KR790001074B1 - 8,8-이치환-6-메틸에르골린류의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

8,8-이치환-6-메틸에르골린류의 제조방법

본 발명은 프로락틴 저해제인 8,8-이치환-6-메틸에르골린류 및 그 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

구조식(I)의 에르골린 환 구조를 가진 화합물들은 놀랍게도 다양한 약학 활성을 가지고 있다. 예를 들면 라이시긴산이나 이소라이서긴산은 8-카복시-6-메틸-9-에르골린류이다.

매우 유용하고 특이한 약리적 성질을 가지고 있는 라이서긴산의 아마이드류에는 천연 옥시톡식 알카로이드류-에르고르나, 에르고크립틴, 에르고노빈, 에르고크리스틴, 에르고신에르고타민 및 메테르긴과 같은 합성 옥시톡식, 라이서긴산 디에틸아마이드나 LSD와 같은 합성 환각제 등이 있다.

디하이드로 에르고트 알카로이드로 알려진 6-메틸-8-카복시에르골린의 그 상응하는 아마이드류는 낮은 강도의 분만 촉진제이며 또한 맥각 알카로이드 자체보다 독성이 낮다.

최근에 클레멘스, 세몬스키, 메이츠 및 그들의 공동연구자들은 에르고코르닌, 디하이드로에르고코르닌, 2-브로모-α-에르고크립틴 및 α-6-메틸-8-시아노메틸 에르골린을 포함하여 많은 에르고트-연관성약들이 프로락틴 정해작용을 갖는다는 것을 발견하였다. 에르골린 약리분야에서 이를 새로운 발견에 대한 구체적인 참고 문헌을 소개하자면 다음과 같다.

나가사와와 메이츠, Proc. Soc. Exp'l. Biol. Med., 135, 469(1970) : 루터베크동 Brit. Med. J., 228,(7월 24일, 1971) : 허슨등, Europ. J. Cancer, 353(1970) : Coll. Czech. Chem. Commun., 33, 577 (1968) : Nature, 221,666 (1969) : 세다등., J. Reprod. Fert., 24, 263 (1971) 맨틀과 핀, id, 441 : 세몬스키와 그 공동연구자, Coll. Czech. Chem. Comm., 86,2200(1971) : 샤르와 클레멘스, Endocr=‥90, 285-8(1972) : 클레멘스와 샤르, Proc. Soc. Exp. Biol. Med 139,659-662(1972) : 스위니, 클레멘스, 콘펠트와 푸어등의 1973년 4월 미국 암연구 협회 제64차 학회.

최근에 에르골린 유도체 및 라이서긴산 유도체에 관한 최근에 공개된 특허는 다음과 같다. 미국특허 제3,704,233호, 제3,709,891호, 제3,585,201호, 제3,666,762호, 제3,586호, 제3,717,640호 및 제3,592,816호

단지 소수의 8,8-이치환 에르골린류가 제조되었다.

이들 화합물의 대부분은 인돌 질소에 치환체를 가지고 있어서 1,8,8-트리치한 유도체를 이룬다. 예를들면 베이키등은 분자약리학 9, 23(1973)에서 1,8-디메틸-D-라이서긴산P-브롬아닐리드를 보고하였다. 이 화합물산, D-라이서긴산 P-브롬아닐리드와는 달리 아무런 환간작용을 나타내지 않았다.

상기 화합물은 Science, 178, 614(1922)에서도 언급되어있다. 트록슬러 및 호프만은 Helvetica Chemica Acta, 40, 1722 (1957)에서 D-라이서긴산 디에틸아마이드의 8-메틸유도체 제조했다고 하나, 라이서긴산에서는 성공적으로 사용되는 요드메틸이나 포타시움아마이드와 같은 알킬화제를 사용해서는 디하이드로 라이서긴산 메틸 에스테르의 C₈위치에 치환을 할 수 없다.

이들 저자들은 또한 8-에틸-D-이소라이서긴산 디에틸아마이드와 1,8-디메틸-D-이소라이서긴산 디에틸아마이드를 제조하였다. 1위치가 치환되지 않고 8위치의 치환체가 아마이드가 아닌 8,8-이치한-9-에르골렌에 대해서는 문헌에 소개된 바 없다. 6-메틸-8,8-이치환-에르골렌류는 문헌에 언급되지 않았다.

구조식(VI)의 신규 화합물 및 그 비독성, 약학적으로 가능한 산부가염을 제조하는 방법은

여기서 R³은 카보(C₁-C₃) 알콕시나 CH₂Z¹, 여기서 Z¹는 -H나 -CN이고 alk는 (C₁-C₃) 알킬이며 점선은 그중 결합일 수도 아닐 수도 있다.

구조식(III)의 화합물과

R²(CH₂)_nX의 시약을 비가수분해성 염기존재하에 반응시켜 제조한다.

여기서 R²는 -CH₃나 -CN나 이고은

이고

n은 0 혹은 1이며

x는 할로겐이다.

소디움 아마이드나 리튬아마이드, 포타시움 아마이드, 포타시움디이소프로필 아마이드 등의 비가수분해성 강염기는 C₈의 수소를 치환하여 음이온을 형성하여 이 음이온이 시약 R²(CH₂)_nX와 반응하게 하기 위함이다.

구조식(VI)의 화합물은 더욱 반응시켜 기타의 유용한 화합물로 할수 있다. 구조식(IV)에서 유도된 이들 화합물은 구조식(II)의 화합물 및 그들의 비독성, 약학적으로 가능한 산 부가염류이다,

여기서 R은 alk나 카보(C₁-C₃)-알콕시이고

R¹은 카복실, 카보(C₁-C₃)알콕시, CH₂Z이고

Z는 H나 OH, CN, OSO₂alk, Y-페닐, Y-alk로서 Y는 S나 O이며

alk는 (C₁-C₃)알킬이며,

점선은 2중결합일 수도 아닐 수도 있다.

R이 카복실인 구조식(II)의 화합물은 그 상용하는 구조식(IV)의 화합물은 그 상용하는 구조식(IV)의 카보(C₁-C₃)-알콕시 화합물을 가수분해하여 제조한다. R¹이 CH₂Z이고 Z가 OH인 구조식(II)의 화합물은 구조식(IV)의 그 상응하는 에스테르 그룹을 리튬 알미늄 하이드라이드로 환원시켜 제조할 수 있다. Z가 CN인 구조식(II)의 화합물은 우선 하이드록시 메틸유도체의 메실에스테르(R¹이 CH₂Z이고 Z가 OH인 구조식(II)의 화합물)를 제조하고, 메실레이트 라디칼을 시안화 나토륨으로 시아나이드로 치환시켜 제조한다.

Z가 Y-페닐이나 Y-alk인 구조식(II)의 화합물은 메실레이트 에스테르를 페놀이나 페닐멀캅탄, 저급알카놀, 혹은 저급알킬멀캅탄과 반응시켜 유사한 방법으로 제조할 수 있다.

또한 본 발명의 범주에서 구조식(IV)의 화합물과 비독성 산과의 약학적으로 가능한 산 부가염류도 포함된다.

이들 염류에는 다음과 같은 무기, 유기산에서 유도된 염류가 있다. 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화 수소산, 요드화수소산, 아질산, 아민산 및 지방족 모노 혹은 디 카복실산, 페닐 치환 알카노인산, 하이드록시 알카노인산, 알칸다이오인산, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등이 있다. 이러한 약학적으로 가능한 염류에는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드 브로마이드, 요오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 슈베레이트, 세바케이트, 후마레이트, 말리에이트, 말렐레이트, 부틴-1,4-디오메이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시 벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 키실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 사이트레이트락테이트, β-하이드록시 부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타타레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 등

구조식(IV)에서 (C₁-C₃) 알킬에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필이 있다. 고로 (C₁-C₃) 알콕시에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시가 있다. 카보(C₁-C₃) 알콕시에는 카보메톡시, 카조에톡시, 카보프로폭시, 카보이소프로폭시가 있다.

구조식(IV)에서 △^9,10이 포화되었을 때 에르골린이라하고 △^9,10이 불포화되었을 때 9-에르골렌이라 한다.

다음 화합물들은 구조식(IV)의 화합물의 범주에 속한다.

D-6-메틸-8α-에틸-8β-카보메톡시에르골린 설페이트

D-8α-이소프로필 라이서긴산

D-8α-에틸라이서긴산

D-8α-에틸 디하이드로라이서긴산

D-8β-메틸에소라이서긴산

D-6-메틸-8β-에틸-8α-카보-n-프로폭시-9-에트골렌 말리에이트

D-6-메틸-8β-시아노메틸-8α-카보에톡시-9-에르골린

D-6-메틸-8α-메톡시메틸-8β-카보에톡시-9-에르골린사이트레이트

D-6-메틸-8β-에톡시메틸-8α-카보이소프로폭시-9-에르골린락테이트

D-6-메틸-8α-페녹시메틸-8β-카보메톡시-에르골린 메탄설포네이트

D-6-메틸-8β-페녹시메틸-8α-카보에톡시-9-에르골젠

D-8α-페닐멀캅토 메틸 라이서긴산

D-8α-메틸멀캅토 메틸 라이서긴산 톨루엔설포네이트

D-8β-n-프로필 멀캅토 메틸 이소라이서긴산

구조식(IV)의 화합물은 백색, 결정성 고체이며 그들의 산부가염도 마찬가지다.

구조식(IV)의 화합물은 유용한 프로락틴 저해제 및/또는 중추 신경계에 대한 작용을 가지고 있다. 구조식(IV)의 화합물이 프로락틴의 분리를 저해한다는 것은 다음의 실험으로 알 수 있다.

체중 200g의 Spraque-Daweyl종 쥐 수컷을 에어컨설치 방에서 조명을 조절하여가면서 C광(光)은 오전 6시부터 8시까지) 랩 챠우(lab chow) 및 리비륨 첨가물을 먹여 기른다. 각각 실험에서 쥐를 참수시키고 소량의 혈청 150μl를 분석하여 프로락틴을 검사한다. 에르골린 유도체를 투여하기 18시간 전에 레저르핀 2.0g을 물에 현탁시켜 복강내 주사한다. 레저르핀을 투여하는 이유는 프로락틴량이 일정히 올라가 있도록 유지시키기 위함이다. 피검약물인 에르골린 유도체를 10% 에타놀에 녹여 농도 10μg/ml로 하고, 각각의 화합물을 쥐 10마리로 된 군에 투여하고 10마리의 군 하나에는 10% 에타놀만을 대조로서 투여한다. 처치 1시간후 모든 쥐를 참수시키고 혈청을 모아 프로락틴을 측정한다.

처치쥐와 대조군의 프로락틴 함량의 차이를 대조군의 프로락틴 함량으로 나누면 구조식(II)의 화합물의 프로락틴 저해 %가 된다.

다음의 표는 구조식(II)의 화합물의 10μg/rat로 시험한 프로락틴 저해 %이다.

[표]

구조식(II)의 기타의 화합물들도 10μg/rat에서 프로락틴 저해작용을 가지고 있으나 더 고용량(100μg∼1mg)에서 현저한 작용을 나타낸다.

프로락틴 저해제로서, 본 화합물들은 불필요한 분만후 유즙분비나 유즙분비과다와 같은 적당치 않은 유즙분비의 치료에 유용하다. 또한 프로락틴-의존성 유두상선암이나 프로락틴을 분비시키는 하수체 종양 및 다음과 같은 질병의 치료에 사용될 수 있다. 포브스-알브라이트 증상, 치아리-프롬멜 증상, 부인병 자체 및 전립선 비대증 및 유방의 선유세포증(양성 세포소결합체), 유암의 예방치료, 토라진과 같은 향정신 약물투여로 인한 유방비대증을 치료하기 위하여 에스트로겐성 스테로이드를 투여한 결과 일어나는 부인병, 전립선 비대증자체.

프로락틴 분비를 저해하기 위하여 구조식(IV)의 화합물을 사용하는 데는 8,8-이치환-6-메틸에르골린이나 그들의 약학적으로 가능한 염을 콘 오일에 현탁시키고 0.01∼10mg/kg/day로 동물 암컷에 비경구 혹은 경구투여하며 경구투여가 더 좋다. 비경구 투여할 때는 적합히 조제하여 피하주사 하는 것이 좋다.

복강내나 근육, 정매투여로 효과가 마찬가지이다. 특히 정맥이나 근육 투여에 있어서는 8,8-이치환-6-메틸 에르골린의 수용성 산부가염, 좋기로는 메탄설포네이트를 사용한다.

또한 구조식(IV)의 화합물을 유리염기로나 혹은 산부가염의 형태로 통상의 약학적 부형제와 섞어 젤라틴 캅셀에 충진하던가 정제로 타정한다.

본 화합물은 또한 CNS 억제작용을 가지고 있어 진정제로서 유용하다. 예를들면 D-6-메틸-8α-카보메톡시-8β-시아노메틸-9-에르골렌 말리에이트 및 그 상응하는 8α-카보메톡시-8β-메틸화합물은 그러한 작용을 나타낸다.

다음의 알파벳트 실시예는 구조식(IV)의 화합물을 더욱 반응시켜 얻을 수 있는 구조식(II)의 화합물을 예시하는 것이다.

[실시예 A]

THF 100ml중의 D-6,8β-디메틸-8α-카보메톡시 에르골린 700mg 용액에 리튬 알미늄 하이드라이드 700mg을 소량씩 가한다. 주위온도, 질소가스 하에서 45분간 교반한다.

반응 혼합물을 냉각시키고 초산에틸을 가하여 과잉량의 리튬 알미늄 하이드라이드를 분해시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석시켜 생성된 D-6,8β-디메틸-8α-하이드록시메틸 에르골린을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 분리하여 탈수시키고 용매를 증발시키면 D-6,8β-디메틸-8α-하이드록시메틸 에르골린이 얻어지며 에테르-헥산으로 재결정하면 융점은 219-221℃(분해)이다.

분석 계산치 : C 75.52 ; H 18.20 ; N 10.36

실측치 : C 75.46 ; H 8.24 ; N 10.08

상기와 같은 반응으로 D-6,8α-디메틸-8β-카보메톡시 에르골린으로 초산에틸로 재결정 한후의 융점이 222-4℃인 D-6,8α-디메틸-8β-하이드록시메틸 에르골린을 제조한다.

분석 계산치 : C 75.52 ; H 8.20 ; N 10.36

실측치 : C 75.43 ; H 8.37 ; N 10.11

[실시예 B]

실시예 A와 같은 방법으로 D-6,8α-디메틸-8β-카보메톡시 에르골린 2.1g을 리튬 알미늄 하이드라이드는 환원시켜 그 상응하는 8β-하이드록시메틸 유도체를 제조한다. 이 조산물을 피리딘 50ml 중에 녹이고 메탄설포닐클로라이드(메실 클로라이드) 0.9ml를 가한다. 반응 화합물에 마개를 하여 주위온도에서 20분동안 교반하고 중탄산 나토륨 수용액에 붓고, 여기에 생성된 D-6,8α-디메틸-8β-메실옥시메틸에르골린을 클로로포름으로 추출한다.

클로로포름 층을 분리, 탈수시킨 후 용매를 증발시켜 얻은 D-6,8α-디메틸-8β-메실옥시메틸에르골린을 에타놀로 재결정하면 융점 176-8℃이다.

분석 계산치 : C 62.04 ; H 6.94 ; N 8.04

실측치 : C 61.98 ; H 7.10 ; N 7.96

상기와 같은 반응으로 출발물질로서 D-6,8β-디메틸-8α-카보메톡시 에르골린을 출발물질로 사용하여 에테르로 재결정한 후의 융점이 160℃(분해)인 D-6,8β-디메틸-8α-메틸옥시메틸 에르골린을 제조한다.

분석 계산치 : C 62.04 ; H 6.94 ; N 8.04 ; S 9.20

실측치 : C 61.75 ; H 7.20 ; N 8.31 ; S 9.19

[실시예 C]

D-6,8β-디메틸-8α-메실옥시메틸에르골린 200mg 디메틸 설폭사이드(DMSO) 25ml중의 시안화 나토륨 200mg의 반응혼합물을 100-200℃로 2.25시간 동안 가열한다. 그 다음 반응혼합물을 물에 붓고, 여기에 생성된 D-6,8β-디메틸-8α-시아노메틸 에르골린이 얻어진다.

분석 계산치 : C 77.38 ; H 7.58 ; N 15.04

실측치 : C 77.58 ; H 7.78 ; N 15.12

상기 방법에 따라 D-6,8β-디메틸-8β-메실옥시 메틸에르골린을 시안화 나토륨과 반응시켜 그 상승하는 8β-시아노메틸 화합물을 제조한다. 이 화합물을 플로리실상에서 메타놀 2%를 함유하는 클로로포름을사용하여 크로마토그라피하여 출발물질과 분리하고, 이렇게 하여 얻어진 생성물을 벤젠-헥산으로 재결정하면 융점 195-6℃의 D-6,8α-디메틸-8β-시아노메틸에르골린이 순수하게 얻어진다.

분석 계산치 : C 77.38 ; H 7.58 ; N 15.04

실측치 : C 77.72 ; H 7.57 ; N 14.63

[실시예 D]

실시예 C와 같은 방법으로 D-6,8β-디메틸-8α-메실옥시메틸 에르골린을 DMF 중의 치오페놀의 나토륨염과 반응시켜 D-6,8β-디메틸-8α-페닐멀캅토 메틸에르골린을 제조한다.

이 반응 혼합물을 5% 수산화 칼륨으로 세척하여 미반응의 치오페놀을 제거한다. 이리하여 생성된 D-6,8β-디메틸-8α-페닐멀캅토메틸에르골린을 플로리실 상에서 에타놀 2%를 함유하는 클로로포름을 사용하여 크로마토그라피하여 정제하고 클로로로름 분액을 증발시켜 얻은 잔유물을 에타놀로 재결정하면 융점 157-8℃의 D-6,8β-디메틸-8α-페닐멀캅토 메틸에르골린이 얻어진다.

분석C 계산치 : C 76.20 ; H 7.23 ; N 7.73 ; S 8.24

실측치 : C 75.99 ; H 7.04 ; N 7.50 ; S 8.99

상기와 같은 방법으로 그 상응하는 8β-메실옥시를 출발물질로하여 에타놀로 재결정한 후의 융점이 217-8℃의 D-6,8α-디메틸-8β-페닐멀캅토메틸에르골린을 얻는다.

분석 계산치 : C 76.20 ; H 7.23 ; N 7.73

실측치 : C 76.14 ; H 7.39 ; N 7.79

[실시예 E]

D-6,8α-디메틸-8β-페닐멀캅토메틸에르골린 약 215mg을 용매로서 95% 에타놀 25ml 중에서 젖은 라니닉켈 약 3g과 반응시킨다. 반응혼합물을 질소 가스하에서 환류 온도로 약 35분간 가열하고 뜨거울 때 여과하여 촉매를 95% 에타놀로 잘 세척한다. 여액을 증발시켜 얻은 잔유물을 메타놀로 재결정하면 융점 221-2℃의 D-6,8,8-트리메틸에르골린이 얻어진다.

분석 계산치 : C 80.27 ; H 8.72 ; N 11.01

실측치 : C 80.33 ; H 8.84 ; N 11.21

상기와 같은 반응으로 그 상응하는 8α-페닐멀캅토 메틸 이성체를 사용하여 동일 융점의 똑같은 D-6,8,8-트리메틸 에르골린을 얻는다.

[실시예 F]

D-6,8β-디메틸-8α-카보메톡시-9-에르골린 약 1g을 말레에이트 염으로서(메틸 α-메설이소라이서게이트 말리에이트) 10% 수산화 칼륨 50ml와 질소 가스하에서 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하여 여액을 초산으로 산성화한다. 침전이 생성되지 않으며 다시 수산화 암모니움 수용액으로 염기성으로 하여서 침전 생성이 되지 않는다. 이 알카리층을 클로로포름으로 추출하여 버리고 알카리성 수층을 약 50ml로 농축하여 여과한다. 필터 케이크를 물, 에타놀, 에테르로 세척하고, 소량의 수산화 암모니움에 녹여 생성된 용액을 물로 희석한다. 생성된 알카리성 수용액을 진공농축하고, 물로 희석하여 용량이 약 50ml가 되게 한다.

0℃로 냉각하여 하룻밤 재우고 생성된 침전을 여과하여 분리한다. 필터 케이크를 다시 물, 에타놀, 에테르로 세척하고 건조시키면 융점 230-2°(분해)의 D-6,8β-디메틸-8α-카복시-9-에르골린(α-메틸이소라이서긴산)이 얻어진다.

분석 계산치 : C 72.32 ; H 6.43 ; N 9.92

실측치 : C 72.04 ; H 6.22 ; N 9.64

본 발명은 구조식(IV)의 화합물의 제조방법을 예시해주는 다음의 실시예로 더욱 설명되어 진다.

[실시예 1]

THF 100ml중의 테트라메틸피페리딘 11.5g을 함유하는 용액을 약 -10℃로 냉각하고 헥산중의 1.6M n-부틸 리튬 50ml를 온도가 -10 내지 2°를 유지하는 속도로 가하여 생성된 혼합물을 질소 가스하에서 20분동안 냉각시킨다. 여기에 THF 125ml 중의 메틸 디하이드로 라이서 게이트 5.7g을 온도가 -10 내지 -5℃를 유지할 수 있는 속도로 가한후 질소가스하 냉각시키면서 15분동안 교반후, THF 50ml중의 요드메틸 3.6g 용액을 신속히 가한다. 온도를 -9℃에서 -1℃로 높이고 계속해서 35분간에 걸쳐서 6℃까지 높인다. 여기에 초산을 가하여 반응 혼합물을 분해시키고 산성층을 물로 희석한후 중탄산 나토륨 고체를 가하여 염기성으로 한다. 알카리성에서 불용성인 생성된 D-6,8-디메틸-8-카보메톡시에르골린을 분리하여 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 분리, 탈수시킨 후 증발시켜 얻은 잔유물을 박층 크로마토그라피하면 출발물질인 메틸 이하이드로 라이서게이트 보다 극성이 약한 스포트 2개가 나타난다.

이 스포트는 상기 반응에서 생성된 α-메틸과 β-메틸의 이성체를 의미한다. 잔유물을 다시 클로로포름에 녹이고 프로리실 250g을 통해서 여과하면 D-6,8-디메틸-8-카보메톡시 기르골린의 두 이성체의 혼합물이 얻어진다. 이 혼합물을 플로리실 250g 상에서 클로로포름-에테르를 사용하여 크로마토그라피하면 수율 18%로서 융점 136-8℃의 D-6,8β-디메틸-8α-카보메톡시 에르골린이 얻어지며, 수율 35%로서 융점 223-5℃(분해)의 그 상응하는 8α-메틸-8β-카보메톡시 이성체가 얻어진다.

D-6,8β-디메틸-8α-카보메톡시에르골린의 분석

계산치 : C 72.46 ; H 7.43 ; N 9.39

실측치 : C 72.73 ; H 7.69 ; N 9.64

D-6,8α-디메틸-8β-카보메톡시에르골린의 분석

계산치 : C 72.46 ; H 7.43 ; N 9.39

실측치 : C 72.73 ; H 7.69 ; N 9.64

[실시예 2]

실시예 1과 같은 방법으로 메틸-9,10-디하이드로 라이서게이트를 테트라메틸피페리딘과 n-부틸 리튬 존재하에 THF중에서 클로로 아세토니트릴로 알킬화시켜 8α-카보메톡시-8β-시아노메틸 및 8α-시아노메틸-8β-카보메톡시-이성체의 혼합물을 얻는다. 원래 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하여 이를 증발시켜 얻은 이성체의 혼합물을 플로리실상에서 에타놀 5%를 함유하는 클로로포름으로 크로마토그라피한다.

각각의 이성체를 함유하는 분액끼리 합쳐(박층 크로마토그라피로 확인) 용매를 증발시키고 잔유물을 재결정한다.

이를 분액에서 극성이 약한 메틸 D-6-메틸-8β-시아노 메틸-8α-카보에톡시에르골린이 얻어지며, 에테르-헥산으로 재결정하면 융점 179-180℃이다.

분석 계산치 : C 70.57 ; H 6.55 ; N 12.99

실측치 : C 70.41 ; H 6.55 ; N 13.19

D-6-메틸-8α-시아노메틸-8β-카보메톡시 에르골린은 그의 이성체보다 극성이 더 강하나 출발물질 보다는 약하다.

크로마토그라피로 분리하여 에테르-헥산으로 재결정하면 융점 220-3℃(분해)이다.

분석 계산치 : C 70.57 ; H 6.55 ; N 12.99

실측치 : C 70.32 ; H 6.79 ; N 13.27

[실시예 3]

실시예 1과 같은 방법으로 메틸-9,10-디하이드로 라이서게이트를 테트라메틸피페리딘과 n-부틸 리튬 존재하에 THF 중에서 메틸클로로카보네이트와 반응시켜 생성되는 D-6-메틸-8,8-디카보메톡시 에르골린을 실시예 1과 같은 방법으로 분리하고 플로리실 상에서 클로로포름-에테르의 1:1 혼합물로 크로마토그라피하여 정제한다. D-6-메틸-8,8-디카보메톡시에르골린을 함유하는 분액을 모아 증발시켜 얻은 잔유물을 에테르-헥산으로 재결정하면 융점 164-5℃의 결정성 물질이 얻어진다.

분석 계산치 : C 66.65 ; H 6.48 ; N 8.18

실측치 : C 66.78 ; H 6.51 ; N 7.95

[실시예 4]

THF 150ml 중의 디이소프로필아민 10g 용액을 약 -75℃로 냉각시키고 헥산 중 1.6Mn-부틸 리튬 용액 60ml를 서서히 가한다. 그다음 THF 120ml 중의 메틸 라이서게이트 7.0g 용액을 적가시킨다. 생성된 침전의 용액의 점도를 높여주고, THF 120ml를 추가한다. 그다음 THF 100ml중의 요드메틸 12.4ml 용액을 신속히 가하고, 가하는 중에 온도를 -49℃ 정도로 올려준다. 반응 혼합물을 초산으로 처리하여 존재하는 유기금속 화합물을 분해시킨후 물로 희석한다. 수층을 희수산화 암모니움 용액으로 염기성으로 하여 불용성의 D-6,8β-디메틸-8α-카보메톡시-9-에르골렌 및 그 이성체인 상응하는 8α-메틸-8β-카보메톡시를 분리하고 초산에틸로 추출한다. 물로 세척한후 포화 염화나토륨 수용액으로 세척한다.

분리, 탈수후 유기층의 휘발성 성분을 증발 제거시키고 잔유물을 클로로포름에 녹여 플로리실을 통하여 여과하고 D-6,8β-디메틸-8α-카보메톡시-9-에르골렌을 결정화한다. 에테르-헥산으로 재결정화하면 융점 117-9℃의 D-6,8β-디메틸-8α-카보메톡시-9-에르골렌이 얻어진다.

분석 계산치 : C 72.95 ; H 6.80 ; N 9.45

실측치 : C 73.17 ; H 6.89 ; N 9.24

상기의 모액을 증발시켜 얻은 잔유물을 플로리실 상에서 클로로포름을 사용하여 크로마토그라피하면 출발물질인 D-6,8β-디메틸-8α-카보메톡시-9-에르골렌과 중간 분액에서 에테르로 재결정하면 융점 206-8℃(분해)인 D-6,8α-디메틸-8β-카보메톡시-9-에르골렌이 얻어진다.

분석 계산치 : C 72.95 ; H 6.80 ; N 9.45

실측치 : C 72.68 ; H 7.05 ; N 9.43

[실시예 5]

THF 20ml 중에 디이소프로필아민 1.6g을 함유하는 용액을 제조하고 -45℃로 냉각시키고, 이 온도를 -45 내지 -35℃로 유지시킬 수 있는 속도로 n-부틸 리튬 용액 10ml를 가한다.

n-부틸 리튬의 첨가가 종료된 후 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 질소가스하에서 냉각시킨다. n-부틸 리튬의 농도는 헥산중의 1.6M이다. THF 25ml중의 메틸 라이서게이트 1.15g 용액을 온도가 -35℃이하를 유지하도록 속도로 가한다. THF 10ml를 가하여 용액의 점도를 낮춰주고 질소가스하 냉각시키면서 15분동안 교반한다.

다음에 THF 10ml 중의 클로로아세토니트릴 1.2g을 가하고, 온도를 6℃까지 25분내에 올려주고나서 반응혼합물을 초산으로 분해시킨다. 산성 반응 혼합물을 물로 희석하고 중탄산나토륨 고체를 가하여 염기성으로 한다. 염기성층을 클로로포름으로 추출하여 D-6-메틸-8-시아노메틸-8-카보메톡시-9-에르골린을 클로로포름층으로 옮기고 이를 분리, 탈수시킨후 클로로포름을 증발시켜 얻은 잔유물을 플로리실 상에서 클로로포름을 사용하여 크로마토그라피 한다. D-6-메틸-8-시아노메틸-8-카보메톡시-9-에르골렌은 용출액의 제2차 성분이다.

이 화합물을 함유하는 분액을 모아 용매는 증발시켜 얻은 잔유물을 에테르에 녹이고 말레인산을 가하여 에타놀로 재결정 후의 융점 158-161℃(분해)인 D-6-메틸-8-시아노메틸-8-카보메톡시-9-에르골렌말리에이트를 얻는다. 말리에이트염을 다시 유리 염기로 전환시키고 표준 산-염기 추출법을 수행한다.

알카리층에서 부처 D-6-메틸-8-시아노 메틸-8-카보메톡시-9-에르골렌을 재추출하고 다시 말리에이트 염을 제조하면 에테르로 재결정후의 융점이 176-7℃(분해)인 D-6-메틸-8-시아노 메틸-8-카보메톡시-9-에르골렌 말리에이트가 얻어진다.

분석 계산치 : C 63.15 ; H 5.30 ; N 9.61

실측치 : C 63.43 ; H 5.05 ; N 9.87

[실시예 6]

말레인산염이 아닌 구조식(IV)의 화합물의 염은 유리염기를 에테르에 녹여 동당량의 적합한 비독성산을 가하여 제조한다. 이렇게 제조한 염, 예를 들면 황산염이나 인산염은 에테르에 불용성이므로 여과 분리할 수 있다. 또한 이 아민 염기를 에타놀에 녹이고 동당량의 산에 에타놀 용액을 가해서도 제조할 수 있다.

이 경우에 이렇게 제조한 염은 에타놀에 가용성이기 때문에 용매를 진공 증발시켜 분리할 수 있다. 이렇게 제조할 수 있는 염류에는 염산염, 황산염, 브롬화수소산염, 인산염, 인산1수소산염, 인산2수소산염, 초산염, 말레인산염, 호박산염, 주석산염, 구연산염, 안식향산염 및 P-톨루엔설포산염 등이 있다.

Claims (1)

1. 구조식(III)의 화합물과 구조식 R²(CH₂)₃X의 화합물을 비 가수분해성 염기 존재하에 반응시켜 구조식(IV)의 화합물을 제조하는 방법.