KR20240100404A - 핵사펩타이드 유도체 및 이의 미용 조성물 또는 약학 조성물과 용도 - Google Patents
핵사펩타이드 유도체 및 이의 미용 조성물 또는 약학 조성물과 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 펩타이드 유도체 및 이의 미용 조성물 또는 약학 조성물과 용도를 제공하는데, 해당 펩타이드 유도체는 아래 일반식을 가진다: R1-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-R2. 해당 펩타이드 유도체는 카페익산, 갈릭산을 통해 펩타이드와 공유 결합되어 얻어지며 단일 카페익산, 갈릭산 및 모노폴리펩타이드에 비해 우수한 피부 광노화 및 항산화 개선 작용을 가지므로 화장품, 의약 등 분야에 응용될 수 있다.
Description
본 발명은 펩타이드 유도체, 이 펩타이드 유도체를 포함하는 미용 조성물 또는 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
피부는 인체에서 가장 크고 중요한 기관으로서, 인체 전체 표면을 커버하고 표피, 진피, 피하조직으로 구성된다. 표피층과 진피층 사이는 기저막에 의해 연결되고, 기저막의 구조성분은 VII형 콜라겐, IV형 콜라겐, 라미닌, 인테그린, 엔도넥신, 황산 헤파란 당단백질 등을 포함한다.
진피층의 섬유아세포는 콜라겐 합성을 촉진하고 콜라겐 분자가 서로 교차하여 섬유를 형성하며 피부에 촘촘한 콜라겐 섬유망을 형성하여 피부의 연결 강도와 안정성을 높일 수 있다. 콜라겐은 인체 피부에서의 중요한 성분으로서, 우수한 수분 보유 기능을 가지고, 피부의 수분도, 광택도, 탄력도 및 피부 나이를 직접적으로 결정한다.
피부 노화는 내인성 요인과 외인성 요인의 영향을 받으며 나아가 들면서 오랜 시간동안 햇빛 또는 자외선 복사에 노출되면 콜라겐이 대량으로 손실되는 동시에 섬유아세포로 합성되는 콜라겐도 감소하여 피부를 지탱하는 여러 가지 콜라겐 펩타이드 결합이 경화, 단열되어 피부 진피층의 망상 구조가 느슨해지면서 파괴되고 무너져 피부 조직의 보습도와 강인성이 저하되고 피부에 건조, 주름, 이완 등 문제가 발생하게 된다.
H-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-NH2(EP1406589B1)는 콜라겐 펩타이드로서, 그 구조가 인체의 두 가지 핵심 기저막 콜라겐 IV와 ⅩⅦ의 구조에 동시에 존재하여 피부 세포 간의 접착을 촉진하고 I형 콜라겐, IV형 콜라겐, 라미닌-5, 인테그린의 함량을 증가시키며 표피 세포의 분화와 성숙을 촉진하고 피부 재생을 촉진하여 노화 방지 효과를 발휘할 수 있다.
나이 요소와 자외선 복사를 제외하고 통제 불능의 활성 산소 라디칼도 피부 노화 과정에서 중요한 역할을 한다. 유해한 자극요소에서, 활성산소(reactive oxygen species, ROS)가 과도하게 생성되거나 대사장애가 발생하여 내인성 항산화 방어시스템의 제거능력을 초과할 경우, ROS가 체내에서 증가되는 동시에 산화생물 거대분자의 형성에 참여하여 DNA, 단백질 및 지질을 직접 또는 간접적으로 산화시키거나 손상시켜 궁극적으로 세포의 산화적 손상을 초래하게 된다. ROS는 정상 세포의 세포막을 공격하여 세포막의 투과성을 증가시키고, 섬유아세포를 공격하여 콜라겐 대사의 이상을 초래하며, 콜라겐 합성을 감소시키고 비정상적인 가교를 유발하고; 탄력섬유도 산소 라디칼의 공격에서 변성, 굽힘이 발생하여 진피구조에 더욱 영향을 미치어 피부 노화를 가속화한다.
카페익산, 갈릭산 분자구조는 페놀 하이드록실기를 가지고 있어 환원성이 강하고 산소 라디칼을 효과적으로 포획하며 연쇄반응을 중단시켜 라디칼을 제거함으로써 신체가 산화 손상을 받지 않도록 보호할 수 있어 의약, 화장품 분야에서 널리 사용된다.
카페익산(Caffeic Acid, CAS 번호: 331-39-5)은 일명 가수분해된 커피 탄닌산, 3,4-디히드록시신남산이라고도 하는 바, 천연적으로 존재하는 페놀산계 화합물로서 커피 음료, 사과, 블루베리 및 기타 식품에 흔히 존재한다. 최근 몇 년간 카페익산의 생물학적 활성을 깊이 연구함에 따라 화장품에서도 양호하게 응용될 수 있다는 것이 발견되었다. 카페익산은 양호한 항산화 활성을 가지고 자외선으로부터 피부를 보호할 수 있다. 따라서 카페익산은 노화 방지 및 자외선 차단 기능성 성분으로서 화장품에 응용될 수 있다.
갈릭산(Gallic Acid, CAS 번호: 149-91-7)은 학명이 3,4,5-트리하이드록시벤조산이고, 대황, 유칼립투스, 산수유 등 식물에 널리 존재하며, 자연계에 존재하는 폴리페놀 화합물이다. 일본은 1980년대에 갈릭산의 95%를 항산화제로 사용했다. 현재 갈릭산 및 이의 유도체는 생물, 의약, 식품, 화학 공업 등 분야에서 라디칼 제거제로서 널리 사용된다.
항노화 효과를 증강하기 위하여 이론적으로는 H-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-NH2를 카페익산 및 갈릭산과 조합하여 사용하는 것을 고려할 수 있는데, H-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-NH2가 물에 잘 용해되는 반면 카페익산은 찬물에 약간 용해되고 갈릭산은 찬물에 거의 용해되지 않으며 가열 용해는 폴리펩타이드의 안정성에 영향을 미칠 수 있고 카페익산과 갈릭산은 일정한 세포 독성을 가지므로 실제로는 조합의 실행 가능성을 연구해야 하며, 조합하여 사용하는 효과도 검증해야 한다. 따라서 고효율적인 항광노화 및 항산화 작용을 가지는 새로운 화합물을 연구하여 종래기술의 단점을 극복해야 한다.
본 발명의 발명자는 실험연구를 거쳐 아미드 결합을 통해 Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln과 카페익산 또는 갈릭산을 연결하여 본 발명에 따른 펩타이드 유도체를 얻고, 뜻밖에 Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln, 카페익산 또는 갈릭산이 개별적으로 존재할 때에 비해 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 항광노화 복구 능력 및 항산화 작용이 모두 크게 향상됨을 발견하였으며, 예기치 못한 기술적 효과를 획득하였다. 이러한 펩타이드 유도체, 이러한 펩타이드 유도체를 함유한 미용 조성물 또는 약학 조성물은 피부의 노화 및/또는 광노화 징후를 치료, 예방 및/또는 복구할 수 있고, 라디칼을 제거함으로써 항산화 작용을 발휘할 수 있으며 화장품, 의약 등 분야에 응용될 수 있다.
본 발명은 식(I)에 도시된 펩타이드 유도체, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물을 제공하는 바,
R1-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-R2(I)
식(I)에서,
R1은 치환기(CA-) 또는 치환기(GA-)에서 선택되는데, 여기서 치환기(CA-)는
(CA-)이고,
치환기(GA-)는
(GA-)이며;
R2는 -NR3R4 또는 -OR3에서 선택되는데, 여기서 각각의 R3과 R4는 서로 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기에서 선택되며;
상기 알킬기란 1개-24개의 탄소 원자(선택적으로는 1개-16개의 탄소 원자를 가짐; 선택적으로는 1개-14개의 탄소 원자를 가짐; 선택적으로는 1개-12개의 탄소 원자를 가짐; 선택적으로는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 가짐)를 가지는 포화지방족 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 말하는 바; 선택적으로는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 데실기, 도데실기, 테트라데실기, 헥사데실기, 옥타데실기, 2-에틸헥실기, 2-메틸부틸기, 또는 5-메틸헥실기에서 선택되고;
상기 알케닐기란 2개-24개의 탄소 원자(선택적으로는 2개-16개의 탄소 원자를 가짐; 선택적으로는 2개-14개의 탄소 원자를 가짐; 선택적으로는 2개-12개의 탄소 원자를 가짐; 선택적으로는 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 가짐)를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 말하며; 상기 알케닐기는 하나 또는 다수의 탄소-탄소 이중결합을 가지는 바, 선택적으로는 1개, 2개 또는 3개의 공액 또는 비공액 탄소-탄소 이중결합을 가지고; 상기 알케닐기는 하나의 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 결합되며; 선택적으로는 비닐기, 올레일기 또는 리놀레일기에서 선택되고;
선택적으로, 상기 “치환된 알킬기”, “치환된 알케닐기”에서의 치환기는 C1-C4알킬기; 히드록실기; C1-C4알콕시기; 아미노기; C1-C4아미노알킬기; C1-C4카르보닐옥시기; C1-C4옥시카르보닐기; 할로겐(예컨대 불소, 염소, 브롬, 및 요오드); 시아노기; 니트로기; 아자이드화물; C1-C4알킬술포닐기; 메르캅탄; C1-C4알킬티오닐기; 페녹시기와 같은 C6-C30아릴옥시기; -NRb(C=NRb)NRbRc, 여기서 Rb와 Rc는 독립적으로 H, C1-C4알킬기, C2-C4알케닐기, C2-C4알키닐기, C3-C10시클로알킬기, C6-C18아릴기, C7-C17아르알킬기, 3원 내지 10원 헤테로고리기 또는 아미노기를 가지는 보호기에서 선택된다.
선택적으로, R3, R4는 서로 독립적으로 H, 메틸기, 에틸기, 헥실기, 도데실기 또는 헥사데실기에서 선택되고;
선택적으로, R3은 H이고, R4는 H, 메틸기, 에틸기, 헥실기, 도데실기 또는 헥사데실기에서 선택되며;
선택적으로, R2는 -OH 또는 -NH2이다.
식(I)에 도시된 펩타이드 유도체, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물은 아래 펩타이드 유도체(1)-펩타이드 유도체(4)에서 선택된다:
(1) CA-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-OH;
(2) CA-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-NH2;
(3) GA-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-OH;
(4) GA-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-NH2.
본 발명의 식(I)에 도시된 펩타이드 유도체는 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있는 바; 예를 들면, 이에 포함되는 이러한 아미노산은 L-, D-의 구성을 가지거나, 또는 서로 독립적으로 라세미화될 수 있다. 따라서, 이성질체 혼합물 및 라세미 혼합물 또는 부분입체 혼합물, 또는 순수한 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 획득할 수 있는데, 이는 비대칭 탄소의 수량 및 어떠한 이성질체 또는 이성질체 혼합물이 존재하는 가에 의해 결정된다. 본 발명의 식(I)에 도시된 펩타이드 유도체의 바람직한 구조는 순수한 이성질체, 즉, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
예를 들면, 본 발명이 -Pro-를 설명할 경우, -Pro-는 -L-Pro-, -D-Pro-, 또는 양자의 혼합물에서 선택되고, 라세미화 또는 비-라세미화된 것이라는 것을 이해해야 한다. 본 문장에서 설명한 제조방법은 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자로 하여금 정확한 구성을 가지는 아미노산을 선택함으로써 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 각 입체 이성질체를 획득할 수 있도록 한다.
본 발명의 식(I)에 도시된 펩타이드 유도체, 또는 이의 입체 이성질체의 합성은 고상 합성법, 액상 합성법 또는 고상과 액상이 결합되는 방법과 같은 종래기술에서 이미 알고 있는 일반적인 방법에 따라 진행될 수도 있고, 원하는 서열을 목표로 하는 생명 공학 방법 또는 동물, 곰팡이 또는 식물 유래 단백질의 제어 가수분해를 통해 제조할 수도 있다.
예를 들면, 식(I)에 도시된 펩타이드 유도체를 획득하는 방법은 아래 단계를 포함한다:
- 보호되는 N-말단과 자유 C-말단을 가지는 아미노산을 자유 N-말단과 보호되거나 고체 운반체에 결합된 C-말단을 갖는 아미노산과 커플링;
- N-말단을 보호하는 그룹을 제거;
- 원하는 펩타이드 서열을 얻을 때까지 해당 커플링 순서를 반복하고 N-말단을 보호하는 그룹을 제거;
- C-말단을 보호하는 그룹을 제거하거나 또는 해당 고체 운반체로부터 절단.
바람직하게는, C-말단이 고체 운반체와 결합하고, 해당 방법은 고상에서 진행되며, 보호되는 N-말단과 자유 C-말단을 가지는 아미노산을 자유 N-말단 및 폴리머 운반체와 결합되는 C-말단을 가지는 아미노산과 커플링하며; N-말단을 보호하는 그룹을 제거하고; 이 순서에 필요한 횟수를 반복하여 이로써 원하는 길이의 펩타이드를 얻으며, 이어서 최초의 폴리머 운반체로부터 합성된 펩타이드를 절단한다.
전체 합성에서 이러한 아미노산의 측쇄의 관능기는 임시 또는 영구적인 보호기를 사용하여 충분한 보호를 유지하고, 해당 폴리머 운반체로부터 펩타이드를 절단하는 과정과 동시 또는 직교적으로 탈보호를 진행할 수 있다.
선택적으로, 고상 합성은 디펩타이드 또는 트리펩타이드를 폴리머 지지체에 커플링하거나 또는 기존에 폴리머 지지체와 결합한 디펩타이드 또는 아미노산에 커플링하는 수렴형 전략(convergent strategy)을 통해 진행할 수 있다.
해당 방법은 아래와 같은 별도의 단계를 포함할 수 있다: 본 발명이 속하는 기술분야에서 이미 알고 있는 표준 조건과 방법을 이용하여 N-말단 및 C-말단을 탈보호하거나 및/또는 비확정 순서로 폴리머 지지체로부터 펩타이드를 절단한 다음 상기 말단의 관능기를 수식할 수 있다. 폴리머 지지체와 결합한 펩타이드에 대하여 N-말단과 C-말단의 임의의 수식을 진행하거나, 또는 펩타이드가 이미 폴리머 지지체로부터 절단된 후 N-말단과 C-말단의 임의의 수식을 진행할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 유효량의 상기 식(I)에 도시된 펩타이드 유도체, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물, 및 적어도 하나의 부형제와 임의로 선택된 미용학 또는 약학적으로 허용 가능한 보조제를 포함하는 미용학 또는 약학 조성물을 제공한다.
선택적으로, 상기 보조제는 콜라겐 합성 자극제, PGC-1α 합성 조절제, PPARγ 활성 조절제, 지방세포의 트리글리세리드 함량을 증가시키거나 감소시키는 제제, 지방세포의 분화를 자극하거나 또는 지연제, 지방 분해제 또는 지방 분해 자극제, 지방 제거제, 지방형성제, 아세틸콜린 수용체 응집 억제제, 근육 수축 억제제, 항콜린 시약, 엘라스틴 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 멜라닌 합성 자극 또는 억제제, 미백제 또는 탈색제, 색소 침착 촉진제, 셀프 태닝제, 노화 방지제, NO-합성효소 억제제, 5α-환원효소 억제제, 라이실 수산화 효소 및/또는 프롤릴 히드록실라아제의 억제제, 항산화제, 라디칼 제거제 및/또는 대기오염 방지제, 활성 카보닐기 물질 제거제, 항당화제, 항히스타민제, 항바이러스제, 항기생충제, 유화제, 피부연화제, 유기 용매, 액체 추진제, 피부컨디셔닝제, 보습제, 수분 보유 물질, α 하이드록시산, β 하이드록시산, 습이기 증가제, 표피 가수분해효소, 비타민, 아미노산, 단백질, 색소 또는 착색제, 염료, 바이오 폴리머, 겔상 폴리머, 증점제, 계면활성제, 연화제, 접착제, 방부제, 주름 방지제, 눈주머니 감소 또는 치료제, 각질 제거제, 각질 박리제, 각질층 분리제, 항미생물제, 항진균제, 진균 억제제, 살균제, 세균 억제제, 진피 또는 표피 대분자의 합성을 자극 및/또는 이들의 분해를 억제하거나 예방하는 제제, 엘라스틴 합성 자극제, 코어 프로테오글리칸 합성 자극제, 라미닌 합성 자극제, 디펜신 합성 자극제, 샤페론 합성 자극제, cAMP 합성 자극제, 열쇼크 단백질, HSP70 합성 자극제, 열쇼크 단백질 합성 자극제, 히알루론산 합성 자극제, 피브로넥틴 합성 자극제, 탈아세틸화효소 합성 자극제, 지질과 각질층 성분의 합성을 자극하는 제제, 세라마이드, 지방산, 콜라겐 분해 억제제, 엘라스틴 분해 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 섬유세포 증식 자극제, 각질형성세포 증식 자극제, 지방세포 증식 자극제, 멜라닌세포 증식 자극제, 각질형성세포분화 자극제, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 피부 이완제, 글리코사미노글리칸 합성 자극제, 각화과다 방지제, 여드름 용해제, 항건선제, 피부염 방지제, 습진 방지제, DNA 복구제, DNA 보호제, 안정제, 항소양제, 민감성 피부의 치료 및/또는 관리를 위한 제제, 경화제, 타이트닝제, 재구성제, 스트레치 주름 방지제, 피지 생성 조절제, 발한 억제제, 유합 자극제, 유합 보조제, 재상피화 자극제, 재상피화 보조제, 사이토카인 성장인자, 진정제, 항염증제, 마취제, 모세혈관 순환 및/또는 미세 순환에 작용하는 제제, 혈관 생성 자극제, 혈관 삼투성 억제제, 정맥 긴장제, 세포 대사에 작용하는 제제, 진피-표피 접합 개선제, 모발 성장 유도제, 모발 성장 억제 또는 지연제, 향료, 킬레이트제, 식물 추출물, 에센셜 오일, 해양 추출물, 생물 발효 과정으로부터 얻은 제제, 무기염, 세포 추출물, 자외선 차단제, 및 A 및/또는 B 자외선에 효과적인 유기 또는 무기 광보호제 또는 이의 혼합물에서 선택된다.
선택적으로, 상기 미용학 또는 약학 조성물의 제제는 크림, 오일, 밀크, 향고, 거품, 로션, 젤, 리니먼트제, 슬러리, 비누, 샴푸, 헤어 로션, 혈청, 연고, 무스, 헤어오일, 파우더, 스틱제, 펜약, 분무제, 에어로졸, 캡슐제, 정제, 과립제, 껌, 용액, 현탁액, 유제, 시럽제, 엘릭시르제, 다당류필름, 젤리 또는 젤라틴에서 선택되고;
선택적으로, 상기 캡슐제는 연질 캡슐제, 경질 캡슐제, 선택적으로는 젤라틴 캡슐제를 포함하며;
선택적으로, 상기 정제는 당의 정제를 포함한다.
시용 대기 중인 미용학적 또는 약학적 유효량의 본 발명에 따른 펩타이드 유도체 및 이들의 사용량은 나이, 환자의 상태, 병증 또는 질병의 심각성, 시용하는 경로와 빈도 및 사용 대기 중인 펩타이드 유도체의 구체적인 성질을 포함하는 여러 가지 요소에 의존한다.
“미용학적 또는 약학적 유효량”은 독성이 없으나 원하는 효과를 제공하기에는 충분한 본 발명의 하나 또는 다수의 펩타이드 유도체의 양을 의미한다. 본 발명의 미용 조성물 또는 약학 조성물에서는 원하는 효과를 획득하는 미용학적 또는 약학적으로 유효한 농도로 본 발명에 따른 펩타이드 유도체를 사용하는 바; 하나의 바람직한 형태에서, 조성물의 전체 중량에 대하여, 0.00000001%(중량 기준으로)와 20%(중량 기준으로) 사이, 바람직하게는 0.000001%(중량 기준으로)와 15%(중량 기준으로) 사이, 더 바람직하게는 0.0001%(중량 기준으로)와 10%(중량 기준으로) 사이, 심지어 더 바람직하게는 0.0001%(중량 기준으로)와 5%(중량 기준으로) 사이에 있다.
본 발명의 다른 측면은, 미용학 또는 약학적으로 허용 가능한 전달 시스템 또는 서방성 시스템을 제공하여 유효성분이 더 잘 침투되거나 및/또는 이의 약동학과 약력학 특성을 개선할 수 있도록 하는데, 이는 유효량의 상기 식(I)에 도시된 펩타이드 유도체, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 상술한 미용학 또는 약학 조성물을 포함한다.
용어 “전달 시스템”이란 본 발명에 따른 펩타이드 유도체와 함께 시용한 희석제, 보조제, 부형제 또는 운반체를 가리키고, 이들은 석유 소스, 동물 소스, 식물 소스, 또는 합성 소스를 포함하는 물, 오일 또는 계면활성제에서 선택되는 바, 예를 들면 땅콩기름, 콩기름, 미네랄오일, 참기름, 피마자유, 폴리소르비톨, 탈수소르비톨, 에테르황산에스테르, 황산, 베타인, 글루코시드, 말토시드, 지방알코올, 노나비놀 에테르, 폴로샴, 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌글리콜, 덱스트로오스, 글리세린, 디지토닌 및 유사체이지만 이에 한정되지 않는다. 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명에 따른 펩타이드 유도체를 제공할 수 있는 상이한 전달 시스템에서 사용 가능한 희석제를 이미 알고 있다.
용어 “서방성”은 일반적인 의미로 사용되고, 화합물로 하여금 일정한 시간 내에 점차적으로 방출하도록 하는 화합물의 전달 시스템을 가리키는 바, 바람직하지만 필요하지 않게, 전체 시간대 내에 상대적으로 일정한 화합물 방출 수준을 가진다.
전달 시스템 또는 서방성 시스템의 구현예는 리포솜, 올레오좀, 비이온성 계면활성제 리포솜 소포, 에토좀, 밀리캡슐, 마이크로캡슐, 나노캡슐, 나노구조의 지질 운반체, 스펀지, 사이클로덱스트린, 리포이드 소포, 미셀, 밀리미터볼, 마이크로볼, 나노볼, 리포이드볼, 마이크로 에멀젼, 나노 에멀젼, 밀리미터 입자, 마이크로 입자 또는 나노 입자이다. 바람직한 전달 시스템 또는 서방성 시스템은 리포솜과 마이크로 에멀젼이고, 더 바람직하게는 역 미셀의 내부 구조를 가지는 유중수형 마이크로 에멀젼이다.
서방성 시스템은 종래기술에 알려진 방법으로 제조할 수 있으며, 아래와 같은 방식을 통해 제공될 수 있다: 부착제, 비부착제, 차단제, 마이크로 전자패치를 포함한 국소 또는 경피적 또는 경피적 투여; 또는 또는 예를 들어 비강, 직장, 피하 이식 또는 주사 또는 특정 신체 부위에 직접 이식 또는 주사하는 것을 포함한 경구 또는 비경구 경로로 전신 투여되며, 바람직하게는 상대적으로 일정한 양의 본 발명의 이러한 펩타이드 유도체를 방출한다. 해당 서방성 시스템에 포함되는 펩타이드 유도체의 양은 예를 들어 해당 조성물이 투여되는 부위, 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 방출 동역학 및 지속시간, 치료 및/또는 치료가 필요한 병세, 병증 및/또는 질병의 성질에 의해 결정된다.
본 발명의 다른 측면은 상기 식(I)에 도시된 펩타이드 유도체, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 상기 미용학 또는 약학 조성물, 또는 상술한 미용학 또는 약학적으로 허용 가능한 전달 시스템 또는 서방성 시스템이 피부의 노화 및/또는 광노화 징후를 치료, 예방 및/또는 복구하기 위한 미용 조성물 또는 약물 조성물을 제조함에 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 측면은 상기 식(I)에 도시된 펩타이드 유도체, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 상기 미용학 또는 약학 조성물, 또는 상술한 미용학 또는 약학적으로 허용 가능한 전달 시스템 또는 서방성 시스템이 라디칼 제거, 항산화를 위한 미용 조성물 또는 약물 조성물을 제조함에 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명을 용이하게 이해하기 위하여, 본 발명에 사용되는 일부 용어와 표현하는 의미를 아래와 같이 설명한다:
본 발명에서, 용어 “피부”는 이를 구성하는 다수의 층으로 이해해야 하는 바, 최상층 또는 각질층으로부터 최하층 또는 피하조직까지 두 끝점을 모두 포함해야 한다. 이러한 층은 각질형성세포, 섬유아세포, 멜라닌세포, 및/또는 지방세포 등과 같은 상이한 유형의 세포로 조성된다. 본 발명에서, 용어 “피부”는 두피를 포함한다.
용어 “치료”란 본 발명에 따른 펩타이드 유도체를 투여하여 질병 또는 병증을 경감시키거나 제거하거나, 또는 이러한 질병 또는 병증과 관련되는 한 가지 또는 여러 가지 증상을 감소시키거나 제거하는 것을 말한다. 용어 “치료”는 해당 질병 또는 병증의 생리적 결과를 경감시키거나 제거하는 능력을 더 포함한다.
용어 “예방”이란 본 발명에 따른 펩타이드 유도체가 질병 또는 병증이 나타나기 전에 이의 출현 또는 발전을 방지, 지연 또는 방해하는 능력을 말한다.
용어 “노화”란 나이가 증가됨에 따라 피부가 경험하는 변화(자연 노화), 또는 햇빛(광노화)에 노출되거나 화학적 오염물질 또는 오염물질, 담배연기 등과 같은 환경 오염물질에 노출되어 경험하는 변화를 말하며, 외적으로 보이거나 및/또는 터치로 감지할 수 있는 모든 변화, 예를 들면 피부의 불연속적인 발달(예컨대 주름, 잔주름, 표정 주름, 스트레치 주름, 스트립, 그루브, 울퉁불퉁하거나 거칠어짐, 모공크기 증가, 수분 손실, 탄력 손실, 타이트성 손실, 평활성 손실, 변형 복원력 손실, 탄성력 손실), 피부 처짐(예컨대 볼 처짐, 눈밑 눈주머니 생성 또는 이중턱 생성 등), 피부색 변화(예컨대 흉터, 발적, 눈주머니, 또는 검버섯이나 주근깨와 같은 색소 과침착 영역이 발생하는 등), 이상분화, 과도한 각질화, 탄력 조직 변성, 각화증, 탈모, 귤껍질 피부, 콜라겐구조 손실, 및 각질층, 진피, 표피, 혈관 시스템(예를 들면 거미 정맥이나 모세혈관 확장증이 발생) 또는 피부 근처 조직의 기타 조작학적 변화를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 “광노화”란 피부가 자외선 방사에 장기간 노출되어 피부의 조기 노화를 초래하는 것을 말하는 바, 이는 이완, 처짐, 색상 변화 또는 색소 침착의 불규칙, 이상 및/또는 과도한 각질화에 한정되지 않는 자연 노화와 동일한 생리학적 특성을 나타낸다.
본 명세서에서, 아미노산에 사용되는 약어는 IUPAC-IUB 생물화학명명위원회(IUPAC-IUBCommission of Biochemical Nomenclature)가 유럽생물화학저널(Eur.J.Biochem.1984,138:9-37)에서 지정한 규칙을 따른다.
따라서, 예를 들면, Gly는 NH2-CH2-COOH를 나타내고, Gly-는 NH2-CH2-CO-를 나타내고, -Gly는 -NH-CH2-COOH를 나타내며, -Gly-는 -NH-CH2-CO-를 나타낸다. 따라서, 펩타이드 결합을 나타내는 하이픈은 해당 부호의 오른쪽에 있을 때의 아미노산(여기서는 일반적인 비이온화 형태로 표시됨) 1-카르복실기의 OH를 제거하고, 해당 부호의 왼쪽에 있을 때의 아미노산 2-아미노기의 H를 제거하며, 두 가지 수식을 동일한 부호에 적용할 수 있다(표1 참조).
| 명칭/약어 부호 | 잔기 | 명칭/약어 부호 | 잔기 |
| 글리실기 -Gly- G |
프롤릴기 -Pro- P |
||
| 글루타민산기 -Gln- Q |
약어 “CA-”는 본 발명에서 카페오일기를 나타내고, 약어 “GA-”는 본 발명에서 갈로일기를 나타낸다.
종래기술에 비해 본 발명이 획득한 유리한 효과는 아래 내용을 포함한다:
1. 본 발명에 따른 펩타이드 유도체는 인공적인 설계를 통해 얻어지며, 합성이 편리하다.
2. 500ppm의 카페익산은 섬유아세포에 뚜렷한 독성을 가지고, 갈릭산은 100ppm 및 500ppm의 농도에서 마찬가지로 뚜렷한 독성을 가지며, Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln의 N-말단과 공유 결합하여 본 발명에 따른 펩타이드 유도체를 얻은 후, 펩타이드 유도체는 섬유아세포에 독성작용이 없을 뿐만 아니라 증식을 촉진할 수 있다.
3. 본 발명에 따른 펩타이드 유도체는 Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln의 N-말단이 카페익산 또는 갈릭산과 아미드 결합에 의해 연결되어 얻어진 새로운 구조 화합물로서, Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln, 카페익산 또는 갈릭산이 개별적으로 존재할 때에 비해 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 항광노화 복구 능력 및 항산화 작용이 모두 크게 향상되고, 예기치 못한 기술적 효과를 획득하며, 보다 우수한 항노화 효능을 나타내어 의약, 화장품 등 분야에 응용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 펩타이드 유도체가 NIH3T3 세포 증식에 대한 영향도이다. *는 투여군이 control군에 비해 통계학적 차이를 가짐을 나타내는 바, p<0.05(n=3)이다. **는 투여군이 control군에 비해 차이가 뚜렷함을 나타내는 바, p<0.01(n=3)이다. ***는 투여군이 control군에 비해 차이가 극히 뚜렷함을 나타내는 바, p<0.001(n=3)이다.
도 2는 β-갈락토시다아제 염색 형태도이다.
도 3은 본 발명에 따른 펩타이드 유도체가 10ppm 사용량에서 노화 세포에 대한 β-갈락토시다아제 염색 통계 결과도이다. ###은 UV군이 비방사된 control군에 비해 차이가 극히 뚜렷함을 나타내는 바, p<0.001(n=3)이다. *는 투여군이 UV 방사된 대조군에 비해 통계학적 차이를 가짐을 나타내는 바, p<0.05(n=3)이다. **는 투여군이 UV 방사된 대조군에 비해 차이가 뚜렷함을 나타내는 바, p<0.01(n=3)이다.
도 4는 본 발명에 따른 펩타이드 유도체가 섬유아세포 ROS에 대한 영향 결과도이다.
도 2는 β-갈락토시다아제 염색 형태도이다.
도 3은 본 발명에 따른 펩타이드 유도체가 10ppm 사용량에서 노화 세포에 대한 β-갈락토시다아제 염색 통계 결과도이다. ###은 UV군이 비방사된 control군에 비해 차이가 극히 뚜렷함을 나타내는 바, p<0.001(n=3)이다. *는 투여군이 UV 방사된 대조군에 비해 통계학적 차이를 가짐을 나타내는 바, p<0.05(n=3)이다. **는 투여군이 UV 방사된 대조군에 비해 차이가 뚜렷함을 나타내는 바, p<0.01(n=3)이다.
도 4는 본 발명에 따른 펩타이드 유도체가 섬유아세포 ROS에 대한 영향 결과도이다.
본 발명을 더 잘 이해하기 위하여 이하 실시예 및 도면과 결부하여 발명을 상세히 설명하는데, 이러한 실시예 및 도면은 단지 설명을 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다.
약어
아미노산에 사용되는 약어는 IUPAC-IUB의 생물화학명명위원회가 Eur J.Biochem.(1984)138: 9-37 및 J.Chem(1989)264: 633-673에서 지정한 규칙을 따른다.
Amide Resin: 폴리펩타이드 합성용 시작 수지; Fmoc: 9-플루오레닐메틸옥시카보닐클로라이드; Fmoc-linker: 4-[(2,4-디메톡시페닐)(Fmoc-아미노기)메틸]페녹시아세트산; DMF: N, N-디메틸포름아미드; DCM: 디클로로메탄; DIC: 디이소프로필카르보디이미드; Ac2O: 아세트산 무수물; DIPEA: 디이소프로필에틸아민; piperidine: 피페리딘; HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸; TFA: 트리플루오로아세트산; TIS: 트리이소프로필실란; Gly: 글리실; Pro: 프롤린; Gln: 글루타민; Trt: 트리페닐메틸(triphenylmethyl) 또는 트리틸기(Trityl);
CA: (Caffeic Acid, 카페익산);
“CA-”: (카페오일기);
GA: (Gallic Acid, 갈릭산);
“GA-”: (갈로일기).
R1-Gly-Pro-Gln(Trt)-Gly-Pro-Gln(Trt)-Linker-Amide Resin의 제조, 여기서 R1은 카페오일기(CA-) 또는 갈로일기(GA-)이다.
1.1 Fmoc-Linker-Amide Resin의 제조
대체도가 1.4인 Amide Resin수지 20g을 칭량하여 고상 합성 반응기둥에 첨가한다. 400ml의 DMF로 수지를 1회 세척하고, 500ml의 DCM로 수지를 30min 동안 팽윤하여 용매를 추출한다. 400ml의 DMF로 수지를 3회 세척한다.
Fmoc-linker 38.4g(71.1mmol), HOBt(1.2eq)를 칭량하여 건조용 500ml 광구 삼각 플라스크에 넣는다. DMF를 첨가하여 용해한 다음 얼음물 배스에 넣고 2min 동안 냉각시키고, DIC(1.5eq)를 첨하여 3min 동안 활성화하여 수증기를 방지한다. 활성화된 Fmoc-linker를 팽윤된 수지에 첨가하여 2.5min 동안 반응시켜 반응액을 추출한다. 400ml의 DMF로 매번 2min씩 수지를 3회 세척한다.
Ac2O(5eq), DIPEA(1eq), DMF 400ml 혼합액을 첨가하여 3h 동안 밀봉한 다음, DMF 500ml로 수지를 4회 세척하고, DCM 500ml로 수지를 2회 세척한다. 용매를 추출한다.
1.2 탈 Fmoc
Fmoc-Linker-Amide Resin은 500ml의 20% piperidine/DMF로 2회 탈 Fmoc하되, 처음에는 5min 동안 반응하고, 두 번째는 8min 동안 반응하며, 용매를 3min 동안 드레인한다. 이어서 100ml DMF를 첨가하고, 질소 가스를 통과시키며, 1~2min 동안 교반하고, 3min 동안 드레인하며, 수지를 7~8회 중복 세척한다. 용매를 추출한다.
1.3 원료투입 반응
21g의 Fmoc-Gln(Trt)-OH, 18.2g의 HOBt를 칭량하여 건조용 둥근바닥 연마 플라스크에 첨가한다. DMF를 첨가하여 이를 용해시키고, ±5℃의 아이스 박스에 넣어 냉장한다. 10min 뒤에 상기 아이스 박스에서 플라스크를 꺼내어 DIC를 첨거하고, 10min 동안 활성화하며, 수증기를 방지한다. 활성화된 아미노산을 탈보호된 수지에 첨가하고, 질소 가스를 통과시키며, 교반을 시작하되, 온도를 25~35℃로 제어하고 2h 동안 반응하여 반응액을 추출한다. 100ml의 DMF를 첨가하고, 질소 가스를 통과시키며, 교반을 시작하되, 수지와 용매를 모두 혼합한 후 카운트다운하여 1~2min 동안 교반하고, 3min 동안 드레인한다. 흡인 여과한 용매가 맑고 투명해질 때까지 100ml의 DMF로 반복하여 수지를 세척하고, 용매를 드레인한다.
N-말단 Fmoc 그룹을 탈보호하고, 18.2g의 HOBt와 21g의 DIC가 존재하는 경우, DMF를 용매로 사용하여 활성화된 15.2g의 Fmoc-Pro-OH를 펩타이드기 수지에 커플링하며, 2h 동안 지속적으로 반응한다. 그 다음 이러한 수지를 세척하고 Fmoc 그룹의 탈보호 처리를 반복하여 다음 아미노산과 커플링하도록 한다. 매번 커플링에서, 18.2g의 HOBt와 21g의 DIC가 존재할 경우, DMF를 용매로 사용하여 13.4g의 Fmoc-Gly-OH; 27.5g의 Fmoc-Gln(Trt)-OH; 18.3g의 Fmoc-Pro-OH; 16.1g의 Fmoc-Gly-OH; 및 그 다음의 8.1g의 CA 또는 7.7g의 GA와 순차적으로 커플링한다.
해당 합성 다음에 100ml의 DMF를 첨가하고 질소 가스를 통과시키며, 교반을 시작하되, 수지와 용매를 모두 혼합한 후 카운트다운하여 1~2min 동안 교반하고, 3min 동안 드레인한다. 흡인 여과한 용매가 맑고 투명해질 때까지 100ml의 DMF로 반복하여 수지를 세척하고, 용매를 드레인한다.
1.4 수지의 수축 건조
700ml의 DCM을 첨가하고, 교반을 시작하며, 질소 가스를 통과시키고, 3min 동안 카운트다운하며, 3min 동안 드레인한다. 200ml의 메탄올을 첨가하여 교반을 시작하고, 질소 가스를 통과시키며, 5min 동안 카운트다운하고, 3min 동안 드레인한다. 다시 200ml의 메탄올을 첨가하여 교반을 시작하고, 질소 가스를 통과시키며, 5min 동안 카운트다운하고, 30min 동안 드레인한다. 수지를 트레이에 부어 건조하고 분쇄하여 수지가 유사 모양을 이루도록 함으로써 CA-Gly-Pro-Gln(Trt)-Gly-Pro-Gln(Trt)-Linker-Amide Resin, GA-Gly-Pro-Gln(Trt)-Gly-Pro-Gln(Trt)-Linker-Amide Resin을 각각 얻으며, 무게를 달아 밀봉 냉장한다.
R1-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-NH2의 제조, 여기서 R1은 카페오일기(CA-) 또는 갈로일기(GA-)이다.
2.1 절단
위에서 획득한 건조된 실시예1의 펩타이드기 수지 30g을 칭량하여 둥근바닥 플라스크에 첨가한다. 5.625ml의 물, 213.75ml의 TFA, 5.625ml의 TIS를 각각 취하고, 균일하게 혼합한 후 펩타이드기 수지가 담긴 둥근바닥 플라스크에 첨가하고, 자력 교반하며, 500rpm으로 2.5h 동안 처리한다. 절단한 다음 모래 코어 깔때기로 용해액 수지를 진공 여과하고 1min 동안 드레인한다. 15ml의 TFA를 첨가하여 수지를 세척하고 1min 동안 드레인한다. 다시 15ml의 TFA로 수지를 세척하고 1min 동안 드레인한다. 여과된 펩타이드 용해액을 얻는다.
2.2 침강
2L의 냉동된 이소프로필에테르를 5L의 혈청병에 첨가하고, 교반을 시작한다. 여과된 펩타이드 용해액을 5L의 혈청병에 천천히 첨가하고, 5min 동안 교반하며, 30min 동안 정지시킨다.
침강액은 분층되고, 색상은 황백색이다. 상청액을 추출하고, 하층은 침전하여 2개의 1L 원심 플라스크에 붓고 원심분리한다. 4000rpm의 회전속도로 2min 동안 원심분리하여 상청액을 쏟아낸다.
냉동된 이소프로필에테르로 세척하고 침전하며, 1L 원심 플라스크마다 100ml의 이소프로필에테르를 첨가하여 5min 동안 교반하고, 4000rpm의 회전속도로 2min 동안 원심분리하며, 상청액을 쏟아내고, 4회 반복하여 세척한다.
원심 플라스크 내의 고체를 약한 질소 가스로 5min 동안 건조시킨다. 밀봉하여 진공건조기에 넣고 2~3h 동안 진공 펌핑한다. CA-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-NH2 조품, GA-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln -NH2 조품을 각각 얻는다.
고성능 액체 크로마토그래프로 제조 및 정화
3.1 전처리
11.2g CA-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-NH2 조품을 칭량하고, 30ml 아세트산, 30ml 메탄올 및 300ml 물의 혼합용매로 용해하며, 0.22μm의 여과막으로 여과하여 준비한다.
10g GA-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-NH2 조품을 칭량하여 5% 메탄올수에 용해하고, 0.22μm의 여과막으로 여과하여 준비한다.
3.2 정제
고성능 액체 크로마토그래프로 제조 및 정화한다.
이동상A: 순수 아세토니트릴을 제조; 이동상B: 0.1% 빙초산의 순수 수용액;
크로마토그래피 컬럼: 한본 DAC-100;
검출 파장: 215nm;
CA-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-NH2의 용출 구배:
| 시간(min) | 유속(ml/min) | 이동상 A(%) | 이동상 B(%) |
| 0 | 40 | 5 | 95 |
| 15 | 40 | 10 | 90 |
| 35 | 40 | 30 | 70 |
| 40 | 40 | 35 | 65 |
| 41 | 40 | 70 | 30 |
| 50 | 40 | 70 | 30 |
여과된 샘플을 정제하고 유분을 수집하며, 농축하고 동결건조하여 순도가 99.12%인 펩타이드 CA-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-NH2의 용출 구배:
| 시간(min) | 유속(ml/min) | 이동상A(%) | 이동상B(%) |
| 0 | 15 | 5 | 95 |
| 5 | 15 | 5 | 95 |
| 25 | 15 | 8 | 92 |
| 40 | 15 | 15 | 85 |
| 45 | 15 | 20 | 80 |
| 50 | 15 | 75 | 25 |
| 60 | 15 | 75 | 25 |
여과된 샘플을 정제하고 유분을 수집하여, 농축하고 동결건조하여 순도가 98.69%인 펩타이드 GA-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-NH2를 얻는다.
본 발명의 식(I)에서의 기타 화합물은 유사한 방법을 통해 제조될 수 있다.
획득한 이러한 펩타이드는 ESI-MS를 통해 이의 분자량을 측정하고, 측정결과는 아래 표4를 참조한다.
| 번호 | 서열 | 구조 | 분자량 |
| (2) | CA-(Gly-Pro-Gln)2-NH2 | 743.49 | |
| (4) | GA-(Gly-Pro-Gln)2-NH2 | 733.47 |
세포 증식 실험
5.1 시약과 재료
인산염 완충액(PBS)(Gibco), 티아졸 블루(MTT)(Sigma), 디메틸 설폭사이드(DMSO)(Sigma), 고글루코스 배지(DMEM)(Gibco), 소태아 혈청(Gibco), CA(카페익산)(Solarbio), GA(갈릭산)(Solarbio).
5.2 기기
마이크로플레이트 리더(미국 MD), CO2 인큐베이터(상하이 이헝), 클린 벤치(쑤저우 정화).
5.3 세포주
마우스 피부섬유아세포(NIH3T3)는 중국과학원 전형배양물보존위원회 상하이 세포은행에서 구입했다.
5.4 측정 대기 샘플
투여군:
CA, 측정 농도는 각각 1ppm, 10ppm, 100ppm, 500ppm;
GA, 측정 농도는 각각 1ppm, 10ppm, 100ppm, 500ppm;
펩타이드 H-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-NH2(이하 “기준 펩타이드”), 측정 농도는 각각 1ppm, 10ppm, 100ppm, 500ppm;
펩타이드(2) CA-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-NH2, 측정 농도는 각각 1ppm, 10ppm, 100ppm, 500ppm;
펩타이드(4) GA-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-NH2, 측정 농도는 각각 1ppm, 10ppm, 100ppm, 500ppm.
control군:
PBS 공백 대조.
5.5 실험 목적
본 실험의 목적은 NIH3T3 세포를 실험 대상으로 하여 투여 후 72h의 세포 활성을 평가하고, 본 발명에 따른 펩타이드 유도체가 세포 증식에 대한 영향을 결정하는 것이다.
5.6 실험 방법
지수 성장기 상태가 양호한 NIH3T3 세포를 취하여 0.25% 트립신 소화액을 첨가하고, 소화하여 부착성 세포를 탈락시키며, 1~4×105개/mL를 계산하여 세포 현탁액을 제조한다.
세포 현탁액을 취하여 96 웰 플레이트에 접종하고 200μL/웰, 항온 CO2 인큐베이터에서 24h 동안 배양한다.
용액을 교체하고 투여군과 대조군 샘플을 각각 첨가하며, 20μL/웰, 37°C, 5% CO2 인큐베이터에서 72h 동안 배양한다.
다음 각 웰에 20μL 5mg/ml MTT를 첨가하고, 계속하여 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 4h 동안 배양한다. 원래의 용액을 버리고, 150μL/웰의 DMSO를 첨가하며, 플레이트 셰이커에 놓고 5min 동안 흔든 다음 마이크로플레이트 리더를 사용하여 570nm의 파장에서 각 웰의 OD 값을 측정하고 세포 활력을 계산한다
세포 활력=(투여웰OD-제로 조정 웰OD)/(대조웰OD-제로 조정 웰OD)×100%
5.7 결과
MTT 방법은 세포 생존과 성장을 검출하는 방법으로서, 검출하여 얻은 OD값은 세포 활성과 정비례한다.
도 1은 본 발명에 따른 펩타이드 유도체가 NIH3T3 세포 증식에 대한 영향 결과도이고, 결과는, control군에 비해 CA는 500ppm일 때 NIH3T3 세포에 뚜렷한 독성을 가지고, GA는 100ppm 및 500ppm의 농도에서 뚜렷한 독성을 가지며, 기본 펩타이드는 10ppm-500ppm 일 때 세포 활성을 향상시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
CA, GA는 기본 펩타이드의 N-말단과 각각 공유 결합을 통해 서로 연결되어 새로운 구조 화합물 펩타이드(2), 펩타이드(4), 펩타이드(2)를 얻고, 500ppm 일 때 세포 활성을 뚜렷하게 향상시킬 수 있으며, 펩타이드(4)는 고농도일 때 NIH3T3 세포에 독성 작용을 가지지 않는다. 이로써 알 수 있다시피, CA, GA는 기본 펩타이드의 N-말단과 각각 공유 결합하여 본 발명에 따른 펩타이드 유도체를 얻은 후, NIH3T3 세포에 대한 기존 CA, GA의 독성 작용은 소실된다. 본 발명에 따른 펩타이드 유도체는 섬유아세포에 독성 작용이 없을 뿐만 아니라 이의 증식을 촉진시킬 수 있다.
β-갈락토시다아제 염색실험
6.1 시약과 재료
소태아 혈청(Gibco), DMEM배지(Gibco), 페니실린, 스트렙토마이신, X-gal(Solarbio), 적혈염(Solarbio), 황혈염(Solarbio).
6.2 기기
CO2 인큐베이터, 클린 벤치, 광학 현미경.
6.3 세포주
마우스 피부섬유아세포(NIH3T3)는 중국과학원 전형배양물보존위원회 상하이세포은행에서 구입했다.
6.4 측정 대기 샘플
투여군:
CA, 측정 농도는 각각 1ppm, 10ppm, 100ppm;
GA, 측정 농도는 10ppm;
기준 펩타이드, 측정 농도는 각각 1ppm, 10ppm, 100ppm;
펩타이드(2), 측정 농도는 각각 1ppm, 10ppm, 100ppm;
펩타이드(4), 측정 농도는 10ppm.
control군:
PBS 공백 대조.
6.5 실험 목적
본 실험의 목적은 β-갈락토시다아제 염색실험으로 세포 노화에 대한 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 영향을 측정함으로써 이의 항광노화 능력을 평가하는 것이다.
6.6 실험 방법
냉동 보관한 NIH3T3 세포를 취하여 배양하되, 1:2로 약 5대까지 계대 배양하고, 성장 상태가 양호한 세포를 실험 대상으로 선택한다.
세포를 1만개/웰 기준으로 96 웰 플레이트에 접종하고, 세포가 약 80%까지 자라면 UV 광노화 모델을 구축한다. control군에 PBS 용액을 첨가하고, 배지를 200μL까지 보충하며, UV 조사를 진행하지 않고; UV군과 투여군은, 적당량의 PBS를 첨가하여 무색이 될 때까지 반복되게 세척한 다음 50μL의 PBS를 첨가하여 80J/cm3의 UV 램프에서 조사하되, 램프 소스와 배양병 사이의 간격은 15cm이고, 조사를 거친 후, PBS를 제거하며, UV군은 200μL까지 PBS 용액 및 배지를 첨가하고, 투여군은 배지 및 이중희석약품을 200μL까지 첨가한다. control군, UV군, 투여군은 계속하여 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 24h 동안 배양한다.
배지를 제거하고, 각 웰마다 100μL의 4% 파라포름알데히드를 첨가하여 실온에서 15min 동안 고정시키고, PBS로 3회 세척하며, β-갈락토시다아제 염색시약(X-gal 0.01%, 적혈염0.16%, 황혈염0.02%)를 50μL/웰 첨가하여 랩으로 밀봉하고, 37℃의 항온박스에서 12h 동안 빛을 차단하여 염색한다. 염색액을 제거하고 PBS로 3회 세척하며, 광학 현미경에서 촬영한다. 시야 내의 세포 개수와 염색 세포 개수를 통계한다.
6.7 결과
UV 조사는 세포 노화를 일으키고, 노화된 세포질은 β-갈락토시다아제 시약에 의해 청녹색(흑백 이미지에서는 짙은 부분으로 나타냄)으로 염색된다. 본 실험은 염색 형태도와 노화 세포 염색 통계에 의해 본 발명의 펩타이드 유도체의 항광노화 능력을 평가한다.
도 2, 도 3은 각각 β-갈락토시다아제 염색 형태도와 본 발명에 따른 펩타이드 유도체가 10ppm의 사용량에서 노화 세포에 대한 β-갈락토시다아제 염색 통계 결과도이다. 결과는, UV 조사를 거친 후, 노화 세포는 뚜렷하게 증가되고(도 2에서 짙은 부분으로 나타낸 바와 같이); 투여한 후, 측정 농도에서 CA는 노화 세포 비율을 저하시킬 수 없으며, 10ppm일 때 더 많은 노화 세포, GA 및 기준 펩타이드도 노화 세포 비율을 저하시킬 수 없다는 것을 관찰하였으며, 이는 CA, GA, 기준 펩타이드가 모두 세포 광노화를 개선할 수 없다는 것을 나타낸다. 이에 비해, 본 발명에 따른 펩타이드(2)는 1ppm-100ppm의 농도에서 모두 노화 세포의 비율을 뚜렷하게 저하시킬 수 있고, 펩타이드(4)는 10ppm일 때에도 노화 세포의 비율을 저하시킬 수 있다. 이는 기준 펩타이드의 N-말단이 CA 또는 GA와 아미드 결합을 통해 연결되어 얻은 새로운 구조 화합물은 기준 펩타이드, CA 또는 GA가 개별적으로 존재할 때에 비해 예기치 못한 항광노화 복구 능력을 나타낸다는 것을 설명한다.
ROS 염색실험
7.1 시약과 재료
소태아 혈청, DMEM배지, 페니실린, 스트렙토마이신.
7.2 기기
CO2 인큐베이터, 클린 벤치, 형광 현미경.
7.3 세포주
마우스 피부섬유아세포(NIH3T3)는 중국과학원 전형배양물보존위원회 상하이세포은행에서 구입했다.
7.4 측정 대기 샘플
투여군:
CA, 측정 농도는 각각 1ppm;
GA, 측정 농도는 10ppm;
기준 펩타이드, 측정 농도는 각각 1ppm, 10ppm;
펩타이드(2), 측정 농도는 각각 1ppm;
펩타이드(4), 측정 농도는 10ppm.
control군:
PBS 공백 대조.
7.5 실험 목적
노화의 다른 징후는 세포 내 산화 스트레스 수준, 즉 ROS가 증가되는 것이고, 산화 스트레스를 줄임으로써 노화를 늦출 수 있다. 본 실험의 목적은 ROS 염색실험으로 본 발명에 따른 펩타이드 유도체가 산화 스트레스 수준에 대한 영향을 측정하여 항산화 이의 작용을 평가하는 것이다.
7.6 실험 방법
냉동 보관한 NIH3T3 세포를 취하여 배양하되, 1:2로 약 5대까지 계대 배양하고, 성장 상태가 양호한 세포를 실험 대상으로 선택한다.
세포를 1만개/웰 기준으로 96 웰 플레이트에 접종하고, 세포가 약 80%까지 자라면 UV 광노화 모델을 구축한다. control군에 PBS 용액을 첨가하고, 배지를 200μL까지 보충하며, UV 조사를 진행하지 않고; UV군과 투여군은 적당량의 PBS를 첨가하여 무색이 될 때까지 반복되게 세척한 다음 50μL의 PBS를 첨가하여 80J/cm3의 UV 램프에서 조사하되, 램프 소스와 배양병 사이의 간격은 15cm이고, 조사를 거친 후, PBS를 제거하며, UV군은 200μL까지 PBS 용액 및 배지를 첨가하고, 투여군은 배지 및 이중희석약품을 200μL까지 첨가한다. control군, UV군, 투여군은 계속하여 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 24h 동안 배양한다.
배지를 제거하고, ROS 프로브 설명에 따라 염색하되, 염색 시간은 20min이며, 형광 현미경에 놓고 관찰한다.
7.7 결과
본 발명의 펩타이드 유도체의 항산화 능력을 평가하도록 UV광노화 모델을 기반으로 활성산소 형광 프로브를 이용하여 표기한다. 결과는 도 4에 도시된 바와 같이 UV 방사를 거친 후, 세포 밀도가 저하되고 동일한 단위 내의 세포 ROS 발현이 증가된다(도 4의 옅은 부분이 도시한 바와 같음). 기준 펩타이드는 1ppm일 때 단위 세포 ROS 수준을 저하시키지 못하였고; CA는 1ppm일 때 일정한 정도에서 단위 세포 ROS 수준을 저하시킨다. 이에 비해, 1ppm의 펩타이드(2)는 단위 세포 ROS의 발현을 뚜렷하게 저하시키고, 우수한 항산화 능력을 가진다. 다른 한편으로, 기준 펩타이드 및 GA는 10ppm일 때 모두 일정한 정도로 ROS를 저하시키는 작용을 가지며; 10ppm의 펩타이드(4)는 단위 세포 POS의 발현을 보다 뚜렷하게 저하시킬 수 있다. 이는 기준 펩타이드의 N-말단이 CA 또는 GA와 아미드 결합을 통해 연결되어 얻은 새로운 구조 화합물은 기준 펩타이드, CA 또는 GA가 개별적으로 존재할 때에 비해 예기치 못한 항산화 작용을 나타낸다는 것을 설명한다.
기준 펩타이드, CA 또는 GA가 개별적으로 존재할 때에 비해 본 발명에 따른 펩타이드 유도체는 보다 뚜렷한 항광노화 복구 능력 및 항산화 작용을 가지고, 예기치 못한 기술적 효과를 얻었으며, 보다 양호한 항노화 효능을 나타내어 의약, 화장품 등 분야에 응용할 수 있다.
펩타이드(2)를 함유하는 토너의 제조
| 성분 | 중량 기준% |
| 프로필렌글리콜 | 1.0 |
| 알란토인 | 0.3 |
| 글리세린 | 1.0 |
| PEG-7글리세릴코코에이트 | 1.0 |
| 펩타이드(2) | 0.005 |
| 방부제 | 0.5 |
| 에센스 | 0.5 |
알란토인, 글리세린을 물로 용해하고, 85℃까지 가열하여 30분간 보온하며; PEG-7글리세릴코코에이트, 펩타이드(2)를 물로 용해하고; 상기 용액을 냉각한 후 혼합하고, 균일하게 교반하여 혼합용액을 얻으며; 프로필렌글리콜, 방부제, 에센스를 순차적으로 상기 혼합용액에 첨가하고, 물을 첨가하여 균일하게 교반하면 토너를 얻는다.
펩타이드(2)를 함유하는 클렌징 젤의 제조
| 성분 | 중량 기준% |
| 카보머(2%에멀젼) | 25.0 |
| 트리에탄올아민 | 0.5 |
| 펩타이드(2) | 0.005 |
| 방부제 | 0.2 |
| EDTA | 0.1 |
| 에센스 | 0.5 |
펩타이드(2)에 물을 첨가하여 용해하고, 균일하게 교반하여 폴리펩타이드 용액을 얻으며; 카보머, EDTA에 물을 첨가하여 용해시키고, 85℃까지 가열하여 30분간 보온하며, 냉각한 후 트리에탄올아민을 첨가하고, 균일하게 교반하여 혼합용액을 얻으며; 상기 혼합용액, 폴리펩타이드 용액, 방부제, 에센스를 순차적으로 물에 넣어 교반하고, 완전하게 팽윤될 때까지 교반하면 클렌징 젤을 얻는다.
펩타이드(4)를 함유하는 에멀젼 조성물
| 성분 | 중량 기준% |
| A세테아릴알코올 (및) 스테아린 글루코시드 | 5.0 |
| 호호바유 | 5.0 |
| 광물유 | 5.0 |
| 이소프로필팔미테이트 | 7.0 |
| B글리세린 | 5.0 |
| 알란토인 | 0.1 |
| 폴리아크릴아미드 (및) C13-14 이소알칸 (및) 라우릴 알코올 폴리에테르-7 | 0.3 |
| 물 | 적당량 100까지 |
| C방부제 | 0.5 |
| D에센스 | 0.5 |
| 펩타이드(4) | 0.01 |
0.01g의 펩타이드(4)를 0.02mg/mL의 수용액으로 배치하고; 세테아릴알코올 (및) 스테아린 글루코시드, 호호바유, 광물유, 이소프로필팔미테이트를 85℃까지 가열하며, 균일하게 교반하여; A상을 얻으며; 글리세린, 알란토인, 폴리아크릴아미드 (및) C13-14 이소알칸 (및) 라우릴 알코올 폴리에테르-7를 물로 용해하고, 85℃까지 가열하여 B상을 얻으며; A상을 빠르게 B상에 첨가하여 3-5min 동안 항온 균질하고 냉각하며; 60℃ 이하까지 냉각한 다음 방부제를 첨가하여 균일하게 교반하고, 45℃ 이하까지 냉각하여 폴리펩타이드 용액, 에센스를 첨가하면 에멀젼을 얻는다.
이상 내용은 구체적인 바람직한 실시형태와 결부하여 본 발명에 대해 진행한 추가적인 상세한 설명이지만 본 발명의 구체적인 실시는 이러한 설명에 한정되지 않는다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 본 발명의 구상을 벗어나지 않는 전제하에 약간의 간단한 추리 또는 대체를 진행하는 것은 모두 본 발명의 보호범위에 속하는 것으로 간주되어야 한다.
Claims (8)
- 식(I)에 도시된 펩타이드 유도체, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물에 있어서,
R1-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-R2(I)
식(I)에서,
R1은 치환기(CA-) 또는 치환기(GA-)에서 선택되는데, 여기서 치환기(CA-)는
(CA-)이고,
치환기(GA-)는
(GA-)이며;
R2는 -NR3R4 또는 -OR3에서 선택되는데, 여기서 각각의 R3과 R4는 서로 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기에서 선택되며;
상기 알킬기란 1개-24개의 탄소 원자(선택적으로는 1개-16개의 탄소 원자를 가짐; 선택적으로는 1개-14개의 탄소 원자를 가짐; 선택적으로는 1개-12개의 탄소 원자를 가짐; 선택적으로는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 가짐)를 가지는 포화지방족 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 말하는 바; 선택적으로는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 데실기, 도데실기, 테트라데실기, 헥사데실기, 옥타데실기, 2-에틸헥실기, 2-메틸부틸기, 또는 5-메틸헥실기에서 선택되고;
상기 알케닐기란 2개-24개의 탄소 원자(선택적으로는 2개-16개의 탄소 원자를 가짐; 선택적으로는 2개-14개의 탄소 원자를 가짐; 선택적으로는 2개-12개의 탄소 원자를 가짐; 선택적으로는 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 가짐)를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 말하며; 상기 알케닐기는 하나 또는 다수의 탄소-탄소 이중결합을 가지는 바, 선택적으로는 1개, 2개 또는 3개의 공액 또는 비공액 탄소-탄소 이중결합을 가지고; 상기 알케닐기는 하나의 단일결합을 통해 분자의 나머지 부분에 결합되며; 선택적으로는 비닐기, 올레일기 또는 리놀레일기에서 선택되고;
선택적으로, 상기 “치환된 알킬기”, “치환된 알케닐기”에서의 치환기는 C1-C4알킬기; 히드록실기; C1-C4알콕시기; 아미노기; C1-C4아미노알킬기; C1-C4카르보닐옥시기; C1-C4옥시카르보닐기; 할로겐(예컨대 불소, 염소, 브롬, 및 요오드); 시아노기; 니트로기; 아자이드화물; C1-C4알킬술포닐기; 메르캅탄; C1-C4알킬티오닐기; 페녹시기와 같은 C6-C30아릴옥시기; -NRb(C=NRb)NRbRc, 여기서 Rb와 Rc는 독립적으로 H, C1-C4알킬기, C2-C4알케닐기, C2-C4알키닐기, C3-C10시클로알킬기, C6-C18아릴기, C7-C17아르알킬기, 3원 내지 10원 헤테로고리기 또는 아미노기를 가지는 보호기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 식(I)에 도시된 펩타이드 유도체, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물. - 제1항에 있어서,
R3, R4는 서로 독립적으로 H, 메틸기, 에틸기, 헥실기, 도데실기 또는 헥사데실기에서 선택되고;
선택적으로, R3은 H이고, R4는 H, 메틸기, 에틸기, 헥실기, 도데실기 또는 헥사데실기에서 선택되며;
선택적으로, R2는 -OH 또는 -NH2인 것을 특징으로 하는 식(I)에 도시된 펩타이드 유도체, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물. - 제1항 내지 제2항 중 어느 한 항에 있어서,
아래 펩타이드 유도체(1)-펩타이드 유도체(4)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 식(I)에 도시된 펩타이드 유도체, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물:
(1) CA-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-OH;
(2) CA-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-NH2;
(3) GA-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-OH;
(4) GA-Gly-Pro-Gln-Gly-Pro-Gln-NH2. - 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 식(I)에 도시된 펩타이드 유도체, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물, 및 적어도 하나의 부형제와 임의로 선택된 미용학 또는 약학적으로 허용 가능한 보조제를 포함하는 미용학 또는 약학 조성물에 있어서,
선택적으로, 상기 보조제는 콜라겐 합성 자극제, PGC-1α 합성 조절제, PPARγ 활성 조절제, 지방세포의 트리글리세리드 함량을 증가시키거나 감소시키는 제제, 지방세포 분화 자극제 또는 지연제, 지방 분해제 또는 지방 분해 자극제, 지방 제거제, 지방형성제, 아세틸콜린 수용체 응집 억제제, 근육 수축 억제제, 항콜린 시약, 엘라스틴 억제제, 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 멜라닌 합성 자극 또는 억제제, 미백제 또는 탈색제, 색소 침착 촉진제, 셀프 태닝제, 노화 방지제, NO-합성효소 억제제, 5α-환원효소 억제제, 라이실 수산화 효소 및/또는 프롤릴 히드록실라아제의 억제제, 항산화제, 라디칼 제거제 및/또는 대기오염 방지제, 활성 카보닐기 물질 제거제, 항당화제, 항히스타민제, 항바이러스제, 항기생충제, 유화제, 피부연화제, 유기 용매, 액체 추진제, 피부컨디셔닝제, 보습제, 수분 보유 물질, α 하이드록시산, β 하이드록시산, 습이기 증가제, 표피 가수분해효소, 비타민, 아미노산, 단백질, 색소 또는 착색제, 염료, 바이오 폴리머, 겔상 폴리머, 증점제, 계면활성제, 연화제, 접착제, 방부제, 주름 방지제, 눈주머니 감소 또는 치료제, 각질 제거제, 각질 박리제, 각질층 분리제, 항미생물제, 항진균제, 진균 억제제, 살균제, 세균 억제제, 진피 또는 표피 대분자의 합성을 자극 및/또는 이들의 분해를 억제하거나 예방하는 제제, 엘라스틴 합성 자극제, 코어 프로테오글리칸 합성 자극제, 라미닌 합성 자극제, 디펜신 합성 자극제, 샤페론 합성 자극제, cAMP 합성 자극제, 열쇼크 단백질, HSP70 합성 자극제, 열쇼크 단백질 합성 자극제, 히알루론산 합성 자극제, 피브로넥틴 합성 자극제, 탈아세틸화효소 합성 자극제, 지질과 각질층 성분의 합성을 자극하는 제제, 세라마이드, 지방산, 콜라겐 분해 억제제, 엘라스틴 분해 억제제, 세린 프로테아제 억제제, 섬유세포 증식 자극제, 각질형성세포 증식 자극제, 지방세포 증식 자극제, 멜라닌세포 증식 자극제, 각질형성세포분화 자극제, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 피부 이완제, 글리코사미노글리칸 합성 자극제, 각화과다 방지제, 여드름 용해제, 항건선제, 피부염 방지제, 습진 방지제, DNA 복구제, DNA 보호제, 안정제, 항소양제, 민감성 피부의 치료 및/또는 관리를 위한 제제, 경화제, 타이트닝제, 재구성제, 스트레치 주름 방지제, 피지 생성 조절제, 발한 억제제, 유합 자극제, 유합 보조제, 재상피화 자극제, 재상피화 보조제, 사이토카인 성장인자, 진정제, 항염증제, 마취제, 모세혈관 순환 및/또는 미세 순환에 작용하는 제제, 혈관 생성 자극제, 혈관 삼투성 억제제, 정맥 긴장제, 세포 대사에 작용하는 제제, 진피-표피 접합 개선제, 모발 성장 유도제, 모발 성장 억제 또는 지연제, 향료, 킬레이트제, 식물 추출물, 에센셜 오일, 해양 추출물, 생물 발효 과정으로부터 얻은 제제, 무기염, 세포 추출물, 자외선 차단제, 및 A 및/또는 B 자외선에 효과적인 유기 또는 무기 광보호제 또는 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미용학 또는 약학 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 미용학 또는 약학 조성물의 제제는 크림, 오일, 밀크, 향고, 거품, 로션, 젤, 리니먼트제, 슬러리, 비누, 샴푸, 헤어 로션, 혈청, 연고, 무스, 헤어오일, 파우더, 스틱제, 펜약, 분무제, 에어로졸, 캡슐제, 정제, 과립제, 껌, 용액, 현탁액, 유제, 시럽제, 엘릭시르제, 다당류필름, 젤리 또는 젤라틴에서 선택되고;
선택적으로, 상기 캡슐제는 연질 캡슐제, 경질 캡슐제, 선택적으로는 젤라틴 캡슐제를 포함하며;
선택적으로, 상기 정제는 당의 정제를 포함하는 것을 특징으로 하는 미용학 또는 약학 조성물. - 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 식(I)에 도시된 펩타이드 유도체, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 제4항 또는 제5항에 따른 미용학 또는 약학 조성물을 포함하는 미용학 또는 약학적으로 허용 가능한 전달 시스템 또는 서방성 시스템에 있어서,
상기 미용학 또는 약학적으로 허용 가능한 전달 시스템 또는 서방성 시스템은 리포솜, 올레오좀, 비이온성 계면활성제 리포솜 소포, 에토좀, 밀리캡슐, 마이크로캡슐, 나노캡슐, 나노구조의 지질 운반체, 스펀지, 사이클로덱스트린, 리포이드 소포, 미셀, 밀리미터볼, 마이크로볼, 나노볼, 리포이드볼, 마이크로 에멀젼, 나노 에멀젼, 밀리미터 입자, 마이크로 입자 또는 나노 입자에서 선택되며; 선택적으로는 리포솜 또는 마이크로 에멀젼이고, 선택적으로는 역 미셀의 내부 구조를 가지는 유중수형 마이크로 에멀젼인 것을 특징으로 하는 미용학 또는 약학적으로 허용 가능한 전달 시스템 또는 서방성 시스템. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 식(I)에 도시된 펩타이드 유도체, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 제4항 또는 제5항에 따른 미용학 또는 약학 조성물, 또는 제6항에 따른 미용학 또는 약학적으로 허용 가능한 전달 시스템 또는 서방성 시스템이 피부의 노화 및/또는 광노화 징후를 치료, 예방 및/또는 복구하기 위한 미용 조성물 또는 약물 조성물을 제조함에 있어서의 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 식(I)에 도시된 펩타이드 유도체, 또는 이의 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체의 혼합물, 또는 제4항 또는 제5항에 따른 미용학 또는 약학 조성물, 또는 제6항에 따른 미용학 또는 약학적으로 허용 가능한 전달 시스템 또는 서방성 시스템이 라디칼 제거, 항산화를 위한 미용 조성물 또는 약물 조성물을 제조함에 있어서의 용도.
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