KR810001501B1 - Process for preparing 4a-aryloctahydro-1h-2-pyrindines - Google Patents

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KR810001501B1
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마이클 짐머만 데니스
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에버레트 에프 · 스미스
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Abstract

Title compds. (I; R1' = H, C1-8 alkyl, CH2R3 or III; R3 = C2-7 alkenyl, C3-5 cycloalkyl, furyl, tetrahydrofuryl; R4,R5 = C1-3 alkyl, halogen; R2 = H, hydroxy, C1-3 alkoxy, C1-3 alkanoyloxy), useful as analgesics, were prepd. by the reaction of II(R1 = H, C1-8 alkyl, CH2R3'; R3' = C3-6 cycloalkyl, furyl) and H2 in the presence of PtO2. Thus, 5.0 g 4a-phenyl-1-methyl-3,4,4a,5,6,7-hexahydro-2-pyridine was stirred at 4.13x 106 dynes/cm2 for 4 hr in EtOH in the presence of 500 mg PtO2 to give 40 % cis-I and 60 % trans-I.

Description

4a-아릴-옥타하이드로-1H-2-피린딘의 제조방법Method for preparing 4a-aryl-octahydro-1H-2-pyridine

본 발명은 진통제로 유용한 다음 구조식(I)의 4a-아릴-옥타하이드로-1H-2-피린딘 및 약학적으로 무독한 이의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a process for preparing 4a-aryl-octahydro-1H-2-pyridine of formula (I) and pharmaceutically toxic acid addition salts thereof which are useful as analgesics.

Figure kpo00001
Figure kpo00001

상기 구조식에서,In the above structural formula,

R1'는 수소, C1-C8알킬, CH2R3또는

Figure kpo00002
이고 여기서 R3는 C2-C7알케닐, C3-C6사이클로알킬, 푸릴 또는 테트라하이드로 푸릴이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 C1-C3알킬 또는 할로겐이고, n은 0, 1, 2 또는 3이고, m은 0 또는 1이고 단 m이 0일때 n은 0 이외의 수이며, X는 CO, CHOO, CH=CH, 황 또는 산소이고 단, n이 0일때 X는 황 또는 산소가 아니며, R2는 수소, 하이드록시, C1-C3알콕시 또는 C1-C3알카노일옥시이다.R 1 ′ is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, CH 2 R 3 or
Figure kpo00002
Wherein R 3 is C 2 -C 7 alkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, furyl or tetrahydrofuryl, R 4 and R 5 are each independently hydrogen C 1 -C 3 alkyl or halogen, n is 0, 1, 2 or 3, m is 0 or 1, provided that when m is 0, n is a number other than 0, X is CO, CHOO, CH = CH, sulfur or oxygen, provided that when n is 0 Not sulfur or oxygen, R 2 is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkanoyloxy.

구조식(I) 화합물의 바람직한 그들은 R1'가 C1-C8알킬 또는 CH2R3이고 R3가 C2-C7알케닐 또는 C3-C6사이클로알킬인 구조식(I) 화합물이다. 더욱 바람직한 화합물은 R2가 하이드록시 메톡시인 구조식(I) 화합물이며 특히 바람직한 중간물질은 R1'가 수소인 구조식(I) 화합물이다.Preferred of the compounds of formula (I) are those of formula (I) wherein R 1 ′ is C 1 -C 8 alkyl or CH 2 R 3 and R 3 is C 2 -C 7 alkenyl or C 3 -C 6 cycloalkyl. More preferred compounds are structural formula (I) compounds wherein R 2 is hydroxy methoxy and particularly preferred intermediates are structural formula (I) compounds wherein R 1 ′ is hydrogen.

본 명세서 및 특서청구의 범위에서 사용되는 ＂C1-C8알킬＂이란 용어는 탄소수 8 또는 그 이하의 직쇄 및 측쇄를 나타내며 C1-C8알킬의 전형적인 실례로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 펜틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸 펜틸, 2-메틸부틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2-메틸펜틸, 이소펜틸, 3-에틸헥실, 1,3,3-트리메틸펜틸 및 이와 유사한 그룹 등이 있다.The term “C 1 -C 8 alkyl” as used in this specification and in the claims, refers to straight and branched chains having 8 or less carbon atoms, and typical examples of C 1 -C 8 alkyl include methyl, ethyl, propyl, butyl , Isopropyl, isobutyl, pentyl, 3-methylpentyl, 1,2-dimethyl pentyl, 2-methylbutyl, 3-ethylpentyl, n-octyl, 2-methylpentyl, isopentyl, 3-ethylhexyl, 1, 3,3-trimethylpentyl and similar groups.

R3가 C2-C7알케닐인 ＂CH2R3＂라는 용어는 탄소수 8 또는 그 이하의 직쇄 및 측쇄를 나타내며, 그 예로는 알릴, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 3-이소헥세닐, 2-에틸-3-부테닐, 4-헥세닐, 3-메틸-2-펜테닐, 3-옥테닐, 2-이소옥테닐, 2-이소프로필-3-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 5-헵테닐, 6-옥테닐, 2-메틸-3-헵테닐 및 이와 유사한 알케닐그룹등이 있다.The term ＂CH 2 R 3 인 where R 3 is C 2 -C 7 alkenyl refers to straight and branched chains having 8 or less carbon atoms, for example allyl, 3-butenyl, 2-pentenyl, 3-pen Tenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-3-pentenyl, 3-isohexenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 4-hexenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 3 Octenyl, 2-isooctenyl, 2-isopropyl-3-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 5-heptenyl, 6-octenyl, 2-methyl-3-heptenyl and the like Similar alkenyl groups.

더욱이 구조식(I)에서 R1'의 정의에 포함되는 그룹은 R3가 C3-C6사이클로알킬인 CH2R3로 나타내는 그룹이다. 이들 그룹은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸 메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실 메틸 등이다. R1'은 또한 2-테트라 하이드로푸릴메틸, 3-테트라하이드로 푸릴메틸 및 3-푸릴메틸와 같은 그룹등을 나타내기도 한다.Furthermore, the group included in the definition of R 1 ′ in the formula (I) is a group represented by CH 2 R 3 in which R 3 is C 3 -C 6 cycloalkyl. These groups are cyclopropylmethyl, cyclobutyl methyl, cyclopentylmethyl and cyclohexyl methyl and the like. R 1 ′ may also represent groups such as 2-tetra hydrofurylmethyl, 3-tetrahydrofurylmethyl, 3-furylmethyl and the like.

상기 구조식(I)에서 R1'은 또한 구조식

Figure kpo00003
일 수 있으며 n은 0, 1, 2 또는 3이고 m은 0일때 X는 S 또는 0 이외의 기이며 R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 할로겐이다. 상기 구조식에서 ＂C1-C3알킬＂이란 용어는 메틸, 에틸 및 프로필이며 ＂할로겐＂은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.R 1 ′ in the above formula (I) is also a structural formula
Figure kpo00003
And n is 0, 1, 2 or 3 and m is 0, X is a group other than S or 0 and R 4 and R 5 are each independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or halogen. In the above structure, the term “C 1 -C 3 alkyl” refers to methyl, ethyl and propyl and “halogen” refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.

상기 구조식으로 나타나는 R1' 그룹의 전형적인 예로는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 3-메틸벤질, 4-클로로벤질, 2.4-디브로모벤질, 2-(2-메틸-5-에틸페닐) 에틸, 3-(4-이소프로필 페닐)프로필, 벤조일메틸, 벤조일에틸, 4-요오드벤조일메틸, 2-메틸-4-클로로벤조일 메틸, 2-페닐-2-하이드록시에틸, 3-페닐-3-하이드록시프로필, 2-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시에틸, 페녹시메틸, 3,5-디에틸페녹시메틸, 3-페닐티오프로필, 2-메틸페닐티오메틸, 3,5-디클로로페닐티오 메틸, 3-클로로-5-브로모페닐티오메틸 및 이와 관련된 그룹 등이 있다.Typical examples of the R 1 'group represented by the above structural formula are benzyl, 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 3-methylbenzyl, 4-chlorobenzyl, 2.4-dibromobenzyl, 2- (2-methyl-5- Ethylphenyl) ethyl, 3- (4-isopropyl phenyl) propyl, benzoylmethyl, benzoylethyl, 4-iodinebenzoylmethyl, 2-methyl-4-chlorobenzoyl methyl, 2-phenyl-2-hydroxyethyl, 3- Phenyl-3-hydroxypropyl, 2- (4-fluorophenyl) -2-hydroxyethyl, phenoxymethyl, 3,5-diethylphenoxymethyl, 3-phenylthiopropyl, 2-methylphenylthiomethyl, 3,5-dichlorophenylthio methyl, 3-chloro-5-bromophenylthiomethyl and related groups and the like.

최근에 고통의 감각을 제거할 수 있는 진통제등의 약물의 합성에 대해 많은 노력이 행하여졌다. 상용되는 수종의 진통제는 계속 사용할 경우 흔히 수반되는 여러 가지 불필요한 부작용으로 인해 제한되고 있다.In recent years, much effort has been made in the synthesis of drugs such as painkillers that can eliminate the sense of pain. Several commonly used analgesics are limited by the many unnecessary side effects that often accompany them.

이러한 부작용은 중독성 및 알레르기성을 포함한다. 최근 발견된 신규 진통제의 예는 데카하이드로이소퀴놀린, 특히 벨기에 특허 제802,577호에 기술되어 있는 4a-아릴-트란스-데카하이드로이소퀴놀린이다.These side effects include addictive and allergic. An example of a novel analgesic recently discovered is decahydroisoquinoline, especially the 4a-aryl-trans-decahydroisoquinoline described in Belgian Patent No. 802,577.

본 발명에 따른 화합물은 어떤 면에서는 구조적으로 상술한 이소퀴놀린 유도체와 관련되어 있지만 상기 구조식(I) 화합물은 지금까지 합성되어 있지 않았다. 간단한 매치환된 피린딘 동족체는 문헌에 공지되어 있다. 예를 들어 볼로디나등은 4a-위치가 치환되지 않은 옥타하이드로-2-피린딘을 제조하였다.The compounds according to the invention are in some respects structurally related to the isoquinoline derivatives described above, but the compounds of formula (I) have not been synthesized so far. Simple matched pyridine homologues are known in the literature. Borodina et al., For example, produced octahydro-2-pyridine without replacing the 4a-position.

[참조 Dokl Akad Nauk USSR 173(2) 342-5(1967), C.A. Vol. 6 67, 6034(1967)] 이와 유사하게 프로차즈카 등은 4a-치환체를 갖지 않은 트란스-옥타하이드로-2-피린딘을 제조하였다. [참조 : Coll. Czech. Chem. Commun 31(9), 3824-8(1966) C. A. Vol. 65, 13651(1966)]. 최근 짐머만은 진통제로서 벨기에 특허 제860,314호에 기술되어 있는 시스-4a-아릴-2-치환된-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 제조하였다.See Dokl Akad Nauk USSR 173 (2) 342-5 (1967), C.A. Vol. 6 67, 6034 (1967). Similarly, Prochazka et al prepared trans-octahydro-2-pyridine without the 4a-substituent. [Reference: Coll. Czech. Chem. Commun 31 (9), 3824-8 (1966) C. A. Vol. 65, 13651 (1966). Recently Zimmerman has prepared cis-4a-aryl-2-substituted-octahydro-1H-2-pyridine as described in Belgian Patent No. 860,314.

본 발명에 따른 상기 구조식(I)의 트란스 화합물의 제조방법은 다음 구조식(II) 화합물은 수소 및 산화백금과 반응시킨 후 R1이 수소일 때는 알킬화시켜 R1'가 상술한 바와 같은 구조식(I) 화합물을 수득하고, R2가 C1-C3알콕시일 때는 임의로 탈에테르화하여 R2가 하이드록시인 구조식(I) 화합물을 수득하고, R가 하이드록시인 구조식(I)화합물을 아실화하여 R2가 C1-C3알카노일옥시인 구조식(I)화합물을 수득하고 필요한 경우, 통상의 방법에 의해 약학적으로 무독한 산부가염을 형성함을 특징으로 한다.In the method for preparing a trans compound of formula (I) according to the present invention, the following formula (II) compound is reacted with hydrogen and platinum oxide and then alkylated when R 1 is hydrogen, wherein R 1 ′ is as described above. ) A compound is obtained, and when R 2 is C 1 -C 3 alkoxy, it is optionally deetherated to obtain a compound of formula (I) wherein R 2 is hydroxy, and acylation of a compound of formula (I) wherein R is hydroxy To obtain a compound of formula (I) wherein R 2 is C 1 -C 3 alkanoyloxy and, if necessary, to form pharmaceutically toxic acid addition salts by conventional methods.

Figure kpo00004
Figure kpo00004

상기 구조식에서, R1은 수소, C1-C8알킬, CH2R3',

Figure kpo00005
또는
Figure kpo00006
이고 여기서, R3'는 C3-C6사이클로알킬, 푸릴 또는 테트라하이드로푸릴이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 할로겐이고, n은 0, 1, 2 또는 3이고, m은 0 또는 1이고 단 m이 0일 때 n은 0이 아니며, X는 CO, CHOH, CH=CH, 황 또는 산소이고, 단 n이 0일때 X는 황 또는 산소가 아니며, R2는 수소, 하이드록시, C1-C3알콕시 또는 C1-C3알카노일옥시이다.In the above formula, R 1 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, CH 2 R 3 ',
Figure kpo00005
or
Figure kpo00006
Wherein R 3 ′ is C 3 -C 6 cycloalkyl, furyl or tetrahydrofuryl, R 4 and R 5 are each independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or halogen, n is 0, 1, 2 Or 3, m is 0 or 1 and when m is 0, n is not 0, X is CO, CHOH, CH = CH, sulfur or oxygen, provided that when n is 0 X is not sulfur or oxygen, R 2 is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkanoyloxy.

구조식(I)에서 R1'가 수소일 때 비치환된 2-위치는 아실화 및 환원(Δ1·7a-결합이 환원되거나 또는 Zn/아세트산으로 또는 촉매적으로 수소첨가될 경우) 또는 알킬화(특히 R1'가 CH2R3이고 R3가 C2-C7알케닐인 그룹을 얻기 위하여)에 의해 더욱 반응시킬 수 있다.The unsubstituted 2-position when R 1 ′ in formula (I) is hydrogen is acylated and reduced (when the Δ 1 · 7a -bond is reduced or hydrogenated with Zn / acetic acid or catalytically) or alkylated ( In particular to obtain a group in which R 1 ′ is CH 2 R 3 and R 3 is C 2 -C 7 alkenyl.

따라서 구조식(II)의 4a-아릴-2-치환-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2-피린딘의 Δ1·7a-결합을 상기 공정에 따라 환원시켜 쉽게 제조되는 구조식(I) 화합물은 다음과 같다.Thus 4a- aryl-2-substituted -3,4,4a, Δ 1 · 7a of 5,6,7-hexahydro-2-pyrindin-of formula (II) - to reduce the bond in accordance with the process is easy to manufacture Structural formula (I) compound is as follows.

4a-페닐-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘,4a-phenyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine,

4a-(3-메톡시페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘,4a- (3-methoxyphenyl) -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine,

4a-(3-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘,4a- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine,

4a-페닐-2-에틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘,4a-phenyl-2-ethyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine,

4a-(3-이소프로폭시페닐)-2-벤질-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘,4a- (3-isopropoxyphenyl) -2-benzyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine,

4a-페닐-2-이소부틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘,4a-phenyl-2-isobutyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine,

4a-(3-메톡시페닐)-2-(4-에틸헥실)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘 및4a- (3-methoxyphenyl) -2- (4-ethylhexyl) -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine and

4a-(3-에톡시페닐)-2-(3-클로로벤질)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘.4a- (3-ethoxyphenyl) -2- (3-chlorobenzyl) -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine.

상술한 바와 같이 구조식(I)의 모든 피린딘 유도체를 제조하는 매우 중요한 중간물질은 2-비치환된 피린딘 유도체로서, 즉 구조식(I)의 R1'가 수소인 화합물이다. 이들 화합물은 2-위치에서 쉽게 알킬화되거나 아실화되어 약학적으로 활닐이 있는 구조식(I)의 옥타하이드로 피린딘을 수득하고 N-아실화된 유도체의 경우에는 구조식(I)의 유효한 진통제로 쉽게 전환되는 중간물질을 제공한다. 따라서 상응하는 2-비치환된 옥타하이드로 피린딘 유도체를 제공하기 위해 상기 공정에 따라, 2-치환체가 쉽게 제거될 수 있는 4a-아릴-2-치환된-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘은 제조하는 것이 바람직하다. N-메틸 및 N-벤질그룹은 쉽게 분리되어 상응하는 2-비치환된 피린딘 유도체를 수득한다. 2-메틸 피린딘 유도체는 2 위치에 카바메이트가 있는 상응하는 피린딘을 수득하기 위해 페닐클로로포르메이트 또는 에틸 클로로포르메이트와 같은 할로포르메이트와 반응시킬 수 있다.A very important intermediate for preparing all pyridine derivatives of formula (I) as described above is the 2-unsubstituted pyridine derivatives, ie compounds in which R 1 ′ in formula (I) is hydrogen. These compounds are easily alkylated or acylated at the 2-position to yield the pharmaceutically active octahydropyridine of formula (I) and, in the case of N-acylated derivatives, readily converted to effective analgesics of formula (I). To provide intermediates. Thus, according to the above process to provide the corresponding 2-unsubstituted octahydropyridine derivatives, 4a-aryl-2-substituted-2,3,4,4a, 5, It is preferable to prepare 6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine. N-methyl and N-benzyl groups are easily separated to give the corresponding 2-unsubstituted pyridine derivatives. The 2-methyl pyridine derivative can be reacted with haloformates such as phenylchloroformate or ethyl chloroformate to obtain the corresponding pyridine with carbamate in position 2.

상기의 카바메이트를 수산화나트륨과 같은 수성염기와 반응시켜 2-카바메이트 부위를 분리시킨 후 상응하는 2-치환된 피린딘 유도체를 수득한다. 상기와 같은 N-메틸그룹의 분리방법은 아벨-모넨 및 포토기즈가 J.Med. Chem, 15, 208(1972)에 기술한 방법이다.The carbamate is reacted with an aqueous base such as sodium hydroxide to separate the 2-carbamate moiety to yield the corresponding 2-substituted pyridine derivative. As for the separation method of N-methyl group as described above, Abel-Monene and Photogis are J. Med. Chem, 15, 208 (1972).

이와 유사하게 상술한 4a-아릴-2-벤질-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 간단한 탈벤질화에 의해 상응하는 2-비치환된 피린딘 유도체로 쉽게 전환시킨다.Similarly, the above-mentioned 4a-aryl-2-benzyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine is prepared by simple debenzylation. Easily converted to cyclic pyridine derivatives.

이와 같은 탈벤질화는 예를 들면, 탄소상에 현탁된 5%의 팔라듐과 같은 촉매를 사용하는 촉매적 수소화로 성취될 수 있으며 2급아민을 제조하는 매우 통상적인 공정이다. [참조 : 하퉁 및 시모노프, Org, Reactions, 7, 277(1953), 레오나르드 및 후지, J. Amer. Chem. Soc., 85, 3719(1963)].Such debenzylation can be achieved, for example, by catalytic hydrogenation using a catalyst such as 5% palladium suspended on carbon and is a very common process for preparing secondary amines. [See: Hatong and Simonom, Org, Reactions, 7, 277 (1953), Leonard and Fuji, J. Amer. Chem. Soc., 85, 3719 (1963).

상기로부터 쉽게 알수 있듯이 하기에 기술하는 R1'가 수소인 구조식(I)의 2-비치환된 피린딘 유도체는 또한 구조식(I)의 피린딘을 제조하는 중요한 중간 물질이기도 하다.As can be readily seen from the above, the 2-unsubstituted pyridine derivative of formula (I), wherein R 1 ′ is hydrogen, is also an important intermediate for preparing pyridine of formula (I).

4a-페닐-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘,4a-phenyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine,

4a-(3-메톡시페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘,4a- (3-methoxyphenyl) -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine,

4a-(3-에톡시페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7,a-옥타하이드로-1H-2-피린딘 및4a- (3-ethoxyphenyl) -2,3,4,4a, 5,6,7,7, a-octahydro-1H-2-pyridine and

4a-(3-이소프로폭시페닐)-2,3,4,a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘.4a- (3-isopropoxyphenyl) -2,3,4, a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine.

따라서 4a-아릴-2-비치환된 -2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘을 통상의 공정으로 알킬화하여 약학적으로 활성이 있는 2-치환된 피린딘 유도체를 제조하거나 아실화하여 유효한 진통제로 쉽게 전환될 수 있는 중간물질을 제조한다. 예를 들어 4a-아릴-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘은 알킬그룹의 반응성 유도체와 반응시켜 2-위치에서 알킬화할 수 있다.Thus, 4a-aryl-2-unsubstituted -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine is alkylated in a conventional manner to produce pharmaceutically active 2- Substituted pyrindine derivatives are prepared or acylated to produce intermediates that can be readily converted into effective analgesics. For example, 4a-aryl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine can be alkylated at the 2-position by reaction with a reactive derivative of an alkyl group.

상기의 알킬화제는 R1'가 상술한 바와 같고 Z가, 우수한 이탈기로서 통상적으로 언급되는 그룹인 구조식 R1'-Z의 화합물이다. 이와 같은 이탈그룹으로서 가장 통상적으로 알려진 그룹은 할로겐, 특히 염소, 브롬 및 옥소, 파라-톨루엔설포닐(토실), 페닐설포닐, 메탄설포닐(메실), 파리-브로모페닐 설포닐(브로실) 및 아지도 등이다.The alkylating agent is a compound of the formula R 1 '-Z wherein R 1 ′ is as described above and Z is a group commonly referred to as an excellent leaving group. The most commonly known groups as such leaving groups are halogen, in particular chlorine, bromine and oxo, para-toluenesulfonyl (tosyl), phenylsulfonyl, methanesulfonyl (mesyl), paris-bromophenyl sulfonyl (brosil And azido.

본 명세서에서 사용되는 구조식 R1'-Z의 알킬화제는 알킬화제의 알킬부분이 불포화된 치환제, 아릴치환체 및 사이클로알킬 치환체에 의해 유도될 수 있다. 따라서 ＂구조식 R1'-Z의 알킬화제＂는 메틸클로라이드, 에틸브로마이드, 5-메틸 헵틸토실레이드, 알릴브로마이드, 4-헥세닐 요오다이드, 3-에틸-4-펜테닐 브로실레이트, 사이클로필메틸 클로라이드, 사이클로부틸메틸요오다이드, 사이클로헥실메틸메실레이트, 3-테트라하이드로푸릴메틸 브로마이드, 2-푸릴메틸 아지드, 2-페닐에틸클로라이드, 3-벤조일프로필 브로마이드, 2-(3-클로로페닐티오)에틸아지드, 페녹시메틸브로마이드, 3-이소프로필 페닐티오메틸브로마이드 및 이와 관련된 그룹등과 같은 화합물을 포함한다.As used herein, the alkylating agent of the formula R 1 ′ -Z may be derived by substituents, aryl substituents and cycloalkyl substituents in which the alkyl moiety of the alkylating agent is unsaturated. Thus, the alkylating agent of the formula R 1 '-Z is methyl chloride, ethyl bromide, 5-methyl heptyltosylide, allyl bromide, 4-hexenyl iodide, 3-ethyl-4-pentenyl brosylate, cyclofill Methyl chloride, cyclobutylmethyliodide, cyclohexylmethylmethylate, 3-tetrahydrofurylmethyl bromide, 2-furylmethyl azide, 2-phenylethylchloride, 3-benzoylpropyl bromide, 2- (3-chlorophenyl Compounds such as thio) ethyl azide, phenoxymethylbromide, 3-isopropyl phenylthiomethylbromide and related groups and the like.

따라서 4a-아릴-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘을 알킬화제와 반응시켜 상응하는 4a-아릴-2-치환된-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘을 제조한다. 이와 같이 알킬화 반응은 매우 통상적인 것이며 적절한 4a-아릴-옥타하이드로-1H-2-피리딘을 비반응성유기용매중에서 적절한 알킬화제와 반응시켜 수행될 수 있다.Thus 4a-aryl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine is reacted with an alkylating agent to yield the corresponding 4a-aryl-2-substituted-2,3,4 Prepare 4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine. As such the alkylation reaction is very common and can be carried out by reacting a suitable 4a-aryl-octahydro-1H-2-pyridine with an appropriate alkylating agent in an unreactive organic solvent.

알킬화제는 보통 피리딘 유도체와 비교하여 과량, 예를 들어 0.5내지 2.0몰의 과량을 사용한다. 이 반응에서 통상적으로 사용되는 비반응성 유기용매는 벤젠, 디클로로메탄, 디메틸포름마이드, 디메틸 설폭사이드, 니트로메탄 및 헥사메틸포스포르 트리아미드와 같은 용매는 물론, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로 푸란과 같은 에테르 등을 포함한다. 염기는 피리딘 유도체와, 알킬화제와의 반응이 보통 미반응된 2-피리딘 유도체를 염으로 고정시키는 작용을 하는 염산 또는 파라-톨루엔설폰산과 같은 산을 형성함으로써 수행되므로 알킬화 반응에 바람직하게 혼입되어 산제거제로서 작용한다.Alkylating agents are usually used in excess, such as from 0.5 to 2.0 moles, compared to pyridine derivatives. Non-reactive organic solvents commonly used in this reaction include diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, as well as solvents such as benzene, dichloromethane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, nitromethane and hexamethylphosphor triamide. Ethers and the like. The base is preferably incorporated into the alkylation reaction because the reaction of the pyridine derivative with the alkylating agent is usually carried out by forming an acid, such as hydrochloric acid or para-toluenesulfonic acid, which acts to fix the unreacted 2-pyridine derivative with a salt. Act as.

상기의 반응에서 보통 산제거제로 사용되는 염기는 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 트리에틸아민 및 피리딘등이다. 전형적으로는 약 1당량의 염기가 사용되지만 필요한 경우 과량을 사용할 수도 있다.Bases commonly used as acid removers in the above reactions are sodium bicarbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, triethylamine and pyridine. Typically about 1 equivalent of base is used but excess may be used if necessary.

알킬화 반응은 통상적으로 50내지 200℃의 상승된 온도에서 수행되며 보통 1 내지 10시간내에 종료되지만 보다 장시간이어도 유해하지는 않고 필요한 경우 사용할 수 있다. 생성물은 반응혼합물에 단순히 물을 가한 후 물과 비혼화성인 유기용매, 예를 들어 벤젠, 에틸아세테이트, 디클로로 메탄, 디에틸에테르, 클로로포름 또는 이와 관련된 용매에서 추출하여 회수된다.The alkylation reaction is typically carried out at elevated temperatures of 50 to 200 ° C. and usually terminates within 1 to 10 hours, although it is not harmful even longer and can be used if necessary. The product is recovered by simply adding water to the reaction mixture and then extracting it in an organic solvent which is immiscible with water, such as benzene, ethyl acetate, dichloromethane, diethyl ether, chloroform or a solvent related thereto.

상기 추출물로부터 예를 들어 감압하에서 증발시킴으로써 용매를 제거하면 4a-아릴-2-치환된-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘을 수득하여 이 화합물은 실온에서 오일상 또는 고체상으로 존재한다. 이와 같이 하여 생성된 화합물은 필요한 경우 크로마토그라피, 결정화, 증류 등과 같은 표준공정으로 더욱 정제할 수 있으며, 이와는 달리 상기의 피리딘 생성물을 무기 또는 유기산과 반응시켜 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 염은 보통 고도의 결정성 고체이며 쉽게 재결정화하여 고순도의 고체 상태의 염을 생성한다. 필요한 경우 상기의 염을 수산화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기로 처리하여 염을 분리시킴으로써 4a-아릴-2-치환된-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘을 정제된 유리염기 형태로 수득한다.Removal of the solvent from the extract, for example by evaporation under reduced pressure, affords 4a-aryl-2-substituted-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine. This compound is present in oil or solid phase at room temperature. The compound thus produced can be further purified by standard processes such as chromatography, crystallization, distillation, etc., if necessary, on the other hand, the pyridine product can be converted to an acid addition salt by reaction with an inorganic or organic acid. These salts are usually highly crystalline solids and easily recrystallized to produce salts of high purity solid state. If necessary, the above salts are treated with a base such as sodium hydroxide or potassium carbonate to separate the salts to thereby separate the 4a-aryl-2-substituted-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H. 2-Pyridine is obtained in the form of a purified free base.

상술한 바와 같이 2-비치환된 피리딘 유도체, 즉 4a-아릴-옥타하이드로-1H-2-피리딘은 그 자체로서 약학적으로 유용한 제제이거나, 약학적으로 유용한 제제로 쉽게 전환될 수 있는 2-치환된 피리딘 유도체로 전환시킬 수 있다. 예를 들어 4a-아릴-2,3,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘을 2-벤조일에틸 요오다이드와 같은 알킬화제와 반응시켜 상응하는 4a-아릴-2-(2-벤조일 에틸)-2,3,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘의 활성 진통제를 수득한다.As described above, the 2-unsubstituted pyridine derivatives, ie 4a-aryl-octahydro-1H-2-pyridine, are themselves pharmaceutically useful agents or are 2-substituted which can be easily converted into pharmaceutically useful agents. Converted pyridine derivatives. For example, 4a-aryl-2,3,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine is reacted with an alkylating agent such as 2-benzoylethyl iodide to give the corresponding 4a-aryl-2 Obtain an active analgesic of-(2-benzoyl ethyl) -2,3,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine.

상기 화합물을 필요하면 벤조일카보닐 부위에서, 환원시킬 수 있다. 예를 들어 수소화리튬 알루미늄과 같은 환원제와 반응시켜 유용한 진통제인 상응하는 4a-아릴-2-(3-하이드록시-2-페닐) 프로필-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘을 수득할 수 있다. 더욱이 2-비치환된 피리딘 유도체는 아실화제로 아실화하여 R1'가

Figure kpo00007
인 다음 구조식(I)의 상응하는 N-아실화된 피리딘 유도체를 수득한다.The compound can be reduced, if desired, at the benzoylcarbonyl moiety. The corresponding 4a-aryl-2- (3-hydroxy-2-phenyl) propyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a which is a useful analgesic, for example by reacting with a reducing agent such as lithium aluminum hydride -Octahydro-1H-2-pyridine can be obtained. Further 2-unsubstituted pyridine derivatives by acylating with an acylating agent R 1 'is
Figure kpo00007
To yield the corresponding N-acylated pyridine derivative of formula (I).

이들 N-아실화된 피리딘은 카보닐부위를 환원시켜 유효한 진통제인 구조식(I)의 2-치환된 피리딘유도체를 제조한다. 통상적으로 사용되는 아실화제의 실례로는 아세틸클로라이드, 4-헥세노일 클로라이드, 사이클로부틸포르밀 브로마이드, 2-(테트라 하이드로푸릴) 포르밀클로라이드, 벤조일브로마이드, 페녹시아세틸요오다이드, 3,4-디메틸페닐아세틸 클로라이드, 3-(2-플루오로 페닐) 프로피오닐클로라이드, 페닐티오아세틸브로마이드, 4-페닐-3-부테노일클로라이드, 아세트산무수물 및 헥산 무수물 등이 있다. 2-비치환된 피리딘 유도체를 상술한 바와 같은 아세실화제로 아실화하는 반응은 약 1당량의 피리딘 유도체와 아실화제를 디클로로메탄, 에탄올 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비 반응성 유기 용매중에서 반응시킨다. 이 반응은 산제거제로서 작용하기 위해 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 또는 프로필렌과 같은 염기를 사용하며 -20 내지 30℃의 온도가 가장 최적이고 보통 1 내지 8시간내에 종료된다. 생성물, 예를 들어 4a-아릴-2-아실화된-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘은 반응용매를 증발시켜 쉽게 제거함으로써 용이하게 분리된다.These N-acylated pyridine reduce the carbonyl moiety to produce a 2-substituted pyridine derivative of formula (I) which is an effective analgesic. Examples of commonly used acylating agents include acetyl chloride, 4-hexenoyl chloride, cyclobutylformyl bromide, 2- (tetra hydrofuryl) formyl chloride, benzoyl bromide, phenoxyacetyl iodide, 3,4 -Dimethylphenylacetyl chloride, 3- (2-fluorophenyl) propionylchloride, phenylthioacetylbromide, 4-phenyl-3-butenoylchloride, acetic anhydride and hexane anhydride. Acylation of a 2-unsubstituted pyridine derivative with an acylating agent as described above reacts about 1 equivalent of the pyridine derivative with an acylating agent in a non-reactive organic solvent such as dichloromethane, ethanol or tetrahydrofuran. The reaction uses a base such as sodium bicarbonate, potassium carbonate, or propylene to act as an acid scavenger, with a temperature of -20 to 30 ° C. being most optimal and usually ending in 1 to 8 hours. Products, such as 4a-aryl-2-acylated-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine, are readily available by evaporating the reaction solvent to remove it easily. Are separated.

이와 같이 하여 형성된 생성물은 보통 더욱 정제되지 않지만 즉시 환원되어 구조식(I)의 4a-아릴-2-치환된 -2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘을 수득한다. N-아실카보닐그룹의 환원 반응은 아실화된 피리딘 유도체를 수소화 리튬 알루미늄과 같은 환원제와 반응시키거나 촉매적으로 수소화시키거나 산화백금 및 수소를 사용하여 Δ1'7a-결합을 환원시킴으로써 수행된다.The product thus formed is usually less purified but immediately reduced to form 4a-aryl-2-substituted -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2 of formula (I). Pyridine is obtained. The reduction reaction of the N-acylcarbonyl group is carried out by reacting or catalytically hydrogenating the acylated pyridine derivative with a reducing agent such as lithium aluminum hydride or reducing the Δ1'7a-bond using platinum oxide and hydrogen.

구조식(I)의 4a-아릴-2-치환된-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘에 대해 기타 개량법이 더욱더 만들어질 수 있다는 것을 인정할 수 있다. 예를 들면 아릴그룹이 3-하이드록시 페닐부위인 4a-아릴 피리딘 유도체가 2-(3-하이드록시페닐)-2-에톡시카보닐메틸-사이클로헥산온으로부터 출발하여 이 화합물을 상술한 여러 공정에 따라 처리함으로써 수득되지만 4a-(3-메톡시 페닐)-2-치환된-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘을 제조한 후 4a-아릴 치환체의 3-메톡시그룹을 하이드록시그룹으로 전환시키는데 바람직하다.It is further noted that other modifications can be made to the 4a-aryl-2-substituted-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine of formula (I). I can admit it. For example, the 4a-aryl pyridine derivatives in which the aryl group is a 3-hydroxy phenyl moiety are described in the various processes described above for this compound starting from 2- (3-hydroxyphenyl) -2-ethoxycarbonylmethyl-cyclohexanone. 4a- (3-methoxyphenyl) -2-substituted-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine, which is obtained by treatment according to Preference is given to converting the 3-methoxy group of the -aryl substituent to a hydroxy group.

이와 같은 전환 반응은 4a-(3-메톡시페닐)-피리딘 유도체를 아세트산 중에서 브롬화수소산과 반응시킴으로써 수행된다. 이 반응은 메톡시 페닐그룹을 하이드록시페닐 그룹으로 전환시키는 매우 통상적인 반응이다. 4a-(3-하이드록시페닐)피리딘의 하이드록시그룹은 필요한 경우, 통상의 C1-C3알카노일아실화제, 예를 들어 아세틸클로라이드 또는 프로피온산 무수물로 아실화하여 상응하는 4a-(3-알카노일옥시 페닐)피리딘 유도체를 수득한다.This conversion reaction is carried out by reacting the 4a- (3-methoxyphenyl) -pyridine derivative with hydrobromic acid in acetic acid. This reaction is a very common reaction for converting methoxy phenyl groups to hydroxyphenyl groups. The hydroxy group of 4a- (3-hydroxyphenyl) pyridine, if necessary, may be acylated with conventional C 1 -C 3 alkanoylacylating agents, for example acetylchloride or propionic anhydride, to correspond to the corresponding 4a- (3-alkae Noyloxy phenyl) pyridine derivatives are obtained.

상기에서 지적한 바와 같이 결정화에 의해 정제할 수 있고 수산화 나트륨과 같은 적절한 염기로 처리하여 피리딘 유기염기로 전환될 수 있는 결정성염을 제공하기 위해 구조식(I)의 4a-아릴-4-치환된-옥타하이드로-1H-2-피리딘유도체를 유기 또는 무기산과 반응시킬 수 있다. 산부가염은 구조식(I)의 범위내에 속하며 특별히 상술한 바와 같은 피리딘 염기의 약학적으로 무독한 산부가염이 이에 포함된다.As noted above, 4a-aryl-4-substituted-octa of formula (I) to provide a crystalline salt which can be purified by crystallization and can be converted to a pyridine organic base by treatment with a suitable base such as sodium hydroxide. Hydro-1H-2-pyridine derivatives can be reacted with organic or inorganic acids. Acid addition salts fall within the scope of formula (I) and include, in particular, pharmaceutically toxic acid addition salts of pyridine bases as described above.

상기의 약학적으로 무독한 산부가염은 구조식(I)의 4a-아릴-2-치환된-옥타하이드로-1H-2-피리딘을 유기 또는 무기산과 반응시켜 제조한다. 구조식(I)의 약학적으로 무독한 산부가염을 제조하기 위해 통상적으로 사용되는 산은 염화수소, 브롬화수소 및 요오드화수소와 같은 할로겐화 수소는 물론 황산, 인산, 질산, 과염소산, 아인산, 아질산 및 이와 관련되는 산 등을 포함한다.The pharmaceutically toxic acid addition salts are prepared by reacting 4a-aryl-2-substituted-octahydro-1H-2-pyridine of formula (I) with an organic or inorganic acid. Acids commonly used to prepare pharmaceutically toxic acid addition salts of formula (I) include sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, phosphorous acid, nitrous acid and related acids, as well as hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide and hydrogen iodide. And the like.

구조식(I)의 피리딘의 약학적으로 무독한 산부가염을 제조하기 위하여 통상적으로 사용되는 유기산은 아세트산, 프로피온산, 파라-톨루엔설폰산, 클로로아세트산, 말레인산, 타타르산, 석신산, 옥살산, 시트르산, 락트산, 팔미트산, 스테아르산, 벤조산 등을 포함한다. 구조식(I)의 약학적으로 무독한 산부가염은 4a-아릴-2-치환된 -옥타하이드로-1H-2-피리딘을 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 에탄올와 같은 적절한 용매에 녹인 후 등량 또는 과량의 적절한 산을 가하여 편리하게 제조할 수 있다.Organic acids commonly used to prepare pharmaceutically toxic acid addition salts of pyridine of formula (I) are acetic acid, propionic acid, para-toluenesulfonic acid, chloroacetic acid, maleic acid, tartaric acid, succinic acid, oxalic acid, citric acid, lactic acid , Palmitic acid, stearic acid, benzoic acid and the like. Pharmaceutically toxic acid addition salts of formula (I) are equivalent or excess after dissolving 4a-aryl-2-substituted -octahydro-1H-2-pyridine in a suitable solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, acetone or ethanol. It can be conveniently prepared by adding an appropriate acid.

이와 같이 하여 형성된 염은 통상적으로 용액으로부터 결정화한 후 여과하여 회수할 수 있으며 그대로 약학적제제로서 사용하거나 아세톤 및 메탄올과 같은 통상의 용매에서 재결정하여 더욱 정제할 수 있다.The salt thus formed can usually be recovered by crystallization from a solution and then filtered and used as it is as a pharmaceutical preparation or further purified by recrystallization from conventional solvents such as acetone and methanol.

다음에 기술하는 일련의 트란스-4a-아릴-2-치환된-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘은 구조식(I)의 범위에 속하는 대표적인 화합물이다.The following series of trans-4a-aryl-2-substituted-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine are in the range of formula (I) Representative compounds.

4a-페닐-2-(3-에틸펜틸)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘,4a-phenyl-2- (3-ethylpentyl) -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine,

4a-(3-메톡시페닐)-2-(n-옥틸)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리디늄 브로마이드,4a- (3-methoxyphenyl) -2- (n-octyl) -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridinium bromide,

4a-(3-하이드록시페닐)-2-(프로페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘,4a- (3-hydroxyphenyl) -2- (propenyl) -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine,

4a-(3-프로폭시 페닐)-2-(2,3-디메틸)-4-헥세닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-2 피리딘,4a- (3-propoxy phenyl) -2- (2,3-dimethyl) -4-hexenyl) -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-2 Pyridine,

4a-페닐-2-(5-헵페닐)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디늄 아세테이트,4a-phenyl-2- (5-hepphenyl) -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridinium acetate,

4a-(3-하이드록시 페닐)-2-사이클로 펜틸메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디늄 옥살레이트,4a- (3-hydroxy phenyl) -2-cyclopentylmethyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridinium oxalate,

4a-(3-에톡시 페닐)-2-(2-테트라하이드로 푸릴-메틸)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘,4a- (3-ethoxy phenyl) -2- (2-tetrahydrofuryl-methyl) -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine,

4a-페닐-2-(2-페녹시에틸)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘,4a-phenyl-2- (2-phenoxyethyl) -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine,

4a-(3-하이드록시페닐)-2-(2-메틸페녹시 메틸)-2,3,4,4,a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디늄 석시네이트,4a- (3-hydroxyphenyl) -2- (2-methylphenoxy methyl) -2,3,4,4, a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridinium succinate Nate,

4a-(3-메톡시페닐)-2-(3,5-디클로로 벤조일-메틸)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘,4a- (3-methoxyphenyl) -2- (3,5-dichloro benzoyl-methyl) -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine,

4a-(3-에톡시페닐)-2-[3-(3-메틸-4-브로모페닐)-3-하이드록시]프로필-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디늄 요오다이드,4a- (3-ethoxyphenyl) -2- [3- (3-methyl-4-bromophenyl) -3-hydroxy] propyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a- Octahydro-1H-2-pyridinium iodide,

4a-페닐-2-[3-(2-6-메틸 페닐티오)-프로필]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1h-2-피린디늄 퍼클로레이드4a-phenyl-2- [3- (2-6-methylphenylthio) -propyl] -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1h-2-pyridinium perchlor Raid

4a-(3-하이드록시페닐)-2-[2-(3,4-브로모-페닐)-2-하이드록시]에틸-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘;4a- (3-hydroxyphenyl) -2- [2- (3,4-bromo-phenyl) -2-hydroxy] ethyl-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-octa Hydro-1H-2-pyridine;

4a-페닐-2-(3-페닐티오)프로필-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디늄 시트레이드;4a-phenyl-2- (3-phenylthio) propyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridinium citrate;

4a-페닐-2-[3-(3-이소프로필페닐)프로필]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디늄 말리에이드;4a-phenyl-2- [3- (3-isopropylphenyl) propyl] -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridinium maleate;

4a-(3-에톡시페닐)-2-(2-페닐-2-하이드록시에틸)-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥타하이드로-1H-2-피리디늄 포스페이드;4a- (3-ethoxyphenyl) -2- (2-phenyl-2-hydroxyethyl) -2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-octahydro-1H-2-pyridinium force Fade;

4a-페닐-2-[2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, 옥타하이드로-1H-2-피린디늄 메탄설포네이드;4a-phenyl-2- [2- (4-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] -2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a, octahydro-1H-2-pyridinium methane Sulfonides;

4a-(3-하이드록시페닐)-2-[3-(2-클로로-3-브로모페닐)-3-하이드록시프로필]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피리딘;4a- (3-hydroxyphenyl) -2- [3- (2-chloro-3-bromophenyl) -3-hydroxypropyl] -2,3,4,4a, 5,6,7,7a- Octahydro-1H-2-pyridine;

4a-(3-프로폭시페닐)-2-(2-에틸벤조일에틸)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디늄 클로라이드;4a- (3-propoxyphenyl) -2- (2-ethylbenzoylethyl) -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridinium chloride;

4a-(3-에톡시페닐)-2-[3-(2-클로로페닐티오)프로필]-2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-옥이하이드로-1H-2-피리딘;4a- (3-ethoxyphenyl) -2- [3- (2-chlorophenylthio) propyl] -2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 7a-oxyhydro-1H-2-pyridine;

4a-페닐-2-[3-(2-에틸-5-브로모페닐)-프로필]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘; 및4a-phenyl-2- [3- (2-ethyl-5-bromophenyl) -propyl] -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine; And

4a-(3-하이드록시페닐)-2-[2-(3,5-디에틸페녹시)에틸]-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디늄 스테아레이드.4a- (3-hydroxyphenyl) -2- [2- (3,5-diethylphenoxy) ethyl] -2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2 -Pyridinium stearade.

구조식(I) 화합물은 두개, 즉 4a 및 7a 위치에 비대 중심을 갖는다. 본 발명은 진통친화제 또는 길항제약물로서 약학적으로 유용한 각각 분리된 이성체 및 이들 이성체의 라세미 혼합물을 포함한다. 그러나 4a-아릴그룹이 분자평면상의 7a-수소원자와 반대편에 위치하는 구조식(I)의 트란스-이성체만을 제조하려고 한다. 따라서 본 발명은 트란스-이성체의 라세미 혼합물외에 약학적으로 유효한 각각의 광학활성의 트란스-이성체를 포함한다. 이와 같은 트란스-옥타하이드로 피린딘의 라세미 쌍은 공지된 종래의 방법에 의해 이의 성분 입체 이성체로 분리될 수 있다. 유용한 모든 약학적 활성이 하나의 입체 이성체에 존재하는 경우 dl-라세미 화합물은 성분부로서 약학적으로 유효한 이성체를 함유하므로 유용하다.The compound of formula (I) has a hypertrophy center in two, ie 4a and 7a positions. The present invention includes each isolated isomer that is pharmaceutically useful as an analgesic or antagonist and a racemic mixture of these isomers. However, it is intended to produce only trans-isomers of formula (I) in which 4a-aryl groups are located opposite to 7a-hydrogen atoms on the molecular plane. The present invention therefore encompasses each optically active trans-isomer that is pharmaceutically effective in addition to the racemic mixture of trans-isomers. Such racemic pairs of trans-octahydropyridine can be separated into their component stereoisomers by known conventional methods. Where all the useful pharmaceutical activities are present in one stereoisomer, the dl-racemic compound is useful because it contains pharmaceutically effective isomers as component parts.

구조식(I)의 4a, 7a-트란스 이성체의 제조방법은 구조식(II)의 4a-아릴-헥사하이드로피린딘, 특히 1, 7a-위치에 이중결합을 갖는 피린딘을 촉매적으로 수소첨가시킴을 특징으로 한다. 이와 같은 수소첨가 반응은 일반적으로 4a-아릴-2-알킬-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2-피린딘을 산화백금과 같은 촉매의 존재하에서 수소와 반응시켜 수행한다. 수소 첨가 반응은 전형적으로는 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중에서 수행하며, 보통 2.74×106내지 5.48×106dynes/cm2의 수소압하의 25℃에서 수행할때는 1 내지 8시간내에 종료된다.The process for preparing 4a, 7a-trans isomers of formula (I) catalytically hydrogenates 4a-aryl-hexahydropyridine of formula (II), in particular pyridine with a double bond at 1, 7a-position. It features. This hydrogenation reaction is generally carried out by reacting 4a-aryl-2-alkyl-3,4,4a, 5,6,7-hexahydro-2-pyridine with hydrogen in the presence of a catalyst such as platinum oxide. . The hydrogenation reaction is typically carried out in a solvent such as methanol or ethanol and usually terminates in 1 to 8 hours when carried out at 25 ° C. under hydrogen pressure of 2.74 × 10 6 to 5.48 × 10 6 dynes / cm 2 .

수소첨가 반응은 1,7a-트란스 이성체 및 1,7a-시스 이성체의 혼합물을 제공하지만 보통 트란스 이성체가 현저하다.The hydrogenation gives a mixture of 1,7a-trans isomers and 1,7a-cis isomers, but usually the trans isomers are remarkable.

이성체의 분리는 염을 형성시키거나 결정화시켜 쉽게 수행될 수 있다. 예를 들어 옥타하이드로피린딘의 라세미 혼합물을 피레이트 또는 말리에이트 염과 같은 적절한 염으로 전환시킬 수 있으며 시스-라세메이트는 디에틸에테르 및 디이소프로필 에테르와 같은 용매로부터 최초로 결정화한 후 여과하여 트란스로부터 분리해낸다. 트란스 라세미 화합물을 여액으로부터 회수하고 재결정하여 정제한다.Separation of isomers can be easily carried out by forming or crystallizing salts. For example, a racemic mixture of octahydropyridine can be converted into a suitable salt such as a pyrate or maleate salt, and cis-racemate is first crystallized from a solvent such as diethyl ether and diisopropyl ether and then filtered Isolate from the trans. The trans racemic compound is recovered from the filtrate and purified by recrystallization.

구조식(I)의 4a-아릴-옥타하이드로피린딘의 제조는 출발물질을 필요로 하며, 이의 많은 수가 여태까지 알려지지 않았고 쉽게 이용되지도 않았다. 예를 들어 트란스-4a-아릴-2-치환된-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 제조하는 바람직한 방법은 상응하는 4a-아릴-2-치환된-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2-피린딘, 즉 Δ1·7a-헥사하이드로피린딘을 필요로 한다.The preparation of 4a-aryl-octahydropyridine of formula (I) requires a starting material, many of which are so far unknown and not readily available. For example, the preferred method of preparing trans-4a-aryl-2-substituted-octahydro-1H-2-pyridine is the corresponding 4a-aryl-2-substituted-3,4,4a, 5,6, requires hexahydro-pyrindin-7-hexahydro-2-pyrindin-, i.e. Δ 1 · 7a.

상기 화합물은 페닐 리튬 또는 3-치환된 페닐리튬을 1-알킬-4-피페리돈와 함께 축합시켜 상응하는 1-알킬-4-페닐 또는 치환된 페닐-4-하이드록시피페리딘을 수득함으로써 제조된다. 4-하이드록시피페리딘 유도체의 탈 수반응은 1-알킬-4-아릴-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 생성한다. 다음에 테트라하이드로피리딘 유도체를 3-클로로프필브로마이드와 같은 프로필렌 디할라이드와 반응시켜 1-알킬-4-아릴-4-(3-할로프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로피린딘을 수득한 후 아세토니트릴 중에서 요오드화 나트륨과 반응시켜 쉽게 환상화하여 상응하는 4a-아릴-3,4,4a,5,6,7,-헥사하이드로-2-피린딘을 수득한다.The compound is prepared by condensing phenyl lithium or 3-substituted phenyllithium with 1-alkyl-4-piperidone to give the corresponding 1-alkyl-4-phenyl or substituted phenyl-4-hydroxypiperidine. . Dehydration of the 4-hydroxypiperidine derivative yields 1-alkyl-4-aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridine. The tetrahydropyridine derivative is then reacted with propylene dihalide, such as 3-chloropropyl bromide, to give 1-alkyl-4-aryl-4- (3-halopropyl) -1,2,3,4-tetrahydropyridine Is then reacted with sodium iodide in acetonitrile to readily cyclic to give the corresponding 4a-aryl-3,4,4a, 5,6,7, -hexahydro-2-pyridine.

구조식(I)의 4a-아릴-2-치환된 옥타하이드로-1H-2-피린딘은 고통의 치료에 유용하여 따라서 고통으로부터 괴로움을 당하는 동물 및 이의 치료의 필요시 진통효과를 나타내는데 사용될 수 있다. 더우기 구조식(I)의 피린딘 유도체는 진통친화성 및 진통길항성을 갖는다는 것이 발견되었으며, 이들 화합물은 중독성이 될 위험을 크게 감소시키는 진통길항작용으로 인하여 동시에 포유동물에서 진통작용을 나타낼 수 있다. 따라서 포유동물에서 진통길항작용은 물론 진통친화작용을 일으키는 본 명세서에서 기술하는 화합물의 능력은 아편제와 같은 진통작용에 의해 야기되는 특별한 약물의 중독성을 감소시킨다. 그러므로 이 화합물은 극히 적은 신체적 의존성을 갖는 진통작용을 나타내므로 특히 가치 있다. 어떤 화합물은 모르핀과 같은 아편제에 의해 나타나는 불필요한 효과를 제거하는데 더욱 유용하다.The 4a-aryl-2-substituted octahydro-1H-2-pyridine of formula (I) is useful for the treatment of pain and thus can be used to exhibit an analgesic effect when needed for animals suffering from pain and their treatment. Furthermore, it has been found that the pyridine derivatives of formula (I) have analgesic affinity and analgesic agonism, and these compounds may simultaneously exhibit analgesic activity in mammals due to analgesic antagonism, which greatly reduces the risk of becoming addictive. . Thus, the ability of compounds described herein to produce analgesic as well as analgesic affinity in mammals reduces the addictiveness of particular drugs caused by analgesic action such as opiates. This compound is therefore particularly valuable because it exhibits analgesic action with very little physical dependence. Some compounds are more useful for eliminating unwanted effects caused by opiates such as morphine.

구조식(I) 화합물이 갖고 있는 진통작용은 시험화합물의 진통작용을 측정하기 위해 통상적으로 사용되는 표준동물분석으로 상기의 화합물을 시험함으로써 결정된다. 상기의 분석은 생쥐-뒤틀림시험 및 쥐꼬리경련 분석을 포함한다.The analgesic action of the compound of formula (I) is determined by testing the compound by standard animal assays commonly used to determine the analgesic action of test compounds. The analysis includes mouse-twist test and rat tail cramp analysis.

생쥐-뒤틀림 분석은 다음과 같이 행한다.Mouse-twist analysis is performed as follows.

콕스 표준균주로 감염시킨 체중이 20 내지 22g인 알비노 생쥐(수컷)을 밤새 단식시켜 시험에 사용한다.Albino mice (males) weighing 20-22 g infected with Cox standard strain are fasted overnight and used for testing.

복근조직의 수축, 뒷다리의 팽창 및 체간(體幹)의 회전으로 특징지워지는 뒤틀림은 55m/kg의 아세트산(0.55%)을 복강내로 투여하여 유도된다. 각 처리그룹은 5마리의 생쥐로 구성된다. 처리그룹에서 뒤틀림을 나타내는 총 수는 아세트산을 투여하고 5분 후에서부터 시작하여 10분간의 간격으로 측정하여 결정한다. 대조 그룹은 1회의 관찰기간에 대해 총 200 내지 350마리가 뒤틀림증을 나타낸다. 대조 및 처리그룹을 비교하여 다음과 같이 억제율을 계산한다.Warping, characterized by contraction of the abdominal muscles, swelling of the hind limbs and rotation of the trunk, is induced by intraperitoneal administration of 55 m / kg of acetic acid (0.55%). Each treatment group consists of 5 mice. The total number of distortions in the treatment group is determined by measuring at intervals of 10 minutes starting 5 minutes after acetic acid administration. The control group exhibits a total of 200 to 350 distorts for one observation period. By comparing the control and treatment groups, the inhibition rate is calculated as follows.

Figure kpo00008
Figure kpo00008

100mg/kg의 시험 화합물을 아세트산을 복강내 투여하기 30, 90 및 180분전에 경구투여하고 30분전에 피하주사한다.100 mg / kg of test compound is administered orally 30, 90 and 180 minutes prior to intraperitoneal administration of acetic acid and subcutaneously injected 30 minutes prior.

진통작용에 대한 두번째 표준 분석은 쥐꼬리 경련 분석으로서 다음과 같이 수행한다.The second standard analysis of analgesic activity is the tail-tail spasms analysis.

철야 단식시킨 70 내지 80g의 스프레이그-폴리(Sprague-Dawley) 쥐(암컷)를 시험에 사용한다. 담체 또는 시험 화합물을 투여하여 처리한 후 동물을 플랙시유리(Plexiglass) 그릇에 넣는다. 꼬리 받침대로서 작용하는 두개의 V형 구리관 사이에 니트롬 저항선을 설치한다. 쥐의 꼬리를 꼬리 받침대에 넣고 니크롬선을 통해 전류(Ac)를 통과시켜 니크롬선을 가열시킨다. 정상의 쥐는 6 내지 7초 이내에 전선으로부터의 열의 방사를 혐오하며 멀어지려는 경련을 일으킨다. 전선에서의 전류로부터 쥐의 몸의 경련을 일으키게 되기까지 경과시간은 꼬리의 경련 반응시간으로서 기록된다. 약물 처리그룹의 평극 꼬리 경련 반응시간을 Student's＂t＂ 시험을 사용하여 통계적으로 담체처리(대조)그룹의 평균 반응시간과 비교한다. 처리그룹당 보통 5마리가 반응하며 대조그룹의 전형적인 평균 반응시간±S.E는 6.85±0.3초이다.All overnight fasted 70-80 g of Sprague-Dawley rats (females) are used for the test. After treatment with the carrier or test compound, the animals are placed in a Plexiglass bowl. A nitro resistance wire is installed between the two V-shaped copper pipes which serve as tail posts. The tail of the rat is placed in the tail cradle and the nichrome wire is heated by passing a current (Ac) through the nichrome wire. Normal rats are disgusted by the radiation of heat from the frontline within 6 to 7 seconds, causing convulsions to move away. The elapsed time from the electric current in the electric wire to the cramping of the rat's body is recorded as the tail cramp response time. The response time of the flat tail cramp in the drug treatment group is statistically compared to the mean response time in the carrier treatment (control) group using the Student's't ＂test. Usually 5 animals per treatment group responded and the typical mean response time ± S.E in the control group was 6.85 ± 0.3 seconds.

생쥐 뒤틀림 분석에서 구조식(I) 화합물에 대해 다음의 E.D.50의 값[투여하고 30분후 뒤틀림을 나타내는 수가 대조군과 비교하여 50% 감소되는 투여량(mg/kg)]을 얻으며 이 결과가 표 1에 나타나 있다.In the mouse warpage analysis, the following ED50 values were obtained for the compound of formula (I) (the dose (mg / kg) in which the number of warpages after 30 min of administration compared to the control group) was shown in Table 1. Is shown.

또한 쥐 꼬리 경련분석에서 구조식(I) 화합물에 대해 다음의 E.D.50의 값[투여하고 30분후 측정반응시간이 2초 증가하게 되는 효과량(mg/kg)]을 얻으며 이 결과가 표 1에 나타나 있다.In addition, the rat tail spasm analysis obtained the following ED50 value (mg / kg) for the reaction time of 2 seconds after the administration of the compound of formula (I), which is shown in Table 1. have.

[표 1]TABLE 1

Figure kpo00009
Figure kpo00009

* 30분후 10mg/kg의 양으로 투여시 대조군과 비교한 반응시간의 증가.* Increased response time compared to the control when administered in an amount of 10 mg / kg after 30 minutes.

Δ30분후 0.5mg/kg의 양으로 투여시 대조군과 비교한 반응시간의 증가.Increased response time compared to control when dosed at 0.5 mg / kg after Δ30 min.

구조식(I)의 4a-아릴-2-치환된-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘은 사람과 같은 포유동물에서 진통작용을 나타내는데 유용하다. 이들 화합물은 포유동물에게 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 피린딘 유도체의 약학적으로 무독한 산부가염은 편리한 경구투여 제제로 쉽게 제형화될 수 있으므로 경구로 투여할 경우 상기의 염을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어 하나 또는 그 이상의 구조식(I)의 약학적으로 활성이 있는 유리염기 또는 약학적으로 무독한 산부가염 형태로서의 화합물은 이들 화합물을 통상적으로 사용되는 희석제 및 부형제 또는 담체와 혼합하여 경구투여 제제로 제형화된다. 약제학적 제제에 통상적으로 사용되는 희석제 및 부형제의 예로는 전분 분말, 슈크로오즈, 셀룰로오즈, 마그네슘 스테아레이트, 락토오즈, 황산 칼슘, 나트륨 벤조에이트 및 기타 희석제 등을 포함한다. 상기의 조성물을 편리하게 투여하기 위해 정제로 타정하거나 텔레스코필(telescoping) 젤라틴 캅셀에 충전시킬 수 있다. 필요한 경우 구조식(I)의 유효화합물은 카페인, 아세트아미노펜 및 프로폭시펜과 같이 진통작용을 유발하는 것으로 알려져 있는 하나 또는 그 이상의 기타 제제와 혼합할 수 있다.4a-aryl-2-substituted-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine of formula (I) has analgesic activity in mammals such as humans useful. These compounds can be administered orally or parenterally to a mammal. Pharmaceutically nontoxic acid addition salts of pyridine derivatives can be easily formulated into convenient oral dosage formulations, so it is preferred to use these salts when administered orally. For example, compounds in the form of one or more pharmaceutically active free bases or pharmaceutically toxic acid addition salts of formula (I) may be mixed orally administered with these diluents and excipients or carriers in which they are commonly used. Is formulated. Examples of diluents and excipients commonly used in pharmaceutical formulations include starch powder, sucrose, cellulose, magnesium stearate, lactose, calcium sulfate, sodium benzoate and other diluents. The tablets may be compressed into tablets or filled into telescoping gelatin capsules for convenient administration. If desired, the active compound of formula (I) may be mixed with one or more other agents known to cause analgesic, such as caffeine, acetaminophen and propoxyphene.

구조식(I)의 유효 화합물은 편리하게 비경구로 투여하기 위해 멸균시킨 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 유탁액으로서 제형화할 수 있다. 이들 제제에 통상적으로 사용되는 비수성담체는 에틸 올리에이트와 같은 여러가지 유기에스테르는 물론 올리브와 같은 식물유, 프로필렌 글리콜 등을 포함한다.The active compounds of formula (I) may be conveniently formulated as aqueous or non-aqueous solutions, suspensions and emulsions sterilized for parenteral administration. Non-aqueous carriers commonly used in these formulations include various organic esters such as ethyl oleate, as well as vegetable oils such as olive, propylene glycol and the like.

경구 및 비경구 투여를 위한 유용한 수용액은 등장성식염용액을 포함한다.Useful aqueous solutions for oral and parenteral administration include isotonic saline solutions.

유효성분의 정확한 투여량, 즉 사람과 같은 포유동물에게 투여하는 약학적으로 유효한 하나 또는 그 이상의 구조식(I)의 4a-아릴-2-치환된-옥타하이드로-1H-2-피리딘은 비교적 넓은 범위에 걸쳐 변화하며 적절한 투여량이 수득되도록 제제는 하나 또는 그 이상의 구조식(I)의 유효성분의 비율을 구성하여야만 하는 것이 필요하다. 이와 같이 적절한 투여량은 치료될 정확한 상태, 필요한 특별한 투여경로 및 치료기간에 따른다. 전형적으로 구조식(I) 화합물의 투여량은 하우에 체중 kg당 10 내지 25mg이며 적절하게는 하루에 1 내지 4회로 나누어 투여한다. 바람직한 경구투여량은 보통 2 내지 50mg/kg이다.The precise dosage of the active ingredient, i.e., the one or more pharmaceutically effective 4a-aryl-2-substituted-octahydro-1H-2-pyridine of formula (I) administered to a mammal such as a human, is relatively broad. It is necessary for the formulation to constitute a proportion of the active ingredient of one or more structural formula (I) in order to vary over time and to obtain an appropriate dosage. As such, the appropriate dosage depends on the precise condition being treated, the particular route of administration required and the duration of treatment. Typically, the dosage of the compound of formula (I) is 10-25 mg / kg body weight per day and is preferably divided into 1 to 4 times a day. Preferred oral dosages are usually from 2 to 50 mg / kg.

구조식(I) 화합물 및 이의 출발물질의 범위를 더욱 설명하기 위해서 다음의 실시예를 제공한다.In order to further illustrate the scope of the compound of formula (I) and its starting materials, the following examples are provided.

[출발물질][Departure material]

[실시예 A]Example A

47.7g의 3-메톡시 브로모벤젠을 함유하는 100ml의 핵산에 159ml의 n-부틸리튬을 녹인 용액을 -25℃에서 20분간 교반한 후 실온으로 가온하고 다시 1시간동안 교반하여 3-메톡시페닐 리튬을 수득한다. 반응 혼합물을 10℃로 냉각하고 교반하면서, 100ml의 디에틸 에테르에 50g의 1-메틸-4-피페리돈을 녹인 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 첨가반응이 끝나면 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고 50ml의 염화나트륨의 포화용액으로 희석한다. 용액을 디에틸 에테르로 수차례 추출한 후 에테르상의 추출물을 합하여 건조 농축시켜 38g의 1-메틸-4-하이드록시-4-(3-메톡시페닐) 피페리딘을 수득한다.A solution of 159 ml of n-butyllithium dissolved in 100 ml of nucleic acid containing 47.7 g of 3-methoxy bromobenzene was stirred at -25 ° C for 20 minutes, then warmed to room temperature, and stirred for 1 hour to form 3-methoxy. Obtain phenyl lithium. While cooling the reaction mixture to 10 ° C. and stirring, a solution of 50 g of 1-methyl-4-piperidone in 100 ml of diethyl ether was added dropwise over 30 minutes. After the addition, the reaction mixture is stirred for 2 hours and diluted with 50 ml of saturated solution of sodium chloride. The solution is extracted several times with diethyl ether and then the extracts on ether are combined and concentrated to dryness to afford 38 g of 1-methyl-4-hydroxy-4- (3-methoxyphenyl) piperidine.

[실시예 B]Example B

메탄설폰산에 50g의 오산화인을 녹인 후 교반한 용액 200ml에 59g의 1-메틸-4-하이드록시-4-(3-하이드록시페닐) 피페리딘을 4분에 걸쳐 소량씩 가한다. 이 반응은 발열반응이며 온도는 70℃로 상승된다. 피페리딘 유도체의 첨가가 종료된 후 반응 혼합물을 200g의 얼음에 가하고 이 수성 온합물에 수산화암모늄을 가하여 알카리성으로 만든다. 알칼리 혼합물을 디에틸 에테르로 수회 추출하고 에테르상의 추출액을 합한 다음 물로 세척하고 건조시킨 뒤 감압하에서 용매를 증발 제거하여 44.7g의 생성물을 오일상으로 수득한다. 생성된 오일을 증류시켜 0.1 토르에서 비점이 123 내지 138℃인 1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 수득한다.After dissolving 50 g of phosphorus pentoxide in methanesulfonic acid, 59 g of 1-methyl-4-hydroxy-4- (3-hydroxyphenyl) piperidine was added in small portions over 4 minutes to 200 ml of the stirred solution. This reaction is exothermic and the temperature is raised to 70 ° C. After the addition of the piperidine derivative is complete, the reaction mixture is added to 200 g of ice and made alkaline by adding ammonium hydroxide to this aqueous warm mixture. The alkaline mixture is extracted several times with diethyl ether, the extracts on ether are combined, washed with water, dried and the solvent is evaporated off under reduced pressure to give 44.7 g of product in the oil phase. The resulting oil is distilled to yield 1-methyl-4- (3-methoxyphenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine having a boiling point of from 123 to 138 ° C. at 0.1 Torr.

C13H17NO에 대한 원소 분석Elemental Analysis for C 13 H 17 NO

이론치 : C 76.81, H 8.43, N 6.89Theoretic: C 76.81, H 8.43, N 6.89

실측치 : C 76.52, H 8.15, N 6.67Found: C 76.52, H 8.15, N 6.67

[실시예 C]Example C

450ml의 테트라하이드로푸란에 25g의 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로 피린딘을 녹여 교반시킨 냉용액(5 내지 10℃)에 1.6몰의 n-부틸리튬을 헥산에 녹인 용액 90ml를 30분에 걸쳐 적가한다. 첨가반응이 종료된 후 용액을 -10℃에서 10분간 교반하고 -30℃로 냉각시킨다. 이 용액을 -50℃로 냉각시킨 300ml의 디에틸 에테르에 73.3g의 3-클로로프로필브로마이드를 녹여 교반한 용액에 20분에 걸쳐 적가한다. 상기의 첨가 반응후 반응 혼합물을 -20℃로 가온하고 0℃로 냉각시킨 500ml의 염화나트륨의 포화 수용액으로 희석한다.1.6 mole of n-butyllithium was dissolved in 450 ml of tetrahydrofuran in 25 g of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and stirred in a cold solution (5 to 10 ° C). 90 ml of the dissolved solution was added dropwise over 30 minutes. After the addition reaction is complete, the solution is stirred for 10 minutes at -10 ° C and cooled to -30 ° C. The solution was added dropwise to the stirred solution by dissolving 73.3 g of 3-chloropropyl bromide in 300 ml of diethyl ether cooled to −50 ° C. over 20 minutes. After the addition reaction, the reaction mixture is diluted with 500 ml of saturated aqueous sodium chloride solution warmed to -20 ° C and cooled to 0 ° C.

유기층을 분리하고 물로 세척한 후 생성물을 1200ml의 1N 염산으로 추출한다. 수성산층을 디에틸 에테로 세척하고 수산화나트륨의 농수용액을 적가하여 알칼리성으로 만든다. 알칼리용액을 디에틸에테르로 수회 추출하고 에테르상의 추출액을 모은 후 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 10℃에서 증발시켜 오일을 얻은 후 52.5g의 요오드화 나트륨을 함유하는 2500ml의 아세토니트릴에 녹인다. 반응 혼합물을 환류시키며 가열하고 24시간 동안 교반한 후, 감압하에서 용매를 증발 제거한다. 생성된 불순한 생성물을 800ml의 1N 수산화나트륨 및 1000ml의 디에틸에테르의 혼합물에 녹인 후 이 혼액을 45분동안 격렬히 교반한다.The organic layer is separated and washed with water and then the product is extracted with 1200 ml of 1N hydrochloric acid. The aqueous acid layer is washed with diethyl ether and made alkaline by the addition of a concentrated aqueous solution of sodium hydroxide. The alkaline solution is extracted several times with diethyl ether, the extracts on ether are combined, washed with water and dried. The solvent is evaporated at 10 ° C. to give an oil which is dissolved in 2500 ml of acetonitrile containing 52.5 g of sodium iodide. The reaction mixture is heated to reflux and stirred for 24 hours, after which the solvent is evaporated off under reduced pressure. The resulting impure product is dissolved in a mixture of 800 ml of 1N sodium hydroxide and 1000 ml of diethyl ether and the mixture is stirred vigorously for 45 minutes.

에테르층을 분리하고 염화나트륨의 포화수용액으로 세척한 후 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증발 제거하여 오일상의 생성물을 얻고 증류시켜 21.5g의 4a-페닐-2-메틸-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2-피린딘을 수득한다. 비점 0.075토르에서 110 내지 112℃.The ether layer is separated, washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried. The solvent is evaporated off under reduced pressure to give an oily product which is distilled to give 21.5 g of 4a-phenyl-2-methyl-3,4,4a, 5,6,7-hexahydro-2-pyridine. 110 to 112 ° C. at a boiling point of 0.075 Torr.

C15H19N에 대한 원소 분석Elemental Analysis for C 15 H 19 N

이론치 : C 84.46, H 8.98, N 6.57Theoretic: C 84.46, H 8.98, N 6.57

실축치 : C 84.74, H 8.72, N 6,28Actual value: C 84.74, H 8.72, N 6,28

[실시예 D]Example D

실시예 C의 공정에 따라 1-메틸-4-(3-메톡시페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피린딘을 3-클로로프로필 브로마이드 및 요오드화 나트륨과 반응시켜 4a-(3-(메톡시페닐)-2-3,4,4a,5,6,7-메틸헥사하이드로-2-피린딘을 수득한다. 비점 0.1토르에서 132 내지 134℃According to the process of Example C, 1-methyl-4- (3-methoxyphenyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine is reacted with 3-chloropropyl bromide and sodium iodide to give 4a- (3- (Methoxyphenyl) -2-3,4,4a, 5,6,7-methylhexahydro-2-pyridine is obtained, 132-134 ° C. at a boiling point of 0.1 Torr.

C16H22NO에 대한 원소 분석Elemental Analysis for C 16 H 22 NO

Figure kpo00010
Figure kpo00010

[최종 생성물][Final product]

[실시예 1]Example 1

500mg의 산화백금을 함유하는 50ml의 에탄올에 5.0g의 4a-페닐-1-메틸-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2-피린딘을 녹인 용액을 4.13×106dynes/cm2의 수소압하, 실온에서 4시간동안 교반한다. 혼합물을 여과하고 여액으로부터 용매를 증발제거하여 오일을 수득한다. 이 오일은 NMR 및 고압액체 크로마토그라피에 의해 40%의 시스-4a-페닐-1-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘과 60%의 상응하는 트란스 이성체로 구성되는 것으로 나타난다. 이 혼합물을 50ml의 디에틸 에테르에 녹인후, 디에틸 에테르에 브롬화수소를 녹인 포화용액을 가하여 산성으로 만든다. 에테르상의 용액을 농축시켜 결정화한다. 혼합물을 여과하고 침전을 30ml의 이소프로판올 및 70ml의 디이소프로필에테르에서 재결정화하여 2.6g의 시스-4a-페닐-2-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디늄 브로마이드를 수득한다.4.13 × 10 6 dynes in a solution of 5.0 g of 4a-phenyl-1-methyl-3,4,4a, 5,6,7-hexahydro-2-pyridine dissolved in 50 ml of ethanol containing 500 mg of platinum oxide Under hydrogen pressure of / cm 2 , the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The mixture is filtered and the solvent is evaporated off the filtrate to give an oil. This oil was prepared by NMR and high pressure liquid chromatography with 40% cis-4a-phenyl-1-methyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine. It appears to consist of 60% of the corresponding trans isomers. The mixture is dissolved in 50 ml of diethyl ether, and then saturated with dilute ether and saturated solution of hydrogen bromide is made acidic. The solution on ether is concentrated to crystallize. The mixture was filtered and the precipitate was recrystallized from 30 ml of isopropanol and 70 ml of diisopropylether to 2.6 g cis-4a-phenyl-2-methyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octa Hydro-1H-2-pyridinium bromide is obtained.

여액을 증발 건조시키고 잔사를 물에 녹인다. 이 수용액에 1N 수산화나트륨을 가하여 알칼리성으로 만든 후 알칼리 수용액을 디에틸 에테르로 추출한다. 에테르상의 추출액을 합하고 물로 세척한 후 건조시킨다. 용매를 감압하여서 증발 제거하여 2.57g의 트란스-4a-페닐-2-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 수득한다.The filtrate is evaporated to dryness and the residue is taken up in water. 1N sodium hydroxide is added to this aqueous solution to make it alkaline, and then the aqueous alkali solution is extracted with diethyl ether. The extracts on ether are combined, washed with water and dried. The solvent is evaporated off under reduced pressure to yield 2.57 g of trans-4a-phenyl-2-methyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine.

트란스-피린딘 유도체를 120ml의 에탄올에 녹이고 2.76g의 피크르산과 반응시켜 2.7g의 트란스-4a-페닐-2-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디늄 피크레이트를 수득한다.The trans-pyridine derivative was dissolved in 120 ml of ethanol and reacted with 2.76 g of picric acid to 2.7 g of trans-4a-phenyl-2-methyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro- 1H-2-pyridinium picrate is obtained.

융 점 : 167 내지 168℃Melting Point: 167-168 ℃

C21H24N4O7에 대한 원소 분석Elemental Analysis for C 21 H 24 N 4 O 7

이론치 : C 56.75, H 5.44, N 12.61Theoretic: C 56.75, H 5.44, N 12.61

실측치 : C 56.99, H 5.65, N 12.46Found: C 56.99, H 5.65, N 12.46

[실시예 2]Example 2

상기 실시예 1의 방법은 되풀이하여, 단 트란스-피린딘 유도체를 말레인산과 반응시킨 후 분리시켜 트란스-4a-페닐-2-메틸-2,3,4,4,a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린디늄 말리에이트를 수득한다.The method of Example 1 was repeated, except that the trans-pyridine derivative was reacted with maleic acid and then separated to give trans-4a-phenyl-2-methyl-2,3,4,4, a, 5,6,7, 7a-octahydro-1H-2-pyridinium maleate is obtained.

융점 : 113 내지 114℃Melting Point: 113-114 ° C

C19H25NO4에 대한 원소 분석Elemental Analysis for C 19 H 25 NO 4

이론치 : C 68.86, H 7.60, N 4.23Theoretic: C 68.86, H 7.60, N 4.23

실측치 : C 68.66, H 7.88, N 3.98Found: C 68.66, H 7.88, N 3.98

[실시예 3]Example 3

실시예 1에 방법에 따라 4a-(3-메톡시페닐)-2-메틸-3,4,4a,5,6,7-헥사하이드로-2-피린딘을 산화백금상에서 수소첨가하여 트란스-4a-(3-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘과 이에 상응하는 시스-이성체와의 60:40의 혼합물을 수득한다. 트란스-이성체를 결정화하여 피크레이트 염을 얻고 트란스-이성체를 유리염기, 즉 트란스-4a-(3-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘으로서 분리한다.According to the method of Example 1, 4a- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-3,4,4a, 5,6,7-hexahydro-2-pyridine was hydrogenated on platinum oxide to provide trans-4a. 60:40 of-(3-methoxyphenyl) -2-methyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H-2-pyridine with the corresponding cis-isomer A mixture of is obtained. Crystallize the trans-isomer to obtain the picrate salt and trans-isomer to the free base, ie trans-4a- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a Separate as octahydro-1H-2-pyridine.

융점 : 40 내지 43℃Melting Point: 40 ~ 43 ℃

C16H23NO에 대한 원소 분석Elemental Analysis for C 16 H 23 NO

이론치 : C 78.32, H 9.45, N 5.71Theoretic: C 78.32, H 9.45, N 5.71

실측치 : C 78.26, H 9.31, N 5.61Found: C 78.26, H 9.31, N 5.61

[실시예 4]Example 4

브롬화수소산의 50% 수용액 35ml를 함유하는 35ml의 빙초산에 3.5g의 트란스-4a-(3-메톡시페닐)-2-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘을 녹인 용액을 교반한 후 15시간동안 환류시키며 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 100ml의 빙수로 희석한 후 이 산의 수용액을 수산화나트륨의 농용액을 가하며 pH 9.8까지 염기성화한다. 알칼리수용액을 디에틸 에테르로 수차례 추출한 후 에테르 추출합하여 물로 세척하고 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증발 제거하여 1.8g의 고체 생성물을 얻는다. 수득한 고체를 150ml의 에틸 아세테이트에서 재결정하여 1.65g의 트란스-4a-(3-하이드록시페닐)-2-메틸-2,3,4,4a,5,6,7,7a-옥타하이드로-1H-2-피린딘(융점 : 192 내지 194℃)을 수득한다.3.5 g of trans-4a- (3-methoxyphenyl) -2-methyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octa in 35 ml glacial acetic acid containing 35 ml of a 50% aqueous solution of hydrobromic acid The solution dissolved in hydro-1H-2-pyridine is stirred and heated under reflux for 15 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature and diluted with 100 ml of ice water, and the aqueous solution of this acid is basified to pH 9.8 with addition of a sodium hydroxide concentrate. The alkaline aqueous solution is extracted several times with diethyl ether, then ether extracted, washed with water and dried. The solvent is evaporated off under reduced pressure to yield 1.8 g of solid product. The obtained solid was recrystallized from 150 ml of ethyl acetate to yield 1.65 g of trans-4a- (3-hydroxyphenyl) -2-methyl-2,3,4,4a, 5,6,7,7a-octahydro-1H. 2-Pyridine (melting point: 192-194 degreeC) is obtained.

C15H21NO에 대한 원소 분석Elemental Analysis for C 15 H 21 NO

이론치 : C 77.88, H 9.15, N 6.05Theoretic: C 77.88, H 9.15, N 6.05

실측치 : C 77.48, H 8.71, N 5.67Found: C 77.48, H 8.71, N 5.67

Claims (1)

다음 구조식(II) 화합물을 수소 및 산화백금과 반응시킨 후 R1이 수소일 때는 알킬화하여 R1'가 후술하는 바와 같은 구조식(I) 화합물을 수득하고, R2가 C1-C3알콕시일때는 탈에테르화하여 R2가 하이드록시인 구조식(I) 화합물을 수득하고 다시 위의 화합물을 아실화하여 R2가 C1-C3알킬노일옥시인 구조식(I) 화합물을 수득하고, 통상의 방법에 의해 약학적으로 무독한 이의 산부 가염을 형성함을 특징으로 하여 다음구조식(I)의 트란스-화합물 또는 산부가염을 제조하는 방법.The following compound of formula (II) is reacted with hydrogen and platinum oxide and then alkylated when R 1 is hydrogen to obtain a compound of formula (I) as described below for R 1 ′, and when R 2 is C 1 -C 3 alkoxy. Is deethered to give a compound of formula (I) wherein R 2 is hydroxy and to acylate the above compound to yield a compound of formula (I) wherein R 2 is C 1 -C 3 alkylnoyloxy, A process for preparing a trans-compound or acid addition salt of the following formula (I), characterized by the formation of a pharmaceutically harmless acid salt thereof.
Figure kpo00011
Figure kpo00011
 상기 구조식에서, R1'는 수소, C1-C8알킬, CH2R3또는
Figure kpo00012
이고 여기서, R3는 C2-C7알케닐, C3-C5사이클로알킬, 푸릴 또는 테트라하이드로 푸릴이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 C1-C3알킬 또는 할로겐이고, n은 0,1,2 또는 3이고, m은 0 또는 1이고 m이 0일때, n은 0 이외의 수이며, X는 CO, CHOH, CH=CH, 황 또는 산소이고, 단 n이 0일때 X는 황 또는 산소가 아니며, R2는 수소, 하이드록시 C1-C3알콕시는 또는 C1-C3알카노일옥시이고, R1은 수소, C1-C8알킬, CH2R3',
Figure kpo00013
알킬,
Figure kpo00014
이고, 여기서 R3'는 C3-C6사이클로알킬, 푸릴 또는 테트라하이드로 푸릴이고, R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-C3알킬 또는 할로겐이고, n은 0,1,2 또는 3이고, m은 0 또는 1이고, 단 m이 0일때 n은 0이 아니며, X는 CO, CHOH, CH=CH, 황 또는 산소이고 단 n이 0일때 X는 황 또는 산소가 아니며, R2는 수소, 하이드록시, C1-C3알콕시 또는 C1-C3알카노일옥시이다.Wherein R 1 ′ is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, CH 2 R 3 or
Figure kpo00012
Wherein R 3 is C 2 -C 7 alkenyl, C 3 -C 5 cycloalkyl, furyl or tetrahydrofuryl, R 4 and R 5 are each independently hydrogen C 1 -C 3 alkyl or halogen, n Is 0,1,2 or 3, m is 0 or 1 and m is 0, n is a non-zero number, X is CO, CHOH, CH = CH, sulfur or oxygen, provided that when n is 0 Is not sulfur or oxygen, R 2 is hydrogen, hydroxy C 1 -C 3 alkoxy is or C 1 -C 3 alkanoyloxy, R 1 is hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, CH 2 R 3 ′,
Figure kpo00013
Alkyl,
Figure kpo00014
Wherein R 3 ′ is C 3 -C 6 cycloalkyl, furyl or tetrahydrofuryl, R 4 and R 5 are each independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or halogen, n is 0,1,2 Or 3, m is 0 or 1, provided that when n is 0 n is not 0, X is CO, CHOH, CH = CH, sulfur or oxygen and when n is 0 X is not sulfur or oxygen, R 2 is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 3 alkoxy or C 1 -C 3 alkanoyloxy.
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