KR800001591B1 - Process for preparing 1,4-dihydro pyridine derivatives - Google Patents

Abstract

Title compds. (I; R1 = substituted aryl or heterocycle selected from halogen, nitro, etc.; R2, R3 = esterified carboxy; R4d = lower alkyl; R5d = cyano, W-cyano, lower alkyl), useful as hypertensives, were prepd. by reaction of compd. II (R4b = lower alkyl; R5b = W-oxo lower alkyl) and hydroxylamine, and followed by dehydration to give I. Thus, diethyl-2-methyl-4-(2-chlorophenyl)-6-hydroxy iminomethyl-1, 4-dihydro pyridine-3,5-dicarboxylate was prepd. from EtOH, diethyl-2-methyl-4-(2-chlorophenyl)-6-formyl-1, 4-dihydro pyridine-3,5-dicarboxylate, hydroxyl amineHCL and sodium carbonate.

Description

1,4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법Method for preparing 1,4-dihydropyridine derivative

본 발명은 1,4-디하이드로피리딘 유도체에 관한 것이며, 특히 혈관확장 작용과 고혈압 방지작용에 특효한 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법과 심장혈관 질환 및 고혈압 치료에 효과가 있는 약학적 조성에 관한 것이다.The present invention relates to a 1,4-dihydropyridine derivative, in particular a method for preparing a 1,4-dihydropyridine derivative effective for vasodilating and preventing hypertension and pharmaceuticals effective in treating cardiovascular disease and hypertension It is about composition.

본 발명의 목적은 새롭고 유용한 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법이며, 본 발명의 또 다른 목적은 혈관확장과 고혈압 방지에 특효가 있는 1,4-디하이드로피리딘 유도체의 유용한 약학적 제제조성에 관한 것이며, 본 발명의 더욱 더 큰 목적은 관상 동맥부진, 협심증 또는 심근 경색증과 고혈압과 같은 심장혈관 질환의 치료방법을 제시하는 것이다.It is an object of the present invention to prepare a new and useful 1,4-dihydropyridine derivative, and another object of the present invention is to prepare a useful pharmaceutical formulation of 1,4-dihydropyridine derivative which is effective for preventing vasodilation and hypertension. It is a further object of the present invention to provide a method of treating cardiovascular diseases such as coronary artery swelling, angina or myocardial infarction and hypertension.

본 발명의 1,4-디하이드로피리딘 유도체는 다음 일반구조식으로 나타낸다.The 1,4-dihydropyridine derivative of the present invention is represented by the following general structural formula.

상기 구조식에서In the above structural formula

R₁은 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아릴, 또는 복소환 그룹이며,R ₁ is an aryl, or heterocyclic group, which may have one or more suitable substituents,

R₂과 R₃는 각기 같거나 다르며 에스테르화된 카복실기이고 R₄과 R₅는 각기 수소, 시아노, 저급알킬, 또는 치환된 저급알킬 여기서 치환체는 시아노, 하이드록시, 알콕시, 하이드록시아미노, 하이드라조노, 저급 알콕시이미노, 하이드록시(저급)알킬이미노, N′-또는 N′,N′-디(저급) 알킬아미노-(저급)알킬이미노, 하이드라지노, 하이드록시(저급)알킬 아미노, N′-또는 N, N′-디(저급)알킬아미노-(저급)알킬 아미노, 5 또는 6-각의 포화된 N-포함 헤테로 사이클릭-1-일(하이드록시, 저급알킬 또는 하이드록시 (저급)알킬, 또는 옥소를 가질수 있으며, 형성된 카보닐은 적당한 보호그룹으로 보호될 수 있다) R₄와 R₅의 하나가 수소 또는 저급알킬기 일 때, 다른 하나는 항상 시아노 또는 치환된 저급 알킬기이고, R₃와 R₅가 수소 또는 저급알킬이 아니면 그들 둘은 시아노와 전기의 치환된 저급알킬기 중의 하나이다. 또는 R₄는 수소 또는 저급알킬기이고,R ₂ and R ₃ are the same or different and are esterified carboxyl groups and R ₄ and R ₅ are each hydrogen, cyano, lower alkyl, or substituted lower alkyl wherein the substituents are cyano, hydroxy, alkoxy, hydroxyamino , Hydrazono, lower alkoxyimino, hydroxy (lower) alkylimino, N'- or N ', N'-di (lower) alkylamino- (lower) alkylimino, hydrazino, hydroxy (lower) Alkylamino, N'- or N, N'-di (lower) alkylamino- (lower) alkyl amino, 5 or 6-angled saturated N-containing heterocyclic-1-yl (hydroxy, loweralkyl) Or hydroxy (lower) alkyl, or oxo, and the carbonyl formed may be protected with a suitable protecting group) when one of R ₄ and R ₅ is hydrogen or a lower alkyl group, the other is always cyano or substituted Lower alkyl group, and if R ₃ and R ₅ are not hydrogen or lower alkyl, Both are cyano and one of the substituted lower alkyl groups. Or R ₄ is hydrogen or a lower alkyl group,

R₃와 R₅는 결합하여 다음 구조식의 기를 형성한다.R ₃ and R ₅ combine to form a group of the structure

상기 구조식에서In the above structural formula

R₆는 수소 또는 메틸이고,R ₆ is hydrogen or methyl,

R₇은 2-(N,N-디에틸아미노)-에틸 또는 2-하이드록시에틸이다.R ₇ is 2- (N, N-diethylamino) -ethyl or 2-hydroxyethyl.

본 명세서와 특허청구의 범위에서 주어진 일반 구조식의 정의에서 사용된 다음과 같이 설명할 수 있다.As used in the definition of the general structural formula given in the specification and claims, it can be explained as follows.

“저급”이란 말은 알킬렌, 알킬, 알케닐기로서 탄소수 1내지 8개의 탄소원자를 가지고 있음을 뜻한다. 아릴과 아릴 부분은 페닐, 나프틸, 크시릴, 토릴, 메시틸, 쿠메닐과 같은 것이고, 1 또는 2 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있다. 적합한 치환체의 대표적인 것은 수소, 니트로, 하이드록시, 할로(저급)알킬, 저급 알콕시와 저급 알케닐옥시이다. 할로겐 또는 할로 부분은 불소, 염소, 브롬, 요오드이다. 저급알킬렌은 직쇄 또는 측쇄와 포화된 2가 탄환수소 체인데 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌 또는 테트라메틸렌 등을 들 수 있다. 저급알킬과 저급알킬 부분은 직쇄 또는 측쇄와 포화된 탄화수소 체인으로 이루어지는데 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 네오-펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸 등이다.The term "lower" means an alkylene, alkyl or alkenyl group having from 1 to 8 carbon atoms. The aryl and aryl moieties are such as phenyl, naphthyl, xylyl, toryl, mesityl, cumenyl, and may have one or more suitable substituents. Representatives of suitable substituents are hydrogen, nitro, hydroxy, halo (lower) alkyl, lower alkoxy and lower alkenyloxy. Halogen or halo moieties are fluorine, chlorine, bromine and iodine. Lower alkylene includes straight chain or branched chain and saturated divalent hydrocarbon chain methylene, ethylene, methylmethylene, trimethylene, propylene or tetramethylene and the like. Lower and lower alkyl moieties consist of straight or branched and saturated hydrocarbon chains, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, neo-pentyl, hexyl, heptyl or octyl.

저급알콕시와 저급알콕시 부분은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸옥시, t-부톡시와 펜틸옥시이다. 할로(저급)알킬은 모노-할로(저급)알킬(클로로메틸, 브로모 메틸 또는 클로로프로필) 또는 디-할로(저급)알킬(1,2-디클로로에틸, 1,2-디브로모에틸 또는 2,2-디클로로에틸) 또는 트리-할로(저급)알킬(르리플루오로메틸 또는 1,2,2-트리클로로에틸)이다. 저급알케닐과 저급알케닐 부분은 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로 구성되며 하나 이상의 이중결합을 갖는 비닐, 알릴, 부테닐, 부타디에닐 또는 펜타-2,4-디에닐이다. 아실과 아실부분은 저급알카노일 즉 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 또는 치환된 저급알카노일기로서 예를들면 카복시(저급)알카노일, 에스테르화된 카복시(저급)알카노일(저급알콕시보닐(저급)알카노일) N-또는 N,N-디치환된 아미노(저급)알카노일(N-또는 N,N-디(저급)알킬아미노(저급) 알카노일 즉 N-메틸(또는 N,N-디메틸)아미노아세틸, 1(또는 2)-〔N-에틸(또는 N,N-디에틸아미노〕 피로피오닐 또는 1(또는2)-〔N-메틸-N-에틸아미노〕프로피오닐)또는 N-저급알킬-N-아르(저급)알킬아미노(저급)알카노일 즉 1-(또는 2)-〔N-메틸-N-벤질아미노〕프로피오닐 또는 아릴옥시(저급)알카노일 즉 페녹시아세틸, 톨일옥시아세틸, 2(또는 3 또는 4)-클로로페녹시아세틸, 2-[2-(또는 3 또는 4)-클로로페녹시]-프로피오닐, 2(또는 3 또는 4)-니트로페녹시 아세틸 2(또는 3 또는 4)-메톡시-페녹시아세틸), 아로일 즉 벤조일, 나프토일 또는 톨루오일과 같은 것이다.Lower alkoxy and lower alkoxy moieties are methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyloxy, t-butoxy and pentyloxy. Halo (lower) alkyl is mono-halo (lower) alkyl (chloromethyl, bromo methyl or chloropropyl) or di-halo (lower) alkyl (1,2-dichloroethyl, 1,2-dibromoethyl or 2 , 2-dichloroethyl) or tri-halo (lower) alkyl (lerifluoromethyl or 1,2,2-trichloroethyl). Lower alkenyl and lower alkenyl moieties are vinyl, allyl, butenyl, butadienyl or penta-2,4-dienyl, consisting of straight or branched chain hydrocarbons and having one or more double bonds. Acyl and acyl moieties are lower alkanoyls such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl or substituted lower alkanoyl groups, for example carboxy (lower) Noyl, esterified carboxy (lower) alkanoyl (lower alkoxycarbonyl (lower) alkanoyl) N- or N, N-disubstituted amino (lower) alkanoyl (N-or N, N-di (lower) alkyl Amino (lower) alkanoyl, ie N-methyl (or N, N-dimethyl) aminoacetyl, 1 (or 2)-[N-ethyl (or N, N-diethylamino) pyridionyl or 1 (or 2) [N-methyl-N-ethylamino] propionyl) or N-lower alkyl-N-ar (lower) alkylamino (lower) alkanoyl ie 1- (or 2)-[N-methyl-N-benzylamino Propionyl or aryloxy (lower) alkanoyl, phenoxyacetyl, tolyloxyacetyl, 2 (or 3 or 4) -chlorophenoxyacetyl, 2- [2- (or 3 or 4) -chlorophenoxy]- Propionyl, 2 (or 3 or Is 4) -nitrophenoxy acetyl 2 (or 3 or 4) -methoxy-phenoxyacetyl), aroyl benzoyl, naphthoyl or toluoyl.

R₁의 헤테로 사이클릭 그룹은 지방족 헤테로 사이클릭 그룹이며 하나 또는 그 이상의 니트로겐원자, 설파 원자와 산소원자 등의 헤테로 원자를 포함하는데 예를들면 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴,피리딜, 피리미디닐, 퀴노릴, 이소퀴노릴, 벤조티에닐, 인도릴 또는 푸리닐이다.The heterocyclic group of R ₁ is an aliphatic heterocyclic group and includes heteroatoms such as one or more nitrogen atoms, sulfa atoms and oxygen atoms, for example thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadia Zolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, quinolyl, isoquinoryl, benzothienyl, indoryl or furinyl.

R₂및 R₃의 에스테르화된 카복시는 저급알콕시 카보닐(메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, t-부톡시카보닐):할로(저급)알콕시 카보닐〔상기 언급한 저급 알콕시 카보닐의 할로-동족체로서 예를들면 2-브로모에톡시카보닐, 2-클로로에톡시카보닐, 2(또는 3)-클로로프로폭시카보닐, 2(또는 3)-브로모프로폭시 카보닐, 2,2-디클로로에톡시카보닐 2,2,2-트리클로로에톡시 카보닐)〕,하이드록시(저급)알콕시 카보닐(2-하이드록시 에톡시카보닐 또는 2(또는 3)하이드록시 프로폭시보닐):저급알콕시(저급)알콕시카보닐(2-메톡시에톡시카보닐, 2-에톡시 에톡시카보닐 또는9(또는 3)-메톡시(또는 에톡시)프로폭시카보닐)아릴옥시카보닐(페녹시카보닐, 토릴옥시카보닐, 크실일옥시 카보닐 또는 p-클로로페녹시카보닐);아르(저급)알콕시카보닐로서 벤질옥시 카보닐, p-브로모 벤질옥시카보닐, 0-메톡시 벤질옥시카보닐 또는 펜에틸옥시카보닐; 아르(저급)알콕시(저급)알콕시카보닐(2-(벤질옥시)에톡시카보닐 또는 2(또는 3)-(벤질옥시)프로폭시카보닐); 아릴옥시(저급)알콕시 카보닐 (2-페녹시)에톡시 카보닐 또는 2(또는 3)-(페녹시)프로폭시카보닐);N-또는 N,N-(디)-치환된 아미노(저급)알콕시카보닐(N-또는 N,N-(디)-(저급)-알킬아미노(저급)알콕시카보닐), 예를들면 1(또는 2)-〔N-메틸(또는 N,N-디메틸)아미노〕에톡시카보닐, 1(또는 2)-〔N-에틸(또는 N,N-디에틸)아미노 에톡시카보닐 또는 1(또는 2)-〔N-메틸-N-에틸아미노〕에톡시카보닐 또는 N-저급알킬-N-아르(저급)알킬아미노(저급)-알콕시카보닐 예를들면 2-(N-메틸-벤질아미노-에톡시카보닐)과 같은 것들이다. 한편 R₂와 R₃는 같거나 다르며, 옥소로 치환된 저급알킬은 저급알카노일 즉 포르밀, 아세틸프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴 또는 피발로일 등을 포함하는 한편 저급알카노일(저급)알킬 즉 포르밀 메틸, 아세토닐, 2-포르밀에틸, 3-포르밀프로필 또는 부티릴메틸 등을 포함한다.The esterified carboxy of R ₂ and R ₃ is lower alkoxy carbonyl (methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl): halo (lower) alkoxy carbon Nyl [Halo- homologues of the lower alkoxy carbonyls mentioned above, for example 2-bromoethoxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2 (or 3) -chloropropoxycarbonyl, 2 (or 3) -Bromopropoxy carbonyl, 2,2-dichloroethoxycarbonyl 2,2,2-trichloroethoxy carbonyl)], hydroxy (lower) alkoxy carbonyl (2-hydroxy ethoxycarbonyl or 2 (or 3) hydroxy propoxycarbonyl): Lower alkoxy (lower) alkoxycarbonyl (2-methoxyethoxycarbonyl, 2-ethoxy ethoxycarbonyl or 9 (or 3) -methoxy (or eth) Methoxy) propoxycarbonyl) aryloxycarbonyl (phenoxycarbonyl, toryloxycarbonyl, xylyloxy carbonyl or p-chlorophenoxycarbonyl); ar (lower) alkoxycarbonyl Benzyloxycarbonyl, p- bromo benzyloxycarbonyl, 0-methoxybenzyloxycarbonyl or phenethyl butyloxycarbonyl; Ar (lower) alkoxy (lower) alkoxycarbonyl (2- (benzyloxy) ethoxycarbonyl or 2 (or 3)-(benzyloxy) propoxycarbonyl); Aryloxy (lower) alkoxy carbonyl (2-phenoxy) ethoxy carbonyl or 2 (or 3)-(phenoxy) propoxycarbonyl); N- or N, N- (di) -substituted amino ( Lower) alkoxycarbonyl (N- or N, N- (di)-(lower) -alkylamino (lower) alkoxycarbonyl), for example 1 (or 2)-[N-methyl (or N, N- Dimethyl) amino] ethoxycarbonyl, 1 (or 2)-[N-ethyl (or N, N-diethyl) amino ethoxycarbonyl or 1 (or 2)-[N-methyl-N-ethylamino] Ethoxycarbonyl or N-lower alkyl-N-ar (lower) alkylamino (lower) -alkoxycarbonyl such as 2- (N-methyl-benzylamino-ethoxycarbonyl). Meanwhile, R ₂ and R ₃ are the same or different, and lower alkyl substituted with oxo includes lower alkanoyl, that is, formyl, acetylpropionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl or pivaloyl, and the like. And lower alkanoyl (lower) alkyls such as formyl methyl, acetonyl, 2-formylethyl, 3-formylpropyl or butyrylmethyl and the like.

상기의 카보닐기는 적합한 보호 그룹으로 보호되고 본 발명에서 보호된 카보닐기는 카보닐을 위한 통상적인 방법으로 보호된 카보닐기를 의미한다.The above carbonyl group is protected with a suitable protecting group and the carbonyl group protected in the present invention means a carbonyl group protected by conventional methods for carbonyl.

이렇게 보호된 카보닐기의 적합한 예는 아세탈, 사이클릭-아세탈, 티오아세탈, 사이클릭-티오아세탈, 사이클릭-모노티오아세탈, 또는 아실알 형태의 기이다. 이러한 보호된 카보닐기를 포함한 저급알킬기는 젬-디(저급) 알콕시(저급)알킬(디메톡시메틸, 1,1-디메톡시에틸, 디에톡시메틸, 디프로폭시메틸 2,2-디에톡시 에틸 또는 2,2-디에톡시프로필); 젬-저급 알킬렌 디옥시(저급)알킬(1,3-디옥소란-2-일, 2-메틸-1,3-디옥소란-2-일, 4-메틸-1,3-디옥소란-2-일, 4,5-디메틸-1,3-디옥소란-2-일,1,3-디옥산-2-일, 2-메틸-1,3-디옥산-2-일, 1,3-디옥소란-2-일 메틸, 2-메틸-1,3-디옥소란-2-일 메틸 또는 3-(1,3-디옥소란-2-일)프로필 : 젬-디-(저급)알킬티오 (저급)-알킬(디메틸티오 메틸, 1,1-디메틸 티오메틸, 디에틸티오에틸 또는 2,2-디에틸티오에틸), 젬-저급알킬렌디티오 (저급)알킬(예를들면, 1,3-디티오란-2-일, 2-메틸-1,3-디티오란-2-일, 4-메틸-1,3-디티오란-2-일, 4,5-디메틸-1,3-디티오란-2-일, -1,3-디티안-2-일, 2-메틸-1,3-디티안-2-일, 1,3-디티오란-2-일메틸, 2-메틸-1,3-디티오란-2-일메틸 또는 3-(1,3-디티오란-2-일)프로필) 및 젬-디(저급)-알카노일옥시(저급)알킬(예를들면 디아세톡시메틸 1,1-디아세톡시 에틸, 디프로피오닐옥시메틸 또는 2,2-디프로피오닐옥시에틸); 5 또는 6-각 포화된 1-옥사-3-티오헤테로사이클릭-1-일-(저급)알킬(예를들면 1,3-옥사티오란-2-일, 2-메틸-1,3-옥사티오란-2-일, 4-메틸-1,3-옥사티오란-2-일, 4,5-디메틸-1,3-옥사티오란-2-일, 1,3-옥소티안-2-일, 1,3-옥소티안-2-일, 2-메틸-1,3-옥소티안-2-일, 1,3-옥소티오란-2-일 메틸, 2-메틸-1,3-옥소티오란-2-일 메틸 또는 3-(1,3-옥소티오란-2-일)프로필) 등이다. 5 또는 6-각의 포화된 N-포함의 헤테로사이클릭 1-일 기는 질소, 황, 산소원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 것으로, 이들은 경우에 따라 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필 또는 3-하이드록시프로필과 같은 하이드록시, 저급알킬 또는 하이드록시(저급)알킬기로 치환될 수 있다.Suitable examples of such protected carbonyl groups are groups in the form of acetals, cyclic-acetals, thioacetals, cyclic-thioacetals, cyclic-monothioacetals, or acylal forms. Lower alkyl groups containing such protected carbonyl groups include gem-di (lower) alkoxy (lower) alkyl (dimethoxymethyl, 1,1-dimethoxyethyl, diethoxymethyl, dipropoxymethyl 2,2-diethoxy ethyl or 2,2-diethoxypropyl); Gem-lower alkylene dioxy (lower) alkyl (1,3-dioxolan-2-yl, 2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl, 4-methyl-1,3-dioxo Lan-2-yl, 4,5-dimethyl-1,3-dioxoran-2-yl, 1,3-dioxan-2-yl, 2-methyl-1,3-dioxan-2-yl, 1,3-dioxoran-2-yl methyl, 2-methyl-1,3-dioxoran-2-yl methyl or 3- (1,3-dioxoran-2-yl) propyl: gem-di -(Lower) alkylthio (lower) -alkyl (dimethylthio methyl, 1,1-dimethyl thiomethyl, diethylthioethyl or 2,2-diethylthioethyl), gem-lower alkylenedithio (lower) alkyl (Eg, 1,3-dithioran-2-yl, 2-methyl-1,3-dithioran-2-yl, 4-methyl-1,3-dithioran-2-yl, 4,5- Dimethyl-1,3-dithioran-2-yl, -1,3-dithia-2--2-, 2-methyl-1,3-ditian-2-yl, 1,3-dithioran-2-yl Methyl, 2-methyl-1,3-dithioran-2-ylmethyl or 3- (1,3-dithioran-2-yl) propyl) and gem-di (lower) -alkanoyloxy (lower) alkyl ( For example diacetoxymethyl 1,1-diacetoxy ethyl, dipropionyloxymethyl or 2,2- Dipropionyloxyethyl); 5 or 6-angled saturated 1-oxa-3-thioheterocyclic-1-yl- (lower) alkyl (eg 1,3-oxathioran-2-yl, 2 -Methyl-1,3-oxathioran-2-yl, 4-methyl-1,3-oxathioran-2-yl, 4,5-dimethyl-1,3-oxathioran-2-yl, 1 , 3-oxothian-2-yl, 1,3-oxotian-2-yl, 2-methyl-1,3-oxotian-2-yl, 1,3-oxothioran-2-yl methyl, 2 -Methyl-1,3-oxothioran-2-yl methyl or 3- (1,3-oxothioran-2-yl) propyl) etc. 5 or 6-angled saturated N-containing heterocycle Click 1-yl groups contain one or more heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms, which are optionally hydroxy such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl or 3-hydroxypropyl. It may be substituted with an oxy, lower alkyl or hydroxy (lower) alkyl group.

각 저급알콕시 이미노 즉 N′-또는 N′,N′-디-(저급)알킬 아미노(저급)알킬아미노, 하이드록시(저급)알킬이미노, N′-또는 N′,N′-디-(저급)알킬 아미노(저급)알킬아미노 및 하이드록시(저급)알킬아미노 등 정의는 임의로 상기한 예를 적용하여 명확하게 정의할 수 있을 것이다.Each lower alkoxy imino, ie N'- or N ', N'-di- (lower) alkyl amino (lower) alkylamino, hydroxy (lower) alkylimino, N'-or N', N'-di- Definitions such as (lower) alkyl amino (lower) alkylamino and hydroxy (lower) alkylamino may be clearly defined by applying the above examples.

본 발명에 따르면 1,4-디하이드로피리딘 유도체(Ⅰ)은 다양한 방법으로 제조할 수 있는데 다음과 같이 분류한다.According to the present invention, 1,4-dihydropyridine derivative (I) can be prepared by various methods, which are classified as follows.

(Ⅰ.기본 구조의 조성)(I. composition of the basic structure)

Ⅰ.1,4-디하이드로피리딘 핵의 환형성I.1,1,4-Dihydropyridine Nucleation

(Ⅱ. 관능기의 전환)(II. Functional Group Conversion)

2. 보호된 카보닐기의 보호기를 제거하기 위한 가수분해2. Hydrolysis to remove the protecting group of a protected carbonyl group

3. 축합하여 이미노-관능기를 형성3. Condensation to form imino-functional groups

4. 탈 수4. Dehydration

5. 옥소 또는 이미노-관능기를 환원5. Reducing oxo or imino-functional groups

6. 하이드록시-관능기의 아실화6. Acylation of hydroxy-functional groups

7. 카보닐 화합물로 알콜의 산화7. Oxidation of Alcohols with Carbonyl Compounds

8. 열폐환8. Heat ring

9. 다른 전환9. Other transition

각 방법은 후에 상세히 설명하겠다.Each method will be described later in detail.

Ⅰ. 1,4-디하이드로피리딘 핵의 환형성, 화합물(Ⅰ)의 하나는 다음 구조식(Ⅰ-1)로 나타낼 수 있다.I. Ring formation of the 1,4-dihydropyridine nucleus, one of the compounds (I) can be represented by the following structural formula (I-1).

상기 구조식에서In the above structural formula

R₁, R₂와 R₃는 각기 상기한 바와같고,R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same as described above,

R₄a와 R₅a는 각기 수소, 저급알킬 또는 옥소로 치환된 저급알킬기(여기에서 형성된 카보닐그룹은 적합한 보호 그룹으로 보호된 것인데 R₄a와 R₅a중의 하나가 옥소로 치환된 저급알킬이고 이렇게 형성된 카보닐 그룹은 적합한 보호그룹으로 보호되는 경우)R ₄ a and R ₅ a are each a lower alkyl group substituted with hydrogen, lower alkyl or oxo, wherein the carbonyl group formed here is protected by a suitable protecting group, a lower group wherein one of R ₄ a and R ₅ a is substituted with oxo And the carbonyl group so formed is protected with a suitable protecting group)

위 구조식(Ⅰ-1)의 화합물은 다음 방법으로 제조할 수 있다.The compound of formula (I-1) can be prepared by the following method.

(1) 구조식(Ⅱ)의 화합물을 구조식(Ⅲ)의 아미노화합물과 반응시킨다.(1) The compound of formula (II) is reacted with the amino compound of formula (III).

위 구조식에서 R₁,R₂,R₃,R₄a 및 R₅a는 상기한 바와같다.R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ a and R ₅ a in the above structural formula are as described above.

(2) 구조식(Ⅱ)의 알데히드 화합물과 구조식(Ⅱ″)의 β-케톤산 및 구조식(Ⅲ)의 아미노 화합물의 혼합물을 반응시킨다.(2) A mixture of an aldehyde compound of formula (II), β-ketone acid of formula (II ″) and an amino compound of formula (III) is reacted.

R₁-CHO (Ⅱ″) R₅a-CDCH₂-R₃(Ⅱ′)R ₁ -CHO (II ″) R ₅ a-CDCH ₂ -R ₃ (II ′)

위 구조식에서 R₁, R₃a 및 R₅a는 상술한 바와 같다.R ₁ , R ₃ a and R ₅ a in the above structural formula are as described above.

(3) 구조식(Ⅲ′)의 아세틸렌 화합물을 암모니아 또는 암모늄염과 구조식(Ⅱ)의 화합물과 반응시킨다.(3) The acetylene compound of formula III is reacted with ammonia or an ammonium salt with a compound of formula II.

R₂-C≡C-R₄a (Ⅲ′)R ₂ -C≡CR ₄ a (III ′)

위 구조식에서 R₂및 R₄a는 상술한 바와 같다.R ₂ and R ₄ a in the above structural formula are as described above.

반응(1)과 (3)에서 사용된 출발화합물(Ⅱ)는 새로운 것으로 β-케토산 에스테르(Ⅱ″)와 알데하이드(Ⅱ′)를 반응시켜 제조하고 반응(3)에서 사용된 암모니움염은 같은 무기 암모늄염과 암모늄 클로라이드 또는 암모늄 설파에이트, 암모늄 아세테이트와 같은 유기 암모늄 염을 포함하고 있다.The starting compound (II) used in reactions (1) and (3) is new and prepared by reacting β-ketosan ester (II ″) with aldehyde (II ′). The ammonium salt used in reaction (3) is the same. Inorganic ammonium salts and organic ammonium salts such as ammonium chloride or ammonium sulfaate, ammonium acetate.

상기 반응(1),(2)와 (3)에서 출발 화합물로 (Ⅱ),(Ⅱ″),(Ⅲ) 및 (Ⅲ′)의 화합물이 사용되는데 이들 구조식중의 R₄a 및 R₅b는 경우에 따라 서로 바뀐다As the starting compounds in the reactions (1), (2) and (3), the compounds of (II), (II ″), (III) and (III ′) are used, wherein R ₄ a and R ₅ b in these structural formulas are used. Change each other in some cases

물론 양쪽이 같은 기가 아닐때도 바뀌게 되는데 이 경우에는 R₄b 및 R₅b가 같은 기일 때 뿐 아니라 R₂및 R₃기의 동일 여부에 관계없이 R₄a 및 R₅a가 다를 때에도 바뀐다.Of course, both sides are changed when they are not the same group. In this case, not only when R ₄ b and R ₅ b are the same group, but also when R ₄ a and R ₅ a are different regardless of whether the groups R ₂ and R ₃ are the same.

반응(1)과 (2)에서 사용되는 출발물질인 화합물(Ⅱ)는 분자내 2중 결합에 기인하는 시스-트랜스 이성체와 같은 기하학적 이성체를 포함한다. 이들 시스-트랜스 이성체는 평형 분포되어 있기 때문에 화합물(Ⅱ)의 이성체 혼합물은 똑같은 목적화합물(Ⅰ-1)을 만드는데 적용할 수 있다.Compound (II), the starting material used in reactions (1) and (2), contains geometric isomers such as cis-trans isomers due to intramolecular double bonds. Since these cis-trans isomers are in equilibrium distribution, the isomeric mixture of compound (II) can be applied to make the same target compound (I-1).

반응(1),(2)와 (3)은 실온 또는 가온한 상태에서 적합한 용매 즉 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로포름, 카본테트라 클로라이드, 메틸렌클로라이드, 에틸렌클로라이드, 메탄올, 프로판올, 부탄올, 물 또는 통상적인 용매로 수행한다.Reactions (1), (2) and (3) are suitable solvents at room temperature or warm, i.e. benzene, toluene, xylene, chloroform, carbon tetrachloride, methylene chloride, ethylene chloride, methanol, propanol, butanol, water or conventional Perform with solvent.

반응은 산(예, 아세트산), 염기(예, 피리딘 또는 피콜린) 또는 통상적인 완충용액 존재하에서 촉진시킨다. 이러한 시약은 반응 증진제로 작용하고 한편 시약이 액체 일때는 용매로 사용된다. 반응은 가열하면 가속된다. 반응 조건은 사용된 반응제의 종류에 따라서 변화된다.The reaction is promoted in the presence of an acid (eg acetic acid), a base (eg pyridine or picoline) or conventional buffer. These reagents act as reaction enhancers, while they are used as solvents when the reagents are liquid. The reaction accelerates when heated. The reaction conditions change depending on the type of reactant used.

2. 카보닐기를 보호하는 보호기를 제거하기 위한 가수분해 구조식(Ⅰ-1)의 화합물을 가수분해하여 다음 구조식(Ⅰ-2)의 화합물을 만든다.2. Hydrolysis to remove the protecting group protecting the carbonyl group The compound of formula (I-1) is hydrolyzed to form the compound of formula (I-2).

위 구조식에서In the above structural formula

R₁,R₂와 R₃는 상기한 바와같고R ₁ , R ₂ and R ₃ are as described above

R₄b와 R₅b는 각기 수소, 저급알킬 또는 옥소로 치환된 저급알킬기(R₄b 및 R₅b의 하나 이상이 옥소 치환된 저급알킬기 일 때).R ₄ b and R ₅ b are each (when more than one of R ₄ b and R ₅ b is a lower alkyl group substituted by oxo), hydrogen, a lower alkyl group substituted by lower alkyl or oxo.

이 공정에서 화합물(Ⅰ-1)의 R₄a및/또는 R₅a알킬기의 카보닐기의 보호기는 가수분해로 제거된다. 가수분해는 통상적인 방법으로 실시하는데 예를들면 아세틸-형과 사이클릭 아세탈-형의 보호기 제거는 산가수분해로 바람직하게 수행된다. 즉 무기산(예를들면 하이드로클로린 산 또는 황산) 또는 유기산(예를 들면 포름산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산 또는 P-톨루엔 설폰산)과 함께 실시한다. 티오아세틸-형 및 사이클릭티오아세탈-형 그리고 사이클릭 모노티오 아세탈-형의 보호기 제거는 염화수은 또는 염화동 같은 중금속 존재하에서 가수분해에 의하여 바람직하게 수행되고 아세탈-형의 보호기 제거는 상술한 산 가수분해 또는 염기 가수분해 즉 무기염기(예를들면, 나트륨하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카본에이트 또는 칼륨 카본에이트) 또는 유기염기(즉 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 피리딘 또는 피콜린) 존재하에서 바람직하게 수행된다. 가수분해의 이러한 반응은 물, 아세톤, 메틸, 에틸, 케톤, 디옥산, 에탄올, 메탄올, N,N-디메틸포름 아미드, N-메틸몰포린 또는 디메틸 설폭사이드, 물의 임의의 혼합물 또는 완충용액등과 같은 적합한 통상적인 용매안에서 수행한다. 반응온도는 제한되지 않으며 반응은 냉각하, 실온 때로는 상승 온도하에서 통상적으로 이루어진다.R ₄ a and / or R ₅ protecting group of the carbonyl group of a group of compounds in this process (Ⅰ-1) is removed by hydrolysis. Hydrolysis is carried out by conventional methods, for example the removal of protecting groups of acetyl- and cyclic acetal-types is preferably carried out by acid hydrolysis. That is, in combination with inorganic acids (eg hydrochloric acid or sulfuric acid) or organic acids (eg formic acid, acetic acid, trifluoro acetic acid or P-toluene sulfonic acid). The protecting group removal of thioacetyl- and cyclic thioacetal-type and cyclic monothio acetal-type is preferably carried out by hydrolysis in the presence of heavy metals such as mercury chloride or copper chloride, and the acetal-type protecting group removal is described above. Decomposition or base hydrolysis, i.e. inorganic bases (e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate or potassium carbonate) or organic bases (i.e. sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxy) Side, pyridine or picoline). This reaction of hydrolysis is carried out with water, acetone, methyl, ethyl, ketone, dioxane, ethanol, methanol, N, N-dimethylformamide, N-methylmorpholine or dimethyl sulfoxide, any mixture of water or buffers and the like. In the same suitable conventional solvent. The reaction temperature is not limited and the reaction usually takes place under cooling, room temperature and sometimes at elevated temperatures.

3. 이미노관능기의 축합형성3. Condensation formation of imino functional groups

구조식(Ⅰ-3)의 화합물은 구조식(Ⅰ-2)의 화합물을 구조식(Ⅳ)의 아민과 반응시켜 만든다.Compounds of formula (I-3) are made by reacting compounds of formula (I-2) with amines of formula (IV).

상기에서From above

R₁,R₂와 R₃는 상기한 바와같고,R ₁ , R ₂ and R ₃ are as described above,

R₄c와 R₅c는 각기 수소, 저급알킬, 또는 치환된 저급알킬(치환체는 하이드록시 이미노, 하이드라조노, 저급알콕시이미노, 하이드록시(저급)알킬이미노 또는 N′-또는 N,N-디(저급)알킬아미노(저급)알킬이미노기, (단 R₄c와 R₅c중의 하나가 상기와 같이 치환된 저급알킬기일 때).R ₄ c and R ₅ c are each hydrogen, lower alkyl, or substituted lower alkyl (substituents are hydroxy imino, hydrazono, lower alkoxyimino, hydroxy (lower) alkylimino or N′- or N, N-di (lower) alkylamino (lower) alkylimino groups, provided that one of R ₄ c and R ₅ c is a lower alkyl group substituted as above.

위에서 R₁, R₂, R₃, R₄b와 R₅b는 상기한 바와 같다.R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ b and R ₅ b are as described above.

R₈-NH₂(IV)R ₈ -NH ₂ (IV)

위에서 R₈은 하이드록시, 아미노, 저급알콕시, 하이드록시(저급)알킬 또는 N-또는 N,N-디(저급)알킬아미노(저급)알킬이다.R ₈ is hydroxy, amino, lower alkoxy, hydroxy (lower) alkyl or N- or N, N-di (lower) alkylamino (lower) alkyl above.

본 방법에 따라 쓰이는 출발 화합물(Ⅰ-2)의 R₄b 및/또는 R₅b에서 옥소그룹은=N-R₈의 이미노그룹으로 대체된다. (위에서 R₈은 상기한 바와같다)In R ₄ b and / or R ₅ b of the starting compound (Ⅰ-2) used according to the method oxo group it is replaced with the imino group of = NR _8. (Wherein R ₈ is as described above)

출발 화합물(I-2)는 위에 언급한 가수분해 방법으로 얻는다. 반응은 통상적인 방법으로 수행한다. 예를 들면 촉매 존재하에서 즉 산(하이드를클로린산, 하이드로브롬산, 설폰산, 포름산, 아세트산, P-톨루엔설폰산, 보론트리플루오라이드, 실리콘 테트라클로라이드 또는 티타늄 테트라클로라이드), 염기조건(아미노-화합물(Ⅳ)를 사용), 또는 산 또는 염기성의 종래 완충용액과 통상적으로 쓰이는 종래의 용매 즉 물, 디옥산, 에탄올, 메탄올 또는 디메틸포름아마이드 또는 이들과 물의 임의 혼합물등으로 실시한다.Starting compound (I-2) is obtained by the hydrolysis method mentioned above. The reaction is carried out in the usual way. For example, in the presence of a catalyst, ie acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfonic acid, formic acid, acetic acid, P-toluenesulfonic acid, borontrifluoride, silicon tetrachloride or titanium tetrachloride), basic conditions (amino- Compound (IV)), or a conventional solvent commonly used with an acid or basic solution such as water, dioxane, ethanol, methanol or dimethylformamide or any mixture of these and water.

반응 온도는 제한없이 냉각하, 실온 또는 일정상승 온도하에서 통상적으로 수행한다.The reaction temperature is usually carried out without cooling, at room temperature or at a constant elevated temperature.

아민(Ⅳ)는 반응제로 사용하며, N′-또는 N′,N′디-(저급)-알킬아미노(저급)알킬아민, 즉 N′-메틸 또는 N′,N′-디메틸아미노-에틸렌디아민, N′-에틸 또는 N′,N′-디에틸 에틸렌디아민, N′-메틸 또는 N′,N′-디메틸 아미노 트리메틸렌디아민 또는 N′-에틸 또는 N′,N′-디에틸-에틸렌디아민,N′-메틸 또는 N,N′-디메틸 아미노 트리메틸렌디아민 또는 N′-에틸 또는 N′,N′-디에틸 아미노 트리메틸렌디아민, 하이드록시(저급)알킬아민(에탄올아민 또는 프로판올 아민), 하이드록시아민, 하이드라진과 저급알콕시 아민(0-메틸, 0-에틸, 0-프로필 또는 0-이소프로필-하이드록시아민)등과 같은 것이다. 이러한 아민은 무기산(예를들면 하이드로클로린산 또는 황산) 또는 유기산(예, 아세트산)과 같은 산과의 염의 형태로 사용된다.The amine (IV) is used as the reactant and is N'- or N ', N'di- (lower) -alkylamino (lower) alkylamine, ie N'-methyl or N', N'-dimethylamino-ethylenediamine , N′-ethyl or N ′, N′-diethyl ethylenediamine, N′-methyl or N ′, N′-dimethyl amino trimethylenediamine or N′-ethyl or N ′, N′-diethyl-ethylenediamine N′-methyl or N, N′-dimethyl amino trimethylenediamine or N′-ethyl or N ′, N′-diethyl amino trimethylenediamine, hydroxy (lower) alkylamine (ethanolamine or propanol amine), Hydroxyamines, hydrazines and lower alkoxy amines (0-methyl, 0-ethyl, 0-propyl or 0-isopropyl-hydroxyamine). Such amines are used in the form of salts with acids such as inorganic acids (eg hydrochloric acid or sulfuric acid) or organic acids (eg acetic acid).

4. 탈 수4. Dehydration

구조식(Ⅰ-4)의 화합물은 구조식(Ⅰ-3)의 화합물을 탈수제로 처리하여 제조한다.Compounds of formula (I-4) are prepared by treating compounds of formula (I-3) with a dehydrating agent.

상기에서From above

R₁, R₃와 R₃는 상기한 바와 같고,R ₁ , R ₃ and R ₃ are as described above,

R₄d와 R₅d는 각기 수소, 저급알킬, 시아노 또는 ω-시아노(저급)알킬이며, R₄d와 R₅d의 하나가 수소 또는 저급알킬일 때 다른 쪽은 항상 시아노 또는 ω-시아노(저급 )알킬이고, R₄d와 R₅d가 수소 또는 저급 알킬기가 아닐 때 이들 둘은 시아노 또는 ω-시아노(저급)알킬기중의 하나이고, 또는 R₄d는 수소 또는 저급알킬이며, R₃와 R₅d는 결합하여 다음 구조를 형성한다.R ₄ d and R ₅ d are each hydrogen, lower alkyl, cyano or cyano-ω- (lower) alkyl, when one of R ₄ d and R ₅ d is hydrogen or lower alkyl the other is always cyano or ω- cyano (lower) alkyl, and, R ₄ d and R ₅ d is not more than when they are hydrogen or a lower alkyl group is one of a cyano or cyano-ω- (lower) alkyl group, or R ₄ d is hydrogen Or lower alkyl, R ₃ and R ₅ d combine to form the following structure.

상기 구조식에서In the above structural formula

R₁, R₂와 R₃는 상기한 바와같고,R ₁ , R ₂ and R ₃ are as described above,

R₄d와 R₅d는 각기 수소, 저급알킬 또는 ω-하이드록시 이미노(저급)알킬, (단 R′₄c와 R′₅c중 하나는 ω-하이드록시아미노(저급)알킬기임.R ₄ d and R ₅ d are each hydrogen, lower alkyl, ω- hydroxy-imino (lower) alkyl, (where R being one of the 'c ₄ and R' ₅ c is ω- hydroxy amino (lower) alkyl group.

출발화합물(Ⅰ-3′)는 상기한 농축공정에 의해서 수득된다. 탈수제의 적합한 예는 일반 유기 또는 무기물이다. 즉 산(예, 황산, 인산, 폴리인산, 포름산, 아세트산, 에탄 설폰산 또는 P-톨루엔설폰산), 산무수물(예, 아세트산무수물, 벤조산무수물, 또는 프탈산무수물), 산할라이드(예, 아세틸클로라이드, 벤조일 클로라이드, 트리클로로아세틸클로라이드, 메실클로라이드, 토실클로라이드, 에틸클로로포름에이트, 또는 페닐클로로포름에이트), 무기할로겐 화합물(예, 티오닐 클로라이드, 포스포러스펜타클로라이드, 포스포러스옥시 클로라이드, 포스포러스 트리브로마이드, 스타닉클로라이드 또는 티타늄 테트라클로라이드), 카보디이미드(예, N,N′-디사이클로헥실카보디이미드 또는 N-사이클로헥실-N′-몰포리노에틸카보디이미드 N,N′-카보닐디이미다졸, 펜타메틸렌케텐-N-사이클로헥실이민, 에톡시아세틸렌, 2-에틸-7-하이드록 시이속사졸리움 염, 다른 포스포러스화합물(즉, 포스포러스 펜톡사이드, 폴리포스포린산 에틸에스테르, 트리에틸포스퍼에이트 또는 페닐포스페이트)와 같은것이다. 산이 탈수제로 사용될 때 반응은 알카리금속염 (예, 나트륨염 또는 칼륨염)과 같은 존재하에서 편리하게 전도된다. 반응은 종래의 용매로 통상적으로 수행한다. 즉 에틸에테르, 디메틸포름아마이드, 피리딘, 아세트산, 포름산, 벤젠, 카본테트라클로라이드, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등을 적용한다.Starting compound (I-3 ') is obtained by the above-mentioned concentration step. Suitable examples of dehydrating agents are general organic or inorganic. Ie acids (e.g. sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, formic acid, acetic acid, ethane sulfonic acid or P-toluenesulfonic acid), acid anhydrides (e.g. acetic anhydride, benzoic anhydride, or phthalic anhydride), acid halides (e.g. acetyl chloride , Benzoyl chloride, trichloroacetyl chloride, mesyl chloride, tosyl chloride, ethylchloroformate, or phenylchloroformate), inorganic halogen compounds (e.g. thionyl chloride, phosphorus pentachloride, phosphorusoxy chloride, phosphorus tribromide, Stanic chloride or titanium tetrachloride), carbodiimide (e.g., N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or N-cyclohexyl-N'-morpholinoethylcarbodiimide N, N'-carbonyldiimidazole) , Pentamethyleneketene-N-cyclohexylimine, ethoxyacetylene, 2-ethyl-7-hydroxy isoxazolium salt, other phosphorus Compounds (ie, phosphorus pentoxide, polyphosphoric acid ethyl ester, triethylphosphate or phenylphosphate) When the acid is used as a dehydrating agent, the reaction is in the presence of an alkali metal salt (eg sodium salt or potassium salt). The reaction is conveniently carried out in conventional solvents, ie ethyl ether, dimethylformamide, pyridine, acetic acid, formic acid, benzene, carbon tetrachloride, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane and the like. Apply.

반응은 통상적으로 실온 또는 가열하에 실시되며 반응온도는 제한 받지 않으며 수행한다.The reaction is usually carried out at room temperature or under heating and the reaction temperature is not limited.

본 공정에 따라, 출발화합물(Ⅰ-3′)의 R′₅c및/또는 R′₅c에서 관능기-CH=N-OH는 생성화합물(Ⅰ-4)에서 시아노 관능기로 전환되고 나아가 다음 구조식의 화합물이 생성하게 된다.According to this process, the functional group-CH = N-OH in R ′ ₅ c and / or R ′ ₅ c of the starting compound (I-3 ′) is converted into the cyano functional group in the resulting compound (I-4) and further The compound of structural formula will be produced.

상기 구조식에서In the above structural formula

R₁과 R₂는 상기한 바와같고,R ₁ and R ₂ are as described above,

R″₄c는 수소 또는 저급알킬기(R′₅c가 하이드록시 이미노메틸인 출발물질(Ⅰ-3′)이 강산성에서 처리될 때).R ″ ₄ c is hydrogen or lower alkyl group (when starting material (I-3 ′) in which R ′ ₅ c is hydroxy iminomethyl is treated in strong acidity).

화합물(Ⅰ-4′) 및 그 제조 방법은 본 발명의 범위에 속한다. 본 탈수공정은 사전 축합공정으로 화합물(Ⅰ-3′)의 분리없이 성공적으로 수행할 수 있는데 이 경우도 본 발명의 범위에 속한다.Compound (I-4 ') and its preparation are within the scope of the present invention. This dehydration process can be carried out successfully without separation of compound (I-3 ') in a pre-condensation step, which is also within the scope of the present invention.

5. 옥소 또는 이미노 관능기의 환원5. Reduction of oxo or imino functional groups

구조식(Ⅰ-5)의 화합물은 구조식(Ⅰ-2′)의 화합물을 환원하여 제조한다.The compound of formula (I-5) is prepared by reducing the compound of formula (I-2 ').

위 구조식에서In the above structural formula

R₁R₂와 R₃는 상기한 바와같고,R ₁ R ₂ and R ₃ are as described above,

R₄e와 R₅e는 각기 수소, 저급알킬 또는 치환된 저급알킬(치환체는 하이드록시, 하이드라지노, 하이드록시(저급)-알킬아미노 또는 N′-또는 N′,N′-디(저급)알킬아미노(저급)-알킬아미노, 단 R₄e와 R₅e중의 하나는 치환된 저급알킬기이거나 R₄e는 수소 또는 저급알킬기)이며, R₃와 R₅e는R ₄ e and R ₅ e are each hydrogen, lower alkyl or substituted lower alkyl (substituents are hydroxy, hydrazino, hydroxy (lower) -alkylamino or N′- or N ′, N′-di (lower) Alkylamino (lower) -alkylamino, wherein one of R ₄ e and R ₅ e is a substituted lower alkyl group or R ₄ e is hydrogen or a lower alkyl group, and R ₃ and R ₅ e are

서로 결합한다. (R₆와 R₇은 위에서 각기 정의한 것)Combine with each other. (R ₆ and R ₇ are each defined above)

위 구조식에서In the above structural formula

R₁,R₂와 R₃는 상기한 바와 같고,R ₁ , R ₂ and R ₃ are as described above,

R₄b와 R₅b는 각기 수소, 저급알킬 또는 치환된 저급알킬기(치환체는 옥소, 하이드라조노, 하이드록시(저급)-알킬이미노 또는 N′-또는 N′,N′-디(저급)알킬아미노(저급)-알킬이미노, 단 R₄b과 R₅b중의 하나는 전기 치환된 저급알킬기)이다.R ₄ b and R ₅ b are each hydrogen, lower alkyl or substituted lower alkyl group (the substituent is oxo, hydroxy rajo furnace, hydroxy (lower) -alkyl or the unexposed N'- or N ', N'- di (lower ) alkylamino (lower) alkyl is unexposed, only one of R ₄ b and R ₅ b is an electric substituted lower alkyl group).

출발화합물(Ⅰ-2′)는 상기한 가수분해 또는 축합에 의해서 제조된다. 환원은 옥소 또는 이미노를 하이드록시 또는 아미노로 환원하는 종래의 방법으로 수행된다.Starting compounds (I-2 ') are prepared by the above hydrolysis or condensation. Reduction is carried out by conventional methods of reducing oxo or imino to hydroxy or amino.

환원제로는 알카리금속 하이드라이드(예, 리듐 보로하이드라이드, 소디움보로하이드라이드, 포타슘보로하이드라이드 또는 소디움 시아노보로하이드라이드) 또는 촉매 환원을 위한 촉매로 팔라디움카본, 팔라디움 클로라이드 또는 로듐카본등이 용매와 함께 쓰인다. 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아마이드와 같은 것이다.The reducing agent may be an alkali metal hydride (e.g., lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride or sodium cyanoborohydride) or a catalyst for catalytic reduction such as palladium carbon, palladium chloride or rhodium carbon. Used with this solvent. The solvent is such as water, methanol, ethanol, isopropanol, dimethylformamide.

반응온도는 제한적이 아니고 반응은 냉각하, 실온 또는 어떤 상승온도하에서 통상적으로 수행된다, 환원의 방법은 출발화합물(Ⅰ-2′)의 종류에 따라서 임의적으로 선택된다.The reaction temperature is not limited and the reaction is usually carried out under cooling, room temperature or any elevated temperature. The method of reduction is arbitrarily selected depending on the type of starting compound (I-2 ′).

본 공정에 따라, 출발화합물(Ⅰ-2′)에서 옥소 또는 이미노-관능기는 하이드록시 또는 아미노-관능기로 각각 전환하며 화합물(Ⅰ-5)이 생성된다. 한편 구조식(Ⅰ-5-1)의 화합물 및 구조식(Ⅰ-5-2)의 화합물(Ⅰ-5)로부터 동시에 생성될 수 있다.According to this process, the oxo or imino-functional groups in the starting compound (I-2 ′) are converted to hydroxy or amino-functional groups, respectively, to give compound (I-5). On the other hand, it can be produced simultaneously from the compound of formula (I-5-1) and compound (I-5) of formula (I-5-2).

위 구조식에서In the above structural formula

R₆는 위에서 정의한 것이고,R ₆ is defined above,

R₄e는 수소 또는 저급알킬기이다.R ₄ e is hydrogen or a lower alkyl group.

위 구조식에서In the above structural formula

R₇은 위에서 정의한 것이고,R ₇ is defined above,

R₄e는 수소 또는 저급알킬기이다.R ₄ e is hydrogen or a lower alkyl group.

이때 사용되는 화합물(Ⅰ-5)에 있어In the compound (I-5) used at this time

R₅e는 하이드록시 메틸(R₆가 수소일 때), 1-하이드록시에틸(R₆가 메틸일 때), 2-(N′,N′-디에틸아미노)에틸 아미노 메틸(R₇이 2-(N,N-디에틸아미노)에틸 또는 2-하이드록시 에틸 아미노메틸(R₇이 2-하이드록시 에틸일때)기이다. 이러한 경우도 본 발명의 범위에 속한다.R ₅ e is hydroxy methyl (when R ₆ is hydrogen), 1-hydroxyethyl (when R ₆ is methyl), 2- (N ′, N′-diethylamino) ethyl amino methyl (R ₇ is 2- (N, N-diethylamino) ethyl or 2-hydroxyethyl aminomethyl (when R ₇ is 2-hydroxyethyl) group, which is also within the scope of the present invention.

6. 하이드록시 관능기의 아실화6. Acylation of hydroxy functional groups

구조식(Ⅰ-6)의 화합물은 구조식(Ⅰ-5′)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 아실화제와 반응시켜 제조한다.Compounds of formula (I-6) are prepared by reacting a compound of formula (I-5 ') with an acylating agent of formula (V).

위 구조식에서In the above structural formula

R₁,R₂와 R₃는 각기 위에서 정의한 것이고,R ₁ , R ₂ and R ₃ are each defined above,

R₄f와 R₅f는 각기 수소, 저급알킬 또는 아실옥시 (저급)알킬기(단 R₄f와 R₅f중의 적어도 하나는 아실옥시(저급)알킬기임)이다.R ₄ f and R ₅ f are each hydrogen, lower alkyl or acyloxy (lower) alkyl group (where R ₄ f and R ₅ f, at least one is an acyloxy (lower) alkyl group) is.

위 구조식에서In the above structural formula

R₁,R₂와 R₃는 각기 위에서 정의한 것이고,R ₁ , R ₂ and R ₃ are each defined above,

R′₄e와 R′₅e는 각기 수소, 저급알킬 또는 하이드록시 (저급)알킬기(단 R′₄e와 R′₅e의 적어도 하나는 하이드록시(저급)알킬기)이다.R ′ ₄ e and R ′ ₅ e are each hydrogen, lower alkyl or hydroxy (lower) alkyl group, provided that at least one of R ′ ₄ e and R ′ ₅ e is a hydroxy (lower) alkyl group.

R₉-OH (V)R ₉ -OH (V)

위 일반식에서In the above general formula

R₉는 아실 또는 그 반응 유도체이다.R ₉ is acyl or a reaction derivative thereof.

출발화합물(Ⅰ-5′)는 상기한 환원 방법으로 제조할 수 있다.Starting compound (I-5 ') can be manufactured by the above-mentioned reduction method.

R₉의 아실기로서 적합한 것은 카복시, 에스테르화된 카복시, N-또는 N,N-디-치환된 아미노 또는 아릴옥시, 아로일기 등으로 치환된 저급알카노일기이다. 적합한 아실화제(Ⅴ)는 저급알칸산(포름산, 아세트산, 프로피온산, 부틸산, 이소부틸산, 발레린산, 이소발레린산 또는 피발린산) 또는 카복시(저급) 알카노인산, (디-또는 폴리염기 카복실산 즉 말로인산, 석신산, 아디핀산, 글루타민산, 피머린산, 또는 서버린산),에스테르화 된 카복시(저급)알카노인산(메틸에스테르, 에틸에스테르 또는 프로필에스테르와 같은 저급알킬 에스테르인 디 또는 폴리염기 카복실산의 부분 에스테르); N-또는 N,N-디-치환된아미노(저급)알카노인산(N-또는 N,N-디-(저급)-알킬아미노(저급) 알카노인산 예를들면 N-메틸(또는 N,N -디메틸)아미노-아세트산, 1(또는 2)-〔N-에틸(또는 N,N-디메틸)아미노〕 프로피온산 또는 1(또는 2)-〔N-메틸-N-에틸아미노〕프로피온산, 또는 N-저급알킬-N-아르(저급)알킬아미노(저급)알카노인산 예를들면 1(또는 2)-〔N-메틸-N-벤질아미노〕프로피온산, 아릴옥시(저급)알카노인산(페녹시아세트산, 토릴옥시 아세트산, 2(또는 3 또는 4)-클로로페녹시아세트산, 2-〔2(또는 3 또는 4)-클로로페녹시〕프로피온산, 2(또는 3 또는 4)니트로 페녹시 아세트산 또는 2-(또는 3 또는 4)-메톡시-페녹시 아세트산), 과 방향족 카복실산(벤조인산, 나프토인산, 톨루엔산)등이다. 화합물(Ⅴ)의 카복실기의 반응 유도체는 산클로라이드같은 산할라이드, 산무수물, 활성아마이드, 아지드, 또는 반응 에스테르(메틸에스테르, 에틸에스테르, 시아노메틸에스테르, p-니트로페닐 에스테르 또는 피라닐 에스테르) 등이다.Suitable as acyl groups of R ₉ are lower alkanoyl groups substituted with carboxy, esterified carboxy, N- or N, N-di-substituted amino or aryloxy, aroyl groups and the like. Suitable acylating agents (V) include lower alkanoic acid (formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyl acid, valeric acid, isovaleric acid or pivalic acid) or carboxy (lower) alkanophosphoric acid, (di- or polybasic) Carboxylic acids such as malophosphoric acid, succinic acid, adipic acid, glutamic acid, pimeric acid, or serverine acid), esterified carboxy (lower) alkanoic acid (lower alkyl esters such as methyl esters, ethyl esters or propyl esters) or Partial esters of polybasic carboxylic acids); N- or N, N-di-substituted amino (lower) alkanoic acid (N-or N, N-di- (lower) -alkylamino (lower) alkanoic acid, for example N-methyl (or N, N-dimethyl) amino-acetic acid, 1 (or 2)-[N-ethyl (or N, N-dimethyl) amino] propionic acid or 1 (or 2)-[N-methyl-N-ethylamino] propionic acid, or N Lower alkyl-N-ar (lower) alkylamino (lower) alkanoic acid such as 1 (or 2)-[N-methyl-N-benzylamino] propionic acid, aryloxy (lower) alkanoic acid (phenoxy Acetic acid, tolyloxy acetic acid, 2 (or 3 or 4) -chlorophenoxyacetic acid, 2- [2 (or 3 or 4) -chlorophenoxy] propionic acid, 2 (or 3 or 4) nitrophenoxy acetic acid or 2- (Or 3 or 4) -methoxy-phenoxy acetic acid), and aromatic carboxylic acids (benzophosphoric acid, naphthoic acid, toluic acid), etc. Reaction derivatives of the carboxyl groups of compound (V) are acid halides, such as acid chlorides, acids Anhydride, A castle amide, azide, or reaction esters (methyl ester, ethyl ester, cyanomethyl ester, p- nitrophenyl ester or pyranyl ester), and the like.

반응은 일반적인 약제를 써서 수행된다. 즉 무기염기(예, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨하이드록사이드, 나트륨비카본에이트, 칼륨비카본에이트, 나트륨카보에이트 또는 칼륨카보에이트) 또는 유기염기(예, N-메틸피페리딘, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린 또는 N,N-디메틸아닐린)와 일반 용매(피리딘, 에테르, 디옥산, 아세톤, 클로로포름, 메틸렌, 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아마이드, 벤젠 또는 물)등이 이용된다. 반응온도는 제한적이 아니고 반응은 냉각하, 실온 또는 어떤 상승온도하에서 통상적으로 수행한다. 만약 필요하다면 일반 축합제도 사용될 수 있다. 즉 포스포러스 옥시클로라이드, 티오닐클로라이드, N,N′-디사이클로헥실카보디이미드, N-사이클로헥실-N′-몰포리노 에틸카보디이미드, 펜타 메틸렌 케텐-N-사이클로헥실이민, 알콕시아세틸렌, 2-에틸-7-하이드록시이속사졸리움염, 2-에틸-5-(m-설포페닐)이속사졸리움 하이드록사이드 또는 6-클로로-1-토실옥시벤조트리아졸 등이 쓰인다.The reaction is carried out using generic drugs. Ie inorganic bases (e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carboate or potassium carboate) or organic bases (e.g. N-methylpiperidine, triethylamine Pyridine, N-methylmorpholine or N, N-dimethylaniline) and common solvents (pyridine, ether, dioxane, acetone, chloroform, methylene, chloride, tetrahydrofuran, dimethylformamide, benzene or water) do. The reaction temperature is not limited and the reaction is usually carried out under cooling, room temperature or any elevated temperature. If necessary condensation may also be used. Phosphorus oxychloride, thionyl chloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N-cyclohexyl-N'-morpholino ethylcarbodiimide, pentamethylene ketene-N-cyclohexylimine, alkoxyacetylene, 2-ethyl-7-hydroxyisoxazolium salt, 2-ethyl-5- (m-sulfophenyl) isoxazolium hydroxide or 6-chloro-1-tosyloxybenzotriazole and the like are used.

7. 알데하이드로 알콜의 산화7. Oxidation of Aldehyde Alcohols

구조식(Ⅰ-7)의 화합물은 구조식(Ⅰ-5″)의 화합물을 산화하여 제조한다.The compound of formula (I-7) is prepared by oxidizing the compound of formula (I-5 ″).

상기에서From above

R₁,R₂와 R₃는 각기 위에서 정의한 바와 같고,R ₁ , R ₂ and R ₃ are the same as defined above

R₄g와 R₅g는 각기 수소, 저급알킬, 포르밀 또는 ω-포르밀(저급)알킬(R₄g와 R₅g중의 하나가 수소 또는 저급알킬일 때, 다른 한쪽은 항상 포르밀 또는 ω-포르밀(저급)알킬이고,R ₄ g and R ₅ g are each hydrogen, lower alkyl, formyl or ω-formyl (lower) alkyl (when either one of R ₄ g and R ₅ g is hydrogen or lower alkyl, the other is always formyl or ω-formyl (lower) alkyl,

R₄g와 R₅g가 수소 또는 저급알킬이 아니면 이들은 포르밀과 ω-포르밀(저급)알킬로부터 선택된 기임)If R ₄ g and R ₅ g are not hydrogen or lower alkyl they are a group selected from formyl and ω-formyl (lower) alkyl)

위 구조식에서In the above structural formula

R₁, R₂와 R₃는 위에서 정의한 바와 같고R ₁ , R ₂ and R ₃ are as defined above

R″₄e와 R″₅e는 각기 수소, 저급알킬, 또는 ω-하이드록시(저급)알킬기(단 R″₄e 및 R″₅e중의 하나는 ω-하이드록시I(저급)-알킬기임).R ″ ₄ e and R ″ ₅ e are each hydrogen, lower alkyl, or ω-hydroxy (lower) alkyl group, provided that one of R ″ ₄ e and R ″ ₅ e is an ω-hydroxyI (lower) -alkyl group ).

출발화합물(Ⅰ-5″)은 상기 언급한 환원방법으로 제조할 수 있다. 산화는 종래 방법에 의해서 수행하며 선택적으로 1급 알콜관능기를 산화하여 화합물(Ⅰ-5″)의 다른 부분에 전도 영향없이 상응하는 포름일관 능기로 바꾼다. 바람직한 산화는 유기설폰산 또는 그 반응 유도체와 출발화합물(I-5″)을 반응시켜 바람직하기로는 가온하고 염기 존재하에서 경우에 따라 용매와 함께 수행한다.Starting compounds (I-5 ") can be prepared by the abovementioned reduction methods. Oxidation is carried out by conventional methods and optionally by oxidizing the primary alcohol functional group to the corresponding form functional group without conducting influence on other parts of the compound (I-5 ″). Preferred oxidation is the reaction of the organosulfonic acid or its reaction derivatives with the starting compound (I-5 "), preferably warming and optionally carried out with a solvent in the presence of a base.

본 반응은 중간체로서 화합물(Ⅰ-5″)의 유기 설폰산 에스테르를 경유하여 진행된다. 바람직한 유기설폰산은 메탄설폰산, P-톨루엔설폰산, P-니트로 페닐설폰산류 및 이들의 반응 유도체이고 염기는 전아실화 방법에서 언급한 화합물(Ⅴ)에 관한 것들이다.This reaction proceeds via an organic sulfonic acid ester of compound (I-5 ″) as an intermediate. Preferred organosulfonic acids are methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, P-nitro phenylsulfonic acids and reaction derivatives thereof and bases are those with respect to compound (V) mentioned in the preacylation process.

8. 피롤리딘 링 폐환8. Pyrrolidine Ring Lung

구조식(Ⅰ-8)의 화합물은 화합물(Ⅰ-5)나 화합물(Ⅰ-3)을 일반 용매중에서 가열하여 제조할 수 있다.The compound of formula (I-8) can be prepared by heating compound (I-5) or compound (I-3) in a general solvent.

위 구조식에서 R₁과 R₂는 상기한 바와 같고,In the above structural formula R ₁ and R ₂ are as described above,

R₄h는 수소 또는 저급알킬, R₃와 Rh는 결합하여 다음 구조식의 기를 형성한다.R ₄ h is combined is hydrogen or lower alkyl, R ₃ and Rh to form a group of the following structural formulas.

상기에서From above

R₆은 위에서 정의한 것과 같다.R ₆ is as defined above.

화합물(Ⅰ-5)에서 R₄e는 수소 또는 저급알킬이고 R₅e는 하이드록시메틸기이다.In compound (I-5) R ₄ e is hydrogen or lower alkyl and R ₅ e is a hydroxymethyl group.

화합물(Ⅰ-3)에서 R₄c는 수소 또는 저급알킬기이고, R₅c는 하이드라조노 메틸기이다.In compound (I-3), R ₄ c is hydrogen or a lower alkyl group, and R ₅ c is a hydrazono methyl group.

적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아마이드, 테트라하이드로푸란, 또는 중래의 완충용액등이다.Suitable solvents are water, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, dioxane, benzene, toluene, dimethylformamide, tetrahydrofuran, or conventional buffer solutions.

반응은 트리알킬아민(예, 트리메틸아민 또는 트리에틸아민)과 같은 유기 또는 무기염기의 상당량 또는 촉매의 첨가에 의해서 가속화시킬 수 있다. 즉 피리딘, 알카리 금속화합물(예, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 바이카보네이트 또는 칼륨 바이카보네이트)과 유기 또는 유기산(아세트산, p-톨루엔설폰산, 하이드로클로린산, 황산, 보론트리플루오라이드, 실리콘 테트라클로라이드, 티타늄테트라클로라이드 등이 쓰인다. 반응온도는 제한없이 따뜻하게 또는 가열하에서 바람직하게 수행한다.The reaction can be accelerated by the addition of a significant amount of organic or inorganic bases or catalysts such as trialkylamines (eg trimethylamine or triethylamine). Pyridine, alkali metal compounds (e.g. sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium bicarbonate or potassium bicarbonate) and organic or organic acids (acetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, borontrifluoride) , Silicon tetrachloride, titanium tetrachloride, etc. The reaction temperature is preferably performed without limitation warm or under heating.

9. 다른 전환9. Other transition

1) 화합물(Ⅰ)은 화합물(Ⅰ-5′)의 하이드록실기를 할로겐화하여 제조할 수 있다.1) Compound (I) can be prepared by halogenating the hydroxyl group of Compound (I-5 ').

화합물(Ⅰ)에서 R₁, R₂및 R₃는 상기한 바와 같고, R₄와 R₅는 각기 수소, 저급알킬 또는 5 또는 6-각포화된 N-포함 헤테로사이클릭-1-일, (하이드록시저급알킬 또는 하이드록시 저급알콜기를 가짐)로 치환된 저급알킬기이다. 수소, 저급알킬 또는 하이드록시(저급)알킬중 적어도 하나이고 단 R₄와 R₅의 하나는 치환된 저급알킬이다. 할로-화합물 5 또는 6- 각 포화된 이미노 포함 헤테로 사이클릭화합물과 함께 치환 반응시켜 제조된다. 처음 할로겐화 반응은 할로겐화 반응제에 의해서 수행된다.In compound (I) R ₁ , R ₂ and R ₃ are as described above and R ₄ and R ₅ are each hydrogen, lower alkyl or 5 or 6-saturated N-comprising heterocyclic-1-yl, ( Lower alkyl group substituted with hydroxy lower alkyl or hydroxy lower alcohol group. At least one of hydrogen, lower alkyl or hydroxy (lower) alkyl provided that one of R ₄ and R ₅ is substituted lower alkyl. Halo-compound 5 or 6- is prepared by substitution reaction with each saturated imino-containing heterocyclic compound. The first halogenation reaction is carried out with a halogenation reagent.

할로겐화제는 종래의 것(예, 티오닐클로라이드, 포스포러스트리브로마이드, 포스포러스펜타 클로라이드 또는 포스겐)과 다른 포스포러스 화합물의 조성 즉 트리페닐포스핀 또는 트리(저급)알킬포스파이트(예, 트리메틸포스파이트 또는 트리에틸포스파이트)와 폴리할로(저급)알칸(용매중의 탄소테토라클로라이드 또는 산소 테토라브로마이드)등이다. 용매로는 탄소 테트라클로라이드, 클로로포름, 메틸렌-클로라이드, 벤젠등이 쓰인다. 본 반응은 중성상태에서 수행되는데 이때는 후자의 조합제가 바람직하다. 한편 전자의 일반 화학제를 쓸때는 염기 또는 반응 생성기간에서 할로겐화제로부터 생성된 산성물질로 중화하면서 반응시킨다. 반응온도는 보통 할로겐화제 중류에 따라 달리하는데 후자 조합계의 경우는 상승온도에서 바람직하게 수행되는 전자의 일반 약제의 경우는 더욱 온화한 온도(냉각하 또는 따뜻하게)에서 그리고 무수 상태에서 효율적으로 수행된다.Halogenating agents are conventional compositions (eg thionyl chloride, phosphorus tribromide, phosphorus penta chloride or phosgene) and other phosphorus compounds, ie triphenylphosphine or tri (lower) alkylphosphites (eg trimethylphosph) Pit or triethyl phosphite) and polyhalo (lower) alkanes (carbon tetratora chloride or oxygen tetratormide in solvent). Carbon tetrachloride, chloroform, methylene-chloride, benzene and the like are used as the solvent. This reaction is carried out in a neutral state, with the latter combination being preferred. On the other hand, when the former general chemicals are used, the reactions are neutralized with a base or an acidic substance generated from a halogenating agent in the reaction generating period. The reaction temperature usually depends on the midstream of the halogenating agent, but the latter combination system is efficiently carried out at milder temperatures (cooled or warmed) and anhydrous for the former general agent which is preferably carried out at elevated temperatures.

2차 치환반응은 상기한 아실화 방법과 비슷하게 경우에 따라 염기와 함께 수행한다. 반응은 적합한 용매 즉 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 벤젠, 아세톤, 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아마이드, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올중에서 수행한다. 반응온도는 제한적이 아니고 반응은 실온 또는 상승온도에서 통상적으로 수행한다(따뜻하게 또는 가열하에서) 본 방법에 따라 화합물(Ⅰ-5′)의 R′₄e및/또는 R′₅e의 하이드록시(저급)알킬은 처음에 할로(저급)알킬그룹으로 전환하고 그후 화합물(Ⅰ)의 R₄및/또는 R₅에 있는 5 또는 6-각 포화된 N-포함 혜테로사이클릭-1-일 그룹으로 포화된 저급알킬로 전환한다.Secondary substitutions are optionally carried out with bases, similar to the acylation methods described above. The reaction is carried out in a suitable solvent such as chloroform, methylene chloride, benzene, acetone, ether, tetrahydrofuran, dimethylformamide, methanol, ethanol or propanol. The reaction temperature is not limited and the reaction is usually carried out at room temperature or at elevated temperature (warm or under heating) according to the method the hydroxy of R ′ ₄ e and / or R ′ ₅ e of compound (I-5 ′) Lower) alkyl is first converted to a halo (lower) alkyl group and then to a 5 or 6-angled saturated N-containing heterocyclic-1-yl group in R ₄ and / or R ₅ of compound (I). Convert to saturated lower alkyl.

2) 화합물(Ⅰ)(R₂와 R₃중의 하나가 N-또는 N,N-디-치환된 아미노(저급)알콕시카보닐)은 상응하는 화합물(Ⅰ)(단 R₂와 R₃중 적어도 하나는 N-또는 N,N-디-치환된 아민과 할로(저급)알콕시카보닐기)을 1)항에 언급한 방법에 따라 반응시켜 제조할 수 있다.2) Compound (I) (amino (lower) alkoxycarbonyl in which one of R ₂ and R ₃ is N- or N, N-di-substituted) corresponds to at least one of the corresponding compound (I) (where R ₂ and R ₃ One can be prepared by reacting an N- or N, N-di-substituted amine with a halo (lower) alkoxycarbonyl group) according to the method mentioned in 1).

3) 화합물(1)(R₂와 R₃중 적어도 하나의 하이드록시(저급)알콕시카보닐)은 상응하는 화합물(Ⅰ)(R₂와 R₃중 적어도 하나는 할로(저급)알콕시카보닐)을 전술한 가수분해 방법으로 가수분해하여 제조할 수 있다.3) The compound is the corresponding compound (at least one of Ⅰ) (R ₂ and R ₃ is halo (lower) alkoxycarbonyl (1) (R ₂ and R _3, at least one hydroxy (lower one) alkoxycarbonyl)) Can be prepared by hydrolysis by the above-described hydrolysis method.

4) 화합물(Ⅰ)〔R₁R₂와 R₃는 각기 위에서 정의한 것이고 R₄와 R₅는 각기 수소, 저급알킬 또는 젬-디-(저급)알콕시(저급)알킬, 젬-저급알킬렌 디옥시(저급)알킬; 젬 -디-(저급)알킬티오(저급)알킬 및 젬-(저급)알킬렌-디티오-(저급)알킬로부터 선택된 치환 저급알킬, (단 R₄와 R₅중의 적어도 하나는 치환된 저급알킬임)〕은 저급알칸올(즉 메탄올, 에탄올 또는 프로판올) 또는 저급알칸티올(예, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 2,3-부탄디올 또는 1,3-프로판디올),저급알칸티올같은 티올(메탄티올, 에탄티올) 저급 알칸디티올(에탄디티올, 1,2-프로판디티올, 2,3-부탄디티올 또는 1,3-프로판 디티올)과 같은 하이드록시 화합물과 상응하는 화합물(Ⅰ-2)을 반응시켜서 제조할 수 있다. 본반응은 바람직하게 유기 또는 무기산, 즉 하이드로클로린산, 황산, 아세트산, 보론트리플로라이드, 징크 클로라이드 또는 P-톨루엔설폰산의 촉매량 존재하에서 수행시킨다.4) Compound (I) [R ₁ R ₂ and R ₃ are each defined above and R ₄ and R ₅ are each hydrogen, lower alkyl or gem-di- (lower) alkoxy (lower) alkyl, gem-lower alkylene di Oxy (lower) alkyl; Substituted lower alkyl selected from gem-di- (lower) alkylthio (lower) alkyl and gem- (lower) alkylene-dithio- (lower) alkyl, provided that at least one of R ₄ and R ₅ is substituted lower alkyl Low alkanols (i.e. methanol, ethanol or propanol) or lower alkanthiols (e.g. ethylene glycol, propylene glycol, 2,3-butanediol or 1,3-propanediol), thiols such as lower alkanthiols , Ethanethiol) Compounds corresponding to hydroxy compounds such as lower alkanedithiol (ethanedithiol, 1,2-propanedithiol, 2,3-butanedithiol or 1,3-propane dithiol) (I-2 ) Can be prepared by reacting. The present reaction is preferably carried out in the presence of a catalytic amount of organic or inorganic acid, ie hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, boron trifluoride, zinc chloride or P-toluenesulfonic acid.

5) 화합물(Ⅰ)(R₁,R₂와 R₃는 상기에서 언급한 것이고 R₄와 R₅는 각기 수소, 저급알킬 또는 시아노(저급)알킬기, 단 R₄와 R₅중의 적어도 하나는 시아노(저급 알킬기임)은 상기한 전환 1)에서 얻은 할로화합물을 일반식 R₁₀-CN(R₁₀은 수소 또는 금속원자)화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다. R₁₀에서 바람직한 금속은 나트륨 또는 칼륨 같은 알카리금속, 마그네슘 또는 칼슘같은 알카리토금속, 머큐리 또는 실버같은 중금속들이다. 반응은 실온하 또는 가열하면서 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드, N-메틸몰포린, 피리딘 또는 종래 용매와 같은 바람직한 용매에서 수행시킨다.5) Compound (I) (R ₁ , R ₂ and R ₃ are mentioned above and R ₄ and R ₅ are each hydrogen, lower alkyl or cyano (lower) alkyl group, provided that at least one of R ₄ and R ₅ is The cyano (lower alkyl group) can be prepared by reacting the halo compound obtained in the above-described conversion 1) with a compound of the general formula R ₁₀ -CN (R ₁₀ is hydrogen or a metal atom). Preferred metals in R ₁₀ are alkali metals such as sodium or potassium, alkaline earth metals such as magnesium or calcium, heavy metals such as mercury or silver. The reaction is carried out in a preferred solvent such as water, methanol, ethanol, butanol chloroform, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylmorpholine, pyridine or conventional solvents at room temperature or while heating.

본 발명에 따른 반응에서 얻어진 생성물은 통상적인 방법으로 반응 혼합물로부터 분리시키고 단리시키고, 통상적인 정제방법으로 정제하는데 보통 용매 또는 이러한 용매의 혼합물로 재결정시킨다. 수득된 화합물(Ⅰ)에서 R₂와 R₃또는 R₄와 R₅는 각기 서로 같지 않으며, 1,4-디하이드로 피리딘 핵의 4위치에 존재하는 적어도 하나의 비대칭 탄소원자 때문에 상호 입체 이성체이고 광학적 이성체 또 라세믹혼합물로 존재할 수 있다.The product obtained in the reaction according to the invention is separated from the reaction mixture in a conventional manner and is isolated, and recrystallized from a common solvent or a mixture of such solvents for purification by conventional purification methods. In the obtained compound (I), R ₂ and R ₃ or R ₄ and R ₅ are not the same as each other and are mutual stereoisomers and optically because of at least one asymmetric carbon atom present at the 4 position of the 1,4-dihydropyridine nucleus. It can also exist as isomers and racemic mixtures.

또 화합물(Ⅰ)이 분자내에 2개 이상의 비대칭 탄소원자를 가지고 있을때는 대장체 또는 대장체의 혼합물이 각기 존재할 수 있다. 대장체의 혼합물은 크로마토그라피 또는 분획 재결정과 같은 종래의 방법에 의해서 라세믹 화합물로 분리된다. 라세믹 화합물은 라세믹 분리를 위한 종래방법에 의해서 각각의 광학적 이성체로 용해된다.Moreover, when compound (I) has two or more asymmetric carbon atoms in a molecule, each of a colon or a mixture of colons may exist. The mixture of colon is separated into racemic compounds by conventional methods such as chromatography or fractional recrystallization. Racemic compounds are dissolved into their respective optical isomers by conventional methods for racemic separation.

즉 광학적 활성산(타타린산 또는 캠포설폰산)으로 라세믹 화합물의 염을 분획 재결정시키므로서 분리할 수 있다. 화합물(Ⅰ)은 혈관확장 활성이 있고 고혈압 및 관상 동맥 부전증, 협심증 또는 심근증과 같은 심장질환 치료에 유용하다. 본 발명 조성은 활성성분으로서 1,4-디하이드로 피리딘 유도체(Ⅰ) 약 5mg내지 500mg, 바람직하기로는 약 25mg 내지 250mg(투여량 단위)이다.이 분야에 숙련된 사람은 청구된 투여량 단위에 있어 활성성분의 양을 결정할 수 있을 것이며, 시험동물의 크기에 따라서 성분의 활성이 고려된다. 이것은 mg/kg을 기초로 하고 조성에서 활성성분의 양은 1μg/kg 내지 10mg/kg 더욱 바람직한 것은 약 0.5mg/kg 내지 5mg/kg이다.That is, it can be separated by fractional recrystallization of the salt of the racemic compound with optically active acid (tataric acid or camphorsulfonic acid). Compound (I) has vasodilator activity and is useful for treating heart diseases such as hypertension and coronary insufficiency, angina pectoris or cardiomyopathy. The composition of the present invention is from about 5 mg to 500 mg, preferably from about 25 mg to 250 mg (dose unit) of 1,4-dihydropyridine derivative (I) as active ingredient. Therefore, the amount of active ingredient can be determined, and the activity of the ingredient is considered according to the size of the test animal. It is based on mg / kg and the amount of active ingredient in the composition is 1 μg / kg to 10 mg / kg and more preferably about 0.5 mg / kg to 5 mg / kg.

본 약학적 조성의 투여목적에 따라 활성성분은 타블렛, 과립, 분말, 좌제, 현탁, 용액과 같이 통상적으로 조제된다. 약학적 담체 또는 희석제는 고체 또는 액체의 약학적으로 비독성 허용물질로 되어 있으며 고체 또는 액체 담체 또는 희석제의 예는 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 테라알바, 슈크-로즈, 콘스타치, 활석, 스테아린산, 젤라틴, 아가르, 펙틴, 아카시아, 피닛오일, 올리브오일, 참깨오일 카카오버터와 같은 것이다.According to the purpose of administration of the present pharmaceutical composition, the active ingredient is conventionally prepared as tablets, granules, powders, suppositories, suspensions, solutions. Pharmaceutical carriers or diluents are solid or liquid pharmaceutically non-toxic acceptable substances, and examples of solid or liquid carriers or diluents include lactose, magnesium stearate, terra alba, sucrose, cornstarch, talc, stearic acid, gelatin, Agar, pectin, acacia, pine oil, olive oil, sesame oil and cacao butter.

한편 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 또는 왁스와 같은 시간 지체물질을 포함하고 있다. 약학적 형태의 넓은 다양성이 적용되는데 고체 담체가 쓰일때는 정제형태로 조제하고 단단한 젤라틴 캡슐 또는 트로치 또는 로젠지의 형태로 조제한다.The carrier or diluent, on the other hand, contains a time retardant such as glyceryl monostearate or glyceryl distearate or wax. A wide variety of pharmaceutical forms applies, where solid carriers are used in the form of tablets and in the form of hard gelatin capsules or troches or lozenges.

구조식(Ⅰ)의 1,4-디하이드로피리딘의 약학적 활성을 표준방법으로 시사함에 있어 펜토바르비탈로 마취시킨 개에 1,4-디하이드로피리딘을 정맥 주사하여 관상 동맥피의 혈류를 기록한다. 시험결과를 아래 기술한다.In suggesting the pharmaceutical activity of 1,4-dihydropyridine of formula (I) by standard method, the blood flow of coronary blood was recorded by intravenous injection of 1,4-dihydropyridine in dogs anesthetized with pentobarbital. The test results are described below.

[표][table]

관상동맥의 혈류 증가(%)Increased blood flow in the coronary artery (%)

표시된 수치는 비교시험대비 백분율임(29.5±5.5ml/분)The figures shown are percentages compared to the comparative test (29.5 ± 5.5ml / min)

화합물 A는 일반명 “니훼디핀”으로 알려져 있고 이미 관상동맥 혈관 확장제로서 시판되고 있다.Compound A is known under the generic name “nifedipine” and is already marketed as a coronary vasodilator.

다음 실시예는 본 발명의 목적 화합물을 합성하는 설명을 예시한 것인데 그 방법을 제한하는 것은 아니다.The following examples illustrate the description of synthesizing the target compounds of the present invention but do not limit the method.

[실시예 1]Example 1

1) 에탄올(1ml)에 디에틸 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-포르밀-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트(377.8mg), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(83.4mg)과 나트륨 카본에이트(63.6mg)을 첨가한 용액을 실온에서 30분간 교반시킨다. 생성물을 농축한 후 잔존물에 물을 첨가한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 후 추출물은 물로 세척하고 건조시키며 건조 추출물을 농축시켜서 노란오일(476mg)을 수득한다. 오일은 n-헥산으로 결정화되어 디에틸-2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-하이드록시이미노메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트(318.8mg)을 수득하며 이 생성물은 상응하는 융점 136 내지 137℃인 6-시아노화합물을 전환함으로서 식별되어진다.1) Diethyl 2-methyl-4- (2-chlorophenyl) -6-formyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (377.8 mg), hydroxylamine in ethanol (1 ml) The solution added with hydrochloride (83.4 mg) and sodium carbonate (63.6 mg) is stirred at room temperature for 30 minutes. The product is concentrated and water is added to the residue. After the mixture was extracted with ethyl acetate, the extract was washed with water, dried and the dried extract was concentrated to give yellow oil (476 mg). The oil was crystallized from n-hexane to diethyl-2-methyl-4- (2-chlorophenyl) -6-hydroxyiminomethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (318.8 mg) This product is identified by converting a 6-cyano compound having a corresponding melting point of 136 to 137 ° C.

[실시예 2]Example 2

건조된 피리딘 (10ml)에 디에틸 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-하이드록시메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트(1.1395g)을 첨가한 용액을 실온에서 교반하고 건조된 피리딘(10ml)에 P-톨루엔 설포닐클로라이드(629.1mg)을 첨가한 용액을 점차적으로 방울방울 첨가한다.To the dried pyridine (10 ml) was added diethyl 2-methyl-4- (2-chlorophenyl) -6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (1.1395 g). The solution is stirred at room temperature and a dropwise drop of a solution of P-toluene sulfonylchloride (629.1 mg) is added to dried pyridine (10 ml).

생성 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반시킨 후 80℃에서 4.5시간 교반하면서 가열한다. 피리딘 제거후 잔류물에 물을 첨가하고 생성 수성 혼합물은 묽은 하이드로클로린산으로 산성화시키고 에틸아세테이트로 2번 추출시킨다. 추출물은 묽은 하이드로클로린산과 물로 세척시키고 건조시킨다. 생성된 갈색 점성 오일은 실리카겔상 용출액(벤젠 : 디에틸 에테르=1 : 1)의 기둥 크로마토그라피로 정제하여 오렌지 오일을 수득한다. 오일은 디에틸 에테르로 처리하여 결정화시키고 생성 결정물은 여과에 의해서 수집하며 디에틸에테르와 n-헥산의 혼합물로 재결정화시켜 융점 87내지 88℃인 디에틸 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-포르밀-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트의 담황색 프리즘(0.1926g)을 수득한다. (진짜 시료로 식별한다)The resulting mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours and then heated with stirring at 80 ° C. for 4.5 hours. After removal of pyridine, water is added to the residue and the resulting aqueous mixture is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. The extract is washed with dilute hydrochloric acid and water and dried. The resulting brown viscous oil is purified by column chromatography of eluent on silica gel (benzene: diethyl ether = 1: 1) to give an orange oil. The oil was crystallized by treatment with diethyl ether and the resulting crystals were collected by filtration and recrystallized from a mixture of diethyl ether and n-hexane to diethyl 2-methyl-4- (2-chloro with a melting point of 87 to 88 ° C. A pale yellow prism (0.1926 g) of phenyl) -6-formyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate is obtained. (I identify it with a real sample)

[실시예 3]Example 3

1) n-프로필알콜(10ml)에 디에틸 2-메틸-4-(2-니트로페닐)-6-포름일-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트(0.9709g)과 하이드라진 하이드레이트(0.1252g)을 첨가한 용액을 실온에서 30분간 교반시킨다.1) n-propyl alcohol (10 ml) with diethyl 2-methyl-4- (2-nitrophenyl) -6-formyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (0.9709 g) The solution to which hydrazine hydrate (0.1252 g) was added is stirred at room temperature for 30 minutes.

생성혼합물은 주로 디에틸 2-메틸-4-(2-니트로페닐)-6-하이드라존메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트를 포함하고 있다. 혼합물은 6시간 환류시키며 생성용액을 냉각기에 철야 방치후 침전된 결정물은 여과에 의해서 수집하여 에틸 2-메틸-4-(2-니트로페닐)-5-옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-3-피리도 〔2,3-d〕 피리다진-3-카복실레이트(263.9g)을 수득한다. 생성물은 에탄올과 N,N-디메틸-포름아마이드의 혼합물로 재결정화시켜 응점 279 내지 281℃인 순수 생성물을 수득한다.The resulting mixture mainly contains diethyl 2-methyl-4- (2-nitrophenyl) -6-hydrazonemethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate. The mixture was refluxed for 6 hours, and the resultant solution was allowed to stand overnight in a cooler. The precipitated crystals were collected by filtration and ethyl 2-methyl-4- (2-nitrophenyl) -5-oxo-1,4,5,6- Tetrahydro-3-pyrido [2,3-d] pyridazine-3-carboxylate (263.9 g) is obtained. The product was recrystallized from a mixture of ethanol and N, N-dimethyl-formamide to give a pure product having a dew point of 279 to 281 ° C.

2) 에탄올(6ml)에 디에틸 4-(2-클로로페닐)-6-하이드록시메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트(592.5mg)과 P-톨루엔설폰산(촉매량)을 첨가한 용액을 4시간 환류시킨다. 생성용액을 농축후 디에틸에테르를 잔류물에 첨가하고 침전된 결정물을 여과에 의해서 수집하여 에틸 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로퍼로〔3,4-b〕 피리딘-3-카복실에이트(317.5mg)을 수득한다. 부스러기 생성물은 에틸아세테이트로 재결정화시켜 응점 211 내지 212℃인 무색입자(210.3mg)을 수득한다.2) Diethyl 4- (2-chlorophenyl) -6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (592.5 mg) and P-toluenesulfonic acid in ethanol (6 ml) The amount of catalyst) was added to reflux for 4 hours. The resulting solution was concentrated, diethyl ether was added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, ethyl 2-methyl-4- (2-chlorophenyl) -5-oxo-1,4,5,7- Tetrahydroper [3,4-b] pyridine-3-carboxylate (317.5 mg) is obtained. The debris product is recrystallized from ethyl acetate to give colorless particles (210.3 mg) having a dew point of 211 to 212 ° C.

3) 99% 에탄올 (10ml)에 디에틸 2-메틸-4-(2-티에닐)-6-하이드록시메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트(400mg)과 P-톨루엔설폰산(촉매량)을 첨가한 용액을 2시간 환류시킨다. 생성용액을 농축시킨후 잔류물은 분말화시킨다. 분말은 에틸아세테이트로 재결정화시켜 응점 232℃인 에틸 2-메틸-4-(2-티에닐)-5-옥소-1,4,5,7-테트라하이드로퍼로〔3,4-b〕 피리딘-3-카복실에이트의 무색프리즘(203.2mg)을 수득한다.3) Diethyl 2-methyl-4- (2-thienyl) -6-hydroxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (400 mg) and P in 99% ethanol (10 ml) The solution to which toluenesulfonic acid (catalyst amount) was added is refluxed for 2 hours. After concentration of the resulting solution, the residue is triturated. The powder was recrystallized from ethyl acetate to give a 232 DEG C. ethyl 2-methyl-4- (2-thienyl) -5-oxo-1,4,5,7-tetrahydropero [3,4-b] pyridine Obtain a colorless prism (203.2 mg) of 3-carboxylate.

[실시예 4]Example 4

1) 카본 테트라 클로라이드(5ml)에 디에틸 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-하이드록시메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3,5-디카복실에이트(379.8mg)과 트리페닐포스핀(314.7mg)을 첨가한 혼합물을 3.5시간 환류시킨다. 용매제거후 잔류물은 감압하에서 건조시켜 디에틸 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-클로로메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트를 수득한다. 99%에탄올(10ml)에 잔류물을 첨가하고 N-메틸 피페라진(200mg)을 적가하고 용액은 실온에서 50분간 교반시킨다. 에탄올을 반응 혼합물로부터 제거하고 잔류물에 물을 첨가한다. 혼합물은 에탈아세테이트로 추출하고 물로 추출물을 세척한 후 추출물은 묽은 하이드로 클로린산으로 역추출한다. 수성층은 디에틸 에테르로 추출하고 나트룸 비카본에이트의 수성용액으로 알칼리화한 후 에틸 아세테이트로 추출한다.1) Carbon tetrachloride (5 ml) with diethyl 2-methyl-4- (2-chlorophenyl) -6-hydroxymethyl-1,4-dihydro pyridine-3,5-dicarboxylate (379.8 mg) The mixture to which triphenylphosphine (314.7 mg) was added was refluxed for 3.5 hours. After removal of solvent, the residue is dried under reduced pressure to afford diethyl 2-methyl-4- (2-chlorophenyl) -6-chloromethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate. The residue is added to 99% ethanol (10 ml) and N-methyl piperazine (200 mg) is added dropwise and the solution is stirred at room temperature for 50 minutes. Ethanol is removed from the reaction mixture and water is added to the residue. The mixture is extracted with etaacetate, the extract is washed with water, and the extract is back extracted with dilute hydrochloric acid. The aqueous layer is extracted with diethyl ether and alkalinized with an aqueous solution of natrum bicarbonate, followed by extraction with ethyl acetate.

추출물은 물로 세척하고 건조시킨후 농축시켜서 디에틸 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-(N-메틸피페라진-1-일-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트의 부스러기 결정물(115.mg)을 수득한다. 부스러기 결정물은 에탄올과 디에틸 에테르의 혼합물로 재결정화시켜서 응점 179 내지 180℃인 무색 침상 결정물을 수득한다.The extract was washed with water, dried and concentrated to give diethyl 2-methyl-4- (2-chlorophenyl) -6- (N-methylpiperazin-1-yl-methyl-1,4-dihydropyridine-3, Debris crystals of 5-dicarboxylate are obtained (115. mg) The debris crystals are recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether to give colorless acicular crystals having a dew point of 179 to 180 ° C.

2) 카본 테트라클로라이드(10ml)에 디에틸 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-하이드록시메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3,5-디카복실에이트(1.1395g)과 트리페닐포스핀(1.1803g)을 첨가한 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 감압하에서 용매 제거후 잔류물은 99%에탄올(20ml)에 용해시킨다. 용액에 N-(2-하이드록시에틸) 피페라딘(859mg)을 첨가하고 혼합물을 70 내지 75℃에서 8시간동안 가열시킨다. 생성혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물은 에틸아세테이트로 용해시킨다. 용액은 물로 수세한 후 수성 묽은 하이드로클로린산으로 역추출한다. 수성층은 디에틸에테르로 세척시키고 나트륨 비카본에이트로 알카리화한후 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물은 물로 세척하고 마그네슘 설파에이트로 건조시키며 감압하에서 농축하여 부스러기 결정물(560mg)을 수득한다.2) diethyl 2-methyl-4- (2-chlorophenyl) -6-hydroxymethyl-1,4-dihydro pyridine-3,5-dicarboxylate (1.1395 g) in carbon tetrachloride (10 ml); The mixture to which triphenylphosphine (1.1803 g) was added is heated under reflux for 2 hours. After removal of solvent under reduced pressure the residue is dissolved in 99% ethanol (20 ml). To the solution is added N- (2-hydroxyethyl) piperadine (859 mg) and the mixture is heated at 70-75 ° C. for 8 hours. The resulting mixture is concentrated under reduced pressure and the residue is dissolved in ethyl acetate. The solution is washed with water and back extracted with aqueous dilute hydrochloric acid. The aqueous layer is washed with diethyl ether, alkaline with sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, dried over magnesium sulfaate and concentrated under reduced pressure to give crumb crystals (560 mg).

결정물은 에탄올과 디에틸에테르의 혼합물로 재결정화시켜 응점 145내지 147℃인 디에틸 2-메틸-4-(2-클로로페닐)-6-〔N-(2-하이드록서에틸)피페라딘-1-일〕 메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실에이트의 순수결정물(80mg)을 수득한다.The crystals were recrystallized from a mixture of ethanol and diethyl ether to give diethyl 2-methyl-4- (2-chlorophenyl) -6- [N- (2-hydroxyethyl) piperidine having a dew point of 145 to 147 ° C. -1-yl] Pure crystals (80 mg) of methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate are obtained.

3) 에탄올(40ml)에 2-클로로에틸-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-5-에톡시카보닐-6-디에톡시메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실에이트(8.5g), N-메틸벤질아민(2.70g)과 트리에틸아민(2.6g)을 첨가한 혼합물을 환류하에서 56시간 가열한다. 에탄올 제거후 잔류물은 에틸아세테이트와 물의 혼합물에 용해하며 유기층은 분리되고 물로 세척되고 마그네슘 설파에이트로 건조되며 감압하에서 농축되어 오일(11g)을 수득한다. 오일은 실리카겔 용출액〔벤젠 10부와 디에틸이테르 1부 체적 혼합물〕의 기둥 크로마토그라피로 정제하여 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 2-메틸-4-(3-니트로페닐)-5-에톡시카보닐-6-디 에톡시메틸-1,4-디하이드로피리딘-3-카복실에이트의 오일(7.35g)을 수득한다.3) 2-chloroethyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate in ethanol (40 ml) (8.5 g), and a mixture of N-methylbenzylamine (2.70 g) and triethylamine (2.6 g) were heated under reflux for 56 hours. After ethanol removal, the residue is dissolved in a mixture of ethyl acetate and water and the organic layer is separated, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to give an oil (11 g). The oil was purified by column chromatography of silica gel eluent [10 parts of benzene and 1 part of diethyl ether volume mixture] to give 2- (N-benzyl-N-methylamino) ethyl 2-methyl-4- (3-nitrophenyl). An oil (7.35 g) of -5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate is obtained.

I.R. 스펙트럼(필름)I.R. Spectrum (Film)

ν(cm-₁) : 3400, 1700, 1690, 1610, 1523, 1475, 1350, 1275, 1197, 1092, 1055, 755, 698ν (cm- ₁ ): 3400, 1700, 1690, 1610, 1523, 1475, 1350, 1275, 1197, 1092, 1055, 755, 698

N.M.R. 스펙트럼(δ: CDCl₃+D₂O)NMR spectrum (δ: CDCl ₃ + D ₂ O)

ppm : 1.21(9H, t, J=7Hz), 2.21(3H,S), 2.36(3H,S), 2.63(2H, t, J=6Hz), 3.5(2H, S,), 3.65(2H, q, J=7Hz), 3.66(2H, q, J=7Hz), 4.1(2H, q), 4.18(2H, t, J=6Hz), 5.18(1H, S), 6.2(1H, S), 6.86(1H, S), 7.16-8.16(4H, m)ppm: 1.21 (9H, t, J = 7Hz), 2.21 (3H, S), 2.36 (3H, S), 2.63 (2H, t, J = 6Hz), 3.5 (2H, S,), 3.65 (2H, q, J = 7 Hz, 3.66 (2H, q, J = 7 Hz), 4.1 (2H, q), 4.18 (2H, t, J = 6 Hz), 5.18 (1H, S), 6.2 (1H, S), 6.86 (1H, S), 7.16-8.16 (4H, m)

4)η-프로필알콜(4ml)에 2-클로로 에틸 2-메틸-4-(3-니트로페닐)-5-에톡시카보닐-6-디에톡시메틸-1,4-디하이드로 피리딘-2-카복실에이트(2.0g), 디에틸아민(1.75g)과 나트륨 요오드(60.3mg)을 첨가한 혼합물을 17시간 환류시킨다.4) 2-chloroethyl 2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6-diethoxymethyl-1,4-dihydropyridine-2- in η-propyl alcohol (4 ml) A mixture of carboxylate (2.0 g), diethylamine (1.75 g) and sodium iodine (60.3 mg) was refluxed for 17 hours.

반응혼합물로부터 용매 제거후 잔류물에 물과 에틸 아세테이트를 첨가한다. 에틸 아세테이트 층은 물로 2번 세척하고 마그네슘 설파에이트로 건조시키며 농축하여 2-N,N-디에틸아미노)에틸 2-메틸-4-(3-니트로페닐)-5-에톡시카보닐-6-디에톡시 메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실에이트의 갈색오일(2.46g)을 수득하여 오일은 상응하는 6-포르밀화합물(오일)과 융점 150 내지 152℃인 6-시아노 화합물로 전환하여 식별한다.After removal of solvent from the reaction mixture, water and ethyl acetate are added to the residue. The ethyl acetate layer was washed twice with water, dried over magnesium sulfaate and concentrated to 2-N, N-diethylamino) ethyl 2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6- Obtaining a brown oil (2.46 g) of diethoxy methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate, the oil was prepared with a corresponding 6-formyl compound (oil) and a 6-cyano compound having a melting point of 150 to 152 占 폚. Switch to to identify.

5) 에탄올(30ml)에 2-클로로에틸 2-메틸-4-(3-니트로 페닐)-5-에톡시 카보닐-6-디에톡시 메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실에이트(1.491g)과 칼륨카본 에이트(456.1mg)을 첨가한 혼합물을 6.5시간 환류시킨다.5) 2-chloroethyl 2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -5-ethoxy carbonyl-6-diethoxy methyl-1,4-dihydro pyridine-3-carboxylate in ethanol (30 ml) 1.491 g) and potassium carbonate (456.1 mg) were added at reflux for 6.5 hours.

에탄올 제거후 잔류물은 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트 층은물로 두 번 세척시키고 건조시키며 용매는 증류 제거하여 점성오일(1.47g)을 수득한다. 본 오일은 기둥 크로마토 그라피로 정제하고 생성오일(0.82g)은 결정화하고 디이소프로필 에테르로 재결정화시켜 융점 98 내지 100℃인 2-하이드록시에틸-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-5-에톡시 카보닐-6-디에톡시 메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3카복실 에이트의 노란입자(0.60g)을 수득한다. 80% 에탄올(20ml)에 상시 실시예 1 내지 12에서 수득된 노란입자(1.46g)과 칼륨 카본에이트(0.41g)을 첨가한 혼합물을 6.5시간 환류시킨다. 에탄올 제거후 잔류물에 물에 첨가하고 혼합물을 묽은 하이드로 클로린산으로 산성화시키며 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물은 물로 3번 세척하고 건조시키며 농축하여 갈색오일(1.54g)을 수득한다.After ethanol removal, the residue is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate layer is washed twice with water, dried and the solvent is distilled off to give viscous oil (1.47 g). The oil was purified by column chromatography, the resulting oil (0.82 g) was crystallized and recrystallized from diisopropyl ether to give 2-hydroxyethyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) with a melting point of 98 to 100 ° C. Yellow particles (0.60 g) of -5-ethoxy carbonyl-6-diethoxy methyl-1,4-dihydro pyridine-3carboxylate are obtained. A mixture of yellow particles (1.46 g) and potassium carbonate (0.41 g) obtained in Examples 1 to 12 was added to 80% ethanol (20 ml) at reflux for 6.5 hours. After removal of ethanol the residue is added to water and the mixture is acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The extract is washed three times with water, dried and concentrated to give brown oil (1.54 g).

수득된 오일은 실리카겔 용출액(벤젠 5부와 에틸 아세테이트 2부 체적 혼합물)의 기둥 크로마토 그라피로 정제하고 표제 물질을 포함하는 획분은 농축하여 2-하이드록시 에틸-2-메틸-4-(2-니트로페닐)-5-에톡시 카보닐-6-디에톡시메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실 에이트의 붉은색 오일(1.31g)을 수득한다.The obtained oil was purified by column chromatography of silica gel eluate (5 parts of benzene and 2 parts of ethyl acetate volume), and the fraction containing the title material was concentrated to give 2-hydroxy ethyl-2-methyl-4- (2-nitro). A red oil (1.31 g) of phenyl) -5-ethoxy carbonyl-6-diethoxymethyl-1,4-dihydro pyridine-3-carboxylate is obtained.

I.R.스펙트럼(필름)I.R.Spectrum (Film)

ν(cm^-1) : 3530, 3410, 3360(쇼울더), 1706(쇼울더). 1697, 1690(쇼울더), 1532, 1480, 1356, 1275, 1208, 1100, 860, 832, 785ν (cm ⁻¹ ): 3530, 3410, 3360 (Shoulder), 1706 (Shoulder). 1697, 1690 (Shoulder), 1532, 1480, 1356, 1275, 1208, 1100, 860, 832, 785

N.M.R.스펙트럼(δ, CDCl)N.M.R.Spectrum (δ, CDCl)

ppm : 1.0-1.45(9H, m), 2.39(3H, S), 2.2-2.73(1H, 브로드), 3.4-4.5(10H, m)ppm: 1.0-1.45 (9H, m), 2.39 (3H, S), 2.2-2.73 (1H, broad), 3.4-4.5 (10H, m)

[실시예 5]Example 5

1) 3.6g의 디메틸 2-메틸-4-(2-니트로 페닐)-6-포르밀-1,4-디하이드로 피리딘-3,5-디카복실레이트와 764mg의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(764mg)과 1.06g의 나트륨 아세테이트가 20ml의 아세트산에 섞여 있는 혼합물을 실온에서 45분간 교반하여 디메틸 2-메틸-4-(2-니트로 페닐)-6-하이드록시 이미노 메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3,5-디카복실레이트를 생성하였다. 반응혼합물에 3.37g의 무수 아세트산을 가하고 실온에서 15분간 교반한 후 교반을 계속하면서 100℃에서 3시간 가열하였다. 아세트산을 제거한 다음 잔류물은 중탄산나트륨액으로 pH 7.5되게 조절하여 아세트산 에틸로 추출하였다.1) 3.6 g of dimethyl 2-methyl-4- (2-nitrophenyl) -6-formyl-1,4-dihydro pyridine-3,5-dicarboxylate and 764 mg of hydroxylamine hydrochloride (764 mg) And 1.06 g of sodium acetate mixed with 20 ml of acetic acid were stirred for 45 minutes at room temperature, followed by dimethyl 2-methyl-4- (2-nitrophenyl) -6-hydroxy imino methyl-1,4-dihydropyridine. -3,5-dicarboxylate was produced. 3.37 g of acetic anhydride was added to the reaction mixture, followed by stirring at room temperature for 15 minutes, followed by heating at 100 ° C. for 3 hours while stirring was continued. After removing acetic acid, the residue was adjusted to pH 7.5 with sodium bicarbonate solution and extracted with ethyl acetate.

추출물을 물과 염화나트륨 용액으로 2번 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조한 후 감압하에서 증발 건고시켰다. 얻어진 오일(3.80g)을 실리카겔 컬럼(110g)상에서 벤젤과 에틸 아세테이트(9:1, V/V)를 용출제로 하여 크로마토 그라피시키면 결정(2.05g)이 얻어지는데 이를 에틸 아세테이트(12ml)와 η-헥산(6ml)의 혼합물로부터 재결정시키면 융점 170.5 내지 171.5℃인 디메틸 2-메틸-4-(2-니트로페닐)-6-시아노-1,4-디하이드로 피리딘-3,5-디카복실레이트(1.19g)의 황색입자가 얻어진다.The extract was washed twice with water and sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The resulting oil (3.80 g) was chromatographed on silica gel column (110 g) with benzel and ethyl acetate (9: 1, V / V) as eluent to give crystals (2.05 g), which were ethyl acetate (12 ml) and η-. Recrystallization from a mixture of hexane (6 ml) gave dimethyl 2-methyl-4- (2-nitrophenyl) -6-cyano-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate having a melting point of 170.5 to 171.5 ° C. 1.19 g) of yellow particles are obtained.

N.M.R. δppm(CDCl₃)NMR δ ppm (CDCl ₃ )

2.37(3H, S), 3.6(H, S), 3.7(3H, S), 5.9(1H,S), 7.34 내지 7.83(4N, m).2.37 (3H, S), 3.6 (H, S), 3.7 (3H, S), 5.9 (1H, S), 7.34-7.83 (4N, m).

2) 이소프로필-2-메틸-4-(2-니트로페닐)-5-메톡시 카보닐-6-포밀-1,4-디하이드로 피리딘-3카복실 레이트(3.88g), 하이드록실아민 염산염(0.7644g) 및 나트륨 아세테이트(1.0664g)을 아세트산(20ml)중에서 실온에서 1시간동안 교반하면 이소프로필 2-메틸-4-(2-니트로페닐)-5-메톡시 카보닐-6-하이드록시 아미노 메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실 레이트가 얻어진다. 이 반응 혼합물 중에 아세트산 무수물(3.37g)을 가하여 95 내지 100℃로 6시간 동안 가열한다. 아세트산을 제거하고, 물을 잔류물에 가한후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 탄산수소나트륨 수용액과 물로 세척한 다음 황산 마그네슘상에서 건조시킨후 감압하에서 증발 건조시킨다. 잔류 오일(3.69g)을 실리카겔 컬럼(100g)하에서 벤젠 및 에틸아세테이트(5:1, V/V)을 용출제로 하여 크로마토그라피시키면 이소프로필 2-메틸-4-(2-니트로 페닐)-5-메톡시카보닐-6-시아노-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실레이트(2.0g)의 오일이 얻어지는데 이를 냉장기속에서 수일간 방치하면 결정화한다.2) isopropyl-2-methyl-4- (2-nitrophenyl) -5-methoxy carbonyl-6-formyl-1,4-dihydropyridine-3carboxylate (3.88 g), hydroxylamine hydrochloride ( 0.7644 g) and sodium acetate (1.0664 g) were stirred in acetic acid (20 ml) for 1 hour at room temperature in isopropyl 2-methyl-4- (2-nitrophenyl) -5-methoxy carbonyl-6-hydroxy amino Methyl-1,4-dihydro pyridine-3-carboxylate is obtained. Acetic anhydride (3.37 g) is added to the reaction mixture and heated to 95-100 ° C. for 6 hours. Acetic acid is removed, water is added to the residue, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water, an aqueous sodium bicarbonate solution and water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residual oil (3.69 g) was chromatographed on silica gel column (100 g) with benzene and ethyl acetate (5: 1, V / V) as eluent to give isopropyl 2-methyl-4- (2-nitrophenyl) -5- An oil of methoxycarbonyl-6-cyano-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate (2.0 g) is obtained, which crystallizes when left in the refrigerator for several days.

메탄올로부터 재결정하면 순수한 결정이 얻어진다. 융점:175.5 내지 176.5℃Recrystallization from methanol yields pure crystals. Melting Point: 175.5-176.5 ° C

0.91(3H, d, J=6Hz), 1.17(3H, d, J=6Hz), 2.33(3H, S), 4.9(1H, hept, J=9Hz), 5.95(1H, S), 6.8(1H, 넓은 S), 7.23 내지 7.85(4H, m).0.91 (3H, d, J = 6 Hz), 1.17 (3H, d, J = 6 Hz), 2.33 (3H, S), 4.9 (1H, hept, J = 9 Hz), 5.95 (1H, S), 6.8 (1H , Wide S), 7.23 to 7.85 (4H, m).

3) 디메틸 2-메틸-4-(3-니트로페닐)-6-포밀-1,4-디하이드로 피리딘-3,5-디카복실레이트(2.0g), 하이드록실아민 염산염(424.3mg), 나트륨 아세테이트(591.8mg)을 아세트산(12ml)중에서 실온에서 80분간 교반하면 디에틸 2-메틸-4-(3-니트로 페닐)-6-하이드록시-아미노 메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트가 형성된다. 반응 혼합물에 아세트산 무수물(1.87g)을 가하고 혼합물을 110℃에서 3,5시간 교반하면서 가열한다. 반응혼합물을 증발시키면 결정이 얻어지는데 이를 희 탄산수소 나트륨 수용액으로 처리하여 중화하고 분쇄한 다음 여과, 회수, 물로 세척하면 결정이 얻어진다(1.29g). 메탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정시키면 디메틸 2-메틸-4-(3-니트로 페닐)-6-시아노-1,4-디하이드로 피리딘-3,5-디카복실레이트(1.04g)의 순수한 결정이 얻어진다. 융점 : 206내지 207℃3) Dimethyl 2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -6-formyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (2.0 g), hydroxylamine hydrochloride (424.3 mg), sodium Acetate (591.8 mg) was stirred in acetic acid (12 ml) at room temperature for 80 minutes to give diethyl 2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -6-hydroxy-amino methyl-1,4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate is formed. Acetic anhydride (1.87 g) is added to the reaction mixture and the mixture is heated with stirring at 110 ° C. for 3,5 hours. Crystals are obtained by evaporating the reaction mixture, which is neutralized by treating with aqueous sodium hydrogen carbonate solution, pulverized, filtered, recovered and washed with water to obtain crystals (1.29 g). Recrystallization from a mixture of methanol and ethyl acetate gave pure crystals of dimethyl 2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -6-cyano-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate (1.04 g). Is obtained. Melting Point: 206-207 ℃

결정시켜 모액으로부터 생성물의 수율을 높인다.To increase the yield of product from the mother liquor.

N.M.R. δppm(CDCl)N.M.R. δ ppm (CDCl)

2.4(3H, S), 378(3H,S), 5.12(1H, S), 6.76(1H, 넓은 S), 7.36 내지 8.1(4H, m).2.4 (3H, S), 378 (3H, S), 5.12 (1H, S), 6.76 (1H, wide S), 7.36 to 8.1 (4H, m).

4) 2-벤질옥시에틸 2-메틸-4-(3-니트로페닐)-5-에톡시 카보닐-6-포르밀-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실레이트(2.44g), 하이드록실아민 염산염(377mg), 나트륨 아세테이트(526mg)을 아세트산(15ml)중에서 실온에서 1시간 교반시키면 2-벤질옥시 에틸 2-메틸-4-(3-니트로페닐)-5-에톡시카보닐-6-하이드록시 이미노 메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실레이트가 형성된다. 반응 혼합물에서 아세트산 무수물(1.66g)을 가하고 실온에서 한기간 교반한 후 100℃에서 교반하면서 3시간 가열한다. 아세트산을 제거하고 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고 pH 7.5로 한 후 에틸 아세테이트로 두 번 추출한다. 추출물을 물로 두 번 세척하고 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조하고 진공중에서 증발 건조시킨다. 잔류하는 갈색오일(2.6g)을 실리카겔 컬럼(78g)상에서 벤젠:에틸 아세테이트(12:1, V/V)의 혼합물을 용출제로 하여 크로마토 그라피시키면 오일이 얻어진다(1.45g).4) 2-benzyloxyethyl 2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -5-ethoxy carbonyl-6-formyl-1,4-dihydro pyridine-3-carboxylate (2.44 g), hydrate Oxylamine hydrochloride (377 mg) and sodium acetate (526 mg) were stirred in acetic acid (15 ml) for 1 hour at room temperature for 2-benzyloxy ethyl 2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -5-ethoxycarbonyl-6 -Hydroxy imino methyl-1,4-dihydro pyridine-3-carboxylate is formed. Acetic anhydride (1.66 g) is added to the reaction mixture, which is stirred for one period at room temperature and then heated for 3 hours with stirring at 100 ° C. The acetic acid is removed, an aqueous sodium hydrogen carbonate solution is added, the pH is 7.5, and extracted twice with ethyl acetate. The extract is washed twice with water and with saturated aqueous sodium chloride solution, then dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The remaining brown oil (2.6 g) was chromatographed on a silica gel column (78 g) with a mixture of benzene: ethyl acetate (12: 1, V / V) as the eluent to give an oil (1.45 g).

소량의 디이소프로필 에테르와 디에틸 에테르의 혼합물로 처리하여 결정화시킨 후 디이소프로필 에테르(9ml)와 에탄올(1ml)의 혼합물로부터 재결정시키면 2-벤질옥시 에틸 2-메틸-4-(3-니트로페닐)-5-에톡시 카보닐-6-시아노-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실레이트(840mg)의 순수한 결정이 얻어진다. 융점 114 내지 115℃Crystallization by treatment with a small amount of diisopropyl ether and diethyl ether followed by recrystallization from a mixture of diisopropyl ether (9 ml) and ethanol (1 ml) gave 2-benzyloxy ethyl 2-methyl-4- (3-nitro Pure crystals of phenyl) -5-ethoxy carbonyl-6-cyano-1,4-dihydro pyridine-3-carboxylate (840 mg) are obtained. Melting point 114-115 ° C

〔실시예 6〕EXAMPLE 6

1) 6-포르밀-5-메톡시 카보닐-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산이소프로필 에스테르(4.5g)을 아세트산(35ml)에 녹인 용액에 하이드록실아민 하이드로 클로라이드(0.97g)과 나트륨 아세테이트(1.43g)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다.1) 6-formyl-5-methoxy carbonyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid isopropyl ester (4.5 g) was acetic acid (35 ml) To the solution dissolved in was added hydroxylamine hydrochloride (0.97 g) and sodium acetate (1.43 g) and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.

이 혼합물에 아세트산 무수물(4.14g)을 첨가한 후 실온에서 1.5시간 동안, 95 내지 100℃에서 4시간동안 교반한다. 아세트산과 아세트산 무수물을 진공에서 제거한 후 이어서 물을 첨가하고 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 중화시킨다. 이 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후 합친 추출액을 물로 세척하여 무수 황산 마그네슘상에서 탈수시키고 감압하에서 증발 건조시켜 붉은 갈색의 오일(4.88g)을 얻는다. 이것을 실리카겔 상에서 벤젠과 에틸 아세테이트(10:1 용적비)의 혼합물을 용출제로 하여 크로마토그라피하면 불순한 결정이 수득된다.To this mixture is added acetic anhydride (4.14 g) and stirred at room temperature for 1.5 hours and at 95-100 ° C. for 4 hours. Acetic acid and acetic anhydride are removed in vacuo, then water is added and neutralized with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The aqueous suspension is extracted twice with ethyl acetate and the combined extracts are washed with water, dehydrated on anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure to give a reddish brown oil (4.88 g). This was chromatographed on silica gel with a mixture of benzene and ethyl acetate (10: 1 volume ratio) as the eluent to give impure crystals.

이것을 에탄올에서 재결정하면 융점 148 내지 150℃의 6-시아노-5-메톡시카보닐-2-메틸-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산 이소프로필 에스테르가 수득된다.When recrystallized from ethanol, 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid isopropyl ester having a melting point of 148 to 150 ° C Is obtained.

다음 화합물들은 실시예(6-1)과 유사한 방법으로 제조한다.The following compounds were prepared in a similar manner to Example (6-1).

2) 6-시아노-5-메톡시카보닐-2-메틸-4-페닐-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산의 이소프로필 에스테르, 융점 130 내지 131℃2) isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxycarbonyl-2-methyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, melting point 130-131 ° C

3) 6-시아노-5-메톡시 카보닐-2-메틸-4-(2-톨릴)-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산의 이소프로필 에스테르, 융점 : 147내지 149℃3) Isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxy carbonyl-2-methyl-4- (2-tolyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, melting point: 147 to 149 캜

4) 6-시아노-5-메톡시 카보닐-2-메틸-4-(4-피리딜)-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산의 이소프로필 에스테르, 융점 : 192내지 195℃(분해)4) Isopropyl ester of 6-cyano-5-methoxy carbonyl-2-methyl-4- (4-pyridyl) -1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, melting point: 192-195 ° C. ( decomposition)

5) 6-시아노-4-(2-트리플루오로 메틸-페닐)-(5-메톡시 카보닐-2-메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산의 이소프로필 에스테르, 융점 : 172 내지 173℃5) Isopropyl ester of 6-cyano-4- (2-trifluoro methyl-phenyl)-(5-methoxy carbonyl-2-methyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, melting point: 172-173 degreeC

6) 6-시아노-5-에톡시 카보닐-4-(2-트리플루오로 메틸 페닐)-2-메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산의 2-페녹시 에틸 에스테르, 융점 : 118 내지 119℃6) 2-phenoxy ethyl ester of 6-cyano-5-ethoxy carbonyl-4- (2-trifluoro methyl phenyl) -2-methyl-1,4-dihydro pyridine-3-carboxylic acid, melting point : 118-119 degreeC

7) 6-시아노-5-에톡시 카보닐-4-(2-트리플루오로 메틸 페닐)-2-메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산의 2-에톡시 에틸 에스테르, 융점 : 104 내지 10 5℃7) 2-ethoxy ethyl ester of 6-cyano-5-ethoxy carbonyl-4- (2-trifluoro methyl phenyl) -2-methyl-1,4-dihydro pyridine-3-carboxylic acid, melting point : 104 to 10 5 ° C

8) 6-시아노-5-에톡시 카보닐-4-(2-트리플루오로 메틸 페닐)-2-메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산의 2-벤질옥시에틸 에스테르 융점 : 146내지 147.5℃8) Melting point of 2-benzyloxyethyl ester of 6-cyano-5-ethoxy carbonyl-4- (2-trifluoro methyl phenyl) -2-methyl-1,4-dihydro pyridine-3-carboxylic acid: 146 to 147.5 ℃

9) 6-시아노-5-에톡시 카보닐-4-(2-트리플루오로 메틸 페닐)-2-메틸-1,4-디하이드로 피리딘-3-카복실산 하이드로 클로라이드의 2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸 에스테르, 융점 : 203 내지 240℃(분해)9) 2- (N-benzyl of 6-cyano-5-ethoxy carbonyl-4- (2-trifluoro methyl phenyl) -2-methyl-1,4-dihydro pyridine-3-carboxylic acid hydrochloride -N-methylamino) ethyl ester, melting point: 203 to 240 캜 (decomposition)

Claims (1)

구조식(Ⅱ) 화합물을 하이드록실 아민과 반응시킨 후 생성된 구조식(Ⅲ) 화합물을 탈수제로 처리시킴을 특징으로 하여 구조식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법A method of preparing the compound of formula (I), wherein the compound of formula (II) is reacted with hydroxyl amine and then the resulting compound of formula (III) is treated with a dehydrating agent.

상기 구조식에서 R₁은 할로겐, 니트로, 할로(저급)알킬, 저급 알콕시 또는 저급 알케닐옥시에서 선택한 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아릴 또는 복소환 그룹이고 R₂및 R₃는 같거나 다르며 에스테르화된 카복시(구조식(Ⅲ)에서 R₃는 에스테르화된 카복시임)이고 R₄d는 저급알킬이고 R₅d는 시아노 또는 ω-시아노(저급)알킬이거나 R₁, R₂및 R₄d는 상기에서와 같고 R₃및 R₅d는 함께 결합하여 다음 구조식의 그룹을 형성하고Wherein R ₁ is an aryl or heterocyclic group which may have one or more suitable substituents selected from halogen, nitro, halo (lower) alkyl, lower alkoxy or lower alkenyloxy and R ₂ and R ₃ are the same or different and Esterified carboxy (wherein R ₃ is esterified carboxy) and R ₄ d is lower alkyl and R ₅ d is cyano or ω-cyano (lower) alkyl or R ₁ , R ₂ and R ₄ d is as above and R ₃ and R ₅ d are joined together to form a group of the formula

R₄b는 저급알킬이고 R₅b는 ω-옥소(저급)알킬이고 R¹ ₄c는 저급알킬이고 R¹ ₅c는 ω-하이드록시 이미노(저급)알킬이다.R ₄ b is lower alkyl, R ₅ b is ω-oxo (lower) alkyl, R ¹ ₄ c is lower alkyl and R ¹ ₅ c is ω-hydroxy imino (lower) alkyl.