KR810000430B1

KR810000430B1 - 신규 n-아릴-n-(1-l-4-피페리디닐)-아릴아세트 아마이드의 제조방법

Info

Publication number: KR810000430B1
Application number: KR760002340A
Authority: KR
Inventors: 산크주크 스테환; 케이 · 흐르 헤르만스 후버트
Original assignee: 파울 에이 · 제이 · 잔센; 잔센 파마슈티카 엔 · 부이
Priority date: 1976-09-20
Filing date: 1976-09-20
Publication date: 1981-05-01

Abstract

내용 없음.

Description

신규 N- 아릴-N-(1-L-4-피페리디닐)-아릴아세트 아마이드의 제조방법

본 발명은 항부정맥제로서 유용한 N- 아릴-N-(4-피페리디닐) 아릴아세트 아마이드의 제조방법에 관한 것이다.

종래에도 진통작용을 가진 약간의 N- 아릴-N-(4-피페리디닐) 아마이드가 발견되었는데 이러한 화합물들은 하기 문헌에서 찾을 수 있다.

미국 특허 제 3, 164, 600호

C. A. 77, 3439(1972)

상이한 점 중에서도 본 발명의 항부정맥 화합물은 피페리딘 핵의 4-위치에 부착된 아릴 아세트아마이드의 성질에 의하여 공지된 화합물로부터 상이하다.

본 발명에 따른 신규 N- 아릴-N-(1-L-4-피페리디닐)-아릴아세트 아마이드 및 이들의 약학적 허용 산부가염을 하기 일반식으로 나타낼 수 있다.

식중에서 L'는 1-10 탄소 원자를 가진 알킬, 싸이클로 알킬, 싸이클로알킬 저급알킬 및 저급알케닐로부터 선택한 것이고 Ar는 페닐, 모노- 및 디-치환된 페닐, 피리디닐 및 2-피리미디닐로부터 선택한 것인데 상기 모노- 및 디-치환된 페닐 내의 각 치환기는 할로와 저급 알킬로부터 독립적으로 선택한 것이며: Ar'은 페닐, 모노- 및 디-치환된 페닐과 티에닐로부터 선택한 것인데 모노- 및 디-치환된 페닐 내의 각 치환기는 할로저급알킬, 하이드록시 및 저급 알킬옥시로부터 독립적으로 선택한 것이고 : X는 수소, 저급 알킬옥시카르보닐 및 저급알킬옥시메틸로부터 선택한 것임.

상기 L'의 정의에서 사용한 ＂알킬＂이란 용어는 1-10개의 탄소원자를 가진 직쇄나 분지쇄로된 포화 탄화수소 라디칼을 의미하는데 예컨대 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 데실 등을 포함하며 상기 정의에서 사용한 ＂저급알킬＂이란 1-6개의 탄소원자를 가진 직쇄 및 분지쇄로된 알킬로서 예컨대 메틸 에틸, 2-메틸에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실은 포함한다. ＂저급알케닐＂은 예컨대 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐 같은 3-6 탄소 원자를 가진 알케닐 라디칼을 의미하며 ＂싸이클로알킬＂이란 용어는 싸이클로헥실 같은 3-6 탄소 원자를 가진 환상 탄화수소를 의미하며 ＂할로＂란 용어는 127 이하의 원자량을 가진 할로겐으로서 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미한다.

Ar, Ar' 및 X가 상술한 바와 같고 L' 치환기가 없는 일반식(I)의 목적 화합물(I-a)은 Ar와 X가 상술한 바와 같고 P가 예컨대 페닐메틸, 저급 알킬옥시카르보닐이나 페닐메톡시카르보닐 같은 적당한 보호군인 일반식(II)의 피페리딘 유도체를 먼저 일반식(III)의 적당한 아릴아세틸할라이드 특히 클로라이드로 아실화시킨 후 수득한 (IV)의 보호군을 공지된 공정에 따라 제거함에 의하여 제조한다.

(II)를 (III)으로의 아실화는 당해 분야에 공지된 N-아실화 공정에 따라 실시하는데 예를들면 적당한 염기의 존재하에 반응물들을 함께 교반 및 환류시킴에 의하여 실시한다. 사용할 수 있는 적당한 용매로는 예컨대, 벤젠, 메틸 벤젠 및 디메틸 벤젠같은 방향족 탄화수소와 트리클로로메탄 같은 할로겐화 탄화수소를 포함한다. 적당한 염기는 에컨대 알카리금속 탄산화물 및 중탄산화물, 소디움 아마이드 같은 알카리금속 아마이드와 피리딘, N, N-디에틸 에탄아민같은 유기염기를 포함한다.

보호군 P의 제거는 일반적으로 알려진 방법에 따라 실시한다. 보호군이 페닐메틸이나 페닐메톡시카르보닐일 때 적당한 촉매 예컨대 팔라듐-활탄을 사용하여 촉매적 수소화에 의하여 제거하고 보호군이 저급 알킬옥시카르보닐일 때는 산이나 알카리 가수분해에 의하여 이루어진다. 산가수 분해는 강한 무기산 예컨대 염산, 브롬산이나 항산을 사용하여 실시하고 알카리 가수분해는 알콜성 알카리 예컨대 2-프로판올 내 수산화칼륨을 사용하여 실시한다.

Ar, Ar' 및 X가 상술한 바와 같고 L'가 상술한 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 공지된 N-알킬화 공정에 따라 적당한 L'-치환기를 적당한 화합물(I-a)에 도입함에 의하여 제조할 수 있는데 화합물(I-a)는 하기 일반식을 갖는다.

상기 알킬화는 L'가 상술한 바와 같고 Y가 예컨대 할로 또는 메탄술포닐이나 4-메틸 벤젠술포닐 같은 술포닐 라디칼 등의 적당한 반응성 에스테르 라디칼인 일반식 L'-Y(V)의 적당한 반응성 에스테르와 (I-a)를 반응시킴에 의하여 이룩된다. 상기 반응은 통상의 방법 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등과 같은 저급알칸올; 벤젠, 메틸벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소; 4-메틸-2-펜타논 같은 케톤; 1, 4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄 등과 같은 에테르; N,N-디메틸 포름아마이드 니트로벤젠 등과 같은 적당한 반응 불활성 유기 용매내에서 반응물등을 교반 및 환류시킴에 의하여 제조한다. 반응 중 유리되는 산을 제거하기 위하여 예컨대 탄산이나 중탄산 나트륨이나 칼륨 또는 N,N-디에틸 에탄아민 등의 유기 염기 같은 적당한 염기를 첨가한다. 특히 반응성 에스테르(V)가 클로라이드나 브로마이드 일때 반응속도를 증가시키기 위하여 소량의 요오드화 알카리금속 예컨대 요오드화칼륨을 첨가한다.

일반식(I)의 화합물을 제조하는 다른 방법은 (II)와 (III)으로부터 출발하여 (IV)의 제조에 대하여 상술한 바와 같이 공지된 N-아실화 공정에 따라 일반식(VIII)의 적당한 N-아릴-1-L'-4-피페리딘아민을 일반식(III)의 적당한 아릴 아세틸 할라이드로 아실화시킴에 의하여 제조하는 것이다.

화합물(I)내 Ar'기 치환기로서 하나나 두개의 하이드록기 그룹만으로 또는 다른 치환기와 함께 치환된 페닐을 의미할 때 출발물질(III)내의 하이드록시 그룹은 저급 알킬옥시카르보닐 같은 적당한 보호군으로 보호시킨 다음 반응 후 예컨대 묽은 알카리 수용액을 사용한 알카리 가수분해에 의하여 보호군을 제거한다.

본 발명의 화합물은 적당한 산 예컨대 염산, 브롬산 등의 알로겐산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과 아세트산, 프로파노산, 2-하이드록시아세트산, 2-하이드록시프로파노산, 2-옥소프로파노산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-2-부텐디오산, (E)-2-하이드록시부텐디오산, 2-부텐디오산, 2, 3-디하이드록시부탄디오산, 2-하이드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 벤조산 3-페닐-2-프로페노산, α-하이드록시벤젠아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 싸이클로헥산술팜산, 2-하이드록시벤조산, 4-아미노-2-하이드록시벤조산 등과 같은 유기산으로 처리함에 의하여 약학적 허용산 부가염 형태로 전환시킬 수 있으며 반대로 염 형태는 알카리로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.

X가 수소인 일반식(II)와 (IV)의 중간체(II-a) 및 (IV-a)는 각각 하기 방법으로 수득한다. 1-위치에 예컨대 페닐메틸이나 저급 알킬옥시카르보닐 같은 적당한 보호군 P를 가진 일반식(VIII)의 4-피페리디논을 예컨대 4-메틸벤젠술폰산, 식초산, 염산 등과 같은 적당한 산의 존재하에 적당한 유기용매 예컨대 벤젠, 메틸벤젠이나 디메틸벤젠 같은 방향족 탄화수소내에서 공비 등 물제거하에 반응물들을 교반 및 환류시킴에 의하여 적당한 아릴아민과 축합반응시켜 수득한 쉬프 염기(X)를 예컨대 쏘디움 보로하이드라이드 같은 적당한 환원제로 환원시키든가 산화백금 촉매를 사용한 촉매적 수소화에 의하여 해당하는 N-아릴-4-피페리딘아민(XI)을 수득하고 이것을 통상 방법으로 적당한 아릴 아세틸 할라이드(III)으로 아실화시킨 다음 P가 페닐메틸일 때 일반식(IV-a)의 중간체 또는 P가 저급알킬옥시카르보닐인 일반식(III) 중간체를 수득한 후 이것으로부터 공지된 방법에 따라 보호군을 제거함에 의하여 일반식(II-a)의 원하는 중간체를 얻는다. 보호군이 페닐메틸군일 때는 예컨데 팔라듐-활성탄을 사용한 촉매적 수소화에 의하여 용이하게 제거할 수 있고 상기 보호군이 저급알킬옥시카르보닐일 때 이것의 제거는 산이나 알카리 가수분해에 의하여 실시한다. 산-가수분해는 예컨대, 염산, 브롬산이나 황산 같은 강한 무기산을 사용하여 실시하여 알카리 가수분해는 2-프로판올 내 수산화 칼륨 같은 알콜성 알카리를 사용하여 실시한다.

X가 수소인 일반식(II)의 중간체는 다음과 같이 얻을 수 있다. 1-위치에 적당한 보호군을 가진 일반식(VIII)의 4-피페리딘-온을 예컨대 4-메틸벤젠술폰산, 식초산 염산등과 같은 적당한 산의 존재하에 벤젠, 메틸벤젠이나 디메틸벤젠 같은 방향족 탄화수소 등의 적당한 유기용매내에서 적당한 공비등적 물제거를 하면서 적당한 아릴 아민(IX)와 교반 및 환류시키는 축합반응시켜 수득한 쉬프 염기(X)를 쏘디움보로하이드라이드 같은 환원제로 환원시키거나 또는 산화 백금 촉매를 사용한 촉매적 수소화에 의하여 환원시켜 해당하는 N-아릴-4-피페리딘아민(II-a)를 수득한다.

상기 반응은 하기 반응식으로 설명될 수 있다.

X가 수소인 일반식(VII)의 중간체(VII-a)는 (II-a)로부터 출발하여 통상의 방법으로 보호군 P를 제거하여 일반식(XI)의 N-아릴-4-피페리딘아민을 수득한 후(I-a)로부터 출발하여 (I-b)를 제조할 때에 기술한 바와 같이 L'-치환기를 도입하여 제조한다.

중간체(VII-a) 내 L'이 메틸기일 때 (VII-a-1)이들은 P가 저급 알킬옥시카르보닐기인 중간체(II-a)의 화합물(II-a)-2를 예컨대 리티움 알루미늄 하이드라이드 같은 적당한 환원제로 환원시킴에 의하여 직접 수득할 수 있다.

상기 반응은 하기 반응식으로 표시할 수 있다.

X가 저급알킬옥시 카르보닐인 일반식(II)의 중간체(II-b)는 다음과 같이 제조한다.

1-페닐메틸-4-피페리디논(XII)을 식초산 같은 수용성 유기 카르복실산이나 수용성 저급알칸올내에서 염산같은 당량의 무기산의 존재하에 적당한 아릴아민(IX) 및 알카리금속 시안화물 예컨대 시안회칼륨과 반응시켜 피페리딘 핵의 4-위치에 니트릴기와 아민기를 도입하여 일반식(XIII)의 중간체를 수득한다.

다음에 니트릴(XIII)은 산 가수분해에 의하여 아마이드(XIV)로 전환시킨다. 이러한 목적에는 염산, 황산 인산 같은 진한 무기산을 사용한다. 수득한 아마이드(XIV)로 공지된 아마이드-산 가수분해 공정을 적용함에 의하여 예컨대 (XIV)를 염산이나 황산 같은 묽은 강산으로 처리하든가 또는 수산화나트륨이나 칼륨 같은 적당한 염기를 사용한 알카리 가수분해에 의하여 가수분해시켜 해당하는 카르복실산(XV)을 수득한다. 수득한 카르복실산(XV)는 알카리 예컨대 수산화나트륨과의 반응에 의하여 금속염 특히 나트륨염(XVI)으로 전환된다. 카르복실산(XV)는 분리하거나 정제할 필요없이 불순한 혼합물로서 (XVI)의 제조에 사용하거나 알카리 가수분해하여 직접염을 수득한다.

염(XVI)은 예컨대 헥사메틸포스포티크 트리아마이드 같은 적당한 용매내에서 적당한 할로-저급알칸(XVII)과 반응시킴에 의하여 P가 페닐메틸(II-b-1)인 원하는 에스테르(II-b)로 전환된다.

에스테르(II-b-1)은 통상의 방법 예컨대 술피닐 클로라이드 같은 적당한 할로겐화제로 처리하여 산(XV)를 아실 할라이드(XVIII)으로 전환시키고 아실 할라이드를 적당한 저급 알칸올과 반응시키든가 또는 산의 존재하에서 상기 산을 적당한 알콜과 반응시킴에 의하여 제조한다.

상기 반응은 하기 반응식으로 설명될 수 있다.

P가 저급 알킬옥시카르보닐이나 페닐메톡시카르보닐인 일반식(II-b)의 중간체(II-b-2)는 보호 페닐메틸기를 제거한 후 수득한(XIX)에 공지된 방법 예컨대(XIX)를 적당한 저급 알킬이나 페닐메틸 카르보노하리데이트와 반응시킴에 의하여 또는 (II-b-1)을 저급알킬이나 페닐메틸카르보노하리데이트와 반응시켜 (II-b-1)의 페닐메틸 그룹을 원하는 저급알킬옥시카르보닐이나 페닐메톡시카르보닐그룹으로 대치함에 의하여 (II-b-1)로부터 유도된다.

P가 저급알킬옥시카르보닐인 일반식(VII)의 중간체(VII-b)은 상술한 바와 같은 공정에 따라 L¹-그룹을 중간체(XIX)내에 도입함에 의하여 제조한다.

X는 저급 알킬옥시메틸인 일반식(II)와 (VII)의 중간체(II-c)와 (VII-c)는 각각 다음과 같이 제조한다.

일반식(II-b)의 적당한 저급알킬 에스테르는 예컨대 벤젠같은 적당한 유기 용매내에서 쏘디움 디하이드로-비시(2-메톡시에톡시)알로미네이트(Red-Al) 또는 리티움 보호하이드라이드 같은 적당한 환원제로 환원시켜 일반식(XX)의 4-피페리딘메탄올을 수득한다.

상기 (XX)는 적당한 알킬화제로 0-알킬화 반응시키는데 0-알킬화 단계는 N,N,N-트리에틸벤젠메탄아미니움 클로라이드 같은 적당한 4가 암모니움 염의 존재하에 예컨대 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠, 테트라하이드로푸란 같은 적당한 유기 용매내에서 (XX)를 적당한 할로-저급알칸이나 디(저급알킬) 술페이트와 반응시킴에 의하여 실시하여 원하는 중간체(II-c)를 수득한다. 중간체(VII-c)는 먼저 (II-c)의 보호군을 제거한 후 전술한 공정에 따라 L¹-치환기를 수득한 중간체(XXI)에 도입한다.

중간체(VII-c)는 (II-b)로부터 출발하여 (XX)의 제조에 대한 상술한 바와 유사한 방법으로 일반식(VII-b)의 적당한 알킬 에스테르를 해당하는 4-피페리딘메탄올(XXII)으로 환원시킨 다음 (XX)로부터 출발하여 (II-a)의 제조에서 기술한 방법에 따라 (XXII)을 적당한 저급알킬 알킬화재로 0-알킬화 반응시킴에 의하여 제조한다.

일반식(I)의 화합물 및 이들의 약합적 허용산부가염들은 우수한 항-부정맥 성질을 나타내며 비정상 심장박동의 정상화에 유용하다.

본 발명 화합물의 항-부정맥 효과는 개(犬)에 대한 하기 실험에서 상세히 설명되었다. 시험은 신경이 완전 무통각 상태 [체중 10kg당 1ml의 펜타닐(fentanyl)) (0.4mg/ml) 및 드로페리돌(droperidol)(20mg/ml)를 사용]하에 실시하며 좌측관상 동맥의 전부(前部) 하형지(下行枝)의 결찰(結紮) 16시간 후 개(犬)가 다병소 심실 부정맥을 나타내는 것으로 기준하여 실시한다.

시험 화합물은 30분의 조절기간 후 정맥 투여하여 하기 평가를 적용한다.

0 : 효과 무

+ : 비교치와 비교할 때 적어도 30%의 조기 박동수의 감소 및 정상박동수의 증가

++ :

+++ : 심장리듬의 정상화 또는 비교치와 비교할 때 적어도 75%의 조기 박동수의 감소 및 정상박동수의 증가

상기 시험에서 수득한 결과들은 하기 표에 수록하였다. 수록된 화합물들은 본 발명을 한정할 목적으로 주어진 것이 아니며 일반식(I)의 범위내에 모든 화합물의 유용한 항-부정맥 성질의 예를 들은 것이다.

하기 실시예들은 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니고 설명을 위한 것이며 다른 설명이 없는 한 모든 부는 중량에 의한 것이다.

[실시예 1]

200부의 부탄올내 5부의 N-(4-클로로페닐)-N-(4-피페리디닐) 벤젠아세트 아마이드, 5부의 탄산나트륨, 몇개 결정의 요오드화 칼륨의 교반된 현탁액에 실온에서 4부의 2-브로모프로판을 방울방울 첨가한 다음 전체를 20시간 교반 및 환류시킨다. 그리고 4부의 2-브로모프로판의 둘째 부분을 첨가하고 다시 19시간 교반 및 환류 시킨 다음 반응 혼합물을 냉각하여 여과하고 여과액을 증발시킨다. 오일상의 유리염기로부터 종래의 방법으로 1, 1'-옥시비스에탄과 2-프로파논내에서 하이드로클로라이드염을 제조한다. 침전된 고체염을 여과하여 2-프로파논과 2-프로판올의 혼합물로부터 결정화시키면 용융점이 263℃인 2부의 N-(4-클로로페닐)-N[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]벤젠아세트아마이드 하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 2]

실시예(I)의 공정을 따르고 출발물질로서 당량의 적당한 브로마이드와 적당한 N-아릴-N-(4-피페리디닐)아릴아세트아마이드를 사용하여 하기 화합물들을 하이드로클로라이드염 형태로 제조한다.

[실시예 3]

5부의 N-(4-클로로페닐)-N-(4-피페리디닐) 벤젠아세트 아마이드, 5부의 탄산나트륨, 몇개 결정의 요오드화 칼륨 및 200부의 N-부탄올의 교반된 기온(40℃) 혼합물에 3.75부의 브로모싸이클로펜탄을 첨가하고 전체를 21시간 30분간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 여과하고 여과액을 증발시킨후 오일상의 잔유물을 1,1'-옥시비스에탄내에서 분쇄하여 고체화시킨다. 고체 생성물을 여과하여 1,1'-옥시비스에탄으로 부터 결정화시키면 용융점이 139.5℃인 1,1'부의 N-(4-클로로페닐)-N-(1-싸이클로펜틸-4-피페리디닐)벤젠아세트아마이드를 얻는다.

[실시예 4]

실시예 3의 공정을 따르고 출발물질로서 당량의 각각 적당한 브로마이드의 적당한 N-아릴-N-(4-피페리디닐)아릴아세트아마이드를 사용하여 하기 화합물들을 수득한다.

[실시예 5]

5부의 N-(4-클로로페닐)-N-(4-피페리디닐) 벤젠아세트아마이드, 5부의 중탄산나트륨 및 200부의 벤젠의 교반 및 환류 혼합물에 6.7부의 (브로모메틸) 싸이클로 프로판올 소량씩 첨가하고 23시간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 여과하고 여과액을 증발시킨 후 반-고체 잔유물을 벤젠과 1,1'-옥시비스에탄의 혼합물에 용해시키고 침전된 불순물을 여과하여 여과액을 다시 증발시킨다. 오일상의 유리 염기로부터 하이드로클로라이드염을 종래의 방법으로 제조하여 불순한 염을 트리클로로메탄과 1,1'-옥시비스에탄의 혼합물로부터 결정화시킨 후 용융점이 224℃인 1.5부의 N-(4-클로로페닐)-N-[1-(싸이클로프로필메틸)-4-N-피페리디닐]벤젠아세트아마이드 하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 6]

200부의 벤젠 내 5부의 N-(4-클로로페닐)-N-(4-피페리디닐)벤젠아세트 아마이드, 3.8부의 N,N-디에틸에탄아민이 교반 용액에 5부의 3-브로모-1-프로펜을 조금씩 첨가한 후 전체를 50-60℃의 온도에서 21시간 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하여 여과하고 여과액을 물로 중탄산나트륨으로 그리고 물로 연속 세척한 후 탄산칼륨상에서 건조하여 증발시킨다. 오일상의 잔유물을 1,1'-옥시비스에탄과 2-프로파논내에서 하이드로클로라이드염으로 전환시켜 용융점이 225.5℃인 4부의 N-(4-클로로페닐)-N-[1-(2-프로페닐)-4-피페리디닐]벤젠아세트아마이드 하이드로클로라이드를 수득한다.

[실시예 7]

실시예 6의 공정을 따르고 사용된 N-(4-클로로페닐)-N-(4-피페리디닐)벤젠아세트아마이드 대신에 당량의 적당한 -N-아릴-N-(4-피페리디닐)아릴아세트아마이드를 사용하여 하기 화합물을 제조한다.

N-(2.6-디메틸페닐)-N-[1-(2-프로페닐)-4-피페리디닐]-2-티로펜아세트 아마이드 하이드로 클로라이드 : 용융점 203.5℃

N-(2.6-디메틸페닐)-N-[1-(2-프로페닐)-4-피페리디닐] 벤젠아세트 아마이드 하이드로 클로라이드 : 용융점 214℃

[실시예 8]

200부의 N-부탄올내 5부의 N-(4-클로로페닐)-N-(4-피페리디닐)벤젠아세트아마이드, 5부의 탄산나트륨 및 몇개 결점의 요오드화 칼륨의 따듯한 현탁액에 30-40℃의 온도에서 4부의 2-클로로-2-메틸프로판을 첨가하고 전체를 140시간 교반 및 환류시키면서 35부의 2-클로로-2-메틸프로판을 하기와 같이 소량씩 첨가한다. 즉 15시간 환류 후 4부의 2-클로로-2-메틸프로판을 첨가하고 8시간 후 10부를 : 16시간 후 11부를 최종적으로 47시간 후 10부를 첨가한다. 반응 혼합물을 냉각하여 여과하고 여과액을 증발시킨 다음 반-고체 잔유물을 메틸벤젠, 디메톡시에탄 및 1,1'-옥시비스에탄의 혼합물내에 용해시키고 용액을 어떤 불순물로 부터 여과한 다음 여과액을 다시 증발시킨다. 오일상의 잔유물로부터 통상 방법으로 1,1'-옥시비스 에탄내에서 하이드로 클로라이드염을 제조한 후 불순한 고체염을 2-프로파논으로 부터 재결정화 시킨 후 용융점이 221℃인 0.9부의 N-(4-클로로페닐)-N-[1-(1,1'-디메틸에틸)-4-피페리디닐]벤젠아세트 아마이드 하이드로 클로라이드를 얻는다.

[실시예 9]

4부의 이오드에탄, 5부의 N-(2,6-디메틸페닐)-N-(4-피페리디닐)-벤젠아세트 아마이드 , 5부의 탄산나트륨, 몇개 결정의 요오드화 칼륨 및 200부의 벤젠의 혼합물을 23시간 교반 및 환류시킨다.

반응 혼합물을 뜨거울때 여과하고 여과액을 진공하에 증발시킨 다음 고체 잔유물을 1,1'-옥시비스에탄으로부터 결정화시키면 용융점이 86.50℃인 2부의 N-(4-클로로페닐)-N-(1-에틸-4-피페리디닐)벤젠아세트 아마이드를 얻는다.

[실시예 10]

실시예 9의 공정을 따르고 사용된 N-(2.6-디메틸페닐)-N-(4-피페리디닐)벤젠아세트아미이드 대신에 당량의 적당한 N-아릴-N-(4-피페리디닐) 아릴 아세트 아마이드를 사용하여 하기 화합물을 제조한다.

2-클로로-N-(4-클로로페닐)-N-(1-에틸-4-피페리디닐) 벤젠아세트아마이드 하이드로클로라이드 : 용융점 234.6℃

N-(4-클로로페닐)-N-(1-에틸-4-피페리디닐)-3- 메틸벤젠아세트아마이드 : 용융점 78.5℃

N-(4-클로로페닐)-N-(1-에틸-4-피페리디닐)-4- 메틸벤젠아세트아마이드 : 용융점 50℃

N-(4-클로로페닐)-N-(1-에틸-4-피페리디닐)-4-플루오로벤젠아세트아마이드 : 용융점 62.3℃

[실시예 11]

5부의 4-클로로-N-(4-클로로페닐)-N-(4-피페리디닐)벤젠아세트아마이드, 5부의 탄산나트륨, 0.4부의 요오드화 칼륨 및 200부의 부탄올의 교반 및 환류 혼합물에 4.7부의 1-이오도프로판을 첨가하고 전체를 22시간 교반 및 환류시킨다. 음 4.5부의 1-이오도 프로판의 둘째 부분을 첨가하고 27시간 반동안 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 여과하고 여과액을 증발시킨 후 반-고체 잔유물을 메틸벤젠내에 용해시키고 용액을 증발시킨 후 반-고체잔유물을 메틸벤젠내에 용해시키고 용액을 불순물로 부터 여과하여 여과액을 다시 증발시킨 다음 잔유물을 1,1'-옥시비스에탄으로 부터 -10℃에서 결정화시키면 용융점이 118.6℃인 0.9부의 4-클로로-N-(4-클로로페닐)-N-(1-프로필-4-피페리디닐) 벤젠아세트아마이드를 얻는다.

[실시예 12]

200부의 벤젠내 4부의 N-(4-클로로페닐)-N-(4-피페리디닐)벤젠아세트아마이드와 3부의 N-디에틸 에탄아민의 교반 용액에 4부의 1-이오도프로판을 소량씩 첨가한 후 전체를 47시간 교반 및 환류시킨 다음 4부의 1-이오도 프로판을 소량씩 첨가한 후 전체를 47시간 교반 및 환류 시킨 다음 4부의 1-이오도프로판의 둘째 부분을 첨가하고 20시간 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 여과하고 여과액을 물로 세척, 건조 후 진공에서 출발시킨다. 오일상의 유리 염기로부터 종래의 방법으로 1,1'-옥시비스에탄내에서 하이드로클로라이드염을 제조하여 침전된 고체염을 여과하여 건조하면 용융점이 233.5℃인 3.5부의 N-(4-클로로페닐)-N-(1-프로필-4-피페리디닐)벤젠아세트아마이드 하이드로클로라이드를 얻는다.

[실시예 13]

실시예 12의 공정을 따르고 사용된 1-이오도프로판과 N-(4-클로로페닐)-N-(4-피페리디닐)벤젠아세트아마이드 대신에 당량의 적당한 이오도알킬과 적당한 N-아릴-N-(4-피페리디닐)아릴 아세트 아마이드를 사용하여 하기 화합물을 수득한다.

N-(2.6-디메틸페닐)-N-(1-에틸-4-피페리디닐)-2-티오펜아세트아마이드하이드로클로라이드 : 용융점 258℃

N-(4-클로로페닐)-N-(1-에틸-4-피페리디닐)-2-티오펜아세트아마이드하이드로클로라이드 : 용융점 220.5℃

N-(4-클로로페닐)-N-(1-에틸-4-피페리디닐)벤즈아세트아마이드 하이드로클로라이드 : 용융점 215℃

4-클로로-N-(4-클로로페닐)-N-(1-에틸-4-피페리디닐)벤즈아세트아마이드 하이드로클로라이드 : 용융점 224℃

N-(4-클로로페닐)-N-(1-프로필-4-피페리디닐)-2-티오펜아세트아마이드 : 용융점 241℃

[실시예 14]

4.5부의 N-(1-싸이클로펜틸-4-피페리디닐)-2-피리디딘아민 ; 3.4부의 3-메틸벤젠아세틸 클로라이드, 2부의 탄산나트륨 및 180부의 디메틸 벤젠의 혼합물을 17시간 교반 및 환류시키고 다시 9부의 3-메틸벤젠 아세틸 클로라이드를 방울 방울 첨가한 다음 환류 온도에서 67시간 교반시킨다. 반응혼합물을 냉각하고 물을 첨가한 다음 층을 분리하여 유기상을 묽은 염산용액으로 추출한다. 합친 수용액상을 벤젠으로 세척하고 얼음-중탕내에서 냉각하면서 묽은 수산화나트륨 용액으로 알카리화시킨 후 생성물을 트리 클로로메탄으로 2회 추출한다. 합친 추출액을 건조하여 여과후 증발시킨 다음 잔유물을 2-프로판올내에서 에탄디오 에이트염으로 전환시킨다. 염을 여과하여 먼저 에탄올로 부터 다음에 메탄올로 2회 결정화시키면 용융점이 204.1℃인 1부의 N-(1-싸이클로펜틸-4-피페리디닐)-3-메틸-N-(2-피리미디닐) 벤젠아세트 아마이드 에탄디오에이트를 얻는다.

[실시예 15]

실시예 14의 공정을 따르고 출발물질로서 당량의 각각 적당한 N-아릴-4-피페리딘아민과 적당한 아릴 아세릴 클로라이드를 사용하여 하기 화합물을 염기형태로 또는 적당한 산으로 처리한 후 산 부가염의 형태로 수득한다.

[실시예 16]

5부의 메틸 1-(1-메틸에틸)-4-(페닐아미노)-4-피페리디닌카르복시레이트, 24부의 4-클로로벤젠 아세틸 클로라이드, 4부의 탄산나트륨 및 180부의 디메틸벤젠의 혼합물을 32시간 교반 및 환류시킨 다음 혼합물을 냉각하여 묽은 수산화나트륨용액으로 세척하고 묽은 염산용액으로 추출하면 3층을 얻는다. 오일과 수용액상을 합쳐서 묽은 수산화나트륨 용액으로 알카리화하고 생성물을 4-메틸-2-펜타논으로 추출하여 추출액을 물로 세척 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올내에서 에탄 디오 에이트로 전환시키고 염을 여과하여 2-프로판올과 2,2'-옥시비스 프로판의 혼합물로부터 결정화시키면 용융점이 154.2℃인 5부의 (48%)의 메틸 4-[1-(4-클로로페닐)아세틸-N-페닐아미노]-1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘카르복시레이트 에탄디오 에이트를 수득한다.

[실시예 17]

실시예 16의 공정을 따르고 출발물질로서 당량의 각각 적당한 4-아릴아미노-4-피페리딘 카르복시레이트와 적당한 아릴 아세틸 클로라이드를 사용하여 하기 화합물들은 유리 염기 형태 또는 적당한 산과의 처리 후 산 부가염의 형태로 수득한다.

[실시예 18]

4,4부의 1-(1-메틸에틸)-N-페닐-4-피페리딘아민 5.3부의 탄산나트륨 및 180부의 벤젠의 교반 혼합물에 5부의 벤질아세틸 클로라이드를 방울방울 첨가한 다음 환류 온도에서 1야간 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하여 물로 중탄산소다 용액으로 다시 물로 연속 세척한 후 건조하여 여과한 다음 증발시킨다. 잔유물은 2.2'-옥시비스프로판과 2-프로판올내에서 하이드로클로라이드염으로 전환시키고 생성된 염을 여과하여 2-프로판올과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로 부터 결정화시키면 용융점이 184.4℃인 2.5부의 N-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]-N-페닐벤젠아세트 아마이드 하이드로 클로라이드를 수득한다.

[실시예 19]

실시예 18의 공정을 따르고 출발물질로서 당량의 적당한 N-아릴-4-피페리딘아민과 적당한 아릴아세틸 클로라이드를 사용하여야 하기 화합물을 염기 형태 또는 적당한 산과 처리한 후 산 부가염의 형태로 수득한다.

[실시예 20]

56부의 벤젠내 1.25부의 쏘디움 아마이드의 현탁액을 질소 기권하에 교반시키고 40℃의 온도로 가열한 다음 56부의 벤젠내 6부의 N-(4-클로로페닐)-1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘아민의 용액을 방울방울 첨가한 다음 전체를 16시간 45분간 교반 및 환류시킨다. 혼합물을 25℃로 냉각하여 88부의 벤젠내 7.8부의 3.4-디클로로벤젠 아세틸클로라이드의 혼합물을 첨가하고 2시간 더 교반 및 환류 시킨 후 반응 혼합물을 냉각하여 80부의 물을 첨가한다. 전체를 묽은 염산 용액으로 산성화하고 산성 수용액상을 수산화 나트륨 용액으로 알카리화하여 유기염기를 트리클로로 메탄으로 추출한다. 추출액을 건조하여 여과후 증발시킨 다음 잔유물을 80부의 1,1'-옥시비스에탄과 120부의 헥산의 혼합물에 용해시키고 이 용액을 -10℃에서 1야간 냉각하여 불순물로부터 여과한 후 여과액을 다시 증발시킨다. 잔유물을 120부의 1,1'-옥시비스에탄내에 용해시켜 활탄으로 처리한 후 여과하여 증발시킨 다음 잔유물을 -10℃에서 헥산으로 부터 결정화시키면 용융점이 101.7℃인 2,2'부의 3.4-디클로-N-(4-클로로페닐)-N-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐] 벤젠아세트 아마이드를 얻는다.

[실시예 21]

실시예 19의 공정을 따르고 출발물질로 당량의 적당한 N-아릴-4-피페리딘아민과 적당한 아릴아세틸 클로라이드를 사용하여 하기 화합물을 염기 형태 또는 적당한 산으로 처리후 산 부가염의 형태로 수득한다.

4-브로모-N-(4-클로로페닐)-N-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐] 벤젠아세트아마이드 : 용융점 118.1℃

4-클로로-N-(2.6-디메틸페닐)-N-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]벤젠아세트아마이드 하이드로클로라이드 : 용융점 268.2℃

N-(4-클로로페닐)-4-(1-메틸에틸)-N-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐] 벤젠아세트아마이드 : 용융점 104.9℃

[실시예 22]

5부의 4-클로로-N-(4-클로로페닐)-N-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐] 벤젠아세트 아마이드를 60부의 1,1'-옥시비스에탄과 16부의 2-프로파논의 혼합물에 용해시키고 얻은 용액을 사전에 염화수소개스로 포화시킨 잉여의 2-프로판올로 산성화한다. 침전된 염을 여과하여 건조하면 용융점이 266.6℃인 7.5부의 4-클로로-N-(4-클로로페닐)-N-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐] 벤젠아세트 아마이드 하이드로클로라이드를 얻는다.

[실시예 23]

6부의 N-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]-페닐-2-티오펜아세트아마이드 (E)-2-부탄디오에이트로부터 종래의 방법으로 묽은 수산화나트륨 용액을 사용하여 유리 염기를 유리시킨다. 생성물을 트리클로로 메탄으로 추출하여 추출액을 물로 세척 건조 및 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올내에서 에탄디오에이트 염으로 전환시키고 염을 여과허여 건조하면 용융점이 167.4℃인 3.2부의 N-1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]-N-페닐-2-티오펜아세트 아마이드 에탄디오에이트를 수득한다.

[실시예 24]

2.8부의 N-(2.6-디메틸페닐)-N-(1-프로필-4-피페리디닐)-2-피오펜아세트아마이드 디하이드로 클로라이드로 부터 중탄산나트륨 용액으로 알카리화 시킴에 의하여 유리 염기를 유리시킨다. 유리 염기를 1,1'-옥시비스에탄으로 추출하여 추출액을 건조시켜 증발시킨 다음 오일상의 잔유물을 56부의 헥산에 용해시켜 -10℃로 냉각하면 고체 유리 염기가 침전한다. 이것을 여과하여 건조하면 용융점이 62.5℃인 1.6부의 N-(2.6-디메일페닐)-N-(1-프로필-4-피페리디닐)-2-티오펜아세트아마이드를 얻는다.

[실시예 25]

3.9부의 N-(1-싸이클로펜틸-4-피페리디닐)-3-메틸-N-(3-피리디닐)벤젠아세트 아마이드(E)-2-부텐디오 에이트로 부터 종래의 방법으로 수산화나트륨 용액으로 유리 염기를 유리시킨다. 2.2'-옥시비스 프로판으로 추출후 추출액을 물로 세척, 건조 및 여과 후 증발시킨다. 잔유물을 에탄올 내에서 에탄디오 에이트로 전환시키고 염을 여과하여 에탄올과 2.2'-옥시비스프로판의 혼합물로 부터 결정화시키면 용융점이 192.6℃인 3부의 N-(1-싸이클로펜틸-4-피페리디닐)-3-메틸-N-(3-피리디닐) 벤젠아세트아마이드 에탄디오에이트를 수득한다.

[실시예 26]

50부의 4-(페닐아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘 카르복스 아마이드와 6000부의 진한 염산 용액의 혼합물을 16시간 환류시키고 냉각한 후 반응혼합물을 감압하에 400부의 용량까지 종축시키면 침전이 형성된다. 이것을 여과물과 2-프로파논으로 세척하여 건조시키면 용융점이 261-263℃(분해)인 43부의 4-(페닐아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카르복실산 디하이드로 클로라이드를 수득한다.

19부의 4-(페닐아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘 카르복실산 디하이드로 클로라이드, 14.4부의 황산 및 64부의 에탄올의 혼합물을 16시간을 교반 및 환류시킨다. 용매를 따라내고 잔유물을 물에 용해시키고 수용액을 수산화 암모니움으로 알카리화시키고 메틸벤젠과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물로 추출하여 합친 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하여 증발시킨다. 오일상의 잔유물을 200부의 2,2'-옥시비스프로판 내에 용해시키고 염화수소 깨스를 용액에 도입시킨 다음 침전된 하이드로 클로라이드를 여과하여 2-프로판올로 세척한 후 다시 여과하여 건조시키면 용융점이 212-214.4℃인 11.5부의 에틸 4-(페닐아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카르복시레이트 디하이드로 클로라이드를 수득한다.

640부의 건조한 벤젠내 101.4부의 에틸 4-(페닐아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카르복시레이트의 교반 및 환류 용액을 160부의 건조한 벤젠내 172부의 70% 쏘디움 디하이드로-비스(2-메톡시에톡시) 알루미네이트 용액을 방울방울 첨가한 다음 80℃에서 2시간 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각하여 얼음-물에 쏟고 수산화나트륨 용액으로 알카리화 시켜 생성물을 벤젠으로 추출한 다음 추출액을 물로 2회 세척 건조 및 여과하고 증발시킨다. 잔유물을 1,1'-옥시비스에탄과 2-프로판올내에서 하이드로 클로라이드 염으로 전환시키고 염을 여과하여 2-프로판올내에서 비등시킨 다음 냉각한 후 생성물을 여과하여 이것을 다시 아세토니트릴내에서 비등시킨 다음 냉각 후 염을 다시 여과한다. 유리염기는 종래의 방법으로 유리시켜 1,1'-옥시비스프로판으로 추출한 후 추출액을 물로 세척하고 건조한 후 증발시키면 오일상의 잔유물을 56.6부의 4-(페닐아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘메탄올을 얻는다.

90부의 벤젠내 32부의 4-(페닐아미노)-1-(페닐메틸)-4-피페리딘 메탄올의 용액에 0.2부의 N,N,N-트리에틸 벤젠메탄아미니움 클로라이드와 150부의 60% 수산화나트륨 용액을 첨가하고 세차게 교반한 후 30℃ 이하의 온도에서 10.9부의 디메틸 술페이트를 적가한 다음 먼저 실온에서 2시간 30분간 교반하고 2.6부의 디메틸 술페이트의 둘째 부분을 첨가한 후 다시 1시간 30분간 교반시킨다. 반응 혼합물을 얼음-물내에서 냉각하여 200부의 물을 첨가하고 유기상을 분리한 후 수용액상을 벤젠으로 추출하여 합친 유기상을 물로 세척 건조 및 여과 후 증발시킨다. 잔유물을 용출액으로서 암모니아로 포화된 트리클로로 메탄과 3% 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼-크로마토그래피에 의하여 정제한 다음 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키면 잔유물로서 24.8부의 4-(메톡시메틸)-N-페닐-1-(페닐메틸)-4-피페리딘 아민을 얻는다.

10부의 4-(메톡시 메틸)-N-페닐-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민과 200부의 식초산의 혼합물을 보통 압력 및 실온에서 2부의 10% 팔라듐-활탄 촉매로 수소화 한 다음 계산된 양의 수소를 취한 촉매를 여과하고 여과액을 증발시킨다. 오일상의 잔유물을 물에 용해하여 냉각하고 수산화 암모니움으로 알카리화한 다음 생성물을 트리클로로메탄과 메탄올(용량으로 90 : 10)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼-크로마토그래피에 의하여 정제한 후 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키면 오일상의 잔유물로서 4.5부의 4-(메톡시메틸)-N-페닐-4-피페리딘아민을 수득한다.

10부의 2-브로모프로판, 9부의 4-(메톡시메틸)-N-페닐-4-피페리딘아민, 4.9부의 N,N-디에틸 에탄아민 및 72부의 N,N-디메틸아세트아마이드의 혼합물을 10.25시간 교반 및 환류시킨 다음 냉각하여 형성된 N,N-디에틸에탄아민하이드로 브로마이드를 여과하고 여과액을 물로 희석한다. 생성물을 메틸벤젠으로 추출액을 물로 충분히 세척하여 건조 및 여과후 증발시킨다. 잔유물을 용출액으로서 트리클로로메탄과 메탄올(90 : 10)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼-크로마토그래피에 의하여 정제한 다음 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키면 오일상의 잔유물로서 5.7부(42.6%)의 4-(메톡시메틸)-1-(1-메틸에틸)-N-페닐-4-피페리딘아민을 얻는다.

56부의 벤젠내 5.5부의 4-(메톡시메틸)-1-(1-메틸에틸)-N-페닐-4-피페리딘아민의 교반 혼합물에 26-32℃에서 45부의 벤젠내 13.8부의 벤젠아세틸 클로라이드 용액을 방울방울 첨가한 다음 먼저 26-32℃에서 1시간 그리고 38-55℃에서 3.60시간 교반시킨다. 냉각 후 침전된 생성물을 여과하여 2-프로판올과 2-프로파논(용액으로 5 : 1)의 혼합물내에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 염을 여과하여 무수 에탄올로 용해시키고 실온에서 72시간 방치한 후 침전된 생성물을 여과하여 소량의 2-프로파논으로 세척하여 건조시키면 용융점이 249.1℃인 1.05부의 N-4-(메톡시메틸)-1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐-N-페닐 벤젠아세트 아마이드 하이드로 클로라이드를 수득한다.

[실시예 27]

7.5부의 N-(4-클로로페닐)-1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘아민과 80부의 4-메틸-2-펜타논의 교반혼합물에 9부의 [4-(2-클로로-2-옥소에틸)페닐]에틸카보네이트를 방울방울 첨가한 다음 전체를 가열하여 환류 온도에서 1시간 교반한 후 냉각하여 침전된 생성물을 여과하여 알카리 수용액과 트리클로로메탄의 혼합물내에서 30분간 교반한다. 층을 분리하여 유기상을 건조 및 여과 후 증발시킨다. 오일상의 잔유물을 용출액으로서 트리클로로에탄과 메탄올(용량으로 90 : 10)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼-크로마토그래피에 의하여 정제한 다음 순수한 분율을 수집하여 용출액을 증발시키면 오일상의 잔유물로서 5.5부의 {4-[2-{(4-클로로페닐)-N-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]아미노}-2-옥소 에틸]페닐}에틸 카보네이트를 수득한다.

5.5부의 {4-[2-{(4-클로로페닐)[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]아미노}-2-옥소에틸]페닐}에틸 카보네이트와 50부의 10% 수산화나트륨 용액의 혼합물을 45℃에서 90분간 교반한다. 반응혼합물을 실온으로 냉각하여 식초산으로 5.5-6으로 산성화시키고 생성물을 트리클로로 메탄으로 추출한다. 추출액을 건조하여 여과 후 증발시킨 다음 오일상의 잔유물을 용출액으로서 트리클로로 메탄과 메탄올(용량으로 80 : 20)의 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 컬럼-크로마트그래피에 의하여 정제한 후 순수한 분율을 수집하여 용출액은 증발시킨다. 오일상의 잔유물을 4-메틸-2-펜타논 내에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고 염을 여과하여 진공하에 60℃에서 12시간 건조시키면 용융점이 242.9℃의 1.9부의 N-(4-클로로페닐)-4-하이드록시-N-[1-(1-메틸에틸)-4-피페리디닐]벤젠아세트 아마이드 모노하이드로클로라이드를 수득한다.

Claims

다음 일반식(VII)의 화합물을 다음 일반식(III)의 아릴아세틸 할라이드로 아실화시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)인 N-아릴-N-(4-피페리디닐)아릴 아세트 아마이드의 제조방법.

상기 식중에서 L¹은 C_1-10원자를 가진 알킬, C_3-6원자를 가진 싸이클로 알킬, C_3-6의 싸이클로알킬 저급알킬 및 C_3-6저급 알케닐로 부터 선택한 것이고, Ar은 페닐, 모노- 및 디-치환된 페닐, 피리디닐 및 2-피리미디닐로부터 선택한 것이며 모노- 및 디-치환된 페닐내의 각 치환기는 할로와 C_1-6저급알킬로 부터 독립적으로 선택한 것이고, Ar¹은 페닐, 모노- 및 디-치환된 페닐과 티에닐로부터 선택한 것이며 모노- 및 디-치환된 페닐 내의 각 치환기는 할로, C_1-6저급알킬, 하이드록시 및 저급알킬옥시로부터 독립적으로 선택한 것이며, X는 수소, C_1-6저급알킬옥시 카르보닐 및 C_1-6저급알킬옥시 메틸로 부터 선택한 것임.