KR790001029B1 - 피라진 유도체의 제조방법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

피라진 유도체의 제조방법

본 발명은 선택적으로 강한 진토작용(鎭吐作用)을 가지고 위(胃)의 운동을 촉진시키는 효과를 지닌 다음 구조식(1)의 피라진 유도체 및 그의 약리적으로 허용되는 비독성염의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서,

R_l과 R₂는 같거나 다른 것으로서, 각기가 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시그룹, 저급앝콕시그룹, 페닐저급알콕시 그룹, 페녹시 그룹, 메트캅토그룹, 저급알킬치오그룹, 페닐저급알킬치오그룹, 페닐치오그룹 아미노그룹, 치환된 아미노그룹, 저급알킬그룹, 카바모일그룹 또는 설파모일 그룹을 나타 내며;

R₃는 저급 알콕시 그룹을 나타 내고;

R₄, R₅및 R₆는 같거나 다른 것으로서, 각기가 수소원자, 저급알킬그룹, 사이클로알킬그룹, 페닐 저급알킬그룹 또는 페닐 그룹을 나타 내며;

A는 저급알킬렌그룹을 나타 내며;

언급된 R₄와 A, R₅와 A, R₄와 R₅, 또는 R5와 R₆는 질소 원자와 함께 5-멤버 또는 6-멤버의 복소환을 형성 할수도 있는바, 이복소환은 또한 헤테로-원자를 함유 할수도 있다.

전술된 구조시(1)의 화합물에서, R1과 R2는 대표적으로, 수소원자; 염소, 취소원자 등과 같은 할로겐원자; 하이드록시그룹; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 그룹 등과 같은 저급알콕시그룹, 벤질옥시 그룹등과 같은 페닐 저급알콕시그룹; 페녹시그룹; 메르캅토그룹; 메틸치오, 에틸치오, 부틸치오그룹 등과 같은 저급 알킬치오그룹; 벤질치오그룹 등과 같은 페닐저급 알킬치오그룹; 페닐치오그룹; 아미노그룹; 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노. 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 사이클로헥실아미노, 알릴아미노, 아닐리노 ,2-하이드록시에틸아미노, 2-(디에틸아미노) 에틸아미노, 아세틸아미노, 벤질아미노, 벤조일아미노, 필릴리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 피페라디노, 4-메틸피페라디노그룹등과 같이 치환된 아미노그룹: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸그룹 등과 같은 저급 알킬그룹, 카바모일그룹; 또는 설파모일그룹을 나타낸다.

또한 구조식(1)의 화합물에서 R₃는 대표적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시그급 등과 같은 저급알콕시 그룹을 나타낸다.

R4, R5 및 R6는 대표적으로, 수소원자; 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸그룹 등과 같은 저급알킬 그룹; 사이클로펜틸, 사이클로헥실그룹 등과 같은 사이클로알킬그룹; 벤질, 펜에틸그룹 등과 같은 페닐 저급알킬그룹; 또는 폐닐 그룹을 나타낸다.

또한, 구조식(1)에서의 A는 대표적으로, 메틸렌, 에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌, 1-메틸에틸렌, 2-에틸에틸렌그룹 등과 같은 저급 알킬렌 그룹을 나타낸다.

전기 구조식(1)의 화합물에서의 저급 알킬그룹, 페닐 저급알킬그룹 및 페닐그룹은 하이드록시그룹, 메르캅토그룹, 아미노그룹 등과 같은 것에 의해 더 치환 되어져 있을 수도 있다.

나아가, R₄와 A, R₅와A, R₄와 R₅, 또는 R₅와 R₆는 전술된 바와같이 5-멤버,또는6-멥버의 질소원자를 함유하는 복소환을 형성 할수도 있으며, 이 복소환은 또한 질소원자, 산소원자와 같은 헤테로-원자를 질소원자와 함께 함유 할수 있는바, 그와 같은 질소 원자함유-복소환으로서는 모르폴린환, 이미다졸리딘환 등과 같은 것을 들수 있다.

구조식

으로서 나타내지는

언급된 질소 원자함유-복소환의 예를 들자면 다음과 같은 그룹을 예시 할수 있다.

즉; 3-디에틸아미노피롤리디노 그룹, 3-(디에틸아미노메틸) 피롤리디노 그룹, 3-디메틸아미노피레리디노 그룹, 4-디에틸아미노피페리디노 그룹, 3-디에틸아미노모르풀리노그룹, (1-에틸피롤리딘-2-일메틸) 아미노 그룹, (1-메틸피롤리딘-2-일메틸) 아미로그룹, (1-사이클로헥실피롤리딘-2-일) 아미노 그룹, N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸-N-메틸아미노그룹, (1-메틸피롤리딘-2-일) 아미노 그룹, (1-에틸피페라진-3-일) 아미노 그룹, (1-사이클로헥실피롤리딘-3-일) 아미노 그룹, (1-에틸피페리딘-3-일) 아미노 그룹, (1-에틸모르풀린-2-일메틸) 아미노 그룹, (1-에틸피페라진-3-일) 아미노 그룹, (1-사이클로헥실피롤리딘-2-일메틸) 아미노 그룹, (1-밴질피롤리딘-2-일메틸) 아미노 그룹, 4-메틸피페라지노그룹, 3-메틸이미다졸리디노그룹, 4-사이클로헥실피페라지노 그룹, 4-벤질피페라지노 그룹, (2-피롤리디노에틸) 아미노그룹, (2-피페리디노에틸) 아미노그룹, (2-모르풀리노에틸) 아미노 그룹과 같은 것을 들수 있다.

다음에 설명 된 본 발명의 제조 방법에 따라서 제조되는 전기 구조식(Ⅰ)의 피라진 유도체중 바람직한것 으로는,

R₁이 아미노 그룹이나 치환된 아미노 그룹이고;

R₂가 수소 원자이고;

R3는 저급알콕시 그룹이고;

R₄는 수소 원자나 저급알킬 그룹이고;

R₅와 R₆는 같거나 다른 것으로서, 각기가 저급알킬그룹, 사이클로알킬그룹, 페닐저급알킬그룹, 또는 페닐그룹이고;

A가 저급 알킬렌 그룹이고;

A₄와 A, R₅와 A, R₄와 R₅, 또는 R₅와 R₆가 5-멤버 또는 6-멤버의 질소 원자를 함유하는 복소환이고 이복소환이 질소 원자와 함께 헤테로-원자를 하나 더 함유하는 것과 같은 화합물을 들수 있다.

이상 설명된 바와 같은

구조식(1)의 피라진 유도체를 수득키 위한 본 발명의 제조 방법을 설명하면 다음과 같다.

즉, 다음구조식(2)의 피라진카복실산 또는 그의 반응성 유도체를 다음 구조식(3)의 아민 유도체와 반응시킴으로서 전기 구조식(1)의 피라진유도체를 제조해 낼수있다.

상기 구조식(2)와 (3)에서의 Rl,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆및 A는 앞서의 구조식(1)에서 설명된 바와 같은 뜻을 가진다.

상기 본 발명의 제조 방법에서 출발 물질로서 사용되는 구조식(2)의 피라진카복실산의 반응성 유도체로서는 다음과 같은 것을 들수 있는바; 즉, 산 클로라이드, 산 브로마이드 등과 같은 산 할라이드; 산 아자이드; 메틸 에스테르, 에틸에스테르; P-니트로페닐 에스테르, P-글로로페닐 에스테르 등과 같은 에스테르; 비대칭(asymmetric) 산 무수물; 알킬할로 카보네이트(예 : 메틸클로로 카보네이트, 에틸 클로로카보네이트, 에틸 브로모 카브네이트 등)와 구조식(2)의 피라진 카복실산 과의 반응에 의해 제조된 알킬 카보네이트 혼합 산 무수물과 산(예; 알킬인산, 알킬아인산, 황산등) 또는 산의 반응성 유도체와 구조식(2)의 피라진 카복실산과의 반응에 의해 제조된 혼합된 산무수물과 같은 혼합된 산무수물; N,N'-카보닐디이미다졸, N, N'-치오닐디이미다졸 또는 N, N-카보닐디피롤과 구조식 (2)의 피라진 카복실산과의 반응에 의해 제조된 산 피롤리다이드 또는 산 이미다졸리드와, 구조식(2)의 피라진카복실산의 산하이드라지드와 아세틸아세톤과의 반응에 의해 제조된 산 2,4-디메틸괴라졸리드와 같은 활성아마이드와같은 것을 들수 있다.

본 발명의 제조 방법에서, 실제로, 언급된 구조식(1)의 화합물을 제조키 위해서는 구조식(2)의 피라진카복실산이나 그의 반응성 유도체를 동몰량 또는 미과량의 구조식(3)의 아민 유도체와 반응 시킨다.

구조식 (2)의 피라진카복실산이 유리카복실산인 경우에는, 구조식 (2)의 피라진카복실산은 N, N'-디사이클로헥실카보이미드, 4염화티타늄 등과 같은 축합제 존재하의 불활성 용매 내에서 구조식(3)의 아민유도체와 실온 또는 가온하에서 반응 시킨다. 또한, 구조식(3)의 아민 유도체는 불활성 용매 내에서 3염화인, 옥시염화인, 디에틸클로로포스파이트, 0-페닐렌클로로포스파이트, 에틸디클로로포스파이트 등과같은 할로겐화인과 먼저 반응 시키고 나서 구조식(2)의 피라진카복실과 반응 시킨다. 예를 들면, 구조식(3)의 아민 유도체의 R₄그룹이 수소 원자이고 할로겐화인 3염화인 일 경우에는, 아민 유도체는 먼저 냉각된 온도나 실온에서, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 3급 염기 존재하의 불활성용매 내에서 약 1/2몰의 3염화인과 반응시키고 나서 구조식(2)의 피라진카복실산과 실온 또는 가온하에, 바람직 하기로는 불활성 용매 내에서 환류하에 반응 시킨다.

산 할라이드가 구조식(2)의 피라진카복실산의 반응성 유도체로서 사용 될때의 반응은, 보통 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알카리 존재하에서, 냉각된 온도나 실온으로 물 속에서 반응 시키기도 하며, 또는 트리에틸아민, 피리딘, N, N-더메틸아닐린 등과 같은 3급 염기의 존재하에서 냉각된 온도나 실온으로 불활성 용매 내에서 반응 시키기도 한다. 구조식(2)의 피라진카복실산의 반응성 유도체로서 산 아자이드를 사용 할 졍우에서의 반응은 보통 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알카리의 존재하에서, 냉각된 온도나 실온으로 물속에서 반응 시킨다. 구조식(Ⅱ)의 피라진카복실산의 반응성 유도체로서 에스테르를 사용 할 경우에서의 반응은 통상적으로 불활성 용매 내에서 실온 또는 가온하에, 바람직 하기로는환류하에 반응 시킨다. 나아가, 비대칭 산 무수물 또는 혼합산 무수물을 구조식(2)의 피라진카복실산의반응성 유도체로서 사용할때의 반응은 보통 불활성 용매 내에서, 임의로, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린 등과 같은 3급 염기의 존재하에 실온이나 가온하에 반응 시킨다. 또한 더 나아가, 활성아마이드를 구조식(2)의 피라진카복실산의 반응성 유도체로서 사용 할 경우에서의 반응은 보통 불활성용매 내에서 실온 또는 가온하에 반응 시킨다.

구조식(2)의 아민 유도체는 이 아민 유도체를 생성해 낸 반응 혼합물로 부터 특별히 분리해 내지 않고서도 그대로 구조식(1)의 피라진카복실산의 반응성 유도체와 반응 시킬수 있다.

본 발명의 제조 방법에서 사용 되는 불활성 용매는 반응에 참여치 않는 불활성 유기 용매가 사용 되며, 그의 예를 들자면, 벤젠, 톨루엔, 메타놀, 에타놀, 이소프로파놀, 키셀렌, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 것이 바람직한, 이들을 사용 되는 반응성 유도체에 따라서 적절히 선택하여 사용한다.

본 발명에 따라 제조된 전기 구조식(1)의 화합물은 추출방법, 재결정화법, 컬럼크로마토라피법 등과 같은 통상적인 화학적 방법에 의하여 분리 하거나 정제 할수 있다.

또한, R_l과/또는 R₂가 할로겐 원자인 구조식(1)의 화합물은 촉매적인 환원 방법에 의하여 R_l및/또는 R₂가 수소인 구조식(1)의 화합물로 전환 시킬수 있다. 이 경우에 구조식(1)의 화합물이 환원성 그룹을 가지고 있다면 그 환원성 그룹도 동시에 환원되어 진다. 예를 들면, N-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸]-6-클로로-5-에틸 아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드는 팔라듐탄소 등과 같은 촉매의 존재하에서 수행하는 촉매적 환원 방법에 의하여 N-[2-(에틸아미노)에틸]-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드로 전환 시킬수 있다.

또한 나아가, 본 발명에 따른 화합물을, 예를 들어 N-[1-에틸피롤리딘-2-일메틸]-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드는 벤질메르캅탄과 반응시키어 N-[1-에틸피롤리딘-2-일메틸]-6-벤질치오-5-에틸아미노-3-메 톡시피 라진-2-카복스아미드로 전환 시킬수 있다.

이상 설명된 바와 같은 본 발명의 제조 방법에 따라서 제조되는 전기 구조식(1)의 피라진 유도체들 중에서 대표적인 화합물들의 예를 들자면 다음과 같다.

N-(1-에틸피롤리딘一2-일메틸)-5-아미노-6-를로로-3-에톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(2-디에틸아미노에틸)-5-아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-5-클로로-2-메톡시피라진-3-카복스아미드,

N-(2-디에틸아미노에틸)-5-아닐리노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N -(2-디에틸아미노에틸)-6-클로로-3,5-디메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(2-디에틸아미노에틸)-6-클로로-5-(2-디에틸아미노에틸아미노)-3-메 톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(2-디메틸아미노에틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N -(2-디에틸아미노에틸)-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(2-디에틸아미노에틸)-6-클로로-3-메톡시-5-메틸아미노피라진-2-카복스아미드,

N -(2-디에틸아미노에틸)-5-n-부틸아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피페리딘-3-일)-5-아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-5一에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(2-디에틸아미노에틸)-5-아미노-6-클로로-3-에톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(2-디에틸아미노에틸)-6-클로로-5-사이클로헥실아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N -(2-디에틸아미노에틸)-6-클로로-5-디에틸아미노-3-메톡시피라진 -2-카복스아미드,

N-(2-디에틸아미노에틸)-6-클로로-3-메톡시-5-(4-메틸피페라지닐)피라진-2-카복스아미드,

N-(2-디에틸아미노에틸)-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-5-에틸아미노-3-메톡시-피라진-2-카복스아미드,

N-(1-메틸피롤리딘-2-일)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-3-메톡시-5-메틸치오피라진-2-카복스아미드,

N-(l-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-3,5-디메톡시피라진-2-카복스아미드,

6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산(4-메틸)피페라지드,

N-(3-디에틸아미노프로필)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-5-벤질아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-3-메톡시-5-(0-메톡시페녹시 피라진-2-카복스아미드,

N-(1-사이클로헥실피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일에틸)-5-아미노-6-브로모-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-사이클로헥실피롤리딘-3-일)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드.

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-5-알릴아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(2-피페리디노에틸)-6-클로로-6-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-[2-(N-벤질-N-메틸아미노) 에틸]-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-[2-(메틸아미노)에틸]-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(2-디에틸아미노에틸)-N-메틸-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(2-모르폴리노에틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-[2-(N-메틸-N-페닐아미노)에틸]-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산(3-디메틸아미노)피페리지드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-벤질치오-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-3,5,6-트리메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-N-메틸-6-클로로-5-에틸-아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-사이클로헥실피롤리딘-2-일메틸)-N-메틸-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-5-하이드록시-3-매톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-5-메르갚토-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-3-메톡시-5-페녹시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-3-메톡시-5-페닐치오피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-5-벤질옥시-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-5-벤질치오-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1一사이클로헥실피롤리딘-2-일메틸)-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-페닐피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-벤질피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진- 2-카복스아미드,

6-클로로-5-에틸아미노-3-에톡시피라진-2-카복실산(3-디에틸아미노) 피 롤리다이드,

N-(1-에틸이미다졸리딘-5-일메틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산(3-메틸) 이미다졸리 다이드,

N-[2-(4-메틸피페라지노)에틸]-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(2-피롤리디노에틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산(4-사이클로헥실) 피 페라지드,

6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산(4-벤질) 피페라지드,

N-(1-에틸피페라진-3-일)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시-피라진-2-카복스아미드,

6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산(3-디에틸아미노메틸) 피롤리다이드,

6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산(4-디에틸아미노) 피 페라지드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-3-메톡시-6-설파모일피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일에틸)-6-클로로-3-메톡시-5-설파모일피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-3-메톡시-5-설파모일피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-5-카바모일-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-5-클로로-6-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N -(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-3-메톡시-5-메틸피라진-2-카복스아미드,

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-3-메톡시-5,6-디메틸-피라진-2-카복스아미드,

N-(2-디에틸아미노에틸)-3-메톡시-5,6-디메틸피라진-2-카복스아미드,

이상 언급된 화합물 중에서, N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드가 특히 바람직한 화합물이다.

전기 구조식(1)의 피라진 유도체 화합물들의 약리적으로 허용되는 비독성 염류로서는; 염산, 취화수소, 산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산 부가염 및; 구연산 초산, 젓산, 주석산, 호박산, 푸마민산, 말레인산 등과 같은 유기산의 부가염과; 또한, 옥화메틸, 옥화에틸, 취화메틸, 취화벤질, 황산디메틸, 메틸P-톨루엔 설포네이트, 메탄설포네이트 등과의 반응에 의하여 수득되는 제4 암모늄염류 등과 같은 것이 있다.

다음에, 본 발명의 제조 방법에 따른 구조식(1)의 피라진 유도체의 제조 및, 그 제조를 위해 필요한 구조식(2)의 출발물질의 제조예를 각각 실시예 및 참고실시예로서 좀더 상세히 설명코저 한다.

[참고 실시예 1]

메틸 5,6-디클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트

12ml의 디에틸포름아미드 용액에 메틸 3-메톡시-피라진-2-카복실레이트 2.0g을 용해시키고 나서 이 용액을 50-60℃의 온도로 유지 시키면서 여기에 염소 개스를 주입 시킨다. 이때의 발열 반응이 끝난후에도 이 반응 혼합물을 70-80℃로 가열 시키면서 염소 개스를 6시간 더 통과 시키어 반응이 완전히 수행되게 한다. 냉각시킨 후에50ml의 얼음물에다 상기의 반응 혼합물을 분산 시키어 침전된 결정물을 여취하고, 얼음물로서 세척한 후에 탈수 시킴으로서 상기 목적물을 2.4g(수율 : 85.0%) 수득 하였다.

[참고 실시예 2]

메틸 5-아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트

12ml의 디메틸설폭사이드 용액에다 2.4g의 메틸 5,6-디클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트를 용해 시키어 65-70℃로 유지 시키면서 이 용액에다 암모니아 개스를 주입 시킨다. 다음에, 이 반응혼합물을 10℃로 냉각 시키면서 암모니아 개스를 1.5시간 시간 더 통과시킨 다음에 이를 50m1의 냉각수에다 분산 시킨다. 침전된 결정물을 이취하여 얼음물로서 세척하여 탈수 시킴으로서 융점이 158-159℃ 되는상기 목적물을 1.9g(수율 : 86.4%) 수득 하였다.

원소분석 (C₇H₈N₃O₃Cl)

계산치 : C 38.64%, H 3.71%, N 19.31%, C1 16.29%

실측치 : C 38.85%, H 3.77%, N 19.23%, C1 16.2l%

[참고 실시예 3]

메틸 5-아닐리노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트

20ml의 이소프로필 알콜에다 2.4g의 메틸 5,6-디클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트와 2.0g의 아닐린을 가하여 용해시키고 나서 이 용액을 5시간 동안 환류시켜 준다음, 이 반응 혼합물을 100ml의 얼음물에다 분산 시킨다. 침전된 결정물을 여취하여 수세하고 탈수 시킴으로서 융점이 167℃ 되는 상기 목적물을 2.5g 수득 하였다.

C₁₃H₁₂N₃O₃Cl에 대한 원소분분석

C(%) H(%) N(%) Cl(%)

계산치 : 53.l6 4.12 l4.31 12.07

실측치 : 53.35 4.33 14.17 l1.97

[실시예 1]

50ml의 톨루엔에다 2.0g의 메틸 5-아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트와 2.0g의 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘을 용해 시키고 나서 이 용액을 17시간 동안 환류 시킨다. 냉각시키고 나서, 반응 혼합물을 묽은 염산으로 추출하여, 추출된 것을 클로로포름으로 씻어준 후에 수산화나트륨 수용액으로 알카리화 하면 오일상의 물질이 생성된다. 이 오일상의 물질을 클로로포름으로 추출하여 추출된것을 수세한 후에 무수황산 마그네슘 상에서 탈수하고 용매를 증발 제거하면 결정상의 물질이 남는다. 이결정물을 l0ml의 톨루엔으로 재결정화 함으로서 융점이 155℃ 되는 N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-5-아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복스아미드 l.2g을 엷은 조각 모양의 결정상의 것으로 수득 하였다.

C₁₃H₂₀N₅O₂Cl에 대한 원소분석

C(%) H(%) N(％) Cl(％)

계산치 : 49.76 6.42 22.32 11.30

실측치 : 50.01 6.56 22.08 I1.39

[실시예 2]

1.5g의 메틸 5-아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트와 1.5g의 N,N-디에틸에틸렌디아민을 5ml의 톨루엔에 가하여 5시간 동안 환류 시킨다. 냉각후에, 반응 혼합물을 묽은 염산으로 추출하고, 추출물을 클로로포름으로 씻어준 후에 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알카리화 하면 오일상의 물질이 생성된다. 이 오일상의 물질을 클로로포름으로서 추출하고, 이 추출물을 수세한 후에 무수황산 마그네슘으로 탈수 시킨다. 다음에 용매를 증발 제거시키면 결정물이 수득 괴고 이결정물을 7ml의 톨루엔으로서 재결정 시킴으로서 융점이 158℃ 되는 N-(2-디에틸아미노에틸)-5-아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복스아미드 1.16ｇ을 엷은 조각 모양의 결정물로서 수득 하였다(수율 : 55.8％).

C₁₂H₂₀N₅O₂Cl에 대한 원소분석

C(%) H(%) N(%) Cl(%)

계산치 : 47.76 6.68 23.21 11.75

실측치 : 48.04 6.73 22.93 11.99

[실시예 3]

2.0g의 에틸 5-클로로-2-메톡시피라진-3-카복실레이트, 2.0g의 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘과20ml의 메타놀의 혼합물을 1시간 동안 환류 시킨다. 용매를 증류시키고 잔류물을 묽은 염산에 녹인다. 용액을 클로로포름으로 씻고, 수산화 나트륨 수용액으로 알카리화 하면 오일상 물질이 생성된다. 오일상 물질을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 물로 씻고, 탈수시킨다. 용매를 증류 제거 시키면 오일상물질1.7g이 생성되고, 이것을 순수한 에타놀에 녹인다. 무수염화 수소가스를 용액에 주입 시킨후, 에타놀을증류 제거시킨다. 잔류물을 아세톤에서 재결정 시키면 융점이 188℃인 -(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-5-클로로-2-메톡시피라진-3-카복스아미드하이드로클로라이드 l.7g을 수득 하였다.

C₁₃H₂₀H4O₂C₁₂에 대한 원소분석

C(%) H(%) N(%) C1(%)

계산치 : 46.58 6.01 16.71 21.15

실측치 : 46.75 6.04 16.47 20.89

[실시예 4]

2.0g의 메틸 5-아닐리노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트와 2.0g의 N,N-디에틸에틸렌디아민을 메타놀 20ml에 녹이고, 용액을 24시간 동안 환류 시킨다. 메타놀을 증발 제거시키고 잔류물을 묽은 염산에 녹인다. 용액을 클로로포름으로 씻고 수산화나트륨 수용액으로 알카리화 하면 결정물이 침전된다. 결정물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 씻은후, 추출물을 탈수시킨다. 용매를 증발 제거시키고, 얻어진 결정물을 톨루엔에서 재결정 시키면, 산점이159-161℃인 N-(2-디에틸아미노에틸)-5-아닐리노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를 1.8g 수득 하였다.

C₁₈H₂₄N₅O₂Cl에 대한 원소분석

C(%) H(%) N(%) C1(%)

계산치 : 57.2l 6.40 18.53 9.38

실측치 : 57.43 6.28 I8.25 9.47

[실시예 5]

1.3g의 메틸 6-클로로-3,5-디메톡시피라진-2-카복실레이트, 1.3g의 N,N-디에틸에틸렌디아민과10ml의 톨루엔의 혼합물을 3.5시간 동안 환류 시킨다. 냉각 시킨후, 반응 혼합물을 묽은 염산으로 추출하고, 추출물을 클로로포름으로 씻는다. 수산화나트륨 수용액으로 알카리 수용액으로 알카리화 하면 오일상물질이 형성된다. 오일상 물질을 클로로포름으로 추출하고, 추출물을 물로 씻은후, 탈수 시키고 용매를

증류 제거하여 오일상 잔류물을 생성 하였다. 잔류물에 소량의 n-헥산을 가하고, 형성된 결정물을 여과하여 회수 하였다. n-헥산에서 재결정시켜 융점이 105-106℃인 메틸 6-클로로-5-(2-디에틸아미노에틸아미노)-3-메톡시피라진-2-카복실레이트를 0.8g 수득 하였다.

n-헥산 모액은 감압하에서 증발시켜 말리고, 오일상 잔류물은 소량의 석유 에테르에 분쇄 시키면, 결정이 형성된다. 결정물을 n-헥산에서 재결정 시키면 융점이 88℃인 N-(2-디에틸아미노에틸)-6-클로로-3,5-디메톡시피라진-2-카복스아미드 를 0.2g 수득 하였다.

위에서 얻어진 메틸 6-클로로-5-(2-디에틸아미노 에틸아미노)-3-메톡시피라진-2-카복실레이트와 N,N-디에틸에틸렌디아민의 혼합물을 톨루엔에서 가열시켜 융점이 112℃인 N-(2-디에틸아미노에틸)-6-클로로-5-(2-디에틸아미노에틸아미 노)-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를 수득 하였다.

[참고 실시예 4]

메틸 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실레이트의 제법.

2,4g의 메틸 5,6-디클로로-2-메톡시피라진-2-카복실레이트, 1.1g의 에 틸아민 하이드로클로라이드와 2.2g의 트리에틸아민을 24ml의 이소프로필 알콜에 가하고, 혼합물을 1시간 동안환류시킨다. 반응후, 용매를 증발 제거시키고, 얻어진 고체 잔류물을 물 100ml로 씻어 2.26g의 메틸 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실레이트를 황색 결정으로 얻어진다. 결정물을 벤젠에서 재결정시켜 융점이128℃인 상기 화합물을 황색 각주 결정물을 수득 하였다.

C₉H₁₂N₃O₃C에 대한 원소분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 44.00 4.92 17.10

실측치 : 44.08 4.91 16.90

[참고 실시예 5]

메틸 6-클로로-3-메톡시-5-메틸아미노피라진-2-카복실레이트의 제조 2.4g의 메틸 5,6-디클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트, 0.8g의 메틸아미노 하이드로클로라이드와 2.2g의 트리에틸아민을24ml의 이소프로필 알콜에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 시킨다. 반응이 끝난후, 용매를 감압하에서 증발 제거 시키고 얻어진 잔류물에 물 50ml를 가하면, 현탁액이 얻어진다. 현탁액을 클로로포름 50ml로3번 추출시킨다. 추출물을 합치고, 물로 씻고 탈수 시킨다. 용매를 감압하에서 증류 제거시켜, 담황색 결정 물인 메틸 6-클로로-3-메톡시-5-메틸아미노피라진-2-카복실레이트를 2.0g 수득 하였다. 벤젠에서 재결정시켜 융점이 l47℃인 상기 물질을 담황색 침상 결정으로써 수득 하였다.

질량분석 (m/e) : 233(M),231(M)

[참고 실시예 6]

메틸 5-n-부틸아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트의 제조.

2.4g의 메틸 5,6-디클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트, 0.8g의 n-부틸아민과 1.1g의 트리에틸아민을 24ml의 이소프로필 알콜에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 시켰다. 반응이 끝난후, 용매를감압하에서 증발 제거시키고, 얻어진 잔류물을 50ml의 물로 씻고 탈수시켜 연황색 결정물인 메틸 5-n-부틸아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트를 2.56g 수득 하였다. n-헥산에서 재 결정시켜 융점이 92℃인 상기 화합물을 담황색 침상 결정물로써 수득 하였다.

C₁₁H₁₆N₃O₃CL에 관한 분석

C(％) H(％) N(％)

계산치 : 48.27 5.89 15.35

실측치 : 48.35 5.97 15.12

[참고 실시예 7]

에틸 5-아미노-6-클로로-3-에톡시피라진-2-카복실레이트의 제법.

가) 0.3ｇ의 금속성 나트륨과 20ml의 에타놀에서 제조된 나트륨 에틸레이트 용액을 환류 시키면서, 에타놀 20ml에 4.1ｇ의 메틸 3-클로로피라진-2-카복실레이트를 포함한 용액을 10분간 적하시키고, 혼합물을 90분간 환류 시킨다. 냉각후, 용매를 감압하에서 증발 제거시키고, 얻어진 잔류물을 50ml의 물과 잘 혼합시키고, 혼합물을 디클로로메탄 30ml로 3번 추출시킨다. 추출물을 합치고, 물로 씻고 탈수 시킨다. 용매를 감압하에서 증발 제거시켜 담황색 오일성 물질인 에틸 3-에톡시피라진-2-카복실레이트를 3.5ｇ수득 하였다.

질량분석(m/e) ; 196(M⁺)

나) 에틸 3-에톡시피라진-2-카복실레이트 3.5ｇ을 디메틸 포름아미드 20ml에 녹여 얻어진 용액을 10-30℃로 유지 시키면서, 용액에 염소 가스를 1시간 동안 통과시키고, 용액을 70-75℃로 유지 시키면서 염소 가스를 3시간 더 통과시킨다. 냉각후, 반응 혼합물을 200ml의 어름물에 분산 시키고 형성된 무색 결정물을 여과하여 회수하여, 물고 씻고 탈수 시킨다. 용매를 감압하에서 증발 제거시켜 4.6ｇ의 에틸 5,6-디클로로-3-에톡시피라진-2-카복실레이트를 수득 하였다. 생성물을 n-헥산에서 재 결정시켜 융점이 56-57℃인 상기 화합물을 무색침상 결정으로 수득 하였다.

C₉H₁₀N₂O₂Cl₂의 원소분석

C(％) H(％) N(％)

계산치 : 40.78 3.80 10.57

실험치 : 40.60 3.69 10.66

다) 에틸 5,6-디클로로-3-에톡시피라진-2-카복실레이트 2.0ｇ을 디메틸설폭사이드 20ml에 녹여서 얻어진 용액을 65-70℃로 유지 시키면서 40분 동안 암모니아 가스를 통과 시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 세워 둔뒤, 어름물 300ml에 분산시켜 형성된 황색침상 결정물을 여과 회수하여, 1.5ｇ의 에틸 5-아미노-6-클로로-3-에톡시피라진-2-카복실레이트를 수득 하였다. 싱성물을 벤젠과 n-헥산의 혼합물에서 재 결정시켜, 융점이 110-111℃ 상기 화합물을 담황색 침상 결정물로서 수득 하였다.

C₉H₁₂N₃O₃Cl에 대한 원소분석

C(％) H(％) N(％)

계산치 : 44.00 4.92 17.10

실험치 : 44.09 4.98 16.99

[실시예 6]

1.4ｇ의 메틸 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실레이트와 1.4ｇ의 N,N-디에틸에틸렌디아민을 14ml의 이소프로필 알콜에 녹이고, 용액을 4일 동안 환류 시킨다. 반응이 끝난후, 감압하에서 용매를 재거시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그라피 시킨다. 컬럼은 용리제로써 에테르와 n-헥산의 1:1(부피비) 혼합물을 사용하여 전개 시킨다. 첫 부분에서 출발물질로 사용한 메틸 5-에틸딜아미노-6-클로로-3--메톡시피라진-2-카복실산레이트이 0.7g 회수되고, 둘째 부분에서 융점이 142℃인 N-(2-디에틸아미노에틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-아미드가 무색 판상 결정으로 얻어졌다. n-헥산의 혼합물에서 재 결정시켜, 융점이 142℃인 생성물이 얻어졌다.

C₁₄H₂₄N₅O₂Cl에 대한 원소분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 50.98 7.33 21.23

실험치 : 51.06 7.47 20.96

[실시예 7]

1.3g의 메틸 3-메톡시피라진-2-카복실레이트와 1.3g의 N, N-디에틸에틸렌디아민을 5ml의 에타놀에 녹이고 용액을 4시간 동안 환류 시킨다. 용액을 실온에서 하룻밤 세워둔다. 반응이 끝난 후, 에타놀을 감압하에서 증발 제거시키고, 형성된 잔류물을 5ml의 클로로포름에 녹이고 용액을 5ml의 물로 두번 씻는다. 용액을 염산으로 산성화 시킨뒤, 용액을 5ml의 물로 두번벤 추출시킨다. 추출물을 합치고, 암모니아수용액으로 알카리화 한후 5ml더 클로로포름으로 3번 추출한다. 추출물을 합치고, 물로 씻고 탈수시킨다. 감압하에서 클로로포름을 증발 제거시켜 1.6g의 N-(2-디에틸아미노에틸)-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를 담황색 오일로써 수득 하엿다.

질량분석(m/e) : 252(M⁺)

[실시예 8]

3.5g의 메틸 6-클로로-3-메톡시-5-에틸아미노피라진-2-카복실레이트와 3.5g의 N,N-디에틸에틸렌디아민을 35ml의 이소프로필 알콜에 녹이고, 용액을 1일 동안 환류 시킨다. 반응이 끝난후, 용매를 감압하에서 증발 제거시키고 형성된 잔류물을 클로로포름 50ml에 녹인다. 용액을 30ml의 물로 두번 씻은후, 용액을 염산으로 산성화 시키고 20ml의 물로 3번 씻는다(클로로 포름층을 물로 씻고 탈수시키고, 증발시켜 말려, 출발물질로 사용한-6-클로로-3-메톡시-5-메틸아미노피라진-2-카복실레이트를 회수하였다) 물 추출물을 합치고 묽은 암모니아로 중성화 시키고 30ml의 클로로포름으로 3번 씻는다. 추출물을 합치고, 물로 씻고 탈수 시킨다. 클로로포름을 감압하에서 증류 제거시켜 1.4ｇ의 N-(2-디에틸아미노에틸)-6-클로로-3-메톡시-5-메틸아미노피라진-2-카복스아미드를 수득 하였다. 벤젠에서 재 결정시켜 얻어진 무색판상 결겅물의 융점은 157℃ 이었다.

C₁₃H₂₂N₅O₂Cl에 대한 분석

C (%) H(%) N(%)

계산치 : 49.44 7.02 22.18

실험치 : 49.50 7.09 21.95

[실시예 9]

3.0g의 메틸 5-n-부틸아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트와 2.5g의 N,N-디에틸에틸렌디아민을 30의 이소프로필 알콜에 녹이고, 용액을 1일간 환류 시킨다. 반응이 끝난후 용매를 감압하에서 증류 제거시키고, 잔류물을 50ml의 클로로포름에 녹인다. 용액을 30ml의 물로 2번 씻고, 용액을 염산으로 산성화 시키고 20ml의 물로 3번 씻는다(클로로포름층을 물로 씻고 말린후, 증발시켜 말려서 출발물질로 사용한 메틸 5-n-부틸아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트 0.9ｇ을 수득 하였다). 물추출물을 합치고, 묽은 암모니아 수용액으로 중성화 시키고, 30ml의 클로로포름으로 3번 추출한다. 추출물을 합치고, 물로 씻고 탈수 시킨다. 감압하에서 클로로포름을 증발 제거시켜, 1.0ｇ의 N-(2-디에틸아미노에틸)-5-n-부틸아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복스아미드가 수득 되었다. 생성물을 벤젠과 n-헥산의 혼합물에서 재 결정시켜 얻어진 무색 판상 결정물의 융점은 127℃이다.

C₁₆H₂₈N₅O₂Cl에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 53.70 7.89 I9.57

실험치 : 53.67 8.00 19.44

[실시예 10]

500mg의메틸5-아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트와500mg의3-아미노-1-에틸피페리딘을 5ml의 톨루엔에 녹이고, 용액을 30시간 동안 환류 시킨다. 냉각후, 반응 혼합물을 5ml의묽은 염산으로 3번 추출하고, 합친 추출물을 5ml의 클로로포름으로 3번 씻는다(클로로포름으로 합친 유기층을 합치고, 혼합물을 물로 씻고, 탈수시키고, 용매를 감압하에서 증발 제거시켜 출발물질로 사용한 메틸 5-아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트 300mg을 회수 하였다) 추출물을 3N 수산화나트륨 수용액으로 알카리화 시키고 형성된 오일성물질을 10ml의 클로로포름으로 2번 추를 하였다. 추출물을 합치고, 물로 씻고 탈수시킨다. 감압하에서 클로로포름을 증발시켜 오일성 잔류물을 생성 하였다. 잔류물을 소량의 석유에테르에 분쇄시켜, 결정을형성 하였다. 결정을 여과하여 회수하고, 톨루엔에서 재 결정시켜 융점이 168-169℃인 N-(1-에틸피페리딘-3-일)-5-아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복스아미드 90mg을 수득 하였다.

C₁₃H₂₀N₅O₂Cl에 대한 분석

C (%) H(%) N(%) Cl(%)

계산치 : 49.76 6.42 22.32 11.30

실험치 : 49.95 6.48 22.10 11.38

[실시예 11]

2.0g의 메틸 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실레이트와 2.0g의 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘을 20ml의 메타놀에 녹이고 용액을 24시간 동안 환류 시킨다. 냉각후, 용매를감압하에서 증발 제거시켜 오일성 잔류물을 수득 하였다. 잔유물을 30ml의 묽은 염산 수용액에 녹이고, 용액을 10ml의 클로로포름으로 3번 씻는다(클로로포름을 물로 씻고 탈수시키고, 용매를 감압하에서 증발 제거시켜 출발물질로 사용한 메틸 6-클로로-5-에틸아미노-3-매톡시피라진-2-카복실레이트 1.05g을 수득 하였다). 수용성층을 3N 수산화나트륨 수용액으로 알카리화 시키고, 형성된 오일성 물질을 30ml의 클로로포름으로 추출 시킨다. 추출물을 물로 씻고, 탈수 시킨다. 용매를 감압하에서 증발 제거시켜, 형성된 오일성 잔류물을 방치 시키면, 오일성 잔류물은 결정화 된다. 결정을 톨루엔에서 재결정 시키면, 융점이 167-169℃인 N-(1-에틸-피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를 0.88g 수득 하였다.

C₁₅H₂₄N₅O₂Cl에 대한 분석

C(%) H(%) N(%) CI(%)

계산치 : 52.70 7.08 20.49 10.37

실험치 : 52.82 7,20 20.43 10.57

[실시예 12]

0.8g의 에틸5-아미노-6-클로로-3-에톡시피라진-2-카복실레이트와 0.8g의 N,N-디에틸에틸렌디아민을 8ml의 톨루엔에 가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류 시킨다. 반응이 끝난후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N 염산수용액 20ml로 추출한다. 추출물을 냉각하에서 묽은 암모니아 수용액으로 중성화 시키고, 30ml의 클로로포름으로 3번 추출 시킨다. 추출물을 합치고 물로 씻고 탈수 시킨다. 용매를감압하에서 증발 제거시킨다. 얻어진 잔류물을 30ml의 n-헥산으로 씻어 무색 결정인 N-(2-디에틸아미노에틸)-5-아미노-6-클로로-3-에톡시피라진-2-카복스아미드를 0.53g 얻었다. 생성물을 벤젠과 n-헥산의 혼합물에서 재 결정시켜, 융점이 147-148℃인 무색침상 결정을 수득 하였다.

C₁₃H₂₂N₅O₂Cl에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 49.44 7.02 22.18

실험치 : 49.42 6.83 21.79

[참고 실시예 8]

메틸 6-클로로-5-사이클로헥실아미노-3-메톡시피라진-2-카복실레이트의 제법.

2.4g의 메틸 5,6-디클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트,1.1g의 사이클로헥실 아민과 1.1g의트리에틸아민을 24ml의 이소프로필 알콜에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 시킨다. 반응이 끝난후, 용매를 감압하에서 증류 제거시키고, 얻어진 잔류물을 100ml의 물로 씻고 탈수시켜 2.5g의 메틸 6-클로로-5-사이클로헥실아미노-3-메톡시피라진-2-카복실레이트를 무색 결정으로 얻었다. 생성물을 재결정시켜 융점이 100℃인 무색 각주 결정을 수득 하였다.

C₁₃H₁₈N₃O₃Cl에 대한 분석

C (%) H(%) N(%)

계산치 : 52.09 6.05 14.02

실험치 : 52.27 6.17 l3.65

[참고 실시예 9]

메틸 6-클로로-5-디에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실레이트의 제법.

2.4g의 메틸5,6-디클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트와 0.8g의 디에틸아민과 1.lg의 트리에틸아민을 24ml의 이소프로필 알콜에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 시킨다. 반응이 끝난후, 용매를 감압하에서 증발 제거시키고, 얻어진 오일성 잔류물을 하룻밤 방치시켜, 오일성 잔류물을 결정화 시킨다.

결정을 50ml의 물로 두번 씻고, 탈수시켜 2.4ml의 메틸 6-클로로-5- 디에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실레이트를 핑크 결정으로 수득 하였다. 생성물을 n-헥산에서 재 결정시켜 융점이 60℃인 무색 각주 결정을 수득 하였다.

C₁₁H_l6N₃O₃Cl에 대한 분석

C(％) H(％) N(％)

계산치 : 48.27 5.89 15.35

실측치 : 48.29 5.90 15.32

[참고 실시예 10]

메틸 6-클로로-3-메톡시-5-(4-메틸피페라지닐)피라진-2-카복실레이트의 제법.

364mｇ의 메틸 5,6-디클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트와 342mｇ의 1-메틸피페라진을 10ml의 이소프로필 알코에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 시킨다. 반응이 끝닌후, 용매를 감압하에서 증류 제거시키고, 얻어진 잔류물을 30ml의 물에 가하고 잘 섞은 다음, 혼합물을 30ml의 클로로포름으로 2번 추출한다. 추출물을 합치고, 물로 씻고, 탈수 시킨다. 용매를 감압하에서 증류 제거시켜 담황색 결정인 메틸 6-클로로-3-메톡시-5-(4-메틸피틸라지닐)피라진-2-카복실레이트를 420mｇ수득 하였다. 생성물을 벤젠과 n-헥산의 혼합물에서 재 결정시켜 융점이 110℃인 무색침상 결정을 수득 하였다.

C₁₂H₁₇N₄O₃Cl에 대한 분석

C(％) H(％) N(％)

계산치 : 47.92 5.70 18.63

실측치 : 48.04 5.78 18.39

[실시예 13]

2.4ｇ의 메틸 6-클로로-5-사이컬로헥실아미노-3-메톡시피라진-2-카복실레이트와 2.0g의 N,N-디에틸에틸렌디아민을 24ml의 이소프로필 알킬에 가하고, 용액을 2일 동안 환류 시킨다. 반응이 끝난후, 용매를 감압하에서 증발 제거시키고 50ml의 에테르를 얻어진 오일성 잔류물에 가해, 결정을 형성 시켰다. 결정을 여과 회수하고 50ml의 에테르로 2번 씻어 무색 각주 결정인 N-(2-디에틸아미노에틸)-6-클로로-5-사이클로헥실아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를 2.5ｇ 수득 하였다. 생성물을 톨루엔에서 재 결정시켜 융점이 140℃인 결정을 수득 하였다.

C₁₈H₃₀N₅O₂Cl에 대한 분석

C(％) H(％) N(％)

계산치 : 56.31 7.88 18.24

실측치 : 56.33 7.94 18.04

[실시예 14]

3.0ｇ의 메틸 6-클로로-5-디에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실레이트와 2.5ｇ의 N,N-디에틸에틸렌디아민을 30ml의 이소프로필알콜에 녹이고, 용액을 3일 동안 환류 시킨다. 반응 완류후, 용매를 감압하에서 증류 제거시키고, 얻어진 잔류물을 50ml의 클로로포름에 녹인다. 용액을 30ml의 물로 두번 씻고 염산으로 산성화 시키고, 20ml의 물로 3번 추출한다. 추출물을 합치고, 묽은 암모니아 수용액으로 중성화 시킨후 30ml의 클로로포름으로 3번 추출한다. 추출물을 합치고 물로 씻고 탈수 시킨다. 감압하에서 클로로포름을 증발 제거시키면 2.3ｇ의 조생성물인 오일성 N-(2-디에틸아미노에틸)-6-클로로-5-디에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드가 얻어진다. 생성물을 용리제로서 클로로포름과 메타놀 (부피비로 9 ;1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼크로마토 그라피시켜, 그부분에서 순수한 오일성 N-(2-디에틸아미노에틸)-6-클로로-5-디에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를 0.8ｇ 수득 하였다.

C₁₆H₂₈N₅O₂Cl에 대한 분석

C(％) H(％) N(％)

계산치 : 53.70 7.89 19.57

실측치 : 53.46 7.55 19.71

[실시예 15]

390mｇ의 메틸 6-클로로-3-메톡시-5-(4-메틸피페라지닐)피라진-2-카복실레이트와 350mg의 N,N-디에틸에틸렌디아민을 5ml의 이소프로필 알콜에 가하고, 혼합물을 7일동안 환류 시킨다. 반응 완료후, 용매를 감압하에서 증발 제거시키고, 얻어진 잔류물을 20ml의 클로로포름에 녹인다. 용액을 염산으로 산성화 시키고, 20ml의 물로 추출한다. 추출물을 암모니아 수용액으로 알카리화 시키고 20ml의 클로로포름으로 3번 추출한다. 추츨물을 합치고, 물로 씻고 탈수시킨 다음 감압하에서 클로로포름을 증발 제거시킨다. 얻어진 오일성 물질을 5mg의 n-헥산으로 분쇄시켜.황색걸정인 N-(2-디에틸아미노에틸)-6-클로로-3-메톡시-5-(4-메틸피페라지닐)피라진-2-카복스아미드를 250mg 수득 하였다. 생성물을 n-헥산에서 재 결정시켜, 융점이 77-78℃인 황색판상 결정물을 수득 하였다.

C₁₇H₂₉N₆O₂Cl에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 53.05 7.59 21.83

실측치 : 52.94 7.64 21.67

[참고실시예 11]

6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산의 제법.

18.7g의 수산화 나트륨을 400ml의 물에 녹인 용액에 104g의 메틸 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실레이트를 현탁 시키고, 현탁액을 실온에서 15시간 동안 교반시켜 균일한 용액을 만든다. 용액을 18% 염산수용액 80ml로 산화화시키고, 5-10℃에서 2시간 동안 방치시킨다. 형성된 결정을여과 분리하고, 물로 씻고, 감압하에서 무수 오산화인으로 탈수시켜 융점이 166.5-166℃인 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산을 92.5g 수득 하였다(클로로포름에서 재 결정).

C₈H_l0N₃O₃Cl에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 41.48 4.35 18.14

실측치 : 4l.47 4.34 17.87

[참고 실시예 12]

6-클로로-3-메톡시-5-메틸치오피라진-2-카복실산의 제법.

3.56g의 메틸 5,6-디클로로-3一메톡시피라진-2-카복실레이트, 15ml의 20% 소디움 메탄치오레이트 수용액과 30ml의 에타놀의 혼합물을 70-80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각 시킨후, 80ml의 물을 가하고 혼합물을 진한 염산으로 산성화 시키면, 걸정이 형성된다. 결정물을 여과 회수하고 물로 씻고 탈수시켜 융점이 206-207℃인 무색침상 결정의 6-클로로-3-메톡시-5-메틸치오피라진-2-카복실산을 2.55g 수득 하였다.

C₇H₇N₂O₂SCl에 대한 분석

C (%) H(%) N(％)

계산치 : 35.83 3.01 11.94

실측치 : 36.05 2.98 11.82

[참고 실시예 13]

5-벤질아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실산의 제법.

가) 2.37g의 메틸 5,6-디클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트,1.2g의 벤질아민과 1.4ml의 트리에틸아민을 30ml의 이소프로필 알콜에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거시켜 얻어진 잔류물을 30ml의 물로 3번 씻고 탈수시켜, 융점 이 118-119℃인 메틸 5-벤질아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트를 2.95g 수득 하였다.

C₁₄H₁₄N₃O₃Cl에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 54.64 4.59 13.65

실측치 : 54.34 4.57 13.37

나) 13ml의 0.5N 수산화나트륨 수용액과 0.5ml의 에타놀의 혼합물에 2.0g의 메틸 5-벤필아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트를 가하고, 혼합물을 90℃로 10분간 가열 시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 염산으로 중성화 시키면 결정물이 얻어진다. 걸정을 여과 회수하고 물로 씻고 탈수시켜 융점이 189℃(분해)인 5-벤질아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실산을 1.85g 수득 하였다.

C₁₃H₁₂O₃N₃Cl에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 53.16 4.12 14.31

실측치 : 52.80 4.10 14.03

[참고 실시예 14]

5-알킬아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실산의 제법.

가) 2.37g의 메틸5,6-디클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트, 0.8ml의알킬아민과 2.9ml의 트리에틸아민을 30ml의 이소프로필 알콜에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤, 용매를 감압하에서 증류 제거시키고 30ml의 물로 3번 씻고 탈수시켜, 융점이 115-116℃인 메틸 5-알릴아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트를 무색 각주 결정으로 2.35ｇ수득 하였다.

C₁₀H₁₂N₃O₃Cl에 대한 분석

C(%) H(%) N(％)

계산치 : 46.61 4.69 16.31

실측치 : 46.45 4.69 15.93

나) 2.35g의 메틸 5-알릴아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이 트를 17ml의 0.5N 수산화나트륨 수용액에 가하고, 혼합룰을 80℃로 10분간 가열시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤 진한 염산으로 산성화 시키면 결정물이 형성된다. 결정을 여과 회수하고 물로 씻고, 탈수시켜 융점이 125-126℃(분해 )인 5-알릴아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실산을 2.0g 수득 하였다.

C₉H_l0N₃O₃Cl에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 44.37 4.14 17.25

실측치 : 44.20 4.13 16.83

[참고 실시예 15]

6-클로로-3-메톡시-5-(0-메톡시페녹시)피라진-2-카복실산의 제법.

이소프로필 알콜에 2250mg의 금속나트륨을 녹인 용액 20ml에 냉각 시키면서 1.24g의 0-메톡시페놀을가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 2.37g의 메틸 5.6-디클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트를15ml의 이소프로필알콜에 녹이고, 이 용액을 상기 용액에 10-20℃에서 30분간 적하시킨다. 혼합물을 0.5시간 동안 환류시키고 100ml의 증류수에 분산시키면, 결정이 형성된다. 결정을 여과 회수하여 융점이 94-95℃인 이스프로필 6-클로로-3-메톡시-5-(0-메톡시페녹시)피라진 카복실레이트를 수득 하였다.

C₁₆H₁₇N₂O₅Cl에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 54.48 4.86 7.94

실측치 : 54.l1 4.69 7.54

나 50ml의 0.2N 수산화나트륨 수용액에 2.9g의 이소프로필 6-클로로-3-메톡시-5-(0-메톡시페녹시)피라진-2-카복실레이트를 가하고, 혼합물을 80℃로 30분간 가열 시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 염산으로 산성화 시키면 걸정이 헝성된다. 결정을 여과 회수하고 물로 씻고 탈수시켜, 융점이165℃인 6-클로로-3-메톡시-5-(0-메톡시페녹시)피라진-2-카복실산을 수득하였다.(이소프로필알콜에서 재결정)

C₁₃H_l1O₂N₂Cl에 대한 분석

C (%) H(%) N(%)

계 산치 : 50.26 3.57 9.02

실측치 : 50.39 3.55 8.63

[참고 실시예 16]

5-아미노-6-브로모-3-메톡시피라진-2-카복실산의 제법.

가) 8.0ｇ의 메틸 5-아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트,2.26g의 산화망간과 5.lg의 5% 팔라디움 카본을 140ml의 메타놀에 가하고, 혼합물을 실온, 대기압에서 수소화 시킨다. 이론적 양의 수소(900ml)가 흡수 된후, 불용성 물질을 여과 제거하고, 이소프로필알콜과 물의 혼합물(부피비로1 : 1) 200m1로 추출시킨다. 추출물을 위에서 얻어진 여과액과 합치고, 혼합물을 감압하에서 냉각 시키면서100ml로 농축시키면 결정이 형성된다. 결정을 여과 회수하여 융점이 225-226℃(분해)인 메틸 5-아미노-3-메톡시피라진-2-카복실레이트를 무색판상 결정으로 5.0g 수득 하였다.

C₇H₉N₃O₃에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계 산치 : 45.90 4.95 22.94

실측치 : 45.76 4.97 22.94

나) 1.8g의 메틸 5-아미노-3-메톡시피라진-2-카복실레이트를 20ml의 초산에 가하고, 0.56ml의 브로민을 합유한 10ml의 초산을 50℃에서 10분간 적하 시킨다. 혼합물을 25-30℃에서 l0분간 교반시키고, 12℃로 냉각시키면 결정이 형성된다. 결정을 여과 회수하고 이소프로필 알콜에서 재 결정시켜 융점이 151-152℃인 메틸5-아미노-6-브로모-3-메톡시피라진-2-카복실레이트를 황색 각주 결정으로 l.85g수득 하였다.

C₇H₈N₃O₃Br에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 32.08 3.08 16.03

실측치 : 32.00 3.05 15.90

다) 10ml의 0.5N 수산화나트륨 수용액에 1.2g의 메틸 5-아미노-6-브로모-3-메톡시피라진-2-카복실레이트를 가하고 혼합물을 80℃로 10분간 가열 시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염산으로 산성화 시키면 결정이 형생된다. 결정을 여과 회수하여 융점이 190-195℃(분해)인 5-아미노-6-브로모-3-메톡시피라진-2-카복실산을 1.1g 회수 하였다.

C₆H₆N₃O₃Br에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계 산치 : 29.05 2.44 16.94

실측치 : 28.81 2.40 16.68

[참고 실시예 l7]

6-클로로-3,5-디메톡시피라진-2-카복실산의 제법.

7.lg의 메틸 5,6-디클로로-3-메톡시피라진-2-카복실레이트를 25ml의 메타놀에 녹이고, 이 용액이25ml의 메타놀에 녹인 0.9g의 금속나트륨 용액을 가한후, 혼합물을 1시간 동안 환류 시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메타놀을 감압하에서 증류 제거 시킨다. 얻어진 잔류물이 60ml의 0.5N 수산화나트륨수용액을 가하고, 혼합물을 80℃에서 10분간 교반 시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염산으로 산성화 시키면 결정이 형성된다. 결정을 여과 회수하고, 물로 씻고 탈수시켜 융점이 195-196℃인 6-클로로-3,5-디메톡시피라진-2-카복실산을 5.5g 수득 하였다(이소프로필알콜-물 혼합물에서 재결정)

C₇H₇N₂O₄Cl에 대한 분석

C(%) H(%) N(％)

계산치 : 38.46 3.23 12.82

실측치 : 38.05 3.04 12.39

[실시예 16]

43.5g의 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산을400ml의 디클로로메탄에 현탁시키고, 22.8g의 트리에틸아민을 현탁액에 가하여 용액을 형성시킨다. 용액을 -35°∼40℃로 냉각 시킨후 용액에 21.4g의 에틸 클로로카브네이트를 가하고 혼합물을 -25℃=-30℃의 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 26.5g의 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘을 혼합물에 가한후 실온에서 2.5시간 교반시킨다. 반응혼합물을 300ml의 4% 염산수용액, 170ml의 1% 염산수용액, 120ml의 물로 차례로 추출한다. 추출물을 합치고,2.5g의 활성탄을 가하고, 여과한다. 여과액을 30% 수산화나트륨 수용액으로 pH를 12로 맞추면 결정이 형성된다. 결정을 여과 회수하고, 물로 씻고 소량의 아세톤으로 씻은 후 탈수시켜 조결정인 N-(1-에틸피리딘-2-일에틸)-6-클로로-5-에틸-아미노-3-메톡시피라진-3-카복스아미드를 57.2g수득 하였다. 생성물을 이소프로필 알콜에서 재 결정시켜 융점이 167.2℃인 결정을 수득 하였다.

생성물의 적외선 흡광도는 실시예 11에서 얻어진 생성물의 적외선 흡광도와 일치 하였다.

1.7g의 생성물을 10ml의 벤젠에 현탁 시킨후, lg의 요드메틸을 현탁액에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류 시킨다. 용매를 감압하에서 증류 제거시키고, 얻어진 잔류물을 에타놀과 물의 혼합물에서 재 결겅시켜 융점이 204-205℃(분해)인 N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드메틸 아이오다이드를 1.8g 수득 하였다.

C₁₆H₂₇N₅O₂Cll에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 39.72 5.63 14.48

실측치 : 39.64 5.65 14.34

[실시예 17]

1.5g의 벤질멜캅토, 0.58g의 50% 오일성 소디움하이드라이드와 5ml의 디메틸포름아미드의 혼합물에3.4g의 N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반 시킨다. 반응 혼합물을 어름물 100ml에 분산 시키고20ml의 디클로로메탄으로 3번 추출 시킨다. 추출물을 합치고 무수탄산 칼륨으로 탈수 시키고, 용매를 감압하에서 증유 제거 시킨다. 얻어진 잔류물을 용리제로 처음에는 벤젠, 다음엔 클로로포름을 사용하여, 알루미나 컬럼 크로마토 그라피시켜 정제하여 결정물인 N-(1-에틸피롤리딘-2-일에틸)-6-벤질치오-5-에틸아미노-3-에톡시피라진-2-카복스아미드를 530mg 수득 하였다. 생성물을 벤젠과 n-헥산의 혼합물에서 재 결정시켜 융점이 95-97℃인 결정을 수득 하였다.

C₂₂H₃₁N₅O₂S에 대한 분석

C(%)) H(%) N(％)

계산치 : 61.51 7.27 16.30

실측치 : 61.83 7.24 15.87

[실시예 l8]

1.7g의 N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를30ml의 메타놀에 녹이고, 용액에 300mg의 5%팔라디움카본을가한뒤, 실온, 대기압에서 수소화 시킨다. 이론량의 수소(120ml)가 흡수된 후, 불용성물질을 여과 제거하고, 여과액에서 용매를 감압하에서 제거 시킨다. 얻어진 잔류물을 10ml의 물에 녹이고 용액을 20% 수산화나트륨 수용액으로 알카리화 시키면 걸정이 형성된다. 결정을 회수하고 물로 씻고, 아세톤에서 재 결정시켜 융점 139-140℃인 N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-5-에틸아미노-2-메톡시피라진-2-카복스아미드를 1.3g 수득 하였다.

C₁₅H₂₅N₂O₂에 대한 분석

C(%) H(%) N(％)

계산치 : 58.6l 8.20 22.78

실측치 : 58.47 8.22 22.93

[실시예 19]

3.0g의 메틸 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실레이트와 3.0g의 2-아미노메틸-1--메틸피롤리딘을 30ml의 톨루엔에 가한후, 혼합물을 4일 동안 환류 시킨다. 반응 혼합물을 실온에서 염산으로 산성화 시키고, 30m1의 물로 두번 추출한다. 톨루엔 층에서 출발물질로 사용한 메틸 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실레이트를 0.9g 회수 하였다. 추출물을 합치고 암모니아 수용액으로 알카리화 시키고 30m1의 클로로포름으로 3번 추출한다. 추출물을 합치고 증발시켜 말린다. 형성잔류물에 50ml의 에테르를 가하여, 결정 물인 N-(1-메틸피롤리딘-2-일메 틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를 1.0g 수득 하였다. 생성물을 벤젠과 n-헥산의 혼합물 내에 재결정하여 융점이 126-l27℃인 무색침상 결정을 얻었다.

C₁₄H₂₂N₅O₂Cl에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 51.30 6.76 21.36

실측치 : 51.45 6.87 21.01

구조(3)의 피라진 유도체는 다음의 방법으로 제조 되어졌다.

방법(가)

10.01몰의 구조식(1) 의피라진카복실산유도체를30m1의 디클로로메탄에 현탁 시키고 0.011몰의 트리에틸아민을 현탁액에 가해 용액을 형성 시킨다. 용액을 -20。C∼-40℃로 냉각 시킨후 0.01몰의 에틸 클로로카보네이트를 용액에 가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반 시키고, 흔합물을 실온에서 1-2시간 더 교반 시킨다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화 시키고 30ml의 물로 3번 추출시킨다. 추출물을 합치고 1N 수산화나트륨 수용액으로 중성화 시킨다. 결정이 형성 되었을 경우, 결정을 여과 회수하고, 물로 씻고 탈수시키고 재 결정시켜 순수한 구조(3)의 피라진 카복스아미드를 수득 하였다. 또 결정이 형성되지 않았을 경우 중성화 된 잔류물을 30ml의 디클로로메탄으로 3번 추출한다. 추출물을 합치고, 물로 씻고 탈수시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거 시킨다. 얻어진 잔류물을 재결정 시키거나 앝루미나 실리카겔 컬럼크로마토그라피 시켜 정제하여, 순수한 구조(3)의 피라진 카복스아미드 유도체를 수득 하였다.

[실시예 20]

상기에 기술된 방법(가)에 따라 2.34g의 6-클로로-3-메톡시-5-메틸치오피라진-2-카복실산과 1.35g의 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘에서, 융점이 89-90℃인 N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-3-메톡시-5-메틸치오피라진-2-카복스아미드를 2.45g 수득 하였다(n-헥산에서 재곁정).

C₁₄H₂₁N₄O₂SCl에 대한 분석

C(%) H(%) N(%) S(％)

계산치 : 48.76 6.14 16.25 9.30

실측치 : 48.86 6.20 15.93 9.26

[실시예 21]

방법 (가)에 따라 1.75g의 5-벤질아미노-6-클로로-3-에톡시피라진-2-카복실산과 0.8g의 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘에서, 융점이 145-146℃인 N-(1-에 틸피롤리딘-2-일메틸)-5-밴질아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2一카복스아미드를 1.4g 수득 하였다(이소프로필알콜과 n-헥산의 혼합물에서 재결정).

C₂₀H₂₆N₅O₂Cl에 대한 분석

C(%) H(%) N(％)

계산치 : 59.47 6.49 17.34

실측치 : 59.15 6.52 17.11

[실시예 22]

방법 (가)에 따라,1.7g의 5-알릴아미노-6-클로로-3-에톡시피라진-2-카복실산과 0.94g의 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘에서 융점이 164-165℃인 N-(1-에 틸피롤리딘-2一일메틸)-5-알릴아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를1.81g수득하였다(이소프로필알콜과n-헥산의 혼합물에서 재결정).

C₁₆H₂₄N₅O₂Cl에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 54.31 6.84 19.79

실측치 : 54.30 6.86 19.27

[실시예 23]

방법 (가)에 따라, 1.3g의 6-클로로-3-메톡시-5-(0-에톡시페녹시)피라진-2-카복실산과 0.57g의 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘에서 무색의 오일성 N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-3一메톡시-5-(0-메톡시페녹시)피라진-2-카복스아미드를 1.0g 수득 하였다.

C₂₀H₂₅N₄O₄Cl에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 57.07 5.99 13.31

실측치 : 56.77 5.90 13.00

[실시예 24]

방법(가)에 따라, 0.95g의 5-아미노-6-브로모-3-메톡시피라진-2-카복실산과 0.52g의 2-아미노메틸-l-에틸피롤리딘에서 융점이 153-154℃인 N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-5-아미노-6-브로모-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를 1.1g 수득 하였다.

(이소프로필 알콜과 n-헥산의 혼합물에서 재결정)

C₁₃H₂₀N₅O2Br에 대한 분석

C (%) H(%) N(%)

계산치 : 43.59 5.63 19.55

실측치 : 43.61 5.58 19.15

[실시예 25]

방법(가)에 따라, 3.28g의 6-클로로-3,5-디메톡시피라진-2-카복실산과 2.03ｇ의 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘에서 융점이 100-l01℃인 N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-3,5-디메톡시피라진-2-카복스아미드를 2.98g 수득 하였다.

C₁₄H₂₁N₄O₃Cl에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 51.14 6.44 17.04

실측치 : 51.20 6.48 16.86

[실시예 26]

방법(가)에 따라, 1.09g의6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산과 0.6g의 1-메틸피페라진에서 융점이 127-128℃인 6-클로로-5-에틸아미노-3-에톡시피라진-2-카복실산(4-메틸)피페라지드를 1.0g 수득 하였다(벤젠과 n-헥산의 혼합물에서 재결겅).

C₁₃H₂₀N₅O₂C1에 대한 분석

C (%) H(%) N(%)

계산치 : 49.76 6.42 22.32

실측치 : 49.77 6.43 22.29

[실시예 27]

방법 (가)에 따라, 1.09g의 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산과 0.8g의 N, N-디에틸-메틸에틸렌디아민에서 오일성 N-(2-디에틸아미노에틸)-N-메틸-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를 0.8g 수득 하였다.

C_l5H₂₆N₅O₂Cl에 대한 분석

C (%) H(%) N(%)

계산치 : 52.40 7.62 20.37

실측치 : 52.56 7.69 20.14

[실시예 28]

방법 (가)에 따라 2.2g의 6-클로로-5-에틸아미노-3-디에틸아미노프로필아민에서 융점이 92-94℃인 N-(3-디에틸아미노프로필)-6메톡시피라진-2-카복스아미드를 2.2g 수득 하였다.

(벤센과 n-헥산의 혼합물에서 재결정 시킴)

C₁₅H₂₆N₅O₂Cl에 대한 분석

C (%) H(%) N(%)

계산치 : 52.40 7.62 20.37

실측치 : 52.66 7.61 20.22

[실시예 29]

방법(가)에 따라, 2.3g의 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2카복실산과 1.43ｇ의 2-피페리디노에틸아민에서 융점이 137-139℃인 N-(2-피페리디노에틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를 2.5g 수득 하였다.

(벤젠과 n-헥산의 혼합물에서 재 결정시킴)

C₁₅H₂₄N₅O₂Cl에 대한 분석

C (%) H(%) N(%)

계산치 : 52.70 7.08 20.49

실측치 : 52.76 6.98 19.83

[실시예 30]

방법(가)에 따라 2.11g의 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산과 1.5g의 N-메틸-N-페닐에틸렌디아민에서 융점이 138-l40℃인 N-[2-(N-메틸-N-페닐아미노)에틸]-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를 2.8g수득 하였다

(벤젠과 n-헥산의 혼합물에서 재 결정시킴).

C₁₇H₂₂N₅O₂Cl에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 56.12 6.09 19.25

실측치 : 55.90 6.07 18.98

[실시예 31]

방법(가)에 따라, 1.43g의 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산과 0.88g의 2-몰포리노에틸아민에서 융점이 119-120℃인 N-(2-몰포리노에틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를 1.6g 수득 하였다(벤젠과 n-헥산의 혼합물에서 재 결정시킴).

C₁₄H₂₂N₅O₃Cl에 대한 분석

C (%) H(%) N(%)

계산치 : 56.12 6.09 19.25

실측치 : 55.90 6.07 I8.98

[실시예 31]

방법(가)에 따라, 1.43g의 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산과 0.88g의 2-몰포리노에틸아민에서 융점이 119-120℃인 N-(2-몰포리노에틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드 1.6g를 수득 하였다(벤젠과 n-헥산의 혼합물에서 재 결정시킴).

C₁₄H₂₂N₅O₃Cl에 대한 분석

C (%) H(%) N(%)

계산치 : 48.91 6.45 20.37

실측치 : 48.79 6.40 20.30

[실시예 32]

방법(가)에 따라, 2.3g의 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산과 1.8g의 2-아미노메틸-1-사이클로헥실피롤리딘에서 융점이 164-165℃인N-(1-사이클로헥실피롤리디-2-일메틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를 1.3g 수득 하였다(톨루엔에서 재 결정시킴).

C₁₉H₃₀N₅O₂Cl에 대한 분석

C (％) H(％) N(％) Cl(％)

계산치 : 57.64 7.64 17.69 8.95

실측치 : 57.84 7.80 17.50 8.83

[실시예 33]

방법(가)에 따라, 2.3ｇ의 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산과 1.7ｇ의 3-이미노-1-사이클로헥실피롤리딘에서 융점이 171-173℃인 N-(1-사이클로헥실피롤리딘-3-일)-6-클로로-7-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를 2.2ｇ 수득 하였다(톨루엔에서 재 결정시킴).

C₁₈H₂₈N₅O₂Cl에 대한 분석

C(％) H(％) N(％) Cl(％)

계산치 : 56.61 7.39 18.34 9.28

실측치 : 56.55 7.44 18.25 9.27

[실시예 34]

방법(가)에 따라 2.55ｇ의 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산과 1.55ｇ의 3-디메틸아미노피페리딘에서 융점이 78-83℃인 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산(3-디메틸미노)피페리다이드를 2.9ｇ 수득 하였다(벤젠과 n-헥산의 혼합물에서 재 결정시킴).

C₁₅H₂₄N₅O₂Cl에 대한 분석

C(％) H(％) N(％)

계산치 : 52.70 7.08 20.49

실측치 : 52.35 7.13 20.09

[실시예 35]

방법(가)에 따라 2.3ｇ의 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산과 1.8ｇ의 N-벤질-N-메틸에틸렌디아민에서 융점이 119-120℃인 N-[2-(N-N-벤질-메틸아미노)에틸]-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를 3ｇ 수득 하였다(벤젠과 n-헥산의 혼합물에서 재 결정시킴).

C₁₈H₂₄N₅O₂Cl

C(％) H(％) N(％)

계산치 : 57.21 6.40 18.53

실측치 : 57.01 6.45 18.46

[실시예 36]

1.9ｇ의 N-[2(N-벤질-N-메틸아미뇌에틸]-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를 20ml의 메타놀에 녹이고, 300mｇ의 5％ 팔라디움 카본을 가한후 실온과 대기압에서 수소화시킨다. 2당량의 수소가 흡수 된후, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 증류 제거 시킨다. 얻어진 잔류물을 에테르화 에타놀의 혼합물에서 재 결정시켜 융점이 80℃인 N-[2-(메틸아미노)에틸]-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드 하이드로클로라이드를 1.2ｇ 수득 하였다.

(C₁₁H₁₉N₅O₂Cl ．⅔ H₂O)에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 41.84 7.02 22.18

실측치 : 41.83 6.51 21.37

[실시예 37]

2.7g의 2-아미노메틸-1-에틸피롤리딘을 함유한 피리딘용액 54ml를 -20℃로 냉각 시킨뒤, 0.7g와 삼염화인을 함유한 피리딘용액 7ml를 상기 용액에 적하시키고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반 시킨다. 2.32g의 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실산을 혼합물에 가하고 얻어진 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열 시킨다. 반응이 끝난후 피리딘을 감압하에서 증발 제거 시키고 얻어진 오일성잔류물을 50ml에 물에 녹인다. 활성탄을 용액에 가하고 혼합물을 여과한다. 여과액을 1.29g의[중탄산나트륨으로 알카리화 시키고, 용액을.약 20ml로 농축 시킨다. 20% 수산화나트륨 수용액을 가하여, 능축액의 pH를 12로 마추고, 농축액을 얼음물로 냉각 시킨다. 형성된 결정을 여과 회수하여 융점이 155-160℃인 조결정 인 N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를 2.46g 수득 하였다. 여과액을 20ml의 디클로로메탄으로 2번 추출시킨다. 추출액을 합치고 무수탄산칼륨으로 탈수 시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거 시킨다. 형성된 결정을 여과 회수하여 조결정인 N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6一클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를0.12g 수득 하였다. 얻어진 결정을 이소프로필 알콜에서 재결정 시키면 융점이 167.2℃가 된다. 생성물의 적외신 흡광도와 핵자기 공명 스펙트라는 실시예 11에서 얻어진 생성물과 같았다.

[실시예 38]

실시예 37과 같은 공정으로, 22.4g의 N, N-디에틸에틸렌디아민과 2.32g의 6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복실아민에서 융점이 130-131℃인 N-(2-디에틸아미노에틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드를 조결정물로써 2.92g 수득 하였다. 생성물을 벤젠과 n-헥산의 혼합물에서 재 결경시켜 얻은 결정물의 융점은 142℃이다.

이 생생물의 적외선 흡광도와 핵자기 공명스펙트라는 실시예 6에서 얻은 생성물의 것과 같았다.

[참고 실시예 18]

메틸 3-메톡시-5,6-디메틸피라진-2-카복실레이트의 제법.

가) 3.8g의 3-하이드록시-5,6-디메틸피라진-2-카복실산을 40ml의 메타놀에 현탁 시키고, 염화수소 가스를 환류하에서 2시간 동안 현탁액에 주입 시킨다. 반응 혼합물을 감압하면서 어름으로 냉각 시키면서 20ml로 농축시켜, 결정을 형성 하였다. 결경물을 여과 제거하고, 탈수시켜 메틸 3-하이드록시-5,6-디메틸피라진-2-카복실레이트를 3.0g 수득 하였다. 생성물을 메타놀에서 재 결정시켜, 융점이 156-157℃인 무색침상 결정을 얻었다.

C₈H_l0N₂O₃에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 52.74 5.53 15.38

실측치 : 52.70 5,47 l5.30

나) 2.4g의 메틸 3-하이드록시-5,6-디메틸피라진-2-카복실레이트를 진한 황산 1방울을 함유한 8ml의 옥시염화인에 가하고, 혼합물을 7시간 동안 환류 시킨다. 과랑의 옥시염화인을 감압하에서 증류 제거시키고, 얻어진 잔류물을 20ml의 얼음물에 분산 시킨다. 혼합물을 20ml의 초산에틸로 3번 추출시킨다. 추출물을 합치고 무수황산 마그네슘으로 탈수 시키고, 용매를 증발 제거시켜 메틸 3-클로로-5,6-디메틸피라진-2-카복실레이트를 1.9ｇ 수득 하였다. n-헥산에서 재 결정시켜 융점이 50-51℃인 무색침상 결정을 수득 하었다.

C₈H₉N₂O₂Cl에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 47.89 4.52 13.96

실측치 : 47.55 4.50 13.71

다) 메타놀에 0.1g의 금속나트륨을 녹인 용액 20ml에 0.3g의 메틸 3-클로로-5,6-디메틸피라진-2-카복실레이트를 가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류 시킨다. 메타놀을 혼합물에서 증발 제거시키고, 얻어진 잔류물을 20ml의 물에 가하고, 혼합물을 20ml의 디클로로메탄으로 3번 추출 시킨다. 추출물을 합치고 무수황산 마그네슘으로 탈수 시킨다. 디클로로메탄을 증발 제거시켜 0.2g의 메틸 3-메톡시-5,6-디메틸피라진-2-카복실레이트를 수득 하였다. n-헥산에서 재 결정시켜 융점이 80-81℃인 황색각주 결정을 수득 하였다.

C₉H₁₂N₂O₃에 대한 분석

C(%) H(%) N(%)

계산치 : 55.09 6.16 14.28

실측치 : 54.83. 6.16 14.19

[실시예 39]

1.0g의 메틸 3-메톡시-5,6-디메틸피라진-2-카복실레이트와 1.5g의 2-아미노메틸-1一에틸피롤리딘을 20ml의 메타놀에 가하고, 혼합물을 30시간 동안 환류 시킨다. 메타놀을 감압하에서 증발 제거시키고 얻어진 잔류물을 2ml의 물과 20ml의 디클로로메탄의 혼합물에 가하고 잘 섞는다. 수용성 추출물을 합치고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 알카리화 시키고 20ml의 디클로로메탄으로 3번 추출 하였다. 디클로로메탄 추출물을 합치고 무수황산 마그네슘으로 탈수 시키고, 용매를 증발 제거 시킨다 .얻어진 잔류물을, 용리제로 클로로포름과 메타놀의 혼합물(부피비로 1 : 1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토 그라피시켜, 담황색의 오일성 N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-3-메톡시-5,6-디메틸피라진-2-카복스아미드를 0.8g 수득 하였다.

C₁₅H₂₄N₄O₂에 대한 분석

C (%) H (%) N(%)

계산치 : 61.62 8.27 19.16

실측치 : 61.28 8.20 19.00

[실시예 40(정제)]

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드

미세결정 셀루로즈

유 당

칼슘 하이드로겐포스페이트 200

옥수수 전분 100

스테아린산 마그네슘 50

상기 혼합물을 6.5mm의 곡률을 가진 펀취로 주형시켜 10,000 정을 만들었다·만약 필요 하다면, 공지의 방법으로 슈가로 코팅할 수 있다.

[실시예 4l(주사제제)]

N-(1-에틸피롤리딘-2-일메틸)-6-클로로-5-에틸아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드 10mｇ

염 산 적당랑(pH 3.3)

염 화나트륨 · 17mg

2ml의 앰풀내에

상기 혼합물을 주사 제제로 사용하기 위해 증류수에 녹이고, 앰플에 채우고, 봉하고, 살균 시켰다.

N-(디에틸아미노에틸)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤즈아마이드(일반명; 메토클로프라미드)는진토 작용과 위장운등 자극 효과를 가진 약으로 알러져 있다. 이러한 위장운동 자극 효과 때문에 메트클프라미드는 위장 운동이 약화 되어서 일어 난다고 여겨지는 위장압박감, 식욕부진, 트림, 오심, 구토등 소화 기관의 불쾌한 증상을 없앨 수 있고 최근에 널리 팔리고 있는 진토제에 사용되는 클로로프로마진 보다 휠씬 강한 진토 작용을 가지고 있다. 그러나 메토클로프라미드는 부작용으로 강경증을 겸하여 가지고있다(참조 : Postgrad. Med. J.49, Suppl.,4,77-80(1973)과 Med, Welt,36,1567-69(1970)).

여러가지 방법으로 조사한 결과에서 발명자는 구조 Ⅲ인 본 발명 화합물이 강직증이 완전히 없이 위장운동 자극하는 효과가 있고 메토클로프라미드와 비교하여 강한 진토 작용이 있음을 발견 하였다.

본 발명 화합물이 메트클로프라미드와 비교하여 강한 진토 작용이 있고 메트클로프라미드의 단점인 강경증이 없는 한 본 화합물의 진토 작용은 선택적이고 강하다. 나가서, 위장자극 효과를 가지고 있는 본화합물은 위염, 위무력증 등에 기인하는 위장압박감, 식욕부진, 트림, 오심, 구토 등의 소화기관의 불쾌한 증상을 없애 즐수 있고 따라서 본발명 화합물은 진토제와 급만성위장병의 치료에 사용할 수 있을 것이다. 더구나 본 발명 화합물은 진토작용 이외의 피해야 할 증상(항아포모르핀 작용등)을 막을 수 있고 항정신약물로도 사용 할수 있을 것이다.

최근 독일특허 청구번호 7,304,557에서 강경증이 매우 약한 즉 선택성이 있는 진토제로서 아래 구조의치오벤즈아마이드나 N-(1-치환된-3-피롤리디닐)벤즈 아마이드를 밝혔으나 이 특허에는 그 화합물이 위장운동 자극 효과를 가졌는가에 대해서는 언급하지 않았다.

여기서 R은 사이클로알킬기, 페닐기, 혹은 패닐알킬기이고, R1은 수소, 저급알킬기 혹은 페닐기; R2는 수소, 저급알킬기, 저급알콕시기, 니트로기, 모노알킬아미노기, 디알킬아미노기, 멜캅토메틸기, 설파모일기, 시아노기, 수신기, 벤질옥시기 혹은 트리플루오로메틸기; X는 산소나 유황원자이고 n은 0-3이다.

메토클로프라미드 같이 벤젠고리를 가진 화합물과 위에서 언급한 화합물이 진토 작용을 가지고 있다는것은 알려져 있으나 피라진 고리를 가진 화합물들에 대하여는 이뇨작용(미극특허 청구번호 3,660,400),소염작용(미국특허 청구번호 3,550,403)과 혈중지방 감소작용(영국특허 청구번호 1,268,337) 같은 효과가있는 것은 밝혀 졌지만 진토 작용에 대하여는 밝혀지지 않았다.

피라진고리를 가진 본발명 화합물이 강한 진토 작용을 가진 것을 본 발명자가 새로 발전한 것은 뜻밖의 일이다. 아래의 실험 I은 본 발명 화합물과 메토클로프라미드의 진토 작용과 독성에 대한 실험과 안정도에 대하여 비교한 것이다.

[실험 1]

가) 진토 작용

개의 몸무게 1kｇ당 0.1mｇ의 아포모르핀을 피하 주사한지 30분 후에 시료를 각각 개에게 피하 주사 하였다. 그리고 구토의 빈도를 30분 동안 측정 하였다(각각의 개는 한번씩만 사용 하였다). 구토의 빈도에서 잔여 기간을 계산하고 사용한 시료의 양과 잔여 비율 사이의 관계에서 ED50(㎍/kg)을 결정 하였다. 약의 활생은 ED₅₀치에 의해 평가된다.

나) 급성독성

시료를 각각 쥐의 꼬리에 10초 마다 0.1ml/10ｇ의 비율로 강하게 했다. 줄였다 하는 방법으로 정맥주사하였다. 일주일 후에 사망율을 조사하고 시료의 사용량과 사망율의 관계에서 LD50(mg/kg)을 결정 하였다.

결과는 표 1 과 같다.

[표 1]

표 1의 결과에서 본 발명 화합물이 메토클로프라미드 보다 강한 진토 작용이 있고 안정도가 훨씬 크다는 것을 이해할 수 있었다.

그러면 다음 실험 Ⅱ는 본 발명 화합물과 메토클로프라미드의 진토 작용과 강직 작용을 조사하여 선택성과 활성도를 비교한 것이다.

실험 2

가) 진토 작용

1) 피하투여는 실험(1-가)와 같이 했다.

2) 경구투여

시료를 락토즈와 섞어 교갑에 넣은 것을 몸무게 1kg당 0.lmg의 아포모르핀을 피하주사한지 90분 된 개에게 먹이고 이로부터 30분간 구토의 빈도를 측정 하였다(각각의 개는 한번씩만 사용 하였다). 약은 실험1-가의 기술 방법과 같이 해서 ED₅₀치를 결정했다.

나) 강직작용

코울 보이지어의 방법(코울보이지어, 에스. 두르코트, 알과 졸로우, 엘. (1957), 엘제비에르 출판사가암스테르담, 런던, 뉴욕, 프린스톤 등지에서 출판한 향정신약물지(펀집자, 글라티니, 에스와 게티, 브이)373페이지 참조)에 따라 쥐의 사지를 네개의 고무마개 위에 고정시키고 쥐를 30초간 같은 모양으로 있게한후 쥐가 양성인가를 결정 하였다. 강경증은 시료를 피하주사 한후 240분 까지 30초마다 측정 하였다. 쥐에서 단 한번이라도 강경증이 보인 시료는 강경증 테스트에 양성으로 표시 하였다. 양성 반응과 시료의양의 관계에서 ED₅₀(mg/kg)을 결정 하였다. 그 결과는 표 2와 같다.

[표 2]

표 2의 결과에서 본 발명 화합물이 메토클로프라미드와 비교하여 진토 작용이 강하고 강직증이 없으며 본 화합물이 선택적이고 강한 진토 작용이 있다는 것을 알수 있었다. 또한 본 발명 화합물인 N-(1-에틸-피롤리딘-2-일-메틸)-5-아미노-6-클로로-3-메톡시피라진-2-카복스아미드와(1-에틸피롤리딘-2-일-메틸)-6-클로로-5-에틸一아미노-3-메톡시피라진-2-카복스아미드가 우수한 활성효율인2.0과 2.3을 보여 주고, 경구투여에서 아주 잘 흡수되는 것을 알수 있었다.

다음의 실험 3은 본 화합물과 메토클로프라미드의 위장운동 자극 효과에 대하여 비교한 것이다.

[실험 3]

밤새 굶긴 개에게 30mg/kg의 펜토바르비탈을 정맥 주사하여 마취 시킨후 시료를 각각 정맥 주사하고 발론방법(Jap.J. Smooth Musle Res.,2,15 (1966)에 따라 폴리그래프(RM-150, 니혼코덴 KK 제품)로위의 계속적인 운동을 기록 하였다. 결과는 표 Ⅲ과 같다. 위장운동 자극 효과는(+)와 (++)로 표시 하였는데 이것은 각각 10mg/kg과 5mg/kg을 정맥 주사 하였을 때 위장 자극 효과가 20분 이상 계속된 것을 나타낸다. 즉 10mg/kg으로 충분 할때는 (+)이고 5mg/kg으로 충분 할때는 (++)이다.

[표 3]

표 3에서 본 발명 화합물이 메토클로프라미드와 같은 정도의 위장운동 자극 효과가 있음을 알수 있었다.

Claims (1)

1. 구조(2)의 피라진카복실산 혹은 그들의 반응성 유도체를 구조(3)의 아민유도체와 반응 시킴을 특징으로 하는 구조(1)의 피라진 유도체와 그 염류의 제조방법.

   

   R_l과 R₂는 같거나 다른 것으로서, 각기가 수소원자, 할로겐원자, 하이드록시그룹, 저급알콕시그릅, 페닐저급알콕시그룹, 페녹시그룹, 메르캅토그룹, 페닐저급알킬치오그룹, 페닐저급 알킬치오그룹, 페닐치오그룹, 아미노그룹, 치환된 아미노그룹, 저급알킬그룹, 카바모일그룹 또는 설파모일 그룹을 나타 내며;

   R₃는 저급알콕시 그룹을 나타 내고;

   R₄, R₅및 R₆는 같거나 다른 것으로서, 각기가 수소원자, 저급알킬그룹, 사이클로알킬그룹, 페닐 저급알킬그룹, 또는 페닐 그룹을 나타 내며;

   A는 저급알킬렌그룹을 나타 내며;

   언급된 R₄와 A, R₅와 A, R₄와 R₅,, 또는 R₆와 R₆는 질소원자와 함께 5-멥버 또는 6-멤버의 복소환을 형성 할수도 있는바, 이복소환은 또한 헤테로-원자를 함유 할수도 있다.