KR810000801B1 - 2-테트라 하이드로 푸르푸릴-6,7-벤조모르판류의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

2-테트라 하이드로 푸르푸릴-6,7-벤조모르판류의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 구조식(Ⅰ)의 신규의 2-테트라 하이드로 푸르푸릴-6,7-벤조모르판류 및 그의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식 중 R₁은 메틸, 에틸, 프로필이며 R₂는 수소, 메틸, 에틸이고 R₃는 수소, 메틸이고 R₄는 수소, 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급알킬 또는 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 저급아실이다.

본 발명에는 R₁및 R₂잔기가 카보사이클 환상에서 시스위치로 배열된 구조식(Ⅰ) 화합물이 포함된다. 이는 R₁및 R₂가 알킬그룹이며 R₂가 R₃와 동일하지 않을 경우에는 시스위치의 알킬그룹 R₁과 R₂가 α배치인 화합물만이 포함됨을 의미한다.

R₄는 수소이며 나머지 그룹은 상기 정의된 바와 같은 구조식(Ⅰ)의 화합물이 바람직하다. 특히 R₁및 R₂가 메틸을 나타내고 R₃및 R₄가 수소인 구조식(Ⅰ)의 화합물(2-테트라 하이드로 푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판)이 바람직하다.

상기의 구조식(Ⅰ) 화합물의 정의에 따라 화합물은 다음과 같은 입체화학적 구조를 갖는다 : 본 발명 화합물의 골격인 구조식(Ⅱ)의 노르벤조모르판은 R₂와 R₃가 동일하면 2개의 비대칭 중심을 갖고 R₂와 R₃가 동일하지 않으면 3개의 비대칭 중심을 갖는다.

교상 결합된 환시스템내의 부제탄소 C-1 및 C-5의 고정배열 및 부제탄소 C-9의 고정(α-배치로 제한)으로 인하여 구조식(Ⅰ) 화합물의 골격인 구조식(Ⅱ)의 노르화합물은 단일 라세미형 및 이에 관련한 광학적 대장체로 존재한다.

N-테트라하이드로푸르푸릴 치환으로 분자내에 또 다른 비대칭중심이 나타난다(테트라하이드로푸란환중 C-2＂에). 그러므로 상기 정의된 구조식(Ⅰ)에는 2종의 라세미 부분 입체이성체(Ⅰ,1)과 (Ⅰ,2)과 이에 관련한 광학적 대장체가 있을 것으로 생각되며 따라서 다음 배합의 가능성을 예측할 수 있다 :

(Ⅰ,1) 및 (Ⅰ,2)에 속하는 광학적 대장체중 어느 것이 좌선성이며 어느 것이 우선성인지는 배위에 의해 밝혀질 수 없고 단지 편광기 측정에 의해서만 알 수 있게 된다.

본 발명에 따르는 2-테트라 하이드로 푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(즉 R₁=R₂=CH₃이며 R₃=R₄=H인 구조식 Ⅰ)을 더욱 면밀히 검사한 결과 구조식(Ⅱ)의 염기성 화합물의 회전방향은 D-(-) 또는 L-(+)-테트라하이드로 푸르푸릴기를 도입해도 바뀌지 않는 것으로 밝혀졌다.

확실히 예견할 수는 없지만 아마도 이는 R₁내지 R₄의 배합이 다른 구조식(Ⅰ)의 화합물에 대해서도 사실인 것이다.

구조식(Ⅰ) 화합물의 명명에 있어서는 상기 표에서 보는 바와 같이 광학적 활성도의 표시에 어려움은 없다. 1R, 5R, 9R 및 1S, 5S, 9S로 표시된 경우에는 C-9의 배위는 확실히 고정되어 있으며 ＂α＂는 생략할 수 있다. 반대로 라세미 화합물의 경우에는 두개의 부분입체이성체 중 어느 것이 나타날지는 예견할 수 없다. 본 발명의 설명 중 두개의 라세미부분 입체이성체는 모두(±)로 표시하며 ＂부분입체이성체 1＂ 및 ＂부분입체이성체 2＂로 구분하며 이때 1과 2의 분리순서를 의미한다.

본 발명에 따르면 화합물은 여러 공정에 의해 제조할 수 있으나 다음과 같은 방법이 특히 적합하다.

가) 구조식(Ⅱ)의 노르벤조모르판을 구조식(Ⅲ)의 화합물로 알킬화시킨다.

상기 구조식 중 R₁-R₄는 상술한 바와 같고 X는 친핵적 이탈그룹, 바람직하게는 할로겐원자, 특히 염소, 브롬, 요오드 및 아릴설포닐옥시, 아르알킬설포닐옥시, 알킬설포닐옥시 그룹을 나타낸다.

구조식(Ⅲ)의 알킬화제를 계산량 또는 초과량을 사용하고, 산결합체 즉 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 탄산나트륨, 탄산칼슘 및 산화칼슘 또는 바람직하게는 탄산수소나트륨의 존재하에 반응시키는 것이 적합하다. 용매를 사용해야 될 필요는 없으나 클로로포름, 톨루엔, 에탄올, 니트로메탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭시드 및 바람직하게는 디메틸포름아마이드와 같은 불활성 용매를 사용하면 더욱 유리하다. 또한 이들 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다. 과량의 알킬화제 예를 들면 과량의 테트라하이드로푸르푸릴 브로마이드는 용매로써도 사용할 수 있다. 반응온도 범위는 광범위하나 반응속도가 너무 느리게 되지 않고 또한 부반응이 생기지 않을 정도의 온도이면 된다. 50 내지 150℃, 바람직하게는 100℃의 온도가 유리하다. 만약 반응성이 적은 알킬화제 예를 들면 테트라하이드로푸르푸릴 클로라이드를 사용할 때는 촉매 또는 동량의 칼륨 또는 나트륨 이오다이드를 첨가하여 반응을 촉진시킬 수 있다.

나) 구조식(Ⅳ)의 4급 암모늄화합물의 호프만 분해법.

상기 구조식 중 R₁내지 R₄는 상술한 바와 같고 A(-)는 무기 또는 유기산의 음이온이며 R₆는 호프만 제거반응으로 제거될 수 있는 그룹 즉 β-페닐에틸, 나프틸에틸 또는 1,2-디페닐에틸이다.

이 반응은 4급염에 염기를 작용시켜 시행하며 여러가지 방법으로 시행될 수 있다. 호프만 제거반응조건하에 0-아실기를 제거하면 R₄가 수소인 구조식(Ⅰ)의 화합물이 수득된다.

다) 구조식(Va) 및 (Vb)의 화합물들을 환화시킨다.

상기 구조식 중 R₁내지 R₄는 상기에 정의된 바와 같고 Z는 할로겐원자, 하이드록시그룹, 알콕시, 아실옥시 또는 아릴설포닐옥시 또는 알킬설포닐옥시그룹이다.

환화반응은 공지의 방법으로 시행할 수 있다. 예를 들면 프리델-크라프트 반응조건하에서 카본디설피드중의 염화알루미늄으로 시행하거나 강산 즉 인산 또는 폴리인산으로 바람직하게는 100 내지 150℃의 온도에서 환화반응을 시행할 수 있다. 구조식(Va)의 화합물을 환화시키면 R₃가 수소인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 수득하게 된다. 환화반응조건하에서 0-아실 또는 0-알킬그룹을 제거시키면 유리페놀 하이드록시 그룹을 갖는(R₄가 수소인) 구조식(Ⅰ)의 화합물이 수득된다.

라) 구조식(Ⅵ) 화합물을 환화하여 테트라하이드로푸란 유도체를 수득한다.

상기 구조식 중 R₁내지 R₄는 상기에 정의된 바와 같다.

테트라하이드로푸란 유도체를 제조하기 위한 환화반응은 여러가지 방법으로 시행될 수 있다. 예를 들면 폐환될 구조식(Ⅵ)의 화합물에 산촉매를 작용시켜 물을 제거시켜 시행할 수 있다. 적당한 산촉매로서는 황산, 인산, 옥실산, P-톨루엔설폰산, 황산수소나트륨, 무수염화아연과 같은 무기 또는 유기산 또는 산염이 있다. 환화반응을 바람직하게는 높은 온도에서 시행하며, 100 내지 200℃ 사이의 온도가 가장 유리하다. 과량의 황산 또는 염화아연 등의 수결합체 또는 공비증류에 의하여 물을 제거시킬 수도 있다. 일반적으로는 중간단계로써 2개의 하이드록시그룹 중의 하나를 더욱 반응성이 큰 그룹으로 치환시키는 것이 유리하다. 예를 들면 환화반응은 중간생성물로 생성되는 구조식(Ⅵ) 화합물의 0-톨루엔-설포닐옥시유도체를 분리시키지 않고 피리딘 중의 톨루엔설폰산 클로라이드로 시행할 수 있다. 비교적 격렬한 반응조건하에서는 0-아실 및 0-알킬그룹이 분리되어 페놀성 하이드록시그룹을 형성한다.

마) 구조식(Ⅶ) 화합물의 에스테르 제거법에 의해 R₄가 수소원자인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 수득한다.

상기 구조식 중 R₁내지 R₃는 상기 기술된 바와 같고 R₇은 유기 또는 무기산에서 유도된 아실그룹이다. 이중 실제 중요한 것은 저급지방족 또는 단순한 방향족 및 헤테로싸이클릭아실그룹 특히 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 및 테트라하이드로-2-푸로일그룹이다.

제거반응은 여러가지 방법에 의해 시행될 수 있다. 가장 단순한 것은 산 또는 알카리 가수분해법이며 수용액, 알콜용액 또는 알콜수용액 중에서 시행한다. 반응온도는 광범위하나 20 내지 100℃ 사이의 온도가 적절하다.

0-아실그룹은 환원시켜 제거할 수도 있다. 사용할 수 있는 방법 중 착수소화물에 의한 환원법이 특히 적합하다, 이 반응은 탄산아미드의 환원에서 사용되는 방법과 동일하게 시행한다. 이미드 및 페놀에스테르 그룹을 동시에 환원시키는 것이 유리하다.

바) 구조식(Ⅷ) 화합물의 에테르-제거법에 의해 R₄가 수소인 구조식(Ⅰ) 화합물을 수득한다.

상기 구조식 중 R₁내지 R₃는 상기 기술된 바와 같고 R₈은 알킬 또는 아르알킬그룹을 나타낸다.

구조식(Ⅷ) 화합물에서 에테르를 제거하여 구조식(Ⅰ) 화합물을 수득하는 방법은 R₈잔기에 따라 여러가지 방법에 의해 시행할 수 있으나 테트라하이드로푸란환이 손상되지 않는 방법을 택해야 한다. 예를 들면 디에틸렌글리콜 또는 트리에틸렌글리콜과 같은 고비점 용매중에서 가성소다 및 가성칼륨으로 페놀에테르 그룹을 선택적으로 제거시키는 방법이 적합하다. 이때 150℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도에서 과량의 알카리하이드록시드로 시행하는 것이 적합하다. 또한 벤질에테르는 촉매적 수소화법에 의해 제거시킬 수 있다. 메톡시메틸에테르는 산에 매우 불안정하며 따라서 온화한 조건하에서도 희석된 무기산에 의해 제거될 수 있다.

사) R₄가 수소인 구조식(Ⅰ) 화합물을 아실화하여 R₄가 아실기인 구조식(Ⅰ) 화합물을 수득한다.

아실화법은 여러가지 상이한 방법에 의해 시행할 수 있다. 상응하는 카본산 클로라이드 또는 무수 카본산으로 시행하는 것이 유리하다. 불활성 용매내에서 계산량 또는 약간과 량의 아실화제로 시행할 수 있다. 그러나 용매로써도 동시에 작용하는 과량의 아실화제를 사용할 수도 있다. 반응혼합물에는 산결합제를 첨가시킬 것이 권장된다. 이러한 목적으로는 특히 피리딘이 적합하며 촉매량, 동물량 또는 과량으로 하여 용매로써도 사용할 수 있다. 이러한 목적에 적합한 염기는 트리에틸아민이다. 반응온도는 20 내지 150℃ 바람직하게는 50 내지 100℃가 특히 적합하다.

아) R₄가 수소인 구조식(Ⅰ) 화합물을 알킬화하여 R₄가 저급알킬그룹인 구조식(Ⅰ) 화합물을 수득한다.

알킬화법은 여러 가지 상기한 방법에 의해 시행할 수 있다. 질소를 4급화시키지 않고 선택적으로 0-알킬화시키는 알킬화제 및 반응조건이 바람직하다. 이러한 목적으로는 알킬화제로서 디아조알칸 또는 페닐트리알킬암모늄 하이드록시드를 사용하는 것이 특히 적합하다. 디아조알칸은 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 적합한 불활성 용매중에서 바람직하게는 실온에서 반응시킨다. 트리알킬암모늄하이드록시드를 사용할 때는 출발물질을 적당한 불활성 용매 바람직하게는 디메틸포름아마이드 중에서 알킬화제와 함께 가열시킨다.

수득된 반응생성물을 통상의 방법에 의해 배치에서 분리시킨다. 필요하면 수득된 조생성물을 염기 또는 산부가염의 형태로 결정화하기 전에 특정의 방법 즉 칼럼크로마토그라피하여 정제시킬 수 있다.

선택된 반응조건 및 반응물질에 따라 수득되는 반응생성물은 입체적 균등 화합물 또는 라세미 및 광학적 부분입체 이성체의 혼합물이다.

부분입체 이성체들은 화학적 및 물리적 성질의 차이에 따라 공지의 방법으로 예를 들면 분별 결정화법에 의해 분리시킬 수 있다. 라세미 화합물은 라세메이트 분리에 사용되는 통상의 방법으로 상응하는 광학적 대장체로 분리시킬 수 있다.

상기 방법에서 사용된 출발물질의 대부분은 공지되어 있다. 예를 들면 구조식(Ⅱ)의 노르벤조모르판은 문헌에 수차례 기술된 바 있다.

구조식(Ⅲ)의 광학적 활성 테트라하이드로푸르푸릴할라이드는 공지의 광학적 활성알콜(참조 : F.C. HHarmann and R. Barker, J.Org. Chem 29, 873-877(1964))을 예를 들면 포스포러스펜타클로라이드 또는 포스포러스펜타브로마이드(참조 : Org. Synth 23, 88)로 할로겐화하여 수득된다 :

테트라하이드로푸르푸릴알콜과 설폰산 할라이드를 반응시키면 상응하는 설폰산 에스테르가 제조될 수 있다.

구조식(Ⅳ)의 화합물은 구조식(Ⅱ)의 노르화합물을 β-페닐에틸 클로라이드, 나프틸에틸 클로라이드 또는 1,2-디페닐에틸 클로라이드와 반응시킨 후 3급 아민을 구조식(Ⅲ)의 화합물로 4급화시켜 제조한다.

구조식(Ⅴa) 및 (Ⅴb)의 출발화합물은 구조식(Ⅸ) 및 (Ⅹ)의 피페리딘을 구조식(Ⅲ)의 알킬화제로 알킬화하여 제조할 수 있다.

피페리딘은 문헌에 알려져 있는 것이다.

구조식(Ⅵ)의 출발화합물은 구조식(Ⅱ)의 노르화합물을 구조식(XI)의 r-케토-산에스테르와 반응시켜 제조된 중간물질 구조식(XII)의 화합물을 착수소화 물로 환원시켜 제조한다.

상기 구조식 중

Y는 상기 기술된 바와 같다.

구조식(Ⅶ) 및 (Ⅷ)의 출발화합물은 상승하는 노르벤조모르판을 구조식(Ⅲ)의 알킬화제로 알킬화하여 제조한다.

본 발명에 따르는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 염기이며 통상의 방법에 의해 약제학적으로 무독한 산부가염으로 변환될 수 있다. 염제조에 적합한 산으로서는 염산, 브롬산, 요오드산, 플루오르산, 황산, 인산, 질산 등의 무기산 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 피발산, 카프로산, 옥살산, 말론사, 석신산, 말레산, 푸마르산, 락트산, 타타르산, 시트르산, 말산, 벤조산, P-아미노-벤조산, P-하이드록시-벤조산, 프탈산, 테레프탈산, 신남산, 살리실산, 아스코르브산, 8-클로로 테오필린, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 에탄포스포르산 등의 유기산이 있다.

본 발명에 따르는 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 이들의 산부가염은 중추신경계 치료에 유효하다. 예를 들면 생쥐의 비틀림 테스트, 열판테스트 및 하프너테스트에서 나타난 바와 같이 진통효과가 특히 현저하다. 피하주사로 시험할 때 가장 효과적인 화합물은 모르핀의 10배 내지 30배의 강도를 나타낸다. 이들의 강한 작용에도 불구하고 모르핀의 부작용 즉 스트라우브테일 현상 및 운동기관에 미치는 효과 등이 없다. 이러한 부작용 특히 하프너시험시 활성인 화합물에서의 부작용이 없으므로 그밖의 모르핀의 부작용 특히 탐닉작용이 없는 것으로 결론된다. 스트라우브테일과 탐닉성 강도와의 관계는 문헌에 보고되어 있다(참조 : I. Shemano and H. Wendel : A Rapid Screening Test for Potential Addiction Liability of New Analgesic Agents, Toxicol. Appl. Pharmacol 6, 334-339(1964).) : 또한 신규화합물을 모르핀에 비해 더욱 넓은 치료범위를 갖는다. 더우기 본 발명에 따르는 화합물은 모르핀-탐익성을 갖는 쥐에서도 아무런 모르핀양 작용을 나타내지 않는다.

본 발명에 따르는 구조식(Ⅰ)의 호합물은 물론 이들의 산부가염의 경구 또는 비경구투여할 수 있다. 경구 및 비경구투여 용량은 약 0.5 내지 100mg, 바람직하게는 1 내지 20mg이다. 구조식(Ⅰ) 화합물 및 이들의 산부가염은 다른 진통제 또는 진정제, 신경안정제, 수면제와 같은 다른 종류의 활성성분과 배합될 수 있다. 적당한 투여제형은 정제, 캡슐, 좌약, 용액, 현탁액 또는 산제이다. 이들 제형제조시 통상적으로 사용되는 부형제, 담체, 붕해제 또는 활탁제 또는 서방출용 물질들을 첨가할 수 있다. 투여용 제형은 통상의 공지의 제조방법에 의해 제조한다.

정제는 몇개의 층으로 구성될 수도 있다. 정제와 동일항 방법으로 제조한 핵에 폴리비닐피롤리돈 또는 세락, 아라비아고무, 활석, 이산화티탄 또는 슈가 등의 제피에 통상 사용되는 제제를 코팅하여 제피정을 제조한다. 서방출시키기 위해 또는 배합금기를 피하기 위하여 핵은 몇개의 층으로 구성될 수 있다. 서방출시키기 위해서 제피를 여러층으로 제조할 수 있으며 따라서 여기에 상기 언급된 정제용 보조제를 사용할 수 있다.

본 발명에 따르는 활성성분 또는 활성성분 배합물의 쥬스에는 사카린, 싸이클라메이트, 글리세린 또는 슈가 등의 감미제외에 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 향미제를 함유시킬 수 있다. 이외에 현탁 보조제 또는 중량제 예를 들면 나트륨-카복시메틸셀루로즈, 습윤제 예를 들면 지방알콜과 산디에틸렌의 축합생성물, 보존제 예를 들면 P-하이드록시벤조에이트 등을 함유할 수 있다.

주사용액은 방부제 예를 들면 P-하이드록시벤조에이트 또는 안정제 예를 들면 콤플렉손 등을 첨가하여 통상의 방법에 의해 제조하고 멸균하여 앰플 또는 바이알에 충진시킨다.

활성성분 및 활성성분 배합물을 함유하는 캡슐은 활성성분을 불활성담체 즉 락토즈 또는 소르비톨과 혼합시켜 제라틴 캡슐에 충진시킨 후 밀봉하여 제조할 수 있다.

적합한 좌약은 예를 들면 활성성분 또는 활성성분의 배합물을 통상의 담체 예를 들면 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 유도체와 혼합시켜 제조할 수 있다.

다음 실시예는 본 발명을 설명하며 본 발명을 제한하지는 않는다.

[제조실시예]

가) 광학적 활성의 염기성 화합물과 광학적 활성의 테트라 하리드로푸르푸릴 화합물과의 반응.

[실시예 1]

(-)2-(D-테트라하이드로푸르푸릴)-[(1R,5R,9R)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판]-메탄설포네이트

2.17g(0.01몰)의 (1R,5R,9R)-(-)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판, 1.26g의 탄산수소나트륨 및 1.82g(0.011몰)의 D-(-)테트라하이드로푸르푸릴브로마이드를 15ml의 디메틸포름이미드 및 25ml의 테트라하이드로푸란의 혼합물 중에서 교반하면서 75시간 동안 환료시킨다. 반응혼합물을 진공에서 증발시키고 잔류물을 35ml의 클로로포름과 35ml의 물과 함께 진탕한다. 여과기로 클로로포름상을 분리시킨 후 수용액을 각각 15ml의 클로로포름으로 2회 추출한다. 클로로포름용액을 합하여 30ml의 물로 세척하고 활산나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시킨다. 증발잔류물로 수득된 반응조생성물을 직접 또는 보다 좋기로는 산화알루미늄상에서 컬럼-크로마토그래피하여 정제시킨 후 결정화시킨다. 컬럼-크로마토그라피하기 위해 조생성물을 25ml의 클로로포름에 용해시키고 이 용액을 클로로포름 중의 산화알루미늄 50g(활성도 단계 Ⅲ, 중성)과 함께 크로마토그라피에 컬럼에 넣는다. 클로로포름 99용적부 및 메탄올 용적부의 혼합물로 용출시키고 이 용출물을 10 내지 20ml의 분획으로 포집한다. 박층 크로마토그라피한 후 획분을 순수물질과 합하여 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 10ml 내지 6ml의 물의 혼합물로 결정화시킨다. 2℃에서 밤새 방치한 후 결정체를 흡인 여과시키고 소량의 수용성 메탄올로 세척한다. 80℃에서 건조시킨 후 2.3g(이론치의 76.5%)의 결정화된 염기(융점 197°)를 수득하며 이때 수용성 메탄올로 재결정시키면 융점이 201℃로 상승되며 2차 재결정 후에는 더 이상 상승되지 않는다. 비선광도

=108.5°(C=1, 메탄올).

메탄설포네이트로 변화시키기 위하여 1.55g(0.005몰)의 결정화된 염기를 0.47g의 메탄설폰산을 첨가한 에탄올 8ml로 용해시키고 이 용액을 무수 에테르(40ml)와 혼탁될 때까지 혼합시킨다. 밀봉용기 중 2℃에서 수일간 방치하면 염이 조결정으로 분리된다. 결정을 흡인여과하고 에탄올/에테르(1 : 1) 및 에테르로 세척하여 50℃에서 건조시킨다. 융점이 70℃(분해)인 1.4g(이론치의 70.5%)의 표제화합물이 수득된다.에탄올/에테르로 재결정하고 50℃ 고진공 중에서 건조시킨 후에도 흡수성 물질의 융점은 바뀌지 않는다.

[실시예 2]

(+)-2-(L-테트라하이드로푸르푸릴)-[(1S,5S,9S)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판]

2.17g(0.01몰)의 (1S,5S,9S)-(+)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판, 1.26g의 탄산수소나트륨 및 1.82g(0.011몰)의 L-(+)-테트라하이드로푸르푸릴 브로마이드로부터 출발하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 2.2g(이론치의 72.5%)의 표제 화합물을 수득하며 이때 수용성 메탄올로 일차 결정화하면 융점이 199℃이나 수용성 메탄올로 재결정시키면 융점이 200℃로 상승된다. 비선광도

[실시예 3]

(-)-2-(L-테트라하이드로푸르푸릴)-[(1R,5R,9R)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판]

2.17g(0.01몰)의 (1R,5R,9R)-(-)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판, 1.26g의 탄산수소나트륨 및 1.82g(0.011몰)의 L-(+)-테트라하이드로푸르푸릴 브로마이드로부터 출발하여 실시예 1과 유사한 방법에 의해 2.3g(이론치의76.5%)의 표제 화합물을 수득하며 이때 수용성 메탄올로 1차 결정화하면 융점이 133℃이나 재결정화 한 후 137℃로 상승한다. 비선광도

[실시예 4]

(-)-2-(D-테트라하이드로푸르푸릴)-[(1S,5S,9S)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판]

메탄올로부터의 1차 결정화로서 2.17g(0.01몰)의 (1S,5S,9S)-(+)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판, 1.26g의 탄산수소나트륨 및 1.82g(0.011몰)의 D-(-)-테트라하이드로푸르푸릴 브로마이트로부터 출발하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 2.1g(이론치의 69.5%)의 표제 화합물이 수득되며 수용성 메탄올로 1차 결정화하면 융점이 133℃이나 수용성 메탄올로 재결정하면 137℃로 상승한다. 비선광도

나) 광학적 활성인 염기성 화합물과 라세미 테트라하이드로푸르푸릴 유도체와의 반응

[실시예 5]

(-)-2-(D-테트라하이드로푸르푸릴)-[(1R,5R,9R)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판]과 (-)-2-(L-테트라하이드로푸르푸릴)-[(1R,5R,9R)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판].

21.7g(0.1몰)의 (1R,5R,9R)-(-)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판, 12.6g의 탄산수소나트륨, 18.2g(0.11몰)의 (±)-테트라하이드로푸르푸릴 브로마이드 및 2g의 요드화 칼륨아이오다이드를 디메틸포름아미드 200ml 중에서 격렬히 교반하면서 18시간 동안 100℃로 가열시킨다. 냉각시킨 후 30분내에 교반하면서 400ml의 물과 혼합시킨다. 침전된 결정물을 실온에서 2시간 더 교반한다. 흡입 여과한 후 물로 수회에 걸쳐 완전히 세척하고 최종적으로 정밀히 흡인 여과하여 중량이 일정하게 지속될 때 까지 80℃에서 건조시킨다. 21.0g의 표제 화합물의 부분입체이성체 혼합물을 수득한다. 모액을 저장한다.

부분입체이성체의 분리하기 위하여 결정물을 220ml의 메틸에틸케톤으로 재결정시킨다. 밤새 2℃에서 냉각시킨 후 흡인 여과하고 소량의 냉각된 메틸렌 에틸케톤으로 세척한다. 모액은 저장하고 결정은 80℃에서 건조시킨다. 융점이 197℃인 결정 11.7g를 수득하며 메탄올 270ml와 물 135ml로 재결정하면 10.6g의 순수한 (-)-2-(D-테트라하이드로푸르푸릴)-[(1R,5R,9R)-(-)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판](융점 201℃)이 수득된다.

2번째의 부분입체 이성체는 디메틸포름아미드와 메틸에틸케톤 모액으로부터 제조된다 : 디메틸포름아미드모액을 진공에서 증발시키고 잔류물을 50ml의 디메틸포름아마이드와 200ml의 물로 결정화시킨다. 실온에서 2일간 방치한 후 흡인 여과하고 물로 세척하고 80℃에서 건조시키면 4.1g의 두번째의 부분입체 이성체가 보다 정제된 형태로 수득된다. 메틸에틸케톤모액으로부터 다량의 물질이 분리된다. 이를 증발시키고 잔류물을 30ml의 메틸에틸케톤으로 결정화시킨다. 실온에서 밤새 방치 후 흡인 여과하면 80℃에서 건조시 메틸에틸케톤 모액

및 4.4g의 결정물이 수득된다. 결정물을 메틸에틸케톤으로 재결정하면 메틸에틸케톤 모액

및 1.4g의 결정물이 수득된다. 이는 2개의 부분입체이성체가 1 : 1의 비율로 구성된 혼합물로서 다시 기술된 바와 같이 분리시킬 수 있다. 모액

및

을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 증류잔류물은 디메틸포름아마이드 모액으로부터 분리된 2차 결정물(4.1g)과 같이 두번째의 부분입체 이성체로 구성되어 있다. 이들을 용적비 70 : 30의 톨루엔과 벤젠(60 내지 80℃)의 혼합물로 결정화한다. 실온에서 밤새 방치한 후 흡인 여과하여 벤젠으로 세척한다. 80℃에서 건조시킨 후 6.5g의 (-)-2-(L-테트라하이드로푸르푸릴)-[(1R,5R,9R)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판](융점 137℃)이 수득한다. 모액의 증발잔류물을 톨루엔/벤젠 50ml로 결정화하여 동일한 융점을 갖는 2.7g의 물질을 추가로 수득한다. 두번째 부분입체이성체의 총수득량은 9.2g이다.

[실시예 6]

(-)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9,9-트리메틸-6,7-벤조모르판-메탄설포네이트 1.16g(0.005몰)의 (±)2'-하이드록시-5,9,9-트리메틸-6,7-벤조모르판 및 0.91g의 D-(-)-테트라하이드로푸르푸릴 브로마이드로부터 출발하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 융점 182℃인 표제 화합물을 수득하여 에탄올/에테르로 재결정한 후에도 융점은 변화하지 않는다. 이는 2개의 광학적 활성 부분입체이성체 중의 하나이다. 다른 하나는 모액에서 분리할 수 있다.

다) 라세미 염기성 화합물과 테트라하이드로푸르푸릴 유도체와의 반응

[실시예 7]

(+)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(라세미 부분입체 이성체 Ⅰ과 Ⅱ).

21.7g(0.1몰)의 (±)-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판, 13.7g의 탄산수소나트륨, 19.9g(0.12몰)의 (±)-테트라하이드로푸르푸릴브로마이드와 2g의 칼륨 이오다이드를 200ml의 디메틸포름 아미드 중에서 격렬하게 교바하면서 18시간 동안 100℃에서 가열한다. 냉각시킨 후 2시간내에 400ml의 물과 혼합시켜 흡인 여과하고 잔류물을 물로 수회 세척한다. 최종의로 정밀하게 흡입 여과시킨 후 80℃에서 건조시켜 25.4g의 결정물을 수득하며 이는 2개의 라세미 부분입체이성체 Ⅰ 및 Ⅱ로 구성되어 있다. 모액은 버린다.

라세미 부분입체이성체 Ⅰ 및 Ⅱ를 염산염이 형태로 분리시킨다. 그 공정은 다음과 같다 : 농염산 7.3ml를 참가하여 부분입체이성체의 혼합물을 100ml의 에탄올에 용해시킨다. 즉시 결정작용이 일어난다. 밥새 방치한 후 흡인여과하고 1 : 1의 에탄올/에테르로 세척한 다음 에테르로 세척하여 처음엔 대기 중에서 다음엔 80℃에서 건조시킨다. 아직 완전히 정제된 것은 아닌 부분입체이성체 Ⅰ의 염산염 13.5g 및 모액

을 수득한다. 350ml의 에탄올로 재결정시켜 융점이 294℃인 순수물질 8.1g과 모액

을 수득한다. 모액

를 100ml로 증발시켜 결정화시킨 후 융점이 287 내지 288℃인 결정물 2.6g과 모액

을 얻는다. 이를 진공 중에서 모액

과 함께 증발시켜 잔류물을 50ml의 에탄올로부터 결정화하면 융점이 287 내지 288℃인 물질 1.5g과 모액

를 수득한다. 융점이 287 내지 288℃인 결정물을 합하여 (4.1g), 40ml의 에탄올로 재결정시킨다. 따라서 융점이 294℃인 순수한 부분입체이성체 Ⅰ의 염산염 2.9g 및 모액

가 수득된다. 융점이 294℃인 순수한 물질의 총수득량은 11.0g이다.

부분입체이성체 Ⅱ는 모액

,

및

로부터 다음과 같이 분리된다 : 모액을 진공 중에서 증발시키고 잔류물을 75ml의 클로로포름, 75ml의 물 및 10ml의 농암모니아와 함께 진탕시킨다. 여과기로 클로로포름상을 분리시킨 후 수용액상을 25ml의 클로로포름으로 한번 더 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 진공중에서 증발시킨다. 잔류물은 조염기상태의 두번째의 부분입체이성체로 구성된다. 용적비 70 : 30의 톨루엔과 벤젠(60 내지 80℃)의 혼합물 100ml로 결정화한다. 실온에서 밤새 방치 후 흡인 여과하고 약간 냉각시킨 톨루엔/벤젠으로 세척한 후 벤젠으로 세척하여 80℃에서 건조시킨다, 융점이 166℃인 순수한 부분입체이성체 Ⅱ 10.6g을 수득한다. 모액을 증발시켜 2개의 부분입체이성체의 혼합물로 이루어진 3.5g의 잔류물을 수득하며 이를 다시 기술된 방법에 의해 분리시킬 수 있다.

실시예 7에 따라서 11.0g의 (±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판하이드로클로라이드(부분입체 이성체 Ⅰ) 및 10.6g의 (±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(부분입체 이성체 Ⅱ)를 수득한다.

라세메이트 분리법에 의하여 부분입체이성체 Ⅰ로부터는 실시예 1 및 2에 기술된 화합물을, 부분입체이성체 Ⅱ로부터는 실시예 3 및 4에 기술된 화합물을 광학적 대장체로서 수득하게 된다.

[실시예 8]

(±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(라세미 부분입체이성체 Ⅰ).

2.18g(0.01몰)의 2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판, 1.26g의 탄산수소나트륨 및 2.82g(0.011몰)의 P-톨루엔설폰산 테트라하이드로 푸르푸릴에스테르를 교반하면서 6시간 동안 20ml의 디메틸 포름아미드 및 25ml의 테트라하이드로푸란의 혼합물 중에서 환류시킨다. 아직 가온된 상태일 때 여과시켜 여액을 50℃의 진공중에서 증발시켜 테트라하이드로푸란을 제거한다. 물 40ml를 첨가시킨 후 실시예 7에 기술된 부분입체이성체의 혼합물을 결정화하여 상술한 방법에 따라 분리시키면 융점 294℃인 부분입체이성체 Ⅰ의 염산염 1.0g이 수득된다. 염기로 변환시키기 위하여 염산염을 10ml의 물에 용해시키고 용액을 교반하면서 1n의 암모니아를 적가하여 암모니아성으로 조절한다. 따라서 염기가 침전된다. 실온에서 밤새 장치 후 흡인여과 및 물로 세척하여 다시 최종으로 정밀하게 흡인 여과한 후 메탄올 20ml와 물 7ml로 재결정한다. 융점이 175 내지 176℃인 물질 0.75g을 수득하며 융점은 수용성 메탄올로 재결정 후에도 변화하지 않는다.

[실시예 9]

(±)-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9,9-트리메틸-6,7-벤조모르판 메탄설포네이트(라세미 부분입체이성체 Ⅰ).

1.16g(0.005몰)의 (±)-2'-하이드록시-5,9,9,9-트릴메틸-6,7-벤조모르판과 0.91g(0.0055몰)의 (±)-테트라하이드로푸르푸릴브로마이드로부터 출발하여 상기 실시예 1과 동일한 방법에 의해 융점 207 내지 210℃인 표제 화합물을 수득하며 에탄올/에테르로 재결정 후 융점은 210℃로 상승된다. 이것은 2가지 라세미 부분입체이성체 중의 하나이다. 모액으로부터 두번째의 부분입체이성체가 분리될 수 있다.

[실시예 10]

(±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5-메틸-9α-에틸-6,7-벤조모르판.

2.31g(0.01몰)의 (±)-2'-하이드록시-5-메틸-9α-에틸-6,7-벤조모르판, 1.3g의 탄산수소나트륨 및 1.97g(0.012몰)의 (±)-테트라하이드로푸르푸릴브로마이드와 0.2g의 나트륨이오다이드를 교반하면서 60시간 동안 15ml의 디메틸포름아마이드와 25ml의 테트라하이드로푸란의 혼합물 중에서 환류시킨다. 반응생성물을 실시예 1에서 기술된 바와 같이 분리시키고 75g의 산화 알루미늄 상에서 크로마토그라피 하여 정제한 다음 수용성 메탄올 결정화시켜 1.2g을 수득한다. 20ml의 메탄올과 5ml의 물로 부터 재결정시킨 후 171℃의 융점은 변화되지 않는다. 따라서 수득된 결정물질은 2가지 라세미 부분입체이성체 중의 하나로서 반응도중 형성된다. 다른 하나는 모액에서 분리할 수 있다.

[실시예 11]

(±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5-에틸-9α-메틸-6,7-벤조모르판.

2.31g(0.01몰)의 (±)-2'-하이드록시-5-에틸-9α-메틸-6,7-벤조모르판과 1.79g(0.012몰)의 (±)-테트라하이드로푸르푸릴 브로마이드로부터 출발하여 실시예 10과 동일한 방법에 의해 융점 170℃인 표제 화합물을 수득하여 융점은 30ml의 메탄올 및 10ml의 물로 재결정시에도 변화되지 않는다. 따라서 수득된 결정물질은 반응 도중 생성되는 두개의 라세미 부분입체 이성체 중의 하나이다. 다른 하나는 모액에서 분리시킬 수 있다.

[실시예 12]

(±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9α-디에틸-6,7-벤조모르판 하이드로클로라이드.

2.45g(0.01몰)의 (±)-2'-하이드록시-5,9α-디에틸-6,7-벤조모르판 및 1.97g(0.012몰)의 (±)-테트라하이드로푸르푸릴 브로마이드로부터 출발하여 실시예 10과 동일한 방법에 의해 산화 알루미늄상에서 크로마토그래피하여 정제된 반응생성물을 수득한다. 따라서 수득된 염기를 10ml의 무수 에탄올에 용해시키고 산성화시킨 후 2n 에탄올성 HCl과 혼합하여 용액이 혼탁될 때까지 무수 에테르를 혼합한다.

밤새 장치 후 흡인여과하여 염산염은 결정화하여 1 : 1의 에탄올/에테르로 세척한 다음 80℃에서 건조시킨다. 1.0g의 표제 화합물을 수득하여 융점은 239℃로서 에탄올/에테르로 재결정 한 후에도 변화가 없다. 따라서 수득된 물질은 반응 도중 생성된 라세미 부분입체이성체 중 하나의 염산염이다. 다른 하나는 모액에서 분리시킬 수 있다.

[실시예 13]

(±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5-메틸-6,7-벤조모르판메탄-설포네이트.

2.03g(0.01몰)의 (±)-2'-하이드록시-5-메틸-6,7-벤조모르판과 1.97g(0.012몰)의 (±)-테트라하이드로푸르푸릴 브로마이드로부터 출발하여 실시예 1과 동일한 방법에 의해 융점 171 내지 172℃인 표제화합물 2.1g을 수득한다. 5ml의 에탄올과 디에틸 에테르로 재결정한 후에도 융점은 변화되지 않는다. 따라서 수득된 물질은 반응 도중 생성된 2개의 라세미 부분입체이성체 중의 하나이다. 다른 하나는 모액에서 분리될 수 있다.

[실시예 14]

(±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5-에틸-6,7-벤조모르판.

2.17g(0.01몰)의 (±)-2'-하이드록시-5-에틸-6,7-벤조모르판 및 1.97g(0.012몰)의 (±)-테트라하이드로푸르푸릴 브로마이드로부터 출발하여 실시예 10과 동일한 방법에 의해 2.0g의 표제화합물을 수득하며 그 융점은 150 내지 151℃로서 40ml의 아세톤과 30ml의 물로 재결정한 후에도 변화가 없다. 따라서 수득된 물질은 반응 도중 생성된 2가지 라세미 부분입체이성체 중의 하나이다. 다른 하나는 모액에서 분리될 수 있다.

[실시예 15]

(±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5-n-프로필-6,7-벤조모르판.

2.13g(0.01몰)의 (±)-2'-하이드록시-5-n-프로필-6,7-벤조모르판 및 1.97g(0.012몰)의 (±)-테트라하이드로푸르푸릴 브로마이드로부터 출발하여 실시예 10과 동일한 방법에 의해 2.1g의 표제 화합물을 수득하며 융점은 152℃로서 30ml의 메탄올과 40ml의 물로 재결정한 후에도 변화가 없다. 따라서 수득된 물질은 반응 도중 생성된 2개의 라세미 부분입체이성체 중의 하나이다. 다른 하나는 모액에서 분리될 수 있다.

[실시예 16]

(±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-3,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(라세미 부분입체이성체 Ⅰ 및 Ⅱ).

가) 1-테트라하이드로푸르푸릴-2-(P-메톡시벤질)-3,4-디메틸-4-하이드록시-피페리딘(이성체의 혼합물)

200ml의 디메틸포름아마이드 중의 24.9g(0.0몰)의 2-(P-메톡시벤질)-3,4-디메틸-4-하이드록시-피페리딘을 12.6g의 탄산수소나트륨의 존재하에 100℃에서 24시간동안 19.7g(0.12몰)의 테트라하이드로푸르푸릴브로마이드와 함께 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켜 잔류물을 150ml의 클로로포름 및 100ml의 물과 함께 진탕시킨다. 여과기로 분리시킨 후 수용액층을 50ml의 클로로포름으로 한번 더 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 진공 중에서 증발시킨다. 실시예 1에 기술된 방법으로 잔류물을 클로로포름을 용출제로 사용하여 산화알루미늄(700g, 활성급 Ⅲ, 중성) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 순수물질을 함유하는 용출액을 증발시키면 잔류물 16g이 수득되며 이는 다음 단계에서 사용된다.

나) 환화반응에 의한 표제화합물의 제조

16g의 1-테트라하이드로푸르푸릴-2-(P-메톡시벤질)-3,4-디메틸-4-하이드록시-피페리딘(상기 반응단계에서의 증발 잔류물)을 질소 기압하 130℃에서 26시간 동안 결정화된 인산 80g과 함께 교반한다. 85ml의 물로 희석시켜 5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 150ml의 벤젠, 150ml n-부탄올 및 165ml의 농암모니아와 혼합시켜 완전히 진탕시킨다. 여과기로 유기층을 분리시키고 수용액상을 벤젠/n-부탄올과 함께 2회 진탕시킨다, 유기상을 합하여 3회 수세한 후 황산나트륨으로 건조시키고 진공 중에서 증발시킨다. 잔유물(10g)을 50ml의 클로로포름에 용해시켜 얻어진 용액을 산화 알루미늄 컬럼상에서 크로마토그라피한다. 이때 산화 알루미늄(활성급 Ⅲ, 중성)을 200g 사용하여, 이는 실시예 1에서와 같이 수행한다. 크로마토그라피(박층)에 의해 확인된 순수물질 획분을 합하여 진공 중에서 증발시킨다. 따라서 얻어진 4.0g의 잔류물은 두개의 입체이성체 Ⅰ 및 Ⅱ의 혼합물로 구성되며, 이 혼합물을 실시예 5의 방법으로 순수 성분으로 분리시킨다. 분리 후 입체이성치 Ⅰ은 염산염으로서(융점 294℃) 1.9g, 입체이성체 Ⅱ는 염기로서(융점 166℃) 1.3g을 수득된다.

[실시예 17]

(+)-2-(테트라하이드로푸르푸릴)-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(라세미 부분입체이성체 Ⅰ 및 Ⅱ).

가) (+)-2-(2-옥소-4-에톡시카보닐-부틸)-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판하이드로클로라이드

10.85(0.05몰)의 (+)-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판, 6.6g의 탄산수소나트륨 및 12.3g(0.055몰)의 5-브로모-에틸 래부리네이트를 50ml의 디메틸포름아미드와 150ml의 테트라하이드로푸란 중에서 교반하면서 2시간 동안 환류시킨다. 이어서, 진공 중에서 증발시켜 잔류물을 250ml의 클로로포름과 100ml의 물과 함께 진탕시킨다. 여과기로 수용액상을 분리하여 클로로포름(50ml)으로 한번 더 추출하여 합한 클로로포름용액을 수세한 후 황산나트륨으로 건조시켜 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물을 75ml의 에탄올과 25ml의 2n 에탄올성 염산에 용해시키고 용액이 혼탁될 때까 무수에테르와 혼합시킨다. 표제 화합물이 결정화된다. 밤새 방치 후 2℃에서 흡인여과하고 1 : 1의 에탄올/에테르로 세척하여 다시 에테르로 세척한다. 결정체를 처음엔 대기에서 다음에는 80℃에서 건조시킨다, 융점이 212 내지 215℃인 표제 화합물 18.2g(이론치의 92%)이 수득된다. 에탄올/에테르로 재결정된 표본의 융점은 214 내지 216℃이다. 재결정 후 융점은 변화하지 않는다.

나) (±)-2-(2,5-디하이드록시-n-펜틸)-2-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(입체이성체의 혼합물).

19.8g(0.05몰)의 (±)-2-(2-옥소-4-에톡시 카보닐-부틸)-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판하이드로클로라이드를 100ml의 클로로포름, 100ml의 물 및 7ml의 농암모니아와 함께 진탕시켜 상승하는 염기로 변환시키며 이는 클로로포름상에 용해되어 있다. 클로로포름상을 분리시킨 후 수용액층을 25ml의 클로로포름으로 한번 더 추출하고 클로로포름 추출물을 합하여 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 진공 중에서 증발시킨다. 잔류물을 리튬알루미늄 하이드리드로 환원시킨다. 교반 및 빙냉시키면서 100ml의 무수 테트라하이드로푸란과 증발 잔유물의 용액을 250ml의 무수 테트라하이드로푸란과 2.9g의 리튬알루미늄하이드리드의 현탁액에 1시간 이내에 적가한다. 실온에서 1시간 더 교반한 후 3시간 동안 환류시킨다. 교반 및 빙냉하여 냉각시키고 10ml의 물 및 290ml의 포화 디암모늄 타트레이트 용액과 적가 혼합시킨다. 잘 진탕시킨 후 여과기로 분리시킨다. 상승의 테트라하이드로푸란상을 진공에서 증발시키고 수용액상을 100ml씩의 클로로포름으로 추출한다. 합한 클로로포름 추출물을 테트라하이드로푸란상의 증발잔류물과 합한다. 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 증발시킨 후 조환원 생성물을 17.5g 수득한다. 산화알루미늄상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 350g의 산화알루미늄(활성급 Ⅲ, 중성)을 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 같이 시행한다. 우선 클로로포름으로 용출시키고 다음에 용적비 99 : 1의 클로로포름과 메탄올의 혼합물로 용출시켜 획분을 25ml씩 포집한다. 박층 크로마토그라피하여 순수한 주생성물을 모아 진공 중에서 증발시킨다. 입체이성체의 혼합물로 구성된 주환원생성물이 잔유물로 수득된다.

다) (±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(라세미 부분입체이성체 Ⅰ 및 Ⅱ).

상기 반응단계에서의 증발잔류물(17.5g)을 800ml의 키실렌과 17.5g의 P-톨루엔설폰산과 함께 45분간 환류하 비등시켜 물을 분리한다. 진공에서 증발시키고 잔류물을 100ml의 클로로포름, 50ml의 물 및 농암모니아 10ml와 함께 진탕시킨다. 여과기로 분리시킨 후 25ml의 클로로포름으로 한번 더 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 30ml씩의 물로 두번 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 진공에서 증발시킨다. 증발잔류물을 실시예 1에 기술된 방법에 의해 500g의 산화알루미늄(활성급 Ⅲ, 중성) 상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 처음엔 용적비 99 : 1의 클로로포름/메탄올로 용출시켜 불순물을 제거시킨 후 다시 용적비 95 : 5로 용출시킨다. 순수한 반응생성물을 함유하는 분획을 정제하여 진공에서 증발시킨다. 잔여용매를 함유하는 12g의 잔류물을 수득한다. 잔류물을 실시예에 기술된 방법에 의해 두개의 부분입체이성체를 분리시킨다. 부분입체이성체 Ⅰ의 염산염(2.4g)과 염기로서의 부분입체이성체 Ⅱ를 2.2g 수득한다. 재결정 후 융점 284℃ 및 161℃는 각각 294℃ 및 166℃로 상승된다.

[실시예 18]

(±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(라세미 부분입체이성체 Ⅰ 및 Ⅱ).

가) (±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-벤조일옥시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(부분입체이성체 혼합물).

실시예 8과 동일한 방법에 의해 3.21g(0.01몰)의 2'-벤조일옥시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판을 디메틸포름아마이드/테트라하이드로푸란 중 0.95g의 탄산수소나트륨의 존재하에 2.82g의 P-톨루엔설폰산-테트라하이드로푸르푸릴에스테르로 알킬화시킨다. 진공에서 증발시킨 후 잔류물을 50ml의 클로로포름 및 50ml의 물과 함께 진탕한다, 여과기로 분리시킨 후 수용액상을 25ml의 클로로포름으로 한번 더 추출한다. 클로로포름 추출물을 합하여 물로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시켜 진공에서 증발시킨다. 잔류물로서 두가지 라세미 부분입체이성체의 혼합물 (±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-벤조일옥시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판이 수득된다.

나) (±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(라세미 부분입체이성체 Ⅰ 및 Ⅱ).

전기 합성단계의 증류잔류물을 75ml의 메탄올에 용해시키고 용액에 20ml의 2n 가성소다를 첨가시켜 15분간 환류시킨다. 2n HCl 25ml로 산성화시켜 진공에서 증발시킨다. 잔류물 50ml의 클로로포름, 50ml의 물 및 2ml의 암모니아와 함께 진탕시킨다. 여과기로 분리시킨 후 수용액을 25ml의 클로로포름으로 한번 더 추출시킨다. 클로로포름 추출물을 합하여 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 진공에서 증발시킨다. 잔류물은 두개의 라세미 부분입체이성체 Ⅰ 및 Ⅱ로 구성되며 이는 실시예 7에서의 염산염의 결정화법에 의하여 분리한다. 부분입체이성체 Ⅰ의 염산염은 융점이 294℃로서 0.7g 수득되고 부분입체이성체 Ⅱ는 융점이 166℃로서 0.4g 수득된다.

[실시예 19]

(±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(라세미 부분입체이성체 Ⅰ).

2.0g(0.0062몰)의 (±)-테트라하이드로푸르푸릴-2'-메톡시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(표제 화합물의 0-메틸유도체)을 20ml의 디에틸렌글리콜 중 수산화칼륨 미세분말 2g과 함께 4시간 동안 210℃로 가열한다. 냉각시킨 후 반응혼합물을 100ml의 물로 희석하고 농 HCl를 산성화시켜 농암모니아로 암모니 아성으로 조정한 다음 50ml의 클로로포름으로 진탕시킨다. 여과기로 수용액상을 분리하여 25ml씩의 클로로포름으로 2회 더 추출한다. 3회의 클로로포름 추출물을 합하여 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 수용성 메탄올로 결정화하면 융점 173 내지 175℃인 표제 화합물 1.7g(이론치의 89%)이 수득되고 수용성 메탄올로 재결정 후에는 융점이 176℃로 상승한다.

[실시예 20]

(±)-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(라세미 부분입체이성체 Ⅰ).

2.0g(0.0062몰)의 (±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-메톡시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(표제 화합물의 0-메틸유도체)를 20g의 무수 피리딘 하이드로클로라이드와 함께 30분간 190℃로 가열한다. 냉각시킨 후 용융물을 20ml의 물 및 12.5g의 탄산나트륨과 혼합시키고 피리딘을 스팀으로 증류해낸다. 잔류물을 50ml의 클로로포름과 함께 진탕하여 여과기로 수용액상을 분리하여 25ml의 클로로포름으로 한번 더 추출한다. 클로로포름추출물을 합하여 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 수용성 메탄올로 결정화한다. 0.9g의 표제화합물을 수득하며 이는 이론치의 47%에 상승한다. 이 물질의 융점은 171 내지 174℃로서 수용성 메탄올로 재결정 후 176℃로 상승된다.

[실시예 21]

(-)-2-(D-테트라하이드로푸르푸릴-[(1R,5R,9R)-2'-아세톡시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판].

3.0g(0.01몰)의 (-)-2-(D-테트라하이드로푸르푸릴-[(1R,5R,9R)-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판]을 30분간 무수 아세트산 25ml와 함께 비등수욕상에서 가열시킨다. 진공에서 증발시키고 잔류물을 100g의 얼음과 100ml의 물과 함께 몇분간 교반시킨다. 100ml의 에테르를 첨가한 후 계속 교반하면서 2n 암모니아로 암모니아성으로 조절한다. 에테르상을 분리하고 수용액을 50ml의 에테르로 한번 더 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 진공에서 증발시킨다. 황색 시럽상의 표제 화합물을 수득한다. 이 물질은 박층 크로마토그라피시 순수한 물질이며 출발물질의 RF치 0.25에 비해 0.5의 Rf치를 갖는다. 실리카겔 클로로포름/메탄올/농암모니아(90 : 10 : 0.5).

[실시예 22]

(±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-메톡시-5,9α-디메틸-6,7-벤조모르판(실시예 7의 부분입체이성체 Ⅰ의 0-메틸유도체).

3.37g(0.01몰)의 (±)-2-테트라하이드로푸르푸릴-2'-하이드록시-5,9-디메틸-6,7-벤조모르판-하이드로클로라이드(실시예 7의 부분입체이성체 Ⅰ) 및 1.9g의 (0.011몰)의 페닐-트리메틸-암모늄 클로라이드를 100ml의 메탄올에 용해시키고 이 용액을 교반하면서 1.08g(0.02몰)의 나트륨 메틸레이트와 혼합한다. 염화나트륨염이 침전되면 2시간 동안 교반한 후 흡인 여과한다. 여액을 증발시키고 잔류물을 디메틸포름아미드에 용해시켜 용액을 다시 증발시킨다. 새로운 디메틸포름아미드(30ml)를 첨가하고 반응혼합물을 2시간 동안 환류시키다. 냉각시킨 후 증발시키고 잔류물을 여과기 중에서 50ml의 2n-NaOH 및 50ml의 클로로포름과 함께 진탕시킨다. 상들을 분리한 후 수용액상을 50ml의 클로로포름으로 2회 추출한다. 추출물을 합하여 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켜 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 용적비 90 : 10 : 0.5의 클로로포름/메탄올/농암모니아 용출제를 사용하여 200g의 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 증발 잔류물을 20ml의 용출제에 용해시키고 용액을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피한다. 용출시키고 용출액을 25ml씩의 분획으로 포집한다. 박층 크로마토그라피 후 순수 물질을 함유하는 획분을 모아 진공에서 증발시킨다. 잔류물을 소량의 에탄올에 용해시키고 용액을 에탄올성 HCl로 산성화시켜 용액이 혼탁될 때까지 에테르와 혼합시킨다. 염산염이 결정화되면 2℃에서 밤새 방치시킨 후 흡인 여과하고 1 : 1의 에탄올/에테르로 세척한 후 다시 에테르로 세척하여 80℃에서 건조시킨다. 1.5g의 융점이 207 내지 208℃인 표제 화합물을 수득하며 이를 에탄올/에테르로 재결정한 후에도 융점이 변화되지 않는다.

[조제 실시예]

[실시예 A : 정제]

[제법]

활성성분을 부형제 일부와 혼합하여 물중의 용성전분 용액으로 과립화한다. 과립물을 건조시킨 후 나머지 부형제를 혼합시키고 혼합물을 압착하여 정제를 제조한다.

[실시예 B : 제피정]

[제법]

실시예 A에서 기술된 바와 같이 활성성분과 부형제를 압착시켜 핵정을 만들고 핵을 통상의 방법으로 슈가, 활석 및 아라비아고무로 코팅한다.

[실시예 C : 좌제]

[제법]

활성성분과 락토스를 혼합시키고 혼합물을 용융된 좌약기제에 균일하게 현탁시킨다. 현탁액을 미리 냉각시킨 주형에 넣어 1.7g 중량의 좌제를 제조한다.

[실시예 D : 앰플]

[제법]

활성성분과 염화나트륨을 재증류수에 용해시키고 용액을 멸균하여 앰플에 충진시킨다.

[실시예 E : 점적제]

[제법]

활성성분과 방부제를 탈염수에 용해시키고 이 용액을 여과하여 100ml 용적의 바이알에 충진시킨다.

Claims (1)

1. 일반식(Ⅱ)의 노르벤조모르판을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ)의 2-테트라하이드로푸르푸릴-6,7-벤조모르판 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식 중 R₁은 메틸, 에틸, 프로필이고 R₂는 수소, 메틸, 에틸이며 R₃는 수소, 메틸이고 R₄는 수소, 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 저급알킬 또는 2 내지 5개의 탄소원자를 갖는 저급아실이며 X는 친핵적 이탈그룹, 바람직하게는 할로겐원자, 특히 염소, 브롬, 요오드 및 아릴설포닐옥시, 아르알킬설포닐옥시, 알킬설포닐옥시 그룹이다.