KR830000710B1 - 세펨화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 항생제로 유효한 다음 일반식(I)의 세펨화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식에서
A는 수소, 1가의 알카리금속 또는 알카리토금속, 또는 유기 질소염기 또는 에스테르 그룹이고,
R1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아실, 아릴, 아릴설포닐, 알킬설포닐 또는 헤테로 사이클그룹이고,
R2는 탄소수 l개 내지 4개의 알킬, 아릴 또는 임의로 보호된 아미노 기로 치환된 푸릴, 티아졸릴 또는 페닐이고,
B는 저급알콕시, 메틸, 아세톡시메틸, 카바모일메틸, 할로겐 또는 Het가 1내지 4의 이중원자를 함유하는 5-내지 6-원환을 나타내는 -CH2S-Het이고 n는 0, 1 또는 2이며,
R1O 기룹은 syn-위치에 존재한다.
일반식(I)의 화합물이 있어서, R1이 전술한 바와 같은 다음 일반식의 옥스이미노에테르그룹은 syn-또는 anti 형태로 존재할 수 있으며, 이 두 가지 형태화합물의 생물학적 활성이 서로 다르다는 것이 밝혀져 왔다.
이 syn-옥시이미노에테르 화합물은 여러가지 반응조건하에서 쉽게 anti- 화합물로 전환될 수 있으며 따라서 이와 같은 이성화를 피하고 균일한 syn-생성물을 얻기 위해서는 특별한 방법이 필요하게 된다.
예를들어 DOS 7, 02, 501에는 R1O 그룹이 syn-위치로 결합된 일반식(I)의 화합물을 2-알콕시 이미노아세트산의 대칭형 무수물과 아실화를 시켜서 얻을수 있는 방법이 기록되어 있다. 그러나 이 방법은 2-알콕시 이미노아세트산을 아실화될 아미노기로부터 계산된 양의 두배를 사용해야하는 단점이 있다.
DOS 22, 23, 375 및 22, 65, 234호에 의하면 상응하는 카복실산을 옥살릴염화물과 촉매량의 디메틸포름아미노를 사용하여 반응시키거나 유리산을 오염화인과 반응시키면 일반식(Ⅱ)의 산염화물이 이의 anti-화합물과의 혼합물의 형태로 얻어질 수 있다. 아미노 티아졸릴 화합물에 대해서는, DOS 25, 56, 736호에 따르면 산염화물 형성제로서 옥살릴염화물을 사용하였을때 그 나트륨염은 NMR 스팩트럼에서 anti-형태로 존재 하는 화합물을 부여한다.
syn H 6. 75(D2O) DOS 27, 02, 501
anti H 7. 58(D2O) DOS 25, 56, 736
문헌에 기술된 바와 같이, 디메틸포름아미노 및 옥시염화인, 티오닐클로라이드 또는 포스겐을 사용하였을때, 7-아미노-세펨화합물을 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-알콕시이미노아세트산으로 아실화시키는 반응은 매우 유리하게 이루어진다.
본 발명의 제조방법에 따른 생성물은 중정도의 수율을 가지며 어느정도 불순하므로 크로마토그라피로 정제하여 사용한다. 한 가지 염두에 둘것은 디메틸포름아미드는 티오닐클로라이드와 작용하여 생긴 화합물이 매우 불안정하며 흔적량의 Fe 3+에 의해서도 쉽게 분해 해버리는 단점을 가지고 있다.
그러나 본 발명의 제조방법에 따르면 놀라웁게도 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 사용할 때 산할라이드 형성제로서 포스겐, 옥살릴클로라이드 오염화인이나 옥시염화인을 첨가하면 전술한 생성물보다 훨씬 안정성이 있는 화합물이 얻어진다. 일반식(Ⅱ)의 카복실산과 반응시킬때 이들 반응생성물은 활성 착화합물을 형성하며 이착화합물은 다시 일반식(Ⅲ)의 7-아미노세펨 화합물과 작용하여 고수율, 고순도의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성한다.
더우기 2-옥시이미노에텔그룹의 syn-체를 anti-체로 재조정하지 않고서도 아실화반응이 일어날 수 있다는 놀라운 장점을 지니고 있다.
본 발명에 따라, 일반식(I) 화합물의 제법은 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염을 0. 1내지 3. 0몰의 다음 일반식(Ⅳ)의 화합물 존재하에 산할라이드 형성제와 반응시킨 다음 생성된 착화합물을 다음 알반식(Ⅲ)의 세펨카복실산을 아민염 형태로, 산가수분해 또는 수첨분해에 의해 임의로 분리시킬 수 있는 에스테르 형태로, 또는 실릴에스테르 형태로 반응시키고 필요에 따라 수득된 일반식(I)의 세펨 카복실산의 카복실 그룹을 전술한 A에 언급된 다른 기중의 하나로 전환시킨다.
상기 일반식에 있어서
R3, R4및 R5는 탄소수 1내지 6의 동일하거나 다른 알킬그룹이고
R3및 R4, 또는 R3및 R5는 함께 이종원자가 임의로 개입된 환을 형성하며, 이때 R5는 임의로 디알킬아미노 (여기서 알킬그룹은 각기 1내지 6의 탄소원자를 함유할 수 있고 이종원자가 임의로 개입된 환을 형성할 수 있다)를 나타낸다.
일반식(I)의 세펨 화합물에 있어서, A는 수소, 알칼리금속, 특히 나트륨, 알카리토금속, 특히 칼슘, 유기질소염기, 특히 디에틸아민, 디에탄올아민이나 프로카인을 나타내며; 3급부틸 에스테르와 같은 저분자알킬에스테르, 비스-P-메톡시 벤즈히드릴에스테르와 같은 임의로 치환된 벤즈히드릴 에스테르, P-메톡시벤질에스테르, 프탈릴에스테르, 아세톡시메틸에스테르 또는 피발로일옥시메틸에스테르와 같은 저분자 알콕시그룹을 함유하는 P-알콕시-벤질에스테르를 나타낸다.
R1은 예를들면 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 특히 메틸기와 같은 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 예를들어 사이클로푸로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 탄소수 3내지 8의 사이클로알킬, 특히 탄소수 3내지 6의 사이클로알킬기가 바람직하며 이들 알킬기 또는 사이클로알킬기는 탄소수 1내지 4의 알킬기, (바람직하게는 메틸기), 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기와 갈은 탄소수 3내지 8의 사이클로알킬, (특히 탄소수 3내지 6의 사이클로알킬기), 또는 알킬잔기에 탄소수 l내지 4의 알콕시카보닐, (특히 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐), 카복시, 시아노, 카바모일과 같은 치환체로 모드 또는 디치환되며, 이 치환체는 임의로 치환된 예를들어 하이드록실 치환된 탄소수 1 내지 4의 알킬기에 의해 (두 치환체는 페환하여 O나 N이 개입된 5-또는 6-원환, 그예로 모르폴리노, 피페라지노, N-메틸피페라지노 또는 피롤리디노를 형성할 수 있다), 탄소수 1내지 4의 알킬카보닐(특히 아세틸)에 의해, 설포 또는 설파모일에 의해, 탄소수 1내지 4의 알콕시설포닐(특히 메톡시-또는 에톡시설포닐)에 의해, 포스포노그룹에 의해, 하이드록실에 의해, 할로겐(바람직하게는 염소 또는 브롬)에 의해, 탄소수 1내지 4의 알콕시(특히 메톡시 또는 에톡시)에 의해, 탄소수 1내지 4의 알킬티오(특히 메틸티오 또는 에틸티오)에 의해, 아실옥시(특히 아세톡시 또는 벤조일옥시와 같은 탄소수 1내지 4의 지방족 아실옥시)에 의해, 탄소수 1내지 4의 카복시알콕시(특히 카복시메톡시) 또는 아릴(바람직하게는 페닐기)에 의해 모노-또는 디치환될 수 있으며, 이 아릴은 예를들면 -CH2S-Het SubB 그룹에서 Het기로 정의된 복소환상기 ; 탄소수 1내지 4의 알킬기(바람직하게는 메틸), 탄소수 1내지 4의 알케닐 (바람직하게는 알릴) ; 탄소수 1내지 4의 알킬옥시(바람직하게는 메톡시) ; 탄소수 1내지 4의 알킬티오(바람직하게는 메틸티오) ; 할로겐(바람직하게는 염소 또는 브롬), 설파모일 ; 카바모일 ; 카복시 ; 트리플루오로메틸 ; 메톡시카보닐 같은 탄소수 1내지 4의 알콕시카보닐 ; 시아노 ; 니트로 ; 아미노 탄소수 1내지 4의 알킬아미노 ; (예를들면 메틸아미노 또는 에틸아미노) ; 탄소수 1내지 4의 디알킬아미노(예, 디메틸-또는 디에틸아미노) ; 아미디노기와 같은 치환체를 임의로 수반하며, R1은 또한 탄소수 2내지 6, 바람직하게는 탄소수 3내지 5의 알케닐, 알릴 또는 크로토닐기를 나타낼 수 있거나 [여기서 이들 그룹은 탄소수 1내지 4의 알킬기에 의해, 할로겐(특히 염소나 브롬)에 의해, Sub 알킬(Rl)에서 언급된 치환체로 임의로 치환된 카복실 또는 카바모일에 의해, 알킬탄소수 1내지 4의 알킬옥시카보닐(특히 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐)에 의해 임의로 더 치환된다] 또는
R1은 탄소수 3내지 5의 알키닐 [바람직하게는 프로파길이며, 이 기는 예를들면 아릴 바람직하게는 페닐기에 의해, 탄소수 1내지 7의 지방족, 포화 또는 불포화아설기(예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴,헥사노일, 아크릴로일, 크로토닐, 프로피오노일이 있으며, 이들은 예를들면 염소, 브롬 또는 불소와 같은 할로겐에 의해 임의로 치환되어 클로로아세틸, 디클로로아세틸 또는 브로모아세틸기를 형성할 수있다)] ; 아미노 ; 탄소수 1내지 4의 알킬아미노(바람직하게는 메틸 또는 에틸아미노), 탄소수 1내지 4의 디알킬아미노(특히 디메틸아미노 또는 디에틸아미노로서 예를들면 모르폴리노, 피페라지노 또는 퍼하이드 로티아진과 같은 질소, 산소 또는 황과 같은 이종원자가 개입된 환을 형성할 수 있다); 방향족 아실 예를들면 벤조일 또는 나프토일이며 [이 기는 임의로 (특히 메틸)에 의해, 할로겐(바람직하게는 염소 또는 브롬)에 의해, 탄소수 1내지 4의 알킬옥시 특히 메톡시에 의해, 디메틸-또는 디에틸아미노와 같은 탄소수 1내지 4의 디알킬아미노(이들은 임의로 산소 또는 질소와 같은 이종원자가 개입된 환을 형성함);트리플루오로메틸에 의해 치환된다];황, 산소 및 질소와 같은 1내지 4의 이종원자를 갖는 복소환 5-또는 6-원환에서 유도된 복소환 아실기 예를들면 테오닐, 푸로일, 니코티노일, 이소니코티노일 또는 피콜리노일이 있으며 (이들 치환체는 방향족 아실(R1)에서 언급된 치환체로 임의로 더 치환된다), 임의로 치환된 아릴설포닐(특히 페닐설포닐, P-톨릴설포닐 및 P-아미노페닐설포닐) ; 탄소수 1내지 7, 바람직하게는 탄소수 1내지 4의 임의로 치환된 알킬설포닐 (특히 메틸 또는 에틸설포닐) ; 아릴(바람직하게는 페닐) 또는예를들면 방향족아실(R1)에서 언급한 치환체로 임의 치환된 1-또는 2-나프틸 ; 티에닐, 푸릴, 피리딜 또는 피콜티닐과 같은, 황, 산소 및 질소와 같은 1내지 4의 이종원자가 개입된 복소환 5-또는 6-원환에서 유도된 복소환기를 나타낼 수 있으며 방향족아실(R1)에서 언급된 치환체로 임의로 더 치환될 수 있다.
R2가 전술한 복소환기릍 나타내는 경우에는 특히 2-푸릴 및 4-티아졸릴기 일수 있다. 이런 기들은 바람직하게는 2-위치에서, 탄소수 1내지 4의 알킬기 (바람직하게 메틸), 아릴(바람직하게는 페닐), 아미노 또는 보호된 아미노와 같은 치환체를 수반할 수 있다. 적합한 아미노보호그룹은 특히 산 가수분해나 수첨분해로 분리될 수 있는 그룹들이다. 그 예로서는 할로게노아세틸, 바람직하게는 클로로-또는 브로모 아세틸, 카보벤족시, 3급 부틸옥시카보닐 또는 특히 예를들어 할로겐이나 알킬로 더 치환될 수 있는 트리틸이 있다.
B는 메틸, 아세톡시메틸, 카바모일옥시메틸, 할로겐(바람직하게는 염소), 저분자 알콕시, (바람직하게는 메톡시) 또는 -CH2S-Het 그룹이며, 이 구조중의 Het 기는 예를들어 티아디아졸, 바람직하게는 1, 3, 4-티아디아졸릴 또는 테트라졸릴과 같은, 1내지 4의 이종원자(예. 질소 또는 황)를 함유하는 5- 또는 6-원환을 나타낸다.
n은 0, 1 또는 2이다.
일반식(Ⅱ)의 카복실산 합성법은 특허 문헌, 예를들변 DOS 27, 02, 501호에 기술되어 있지만, R1이 페닐 또는 벤질인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 신규의 것이다.
일반식(Ⅲ)의 출발물질의 합성은 문헌상에 공지되어 있으며, n이 1 또는 2를 나타낼 경우에는 문헌에 기술된 방법에 따라 미리 산화시켜 제조해야 된다. [참조 : E. H. FIynn, Cephalosporins and Penicillins,Academic Press, New York and London (l972)].
본 발명의 제조공정에 필요한 일반식(Ⅱ)의 카복실산의 착화합물은 형성된 즉시 7-아미노세펨 화합물과 반응시키는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅱ)의 카복실산이 유리산으로서 바람직하게 사용된다. 그러나 이들의 염류, 예를들면 알카리금속염 (특히 나트륨염) 또는 아민염(예를들면 트리에틸아민염)도 사용될 수 있다.
적절한 산할라이드 형성제로는 티오닐 클로라이드 또는 티오닐 브로마이드와 같은 티오닐 할라이드, 특히 오염화인, 옥시염화인 및 옥살릴클로라이드 특히 포스겐이 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물에 있어서 R3, R4및 R5가 각각 탄소수 1내지 6의 알킬기를 나타내는 경우에는 이들 알킬그룹으로서 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실등이 있으나 특히 이들 알킬그룹은 1내지 4의 탄소원자를 가지며 메틸기가 특히 바람직하다.
R3및 R4또는 R3및 R5가 페환되어 이종원자가 임의로 개입된 환을 형성할 경우, 이들 이종원자는 특히 산소 및 질소가 될수 있다. 적절한 환으로서는 피페리딘, 모르폴리노, 피롤리돈, 피롤리딘, 아세티디논-2-또는 피페라진환과 같은 4내지 8원환, 특히 5내지 6원환을 갖는 환이다.
일반식(Ⅳ)의 화합물중 구조중의 두 알킬그룹이 바람직하게 저분자량 형태인 디알킬아세트 아미드와 같은 N-디치환 카복실산 아미드가 있으며, 디알킬기는 임의로 폐환되어 환, 바람직하게는 질소 또는 산소와 같은 이종원자가 개입된 4내지 8원환을 이룬다.
이러한 환의 예로서는 N-메틸-피롤리돈, N-메틸아세티디논, N, N-디에틸부티라미 드, 디알킬프로피온아미드 및 디알킬아세트아미드가 있으며, 이들의 알킬치환체는 디메틸아세트아미드, 디에틸아세트아미드, N-아세틸-피페리딘, N-아세틸-모르폴린, N-프로피오닐-피페리딘, N-부티릴-피롤리딘, N-부티릴-피페리딘, N, N-디메틸-N, N'-펜타메틸렌우레아, 테트라메틸우레아, 테트라에틸우레아와 같은 저분자량형이 바람직하다. 특히 바람직한 일반식(Ⅳ)의 화합물로서는 디에틸아세트아미드, N, N디메틸프로피온아미드, N, N-디에틸 프로피온아미드, N-아세틸피페리딘 및 테트라메틸우레아 특히 디메틸아세트아미드가 있다.
본 발명의 방법에 따르면 일반식(Ⅳ)의 화합물을 사용하는데 있어서 산할라이드 형성제와의 상응하는 반응 생성물이 매우 안정하다는 것이 큰 장점이다. 이점에 비해서 티오닐 클로라이드와 디메틸포름아미드의 반응생성물은 상술한 바와 같이 흔적량의 Fe3+와 접촉하면 폭발적으로 분해해버린다.
활성 착화합물은 반응을 더 이상 방해하지 않는 무수의 불활성용매 중에서 일반식(Ⅱ)의 카복실산과 함께 반응시켜 만든다. 적합한 용매로서는 메틸렌클로라이드 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 아세트산 에틸에스테르와 같은 에스테르, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 또는 디에틸에테르 또는 디이소프로필 에테르와 같은 에테르류가 있다.
최적상태에서 본 발명의 제조공정을 수행하기 위해서는 일반식(Ⅱ)의 카복실산을 7-아미노세펨 화합물로 계산하여 적어도 화학량을 사용한다.
활성 착화합물을 분리할 필요는 없으므로, 다음과 같은 방법이 적합하다. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 처음에 0. 1내지 3당량의 양, 바람직하게는 0. 1내지 1. 5당량을 반응용기에 넣고 상응량의 할로겐화제를 가한다음 일반식(Ⅱ)의 카복실산을 상술한 바와 같이 반응시킨다. 첨가순서는 그렇게 중요하지는 않다.
일반식(Ⅱ)의 카복실산을 전술한 바와 같은 착화합물을 형성시킴으로써 활성화시키는 반응은 -70내지 +30℃에서 이루어질 수 있으나 특히 -20내지 +10℃의 온도가 유익하다.
본 발명 방법에서 제2단계 반응, 즉 아실화 반응은 활성 착화합물의 형성시 즉시 일어난다. 이 목적을 위해서는 일반식(Ⅲ)의 카복실산을 아민염의 형태로, 특히 트리에틸 아민염과 같은 트리알킬아민염, 트리메틸벤질아민염이나 에틸디사이클로헥실아민염 또는 N, N-디메틸아닐린 염과 같은 디알킬아릴아민염의 형태로 사용할 수 있다. 이와 달리, 에스테르의 형태로도 사용할 수 있으며, 유리 카복실그룹으로의 연이은 전환이 바람직할 경우, 이들 에스테르는 산가수분해나 수첨분해로 제거할 수 있는 에스테르이다. 문헌상에 공지된 방법으로 상응하는 실릴화제를 사용하여 얻는 실릴에스테르 특히 트리알킬실릴에스테르, 바람직하게는 트리메틸실릴에스테르도 사용할 수 있다.
아실화 동안에 생성되는 할로겐화수소는 염기를 가하여 중화시키는데, 필요시 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민, 트리메틸벤질아민, 에틸디사이클로헥실아민 또는 N, N-디메틸아닐린과 같은 디알킬아릴아민 등을 이 목적에 바람직하게 사용한다. 이 아실화 반응은 -80내지 +30℃의 온도, 바람직하게는 -20내지 20℃의 온도에서 이루어질 수 있다. 반응은 이 온도에서, 일반적으로 30내지 60분 후에 완결된다.
수득된 아실화 반응 생성물은 기지의 방법으로, 예를들면 존재 가능한 보호 그룹을 제거함으로써 용이하게 분리시킬 수 있다.
이 그룹은 문헌[참조 : DOS 27 02 501, Houben-Weyl vol. xv/1, 272]에 기술된 방법에 따라 제거할수 있다.
본 발명의 방법에 따라 수득된 에스테르는 상기와같이 분리하여 사용하거나, 예를들어 산가수분해 또는 수첨분해에 의해 유리산으로 전환시킬 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 일반식(I)의 화합물을 아민 염의 형태로 수득할 경우, 이들 염은 이와달리, 기지의 방법으로 알카리금속염의 유리산으로 전환시킬 수 있다.
다음 실시예들은 본 발명을 설명하기 위해 제시한 것이다.
[실시예 1]
3-아세톡시메틸-7-[2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴) -2-(syn) -메톡스이미노-아세트아미드]-세프-3-엠-4-카복실산의 디에틸아민염
54g(0. 1몰)의 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(syn)-메톡스이미노-아세트산(82%)을 4구 플라스크 중의 800㎖ 톨루엔에 현탁시킨다. 욕의 온도를 50℃로 하여 400㎖의 톨루엔을 진공하에 증류해버린다. 다음에 이 현탁액을 -5℃로 냉각시키고 -5℃이서 9. 3ml(0. 1몰)의 N, N-디메틸아세트아미드를 가한다음 60㎖의 톨루엔에 12. 2g(0. 12몰)의 포스겐을 녹인 용액을 적가한다. -50℃에서 16시간동안 계속 교반한다.
500㎖의 메틸렌 클로라이드의 28. 6g의 7-아미노 세팔로스포란산(95%=0. 1몰)과 55. 3ml(0. 4몰)의 트리에틸아민을 가한 용액을 활성탄으로 여과하여서-5℃내지 -7℃에서 적가하여 현탁액을 만든다. 다음에-5℃에서 30분동안, 온도를 10℃에서 15℃로 올리면서 60분간 교반한다. pH를 2N염산으로 조절하여 2로 맞추어서 500ml의 메틸렌 클로라이드 및 500ml의 물 혼액에다 부어서 상을 분리시킨다. 유기상을500ml 물로 1회 세척하고 황산 나트륨 상에서 탈수시키고 진공하에 농축한다. 잔사를 270ml의 아세톤에 용해하고 10.3ml의 디에틸아민을 가한다음 30분간 교반하면서 환류한다. 잠시 후에 결정이 석출한다. 실온에서 수시간 방치 후에 생성물을 빙욕중에서 냉각시키고 흡인여과 하고 냉아세톤으로 세척한 뒤 건조시킨다. 고수율로 얻어진 디에틸아민염은 syn-배열을 나타낸다.
NMR(DMSO, 60 MHz) : 6. 68ppm=티아졸환양자.
[실시예 2]
3-아세톡시메틸-7-[2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(syn)-메톡스이미노-아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실산의 디에틸 아민염
54g(0. 1몰)의 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(syn)-메톡스이미노-아세트산(82%)을 4구 플라스크중의 600ml의 톨루엔에 현탁시킨다음 50내지 60℃온도의 욕에서 진공하에 톨루엔을 증류해 버린다. 잔사는 400ml의 톨루엔에 현탁하고-10℃로 냉각하여 9. 3ml(0. 1몰)의 N,N-디메틸아세트아미드를 가한다음 여기에 20분에 걸쳐 -10℃에서 10. 2ml(0. 12몰)의 옥살릴클로라이드를 적가하고 40ml의 톨루엔으로 희석한다. 반응혼액을 -15℃에서, 2. 5시간 동안-15℃내지 -5℃에서 2.5시간 동안 교반한다.
28. 6g의 7-아미노세팔로스포란산(95%)(0.1몰) 및 55. 3ml(0.4몰)의 트리에틸 아민을 500ml의 메틸렌클로라이드에 용해시키고 탄소를 통하여 여과한 용액을 상기 생성된 현탁액에다 -8℃내지 -5℃에서 20분동안 적가한다. 반응액은 -5℃에서 30분 동안-5℃내지 10℃에서 60분 동안 교반한다. 다음에 반응액의 pH를 2N 염산으로 2로 맞추고 500ml의 메틸렌클로라이드 및 500ml의 물 혼액에다 부어서 흔든다음 상을 분리한다. 유기층은 500ml의 물로 세척하고 진공하에 농축한다.
담황색 잔사를 270ml의 아세톤에 녹이고 10. 3ml 디에틸 아민을 가한다음 30분간 교반하변서 환류시킨다. 실온에서 2시간 동안 방치한 다음 빙욕중에서 냉각하고 흡인 여과하고 아세톤으로 세척하여 건조한다. 고수율로 얻어진 디에틸아민 염은 syn-배열이다.
NMR(DMSO, 60 MHz) : 6. 68 ppm=티아졸 환양자.
[실시예 3]
3-아세톡시메틸-7-[2-(2-트리 틸아미노-4-티 아돌릴)-2-(syn) -메톡스이미노-아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실산의 디에탈아민염
5. 4g(10밀리몰)의 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(syn)-메톡스이미노-아세트(82%)을 80ml의 톨루엔에 현탁시킨다. 50°내지 60℃에서 용매의 반을 진공하에 증류해 버리고 -25℃로 냉각한다. 1.02ml(11밀리몰)의 N, N-디메틸아세트 아미노를 첨가한 다음2. 2g(11밀리몰)의 오염화인을 가한다. 반웅액을 -20℃에서 30분간, -5℃에서 3시간동안 교반한다. 100ml의 무수 디이소프로필에테르를 가한다음 고형물질을 흡인 여과하고 진공 건조기중에 보관한다. 얻어진 착화합물을 2. 8g(10밀리몰)의 7-아미노세팔로스프란산(95%) 및 5. 4ml(20밀리몰)의 트리에틸아민을 50ml의 메탈렌클로라이드에 녹인 용액
25℃에서 가한다. 실온까지 가열한 다음 실온에서 1시간 동안 교반한다.
실시예 1 및 2에서 기술한대로 처리한다. 생성물도 유사하게 syn-배열을 나타낸다.
[실시예 4]
3-아세톡시메틸-7-[2-(2-트리틸아미노-4-디아졸린)-2-(syn)-메톡스이미노-아세트아미노]-세프-3-엠-4-카복실산의 디에틸아민염
4. 8g(24밀리몰)의 오염화인을 100ml의 톨루엔에다 현탁시킨다음 실온에서 교반하면서 2.2ml(24밀리몰)의 N, N-디메틸아세트 아미드를 10ml의 톨루엔에 녹인 용액을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 착화합물은 결정으로 석출된다.
상등액을 사이폰으로 제거한 후 상기 조각을 100ml의 톨루엔을 사용하여 반복한 다음 잔사에 다시 100ml의 톨루엔을 가하고 이 현탁액을 -5℃로 냉각한다. 8. 8g (20밀리몰)의 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(syn)-메톡스이미노-아세트산을 가하고 반응액은 -5℃에서 20시간 동안 교반한다.
다음에 100ml의 메틸렌클로라이드에 5. 4g(20밀리몰)의 7-아미노-세팔로스포란산 및 11. 5ml(83밀리몰)의 트리에틸아민을 녹dls 용액을 상기 현탁액에 -5℃에서 적가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성물을 실시예 1내지 3에 따라서 처리하고 디에틸아민염으로 전환시킨다. 생성물은 syn-배열을 나타낸다.
[실시예 5]
아세톡시메틸-7-[2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(syn)-메톡스이미노-아세트아미노]-세프-3-엠-4-카복실산의 디에틸아민염
2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(syn)-메톡스이미노-아세트산의 나트륨염46. 5g(0. 1몰)을 600ml의 톨루엔에 용해한 다음 진공하에 60℃의 욕에서 톨루엔을 증류해버린다.
잔사를 400ml의 톨루엔에 현탁시키고 여기에 9. 3ml(0. 1몰)의 N, N-디메틸아세트아미드를 가하고-10℃로 냉각시킨다.
다음에 30분 동안 교반시키면서 150ml의 톨루엔에 12g(0.12몰)의포스겐을 녹인 액을 -l0℃내지 -5℃에서 적가한다·
이 반응액을 -10℃에서 17시간 동안 교반하여 현탁액을 만들고 이를 10분에 걸쳐-10℃에서 25. 8g의7-아미노 세팔로스포란산, 55. 3ml의 트리에틸아민 및 500ml의 메틸렌클로라이드 혼액에다 가한다. 90분에 걸쳐 반응액을 +15℃로 가열하고 pH를 2N 염산으로 2로 맞추고 500ml의 메틸렌 디클로라이드 및 500ml의 물의 혼액에 부어넣고 상을 분리한다. 유기층을 500ml의 물로 세척하고 진공하에 농축한다. 담황색 잔사를 270ml의 아세톤dp 용해하고 10.3ml의 디에틸아민을 가한다음에 30분동안 가열하면서 비등 가열한다. 실온에서 1시간 방치후에 흡인여과 및 아세톤으로 세척하고 건조한다. 고수율로 얻어진 디에틸아민염은 syn-배열을 나타낸다.
NMR(DMSO) 6. 68ppm(티아졸 환양자).
착화합물이 형성되는 동안 톨루엔대신 벤젠을 사용하면 디에틸아민 염이 동일하게 우수한 수율로 수득되나 용매로서 에테르를 사용할 경우 수율은 다소 떨어지는 경향이 있다.
할로겐화제로서 포스겐 대신에 옥살릴클로라이드를 사용하고 나머지 반응은 상기와 갈이 진행시키면 수득되는 표제화합물의 수율은 l/3정도 덜어진다.
[실시예 6]
3-아세톡시메틸-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴) -2-(syn)-메톡스이미노-아세트아미노]-세프-3-엠 -4-카복실산
4g(0. 02몰)의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(syn)-메톡스이미노아세트산을 200ml의 톨루엔에 현탁시킨후, 톨루엔은 60℃의 욕온도에서 진공하에 증류해버린다. 잔사는 100ml의 메틸렌클로라이드에 현탁시키고 여기에 1. 86g (0. 02몰)의 N, N-디메틸 아세트아미노를 가하고 -10℃로 냉각한다. 3g(0. 03몰)의 포스겐을 10ml의 톨루엔에 가하여 10분간 교반하고 -5℃에서 5시간 동안 더 교반한다. 다음에 5. 4g의 7-아미노 세팔로스포란산(0. 02몰) 및 11ml의 트리에틸아민을 100ml의 메틸렌 디클로라이드에 녹이고 활성탄을 통하여 여과시킨다음 -5°내지 -8℃에서 형성된 상기의 맑은 담황색 용액에 10분 동안에 적가한다. 혼액을-5℃에서 반시간 동안 실온 내지 -15℃에서 1시간 동안 교반하고 진공하에 용매를 제거한다.황갈색 무정형 잔사를 45ml의 80%포름산에 용해하고 1시간반에 절쳐서 300ml의 35%황산 암모니움 액에다 적가한다. 석출되어 나오는 침전을 흡인여과시키고 150ml의 물로 세척하며 진공하에 수산화나트륨 펠렛으로 건조시킨다. 조생성물을 100ml의 98%에탄올에 현탁하고 30분간 50℃에서 교반한다. 이 물질을냉각, 흡인여과, 알콜로 세척 및 건조시켜 syn-배열을 가진 표제화합물을 얻는다.
NMR(DMSO, 60 MHZ) : 6. 68ppm(타이졸 환양자).
[실시예 7]
3-아세톡시메틸-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴) -2-(syn) -메톡스이미노-아세트아미도] -세프-3-엠-4-카복실산
4g(0.02몰)의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(syn)-메톡스이미노아세트산을 200ml의 톨루엔에 현탁시키고 이 톨루엔은 60℃진공하에서 증류시켜 버린다. 잔사를 100ml의 메틸렌클로라이드에 현탁시키고이 현탁액에 연속하여 -10℃로 냉각된 2.8g(10.03몰)의 N, N-디메틸아세트아미드 및 10ml의 메틸렌클로라이드에 2.55g(0.03몰)의 옥살릴클로라이드를 녹안 용액을 교반하면서 적가한다. 형성된 맑은 담황색 용액을 -10。C에서 5시간 동안 교반하고 어기에 5. 2g의 7-아미노세팔로스프란산, 11ml의 트리에틸아민 및 100ml의 메틸렌클로라이드를 가한다.
온도가 +15℃까지 오르도록 1. 5시간 동안 교반하고 용매는 진공하에 제거한다. 잔사를 50ml의 80%포름산에 용해하고 1. 5시간에 걸쳐 350ml의 35%황산 암모니움액에다 적가한다. 침전은 흡인여과, 수세 및건조하여 15ml의 98%에탄올에 현탁시키고 30분간 +50℃에서 교반한다. 냉각, 흡인여과 및 에탄올로 세척하여 건조시켜 syn-배열구조를 갖는 담회색 물질을 얻는다.
NMR(DMSO) 6. 68ppm(티아졸 환양자)
[실시예 8]
3-아세톡시메틸-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(syn) -메톡스이미노-아세트아미노] -세프-3-엠-4-카복실산
실시예 7과유사하게 4. 5g의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(syn)-메톡스이미노-아세트산의 나트륨염을 1.86ml의 N, N-디메틸아세트아미드 및 3g의 포스겐과 반응시킨다. 포름산 염을 사용하여 아실화 및 정제하던 syn-배열의 담황색 생성뭍이 수득된다.
[실시예 9]
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-syn-벤질옥스이미노-아세트아미도] -세팔로스포란산
160ml의 무수 톨루엔에 18.2g의 2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-syn-벤질옥스이미노아세트산을 녹인 용액에 3. 05g의 N, N-디메틸아세트아미드를 가하고 -8℃로 냉각시킨다음 13. 5ml의 38%포스겐-함유 톨루엔 용액을 적가한다. 잠시 후에 무색 결정성물질이 석출된다.
5시간 후에 이 현탁액을 -5℃에서 160ml의 무수 메틸렌 클로라이드에 9. 6g의 7-아미노세팔로스포란산 및 19. 6ml의 트리에틸아민을 가한 용액에 가하고 -1℃에서 45분간 교반하고 5℃에 일야 방치시킨다음 마지막으로 125ml의 메틸렌클로라이드 및 150ml의 빙수를 가한다.
반응액의 pH를 2N 염산을 가하여 1로 맞추고 유기층은 분리하여 빙수로 3회 세척하고 황산나트륨 상에서 탈수시킨다음 증발건조한다. 이렇게 하여 7-[2-(2-트리탈아미노티아졸-4-일)-2-syn-벤질옥시이미노-아세트아미노]-세팔로스포란산을 엷은 베이지색 고형 물질로 얻는다.
이렇게 얻어진 트리틸화합물 20g을 110ml의 50%포름산에 가하고 50℃로 가열한다. 잠시후 트리페닐카비놀이 무색결정의 형태로 분리된다·
1시간 후에 혼액을 여과하고 여액을 진공하에 농축시킨다음 잔사릍 교반하면서 250ml의 물과 교반하면무색 결정성물질이 석출한다. 생성물을 흡인여과하고 이소프로판올과 에테르로 세척한다. 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-벤질옥시이미노-아세트아미도]-세팔로스포란산을 무색결정의 형태로 얻는다.
TLC : Rf 0. 35(n-Bu-OH; H2O : EtOH : AcOH=20 : 4 : 3 : 3)
[실시예 10]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일) -2-syn-벤질옥스이미노-아세트아미노] -3-(1-메틸-테트라졸-2-일) -티오메틸- Δ3-세펨 -4-카복실산
120ml의 무수 톨루엔에 11.4g의 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-syn-벤질옥스이미노아세트산을 녹인 용액에 2.0g의 N,N-디메틸아세트아미도를 가하고 -8℃에서 5ml의 38%포스겐함유 톨루엔액을 적가한다. 5시간후에 9. 6g의 트리에틸아민과 160ml의 메틸렌클로라이드의 혼액에다. 7. 35g의 3-(1-메틸테트라졸-2-일)-티오메틸-Δ3-세펨-4-카복실산을 가한 용액을 -5℃에서 1시간 더 교반하고+2℃에서 16시간 동안 보관한 후 70ml의 물을 가하고 반응액의 pH를 1N염산으로 1에 맞춘다. 잠시동안 교반한 다음 여과하고 유기층을 물로 2회 세척하고 농축, 건조한다. 7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-벤질옥스이미노-아세트아미도] -3-(1-메틸테트라졸-2-일-티오메틸-Δ3-세펨-4-카복실산이 크림색 고형물질로 얻어진다.
이렇게 얻어진 15g의 고형물질을 65ml의 50%포름산이 가하고 50℃에서 가열한다. 생성된 트리페닐 카비놀을 1. 5시간후에 흡인여과한다. 여액에 2g의 활성탄을 가하고 여액을 여과한 다음 농축, 건조시킨다. 잔사를 250ml의 냉수에 가하고 생성된 크림색 분말을 흡인여과하고 수세 및 건조시킨다.
얻어진 결정성물질을 100ml의 에테르와 2시간동안 교반하고 건조한다. 7-[2-아미노티아몰-4-일-2-syn-벤질옥스이미노-아세트아미노]-3-(1-메틸-테트라졸-2-일)-티오메틸- Δ3-세펨 -4-카복실산이 베이지색 고체로서 얻어진다.
TLC : Rf0. 35(n-BuOH : H2O : EtOH : AcOH=20 : 4 : 3 : 3)
[실시예 11]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-벤질옥스이미 노-아세트아미도]-3-(2-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-5-일-티오메틸) - Δ3-세펨 -4-카복실산
7-아미노-3-(2-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-5-일-티오메틸)-Δ3-세펨-4-카복실산 및 2-(트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-syn-벤질옥스이미노-아세트산을 사용할 경우, 7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일-)-2-syn-벤질옥스이미노-아세트아미도]-3-(2-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-5-일-티오메틸)-Δ3-세펨-4-카복실산을 얻는데 이 물질은 60℃에서 50%의 포름산과 작용시키면 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-벤질옥스이미노아세트아미도]-3-(2-메틸-1, 3, 4-티아졸-5-일)티오메틸-Δ3-세펨-4-카복실산(크림색 고형)으로 전환된다.
NMR : Rf 0. 38(n-BuOH : H2O : EtOH : AcOH=20 : 4 : 3 : 3)
[실시예 12]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-페녹스이미노-아세트아미도]-세팔로스포란산
톨루엔중의 2-(트리페닐메틸아미노-티아졸-4-일)-2-syn-페녹스이미노-아세트산에 N, N-디메틸아세트아미드 및 포스겐을 가하여서 상응하는 착화합물을 얻는데 이 물질은 에틸탄클로라이드/트리메틸아민액에 7-아미노세팔로스포란산을 녹인 액과 반응시킬 때 7-[2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-syn-페녹스이미노] -세팔로스포란산을 얻는다.
이렇게 얻어진 트리틸화된 물질은 1시간동안 60℃에서 50%의 포름산에서 교반시키고 분리되어나온 트리페틸카비놀을 제거하고 여액은 증발농축한 후 에테르로 처리한다. 베이지색의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-페녹스이미노]-세팔로스포란산을 고형물질로 얻으며 이 물질은 TLC에서 Rf치=0. 54(Bu-OH : H2O : EtOH : ACOH=10 : 4 : 3 : 3)를 갖는 균질상 물질로서 나타났다·
[실시예 13]
3-아세톡시메틸-7-[2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-(syn) -메톡스이미노-아세 트아미도]-세프-3-엠-카복실산의 디에틸아민염
54g(0. 1몰)의 2-(2-트리틸아미노-4-티아졸릴)-2-syn-메톡스이미노아세트산(82%)을 4구의 플라스크중의 800ml의 톨루엔에 현탁시킨다. 다음에 300ml의 톨루엔을 진공하에 50℃의 욕에서 증류해 버린다. 현탁액은 -5。C로 냉각시키고 9. 3ml(0. 1몰)의 N, N-디메틸아세트아미드를 가하고 15분에 걸쳐 70ml의 톨루엔(=0.14몰)중의 2M 포스겐을 가하여 5시간 동안 교반을 계속한다.
300ml의 메틸렌클로라이드에 27. 2g(0. 1몰)의 7-아미노세팔로스포란산과 48. 7g(0. 2몰)의 N, O-비스-트리메틸실릴 아세트아미드를 생성된 현탁액에 -5℃에서 교반하면서 가하고, -5℃에서 30분간 실온에서 60분간 교반한다. 500ml의 메틸렌클로라이드로 희석한 다음 반응액은 매회 500ml의 물과 3회 진탕하여 유기층을 추출하고 이를 황산나트륨 상에서 탈수시키고 진공하에 농축, 건조한다. 잔사는 250ml의 아세톤에 녹이고 10. 3ml의 디에틸아민을 30분동안 교반하여 환류한다. 냉각, 흡인여과, 아세톤으로 세척 및건조시켜 표제화합물을 고수율로 얻는다. 이 물질은 syn-배열을 나타낸다.
NMR(DMSO, 60MHz) : 6. 68ppm=티아졸 환 양자.
[실시예 14]
3-아세톡시메틸-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(syn) -메톡스이미노-아세트아미도]-세프-3-엠-카록실산
20. 1g(0. 1몰)의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡스이미노아세트산을 -10℃로 냉각한, 350ml의 메틸렌클로라이드에 현탁시키고 9. 3ml(0. 1몰)의 N, N-디메틸아세트아미드 및 연이어서 교반시키면서 5분이내에 75ml의 톨루엔중의 포스겐(2몰 용액=0. 15몰)을 가한다. 담황색 용액이 형성된 25분후에 21.4g(0. 08몰)의 7-아미노세팔로스포란산 및 500ml의 메틸렌클로라이드중의 39ml(0. 16몰)의 비스트리메틸실릴아세트아미드를 온도가 -3℃를 넘지 않도록 주의하면서 적가한다. 가하는 동안에 수지상 생성물이 침전되기 시작한다. 침전이 완결시키기 위해, 30분 후에 3ml의 물을 가한다. 유기용액층을 떨어버린다. 잔사는 200ml의 메틸렌클로라이드를 가하고 용매는 제거하여 잔사는 실온에서 진공하에 잔류용매를 완전히 제거한다. 담황색 무정형 잔사중에 표제 화합물이 함유된다.
이 물필을 150ml의 80% 포름산에 용해하고 생성된 용액을 700ml의 40% 수성황산 암모늄 용액에 가한다. 형성된 수지상 침전물은 제거하고 60ml씩의 빙수로 3회 처리한다. 얻어진 생성물을 흡인여과 및 증발건조한다. 이렇게하여 syn-배열을 가진 표제 화합물의 포름산 염을 얻는다.
NMR(DMSO : 60MHz) : 6. 68ppm(티아졸 환 양자), 8. 13ppm(포르밀)
탈포르밀화시키기 위해, 생성물을 50ml의 무수 에탄올에 가하고 50℃에서 30분간 교반하고 흡인여과한후 에탄올로 세척하고 syn-배열을 갖는 담회색 표제 화합물을 얻는다.
NMR(DMSO : 60MHz) : 6. 68ppm(티아졸 환 양자).
[실시예 15]
3-아세톡시메틸-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(syn) -매톡스이미노-아세트아미노]-세프-3-엠-4-카복실산
10. 0g(0. 05몰)의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(syn)-메톡스이미노아세트산을 200ml의 무수메틸렌클로라이드에 현탁시킨다. -10℃로 냉각한 후에 4. 65ml(0. 05몰)의 디메릴아세트아미드를 가하고 5. 75ml(0. 062몰)의 옥시염화인을 적가하며 2. 5시간 동안 교반한다·
250ml의 메틸렌클로라이드에 10. 8g(0. 04몰)의 7-아미노세팔로스포탄산 및 19. 5ml(0. 08몰)의 비스트리메틸실릴아세트아미드를 녹인 용액을-10℃에서 상기 현탁액에 적가한다. 2시간동안 0℃에서 교반하고 생성물을 실시예 l3의 방법에 따라 처리한다. 생성된 표제화합물은 syn-배열구조를 나타낸다.
NMR(DMSO : 60MHz) : 6. 68ppm(티아졸 환 양자).
[실시예 16]
3-아세톡시메틸-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(syn)-메톡스이미노-아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실산
실시예 14와 유사한 방법 으로, 5g(0, 025몰)의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-syn-메톡스이미노아세트산, 3. 17g의 N-아세틸피페리딘 및 3. 8g의 포스겐을 반응시킨다. 생성물은 syn-배열구조를 갖는다.
[실시예 17]
3-아세톡시메틸-7-[2-(2-아미노-티아졸릴)-2-(syn) -메톡스이미노-아세트아미도]-세프-3-엠 -4-카복실산
실시예 14와 유사한 방법으로, 5g(0. 025몰)의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-syn-메톡스이미노아세트산, 2. 5g의 N-에틸피롤리돈 및 3. 8g의 포스겐을 반응시킨다. 반응생성물은 syn-배열구조를 갖는다.
[실시예 18]
3-아세톡시메틸-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(syn) -메톡스이미노-아세트아미도]-세프-3-엠 -4-카복실산
실시예 14와 유사한 방법으로, 5g(0. 025몰)의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-syn-에톡스이미노아세트산, 2. 5g의 N, N-디메틸프로피온아미드 및 3. 8g의 포스겐을 반응시킨다. 생성물은 syn-배열의 구조를 갖는다.
[실시예 19]
3-아세톡시메틸-7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-(syn)-메톡스이미노-아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실산
실시예 14와 유사한 방법으로 5g의 2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-syn-메톡스이노아세트산, 3. 15g의 N, N-디에틸아세트아미드 및 3. 8g의 포스겐을 반응시킨다. 생성물을 syn-배열구조를 갖는다.
[실시예 9의 출발물질의 제조방법]
a) 2-syn-벤질옥스이미노아세트 아세트산에틸에스테르
30. 5g의 탄산칼륨을 15℃에서 교반하면서 120ml의 아세톤에 23. 5g의 2-syn-옥스이미노 아세트아세트산 에스테르를 가한 용액에 가한다. 다음에 25. 6g의 벤질브로마이드를 4시간동안에 걸쳐 실온에서 적가한 다음 이 온도에서 교반하지 않고 16시간 동안 방치한다.
고형물질을 여과해내고 용액은 농축건조한다. 잔존하는 기름을 진공(0. 05mm)하에 80℃로 가열하여서 과량의 벤질브로마이드를 제거하여 냉각시킨 다음 5% 중탄산나트륨 액을 가하고 에테르로 추출한다. 에테르 층은 2회 수세하고 황산나트륨 상에서 탈수한 다음 농축한다.
2-syn-벤질옥스이미노 아세토아세트산에스테르가 담황색 기름으로 얻어진다.
[TLC(CHCl3/아세트산에스테르 20 : 1) : Rf 0. 74].
b) 2-syn-벤질옥스이미노-4-브로모아세트아세트산 에틸에스테르 ,
80ml의 무수메틸렌 클로라이드에 12.5g의 2-syn-벤질옥스이미노아세트 아세트산에스테르를 녹인 용액에 150mg의 톨루엔설폰산을 가한다음 이어서 실온에서 브롬의 필요량 8g중의 2g을 가한다. 교반하면진한 갈색이 사라진다. 나머지 브롬을 적가한 즉시 1.5시간동안 교반을 계속하고 0℃로 반응혼합물을 냉각한후 이어서 10% 중탄산나트륨으로 세척한다.
유기층은 분리하고 황산나트륨 상에서 탈수시킨 다음 농축하고 잔류하는 기름은 사이클로헥산으로 재결정한다. 융점 이 66내지 68℃ 인 2-syn-벤질옥스이미노-4-브로모아세토아세트산 에틸에스테르트를 무색결정으로 얻는다.
c) 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-syn-벤질옥스이미노아세트산 에틸에스테르
98%의 에탄올 60ml의 11. 8g의 2-syn-벤질옥스이미노-4-브로모아세토아세트산 에틸에스테르를 녹인 액을 50ml의 40% 에탄올에 2. 66g의 티오우레아를 녹인 액이 가하고 실온에서 20분간에 40ml의 아세톤을 적가한다. 반응액을 25℃dp서 2시r간동안 교반하고 생성물이 석출할때까지 농축하고 결정을 분리한다. 생성물을 상승온도에서 50%에탄올에 녹이고 pH를 수성암모니아로 7에 맞춘다. 분리되어 나오는 크림색 결정을 분리하고 40%에탄올 및 디이소푸로필로 세척하고 건조하여 융점이 135내지 138℃인 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn--벤질옥스이미노-아세트산에 틸 에스테 르를 거의 무색결정 으로 얻는다.
d) 2-(2-트리페닐메틸아미노-티아졸-4-일)-2-syn-벤조일옥스이미노-아세트산에틸에스테르
125ml의 무수 CH2C12와 25ml의 디메틸포름아 미드에 18. 3g의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-syn-벤조일옥스이미노-아세트산 에틸에스테르를 녹인 용액에-15℃에서 6. 7g의 트리에틸아민을 가하여서-35℃로 냉각하고 17. 5g의 트리페닐클로로메탄올 가한다음 -30℃에서 1시간동안 교반하고 실온에서 3시간동안 교반한다·
다음에 반응액을 0℃로 냉각하여 반복하여 2N 염산과 물로 세척하고 유기층을 분리해서 황산나트륨상에서 탈수하고 용매를 제거한다. 생성물은 크림색 고형물질인 2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-syn-벤질옥스이미노아세트산 에틸에스테르이며, 이 화합물은 정제치 않고 바로 다음 반응에 사용할 수 있다.
(TLC CHCl3/아세트산 에스테르 1:1, Rf=0. 98, 출발물질의 Rf=0. 63).
e) 2-(2-트리페닐에틸아미노-티아졸-4-일)-2-syn-벤질옥스이미노-아세트산의 나트륨염.
상기에서 얻어진 2-(2-트리페닐메틸아미노-티아졸-4-일)-2-syn-벤질옥스이미노 아세트산에틸에스테르를 230ml 에탄올 및 40ml의 디옥산혼액에 60℃에서 용해시키고 45ml의 물에 3g의 수산화나트륨을 녹인 용액을 가하며 2시간동안 환류시킨다. 다음이 반응액을 거의 농축시키고 350ml의 물을 잔사에가하면 2-(2-트리페닐메틸-아미노티아졸-4-일)-2-syn-벤질옥스이미노 아세트산의 나트륨염 이 융점 257내지 258℃(분해)의 무색 고형물질로서 얻어진다.
f) 2-(2-트리페닐메틸아미노-티아졸-4-일)-2-syn-벤질옥스이미노아세트산.
상기에서 얻어진 2-(2-트리페닐메틸 아미노티아몰-4-일)-2-syn-벤질옥스이미노 아세트산의 나트륨염을 250ml의 메틸렌클로라이드에 현탁시키고 50℃에서 50ml의 2N염산과 교반하는데 이때 CH2C12에 잘 용해되는 산이 형성된다.
유기층을 분리하고 황산나트륨상에서 탈수한 다음 용매를 제거한다. 잔사에 사이클로헥산을 가하여 거의 무색 고형물질을 얻으며 이 물질을 디이소프로필에테르로 세척하여 무정형 고체의 2-(2-트리페닐-메틸아미노-티아졸-4-일)-2-syn-벤질옥스이미노아세트산을 얻는다.
(TLC : CHCI3/CH3OH 6 : 1, Rf=0. 21).
[실시예 12의 출발물질 제조]
a) 보로모아세틸글리옥실 산에틸에스테르 120g의 아세틸글리옥실산 에틸에스테르를 700ml의 메틸렌클로라이드에 용해하고 용액을 5℃에서 l시간내에 200ml의 메틸렌 클로라이드에 146g의 브롬을 녹인 용액과 반응시킨다·
용액을 탈색시킨다음 용매를 제거하고 잔류한 기름을 더 정제치 않고 반응시킨다·
b) 2-아미노-티아졸-4-일-글리옥실산에틸에스테르 450ml의 물 및 450ml의 에탄올에 66g의 티오우레아를 녹인 용액에 5℃에서 195g의 보르모아세토글리옥실산 에틸에스테르를 가한 후 실온에서 30분간50℃에서 30분간 교반하고 활성탄을 가한다음 여과한다. 여액의 pH를 중탄산나트륨을 가하여 7로 맞추면 융점 147℃의 2-아미노-티아졸-4-일 글리옥실산에틸 에스테르가 결정으로 석출한다.
c) 2-트리페닐메틸 아미노-티아졸-4-일 글리옥실산 에틸에스데르.
225ml의 디메틸포름아미노 및 375ml의 CH2C12에 90g의 2-아미노티아졸-4-일-글리옥실산 에틸에스테르를 녹인 액에다 -15℃에서 27g의 트리에틸아민 및 30℃에서 75g의 트리페닐클로로메탄을 가한다. -30℃에서 15분동안 방치후 욕을 냉각시키지 않고 3시간동안 교반하며 생성되는 반응혼액에 차례로 500ml의 CH2Cl2, 300ml의 1N 염산 및 두 차례의 200ml의 물을 가한다. 유기층을 황산나트륨 상에서 탈수하고 용매를 증발시킨다. 기름상 물질이 잔류하며 이를 정제하지 않고 바로 사용한다.
d) 2-트리페닐메틸 아미노-티아졸-4-일-글리 옥실산.
150ml의 에탄올에 156g의 불순한 2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일-글리옥실산에틸 에스테르를 녹인 용액에 370ml의 메탄올중에 14. 8g의 수산화나트륨을 녹안 용액을 가하고 5분간 환류시키면 2-트리페닐메틸 아미노-티아졸-4-일-글리옥실산이 결정으로 분리한다. 얻어진 나트륨염을 380ml의 물에 현탁시키고 세게 교반하면서 76ml의 2N 염산을 가한다. 15분 후에 침전을 흡인여과하고 수세하고 건조한다.
융점이 163내지 165℃(분해)인 2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일-글리옥실산을 황색결정으로 얻는다.
e) 2-(2-트리페닐메틸아미노-티아졸-4-일)-2-syn-페녹스이미노아세트산.
30g의 트리페닐메틸아미노-티아졸-4-일)글리옥실산을 450ml의 빙초산 및 90ml의 물에 가하고 이어서8g의 0-페닐하이드록실아민을 가한다. 반응 혼합물이 맑아지며 잠시후 옥실이 결정화하기 시작한다. 15분후에 200ml의 물을 10내지 15℃에서 교반하면서 가한다. 분리된 결정을 흡인여과하고 아세톤과 교반한후 다시 여과하여 융점이 141내지 143℃(분해)인 2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-syn-페녹스이미노 아세트산을 무색고형으로 얻는다.
Claims (1)
- 다음 일반식(II)의 카복실산이나 이의 염을 산 할라이드 형성제와 0. 1내지 3. 0몰의 다음 일반식(Ⅳ)의화합물 존재하에 반응시켜 얻어진 착 화합물을 다음 일반식(Ⅲ)의 세펨 카복실산을 아민염 형태로, 또는산 가수분해 또는 수첨분해에 의해 임의로 분리될수 있는 에스테르형태로, 또는 실릴 에스테르 형태로 반응시킴을 특정으로하여 일반식(I)의 세펠화합물을 제조하는 방법.
상기 구조식에서A는 수소, 1가의 알카리금속 또는 알카리토금속 또는 유기질소염기이거나 또는에스테르 그룹의 기이고R1은 수소, 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아르알킬, 아실, 아릴, 아릴설포닐,알킬설포닐 또는 복소환상 그룹이고R2는 탄소수 1내지 4의 알킬, 아릴 또는 임의로 보호된 아미노에 의해 임의로 치환된 푸릴, 티아졸릴 또는 페닐이고B는 저급알콕시, 메틸, 아세톡시메틸, 카바모일-메틸, 할로겐 또는 Het이 1내지 4의 이종원자를 함유하는 5내지 6원환을 의미하는 -CH2S-Het그룹이고n는 0, 1 또는 2이고RlO그룹은 syn-위치에 존재하며R3, R4및 R5는 동일하거나 다른 탄소수 1내지 6의 알킬 그룹이고R3및 R4또는 R3및 R5는 함께 임의로 이종원자가 임의로 개입된 환을 형성하며, 이때R5는 임의로 디알킬아미노(여기이서 알킬그릅은 각기 1내지 6의 탄소원자를 함유할 수 있고 이종원자가임의로 개입된 환을 형성할 수 있다)를 나타낸다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019790002615A KR830000710B1 (ko) | 1979-07-31 | 1979-07-31 | 세펨화합물의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1019790002615A KR830000710B1 (ko) | 1979-07-31 | 1979-07-31 | 세펨화합물의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR830000710B1 true KR830000710B1 (ko) | 1983-04-06 |
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ID=19212469
Family Applications (1)
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| KR1019790002615A KR830000710B1 (ko) | 1979-07-31 | 1979-07-31 | 세펨화합물의 제조방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR830000710B1 (ko) |
-
1979
- 1979-07-31 KR KR1019790002615A patent/KR830000710B1/ko active
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