LU86435A1 - NOVEL MORPHINANE AND MORPHINE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION, THEIR USE AS MEDICAMENTS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM - Google Patents

Description

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La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du morphinane et de la morphine, leur préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.The present invention relates to new derivatives of morphine and morphine, their preparation, their application as medicaments and the pharmaceutical compositions which contain them.

5 L'invention concerne en particulier les com-5 The invention relates in particular to the

^ posés de formule I^ asked of formula I

R5° ^R5 ° ^

Toi" 10 Jv X (I) v CH,--R, I T l<? fr « j tb 15 >irr dans laquelle X et Y représente chacun l'hydrogène ou forment ensemble 20 un groupe -0-, représente un groupe al 1 y1e éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyle , le substituant ou les substituants ayant au total un maximum de 3 atomes de carbone, un groupe cyclopropyl-> 25 méthyle ou un groupe 3-furylmëthyle, R0 représente l'hydrogène, un groupe alkyle enYou "10 Jv X (I) v CH, - R, IT l <? En" j tb 15> irr in which X and Y each represents hydrogen or together form a group -0-, represents a group al 1 y1e optionally substituted with 1 to 3 alkyl groups, the substituent or substituents having in total a maximum of 3 carbon atoms, a cyclopropyl-> methyl group or a 3-furylmethyl group, R0 represents hydrogen, an alkyl group in

«T L"T L

Ci-Cio> un groupe cycloalkyle en Cg-Cg ou un groupe phênyle ou phénylalkyle en C^-C-^ éventuellement substitués, 30 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C-j-C-jq ou un groupe phênyle, R^ représente l'hydrogène ou un groupe OH, NRgR^, NHCOR, N H S 0 2 R' ou NH-C00R", 2 dans lesquels.Ci-Cio> a cycloalkyl group in Cg-Cg or a phenyl or phenylalkyle in C ^ -C- ^ optionally substituted, 30 represents hydrogen, an alkyl group in CjC-jq or a phenyl group, R ^ represents l hydrogen or an OH, NRgR ^, NHCOR, NHS 0 2 R 'or NH-C00R "group, 2 in which.

Rg et R^, indépendamment l'un de l'autre, représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C-|-C3, 5 R représente un groupe alkyle en C^-Cg, un ^ groupe phényle ou un groupe -A-COOR", A représente un groupe alkylène ou alcënylëne < en ^2"^4’ R' représente un groupe alkyle en C-j-Cg ou un 10 groupe phényle, R" représente un groupe méthyle ou éthyle, et R3 est en position a et R4 est en position ß, ou bien R3 est en position ß et R^ est en position a, 15 ou bien R3 et R^ forment ensemble un groupe =0 ou =CH2, etRg and R ^, independently of each other, represent hydrogen or a C- | -C3 alkyl group, 5 R represents a C ^ -Cg alkyl group, a phenyl group or a -A group -COOR ", A represents an alkylene or alkylene group <at 2" ^ 4 'R' represents a C 1 -C 6 alkyl group or a phenyl group, R "represents a methyl or ethyl group, and R 3 is in position a and R4 is in position ß, or else R3 is in position ß and R ^ is in position a, 15 or else R3 and R ^ together form a group = 0 or = CH2, and

Rg représente l'hydrogène ou un groupe méthyle,Rg represents hydrogen or a methyl group,

Ri| devant avoir une signification autre qu'un groupe cyclopropylmëthyle ou allyle lorsque X + Y représentent 20 un groupe -0-, R2 représente l'hydrogène, R4 représente un groupe a-OH et R3 et Rg représentent l'hydrogène, et R-] devant avoir une signification autre qu'un groupe cyclopropylméthyle lorsque Rg, Rg, R^ et Rg signifient chacun l'hydrogène, 25 ainsi queles esters physiologiquement hydrolysables et pharmaceutiquement acceptables des composés conte-£ nant des groupes OH libres, et les sels d'addition d'acides des composés de formule I et de leurs esters.Ri | must have a meaning other than a cyclopropylmethyl or allyl group when X + Y represent a group -0-, R2 represents hydrogen, R4 represents a group a-OH and R3 and Rg represent hydrogen, and R-] which must have a meaning other than a cyclopropylmethyl group when Rg, Rg, R ^ and Rg each signify hydrogen, as well as the physiologically hydrolysable and pharmaceutically acceptable esters of the compounds containing free OH groups, and the salts thereof. addition of acids of the compounds of formula I and their esters.

30 Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides.Les sels d'addition d'acides peuvent être obtenus selon les méthodes classiques à partir des bases libres, et vice versa. Comme exemples * 3 de sels d'addition d'acides, on peut citer les chlorhydrates, les bromhydrates,les hydrogénomaléates et les hydrogénomalonates.The compounds according to the invention can exist in the form of a free base or in the form of acid addition salts. The acid addition salts can be obtained according to conventional methods from free bases, and vice versa. . As examples * 3 of acid addition salts, mention may be made of hydrochlorides, hydrobromides, hydrogen maleates and hydrogen malalonates.

L'invention comprend également un procédé 5 de préparation des composés de l'invention, procédé c selon lequel a) pour préparer les composésde formule la CH3oNyx\, 10 (Ia) 15 dans laquelle représente un groupe cyclopropyl- mëthyle ou 3-furylmëthyle et R2 a la signification déjà donnée,The invention also includes a process 5 for preparing the compounds of the invention, process c according to which a) for preparing the compounds of formula CH3oNyx \, 10 (Ia) 15 in which represents a cyclopropylmethyl or 3-furylmethyl group and R2 has the meaning already given,

on brome un composé de formule VIIa compound of formula VII is brominated

20 (VII) H° dans laquelle R| et R^ ont les significations , 25 données précédemment, dans le composé rësultant,qui contient au moins ~ un atome de brome en position 5, on élimine une molécule de HBr pour former le cycle furanniaue et on débrome le produit, 30 b) pour préparer les composés de formule Ib » 4 (iö) dans laquelle R| et R2 ont les significations données précédemment, 10 on hydrolyse le groupe cëtal en groupe oxo dans20 (VII) H ° in which R | and R ^ have the meanings given above in the resulting compound, which contains at least ~ one bromine atom in position 5, a molecule of HBr is eliminated to form the furan cycle and the product is debrominated, 30 b) for prepare the compounds of formula Ib »4 (iö) in which R | and R2 have the meanings given above, the cetal group is hydrolyzed to the oxo group in

un composé de formule Xa compound of formula X

(Ol 15 rosT IJ- 1 1 dans laquelle Rj et R^ ont les significations 20 données précédemment et Z et Z1 représentent un groupe alkyle en C-j-C^ ou forment ensemble un groupe(CH2)2 ou (CH2)g, c) pour préparer les composés de formule le "5°v^(Ol 15 rosT IJ- 1 1 in which Rj and R ^ have the meanings given above and Z and Z1 represent a CjC ^ alkyl group or together form a group (CH2) 2 or (CH2) g, c) to prepare the compounds of formula "5 ° v ^

i 25 TOIi 25 YOU

<IC) 30 dans laquelle Rj, R2, R5, X et Y ont les signifi cations données précédemment et R^ représente un groupe alkyle en C^-C^q ou un groupe phényle, 5 5 on fait réagir un composé de formule 1'<IC) 30 in which Rj, R2, R5, X and Y have the meanings given above and R ^ represents a C 1 -C 4 alkyl group or a phenyl group, 5 5 a compound of formula 1 is reacted ''

Vwv (Γ) dans laquelle R.j, , R^, X et Y ont les signi^ica" 10 tions données précédemment, avec un composé organométallique contenant le radical R3- d) pour préparer les composés de formule Id R.O _ U )oi (Id)Vwv (Γ) in which Rj,, R ^, X and Y have the meanings given above, with an organometallic compound containing the radical R3- d) to prepare the compounds of formula Id RO _ U) oi ( Id)

HH

2020

dans laquelle RJ, R2, RJ , R5 , X et Y ont les significations données précédemment, on réduit un composé de formule XIin which RJ, R2, RJ, R5, X and Y have the meanings given above, a compound of formula XI is reduced

ï, 25 E χ/V'k— (XI) 30 Rj dans laquelle RJ, R2> Rg, X et Y ont les significations données précédemment, 6 t m e) pour préparer les composés de formule leï, 25 E χ / V'k— (XI) 30 Rj in which RJ, R2> Rg, X and Y have the meanings given above, 6 t m e) to prepare the compounds of formula le

Ipl (ie) dans laquelle Rj, , Rg, X et Y ont les significa- 10 tions données précédemment et R^ représente un groupe NRßR7, NHCOR, NHSO2R1 ou NH-C00R", on soumet un composé de formule 1' à une amination réductrice pour former le composé 6-amino correspondant et , éventuellement, on alkyle ou acyle 15 à l'azote ce composé 6-amino, f) pour préparer les composés de formule If ¥ν[ο1 20 X (If)Ipl (ie) in which Rj,, Rg, X and Y have the meanings given above and R ^ represents a group NRßR7, NHCOR, NHSO2R1 or NH-C00R ", a compound of formula 1 'is subjected to an amination reducing agent to form the corresponding 6-amino compound and, optionally, this 6-amino compound is alkylated or acylated with nitrogen, f) to prepare the compounds of formula If ¥ ν [ο1 20 X (If)

ho. JijrVho. JijrV

25 dans laquelle R.j , R£, Rg, X et Y ont les significations données précédemment, t on réduit le groupe oxo en groupe hydroxy dans un composé de formule I', g) pour préparer les composés de formule Ig 7In which R.j, R £, Rg, X and Y have the meanings given above, the oxo group is reduced to hydroxy group in a compound of formula I ', g) to prepare the compounds of formula Ig 7

Vvg.Vvg.

î (Ig)î (Ig)

YY

10 dans laquelle Rj» Rg·. R^ X et Y ont les significations10 in which Rj »Rg ·. R ^ X and Y have the meanings

données précédemment, on réduit un composé de formule XIIpreviously given, a compound of formula XII is reduced

*3 ιβΊ 15 ^ <xn> 20 dans laquelle Rj, R2» Rg, X et Y ont les significa tions données précédemment, h) pour préparer les composés de formule Ih v (I") R' J f fi s 30 dans laquelle Rj, R2, Rg, R^, R5> X et Y ont les.* 3 ιβΊ 15 ^ <xn> 20 in which Rj, R2 "Rg, X and Y have the meanings given above, h) to prepare the compounds of formula Ih v (I") R 'J f fi s 30 in which Rj, R2, Rg, R ^, R5> X and Y have the.

significations données précédemment, on élimine par hydrogënolyse le groupe benzyle dans un composé de formule XIIImeanings given above, the benzyl group is eliminated by hydrogenolysis in a compound of formula XIII

8 ννϊοΐ 6.„lyu»A^P^-a· {ΧΙΙΙ) 5 R3 'B' dans laquelle R^, R2» R^, Rg, X et Y ont les signi-\ fications données précédemment, et éventuellement on alkyle ou acyle le composé 6-amino obtenu, 10 i) pour préparer les composés de formule Ii riwK (n) 15 ’ R4 dans laquelle R2, R3, R^, Rg, X et Y ont les signifi-20 cations données précédemment et R!j représente un groupe allyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyle, le substituant ou les substituants ayant au total un maximum de 3 atomes de carbone,8 ννϊοΐ 6. „lyu» A ^ P ^ -a · {ΧΙΙΙ) 5 R3 'B' in which R ^, R2 »R ^, Rg, X and Y have the meanings given above, and optionally alkyl or acyl the 6-amino compound obtained, 10 i) to prepare the compounds of formula Ii riwK (n) 15 'R4 in which R2, R3, R ^, Rg, X and Y have the meanings given above and R ! j represents an allyl group optionally substituted by 1 to 3 alkyl groups, the substituent or substituents having in total a maximum of 3 carbon atoms,

; on fait réagir un composé de formule XIV; a compound of formula XIV is reacted

25 Rj° χ/13Ή“*2 (χιν) 30 ^4 9 dans laquelle R2, R3, R^, Rg, X et Y ont les significations données précédemment, avec un composé de formule R!jXs où X signifie un atome d'halogène, 5 j) pour préparer les composés de formule Ij ° V y?"1 (IJ) dans laquelle R^, R2, R3» R^, X et Y ont les signifi-15 cations données précédemment, on scinde les groupes éthers dans un composé de formule Ik )¾ 20 (Ik) 25 dans laquelle R-j, R2, R3, R^, X et Y ont les significations données précédemment, ? k) pour préparer les composés de formule I où R3 et R^ forment ensemble un groupe CH2, on fait réagir un composé de formule I oü R3 et R^ forment ensemhle un 30 groupe 0, avec (CgHg)3P = CH2» 1) pour préparer les esters physiologiquement hydroîysables et pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I qui contiennent un groupe OH libre, on fait réagir un tel composé de formule I avec 10 un acide approprié ou un dérivé réactif de cet acide, ou m) pour préparer les composés de formule I où R^ représente un groupe NHCOR, NHS02R' ou NHCOOR" , ou un 5 groupe NRgR^ dans lequel l'un au moins des substituants Rg et R^ est autre que l'hydrogène, on soumet un composé de formule I où R^ signifie ‘l un groupe NH^ ou un groupe NRgRy dans lequel l'un des substituants Rg et R^ est l'hydrogène, respecti-10 vement à une acylation ou à une alkylation, dans les formules ci-dessus, les configurations du groupe Y en position 5 et les liaisons joignant les positions 9 et 13 étant les mêmes que dans la formule I.25 Rj ° χ / 13Ή “* 2 (χιν) 30 ^ 4 9 in which R2, R3, R ^, Rg, X and Y have the meanings given above, with a compound of formula R! JXs where X signifies an atom d 'halogen, 5 j) to prepare the compounds of formula Ij ° V y? "1 (IJ) in which R ^, R2, R3" R ^, X and Y have the meanings given above, the groups are split ethers in a compound of formula Ik) ¾ 20 (Ik) 25 in which Rj, R2, R3, R ^, X and Y have the meanings given above,? k) to prepare the compounds of formula I where R3 and R ^ form together a group CH2, a compound of formula I is reacted where R3 and R ^ together form a group 0, with (CgHg) 3P = CH2 "1) to prepare the physiologically water-soluble and pharmaceutically acceptable esters of the compounds of formula I which contain a free OH group, such a compound of formula I is reacted with an appropriate acid or a reactive derivative of this acid, or m) to prepare the compounds of formula I where R ^ represents a group NHCOR, NHS02R 'or NHCOOR ", or a group NRgR ^ in which at least one of the substituents Rg and R ^ is other than hydrogen, a compound of formula I is subjected where R ^ means' l un NH group ^ or a group NRgRy in which one of the substituents Rg and R ^ is hydrogen, respectively to acylation or to alkylation, in the formulas above, the configurations of group Y in position 5 and the bonds joining positions 9 and 13 being the same as in formula I.

Dans les formules ci-dessus, ainsi que dans 15 les produits intermédiaires et les produits finals mentionnés dans la description et les exemples, les atomes de carbone chiraux ont la même configuration que dans les dérivés naturels lévogyres du morphinane, c'est-ä-dire R en position 9, R en position 20 13 et S en position 14.In the above formulas, as well as in the intermediate and final products mentioned in the description and in the examples, the chiral carbon atoms have the same configuration as in the natural levorotatory derivatives of morphinan, that is to say say R in position 9, R in position 20 13 and S in position 14.

La présente invention comprend également les mélanges des composés de formule I avec leurs ëpimères, par exemple sous forme de racémiques.The present invention also includes mixtures of the compounds of formula I with their epimers, for example in the form of racemates.

Les substituants du cycle phényle comprennent 25 par exemple les atomes d'halogène ayant par exemple un nombre atomique de 9 à 53, et les groupes CF^, hydroxy, nitro, alkyle en C^-C^, alcoxy en ou NRaRb où Ra et Rb représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^· 30 De préférence, le cycle phényle est mono- substi tue.The phenyl ring substituents include, for example, halogen atoms having, for example, an atomic number from 9 to 53, and CF ^, hydroxy, nitro, C 1 -C 4 alkyl, C 1 alkoxy or NRaRb where Ra and Rb independently represent hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl group. Preferably, the phenyl ring is mono-substituted.

Dans la formule I, les substituants ont de préférence les significations suivantes : y 11In formula I, the substituents preferably have the following meanings: y 11

Ri signifie un groupe cyclopropylméthyle et/ou 1*2 signifie un groupe alkyle, en particulier un groupe ' méthyle ou éthyle, et/ou 1*2 signifie un groupe cycloalkyle, en particulier un 5 groupe cyclohexyle, et/ou 1*2 signifie un groupe phênyle éventuellement substitué , par exemple un groupe phényle ou p-OH-phényle, et/ou f*2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C ^ -C^ ou phényle, et/ou 10 signifie un groupe hydroxy ou l'hydrogène, en particu lier un groupe hydroxy, et/ou R^ et R^ forment ensemble un groupe 0 ou et/ou R,, signifie l'hydrogène.R 1 signifies a cyclopropylmethyl group and / or 1 * 2 signifies an alkyl group, in particular a 'methyl or ethyl group, and / or 1 * 2 signifies a cycloalkyl group, in particular a cyclohexyl group, and / or 1 * 2 signifies an optionally substituted phenyl group, for example a phenyl or p-OH-phenyl group, and / or f * 2 signifies hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl group or phenyl, and / or 10 signifies a hydroxy group or hydrogen, in particular a hydroxy group, and / or R ^ and R ^ together form a group 0 or and / or R ,, signifies hydrogen.

Avantageusement, R3 et R4 représentent en-15 semble un groupe 0. Avantageusement, X et Y signifient tous les deux l'hydrogène. Lorsque R^ signifie un groupe OH, il est de préférence en position a.Advantageously, R3 and R4 represent en-15 seems to be a group 0. Advantageously, X and Y both signify hydrogen. When R ^ signifies an OH group, it is preferably in position a.

Toutes les réactions peuvent être effectuées selon les méthodes connues, ou de manière analogue 20 à celle décrite dans les exemples ci-après. Comme mentionné ci-dessus, le procédé a) est un procédé en 3 étapes comprendant d'abord une bromation, par exemple avec dans l'acide acétique glacial, puis une élimination de HBr en milieu alcalin, par exemple 25 dans une solution de NaOH, et finalement une élimination par réduction des atomes de brome encore présents qui ont été introduits durant la bromation de l'étape 1, par exemple en position 1 et 7 . Cette élimination par réduction peut être réalisée par exemple par hydro-30 gënation en présence de Pd/C.All the reactions can be carried out according to known methods, or in a manner analogous to that described in the examples below. As mentioned above, process a) is a 3-step process first comprising bromination, for example with in glacial acetic acid, then removal of HBr in an alkaline medium, for example in NaOH solution , and finally elimination by reduction of the bromine atoms still present which were introduced during the bromination of step 1, for example in positions 1 and 7. This elimination by reduction can be carried out for example by hydro-generation in the presence of Pd / C.

Le procédé b) peut être effectué par hydrolyse en milieu acide , par exemple en solution chlorhydrique .Process b) can be carried out by hydrolysis in an acid medium, for example in hydrochloric solution.

y 12y 12

Le procédé c) peut être effectué par réaction avec un composé organique du lithium, par exemple dans 1'éther.Process c) can be carried out by reaction with an organic lithium compound, for example in ether.

Les procédés de réduction d) et g) peuvent 5 être effectués de manière habituelle pour l'hydrogénation des doubles liaisons, par exemple avec Pd/C comme catalyseur. Le procédé e) peut être effectué selon les ^ méthodes connues pour l'amination réductrice, par exemple avec des dérivés des hydrures de bore, tels que NaCNBHg, 10 comme agents de réduction, en présence d'acétate d'ammonium. L'alkylation ou l'acylation subséquente éventuelle et le procédé m) peuvent être effectués selon les méthodes connues , par exemole avec des halogënures d'alkyle ou d'acyle en présence d'une base , par 15 exemple de manière analogue à celle décrite à l'exemple 9.The reduction processes d) and g) can be carried out in the usual manner for the hydrogenation of the double bonds, for example with Pd / C as catalyst. Process e) can be carried out according to known methods for reductive amination, for example with boron hydride derivatives, such as NaCNBHg, as reducing agents, in the presence of ammonium acetate. The optional alkylation or subsequent acylation and process m) can be carried out according to known methods, for example with alkyl or acyl halides in the presence of a base, for example in a manner analogous to that described in example 9.

La réduction du groupe oxo en groupe hydroxy (procédé f) peut être effectuée selon les procédés de réduction connus , par exemple en utilisant NaBH^ comme agent réducteur.The reduction of the oxo group to a hydroxy group (method f) can be carried out according to known reduction methods, for example by using NaBH comme as reducing agent.

20 L'élimination du groupe benzyle à partir des composés de formule XIII (procédé h) peut être réalisée de manière habituelle par hydrogénolyse, par exemple avec Pd/C. Les réactions subséquentes éventuelles peuvent être réalisées comme décrit pour le procédé e).The removal of the benzyl group from the compounds of formula XIII (process h) can be carried out in the usual way by hydrogenolysis, for example with Pd / C. Any subsequent reactions can be carried out as described for process e).

25 Le procédé i) est une alkylation classique d'amines secondaires ou tertiaires.Process i) is a conventional alkylation of secondary or tertiary amines.

% La scission des groupes éthers selon le procédé j), peut être effectuée en utilisant les réactifs classiques, tels que HBr, BBr^ ou le chlorhy-30 drate de pyridine.The splitting of the ether groups according to method j) can be carried out using conventional reagents, such as HBr, BBr ^ or pyridine chlorhy-drate.

Le procédé k) est une réaction de Wittig et peut être effectué selon les méthodes connues.Method k) is a Wittig reaction and can be carried out according to known methods.

L'acylation selon le procédé 1) peut être 3 13 réalisée selon les méthodes connues, par exemple avec des halogénures d'acides en présence d'unebase.The acylation according to method 1) can be carried out according to known methods, for example with acid halides in the presence of a base.

Les produits de départ de formule VII (procédé a) peuvent être préparés par exemple selon 5 le schéma réactionnel suivant :The starting materials of formula VII (process a) can be prepared for example according to the following reaction scheme:

CH QCH Q

jO “3°^ ^ O! b· CH ^ 1jO “3 ° ^ ^ O! b · CH ^ 1

II IIIII III

1515

CH.Q CH.OCH.Q CH.O

i, ^ IV vi, ^ IV v

CH QCH Q

25 jÜl· · CH3°V=N25 jÜ · · CH3 ° V = N

"ιΑ52 ÿ JOi rtô8! 0¾2 ·"ιΑ52 ÿ JOi rtô8! 0¾2 ·

Γ LU--! RIΓ LU--! RI

30 « 030 "0

VIIVII

y 14y 14

La préparation des composés de formule IIIThe preparation of the compounds of formula III

(procédé a') a lieu par réaction d'un composé de formule II avec un thiosulfinate de formule 0(process a ') takes place by reaction of a compound of formula II with a thiosulfinate of formula 0

IIII

5 R2CH2-S-S-CH2R2 (réaction de Diels-Alder) par chauffage au reflux dans un solvant inerte, par exemple dans le toluène.R2CH2-S-S-CH2R2 (Diels-Alder reaction) by heating at reflux in an inert solvent, for example in toluene.

’ L'ouverture du cycle furannique avec trans position simultanée de l'atome de soufre (procédé b'), 10 peut être effectuée par exemple par action de HBr.’The opening of the furan cycle with simultaneous transposition of the sulfur atom (process b ′), 10 can be carried out for example by action of HBr.

L'ouverture du cycle contenant l'atome de soufre (procédé c') avec formation des composés de formule V, peut être réalisée par réduction des composés de formule IV avec saturation simultanée 15 de la double liaison et réduction du groupe oxo, par exemple avec le lithium dans l'ammoniac liquide.The opening of the cycle containing the sulfur atom (method c ′) with formation of the compounds of formula V can be carried out by reduction of the compounds of formula IV with simultaneous saturation of the double bond and reduction of the oxo group, for example with lithium in liquid ammonia.

L'élimination du groupe SH à partir des composés de formule V (procédé d') peut être effectuée par exemple avec le nickel de Raney dans le méthanol.The elimination of the SH group from the compounds of formula V (process of) can be carried out for example with Raney nickel in methanol.

20 Finalement, le groupe hydroxy situé en position 6 dans les composés de formule VI peut être transformé en groupe oxo (procédé e') selon les méthodes connues, par exemple par réaction avec le dichlorure d'oxalyle et le dimëthylsu!foxyde.Finally, the hydroxy group located in position 6 in the compounds of formula VI can be converted to the oxo group (process e ') according to known methods, for example by reaction with oxalyl dichloride and dimethyl sulfoxide.

.25 La préparation des composés de formule VII, dans laquelle R2 représente un groupe phênyle, peut * être effectuée directement à partir des composés de formule III par réaction avec le nickel de Raney dans le méthanol..25 The preparation of the compounds of formula VII, in which R2 represents a phenyl group, can * be carried out directly from the compounds of formula III by reaction with Raney nickel in methanol.

30 Les produits de départ de formule X30 The starting materials of formula X

(procédé b) peuvent être préparés à partir des composés de formule VII selon le schéma réactionnel suivant: •y T 5 f* vu —> 3°VC)| _ ca3o_ <5)-ô^vr 5 j4fSrM w VIII Z'° Ix ”(process b) can be prepared from the compounds of formula VII according to the following reaction scheme: • y T 5 f * seen -> 3 ° VC) | _ ca3o_ <5) -ô ^ vr 5 j4fSrM w VIII Z '° Ix ”

TfèKTfèK

roJTOroJTO

15 zor x15 zor x

20 On obtient des composés de formule VIII20 Compounds of Formula VIII are Obtained

par éthérification classique du groupe 4-hydroxy avec par exemple un h a1ogénobenzène en présence d'une base et de cuivre (procédé f').by conventional etherification of the 4-hydroxy group with, for example, an a1ogenobenzene in the presence of a base and of copper (process f ').

Le groupe oxo situé en position 6 dans les 25 composés de formule VIII ainsi obtenus peut ensuite être transformé en groupe cëtal (procédé g1) selon f les méthodes connues, avec un alcool ou un glycol.The oxo group located in position 6 in the compounds of formula VIII thus obtained can then be transformed into a ketal group (method g1) according to known methods, with an alcohol or a glycol.

Finalement, le groupe phénoxy situé en position 4 dans les composés de formule IX ainsi 30 obtenus est éliminé par réduction (procédé h'), par exemple avec le sodium dans l'ammoniac liquide.Finally, the phenoxy group located in position 4 in the compounds of formula IX thus obtained is eliminated by reduction (process h '), for example with sodium in liquid ammonia.

Les produits de départ de formule XI et XII peuvent être obtenus par déshydratation des 16 composés de formule le ou If respectivement. La déshydratation peut être effectuée de manière connue, par exemple par chauffage en milieu acide, par exemple en solution chlorhydrique ou dans le chlorhydrate de 5 pyridine. On obtient ainsi des mélanges de composés 5,6 et 6,7-didëhydro.The starting materials of formula XI and XII can be obtained by dehydration of the 16 compounds of formula le or If respectively. Dehydration can be carried out in a known manner, for example by heating in an acid medium, for example in hydrochloric solution or in pyridine hydrochloride. Mixtures of compounds 5,6 and 6,7-didëhydro are thus obtained.

Les produits de départ de formule XIII peuvent être X obtenus en faisant réagir le groupe oxo situé en posi tion 6 dans les composés de formule I', avec la benzyl-10 amine pour former le composé 6-benzylimino correspondant, et en faisant réagir ensuite les composés ainsi obtenus avec un composé de Grignard de formule R^MgX avec hydrolyse subséquente.The starting materials of formula XIII can be obtained by reacting the oxo group located in position 6 in the compounds of formula I 'with benzyl-10 amine to form the corresponding 6-benzylimino compound, and then reacting the compounds thus obtained with a Grignard compound of formula R ^ MgX with subsequent hydrolysis.

Les produits de départ de formule XIV peuvent 15 être obtenus par déméthylation (par exemple avec le chloroformiate de vinyle ou le bromure de cyanogène) des composés N-méthylés correspondants, ces derniers pouvant être préparés de manière analogue à celle décrite pour les composés de formule I de l'invention . 20 Lorsqu'il se forme ., durant les réactions mentionnées ci-dessus, des composés de formule I où et R^ ont des significations différentes, ceux-ci se présentent habituellement sous forme de mélanges d'isomères 6a-R3, 6ß-R4 et 6a-R4, 6ß-R3 que l'on peut 25 séparer selon les méthodes habituelles en leurs constituants, par exemple par chromatographie.The starting materials of formula XIV can be obtained by demethylation (for example with vinyl chloroformate or cyanogen bromide) of the corresponding N-methylated compounds, the latter being able to be prepared in a similar manner to that described for the compounds of formula I of the invention. When compounds of formula I are formed during the above-mentioned reactions where R and R 2 have different meanings, these are usually in the form of mixtures of isomers 6a-R3, 6ß-R4 and 6a-R4, 6ß-R3 which can be separated by the usual methods into their constituents, for example by chromatography.

I Dans le procédé c) et dans la réaction avec le réactif de Grignard pour préparer les produits de départ de formule XIII, il se forme principalement 30 des composés 6a-0H, 6ß-R3 ou ôa-Nf^- 6ß-R3.In process c) and in the reaction with Grignard's reagent to prepare the starting materials of formula XIII, compounds 6a-OH, 6ß-R3 or aa-Nf ^ - 6ß-R3 are mainly formed.

La présente invention comprend également les composés de formule III à XIV.The present invention also includes the compounds of formulas III to XIV.

a 17at 17

Lorsque la préparation d'un produit de départ ne sera pas décrite spécifiquement, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé selon les méthodes connues ou de manière analogue à celle 5 décrite dans les exemples.When the preparation of a starting material will not be described specifically, it will be a compound known or which can be prepared according to known methods or in a manner analogous to that described in the examples.

? Les composés de formule II sont connus.? The compounds of formula II are known.

Ils peuvent être préparés à partir de la thébalne. v La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I dans 10 laquelle R3 et forment ensemble un groupe 0, lequel procédé comprend , dans un ordre quelconque , les étapes suivantes : i) remplacement du groupe méthyle situé en position 17 dans la thëbaine,par un groupe R^, 15 ii) l'introduction du groupe 01^2 en position 14, iii) la déméthylation appropriée pour transformer les groupes mëthoxy en position 3 et 6 respectivement en groupeshydroxy et céto, et iv) éventuellement 1 ' él imi nati on du pont-0-en position 20 4 et 5.They can be prepared from the thebalne. The present invention also relates to a process for preparing the compounds of formula I in which R3 and together form a group 0, which process comprises, in any order, the following steps: i) replacement of the methyl group located in position 17 in theban, by a group R ^, 15 ii) the introduction of the group 01 ^ 2 in position 14, iii) appropriate demethylation to transform the methoxy groups in position 3 and 6 respectively into hydroxy and keto groups, and iv) optionally 1 'él imi nati on du pont-0-en position 20 4 et 5.

Par "thébalne" , on entend n'importe quel alcaloïde de la série de la thëbaine. Ces réactions peuvent être effectuées en une ou plusieurs étapes, par exemple comme indiqué ci-dessus en rapport avec := 25 1 es procédés a) à m) et a') à h'), et peuvent, par exemple dans l'étape iii), avoir lieu avec réarrangement, ί D'autres réactions, par exemple l'obtention d'un produit intermédiaire à partir d'un autre et d'un composé de formule I à partir d'un autre, peuvent être 30 effectuées selon les méthodes connues.By "thebalne" is meant any alkaloid of the Theban series. These reactions can be carried out in one or more steps, for example as indicated above in relation to: = 25 1 es processes a) to m) and a ') to h'), and can, for example in step iii), take place with rearrangement, ί Other reactions, for example obtaining an intermediate product from another and a compound of formula I from another, can be carried out according to known methods.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement-en limiter la portée .The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope.

Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius et sont non corrigées.All temperatures are given in degrees Celsius and are not corrected.

1818

Exemple 1 17-cycl opropylméthyl -4,5a-époxy-3-mëthoxy-l 4|S-éthyl - morphi nane-6-one a) 6e14-endo-ëthéno-6,7,8,14-tétrahydro-7-thia-8a-méthyl : On chauffe pendant une heure au reflux 46,4 g (0,132 mole ) de N-cyclopropylméthylnorthé-: balne et 17,6 g (0,128 mole) d'éthanethiosulfinate de S-éthyle dans 1000 ml de toluène et , après refroidis-10 sement, on lave 2 fois avec de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium , on la concentre et on la soumet à une chromatographie -flash sur gel de silice avec un mélange 99,5:5:0,1 de chlorure de méthylène,de mëthanol et d'ammoniaque 15 concentrée. Le composé du titre est isolé sous forme de cristaux jaune pâle.Example 1 17-cycl opropylmethyl -4,5a-epoxy-3-methoxy-l 4 | S-ethyl - morphi nane-6-one a) 6e14-endo-ëthéno-6,7,8,14-tetrahydro-7- thia-8a-methyl: 46.4 g (0.132 mole) of N-cyclopropylmethylnorthé: balne and 17.6 g (0.128 mole) of S-ethyl ethanethiosulfinate in 1000 ml of toluene are heated for one hour at reflux. , after cooling-10 sement, washed 2 times with water. The organic phase is dried over sodium sulphate, concentrated and subjected to flash chromatography on silica gel with a 99.5: 5: 0.1 mixture of methylene chloride, methanol and ammonia. concentrated. The title compound is isolated as pale yellow crystals.

b) N-cyclopropylmëthyl-5,14-ëthano -17a-mëthyl-18-b) N-cyclopropylmethyl-5,14-ëthano -17a-methyl-18-

On agite à la température ambiante 40,6 g 20 (0,099 mole) du composé obtenu sous la) , dans 150 ml d'acide bromhydrique à 48%, le produit de départ se dissolvant complètement. Dès que le produit de réaction commence à cristalliser, on ajoute 60 ml de mëthanol et on agite pendant 1 heure à 0°.40.6 g (0.099 mole) of the compound obtained under the) are stirred at room temperature in 150 ml of 48% hydrobromic acid, the starting material dissolving completely. As soon as the reaction product begins to crystallize, 60 ml of methanol are added and the mixture is stirred for 1 hour at 0 °.

25 On obtient ainsi le bromhydrate du composé du titre que l'on filtre et on lave avec un mélange de mëthanol Z et d'éther ; F = 256-258°.The title compound hydrobromide is thus obtained which is filtered and washed with a mixture of Z methanol and ether; F = 256-258 °.

c) N-cycl ogrogylmëthyl - 4,6a-di hydroxy-14ß-£l-mercapto]-êthyl -3-mëtho.xymorphi nane 30 On dissout à -45° 4,3 g (0,62 mole) de lithium dans' 1,8 1 d'ammoniac liquide . A la solution bleu foncée ainsi obtenue, on ajoute 22,5 g (56,7 mmoles) du composé obtenu sous 1b), dissous 19 dans 500 ml de tétrahydrofuranne. Après 20 minutes à -40°, on interrompt la réaction avec du chlorure d'ammonium solide, on élimine l'ammoniac par distillation , on reprend le résidu dans de l'eau et on 5 l'extrait 3 fois avec de l'éther. Après séchage, concentration et chromatographie flash avec un mélange 1:4 à 1:2 d'acétate d'éthyle et d'hexane, la phase organique donne le composé du titre sous forme d'une huile incolore.c) N-cycl ogrogylmethyl - 4,6a-di hydroxy-14ß- £ l-mercapto] -ethyl -3-methyl xymorphine. Dissolve at -45 ° 4.3 g (0.62 mole) of lithium in '1.8 1 of liquid ammonia. To the dark blue solution thus obtained, 22.5 g (56.7 mmol) of the compound obtained under 1b) are added, dissolved 19 in 500 ml of tetrahydrofuran. After 20 minutes at -40 °, the reaction is stopped with solid ammonium chloride, the ammonia is distilled off, the residue is taken up in water and extracted 3 times with ether . After drying, concentration and flash chromatography with a 1: 4 to 1: 2 mixture of ethyl acetate and hexane, the organic phase gives the title compound in the form of a colorless oil.

10 d) N-cyclopropylméthyl_-l4ß-ethyl-4,6a-dihydroxy;3-_D) N-cyclopropylmethyl_-14ß-ethyl-4,6a-dihydroxy; 3-_

On ajoute 130 g de nickel de Raney à 1,5 1 de mëthanol. Sous agitation vigoureuse, on ajoute rapidement 13,4 g (33,3 mmoles) du composé obtenu 15 sous le) dissous dans 250 ml de méthanol. Après 15 minutes, on filtre le mélange réactionnel et on le concentre par évaporation. On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore, 20 ce qui donne le composé du titre sous forme d'une mousse rouge clair.130 g of Raney nickel are added to 1.5 l of methanol. With vigorous stirring, quickly added 13.4 g (33.3 mmol) of the compound obtained under () dissolved in 250 ml of methanol. After 15 minutes, the reaction mixture is filtered and concentrated by evaporation. The residue is taken up in methylene chloride, the organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated to give the title compound as a light red foam.

e) N-cycl opropylmêthyl-14f>-ëthyl ^^hydroxy^-méthoxymor^ RÎ}iOËÏ!ÊI§;2ï!§- 4,35 ml (50,4 mmoles) de chlorure d'oxalyle 25 sous ajoutés a -60° à 500 ml de chlorure de méthylène, et mélangés avec 7,2 ml (100,7 mmoles) de ' DMSO dans 85 ml de chlorure de méthylène. 17 g (45,8 mmoles) du composé obtenu sous Id) dans 100 ml de chlorure de méthylène sont ensuite ajoutés · 30 rapidement à -78°, suivis par 32 ml (229 mmoles) de triéthylamine entre -60 et -50° après 15 minutes à -78°. On chauffe lentement le mélange réactionnel à la température ambiante, on ajoute de l'eau et on 20 extrait le mélange 3 fois avec du chlorure de méthylène. Après séchage, évaporation et chromatographie flash avec un mélange 1:3 à 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane, la phase organique 5 donne le composé du titre sous forme d'une huile incolore.e) N-cycl opropylmethyl-14f> -ethyl ^^ hydroxy ^ -methoxymor ^ RÎ} iOËÏ! ÊI§; 2ï! §- 4.35 ml (50.4 mmol) of oxalyl chloride 25 added to -60 ° to 500 ml of methylene chloride, and mixed with 7.2 ml (100.7 mmol) of 'DMSO in 85 ml of methylene chloride. 17 g (45.8 mmol) of the compound obtained under Id) in 100 ml of methylene chloride are then added · 30 quickly at -78 °, followed by 32 ml (229 mmol) of triethylamine between -60 and -50 ° after 15 minutes at -78 °. The reaction mixture is slowly warmed to room temperature, water is added and the mixture is extracted 3 times with methylene chloride. After drying, evaporation and flash chromatography with a 1: 3 to 1: 1 mixture of ethyl acetate and hexane, the organic phase 5 gives the title compound in the form of a colorless oil.

f ) 17-cyclogrojpylméthyl -4,5a-égoxy-3-méthoxy-14^-éthyl- iï!2î!2!3iDÊ0Ëi§:20§_ A 430 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 10 14,6 g (39,6 mmoles) du composé obtenu sous le).f) 17-cyclogrojpylméthyl -4,5a-époxy-3-méthoxy-14 ^ -éthyl- iï! 2î! 2! 3iDÊ0Ëi§: 20§_ To 430 ml of glacial acetic acid, 10 14.6 g ( 39.6 mmol) of the compound obtained under).

Sous agitation et à la température ambiante, on ajoute goutte à goutte, 19,0 g (119 mmoles) de Br^ en l'espace de 30 minutes. Après 90 minutes, on concentre le mélange réactionnel par évaporation, 15 on le reprend dans 1 litre de chlorure de méthylène et on le verse, sous agitation et refroidissement, dans 300 ml de NaOH IN. On sépare la phase de chlorure de méthylène, on la lave à l'eau et avec un peu d'acide tartrique à 10% (pH 7), on la sèche sur 20 sulfate de sodium et on la concentre. On dissout le résidu obtenu dans 170 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 130 ml d'eau et 3 g de Pd/C à 10% et on hydrogène le mélange pendant 15 heures à la température ambiante et sous une atmosphère . On sépare 25 par filtration le catalyseur, on élimine l'acide acétique glacial par distillation, on reprend le résidu dans un mélange de glace et de carbonate de sodium 2N et on extrait 3 fois avec du chlorure de méthylène. On sèche la phase organique sur 30 sulfate de sodium et on l'évapore. Après chromato graphie flash avec un mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores.With stirring and at room temperature, 19.0 g (119 mmol) of Br 4 are added dropwise over 30 minutes. After 90 minutes, the reaction mixture is concentrated by evaporation, it is taken up in 1 liter of methylene chloride and it is poured, with stirring and cooling, into 300 ml of 1N NaOH. The methylene chloride phase is separated, washed with water and with a little 10% tartaric acid (pH 7), dried over sodium sulfate and concentrated. The residue obtained is dissolved in 170 ml of glacial acetic acid, 130 ml of water and 3 g of 10% Pd / C are added and the mixture is hydrogenated for 15 hours at room temperature and under an atmosphere. The catalyst is filtered off, the glacial acetic acid is distilled off, the residue is taken up in a mixture of ice and 2N sodium carbonate and extracted 3 times with methylene chloride. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated. After flash chromatography with a 1: 5 mixture of ethyl acetate and hexane, the title compound is obtained in the form of colorless crystals.

2121

Exemple 2 17-cyclopropylméthyl-4,5a-ëpoxy-14ft-éthy1-3-hydroxy-morphi nane-6-one 3,25 g (8,9 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 1 et 10 g de chlorhydrate de pyridine sont r 5 chauffés pendant 3 heures à 190°. Après refroidissement, on reprend le mélange par de l'eau, on l'alcalinise avec de l'ammoniaque concentrêeet on l'extrait 3 fois avec du chlorure de méthylène.Par chromatographie flash avec un mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane, 10 on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores. Après recristal 1isation dans un mélange d'éther et de pentane, on obtient le produit à l'état pur: F = 157-158°.Example 2 17-cyclopropylmethyl-4,5a-epoxy-14ft-ethyl-1-3-hydroxy-morphine-6-one 3.25 g (8.9 mmol) of the compound obtained in Example 1 and 10 g of hydrochloride pyridine are r 5 heated for 3 hours at 190 °. After cooling, the mixture is taken up in water, made alkaline with concentrated ammonia and extracted 3 times with methylene chloride. By flash chromatography with a 1: 5 mixture of ethyl acetate and hexane, the title compound is obtained as colorless crystals. After recrystallization in a mixture of ether and pentane, the product is obtained in the pure state: F = 157-158 °.

Exemple 3 15 14ß-benzyl-17-cyclopropylmëthyl-4,5a-époxy-3-mëthoxy- morphi nane-6-one a) 6,14-endo-éthén°-6,7 >8 J4-tëtrahydro-7^thia;8a-_Example 3 14ß-benzyl-17-cyclopropylmethyl-4,5a-epoxy-3-methoxy-morphi nane-6-one a) 6,14-endo-ethen ° -6,7> 8 J4-tëtrahydro-7 ^ thia ; 8a-_

On chauffe pendant 1 heure au reflux 40,4 g 20 (0,115 mole) de N- cyclopropylmëthylnorthëbalne et 21 g (0,08 mole) de phênylmëthanethiosulfinate de S-benzyle dans 750 ml de toluène. On évapore le mélange réactionnel, on le mélange avec de l'eau et on l'extrait 3 fois avec de l'éther. On sèche la phase 25 ëthërêe, on l'évapore et on lave les cristaux inco- - lores résultants avec un peu d'éther. On obtient ainsi le composé du titre; F = 1.48-150°.40.4 g (0.115 mole) of N-cyclopropylmethylnorthenbalne and 21 g (0.08 mole) of S-benzylphenylmethanethiosulfinate in 750 ml of toluene are heated for 1 hour at reflux. The reaction mixture is evaporated, mixed with water and extracted 3 times with ether. The ethereal phase is dried, evaporated and the resulting colorless crystals are washed with a little ether. The title compound is thus obtained; F = 1.48-150 °.

b) N-cyclopropylmëthyl-3-mëthoxy;4-hydroxy-l46-benzyl- 5?9rEl)lDaD§r§z9D§ 30 20 g (42,3 mmoles) du composé obtenu sous 3a) et 200 g de nickel de Raney sont chauffés au reflux dans 1,3 1 de mëthanol pendant 4 heures et, après addition de 70 g supplémentaires de nickel de Raney,b) N-cyclopropylmethyl-3-methoxy; 4-hydroxy-146-benzyl-5? 9rEl) lDaD§r§z9D§ 30 20 g (42.3 mmol) of the compound obtained under 3a) and 200 g of Raney nickel are heated to reflux in 1.3 l of methanol for 4 hours and, after addition of an additional 70 g of Raney nickel,

BB

22 pendant encore 3 heures. On filtre le nickel de Raney et on le lave bien avec du méthanol. On évapore les phases méthanoliques réunies, on reprend le résidu dans de l'éther , on sèche les phases éthérées 5 sur sulfate de sodium et on les évapore, ce qui donne - une huile incolore. Par chromatographie flash sur 350 g de gel de silice avec, comme éluant , un î mélange 1:8 d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores; 10 F = 122-124°.22 for another 3 hours. The Raney nickel is filtered and washed well with methanol. The combined methanolic phases are evaporated, the residue is taken up in ether, the ethereal phases are dried over sodium sulfate and evaporated to give a colorless oil. By flash chromatography on 350 g of silica gel with a 1: 8 mixture of ethyl acetate and hexane as eluent, the title compound is obtained in the form of colorless crystals; 10 F = 122-124 °.

c) 14ß-benzyl-17-cyclopropylméthyl-4,5a-ëgoxy-3-mêthoxy-morphi nane-6-one A 70 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 2,2 g (5,1 mmole) du composé obtenu sous 3b), on 15 mélange avec 2,45 g (15,3 mmoles) de Br,, dans 30 ml d'acide acétique glacial et on agite pendant 4 heures à la température ambiante . Après évaporation, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, on extrait avec 100 ml de IN NaOH tout en refroidis-20 sant par de la glace, on sépare la phase organique, on la secoue avec de l'eau et avec de l'acide tar-trique à 10% jusqu'à atteindre un pH de 6. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la concentre et on la mélange avec 200 ml d'un mélange 25 1:1 d'eau et d' acide acétique glacial. On ajoute ensuite 4,2 g d'acétate de sodium et 0,75 g de ' Pd/C à 10% et on hydrogène le mélange à la tempéra-.c) 14ß-benzyl-17-cyclopropylmethyl-4,5a-egoxy-3-methoxy-morphine-6-one To 70 ml of glacial acetic acid, 2.2 g (5.1 mmol) of the compound obtained are added under 3b), it is mixed with 2.45 g (15.3 mmol) of Br 2 in 30 ml of glacial acetic acid and stirred for 4 hours at room temperature. After evaporation, the residue is taken up in methylene chloride, extracted with 100 ml of IN NaOH while cooling with ice, the organic phase is separated, it is shaken with water and with 1 ml. tarric acid 10% until reaching a pH of 6. The organic phase is dried over sodium sulphate, concentrated and mixed with 200 ml of a 1: 1 mixture of water and d glacial acetic acid. Then 4.2 g of sodium acetate and 0.75 g of 10% Pd / C are added and the mixture is hydrogenated at room temperature.

ture ambiante et sous 3 atmosphères. On filtre le mélange réactionnel , on l'évapore, on reprend le 30 résidu dans du chlorure de méthylène, on lave la· phase organique avec du. carbonate de sodium 2N, on la sèche et on l'évapore, ce qui donne une huile de couleur jaune clair. Après chromatographie flash avec un mélange 1:3 d'éther et d'hexane, on obtient 23 le composé du titre sous forme d'une huile incolore.ambient and under 3 atmospheres. The reaction mixture is filtered, evaporated, the residue is taken up in methylene chloride, the organic phase is washed with. sodium carbonate 2N, dried and evaporated, which gives a light yellow oil. After flash chromatography with a 1: 3 mixture of ether and hexane, the title compound is obtained in the form of a colorless oil.

Exemple 4 146-benzyl -17-cycl oprppy lméthyl -4 ,5a-époxy-3-hydroxy-morphi nane-6-one 5 On mélange à la température ambiante 12,5 g “ de chlorhydrate de pyridine et 5,2 g (12 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 3 et on chauffe à 160° sous agitation. Après 1 heure, on ajoute 12,5 g supplémentaire de chlorhydrate de pyridine et on con-10 tinue de chauffer pendant encore une heure à 160°.EXAMPLE 4 146-Benzyl -17-cycl oprppy methyl-4, 5a-epoxy-3-hydroxy-morphine-6-one 5 12.5 g of pyridine hydrochloride and 5.2 g are mixed at room temperature. 12 mmol) of the compound obtained in Example 3 and the mixture is heated to 160 ° with stirring. After 1 hour, an additional 12.5 g of pyridine hydrochloride is added and heating is continued for another hour at 160 °.

Après refroidissement, on reprend le mélange dans de l'eau glacée, on l'alcalinise avec de l'ammoniaque concentrée et on l'extrait 3 fois avec du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques sur 15 sulfate de sodium , on les évapore et on soumet le résidu à une chromatographie flash sur gel de silice avec un mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et d'hexane.After cooling, the mixture is taken up in ice water, made alkaline with concentrated ammonia and extracted 3 times with methylene chloride. The organic phases are dried over sodium sulfate, evaporated and the residue is subjected to flash chromatography on silica gel with a 1: 3 mixture of ethyl acetate and hexane.

On isole ainsi le composé du titre sous forme d'huile incolore et du produit de départ qui n'a pas réagi.The title compound is thus isolated as a colorless oil and the unreacted starting material.

20 Le composé du titre est transformé en chlorhydrate à l'aide d'un mélange d'éther, d'éthanol et d'acide chlorhydrique: F = 260°.The title compound is transformed into the hydrochloride using a mixture of ether, ethanol and hydrochloric acid: M = 260 °.

Exemple 5 N-cyclopropylméthyl -14ß-benzyl -3-méthoxymorphi nane-6-one 25 a) N-cyclogropyl^éthyl^l4ß-benzyl-S-méthoxy-^-phénoxy-rooEPillOÈDêl^lODê c A 8,9 g (19 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 3b), 5 ml (48mmoles) de bromobenzène et 8,0 g (58 mmoles) de carbonate de potassium 30 dans 100 ml de pyridine, on ajoute 2,0 g de cuivre venus et on chauffe le mélange pendant 16 heures à 140° sous atmosphère d'argon. Au mélange réactionnel foncé, on ajoute de l'eau glacée et on extrait 5 24 3 fois avec de l'éther. On sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on les évapore. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile foncée que l'on utilise telle quelle,sans autre purifi-5 cation, pour la réaction suivante.Example 5 N-cyclopropylmethyl -14ß-benzyl -3-methoxymorphi nane-6-one 25 a) N-cyclogropyl ^ ethyl ^ l4ß-benzyl-S-methoxy - ^ - phenoxy-rooEPillOÈDêl ^ lODê c A 8.9 g (19 mmol) of the compound obtained in Example 3b), 5 ml (48 mmol) of bromobenzene and 8.0 g (58 mmol) of potassium carbonate 30 in 100 ml of pyridine, 2.0 g of copper are added and heats the mixture for 16 hours at 140 ° under an argon atmosphere. To the dark reaction mixture is added ice water and extracted 5 times 3 times with ether. The organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated. The title compound is thus obtained in the form of a dark oil which is used as it is, without further purification, for the following reaction.

b) N;Çycloprogy1méthyl-14§-benzyl-3-méthoxy342phénoxy- 6,6-éthylènediox^-morghinane 9,2 g (18 mmoles ) du composé obtenu sous 5a), 30 ml (0,54 mole) d'ëthylèneglycol et 9,4 g 10 (50 mmoles) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans 1 litre de benzène sont chauffés au reflux pendant 4 heures dans un séparateur d'eau. On lave · le mélange réactionnel 1 fois avec du carbonate de sodium 2N et une fois à l'eau,on le sèche sur 15 sulfate de sodium et on l'évapore.On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile brun foncé que l'on utilise telle quelle peur la réaction suivante, sans autre purification.b) N; Cycloprogy1methyl-14§-benzyl-3-methoxy342phenoxy- 6,6-ethylenediox ^ -morghinane 9.2 g (18 mmol) of the compound obtained under 5a), 30 ml (0.54 mole) of ethylene glycol and 9.4 g 10 (50 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate in 1 liter of benzene are heated at reflux for 4 hours in a water separator. The reaction mixture is washed once with 2N sodium carbonate and once with water, dried over sodium sulfate and evaporated to give the title compound as a brown oil dark that one uses as it is for fear the following reaction, without further purification.

c) N-cyclopropylméthyl-14§-benzyl-3;méthoxy-6^6-ëthy-_ 20 ]lD§^l2i^l!îî9ï!B[)iDÊDÊ • A 500 ml d'ammoniac liquide à -55°, on ajoute goutte à goutte 9,7 g (17,6 mmoles) du composé obtenu sous 5b) dans 250 ml de toluène puis 2,5 g (109 mmoles) de sodium. On agite le 25 mélange réactionnel pendant 4 heures entre -55 et -35°, puis on arrête la réaction en ajoutant du - chlorure d'ammonium solide et on élimine l'ammoniac par distillation. On reprend le résidu dans de l'eau et on extrait 3 fois avec de l'éther. On lave 30 les phases éthërées 2 fois avec de l'hydroxyde de sodium IN et une fois avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. Après chromatographie flash, on obtient le composé du % 25 titre sous forme de cristaux incolores; [a]jj° = -28,8° (CH30H).c) N-cyclopropylmethyl-14§-benzyl-3; methoxy-6 ^ 6-ëthy-_ 20] lD§ ^ l2i ^ l! îî9ï! B [) iDÊDÊ • 500 ml liquid ammonia at -55 °, 9.7 g (17.6 mmol) of the compound obtained under 5b) are added dropwise in 250 ml of toluene then 2.5 g (109 mmol) of sodium. The reaction mixture is stirred for 4 hours at -55 to -35 °, then the reaction is stopped by adding solid ammonium chloride and the ammonia is distilled off. The residue is taken up in water and extracted 3 times with ether. The ethereal phases are washed twice with 1N sodium hydroxide and once with water, dried over sodium sulfate and evaporated. After flash chromatography, the title compound is obtained in the form of colorless crystals; [a] dd ° = -28.8 ° (CH30H).

d) N:çyçlopropylmëthyl:14§:benz^^^ 6-one 5 5,8 g (12,6 mmoles) du composé obtenu sous 5c) sont chauffés au reflux pendant 4 heures dans 750 ml de HCl IN. Après refroidissement, on ajoute * sous agitation de la glace et de l'ammoniaque concentrée et on extrait 3 fois ä l'éther. On sèche la phase 10 organique, on l'évapore et on cristallise le résidu dans l'éther , ce qui donne le composé du titre; F = 165-167°.d) N: çyçlopropylmétyl: 14§: benz ^^^ 6-one 5 5.8 g (12.6 mmol) of the compound obtained under 5c) are heated at reflux for 4 hours in 750 ml of IN HCl. After cooling, ice and concentrated ammonia are added * with stirring and extracted 3 times with ether. The organic phase is dried, evaporated and the residue is crystallized from ether to give the title compound; F = 165-167 °.

Exemple 6 N-cyclopropylmëthyl-14ß-benzyl-3-hydroxymorphi nane-6-15 oneExample 6 N-cyclopropylmethyl-14ß-benzyl-3-hydroxymorphi nane-6-15 one

On chauffe à 180° 1,65 g (4 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 5 et 8,6 g de chlorhydrate de pyridine. Après 1 heure, on ajoute 8,6 g de chlorhydrate de pyridine et on maintient la température à 180° 20 pendant encore 1 heure. On traite le mélange réactionnel par de la glace et l'ammoniaque concentrée , on l'extrait 3 fois avec du chlorure de méthylène , on sèche les phase organiques réunies et on les évapore. Après chromatographie flash (mélange 1:8 d'acétate d'éthyle 25 et d'hexane), on obtient le chlorhydrate du composé du titre : F=290°.1.65 g (4 mmol) of the compound obtained in Example 5 and 8.6 g of pyridine hydrochloride are heated to 180 °. After 1 hour, 8.6 g of pyridine hydrochloride are added and the temperature is maintained at 180 ° for a further 1 hour. The reaction mixture is treated with ice and concentrated ammonia, it is extracted 3 times with methylene chloride, the combined organic phases are dried and evaporated. After flash chromatography (1: 8 mixture of ethyl acetate and hexane), the hydrochloride of the title compound is obtained: M = 290 °.

" Le bromhydrate fond au-dessus de 280°."The hydrobromide melts above 280 °.

?n [a]p (base libre) = -69,6° (CH30H).? n [a] p (free base) = -69.6 ° (CH30H).

Exemple 7 30 17-cyclopropylmëthyl-4,5a-êpoxy-l4ft-éthyl-3,6a-di- hydroxy-6ft-méthyl-morphi nane A 100 ml d'éther, on ajoute à 0° 635 mg (1,8 mmole) du composé obtenu à l'exemple 2, puis * 26 14 ml (22,4 mmoles) d'une solution 1,6 molaire de mëthyl1ithium dans de l'éther. On chauffe lentement le mélange réactionnel à la température ambiante et après 4 heures on interrompt la réaction avec une solution 5 à 10% de chlorure d'ammonium. On extrait le mélange réactionnel 3 fois avec du chlorure de méthylène, on lave les phases organiques avec de l'ammoniaque * concentrée, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore. Après chromatographie- flash du résidu 10 avec un mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores, accompagné de produit de départ qui n'a pas réagi. Après recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, on obtient le composé du titre 15 ä l'état pur: F = 199-200°.EXAMPLE 7 17-Cyclopropylmethyl-4,5a-epoxy-14ft-ethyl-3,6a-di-hydroxy-6ft-methyl-morphine To 100 ml of ether is added at 0 ° 635 mg (1.8 mmol ) of the compound obtained in Example 2, then * 26 14 ml (22.4 mmol) of a 1.6 molar solution of methyl 1ithium in ether. The reaction mixture is slowly heated to room temperature and after 4 hours the reaction is stopped with a 5 to 10% solution of ammonium chloride. The reaction mixture is extracted 3 times with methylene chloride, the organic phases are washed with concentrated ammonia *, dried over sodium sulphate and evaporated. After flash chromatography of residue 10 with a 1: 5 mixture of ethyl acetate and hexane, the title compound is obtained in the form of colorless crystals, accompanied by an unreacted starting material. After recrystallization from a mixture of ether and hexane, the title compound 15 is obtained in the pure state: M = 199-200 °.

Exemple 8 17-cyclopropylméthyl-6a-ami no-4,5a-époxy-3-hydroxy-14ft-éthylmorphinane et 17-cyclopropylmëthyl-6ß-amino-4,5a^poxy-3-hydroxy-14ß-20 éthylmorphi nane A 1,5 g (4,25 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 2 et 3,3 g (42,5 mmoles) d'acétate d'ammonium, on ajoute goutte à goutte, à la température ambiante, 260 ml (4,13 mmoles) de NaCNBH^ dans 10 ml de mëthanol. 25 Après avoir agité pendant 17 heures à la température ambiante, oh règle le mélange réactionnel à pH 1 avec : de l'acide chlorhydrique concentré et on l'évapore.Example 8 17-cyclopropylmethyl-6a-ami no-4,5a-epoxy-3-hydroxy-14ft-ethylmorphinane and 17-cyclopropylmethyl-6ß-amino-4,5a ^ poxy-3-hydroxy-14ß-20 ethylmorphi nane A 1 , 5 g (4.25 mmol) of the compound obtained in Example 2 and 3.3 g (42.5 mmol) of ammonium acetate, 260 ml (4 ml) are added dropwise at room temperature , 13 mmol) of NaCNBH ^ in 10 ml of methanol. After stirring for 17 hours at room temperature, the reaction mixture is adjusted to pH 1 with: concentrated hydrochloric acid and evaporated.

On reprend le résidu dans de l'eau , on règle à un pH de 8 avec du carbonate de sodium 2N et on extrait le 30 mélange 3 fois avec du chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium, évaporation et chromatographie flash avec le système chlorure de méthylène / mëthanol / ammoniaque *! 27 concentrée (98:2:0,2 à 90:10:0,5) , on isole les deux composés du titre (d'abord l'isomère 6ß puis l'isomère 6a).The residue is taken up in water, the pH is adjusted to 8 with 2N sodium carbonate and the mixture is extracted 3 times with methylene chloride. After drying the organic phase over sodium sulfate, evaporation and flash chromatography with the methylene chloride / methanol / ammonia * system! 27 concentrated (98: 2: 0.2 to 90: 10: 0.5), the two title compounds are isolated (first the 6β isomer then the 6a isomer).

Exemple 9 5 17-cyclopropylmëthyl-4,5a-ëpoxy-14ft-éthyl-3-hydroxy- 6ft-[trans-3-mëthoxycarbonyl)acrylamido]morphinane A un mélange de 20 ml de tétrahydrofuranne, de 10 ml.d'eau et de 600 mg (4,35 mmoles) de KgCO^, on ajoute à la température ambiante 426 mg ( 1 mmole) 10 de l'isomère 6ß obtenu à l'exemple 8 sous forme de dichlorhydrate puis lentement et sous agitation une solution de 163 mg (1,1 mmole) de monochlorure mono-ester éthylique de l'acide fumarique dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Après 30 minutes, on extrait 15 le mélange réactionnel 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, on sèche les phases organiques sur sulfate de sodium et on les évapore. Après chromatographie flash du résidu (chlorure de méthylène / méthanol / ammoniaque concentrée, 99:1:0,1) et cristallisation 20 sous forme de chlorhydrate dans l'éthanol, on obtient le chlorhydrate du composé du titre; F = /300°.Example 9 17-cyclopropylmethyl-4,5a-epoxy-14ft-ethyl-3-hydroxy- 6ft- [trans-3-methoxycarbonyl) acrylamido] morphine To a mixture of 20 ml of tetrahydrofuran, 10 ml of water and of 600 mg (4.35 mmol) of KgCO 4, 426 mg (1 mmol) of the 6β isomer obtained in Example 8 is added at room temperature in the form of dihydrochloride, then slowly and with stirring a solution of 163 mg (1.1 mmol) of monoethyl ester monochloride of fumaric acid in 10 ml of tetrahydrofuran. After 30 minutes, the reaction mixture is extracted 3 times with ethyl acetate, the organic phases are dried over sodium sulphate and evaporated. After flash chromatography of the residue (methylene chloride / methanol / concentrated ammonia, 99: 1: 0.1) and crystallization as hydrochloride in ethanol, the hydrochloride of the title compound is obtained; F = / 300 °.

Le 17-cyclopropylmëthyl-4,5a-époxy-14^-êthyl-3-hydroxy-6a-[trans-3-(méthoxycarbonyl) -acrylamido ] morphinane est préparé de manière similaire 25 à partir de l'isomère 6a de l'exemple - 8; F= 233-236°.17-Cyclopropylmethyl-4,5a-epoxy-14 ^ -ethyl-3-hydroxy-6a- [trans-3- (methoxycarbonyl) -acrylamido] morphinane is similarly prepared from isomer 6a of example - 8; F = 233-236 °.

Exemple 10 N-cyclopropylmëthyl-14fo-éthyl-3,6a-di hydroxy-6ß-mëthylmorphinaneExample 10 N-cyclopropylmethyl-14fo-ethyl-3,6a-di hydroxy-6ß-methylmorphinane

Dans 130 ml d'éther, on introduit à 0° 30 1,1 g (3,25 mmoles) de N-cycl opropylmëthyl-14fi-éthyl-3- hydroxy-morphinane-6-one (préparée de manière analogue à celle décrite aux exemples 5 et 6 à partir du composé de l'exemple le) et on ajoute ensuite 24,4 ml "1 28 (39 mmoles) d'une solution 1,6 molaire de méthyl-lithium dans de l'éther. On chauffe lentement le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 4 heures. On ajoute ensuite 10 ml 5 d'une solution à 10¾ de chlorure d'ammonium, on acidifie le mélange à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 3N, on l'alcanilise à nouveau avec de l'ammo-niaque concentrée et on l'extrait deux fois avec de l'éther . On sèche les phases ëthérëes sur sulfate de 10 sodium et on les évapore. Après chromatographie flash (système chlorure méthylène / méthanol / ammoniaque concentrée, 98:2:0,2), on obtient 1'hydrogënomalonate du composé du titre, F = 183-184°.1.1 g (3.25 mmol) of N-cycl opropylmethyl-14fi-ethyl-3-hydroxy-morphinan-6-one (prepared in a similar manner to that described) are introduced into 130 ml of ether at 0 ° 30 in Examples 5 and 6 from the compound of Example 1c) and then 24.4 ml "128 (39 mmol) of a 1.6 molar solution of methyl lithium in ether are added. the reaction mixture slowly at room temperature and stirred for 4 hours, then 10 ml 5 of a 10¾ solution of ammonium chloride are added, the mixture is acidified to pH 1 with 3N hydrochloric acid, it is alkanilized again with concentrated ammonia and extracted twice with ether. The ethereal phases are dried over sodium sulfate and evaporated. After flash chromatography (methylene chloride system / methanol / concentrated ammonia, 98: 2: 0.2), the title compound hydrogenomalonate is obtained, mp 183-184 °.

Exemple 11 1 5 N-cycl opropylméthyl -14ft-ëthyl -3-hydroxy-6o:-méthyl -morphi nane a) N-cyclopropylméthyl-14ß-ethy1-6a-hydroxy-3-mëthoxy-_ 6§-methylmorphinaneExample 11 1 5 N-cycl opropylmethyl -14ft-ethyl -3-hydroxy-6o: -methyl -morphi nane a) N-cyclopropylmethyl-14ß-ethy1-6a-hydroxy-3-methoxy-_ 6§-methylmorphinane

Dans 100 ml d'éther, on introduit à 0° 0,76 g 20 (2,16 mmoles) de N-cycl opropylméthyl-14|J-mêthyl-3- méthoxymorphinane-6-one (préparée de manière analogue à celle décrite à l'exemple 5 à partir du composé de l'exemple le) et on ajoute sous agitation 16,3 ml d'une solution 1,6 molaire de méthyl1ithium dans de 25 l'éther. On chauffe lentement le mélange réactionnel à la température ambiante et, après 3 heures, on : le décompose avec 10 ml d'une solution à 10¾ de chlorure d'ammonium. On sépare la phase ëthërëe, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore.0.76 g (2.16 mmol) of N-cycl opropylmethyl-14 | J-methyl-3-methoxymorphinan-6-one (prepared in a similar manner to that described) are introduced into 0 ° C. 0.76 g (2.16 mmol) in Example 5 from the compound of Example 1c) and 16.3 ml of a 1.6 molar solution of methyl lithium in ether are added with stirring. The reaction mixture is slowly heated to room temperature and, after 3 hours, it is decomposed with 10 ml of a 10¾ solution of ammonium chloride. The ethereal phase is separated, dried over sodium sulfate and evaporated.

30 On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile jaune pâle que l'on utilise directement pour la réaction suivante sans autre purification.The title compound is thus obtained in the form of a pale yellow oil which is used directly for the next reaction without further purification.

b) NzÇyclopropylméthyl;5,6^[et_6,7}^didéhydro2l4§2§thyl3 § z Z § i5§ î ^ 1 2 ΓΒ tl 1DÊ ΰ § 29b) NzÇyclopropylméthyl; 5,6 ^ [et_6,7} ^ didéhydro2l4§2§thyl3 § z Z § i5§ î ^ 1 2 ΓΒ tl 1DÊ ΰ § 29

On chauffe à 180° 0,8 g (2,16 mmoles) du composé obtenu sous .a) ci-dessus et 4 g de chlorhydrate de pyridine et on ajoute toutes les 90 minutes 4 g de chlorhydrate de pyridine. Après 4 heures 5 et demie, on refroidit le mélange et on y ajoute un mélange de glace et d'ammoniaque concentrée.0.8 g (2.16 mmol) of the compound obtained under (a) above and 4 g of pyridine hydrochloride are heated to 180 ° and 4 g of pyridine hydrochloride are added every 90 minutes. After 4.5 hours, the mixture is cooled and a mixture of ice and concentrated ammonia is added.

On extrait le mélange 3 fois avec de l'éther, on sèche les phases organiques et on les évapore, ce v- qui donne une huile brun vert que l'on chromato-10 graphie sur gel de silice (chlorure de méthylène / mêthanol 98/2^95/5 ). On obtient ainsi une huile incolore. Le rapport des oléfines 5,6- et 6,7-didëhydro est de 5:1.The mixture is extracted 3 times with ether, the organic phases are dried and evaporated, which gives a brown green oil which is chromatographed on silica gel (methylene chloride / methanol 98 / 2 ^ 95/5). A colorless oil is thus obtained. The ratio of 5,6- and 6,7-didëhydro olefins is 5: 1.

c) Niçyçlopropylmfthy1-14§-éthyl-3-hydroxy26a-mëthyl-15 morghinanec) Niçyçlopropylmfthy1-14§-ethyl-3-hydroxy26a-methyl-15 morghinane

On dissout 0,45 g (1,33 mmole) du composé obtenu sous b) ci-dessus dans 50 ml d'acide acétique glacial et 25 ml d'eau, on ajoute 0,3 g de Pd/C à 10¾ et on hydrogène pendant 15 heures 20 à la température ambiante et sous 3 atmosphères.0.45 g (1.33 mmol) of the compound obtained under b) above is dissolved in 50 ml of glacial acetic acid and 25 ml of water, 0.3 g of Pd / C at 10¾ is added and hydrogen for 15 hours 20 minutes at room temperature and under 3 atmospheres.

On filtre le mélange réactionnel , on l'évapore, on le reprend par un mélange de glace et d'une solution ammoniacale à 10¾ et on extrait 3 fois avec de l'éther. Après séchage et évaporation 25 de la phase organique et chromatographie du résidu sur gel de silice (chlorure de méthylène / mêthanol / ammoniaque concentrée 96/4/0,2), on obtient le composé du titre sous forme d'une huile incolore, qui cristallise sous forme d'hydrogénomaléate.The reaction mixture is filtered, evaporated, taken up in a mixture of ice and a 10¾ ammonia solution and extracted 3 times with ether. After drying and evaporation of the organic phase and chromatography of the residue on silica gel (methylene chloride / methanol / concentrated ammonia 96/4 / 0.2), the title compound is obtained in the form of a colorless oil, which crystallizes in the form of hydrogen maleate.

30 F = 203-204°.30 F = 203-204 °.

Exemple 12 N-cyclopropylméthyl-4,5a-ëpoxy-l4fi-éthyl-3,6ß-dihydroxy-morphinane et 30 N-cyclopropylméthyl-4,5a-époxy-l 4ft-éthyl-3,6a-di hydroxy-morph inaneExample 12 N-cyclopropylmethyl-4,5a-epoxy-14fi-ethyl-3,6ß-dihydroxy-morphinane and N-cyclopropylmethyl-4,5a-epoxy-1 4ft-ethyl-3,6a-di hydroxy-morph inane

On dissout 0,92 g (2,6 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 2 dans 100 ml de méthanol , on 5 ajoute 0,51 g (0,13 mole) de NaBH^ et on agite à la température ambiante pendant 4 heures. Après addition de 30 ml d'eau et agitation subséquente pendant 30 s minutes, on décompose le mélange réactionnel, on élimine l'éthanol par distillation, on acidifie d'abord la 10 phase aqueuse restante avec un mélange de glace et d'acide chlorhydrique 3N puis on l'alcanilise à nouveau avec de l'ammoniaque concentrée. On filtre le précipité cristallisé et on le recristallise dans de l'éther, ce qui donne l'isomère 6a-hydroxy. F = 299° (chlorhy-15 drate). La liqueur mère est chromatographiée sur gel de silice (chlorure de méthylène / méthanol / ammoniaque concentrée 96/4/0,2), ce qui donne l'isomère 6ß-hydroxy sous forme d'une huile incolore. F = 182-184° (hydrogênomalëate).0.92 g (2.6 mmol) of the compound obtained in Example 2 are dissolved in 100 ml of methanol, 0.51 g (0.13 mol) of NaBH 4 is added and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. After addition of 30 ml of water and subsequent stirring for 30 s minutes, the reaction mixture is decomposed, the ethanol is distilled off, the remaining aqueous phase is first acidified with a mixture of ice and hydrochloric acid 3N then it is alkanilized again with concentrated ammonia. The crystalline precipitate is filtered and recrystallized from ether, which gives the 6a-hydroxy isomer. F = 299 ° (chlorhy-15 drate). The mother liquor is chromatographed on silica gel (methylene chloride / methanol / concentrated ammonia 96/4 / 0.2), which gives the 6β-hydroxy isomer in the form of a colorless oil. M = 182-184 ° (hydrogenomaleate).

20 Exemple 13 N-cyclopropylméthyl-14ft-ëthyl-6ß-hydroxy-3-methoxy-morphinane et N-cyclopropylméthyl-14ß-ëthy1-6a-hydroxy-3-mëthoxy-morphi nane 25 On dissout 0,95 g (2,7 mmoles) de N-cyclo- propylmëthyl-14^-éthyl-3-méthoxy-morphi nane-6-one (produit de départ de l'exemple lia) dans 70 ml d'éthanol, on ajoute ensuite 0,53 g de NaBH^ (0,14 mole) et on agite le mélange pendant 3 heures à la tempéra-30 ture ambiante. On décompose le mélange réactionnel par addition de 20 ml d'eau et agitation subséquente pendant 30 minutes. On élimine l'éthanol par distillation.Example 13 N-cyclopropylmethyl-14ft-ethyl-6ß-hydroxy-3-methoxy-morphinane and N-cyclopropylmethyl-14ß-ethyl-6a-hydroxy-3-methoxy-morphine 25 0.95 g (2.7 mmol) of N-cyclopropylmethyl-14 ^ -ethyl-3-methoxy-morphi nane-6-one (starting material of example 11a) in 70 ml of ethanol, then 0.53 g of NaBH is added ^ (0.14 mole) and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture is decomposed by adding 20 ml of water and subsequent stirring for 30 minutes. The ethanol is removed by distillation.

5 31 on extrait le résidu 3 fois avec du chlorure de méthylène, on sèche la phase organique et on l'évapore. L'huile incolore ainsi obtenue est chromatographiée sur gel de silice ( chlorure de méthylène / méthanol / 5 ammoniaque concentrée 99:1:0,1) , ce qui donne les cr deux composés mentionnés dans le titre. Les deux composés sont isolés sous forme d'huiles incolores.The residue is extracted 3 times with methylene chloride, the organic phase is dried and evaporated. The colorless oil thus obtained is chromatographed on silica gel (methylene chloride / methanol / concentrated ammonia 99: 1: 0.1), which gives the cr two compounds mentioned in the title. The two compounds are isolated in the form of colorless oils.

Exemple 14 14ft-benzyl-N-cyclopropylmëthyl-6ft-hydroxy-3-mëthoxy-10 morphinane et 14ß-benzyl-N-cyclopropylmëthyl-6α-hydroxy-3-mëthoxy-morphi naneExample 14 14ft-benzyl-N-cyclopropylmethyl-6ft-hydroxy-3-methoxy-10 morphinan and 14ß-benzyl-N-cyclopropylmethyl-6α-hydroxy-3-methoxy-morphine

Les deux composés mentionnés dans le titre sont préparés de manière analogue à celle décrite 15 à l'exemple 13 à partir du composé de l'exemple 5.The two compounds mentioned in the title are prepared in a similar manner to that described in Example 13 from the compound of Example 5.

Exemple 15 14ß-benzyl -N-cyclopropylmëthyl -3,6ß-dihydroxy-morphinane On chauffe à 180° 0,5 g (1,2 mmole) de l'isomère 6ß-hydroxy obtenu à l'exemple 14 avec 3,5 g 20 de chlorhydrate de pyridine. Toutes les 90 minutes, on ajoute chaque fois 2,5 g de chlorhydrate de pyridine. Après un total de 4 heures et demie et un total de 8,5 g de chlorhydrate de pyridine, on ajoute de l'ammoniaque à 10¾ et on extrait le mélange 3 fois avec w 25 de l'éther. Après séchage et évaporation des phases éthérées et chromatographie du résidu sur gel de silice (chlorure de méthylène / méthanol / ammoniaque concentrée 95:5:0,25) , on obtient le composé du titre . F =^280° (chlorhydrate).Example 15 14ß-benzyl -N-cyclopropylmethyl -3,6ß-dihydroxy-morphinane 0.5 g (1.2 mmol) of the 6ß-hydroxy isomer obtained in Example 14 is heated to 180 ° with 3.5 g 20 pyridine hydrochloride. Every 90 minutes, 2.5 g of pyridine hydrochloride are added each time. After a total of 4.5 hours and a total of 8.5 g of pyridine hydrochloride, 10¾ ammonia is added and the mixture is extracted 3 times with w 25 of ether. After drying and evaporation of the ethereal phases and chromatography of the residue on silica gel (methylene chloride / methanol / concentrated ammonia 95: 5: 0.25), the title compound is obtained. F = ^ 280 ° (hydrochloride).

30 Exemple 16 14ß-benzyl-N-cyclopropylmëthyl-3-hydroxymorphi nane a) 14§-benzyl-N-cycloprogylmêthyl-5,6[et_6,7}-didéhydro-_ ? Î0§D§ 32Example 16 14ß-benzyl-N-cyclopropylmethyl-3-hydroxymorphine n) a) 14§-benzyl-N-cycloprogylmethyl-5,6 [et_6,7} -didehydro-_? Î0§D§ 32

On chauffe à 180° 0,8 g (1,92 mmole) de l'isomère 6a-hydroxy obtenu à l'exemple 14 et 6 g de chlorhydrate de pyridine . Toutes les 90 minutes, on ajoute 6 g de chlorhydrate de pyridine. Après un 5 total de 5 heures et un total de 18 g de chlorhy drate de pyiridine, on ajoute un mélange de glace et d'ammoniaque concentrée et on extrait le mélange 3 fois avec de l'éther. On sèche les phasesorgani-ques réunies, on les évapore et on chromatographie 10 le résidu sur gel de silice ( chlorure de méthy lène / mëthanol / ammoniaque concentrée 99:1:0,1), ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile incolore.0.8 g (1.92 mmol) of the 6a-hydroxy isomer obtained in Example 14 and 6 g of pyridine hydrochloride are heated to 180 °. Every 90 minutes, 6 g of pyridine hydrochloride are added. After a total of 5 hours and a total of 18 g of pyiridine hydrochloride, a mixture of ice and concentrated ammonia is added and the mixture is extracted 3 times with ether. The combined organic phases are dried, evaporated and the residue is chromatographed on silica gel (methylene chloride / methanol / concentrated ammonia 99: 1: 0.1), which gives the title compound as 'a colorless oil.

b) lißibenzyl-N-cycloprogylmëthy^-S-hydroxymorphinane 15 On dissout 0,57 g (l,48mmole) du composé obtenu sous a) ci-dessus dans 60 ml d'acide acétique glacial et 30 ml d'eau , on ajoute 0,4 g de Pd/C à 10¾ et on hydrogène le mélange pendant 4 heures à la température ambiante et sous 3-4 atmos-20 phères. On filtre le mélange réactionnel, on le concentre, on y ajoute un mélange de glace et d'ammoniaque concentrée et on l'extrait 3 fois avec de l'éther. Après séchage et évaporation des phases éthérées et chromatographie du résidu sur gel de 25 silice (chlorure de méthylène / méthanol / ammo niaque concentrée 98:2:0,2), on obtient le composé y, du titre sous forme d'une huile incolore.b) lißibenzyl-N-cycloprogylmethy ^ -S-hydroxymorphinane 0.57 g (1.48 mmol) of the compound obtained under a) above is dissolved in 60 ml of glacial acetic acid and 30 ml of water, added 0.4 g of Pd / C at 10¾ and the mixture is hydrogenated for 4 hours at room temperature and under 3-4 atmospheres-20 spheres. The reaction mixture is filtered, concentrated, a mixture of ice and concentrated ammonia is added thereto and it is extracted 3 times with ether. After drying and evaporation of the ethereal phases and chromatography of the residue on silica gel (methylene chloride / methanol / concentrated ammonia 98: 2: 0.2), the title compound y is obtained in the form of a colorless oil .

F = >280° (chlorhydrate).F => 280 ° (hydrochloride).

Les composés suivants de formule I , dans 30 laquelle R1 signifie un groupe cyclopropylméthyle et R,, signifie l'hydrogène, sont préparés de manière b analogue aux exemples précédents à partir des produits de départ correspondants (Dans le tableau malonate signifie hydrogénomalonate).The following compounds of formula I, in which R1 signifies a cyclopropylmethyl group and R ,, signifies hydrogen, are prepared analogously to the preceding examples from the corresponding starting materials (In the table malonate signifies hydrogenenomalonate).

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Exemple 45 N-cyclopropylmëthyl-T 4ß-benzyl-3-hydroxy-6-méthylène morphi naneExample 45 N-cyclopropylmethyl-T 4ß-benzyl-3-hydroxy-6-methylene morphine

On lave 760 mg de NaH avec du pentane sec, 5 on ajoute 6 ml de DMSO , on chauffe le mélange pendant 30 minutes à 80° et ensuite on le refroidit à 0°.760 mg of NaH is washed with dry pentane, 6 ml of DMSO is added, the mixture is heated for 30 minutes at 80 ° and then cooled to 0 °.

A cette solution, on ajoute 6,3 g de bromure de méthyl-triphénylphosphonium dans 12 ml de DMSO . Après 15 minutes à la température ambiante, on ajoute 1 g 10 de N-cyclopropylmethyl-14ß-benzyl-3-hydroxy morphinane- 6-one dans 6 ml de DMSO et on agite le mélange réactionnel pendant 12 heures à 60°. On ajoute ensuite de la glace et une solution à 10¾ de chlorure d'ammonium jusqu'à pH 7 et on extrait la solution 3 fois avec 15 de l'éther. Après évaporation du solvant et chromatographie flash avec un mélange 1:8 d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le composé du titre qui est cristallisé sous forme de chlorhydrate dans l'acétone, F = 212°.To this solution, 6.3 g of methyl triphenylphosphonium bromide in 12 ml of DMSO are added. After 15 minutes at room temperature, 1 g of N-cyclopropylmethyl-14β-benzyl-3-hydroxy morphinan-6-one in 6 ml of DMSO is added and the reaction mixture is stirred for 12 hours at 60 °. Then add ice and a 10¾ solution of ammonium chloride to pH 7 and extract the solution 3 times with ether. After evaporation of the solvent and flash chromatography with a 1: 8 mixture of ethyl acetate and hexane, the title compound is obtained which is crystallized in the form of hydrochloride in acetone, mp = 212 °.

20 Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments.The compounds of the invention are distinguished by interesting pharmacological properties and can therefore be used therapeutically as medicaments.

En particulier, les composés de l'invention 25 possèdent une activité antagoniste à la morphine ou une activité mixte agoniste/antagoniste à la morphine.In particular, the compounds of the invention have a morphine antagonist activity or a mixed agonist / antagonist morphine activity.

' L'activité antagoniste à la morphine a été •a.The morphine antagonist activity was • a.

mise en évidence chez la souris dans l'essai suivant : 30 minutes avant le traitement, on immobilise des 30 souris mâles ou femelles pesant entre 20 et 25 g dans des tubes en plex i g 1 as s spéciaux en laissant la queue de l'animal libre à l'extérieur. En utilisant une lampe à haute tensité, un stimulus thermique focalisé est ensuite positionné sur la colonne vertébrale à 36 35 mm du cerveau. La réponse au stimulus est un mouvement d'oscillation de la queue, La période de latence (durée entre le stimulus et la réponse) est déterminée 30 et 15 minutes avant l'administration intracêrë-5 broventriculaire de la substance à essayer. 2 minutes après avoir administré la substance à essayer, ” on administre la morphine par voie sous-cutanée (5,6 mg/kg). Cette dose est suffisante pour produire “ une activité analgésique chez 80 à 100% des animaux 10 ( allongement de la période de latence de 75% ou plus).highlighted in mice in the following test: 30 minutes before treatment, 30 male or female mice weighing between 20 and 25 g are immobilized in plexigig tubes 1 as special s, leaving the tail of the animal free outside. Using a high-density lamp, a focused thermal stimulus is then positioned on the spine 36 to 35 mm from the brain. The response to the stimulus is an oscillating movement of the tail. The latency period (duration between the stimulus and the response) is determined 30 and 15 minutes before intracere-5-broventricular administration of the test substance. 2 minutes after administering the test substance, ”morphine is administered subcutaneously (5.6 mg / kg). This dose is sufficient to produce “analgesic activity in 80-100% of animals 10 (longer latency period of 75% or more).

La période de latence est ensuite déterminée à nouveau 30 minutes après administration de la morphine (32 minutes après administration de la substance à essayer). Dans cet essai, les composés de l'invention réduisent 15 de manière significative l'activité analgésique de 1 a morphine.The latency period is then determined again 30 minutes after administration of the morphine (32 minutes after administration of the test substance). In this test, the compounds of the invention significantly reduce the analgesic activity of morphine.

L'activité agoniste à la morphine peut être démontrée par l'activité analgésique, par exemple dans l'essai de douleur à l'arthrite ( basée sur la 20 méthode décrite par A.W. Ptrcio et coll. dans Eur.Morphine agonist activity can be demonstrated by analgesic activity, for example in the arthritis pain test (based on the method described by A.W. Ptrcio et al. In Eur.

J. Pharmacol . 31_, 207-15, 1975).J. Pharmacol. 31_, 207-15, 1975).

Les composés de l'invention sont en général des antagonistes de la morphine, et l'activité agoniste à la morphine peut être fortement augmentée par 25 un choix approprié du substituant R^. Par exemple, les composés de formule I dans laquelle R1 signifie ,·/ un groupe cyclopropylmëthyle et R^ signifie un groupe ^ -NHC0-A-C00R" , font preuve d'une activité analgésique marquée.The compounds of the invention are generally antagonists of morphine, and the agonist activity of morphine can be greatly increased by an appropriate choice of the substituent R 1. For example, the compounds of formula I in which R1 signifies, · / a cyclopropylmethyl group and R ^ signifies a group ^ -NHC0-A-C00R ", show marked analgesic activity.

30 En général , les agonistes / antagonistes de la morphine exercent une activité analgésique chez le rat dans l'essai de douleur à l'arthrite mentionné', ci-dessus, après administration par voie orale à des doses comprises entre 0,5 et 30 mg/kg.In general, morphine agonists / antagonists exert analgesic activity in rats in the arthritis pain test mentioned above, after oral administration at doses between 0.5 and 30 mg / kg.

» 37»37

Grâce à leur activité analgésique, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des douleurs d'origines diverses.Thanks to their analgesic activity, the compounds of the invention can be used in therapy for the treatment of pain of various origins.

5 Les composés de l'invention qui possèdent v une activité antagoniste à la morphine, spécialement les composés de formule I dans laquelle signifie H ou OH, ou da-ns laquelle R^ et R^ forment ensemble un groupe =0 ou =CH2, stimulent également la sécrétion de 10 l'hormone lutêinisante (LH). Cette stimulation de l'hormone lutêinisante peut être déterminée par exemple en décapitant des rats mâles adultes 15 minutes à 3 heures, par exemple 1 heure, après administration de la substance à essayer, et en déterminant la concen-15 tration en hormone lutêinisante dans le sérum par la méthode radio-immunologique. Dans cet essai, les composés sont actifs après administration par voie orale à des doses comprises entre environ 1 et 30 mg/kg.The compounds of the invention which have a morphine antagonistic activity, especially the compounds of formula I in which H or OH signifies, or in which R ^ and R ^ together form a group = 0 or = CH2, also stimulate the secretion of luteinizing hormone (LH). This stimulation of the luteinizing hormone can be determined for example by decapitating adult male rats 15 minutes to 3 hours, for example 1 hour, after administration of the test substance, and by determining the concentration of luteinizing hormone in the serum by radioimmunological method. In this test, the compounds are active after oral administration at doses of between about 1 and 30 mg / kg.

Les composés de formule I dans laquelle R2 signifie 20 un groupe phényle , provoquent une stimulation particulièrement élevée de l'hormone lutêinisante.The compounds of formula I in which R2 signifies a phenyl group, cause a particularly high stimulation of the luteinizing hormone.

Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention sont par conséquent appropriés pour être utilisés en thérapeutique comme agonistes/ anta-25 gonistes opiacés et en particulier les composés dans lesquels R^ signifie H ou OH ou dans lesquels R3et R^ forment ensemble un groupe = 0 ou =CH2, comme stimulants de l'hormone lutêinisante. Les composés sont appropriés pour le traitement des états nécessi- 30 tant une stimulation de l'hormone lutêinisante, . par exemple provoqués par une altération de la fonction LHRH hypothalamique,'comme le syndrome anovulatoire, 1'aménorrhée, 1'inferti1ité, 1'hypogonadisme hypogona- y 38 dotropique idiopatique, 1'hypogonadisme hypothalamique secondaire , le syndrome de Kallman, la puberté retardée, les troubles mensuels, par exemple durant l'adolescence, et l'anorexie nerveuse. Grâce à leur activitéantagoniste 5 aux opiacés, les composés de l'invention sont également appropriés pour le traitement de l'obésité , de la pharmacodépendance, de l'intoxication à l'alcool, des troubles moteurs, du choc cardiogênique et endoto-xique, des désordres cognitifs , tels que la maladie 10 de Alzheimer , et la modulation du système immunitaire.Thanks to these properties, the compounds of the invention are therefore suitable for use in therapy as opioid agonists / antagonists and in particular the compounds in which R ^ signifies H or OH or in which R3 and R ^ together form a group = 0 or = CH2, as stimulants of the luteinizing hormone. The compounds are suitable for the treatment of conditions requiring stimulation of the luteinizing hormone. for example, caused by impaired hypothalamic LHRH function, such as anovulatory syndrome, amenorrhea, infertility, hypogonadism and idiopatic dot hypogonadism, secondary hypothalamic hypogonadism, Kallman syndrome, delayed puberty , monthly troubles, for example during adolescence, and anorexia nervosa. Thanks to their opioid antagonist activity, the compounds of the invention are also suitable for the treatment of obesity, drug dependence, alcohol intoxication, motor disorders, cardiogenic and endotoxic shock, cognitive disorders, such as Alzheimer's disease, and modulation of the immune system.

Les composés de l'invention sont utilisés de préférence comme stimulants de l'hormone 1utënéisanté. Le composé préféré est le composé de l'exemple 6.The compounds of the invention are preferably used as stimulants of the unenehealth hormone. The preferred compound is the compound of Example 6.

Pour leur utilisation comme agonistes / anta-15 gonistes opiacés, analgésiques et de préférence stimulant de l'hormone lutéinisante, les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 10 et environ 100 mg par jour, administrée avantageusement sous forme de doses unitaires 20 contenant d'environ 2 ä environ 50 mg de substance active , jusqu'à 4 fois par jour.For their use as opioid agonists / antagonists, analgesics and preferably stimulating luteinizing hormone, the compounds of the invention will be administered at a daily dose of between approximately 10 and approximately 100 mg per day, advantageously administered in the form unit doses containing from about 2 to about 50 mg of active substance, up to 4 times a day.

Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme de selsd'addition d'acidespharmaceutiquement accep-25 tables.De tels sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et présentent le même ordre d'activité que les bases libres correspondantes.The compounds of the invention can be administered in the form of a free base or in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts. Such salts can be prepared according to the usual methods and have the same order of activity as the bases. corresponding free.

L'invention concerne les composés de l'invention sous forme de base libre ou sous forme 30 de . selsd'addition d'acidespharmaceutiquement acceptables, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier pour les indications mentionnées précédemment.The invention relates to the compounds of the invention in free base form or in the form of. addition salts of pharmaceutically acceptable acids, for use as medicaments, in particular for the indications mentioned above.

* 39 ** 39 *

En tant que médicaments, les composés de l'invention sont administrés avantageusement sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant un composé de l'invention, sous forme de base libre ou 5 sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique-ment acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles ώ compositions,qui font également partie de l'invention, peuvent être préparées selon les méthodes connues 10 et se présenter pour l'administration par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de gélules, ou pour l'administration par voie parentérale, par exemple sous forme de solutés ou de suspensions injectables.As medicaments, the compounds of the invention are advantageously administered in the form of a pharmaceutical composition comprising a compound of the invention, in the form of a free base or in the form of a pharmaceutical acid addition salt. mentally acceptable, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent. Such compositions, which also form part of the invention, can be prepared according to known methods and can be presented for administration by the enteral route, preferably by the oral route, for example in the form of tablets or capsules, or for parenteral administration, for example in the form of solutions or injectable suspensions.

Un groupe de composés comprend les composés 15 de formule I dans laquelle Rg signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-C^Q, phënyle ou phënylalkyle en C7-C-|2 et R3 et ont les significations données précédemment mais ne peuvent former ensemble un groupe =CH2 , sous forme de base libre ou de sels d'addition 20 d'acides.A group of compounds comprises the compounds of formula I in which Rg signifies hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl, phenyl or C 7 -C 12 alkylphenyl group and R3 and have the meanings given above but do not may together form an = CH2 group, in the form of the free base or acid addition salts.

VV

Claims (20)

4040 1.- Les composés répondant à la formule I O (I) Y *1. mc îL L ''t S4^SkN — R11.- The compounds corresponding to the formula I O (I) Y * 1. mc îL L '' t S4 ^ SkN - R1 10. I<? ' i « | .(t ,^V" 15 dans laquelle X et Y représente chacun l'hydrogène ou forment ensemble un groupe -0-, R.j représente un groupe allyle éventuellement substi- 20 tué par 1 à 3 groupes alkyle , le substituant ou les substituants ayant au total un maximum de 3 atomes de carbone, un groupe cyclopropyl-mëthyle ou un groupe 3-furylméthyle, R2 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en " 25 Ci-Cig> un groupe cycloalkyle en Cg-Cg ou un ' groupe phényle ou phénylalkyle en C7~C12 éventuel - lement substitués, R^ représente l'hydrogène, un groupe alkyle en crcio ou un groupe phényle,10. I <? 'i «| (t, ^ V "15 wherein X and Y each represents hydrogen or together form an -0- group, Rj represents an allyl group optionally substituted with 1 to 3 alkyl groups, the substituent or substituents having in total a maximum of 3 carbon atoms, a cyclopropyl-methyl group or a 3-furylmethyl group, R2 represents hydrogen, a "Ci-Cig alkyl group> a Cg-Cg cycloalkyl group or a phenyl group or phenylalkyl in C7 ~ C12 possibly - LEMENT substituted, R ^ represents hydrogen, an alkyl group in crio or a phenyl group, 30 R^ représente l'hydrogène ou un groupe 0H, NRgR^, NHC0R, NHSOgR' ou NH-C00R", 41 dans lesquels Rg et R7, indépendamment l'un de l'autre, représentent l'hydrogène ou un groupe alkyle en C-J -C3 » 5. représente un groupe alkyle en C^-Cg, un groupe phényle ou un groupe -A-COOR", A représente un groupe alkylène ou alcénylëne en C2-C4, R' représente un groupe alkyle en C-j-Cg ou un 10 groupe phényle, R" représente un groupe méthyle ou éthyle, et est en position a et R^ est en position ß, ou bien R3 est en position ß et R^ est en position a, 15 ou bien R^ et R^ forment ensemble un groupe =0 ou =CH2, et Rg représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R^ devant avoir une signification autre qu'un groupe cyclopropylméthyle ou a 11 y1e lorsque X + Y représentent 20 un groupe -0-, R2 représente l'hydrogène, R4 représente un groupe a-OH et R3 et Rg représentent l'hydrogène, et R-| devant avoir une signification autre qu'un groupe cyclopropylmêthyle lorsque R2> R3> R^ et Rg signifient chacun l'hydrogène, 25 ainsi queles esters physiologiquement hydrolysables „ et pharmaceutiquement acceptables des composés conte nant des groupes OH libres, et les sels d'addition d'acides des composés de formule I et de leurs esters. 30 2.- Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R-j signifie un groupe cyclo-propyle, R2 signifie un groupe phényle, R3 et R4 42 forment ensemble un groupe =0 et Rg, X et Y signifient 11 hydrogène.R ^ represents hydrogen or an OH group, NRgR ^, NHC0R, NHSOgR 'or NH-C00R ", 41 in which Rg and R7, independently of each other, represent hydrogen or an alkyl group in CJ -C3 "5. represents a C 1 -C 6 alkyl group, a phenyl group or a group -A-COOR", A represents a C 2 -C 4 alkylene or alkenylene group, R ′ represents a C 1 -C 6 alkyl group or a phenyl group, R "represents a methyl or ethyl group, and is in position a and R ^ is in position ß, or R3 is in position ß and R ^ is in position a, 15 or R ^ and R ^ together form a group = 0 or = CH2, and Rg represents hydrogen or a methyl group, R ^ must have a meaning other than a cyclopropylmethyl group or a 11 y1e when X + Y represent a group -0-, R2 represents hydrogen, R4 represents a-OH group and R3 and Rg represent hydrogen, and R- | must have a meaning other than a cyclopropylmethyl group when R2> R3> R ^ and Rg signify each hydrogen, as well as the physiologically hydrolyzable and pharmaceutically acceptable esters of the compounds containing free OH groups, and the acid addition salts of the compounds of formula I and their esters. 2. A compound according to claim 1, characterized in that R-j signifies a cyclopropyl group, R2 signifies a phenyl group, R3 and R4 42 together form a group = 0 and Rg, X and Y signify hydrogen. 3.- Procédé de préparation du composé de formule I spécifié à la revendication 1, caractérisé 5 en ce que > a) pour préparer les composésde formule la 10 vè?' <Ia) dans laquelle Rj représente un groupe cyclopropyl-15 méthyle ou 3-furylméthyle et R^ a la signification donnée à la revendication 1, on brome un composé de formule VII JSX (VII)3.- A method of preparing the compound of formula I specified in claim 1, characterized in that> a) to prepare the compounds of formula la 10 vè? ' <Ia) in which Rj represents a 15-cyclopropyl-methyl or 3-furylmethyl group and R ^ has the meaning given to claim 1, a compound of formula VII is brominated JSX (VII) 20 Ho/^ dans laquelle Rj et R^ ont les significations données § la revendication 1, 25 dans le composé résultant,qui contient au moins i' un atome de brome en position 5, on élimine une molécule de HBr pour former le cycle furannique et on débrome le produit, b) pour préparer les composés de formule Ib 43 5 (ib) ·> dans laquelle Rj et R2 ont les significations données à 1 a revendication 1, 10 on hydrolyse le groupe cétal en groupe oxo dans un composé de formule X yk (X)20 Ho / ^ in which Rj and R ^ have the meanings given in claim 1, 25 in the resulting compound which contains at least one bromine atom in position 5, one molecule of HBr is eliminated to form the furan ring and the product is debrominated, b) to prepare the compounds of formula Ib 43 5 (ib) ·> in which Rj and R2 have the meanings given in claim 1, 10 the ketal group is hydrolyzed to the oxo group in a compound of formula X yk (X) 15 R2 dans laquelle Rj et R2 ont les significations données à 20 la revendication 1 et Z et Z' représentent un groupe alkyle en C^-C3 ou forment ensemble un groupe(CH2)2 ou (CH2)3, c) pour préparer les composés de formule le15 R2 in which Rj and R2 have the meanings given in claim 1 and Z and Z 'represent a C 1 -C 3 alkyl group or together form a group (CH2) 2 or (CH2) 3, c) to prepare the compounds of formula le 25 J>PX (le) »5 30 dans laquelle Rj, R2, R^, X et Y ont les significations données S la revendication 1 et R^ représente un groupe alkyle en C-j-C·^ ou un groupe phënyle, η 44' on fait réagir un composé de formule 1' R5°w\ dans laquelle R‘, R2 , R5> X et Y ont les significa-10 tions données à la revendication 1, avec un composé organométallique contenant le radical Rl· d) pour préparer les composés de formule Id 15 : (Id)25 J> PX (le) "5 30 wherein Rj, R2, R ^, X and Y have the meanings given in claim 1 and R ^ represents a CjC · ^ alkyl group or a phenyl group, η 44 'on reacts a compound of formula 1 'R5 ° w \ in which R', R2, R5> X and Y have the meanings given in claim 1, with an organometallic compound containing the radical R1 · d) to prepare the compounds of formula Id 15: (Id) 20 H dans laquelle Rj, R,,, R^ , Rg , X et Y ont les significations données à la revendication 1, on réduit un composé de formule XI 25 RjO dans laquelle R}, R2> R3» R5> X et Y ont les significations données à la revendication 1, 30 t « k. 45 e) pour préparer les composés de formule le v <ie> dans laquelle R^, R£, RgS X et Y ont les significations 10 données à la revendication 1 et R^ représente un groupe NRgR7, NHCOR, NHSO2R‘ ou NH-C00R", on soumet un composé de formule I* à une amination réductrice pour former le composé 6-amino correspondant et , éventuellement, on alkyle ou acyle 15 à l'azote ce composé 6-amino, f) pour préparer les composés de formule If 20 j (If) 25 dans laquelle Rj , R,,, R^, X et Y ont les significations données à la revendication 1, r on réduit le groupe oxo en groupe hydroxy dans un composé de formule I1, g) pour préparer les composés de formule Ig * 46 Vn[o1 (ig) 10 dans laquelle R^> R2" °5> X et Y ont les significations données à la revendication 1, on réduit un composé de formule XII 15 (XII) 20 dans laquelle Rj, R^, Rg, X et Y ont les significa tions données à la revendication 1, h) pour préparer les composés de formule Ih v ' , (Ih) *3 30 dans laquelle R^, R^» Rg, R^, Rg, X et Y ont les significations données à la revendication 1, on élimine par hydrogénolyse le groupe benzyle dans un composé de formule XIII 47 νχΓδΊ Benzyl-^ΓΤ*1 ( X11 I ) 5 *3 dans laquelle Rj , R2, R^, Rg, X et Y ont les signi-^ fications données à la revendication 1, et éventuellement on alkyle ou acyle le composé 6-amino obtenu, 10 i) pour préparer les composés de formule Ii rSfo- (I1)20 H in which Rj, R ,,, R ^, Rg, X and Y have the meanings given in claim 1, a compound of formula XI is reduced RjO in which R}, R2> R3 "R5> X and Y have the meanings given in claim 1, 30 t "k. E) to prepare the compounds of formula Ie in which R ^, R £, RgS X and Y have the meanings given in claim 1 and R ^ represents a group NRgR7, NHCOR, NHSO2R 'or NH- C00R ", a compound of formula I * is subjected to a reductive amination to form the corresponding 6-amino compound and, optionally, this 6-amino compound is alkylated or acylated with nitrogen, f) to prepare the compounds of formula If 20 j (If) 25 in which Rj, R ,,, R ^, X and Y have the meanings given in claim 1, r the oxo group is reduced to hydroxy group in a compound of formula I1, g) to prepare the compounds of formula Ig * 46 Vn [o1 (ig) 10 in which R ^> R2 "° 5> X and Y have the meanings given in claim 1, a compound of formula XII is reduced 15 (XII) 20 in which Rj, R ^, Rg, X and Y have the meanings given in claim 1, h) to prepare the compounds of formula Ih v ', (Ih) * 3 in which R ^, R ^ »Rg, R ^, Rg, X and Y have the meanings given in claim 1, the benzyl group is eliminated by hydrogenolysis in a compound of formula XIII 47 νχΓδΊ Benzyl- ^ ΓΤ * 1 (X11 I) 5 * 3 in which Rj, R2, R ^, Rg, X and Y have the meanings given in claim 1, and optionally the 6-amino compound obtained is alkylated or acylated, i) to prepare the compounds of formula Ii rSfo- (I1) 15 Yfj Tl15 Yfj Tl 3 H dans laquelle R^, Rg, R^, Rg, X et Y ont les signjfica-20 tions données à la revendication 1 et R^' représente un groupe allyle éventuellement substitué par 1 à 3 groupes alkyle, le substituant ou les substituants ayant au total un maximum de 3 atomes de carbone, ^ on fait réagir un composé de formule XIV ,· 25 RgO x/^h2 {XIV) \ 48 dans laquelle Rg» Rg> R^, Rg, X et Y ont les significations données à la revendication 1, avec un composé de formule R!jX, où X signifie un atome d'halogène, 5 j) pour préparer les composés de formule Ij (u) io 1 *4 dans laquelle R^, R2> R3, R^, X et Y ont les signifi-15 cations données à la revendication 1, on scinde les groupes éthers dans un composé de formule Ik 2° (11=) *4 ^ 25 dans laquelle R1 , R2> R3> R^, X et Y ont les signifi- cations données § la revendication 1, k) pour préparer les composés de formule I où R3 et R^ forment ensemble un groupe CH2, on fait réagir un composé de formule I où R3 et R^ forment ensemble un 30 groupe 0, avec (CgHg)3P = CH,,, l) pour préparer les esters physiologiquement hydrolysables et pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I qui contiennent un groupe OH libre, on fait réagir un tel composé de formule I avec w 49 un acide approprié ou un dérivé réactif de cet acide, ou m) pour préparer les composés de formule I où représente un groupe NHCOR, NH SO g R1 ou NHCOOR" , ou un 5 groupe NRgR7 dans lequel l'un au moins des substituants Rg ~ et R^ est autre que l'hydrogène, - on soumet un composé de formule I où R^ signifie un groupe NH2 ou un groupe NRgR7 dans lequel l'un des substituants Rg et R7 est l'hydrogène, respecti- 10 vement à une acylation ou à une alkylation, dans les formules ci-dessus, les configurations du groupe Y en position 5 et les liaisons joignant les positions 9 et 13 étant les mêmes que dans la formule I.3 H in which R ^, Rg, R ^, Rg, X and Y have the meanings given in claim 1 and R ^ 'represents an allyl group optionally substituted by 1 to 3 alkyl groups, the substituent or the substituents having in total a maximum of 3 carbon atoms, a compound of formula XIV is reacted, · 25 RgO x / ^ h2 (XIV) \ 48 in which Rg "Rg> R ^, Rg, X and Y have the meanings given in claim 1, with a compound of formula R! jX, where X signifies a halogen atom, 5 j) to prepare the compounds of formula Ij (u) io 1 * 4 in which R ^, R2> R3, R ^, X and Y have the meanings given in claim 1, the ether groups are split into a compound of formula Ik 2 ° (11 =) * 4 ^ in which R1, R2> R3> R ^, X and Y have the meanings given in claim 1, k) to prepare the compounds of formula I where R3 and R ^ together form a group CH2, a compound of formula I is reacted where R3 and R ^ together form a 30 grou pe 0, with (CgHg) 3P = CH ,,, l) to prepare the physiologically hydrolysable and pharmaceutically acceptable esters of the compounds of formula I which contain a free OH group, such a compound of formula I is reacted with w 49 an acid suitable or a reactive derivative of this acid, or m) for preparing the compounds of formula I in which represents an NHCOR group, NH SO g R1 or NHCOOR ", or a group NRgR7 in which at least one of the substituents Rg ~ and R ^ is other than hydrogen, - a compound of formula I is subjected where R ^ signifies an NH2 group or a NRgR7 group in which one of the substituents Rg and R7 is hydrogen, respectively, to acylation or to an alkylation, in the formulas above, the configurations of group Y in position 5 and the bonds joining positions 9 and 13 being the same as in formula I. 4. Procédé de préparation des composés 15 de formule I selon la revendication 1 et dans laquelle R3 et forment ensemble un groupe =0, caractérisé en ce qu'il comprend , dans un ordre quelconque, les étapes suivantes : i) remplacement du groupe méthyle situé en position 20 17 dans la thêbafne , par un groupe R^, ii) l'introduction du groupe CH2R2 en position 14, iii) la déméthylation appropriée pour transformer les groupes mëthoxy en position 3 et 6 respectivement en groupes hydroxy et céto, et 25 iv) éventuellement l'élimination du pont -0- en posi- - tion 4 et 5. i<C'4. Process for the preparation of the compounds of formula I according to claim 1 and in which R3 and together form a group = 0, characterized in that it comprises, in any order, the following steps: i) replacement of the methyl group located in position 20 17 in the thebafne, by a group R ^, ii) the introduction of the group CH2R2 in position 14, iii) the appropriate demethylation to transform the methoxy groups in position 3 and 6 respectively into hydroxy and keto groups, and 25 iv) possibly elimination of the bridge -0- in positions 4 and 5. i <C ' 5. Les composés selon la revendication 1 ou 2, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, 30 pour l'utilisation comme médicaments.5. The compounds according to claim 1 or 2, in the form of a free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, for use as medicaments. 6. Les comosés selon la revendication 1 ou 2, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel * » 50 d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme agonistes/ antagonistesà la morphi ne.6. The compounds according to claim 1 or 2, in the form of a free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, for use as agonists / antagonists to morphine. 7. Les composés selon la revendication 1 5 dans lesquels signifie H ou OH ou bien R^ et R^ -* forment ensemble un groupe =0 ou »CHg, ou selon la revendication 2, pour l'utilisation comme stimulants " de l'hormone 1utéini santé,7. The compounds of claim 1 wherein H or OH or R ^ and R ^ - * together form a group = 0 or "CHg, or according to claim 2, for use as stimulants" of 1uteini health hormone, 8. Une composition pharmaceutique, 10 caractérisée en ce qu'elle comprend un composé tel que spécifié à la revendication 1 ou 2, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement accep- 15 table.8. A pharmaceutical composition, characterized in that it comprises a compound as specified in claim 1 or 2, in the form of a free base or in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt, in combination with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier. 9. Les composés de formules III à X CH,0. 20 ch III •5T 25 CH_ ch3o IV V * 51 * chjV\ jpl cH3° v\ rtôRÎ H°XÄ2 5 'HO ÎLJ_rRî : vi X VII9. The compounds of formulas III to X CH, 0. 20 ch III • 5T 25 CH_ ch3o IV V * 51 * chjV \ jpl cH3 ° v \ rtôRÎ H ° XÄ2 5 'HO ÎLJ_rRî: vi X VII 1. CH CL αλ J0L c“3 /VpSrR' CIL4-R J^j 1 1 VIII IX - 'U mRz z'°. rry rg; X ^ 25 formules dans lesquelles FL a la signification donnée à la revendi->. L cation 1 et Rj , Z et Z' ont les significations données à la revendication 3.1. CH CL αλ J0L c “3 / VpSrR 'CIL4-R J ^ j 1 1 VIII IX -' U mRz z '°. rry rg; X ^ 25 formulas in which FL has the meaning given to the claim. L cation 1 and Rj, Z and Z 'have the meanings given in claim 3. 10,- Les composés de formule XI , XII ,10, - The compounds of formula XI, XII, 30 XIII et XIV V 52 ύ S°yv ςΛ^τ, (XI) Ri' 10 (XII) 15 Benzyl-(XIII) Rf 20 5 ΝοΊ y MT± t^j_3"h (χιν) ΐ R4 V. dans lesquelles les substituants ont les significations données à la revendication 1 et 3. 30 11.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.30 XIII and XIV V 52 ύ S ° yv ςΛ ^ τ, (XI) Ri '10 (XII) 15 Benzyl- (XIII) Rf 20 5 ΝοΊ y MT ± t ^ j_3 "h (χιν) ΐ R4 V. in which the substituents have the meanings given in claim 1 and 3. 11. Products and processes in substance as described above with reference to the examples cited.