으로 냉각시킨후, 용액을 여과하여 증발시켜 얻은 잔류물을 메탄올로 재결정화하여 융점이 173내지 174℃인 1-메틸-β-옥소-α-페닐카바모일-2-피롤-프로피오니트릴을 수득한다.
출발물질을 하기와 같이 제조한다 : 650ml의 무수 디에틸에테르와 8.5의 무수디에틸아민에 10g의 1-메틸피롤-2-카복실산을 첨가하여 만든 용액에 50ml의 디에틸 에테르에 6.0ml의 염화티오닐을 가한 용액을 교반시키면서 서서히 첨가한다. 30분후, 이 혼합물을 여과하고, 잔류물을 디에틸에테르로 세척한후, 여과액을 소량으로 농축하여 재차 여과한 다음, 최종적으로 감압하에 증발시켜 상응하는 산염화물을 수득한다.
20ml의 에틸글리콜 디메틸에테르에 상기 화합물을 녹인 용액을 광유중의 7.5g의 50%수소화나트륨 현탁액을 50ml의 디메틸포름아미드와 20g의 에틸 시아노아세테이트에 첨가하여 만든 용액에 교반하고 냉각시키면서 서서히 첨가한다. 이 혼합물을 잠간동안 스팀콘 상에서 가온시켜 적절히 발열반응을 촉진시킨다. 밤새도록 방치한후 물로 처리하고 5N염산으로 산성화시킨 다음, 디에틸에테르로 추출한다. 이 추출액을 물로 세척하고 건조 증발시켜 얻은 잔류물을 연마하고 디에틸 에테르로 재결정화하여 융점이 74내지 77℃인 1-메틸-β-옥소-α-에톡시카보닐-2-피롤프로피오니트릴을 수득한다.
혼합무수물을 아실화시켜, 즉 상기 반응들중에서 염화티오닐을 동량의 에틸 클로로포르메이트로 대치시켜 동일한 생성물을 수득한다.
[실시예 2]
동량의 수산화나트륨, 수산화칼륨, 또는 수산화칼슘 농수용액을 1-메틸-β-옥소-α-페닐카바오일-2-피롤프로피오니트릴로 처리한 후, 이 혼합물을 여과하고 증발 건조시켜 세가지의 상응하는 금속염을 수득한다. 이들은 디에틸에테르를 가하여 에탄올성 용액으로부터 재침전시킬 수 있지만 일정한 결정체의 성질이나 융점을 나타내지 않는다. 이들을 수용성이며 하기와 같은 적외선 흡수밴드를 나타낸다.
Na-염 : 4.5; 6.17 및 6.29μ;
K-염 : 4.58; 6.17 및 6.30μ;
Ca-염 : 4.55; 6.13 및 6.23μ;
각 경우에 있어서, 이들 염 수용액을 염산으로 처리시키면, 상기에서 언급한 유리화합물(융점 174°내지 175℃)이 다시 제조된다.
[실시예 3]
100ml의 무수 에탄올에 21.4g의 1-메틸-β-옥소-α-페닐-카바오일-2-피롤프로피오니트릴을 현탁시킨 현탁액을 25ml의 에탄올에 11.68ml의 트리스에탄올 아민을 첨가한 것과 합한후, 용해될때까지 가온한다. 뜨꺼운 상태에서 여과하고 실온에서 교반하면서 냉각시킨 후, 이결과 얻은 현탁액을 10℃로 냉각시키고 여과한 후, 잔류물을 25ml의 냉에탄올로 세척하여 융점이 115°내지 117℃인 상응하는 트리스하이드록시 에틸-암모늄을 수득한다.
[실시예 4]
10.3g에 N-니트로소-N-메틸우레아를 35ml의 45% 수성 수산화칼륨과 반응시킨 후 펠렛하에서 건조시켜 얻은 500ml의 에테르성 디아조메탄에 3.8g의 1-메틸-β-옥소-α-페닐카바모일-2-피롤프로피오니트릴을 첨가한다. 질소 발생이 그친 다음, 용액을 여과하여 증발시킨다. 잔류물을 디에틸에테르로 연마한 후, 에틸아세테이트로 재결정화하여 상응하는 메틸렌을 에테르, 즉 융점이 121°내지 122℃인 1-메틸-β-메톡시-α-페닐카바모일-2-피롤 아크릴로니트릴을 수득한다.
[실시예 5]
5.7g의 N-메틸-β-옥소-α-에톡시카보닐-2-피롤프로피오니트릴, 3.6g의 p-아미노페놀 및 300ml의 크실렌을 2시간동안 환류시킨 후 뜨거운 상태로 여과한다. 이 여과액을 냉각시켜서 형성된 결정체를 모아 메탄올로 재결정화시켜서 융점이 182내지 184℃인 1-메틸-β-옥소-α-(p-하이드록시페닐카바모일)-2-피롤프로피오니트릴을 수득한다.
[실시예 6]
실시예 1 내지 5와 유사하게 하기 화합물들을 제조한다 : 1-벤질-β-옥소-α -(p-클로로페닐카바모일)-2-피롤프로피오니트릴, 융점 214°내지 215℃; 1-메틸 -β-옥소-α-(p-플루오로페닐카바모일)-2-피롤프로피오니트릴, 융점 198°내지 199℃; 1-메틸-β-옥소-α-(2,6-디클로로페니라바모일)-2-피롤프로피오니트릴, 융점 196°내지 199℃; 1-메틸-β-옥소-α-(p-메톡시페닐카바모일)-2-피롤프로피오니트릴, 융점 167°내지 168℃; 1-메틸-β-옥소-α-(p-니트로페닐카바모일)-2-피롤프로피오니트릴, 융점 245°내지 250℃(분해);
220ml의 에탄올 및 2ml의 트리에틸아민에 2.0g의 1-메틸-β-옥소-α(p-니트로페닐카바모일)-2-피롤프로피오니트릴을 첨가하여 만든 용액을 10%탄소상 팔라듐 존재하의 3.5기압 및 실온에서 50분간 수소화시킨 다음, 여과한 용액을 증발시킨 후, 잔류물을 물에 용해시키고 1ml의 트리메틸아민을 첨가한 후, 이 용액을 에틸 아세테이트 및 디에틸에테르로 세척한다. 이것을 5N염산으로 산성화시킨 후, 침전물을 모아서 물로 세척하고 건조시킨 다음, 수성 메탄올로 재결정하여 융점이 193°내지 195℃(분해)인 1-메틸-β-옥소-α-(p-아미노페닐카바모일)-2-피롤프로피오니트릴을 수득한다. 0.5g의 1-메틸-β-옥소-α-(p-아미노페닐카바모일)-2-피롤프로피오니트릴을 10ml의 무수아세트산에 용해시킨 후, 이 용액을 10분간 환류시킨다음 증발시킨다. 이렇게하여 얻은 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하고 메탄올-에틸 아세테이트로 재결정화하여 융점이 178내지 179℃인 1-메틸-β-아세톡시-α-(p-아세틸아미노페닐카바모일)-2-피롤아크릴로니트릴을 수득한다;
1-에틸-β-옥소-α-페닐카바모일-2-피롤프로피오니트릴, 융점 144°내지 145℃;
1-이소부틸-β-옥소-α-페닐카바모일-2-피롤프로피오니트릴, 융점 134°내지 136℃;
1,3,5-트리메틸-4-에톡시카보닐-β-옥소-α-페닐카바모일-2-피롤프로피오니트릴, 융점 165°내지 166℃;
1,3,5-트리메틸-4-에톡시카보닐-β-옥소-α-(p-플루오로페닐카바모일)-2-프로피오니트릴, 융점 178°내지 179℃;
1,3,5-트리메틸-4-에톡시카보닐-β-옥소-α-(p-클로로페닐카바모일)_2-피롤프로피오니트릴, 융점 238내지 241℃(분해);
1,3,5-트리메틸-β-옥소-α-페닐카바모일-2-피롤프로피오니트릴 융점 172내지 174℃;
1,3,5-트리메틸-β-옥소-α-(p-플루오로페닐카바모일)-2-피롤프로피오니트릴, 메탄올-에탄올(1 : 1)로 재결정화한 후의 융점 184°내지 186° ; 및 1,2,5-트리메틸-β-옥소-α-(p-플루오로페닐카바모일)-3-피롤프로피오니트릴을 수득한다. 이것을 수성중 탄산나트륨에 용해시킨 후, 5N염산으로 재침전 시킨다음, 에탄올로 재결정화 한다(융점 171°내지 172℃).
[실시예 7]
상기 실시예에서 설명한 방법에 따라, 동량의 상응하는 출발물질로부터 R2=R3=H인 일반식(I')의 하기 화합물을 수득한다.
Figure kpo00005
[실시예 8]
정제당 10mg의 유효성분을 함유하고 있는 10000정의 정제 제조 :
조성 :
Figure kpo00006
모든 분말을 0.6mm크기의 구멍을 가진체로 거른다음, 약제, 락토오스, 탈컴, 마그네슘 스테아레이트 및 절반의 옥수수전분을 적절한 혼합기내에서 혼합한다. 나머지 옥수수전분을 65ml의 물에 현탁시킨 후 이 현탁액을 260ml의 물에 녹인 폴리에틸렌 글리콜의 비등용액에 가한다. 이렇게하여 형성된 페이스트를 상기 분말에 첨가한 후, 필요하면, 물을 가하여 과립화시킨다. 이 과립을 35℃에서 밤새도록 건조시킨 후 1.2mm크기의 구멍을 가진 체로 10.3mm의 직경을 가지며 상부가 두 개로 나누어진 오목모양의 펀치(punch)를 사용하여 정제로 제형한다.
전술한 실시예에서 설명한 상기 이외의 화합물중의 한가지를 함유하는 정제도 이와 유사하게 제조한다.
[실시예 9]
캡슐당 25mg의 유효 성분을 함유하고 있는 1000정의 캡슐제조
조성
1-메틸-β-옥소-α-(p-플루오로페닐
카바모일)-2-피롤프로피오니트릴 25g
락토오스 207g
옥수수 전분 80g
마그네슘 스테아레이트 3g
제조공정
모든 분말을 0.6mm의 구멍크기를 가진 체로 거른다음, 약제를 적절한 혼합기에 넣고, 먼저 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 후, 락토오스 및 전분과 균일하게 혼합한 다음, 제2호 경질젤라틴캡슐에 315g의 상기 혼합물을 충전한다. 본 명세서에서 설명하고 기술한 상기 이외의 화합물, 특히 일반식(I')의 화합물이나 이들의 알카리금속, 아연, 트리-저급알킬암모늄 또는 트리스 하이드록시 에틸암모늄염을 25내지 100mg정도 함유하는 캡슐도 이와 유사하게 제조된다.

Claims (1)

  1. 하기일반식(II)의 화합물과 하기 일반식(III)의 화합물을 축합시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(I)의 치환된 β-옥소-α-페닐-카바모일-피롤프로피오니트릴, 이의 에놀, 저급알킬에놀 에테르, 저급 알칸오일 에놀 에스테르, 및 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00007
    상기 일반식에서
    P1은 1-위치가 저급알킬 또는 Ph-저급 알킬에 의해 치환되고, 나머지 세 개의 위치는 비치환되거나, 저급알킬 또는 한개의 카복시나 저급 카브알콕시, 또는 저급알킬 및 하나의 카복시 또는 저급 카브알콕시에 의해 치환된 2-또는 3-피롤릴이고;
    R은 수소 또는 저급 알킬이고;
    Ph는 비치환되거나, 저급알킬, 저급알콕시, 저급알킬티오, 하이드록시, 할로게노, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노 및 저급알칸오일아미노 중에서 선택한 동일하거나 서로 다른 한 개 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고,
    X는 저급 알콕시, 저급 알칸오일옥시 또는 할로게노이다.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2127809B (en) * 1982-09-28 1986-03-12 Ciba Geigy Ag Certain b-oxo-a-carbamoyl-pyrrolepropionitriles
DE3247454A1 (de) * 1982-12-22 1984-06-28 Laboratorios Bago S.A., Buenos Aires Substituierte 3-phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxy-anilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3525623A1 (de) * 1985-07-18 1987-01-22 Celamerck Gmbh & Co Kg Fungizid wirksame acrylsaeureamide
GB8619433D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB8619432D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US4977181A (en) * 1987-12-18 1990-12-11 Ciba-Geigy Corporation Tromethamine salt of 1-methyl-beta-oxo-alpha-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolepropionitrile
IL92508A0 (en) * 1988-12-08 1990-08-31 Ciba Geigy Ag Novel alpha-cyano-beta-oxopropionamides
GR880100839A (el) * 1988-12-15 1994-03-31 Ciba Geigy Αλας τρομε?αμίνης του 1-με?ύλ-Β-ΟΞΟ-Α-(φαινυλοκαρβομουλό)-2-πυρρολοπροπιονιτριλίου.
ZA90555B (en) * 1989-01-31 1990-10-31 Merrell Pharma Inc Method of using aryl-or heteroaryl-1-alkyl-pyrrole-2-carboxylic acid compounds in the treatment of interleukin-1 mediated conditions
GB9720899D0 (en) * 1997-10-01 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Condensed heterocyclic compounds
AU2003226651A1 (en) * 2002-03-19 2003-09-29 Bayer Chemicals Ag Squarylium dyes as a light-absorbing compound in the information layer of optical data carriers

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE861500C (de) * 1942-07-05 1953-01-05 Beth Ag Maschf Spuelluftfilter
GB1201061A (en) * 1966-08-26 1970-08-05 Endo Lab Oxo pyrroles and process for preparing same
NL178596C (nl) * 1975-06-05 1986-04-16 Hoechst Ag Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor het bereiden van daarin als geneeskrachtige verbindingen te gebruiken 5-methylisoxazool-4-carbonzuuraniliden.
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2654797A1 (de) * 1976-12-03 1978-06-08 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von isoxazolderivaten

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Publication number Publication date
CY1426A (en) 1988-09-02
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