KR20240099373A - 아밀린 유사체의 액체 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아밀린 유사체의 제제, 및 그의 용도, 예를 들어 비만 및 당뇨병과 같은 대사 장애의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 아밀린 유사체의 안정한 수성 액체 제제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 아밀린 유사체의 제제, 및 예를 들어 비만 및 당뇨병과 같은 대사 장애의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 아밀린 유사체의 안정한 수성 액체 제제에 관한 것이다.
아밀린(amylin)은 아밀린, 칼시토닌, 칼시토닌 유전자-관련 펩티드, 아드레노메둘린(adrenomedulin) 및 인터메딘(intermedin)(인터메딘은 AFP-6으로도 알려져 있음)을 포함하는 펩티드 호르몬의 패밀리 중 하나이며, 다양한 대사 질환 및 장애와 관련된다. 인간 아밀린은 제2형 당뇨병 환자의 췌장 섬에 있는 아밀로이드 침전물(amyloid deposits)의 주요 성분으로 처음으로 분리, 정제 및 특성화되었다.
원형(native) 인간 아밀린은 하기 식을 갖는 37개 아미노산으로 구성된 펩티드이고:
H-KC()NTATC()ATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY-NH2
식 중에서, N-말단의 H-는 N-말단 아미노산 잔기[즉, 위에 표시된 서열에서 서열 위치 번호 1의 리신(K) 잔기]의 유리 아미노기의 존재에 상응하는 수소 원자를 나타내고; C-말단의 -NH2는 C-말단 카르복실기가 아미드 형태라는 것을 나타내며; 서열 위치 2 및 7의 2개의 시스테인(C, Cys) 잔기와 회합된 괄호 "()"는 해당하는 2개의 Cys 잔기(two Cys residues in question)간 분자내 이황화 가교(intramolecular disulfide bridge)의 존재를 나타낸다.
아밀린은 당뇨병 및/또는 비만과 같은 대사 장애를 치료하는 데 도움이 될 수 있다. 아밀린은 위 배출(gastric emptying)을 조절하고, 글루카곤 분비 및 음식 섭취를 억제하여, 순환으로의 포도당 방출 속도를 조절하는 것으로 알려져 있다. 아밀린은 인슐린의 작용을 보완하는 것으로 보인다. 건강한 성인에 비해, 제1형 당뇨병 환자는 순환하는 아밀린이 없으며, 제2형 당뇨병 환자는 감소된 식후 아밀린 농도를 보인다. 인간 시험에서, WO 93/10146에 기술되고, 서열 Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Pro-Ile-Leu-Pro-Pro-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr을 갖고, 위치 2와 7의 Cys 잔기 사이에 이황화 가교도 갖는, 프람린타이드(pramlintide)로 알려진 아밀린 유사체는 체중을 감소시키거나 또는 체중 증가를 감소시키는 것으로 확인되었다.
IAPP-GI로 명명된, N-메틸화 잔기를 포함하고, 섬유화(fibrillation) 경향이 감소된 대안적인 아밀린 유사체가 Yan et al.에 의해 기술되었다(PNAS, 103(7), 2046-2051, 2006; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 10378-10383; WO2006/042745). 그러나, IAPP-GI는 원형 아밀린보다 낮은 활성을 갖는 것으로 보인다.
WO 2018/046719는 특히 이황화 가교 대신 락탐 가교(lactam bridge), N-메틸화 잔기, 및 원형 인간 아밀린의 Asn21 및 Asn22 잔기에 상응하는 결실을 갖는 아밀린 유사체를 기술한다. 이러한 유사체는 원형 아밀린보다 섬유화 경향이 상당히 낮으며, Yan et al.(전술(supra))에 의해 기술된 유사체보다 효능이 더 높다. 이들은 일반적으로 생리학적 pH 또는 그 근처에서 제제화할 수 있다. 그러나, 특히, 펩티드의 활성 단량체 형태의 과도한 섬유화 또는 분해 없이 장기간 보관할 수 있는 안정한 제제를 제공하기 위해, 이러한 유사체를 위한 개선된 제제를 개발할 필요가 있다.
발명의 요약
대체로, 본 발명은 장기 보관에 특히 적합한 아밀린 유사체의 수성 제제(aqueous formulation)에 관한 놀라운 발견을 이끌어낸 실시예에 기술된 연구에 기초한다. 구체적으로, 낮은 완충제 농도와 특정 pH 범위가 예상외로 최적의 안정성에 중요한 것으로 밝혀졌다.
본 발명은
[19CD]-이소Glu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2인 아밀린 유사체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 유도체를 포함하는 안정한 수성 액체 약학적 제제로서,
상기 제제는:
(a) 약 0.4 mg/ml 내지 약 25 mg/ml 농도의 아밀린 유사체; 및
(b) 약 0.5 mM 내지 약 25 mM 농도의 완충제;를 포함하고,
상기 제제는 약 5.8 내지 약 6.9의 pH를 갖는 것인 안정한 수성 약학적 제제를 제공한다.
상기 아밀린 유사체는 약 0.4 mg/ml 내지 약 25 mg/ml의 농도로 존재한다.
일부 구체예에서, 상기 아밀린 유사체는 약 0.4 mg/ml 이상, 약 0.5 mg/ml 이상, 약 0.6 mg/ml 이상, 약 1.2 mg/ml 이상, 또는 약 2.5 mg/ml 이상의 농도로 존재한다.
상기 아밀린 유사체는 최대 약 25 mg/ml, 최대 약 20 mg/ml, 최대 약 15 mg/ml, 또는 최대 약 10 mg/ml로 존재할 수 있다.
상기 아밀린 유사체는 약 3 mg/ml 내지 약 12 mg/ml, 예를 들어 약 3 mg/ml 내지 약 7 mg/ml, 또는 약 8 mg/ml 내지 약 12 mg/ml, 예를 들어 약 5 mg/ml 또는 약 10 mg/ml의 농도로 존재할 수 있다.
포스페이트 완충제, 히스티딘 완충제, TRIS 완충제, 아세테이트 완충제, 아르기닌 완충제, 시트레이트 완충제, 중탄산염 완충제, 디에탄올아민 완충제, 라이신 완충제, TAPS 완충제, 숙시네이트 완충제, 말레이트 완충제 및 α-케토글루타레이트 완충제를 포함한, 임의의 적합한 완충제가 사용될 수 있다. 특히 바람직한 완충제에는 포스페이트 완충제, 히스티딘 완충제, 시트레이트 완충제 및 TRIS 완충제, 특히 포스페이트 완충제 및 히스티딘 완충제가 포함된다.
놀랍게도, 상대적으로 낮은 완충제 농도에서 안정성이 증가하는 것으로 나타났다. 따라서, 완충제는 약 0.5 mM 내지 약 25 mM의 농도로 존재한다.
완충제는 약 0.5 mM 내지 약 20 mM, 예를 들어 약 0.5 mM 내지 약 15 mM, 예를 들어 약 1 mM 내지 약 15 mM, 예를 들어 약 1 mM 내지 약 12 mM의 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 특히(배타적인 것은 아니나), 완충제가 포스페이트, 히스티딘 또는 시트레이트인 경우, 완충제는 약 3 mM 내지 약 7 mM, 또는 약 8 mM 내지 약 12 mM, 예를 들어 약 5 mM 또는 약 10 mM의 농도로 존재할 수 있다.
TRIS 완충제의 경우, TRIS의 완충 능력은 관련 pH 범위에서 (예를 들어) 포스페이트 및 히스티딘과 같은 다른 완충제의 완충 능력보다 낮기 때문에, 약 15 mM 내지 약 25 mM, 예를 들어 약 17mM 내지 약 23 mM, 예를 들어 약 20 mM로 존재하는 것이 바람직할 수 있다.
제제의 pH는 또한 안정성에 있어서 중요한 것으로 밝혀졌다. WO 2018/046719에 기술된 화합물은 생리학적 pH(예를 들어 약 pH 7.4)에서 안정한 것으로 여겨졌으나, 놀랍게도 화학적 안정성이 더 낮은 pH 값에서 증가하고 물리적 안정성은 유지된다는 것이 발견되었다. 따라서, 제제는 약 5.8 내지 약 6.9의 pH를 가지며, 예를 들어 약 6.2 내지 약 6.8, 예를 들어 약 6.4 내지 약 6.6, 예를 들어 약 6.5의 pH를 가질 수 있다.
안정한 수성 액체 제제는 장성 조절제(tonicity modifier)를 포함할 수 있다. 장성 조절제는 이온성 또는 비이온성일 수 있다. 적합한 이온성 장성 조절제에는 알칼리 금속 염(예: 할로겐화물) 및 토금속 염(예: 할로겐화물), 예를 들면, NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiCl, CaCl2, 및 Na2SO4가 포함된다. 비이온성 장성 조절제에는 만니톨(예: D-만니톨), 프로필렌 글리콜, 수크로오스, 글리세롤, 소르비톨 및 트레할로오스가 포함된다.
일부 구체예에서, 만니톨(예를 들어, D-만니톨), 프로필렌 글리콜 및 NaCl이 장성 조절제로서 바람직할 수있고, 특히, 만니톨 및 프로필렌 글리콜이 장성 조절제로서 바람직할 수 있다.
수성 액체 제제는 전형적으로 2-8℃(예를 들어 5℃)에서 적어도 6개월, 예를 들어 적어도 12개월, 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 동안 안정하다. 바람직하게는, 2-8℃(예: 5℃)에서 적어도 18개월, 예를 들어 적어도 24개월 동안 안정한다.
예를 들어, 제제가 2-8℃(예를 들어 5℃)에서 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월 또는 적어도 최소 24개월 동안 보관된 후 물리적 안정성 감소를 나타내는 변화(예를 들면, 용액의 탁도 또는 아밀린 유사체의 응집, 섬유화(fibrillation) 또는 겔화로 입증됨)를 실질적으로 보이지 않을 수 있다. 바람직하게는, 제제는 2-8℃(예를 들어 5℃)에서 적어도 18개월, 예를 들어 적어도 24개월 동안 보관된 후에 그러한 변화를 실질적으로 보이지 않는다. 가속된 조건이 또한 하기에 더 상세하게 설명된 바와 같이 더 장기적인 물리적 안정성을 평가하기 위한 대용(proxy)으로 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
추가적으로, 또는 대안적으로, 2-8℃(예: 5℃)에서 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 동안 보관한 후에, 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 아밀린 유사체는 제제에 온전한 단량체 형태로 남아 있다. 바람직하게는, 2-8℃(예: 5℃)에서 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 동안 보관한 후에, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 아밀린 유사체는 제제에 온전한 단량체 형태로 남아 있다. 더욱 바람직하게는, 2-8℃(예: 5℃)에서 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 동안 보관한 후에, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 아밀린 유사체는 제제에 온전한 단량체 형태로 남아 있다.
제제는 특히 다회용 포맷(multi-use format)으로 제공되는 경우 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 특히 일회용 포맷(single-use format)으로 제공되는 경우, 제제는 보존제를 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
본 발명의 안정한 수성 액체 제제는 비경구 투여용으로 제제화되고, 특히 주사, 예를 들어 피하 주사에 의해 대상체에 투여하기 위해 제제화될 수 있다.
일반적인 제약 실무(pharmaceutical practice)에 따라, 본 발명의 제제는 멸균이고 및/또는 환원제를 포함하지 않는다(또는 실질적으로 불포함이고, 예를 들어 약 100 ppm 이하로 포함함).
본 발명의 제제의 개별 용량은 임의의 적합한 부피로 제공될 수 있다. 예를 들어, 개별 용량은 0.1 내지 1.5 ml, 예를 들어 0.3 내지 1.5 ml, 예를 들어 0.3 ml 내지 1 ml의 부피를 가질 수 있다. 구체적인 개별 용량 부피의 예는 0.5 ml와 1 ml(예: 1.0 ml)를 포함한다. 개별 용량은 일회용으로 별도로, 예를 들면, 하기에 상세하게 기술된 바와 같이 개별 바이알, 카트리지 또는 주사기로 포장될 수 있다.
예시로서, 일부 특정한 제제는 하기를 포함하거나 그로 구성될 수 있다:
약 0.8 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 1.2 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 2.4 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 4.8 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 6.0 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 9.0 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 18 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 0.8 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 1.2 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 2.4 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 4.8 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 6.0 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 9.0 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 18 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5.
약 0.8 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 히스티딘 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 1.2 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 히스티딘 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 2.4 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 히스티딘 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 4.8 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 히스티딘 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 6.0 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 히스티딘 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 9.0 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 히스티딘 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 18 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 히스티딘 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 0.8 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 히스티딘 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 1.2 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 히스티딘 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 2.4 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 히스티딘 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 4.8 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 히스티딘 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 6.0 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 히스티딘 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 9.0 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 히스티딘 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 18 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 히스티딘 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5.
약 0.8 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 시트레이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 1.2 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 시트레이트 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 2.4 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 시트레이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 4.8 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 시트레이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 6.0 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 시트레이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 9.0 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 시트레이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 18 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 시트레이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 0.8 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 시트레이트 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 1.2 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 시트레이트 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 2.4 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 시트레이트 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 4.8 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 시트레이트 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 6.0 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 시트레이트 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 9.0 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 시트레이트 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 18 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 시트레이트 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5.
이들 제제는 0.5 ml의 투여량에 특히 적합할 수 있지만, 다른 투여량에도 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 대안적으로, 아밀린 유사체의 농도는 다른 투여량을 위해 조정될 수 있다.
추가로 일부 특정한 제제는 하기를 포함하거나 그로 구성될 수 있다:
약 0.4 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 0.6 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 1.2 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 2.4 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 4.5 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 9 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 0.4 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 0.6 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 1.2 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 2.4 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 4.5 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 9 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 포스페이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5.
약 0.4 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 히스티딘 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 0.6 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 히스티딘 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 1.2 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 히스티딘 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 2.4 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 히스티딘 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 4.5 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 히스티딘 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 9 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 히스티딘 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 0.4 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 히스티딘 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 0.6 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 히스티딘 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 1.2 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 히스티딘 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 2.4 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 히스티딘 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 4.5 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 히스티딘 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 9 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 히스티딘 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5.
약 0.4 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 시트레이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 0.6 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 시트레이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 1.2 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 시트레이트 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 2.4 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 시트레이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 4.5 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 시트레이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 9 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 5 mM 농도의 시트레이트 완충제, 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 0.4 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 시트레이트 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 0.6 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 시트레이트 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 1.2 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 시트레이트 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 2.4 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 시트레이트 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 4.5 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 시트레이트 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5;
약 9 mg/ml 농도의 아밀린 유사체, 약 10 mM 농도의 시트레이트 완충제 및 약 250-260 mM 농도의 만니톨; pH 6.5.
이들 제제는 1.0 ml의 투여량에 특히 적합할 수 있지만, 다른 투여량에도 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 대안적으로, 아밀린 유사체의 농도는 상이한 투여량을 위해 조정될 수 있다.
이들 제제에서, 다른 곳과 마찬가지로, 아밀린 유사체는 예를 들어 하기 식을 갖는 클로라이드 염으로 제공된다:
([19CD]-이소Glu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2), x(Cl)
식 중에서, x는 1.0-2.0이다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 바와 같은 안정한 수성 액체 제제를 함유하는 용기 또는 전달 장치를 제공한다. 예를 들어, 적합한 용기 및 전달 장치는 밀봉된 바이알, 사전-충전된 주사기(pre-filled syringe), 또는 주사기 펜(injector pen)과 같은 인젝터 장치용 카트리지, 조절 가능한 용량 자동-주사기(adjustable dose auto-injector), 일회용 자동-주사기, 착용형 주사기, 또는 주입 펌프(infusion pump)를 포함한다. 전달 장치는 사전-충전된 주사기와 같은 일회용 장치(single-use device)일 수 있다.
추가 양태에서, 본 발명은 본 발명의 안정한 수성 액체 약학적 조성물을 담는 용기를 포함하는 제조품(article of manufacture) 또는 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 의학적 치료 방법에서의 용도를 위한 기재된 바와 같은 안정한 수성 액체 제제를 제공한다.
상기 제제는 특히 음식 섭취의 감소, 체중 감소의 촉진 및 체중 증가의 억제 또는 감소에 유용하다. 결과적으로, 이들은 대상체에서 비만 및 다양한 비만 관련 질병, 질환 또는 장애, 예를 들면, 당뇨병(예: 제2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 수면무호흡증, 심혈관질환을 포함하나, 이에 한정되지 않는 다양한 질병, 질환 또는 장애의 치료에서 사용될 수 있다. 대상체는 당뇨병(예: 제2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 수면 무호흡증 및 심혈관 질환과 같은 적어도 하나의 체중 관련 동반 질환을 수반한 비만을 가질 수 있다. 따라서, 상기 제제는 식욕의 부적절한 조절 또는 폭식 장애 및 프라더-윌리 증후군과 같은 과식을 특징으로 하는 질병에 걸린 대상체에게 투여될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 상기 제제는 기기재된 질병의 조합을 치료하기 위해 사용될 수 있다는 것이 명백할 것이다.
따라서, 본 발명은 체중 증가를 치료, 억제 또는 감소시키고, 체중 감소를 촉진하고, 및/또는 과다 체중을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 제제를 제공한다. 치료는 예를 들어 식욕, 섭식, 음식 섭취, 칼로리 섭취 및/또는 에너지 소비의 조절에 의해 달성될 수 있다.
본 발명은 또한 비만, 및 병적 비만, 수술 전 비만, 비만-연관 염증, 비만-연관 담낭 질환 및 비만으로 인한 수면 무호흡증(obesity-induced sleep apnea) 및 호흡기 문제(respiratory problem), 연골 퇴화, 골관절염, 및 불임과 같은 비만 또는 과체중으로 인한 생식 건강 합병증을 포함하나, 이에 한정되지 않는 관련된 질병, 장애 및 건강 상태를 치료하는 방법에서의 용도를 위한 본 발명의 제제를 제공한다. 대상체는 당뇨병(예: 제2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 수면 무호흡증 및 심혈관 질환과 같은 적어도 하나의 체중 관련 동반 질병(co-morbid condition)을 수반한 비만을 겪을 수 있다.
본 발명은 또한 알츠하이머병, 당뇨병, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 당뇨병 전단계(pre-diabetes), 인슐린 저항성 증후군, 내당능 장애(impaired glucose tolerance: IGT), 혈당 수치 상승 관련 질병 상태, 혈당 수치 상승, 대사 증후군을 포함한 대사 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽상 경화성 이상지질혈증(artherogenic dyslipidemia), 간 지방증("지방간", 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 포함), 신부전, 동맥경화증(예: 죽상동맥경화증), 대혈관 질환, 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장 질환(당뇨병 합병증으로서 당뇨병성 심근병증 및 심부전 포함), 관상동맥 심장 질환, 말초 동맥 질환 또는 뇌졸중, 및 이들의 조합의 예방 또는 치료 방법에서의 용도를 위한 본 발명의 제제를 제공한다.
본 발명은 또한 순환 LDL 수준을 낮추고 및/또는 HDL/LDL 비율을 증가시키는 방법에서의 용도를 위한 본 발명의 제제를 제공한다.
이러한 질병들에 대한 상기 제제의 효과는 체중에 대한 효과를 통해 전체적으로 또는 부분적으로 매개될 수 있거나, 이와 독립적일 수 있다.
본 발명은 체중 증가를 치료, 억제 또는 감소시키고, 체중 감소를 촉진하고, 및/또는 과다 체중을 감소시키기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 제제의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 비만, 및 병적 비만, 수술 전 비만, 비만-연관 염증, 비만-연관 담낭 질환 및 비만으로 인한 수면 무호흡증 및 호흡 문제(respiratory problem), 연골 퇴화, 골관절염, 및 불임과 같은 비만 또는 과체중으로 인한 생식 건강 합병증을 포함하나, 이에 한정되지 않는 관련된 질병, 장애 및 건강 상태의 치료용 약제의 제조에서 본 발명의 제제의 용도를 제공한다. 대상체는 당뇨병(예: 제2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 수면 무호흡증 및 심혈관 질환과 같은 적어도 하나의 체중 관련 동반 질병을 수반한 비만을 겪을 수 있다.
본 발명은 또한 알츠하이머병, 당뇨병, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 당뇨병 전단계, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 장애(IGT), 혈당 수치 상승 관련 질병 상태, 대사 증후군을 포함한 대사 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽상 경화성 이상지질혈증, 간 지방증("지방간", 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 포함), 신부전, 동맥경화증(예: 죽상동맥경화증), 대혈관 질환, 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장 질환(당뇨병 합병증으로서 당뇨병성 심근병증 및 심부전 포함), 관상동맥 심장 질환, 말초 동맥 질환 또는 뇌졸중, 및 이들의 조합의 예방 또는 치료용 약제의 제조에서 본 발명 제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 순환 LDL 수준을 낮추고 및/또는 HDL/LDL 비율을 증가시키는 약제의 제조에서 본 발명의 제제의 용도를 제공한다.
본 발명은 치료 유효량(therapeutically effective amount)의 본 발명의 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 체중 증가를 치료, 억제 또는 감소시키고, 체중 감소를 촉진하고, 및/또는 과다 체중을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 비만, 및 병적 비만, 수술 전 비만, 비만-연관 염증, 비만-연관 담낭 질환 및 비만으로 인한 수면 무호흡증 및 호흡 문제(respiratory problem), 연골 퇴화, 골관절염, 및 불임과 같은 비만 또는 과체중으로 인한 생식 건강 합병증을 포함하나, 이에 한정되지 않는 관련된 질병, 장애 및 건강 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 대상체는 당뇨병(예: 제2형 당뇨병), 고혈압, 이상지질혈증, 수면 무호흡증 및 심혈관 질환과 같은 적어도 하나의 체중 관련 동반 질병을 수반한 비만을 겪을 수 있다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 알츠하이머병, 당뇨병, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 당뇨병 전단계, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 장애(IGT), 혈당 수치 상승 관련 질병 상태, 대사 증후군을 포함한 대사 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽상 경화성 이상지질혈증, 간 지방증("지방간", 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 포함), 신부전, 동맥경화증(예: 죽상동맥경화증), 대혈관 질환, 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장 질환(당뇨병 합병증으로서 당뇨병성 심근병증 및 심부전 포함), 관상동맥 심장 질환, 말초 동맥 질환 또는 뇌졸중, 및 이들의 조합을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본 발명의 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 순환 LDL 수준을 낮추고, 및/또는 HDL/LDL 비율을 증가시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 미용적(즉, 비치료적) 체중 감량 방법에서 전술된 바와 같은 제제의 용도를 추가로 제공한다.
제제의 치료적 용도 및 제제의 투여를 포함하는 방법에 대한 언급은 미용(cosmetic) 용도 및 투여를 포함하는 것으로 동등하게 받아들여질 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본 발명은 또한
[19CD]-이소Glu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2의 아밀린 유사체,
또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 유도체를 포함하는 안정한 수성 약학 제제를 생산하는 방법으로서,
상기 방법은
(a) 0.4 mg/ml 내지 약 25 mg/ml의 농도의 아밀린 유사체, 염 또는 유도체; 및
(b) 약 0.5 mM 내지 약 25 mM 농도의 완충제;를 제제화하여, 안정한 수성 액체 제제를 생산하는 단계를 포함하고, 상기 제제는 약 5.8 내지 약 6.9의 pH를 갖는 것인 방법을 제공한다.
본 방법은 본원에 기술된 본 발명의 제제 중 임의의 것에 적용될 수 있다는 것이 명백할 것이다.
따라서, 예를 들어, 상기 방법은 기재된 바와 같이 아밀린 유사체와 장성 조절제를 갖는 완충제를 제제화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 방법은 pH를 원하는 값으로 조정하는 단계를 포함할 수 있다. 장성 조절제가 클로라이드 염, 예를 들어 NaCl인 경우, 장성 조절제를 제제에 첨가하기 전에 pH를 원하는 값으로 조정하는 것이 바람직할 수 있다. 이는 특히 아밀린 유사체가 클로라이드 염의 형태로 제공되는 경우일 수 있고, 특정 수준을 초과한 클로라이드 이온의 존재는 펩티드의 pI(pI = 4.36) 근처의 pH 값에서 아밀린 유사체의 침전 또는 섬유화를 촉진할 수 있기 때문이다.
또한 기술된 방법에 의해 생산된 제제가 제공된다.
문맥상 달리 지시하지 않는 한, 전술된 특징의 설명 및 정의는 본 발명의 임의의 특정한 양태 또는 구체예에 한정되지 않으며, 기술된 모든 양태 및 구체예에 동일하게 적용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 수치에 대한 용어 "약"은 선택적이며, 예를 들어 +/-10%를 의미한다.
발명의 상세한 설명
발명의 설명 및 청구범위 전체에서, 천연 아미노산에 대한 통상적인 1-문자 코드 및 3-문자 코드가 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 아미노산은 L-배열을 갖는다.
아밀린
유사체
본 발명의 제제에 존재하는 아밀린 유사체(화합물 1; "CPD 1")는 WO 2018/046719에 기재되어 있으며 하기 화학식을 갖는다:
[19CD]-이소Glu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2
Gly(Me): N-메틸글리신 [사르코신(Sar)으로도 알려짐]
Ile(Me): N-메틸이소루이신
Aad: 2-아미노아디프산, 예를 들어, (2S)-2-아미노아디프산 [또는 (2S)-2-아미노헥산디오산], 호모글루탐산으로도 알려져 있음
[19CD]-: 19-카르복시-노나데카노일-
특정 아미노산 잔기에 대한 기호 뒤에 표시된 괄호 "()"는 측쇄가 분자내 락탐 가교(intramolecular lactam bridge)에 참여하는 잔기를 나타낸다. 따라서, 본 발명의 제제에 존재하는 아밀린 유사체 화합물은 괄호에 의해 표시된 잔기들(각각 아스파르트산 및 라이신)의 측쇄 사이에 형성된 분자내 락탐 가교를 갖는다.
용어 "이소Glu(isoGlu)"는 그의 측쇄 카르복실기와 그의 알파 아미노기를 통해 결합에 참여하는 글루탐산 잔기를 지칭하기 위해 사용된다. 이는 또한 γ-Glu로 표시될 수도 있다.
따라서, [19CD]-이소Glu-는 아미드 결합(amide linkage)을 통해 Glu 링커의 알파 아미노기에 공유결합에 의해 부착된 19-카르복시-노나데카노일기를 나타낸다. Glu 링커의 측쇄 카르복실기는 이어서 아밀린 유사체 펩티드 사슬의 N-말단에 있는 아르기닌 잔기의 백본 알파-아미노기에 아미드 결합을 통해 연결된다.
하기 식은 N-말단 아르기닌 잔기의 측쇄 및 카르보닐 산소를 포함한 이러한 배열을 보여준다:
아밀린 유사체(활성 물질)는 염이나 기타 유도체의 형태로도 제공될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 염은 전형적으로 "약학적으로 허용되는" 염이며, 이는 본 발명의 상황에서 치료대상 환자 또는 대상체에 해롭지 않은 염을 의미한다. 이러한 염은 일반적으로 산 부가염 또는 염기성 염(basic salt)이다. 산 부가염에는 무기산 염과 유기산 염이 포함된다. 적합한 산 부가염의 비한정적 예는 염산염, 인산염, 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염 및 시트르산염을 포함한다. 염기성 염의 예는 양이온이 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속 이온, 칼슘과 같은 알칼리 토금속 이온, 및 치환된 암모늄 이온, 예를 들어, R 및 R'은 독립적으로, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C2-6알케닐, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내는 것인 것인 NR(R')3 + 유형의 치환된 암모늄 이온으로부터 선택되는 것인 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염의 기타 예는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 및 최신판 및 Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology에 기술된다.
구체적으로, 염은 클로라이드 염일 수 있다. 일부 구체예에서, 아밀린 유사체는 하기 식을 가질 수 있다:
([19CD]-이소Glu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2), x(Cl)
식 중에서, x는 1.0-2.0이다.
아밀린 유사체의 기타 유도체는 Mn2 + 및 Zn2 +와 같은 금속 이온과의 배위 복합체, 생체 내 가수분해성 에스테르(in vivo hydrolysable esters)와 같은 에스테르, 유리 산 또는 염기, 수화물, 전구약물 또는 지질을 포함한다. 에스테르는 당해 분야에 잘 알려진 기술을 사용하여, 화합물에 존재하는 히드록실기 또는 카르복실산기와 적절한 카르복실산 또는 알코올 반응 파트너 사이에서 형성될 수 있다. 전구약물이 유도체는 생체내 또는 시험관내에서 모 화합물(parent compound) 중 하나로 전환될 수 있다. 전형적으로, 화합물의 생물학적 활성 중 적어도 하나는 화합물의 전구약물 형태에서 감소되고, 화합물 또는 그의 대사산물을 방출하는 전구약물의 전환에 의해 활성화된다. 전구약물의 예는 제거되어 인 시투(in situ)로 활성 화합물을 방출할 수 있거나, 생체내에서 약물의 제거(clearance)를 억제하는 역할을 할 수 있는 보호기의 사용을 포함한다.
아밀린 유사체는 아밀린 수용체 작용제(amylin receptor agonist)이고, WO 2018/046719에 기술된 바와 같이 수용체 hAMYR1, hAMYR2 및 hAMYR3(human amylin receptors 1, 2 및 3)에서 작용제 활성을 갖는다. 적합한 수용체에 결합하면 세포내 신호전달, 예를 들면, cAMP(cyclic AMP) 생산을 유도한다. 생체내에서, 아밀린 유사체는 (특히) 음식 섭취 감소, 체중 감소 촉진, 및/또는 체중 증가 억제 또는 감소의 생물학적 활성을 갖는다. 이는 본 명세서의 다른 부분 및 WO 2018/046719에서 설명된 바와 같이 다양한 치료 적용을 위해 사용될 수 있다.
수성 액체 제제 (Aqueous liquid formulation)
바람직하게는 본 발명의 제제는 실질적으로 유기 용매를 포함하지 않는다. 특히 바람직한 구현예에서, 물이 수성 액체 제제를 제조하는데 사용되는 유일한 용매이다.
본 발명의 제제는 수성 액체 제제, 즉 수용액 형태의 물을 포함하는 제제이다. 본 발명의 상황에서, 용어 "수성 제제(aqueous formulation)"는 일반적으로 용매로서 중량 기준 적어도 50%(50% w/w)의 물, 더욱 바람직하게는 적어도 75% w/w의 물, 더욱 바람직하게는 적어도 80% w/w의 물, 더욱 바람직하게는 적어도 85% w/w의 물, 더욱 바람직하게는 적어도 90% w/w의 물, 가장 바람직하게는 적어도 95% w/w의 물을 포함하는 제제를 의미할 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 수성 제제는 디메틸 술폭시드(DMSO)와 같은 비양성자성 극성 용매와 같은 유기 용매를 실질적으로 포함하지 않는다. 이러한 의미에서 "실질적으로(substantially)"는 수성 제제가 부피 기준 5% 미만의 유기 용매, 더 바람직하게는 부피 기준 2%(v/v) 미만의 유기 용매, 훨씬 더 바람직하게는 부피 기준 1%(v/v) 미만의 유기 용매를 포함한다는 것을 의미한다. 바람직한 구체예에서, 유기 용매는 존재하지 않는다. 따라서, 일반적으로 물이 수성 액체 제제를 제조하는 데 사용되는 유일한 용매이다.
본 발명의 액체 제제의 성분 및 양은 약 5.8 내지 약 6.9의 pH, 예를 들어 약 6.2 내지 약 6.8의 pH, 예를 들어 약 6.4 내지 약 6.6의 pH, 예를 들어 약 6.5D의 pH를 갖는 제제를 제공하도록 선택된다. 의심의 여지를 없애기 위해, pH는 25℃에서 측정된다.
본 발명의 제제는 특히 다회용 포맷(multi-use format)으로 제공되는 경우, 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 및 특히 일회용 포맷으로 제공되는 경우, 상기 제제는 보존제를 포함하지 않거나, 실질적으로 포함하지 않을 수 있다. 보존제가 존재하는 경우, 규제에 따른 허가를 위해 요구되는 다양한 정류의 박테리아를 사멸시키기 위한 유효량으로 사용될 것이다. 적합한 보존제는 메타-크레졸, 페놀, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 부틸파라벤, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐수은질산, 티메로살, 소르브산, 소르브산칼륨, 벤조산, 클로로크레졸 및 염화벤잘코늄을 포함한다. 보존제는 규제에 따른 허가를 위해 요구되는 다양한 종류의 박테리아를 사멸시키기 위한 유효량으로 존재할 것이다.
본 발명의 제제는 비경구 투여, 일반적으로 주사에 의한 비경구 투여에 적합하다. 따라서, 투여는 예를 들어, 피하, 근육내, 복강내 또는 정맥내 주사일 수 있지만, 피하 투여가 바람직할 수 있다.
본 발명의 제제는 용기 또는 전달 장치에 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 용기 또는 전달 장치는 일회용이다. 기타 구체예에서, 용기 또는 전달 장치는 다회용이다.
예는 밀봉된 바이알, 사전 충전형 주사기, 및 주입 장치, 예를 들면, 주사기 펜, 조절 가능한 용량 자동 주사기, 일회용 자동 주사기, 착용형 주사기 또는 주입 펌프를 포함한다.
안정성
"안정한" 제제는 그에 포함된 펩티드가 보관시 그의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 본질적으로 유지하는 제제이다. 바람직하게는, 제제는 보관시, 그의 생물학적 활성뿐만 아니라 물리적 및 화학적 안정성을 본질적으로 유지한다. 보관 기간은 일반적으로 제제의 의도된 유효 기간에 따라 선택된다. 단백질 안정성을 측정하기 위한 다양한 분석 기술은 당업계에서 이용 가능하며, 예를 들어, Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, NY, Pubs. (1991) 및 Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90(1993)에서 리뷰된다. 임의의 주어진 제제에서 아밀린 유사체의 화학적 및 물리적 안정성은 하기 실시예에 요약된 분석에 따라 결정될 수 있다.
수성 액체 제제는 일반적으로 2-8℃(예를 들어, 5℃)에서 적어도 6개월, 예를 들어, 적어도 12개월, 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 동안 안정하다. 바람직하게는, 2-8℃(예: 5℃)에서 적어도 18개월, 예를 들어, 적어도 24개월 동안 안정하다.
또한, 단축된 기간 동안 안정성을 평가하기 위해 일반적으로 상승된 보관 온도를 사용하는 가속 또는 극한 조건에서 안정성을 테스트하는 것도 가능하다. 예를 들어, 25℃에서의 보관(때때로 "25℃에서의 가속 조건" 또는 간단히 "가속 조건(accelerated conditions)"이라고도 함)이 더 짧은 기간, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4주, 1개월, 2개월, 3개월, 또는 6개월 동안 안정성을 평가하기 위해 이용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "물리적 안정성"은 가용성 또는 불용성 응집체, 예를 들어 피브릴(fibril)을 형성하는 아밀린 유사체의 경향의 척도를 의미한다.
물리적 안정성(예: 용액의 탁도, 아밀린 유사체의 응집, 섬유화, 또는 겔화)은 다양한 방식으로 정성적으로 및/또는 정량적으로, 예를 들면, 육안 검사에 의해, 크기 배제 크로마토그래피, UV 광 산란, 동적 광 산란(DLS), 원형 이색성(circular dichroism)을 이용하거나, 탁도를 측정하거나 펩티드의 입체구조 상태(conformational status)를 나타내는 분광 프로브(예: Thioflavin T)를 사용하여 평가될 수 있다. 프로브는 바람직하게는 펩티드의 비-원형 입체구조(non-native conformer)에 우선적으로 결합하는 소분자이다. 티오플라빈 T(Thioflavin T: ThT)는 아밀로이드 피브릴의 검출에 널리 사용되는 형광 염료이다. 피브릴 및 아마도 다른 펩티드 배열(configuration)의 존재시, 티오플라빈 T는 펩티드의 피브릴 형태에 결합되면, 약 450 nm에서 새로운 여기 최대값 및 약 482 nm에서 증가된 방출을 발생시킨다. 미결합 티오플라빈 T는 해당 파장에서 본질적으로 비형광성이다.
일부 구체예에서, 제제는 2-8℃(예를 들어, 5℃)에서 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 동안 보관된 후, (예를 들어, 용액의 탁도, 또는 아밀린 유사체의 응집, 섬유화 또는 겔화에 의해 입증된 바와 같이)감소된 물리적 안정성을 표시하는 변화를 실질적으로 나타내지 않는다. 바람직하게는, 제제는 2-8℃(예를 들어 5℃)에서 적어도 18개월, 예를 들어 적어도 24개월 동안 보관된 후에 그러한 변화를 실질적으로 나타내지 않는다.
추가로 또는 대안적으로, 제제는 가속 조건(25℃) 하에 1, 2, 3 또는 4주, 1개월, 2개월, 3개월 또는 6개월의 기간 동안 보관한 후에도 그러한 변화를 실질적으로 나타내지 않을 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "화학적 안정성"은 본래의 온전한 단량체 펩티드 구조와 비교하여, 잠재적으로 더 낮은 생물학적 효능을 갖는 화학적 분해 산물 및/또는 공유결합 올리고머(covalent oligomer)의 형성을 초래하는 펩티드 구조의 공유결합성/키랄 화학적 변화에 대한 펩티드의 안정성을 의미한다. 본 발명의 제제에 존재하는 아밀린 유사체의 1차 분해 산물은 유리 카르복실산기의 형성을 가져오는, 아스파라긴 측쇄 및/또는 C-말단 아미드 기의 탈아미드화로부터 기인되는 것으로 여겨진다. 공유결합에 의해 연결된 올리고머는 최적이 아닌 제제에서도 형성될 수 있다.
제제의 화학적 안정성은 상이한 환경 조건에 노출된 후 다양한 시점에 남아 있는 온전한 단량체 펩티드, 특정 화학적 분해 산물 또는 공유결합 올리고머의 양을 측정하여 평가할 수 있다. 각각의 개별 분해 산물의 양은 분해 산물을 분리하여 "분해 프로파일(degradation profile)"을 생성함으로써 결정될 수 있다. 그러나, 남아있는 온전한 단량체 펩티드의 양이 화학적 안정성을 나타내는 바람직한 지표일 수 있다. 분리는 일반적으로 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 또는 역상(RP) 크로마토그래피와 같은 다양한 크로마토그래피 기술을 이용하여, 일반적으로 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 예를 들어 SEC-HPLC(크기배제크로마토그래피 HPLC) 및/또는 RP-HPLC(역상 HPLC)를 사용하여 분자 크기 및/또는 전하에 기초하여 수행된다.
일부 구체예에서, 2-8℃(예: 5℃)에서 최소 6개월, 최소 12개월, 최소 18개월 또는 최소 24개월 동안 보관한 후에, 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 아밀린 유사체가 제제에 온전한 단량체로 남아 있다. 바람직하게는, 2-8℃(예: 5℃)에서 최소 6개월, 최소 12개월, 최소 18개월 또는 최소 24개월 동안 보관한 후에,적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 아밀린 유사체가 제제에 온전한 단량체로 남아 있다. 더욱 바람직하게는, 2-8℃(예: 5℃)에서 최소 18개월 또는 최소 24개월 동안 보관한 후에, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 아밀린 유사체가 제제에 온전한 단량체로 남아 있다.
완충제
본원에 사용된 용어 "완충제"는 약학적 제제의 pH를 안정화시키는 약학적으로 허용되는 물질을 의미한다. 적합한 완충제는 당해 분야에 잘 알려져 있으며 문헌에서 찾아볼 수 있다.
포스페이트 완충제, 히스티딘 완충제, TRIS(트리스(히드록시메틸)아미노메탄) 완충제, 아세테이트 완충제, 아르기닌 완충제, 시트레이트 완충제, 중탄산염 완충제, 디에탄올아민 완충제, 라이신 완충제 및 TAPS([트리스(히드록시메틸)메틸아미노]프로판술폰산) 완충제를 포함한, 임의의 적합한 완충제가 사용될 수 있다. 특히 바람직한 완충제는 포스페이트 완충제, 히스티딘 완충제, 시트레이트 완충제 및 TRIS 완충제, 특히 포스페이트 완충제, 히스티딘 완충제 및 시트레이트 완충제를 포함한다.
놀랍게도 상대적으로 낮은 완충제 농도에서 안정성이 증가하는 것으로 확인되었다. 따라서 완충제는 약 0.5 mM 내지 약 25 mM의 농도로 존재한다.
완충제는 약 0.5 mM 내지 약 20 mM, 예를 들어 약 0.5 mM 내지 약 15 mM, 예를 들어 약 1 mM 내지 약 15 mM, 예를 들어 약 1 mM 내지 약 12 mM의 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 이는 약 3 mM 내지 약 7 mM 또는 약 8 mM 내지 약 12 mM, 예를 들어 약 5 mM 또는 약 10 mM의 농도로 존재할 수 있다.
TRIS 완충제의 경우, 약 15 mM 내지 약 25 mM, 예를 들어 약 17 mM 내지 약 23 mM, 예를 들어 약 20 mM로 존재하는 것이 바람직할 수 있고, 이는 TRIS의 완충 능력이 (예를 들어) 포스페이트, 히스티딘, 및 시트레이트와 같은 기타 완충제의 완충 능력보다 낮기 때문이다.
제제가 하나 이상의 완충제, 예를 들어 두 개의 완충제 또는 그 이상을 포함하는 것이 가능할 수 있다. 그러한 경우, 제시된(quoted) 농도는 개별 완충제의 농도의 합을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 2.5 mM 포스페이트 완충제와 2.5 mM 히스티딘 완충제를 포함하는 제제는 전체적으로 5 mM 완충제를 포함하는 것으로 간주될 수 있다.
장성 조절제
본원에서 사용된 용어 "장성 조절제(tonicity modifier)"는 제제의 장성을 조절하는 데 사용되는 약학적으로 허용되는 장성제(tonicity agent)를 의미한다. 용어 "장성 조절제" 및 "장성제"는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 제제는 바람직하게는 등삼투성이며, 즉, 이는 인간 혈청과 실질적으로 동일한 삼투압, 예를 들어, 삼투압계로 측정된, 약 300+/-80 mOsm, 예를 들어 300+/-60 mOsm의 삼투압을 갖는다.
장성 조절제는 이온성 또는 비이온성일 수 있다. 적합한 이온성 장성 조절제에는 NaCl, NaBr, NaI, KCl, KBr, KI, LiCl, CaCl2 및 Na2SO4와 같은 알칼리 금속 염(예: 할로겐화물) 및 토금속 염(예: 할로겐화물)이 포함된다. 비이온성 장성 조절제에는 만니톨(예: D-만니톨), 프로필렌 글리콜, 수크로오스, 글리세롤, 소르비톨, 트레할로오스 및 덱스트로오스가 포함된다.
장성 조절제가 NaCl과 같은 클로라이드 염인 경우, 장성 조절제는 pH가 원하는 값으로 조정된 후에만 제제에 첨가되는 것이 바람직할 수 있다. 이는 특히 아밀린 유사체 자체가 클로라이드 염의 형태로 제공되는 경우일 수 있는데, 특정 수준을 초과한 클로라이드 이온이 존재하면 펩티드 pI(pI = 4.36) 근처의 pH 값에서 아밀린 유사체의 침전 또는 섬유화를 촉진할 수 있기 때문이다.
일부 구체예에서, 만니톨(예를 들어 D-만니톨), 프로필렌 글리콜 및 NaCl이 장성 조절제로서 바람직할 수 있으며, 특히 만니톨(예를 들어 D-만니톨) 및 프로필렌 글리콜이 바람직할 수 있다.
장성 조절제의 농도는 특히 제제가 등삼투성으로 의도되는 경우, 제제의 다른 성분들의 농도에 따라 달라질 것으로 이해될 것이다. 기술자는 특정 제제의 상황에서 임의의 주어진 물질에 대한 적절한 농도를 설정할 수 있다.
예를 들어, 200-300 mM, 예를 들어 230-260 mM 농도로 만니톨을 사용하는 것이 적절할 수 있고; 200-250 mM, 예를 들어 224 mM의 농도로 프로필렌 글리콜을 사용하는 것이 적절할 수 있으며; 100-150 mM, 예를 들어 118-137mM의 농도로 NaCl을 사용하는 것이 적절할 수 있다.
치료 용도
본 발명의 제제는 특히 음식 섭취 감소, 체중 감소 촉진 및 체중 증가 억제 또는 감소에 유용하다. 따라서, 본 발명의 제제는 특히 비만 및 과다 체중에 의해 유발되거나, 그를 특징으로 하거나, 그와 관련된 대사 질환에 대한 매력적인 치료 옵션을 제공할 수 있다.
따라서, 제제는 체중 증가를 치료, 억제 또는 감소시키고, 체중 감소를 촉진하고, 음식 섭취를 감소시키고, 및/또는 과다 체중을 감소시키는 방법에 사용될 수 있다. 치료는 예를 들어 식욕, 섭식, 음식 섭취, 칼로리 섭취 및/또는 에너지 소비의 조절에 의해 달성될 수 있다.
제제는 비만, 및 병적 비만, 수술 전 비만, 비만-연관 염증, 비만-연관 담낭 질환 및 비만으로 인한 수면 무호흡증 및 호흡기 문제, 연골 퇴화, 골관절염, 및 불임과 같은 비만 또는 과체중으로 인한 생식 건강 합병증을 포함하나, 이에 한정되지 않는 관련된 질병, 장애 및 건강 상태를 치료하는 방법에 사용될 수 있다.
제제는 또한 알츠하이머병, 당뇨병, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 당뇨병 전단계, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 장애(IGT), 혈당 수치 상승 관련 질병 상태, 혈당 수치 상승, 대사 증후군을 포함한 대사 질환, 고혈당증, 고혈압, 죽상 경화성 이상지질혈증, 간 지방증("지방간", 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 포함), 신부전, 동맥경화증(예: 죽상동맥경화증), 대혈관 질환, 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장 질환(당뇨병 합병증으로서 당뇨병성 심근병증 및 심부전 포함), 관상동맥 심장 질환, 말초 동맥 질환 또는 뇌졸중의 예방 또는 치료 방법에서 사용될 수 있다.
제제는 또한 순환 LDL 수준을 낮추고 및/또는 HDL/LDL 비율을 증가시키는 데 유용할 수 있다.
이들 효과는 체중에 대한 효과를 통해 전적으로 또는 부분적으로 매개될 수 있거나, 그와 독립적일 수 있다.
대사 증후군은 1인에서 대사 위험 인자들의 그룹을 특징으로 한다. 이들은 복부 비만(복부 내부 장기 주변의 과도한 지방 조직), 죽상동맥경화성 이상지질혈증(동맥 벽에 플라크 축적을 촉진하는, 높은 중성지방, 낮은 HDL 콜레스테롤 및/또는 높은 LDL 콜레스테롤을 포함한 혈액 지방 장애(blood fat disorder)), 혈압 상승(고혈압), 인슐린 저항성 및 포도당 불내성, 전혈전 상태(prothrombotic state)(예: 혈액 내 높은 피브리노겐 또는 플라스미노겐 활성화 인자 억제제-1) 및 전염증 상태(예: 혈액 내 C-반응성 단백질 상승)를 포함한다. 대사 증후군이 있는 개체는 관상동맥 심장 질환 및 동맥경화증의 다른 증상과 관련된 기타 질병(예: 뇌졸중, 말초혈관질환)의 증가된 위험을 갖는다. 이 증후군의 유력한 근원적인 위험 인자는 복부 비만인 것으로 보인다.
본 발명의 상황에서 사용된 용어 "치료"(또한 "치료하는" 및 이의 다른 문법적 변형)는 유익하거나 원하는 임상 결과를 얻기 위한 접근법을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상 결과에는 검출가능하거나, 또는 검출가능하지 않은지 여부에 관계없이 증상 완화, 질병의 정도 감소, 질병 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 개선 또는 경감, 및 (부분적 또는 전체적) 완화를 포함하나, 이에 이에 한정되지 않는다. "치료"는 또한 치료가 없을 때 예상되는 생존 기간과 비교하여 생존 기간이 연장되는 것을 의미할 수 있다. "치료"는 장애의 발병을 예방하거나 병리를 변경하려는 의도로 수행되는 개입이다. 따라서, "치료"는 치료적 처치 및 예방적 또는 방지적 조치(prophylactic or proventive measures) 모두를 의미한다. 예방적 또는 방지적 조치의 상황에서 사용되는 경우, 약제학적 제제는 질병 또는 장애의 발병을 완전히 예방할 필요는 없다. 치료를 필요로 하는 개체는 이미 해당 장애를 앓고 있는 개체 및 해당 장애의 발병이 예방되어야 하는 개체를 포함한다. "치료"는 또한 치료가 없을 때와 비교하여 병리 또는 증상(예: 체중 증가 또는 저혈당증)의 증가를 억제하거나 감소시키는 것을 의미하며, 반드시 관련 상태의 완전한 중단을 의미하는 것은 아니다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 예시하기 위해 제공되며 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
방법
화합물 1(
CPD
1) 제제의 제조(방법 I)
화합물 1(WO 2018/046719에 기술됨)은 클로라이드 염으로 제조되었다.
하기에 명시된 경우를 제외하고, CPD 1의 제제는 알칼리성 MilliQ 수(MilliQ water: MQW)(NaOH로 pH 조정)에 CPD 1 펩티드를 용해시켜 표적 최종 산물 농도로서 적절한 농도에서 약 pH 7의 투명한 원료 의약품(drug substance: DS) 스톡 용액을 생성하여 제조하였다. 적합한(relevant) 부형제를 적절한 pH의 MQW에 용해시켜 부형제 용액을 형성했다. 두 용액을 혼합하고, pH를 측정하고, 원하는 pH에 도달하기 위해 필요한 경우 희석된 NaOH/HCl을 사용하여 조정했다. 마지막으로, 최종 산물 농도에 도달하도록 적절한 양의 MQW를 첨가했다. 제제를 0.22 ㎛ 필터를 통해 멸균 여과하고 적합한 용기에 충진했다.
화학적 안정성을 결정하는 방법(분석 II)
CPD 1의 화학적 안정성을 평가하기 위해 하기 방법을 이용하였다.
RP-
HPLC에
의한 순도(
%
) 측정(분석
IIa
)
분석을 위해 0.3 mL/분의 유속에서 Dionex Ultimate 3000 HPLC 시스템을 사용하였다. 이동상 구성성분은 아세토니트릴(ACN) 중 구배 용리로, 20 mM 포스페이트 완충제, pH 7.0으로 구성되었다. 검출을 위해 220 nm의 파장을 이용하였다. 주입량은 펩티드 4 ㎍이었다. HPLC 분석에 사용된 컬럼은 Waters Acquity UPLC BEH C18, 150 x 2.1 mm, 1.7 ㎛ 입자 크기였다. 전개시간(runtime)은 재생(reconditioning) 시간에 따라 35 내지 37분이었다.
실시예에 표시된 결과는 스트레스 조건 하에서 인큐베이션 후 RP-HPLC로 측정한 것이다. CPD 1(펩티드)의 화학적 안정성은 주어진 시점에 HPLC에 의해 결정되고, 100% 순도로 설정된 0일차(0일 (D0)의 펩티드 피크(즉, 주요 펩티드 피크)의 절대적 순도로 정규화된, 펩티드 피크(즉, 주요 펩티드 피크)의 상대적 순도로 본원에서 표현되고, 따라서, 화학적 안정성은 CPD1의 %로 표현된다.
순도는 0일차(0일 (D0)에 측정된 순도 대비, 인큐베이션 후 스트레스를 받은 용액에 남아 있는 온전한 화합물에 대한 척도이며 정규화된 CPD 1 순도(%)로 표현된다.
크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의한 공유결합 올리고머 형성의 측정(분석
IIb
)
0.5 mL/분의 유속(등용매 용리)에서 Dionex Ultimate 3000 HPLC 시스템을 분석에 사용했다. 이동상 성분은 45% 아세토니트릴(ACN) 및 55% MQW 중 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)으로 구성되었다. 검출에는 215nm(+280nm)의 파장을 이용하였다. 주입량은 펩티드 4 ㎍이었다. HPLC 분석에 사용된 컬럼은 Tosoh BioScience, TSKgel SuperSW2000, 30cm x 4.6 mm, 4 ㎛ 입자 크기였다. 전개 시간은 25분이었다.
실시예에 표시된 결과는 스트레스 조건 하에서 인큐베이션 후 HPLC로 측정한 것이다. 공유결합 올리고머의 수준은 CPD 1의 온전한 단량체 주요 피크 대비 공유결합 올리고머의 피크 면적으로 계산되며, % 올리고머로 표현된다.
물리적 안정성의 평가 방법(분석 III)
제제 중 CPD 1의 물리적 안정성을 평가하기 위해 하기 방법을 이용했다.
용액의 육안 검사(visual inspection)(분석
IIIa
)
숙련되고 능숙한 기술자가 육안으로 제제를 검사할 수 있도록 샘플을 투명한 용기에 제공한다. 육안 검사는 수동으로 수행되었고 능숙한 기술자가 샘플을 외관에 따라 "투명(clear)", "혼탁(turbid)", "겔(gel)" 또는 "입자(particles)"로 분류하여 기록했다.
325nm에서의 UV 흡광도(분석
IIIb
)
탁도(turbidity)는 UV 흡광도 분석으로 측정하였다. 각 샘플 100 ㎕를 Corning의 투명한 96 웰 UV 적합 플레이트(UV compatible plate)에 로딩한다. 샘플을 325 nm에서 SpectraMax 190 Elisa 리더로 측정한다.
동적 광 산란(DLS)(분석
IIIc
)
동적 광 산란 분석을 통해 펩티드 입자 크기 분포를 측정했다. 표준 DLS 실험은 샘플 용량 165 ㎕로 nunc 96 웰 플레이트에서 수행하고, DynaPro Plate reader II 기기에서 측정한다. 일반적으로 사용되는 파라미터는 25℃의 온도, 획득(acquisition) 시간 2초, 샘플당 50회 획득, 감지: 유체역학적 반경 Rh, 상관 함수 컷 오프[μs]: 0.5-1x105 및 피크 반경 컷 오프[nm]: 0.5-1000이었다.
ThT
-스트레스 테스트에 의한 물리적 안정성 평가(분석
IIId
)
피브릴 형성 형태의 응집은 용액 중 피브릴의 존재를 입증하기 위해 자주 사용되는 아밀로이드-특이적 염료 티오플라빈 T(ThT)를 사용하여 검출하였다(예를 들어, Groenning, M., J. Chem. Biol . 3(1)(2010), pp. 1-18; Groenning et al., J. Struct. Biol. 158(2007) pp. 358-369; 및 Levine, H., III, Protein Sci . 2 (1993) pp. 404-410 참조).
1 mM ThT 스톡 용액을 제조하고 12 ㎕를 288 ㎕의 CPD 1 제제와 혼합했다. 샘플을 96 웰 블랙 형광 플레이트(투명 바닥)에 2회 반복(duplicate)으로 2 x 150 ㎕ 로딩했다. 데이터는 40℃에서 최대 60시간 동안 Biotek Synergy™ H4 Hybrid Multi-Mode의 형광 플레이트 판독기에서 10분의 고정 간격으로 수집되었고, 각 간격에 300초의 자동 혼합(교반)이 선행되었다. 피브릴 형성의 지연(lag) 시간(시간)으로 표현되는 물리적 안정성은 초기 안정기와 성장기를 나타내는 두 선형 회귀 사이의 교차점으로 정의되었다.
ThT
-원 포인트(ThT-one point)에 의한 물리적 안정성 평가(분석
IIIe
)
피브릴 형성 형태의 응집은 용액 중 피브릴의 존재를 입증하기 위해 자주 사용되는 아밀로이드-특이적 염료 티오플라빈 T(ThT)를 사용하여 검출하였다(예를 들어, Groenning, M., J. Chem. Biol. 3(1)(2010), pp. 1-18; Groenning et al., J. Struct. Biol. 158(2007) pp. 358-369; 및 Levine, H., III, Protein Sci. 2 (1993) pp. 404-410 참조).
170 ㎕의 CPD 1 제제 샘플을 Nunc의 광학 바닥(optical bottom)을 갖는 블랙 96 웰 플레이트에 로딩했다. 추가로 7 ㎕의 1 mM ThT를 첨가하고 ThT의 균일한 분산을 보장하기 위해 위아래로 부드럽게 피펫팅하여 혼합했다. 96 웰 플레이트를 형광 플레이트 리더 Biotek Synergy™ H4 Hybrid Multi-Mode 또는 형광 플레이트 리더 Biotek Synergy™ MX에 배치했다. 방출 485 nm(대역폭 9 nm)의 여기 450 nm(대역폭 9 nm) 및 방출 355 nm(대역폭 9 nm) 및 방출 330 nm(대역폭 9 nm)의 여기 295 nm(대역폭 9 nm).
실시예
1: pH 범위 6.1-7.8의 제제의 25℃에서의 가속 화학적 및 물리적 안정성
표 1에 기술된 제제는 표에 기술된 것을 제외하고는 방법 I에 기술된 대로 제조하였다:
| # |
CPD 1
(mg/ml) |
완충제 |
장성 조절제
(tonicity agent) |
pH | 설명(Notes) |
| 1 | 4 | 포스페이트 5 mM |
만니톨 230 mM |
6.1 | CPD 1 DS를 MQW와 희석된 HCl의 혼합물에 pH 3에서 용해시키고 이어서 pH를 희석된 NaOH로 조정하여 DS 스톡 용액에서 적절한 pH에 도달하게 함 |
| 2 | 4 | 포스페이트 5 mM |
만니톨 230 mM |
6.5 | CPD 1 DS를 MQW와 희석된 HCl의 혼합물에 pH 3에서 용해시킴. 부형제 스톡 용액의 첨가 전에 pH를 조정하지 않았음 |
| 3 | 4 | 트리스(TRIS) 20 mM |
NaCl 118 mM |
6.9 | CPD 1 DS를 MQW에 pH 3에서 용해시키고 이어서 pH를 희석된 NaOH로 조정하여 DS 스톡 용액에서 적절한 pH에 도달하게 함 |
| 4 | 4 | 포스페이트 5 mM |
NaCl 125 mM |
7.3 | 없음 |
| 5 | 1 | 완충제 불포함 | NaCl 154 mM |
7.8 | 없음 |
제조된 제제를 1 ml Type 1 유리 바이알에 충진시키고, 표시된 기간 동안 25℃에서 차광 보관(storage protected from light) 후 분석했다.
| # | 파라미터 | t=0 | 1M | 2M | 3M | 6M |
| 1 | 순도(RP-HPLC) | 100% | 데이터 없음 | 98,9% | 데이터 없음 | 95,9% |
| 공유결합(covalent) 올리고머(SEC) |
0.07% | 0.15% | 0.17% | 0.13% | 0.27% | |
| 육안 검사 | 투명(clear) | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | |
| 물리적 안정성1 | 응집 징후 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | |
| 2 | 순도(RP-HPLC) | 100% | 데이터 없음 | 98,3% | 98,0% | 95,2% |
| 공유결합 올리고머(SEC) | 0.08% | 0.15% | 0.15% | 0.16% | 0.19% | |
| 육안 검사 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | |
| 물리적 안정성1 | 응집 징후 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | |
| 3 | 순도(RP-HPLC) | 100% | 데이터 없음 | 95,5% | 93,8% | 86.6% |
| 공유결합 올리고머(SEC) | 0.08% | 0.14% | 0.13% | 0.13% | 0.15% | |
| 육안 검사 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | |
| 물리적 안정성1 | 응집 징후 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | |
| 4 | 순도(RP-HPLC) | 100% | 97.5% | 94,4% | 90.5% | 85,9% |
| 공유 올리고머(SEC) | 0.07% | 0,12% | 0,13% | 데이터 없음 | 0,15% | |
| 육안 검사 | 투명 | 투명 | 투명 | 데이터 없음 | 투명 | |
| 물리적 안정성1 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 데이터 없음 | 변화 없음 | |
| 5 | 순도(RP-HPLC) | 100% | 데이터 없음 | 91,6% | 88,0% | 71.7 |
| 공유결합 올리고머(SEC) | 0.06% | 데이터 없음 | 0.05% | 0.09% | 데이터 없음% | |
| 육안 검사 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | |
| 물리적 안정성1 | 응집 징후 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 |
1 ThT-원 포인트, 325 nM에서의 UV 흡광도 또는 DLS;
M: 개월(Month)
물리적 안정성에 대한 pH의 명확한 효과는 없으나, pH가 감소함에 따라 순도는 증가한다(표 2 참조).
실시예
2: 물리적 안정성에 대한 제제 pH의 효과.
1 mg/ml CPD 1, 20 mM TRIS(완충제) 및 118 mM NaCl(장성 조절제)을 포함하는 CPD 1 의약품 제제(drug product formulation)를 pH 5.8, 6.0, 6.3, 6.8 및 7.0에서 방법 I에 기술된 바와 같이 제조했다.
물리적 안정성은 40℃에서 60시간 동안 측정된 ThT-스트레스 테스트를 통해 피브릴 형성의 측면에서 평가되었다. 초기 펩티드 입자 크기(z-평균)도 DLS에 의해 결정되었다.
| pH | 5.8 | 6.0 | 6.3 | 6.6 | 6.8 | 7.0 |
| ThT 지연 시간(h) | > 60 | > 60 | > 60 | > 60 | > 60 | > 60 |
| 펩티드 입자 크기(nm) | 3.3 | 4.0 | 3.2 | 3.0 | 3.7 | 3.0 |
표 3은 pH 범위 5.8 - 7.0에서 CPD 1이 펩티드 입자 크기에 영향을 미치는 섬유화 및 응집에 대해 안정적이라는 것을 보여준다.
실시예
3: 2
mM
내지 20
mM의
완충제
농도를 갖는 제제의 25℃에서의 가속 화학적 및 물리적 안정성
표 4에 기술된 제제는 방법 I에 기술된 바와 같이 제조했다. 제조된 제제를 1 ml 타입 1 유리 바이알에 충진하고, 표시된 기간 동안 25℃에서 차광 보관 후 분석했다.
| # |
CPD
1
(mg/ml) |
완충제 | 장성제 | pH | 파라미터 | t=0 | 1M | 2M | 3M | 6M |
| 1 |
1 | 포스페이트 20 mM |
만니톨 230 mM |
6.6 | 순도(RP-HPLC) | 100% | 98.6% | 97.8% | 데이터 없음 |
데이터 없음 |
| 공유결합 올리고머(SEC) |
0.08% | 0.11% | 0.11% | 0.12% | 0.28% | |||||
| 육안 검사 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | |||||
| 물리적 안정성1 | NSA2 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | |||||
| 2 | 1 | 포스페이트 5 mM |
만니톨 230 mM |
6.5 | 순도(RP-HPLC) | 100% | 99.4% | 98.8% | 97.4% | 95.8% |
| 공유결합 올리고머(SEC) |
0,08% | 0,11% | 0,09% | 0,11% | 0.40% | |||||
| 육안 검사 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | |||||
| 물리적 안정성1 | NSA2 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | |||||
| 3 |
1 | 히스티딘 20 mM |
만니톨 230 mM |
6.6 | 순도(RP-HPLC) | 100% | 98.4% | 97.1% | 94.6% | 90.9% |
| 공유결합 올리고머(SEC) |
0,09% | 0,12% | 0,12% | 0,11% | 0.26% | |||||
| 육안 검사 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | |||||
| 물리적 안정성1 | NSA2 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | |||||
| 4 | 1 | 히스티딘 5 mM |
만니톨 230 mM |
6.7 | 순도(RP-HPLC) | 100% | 99.1% | 98.4% | 95.8% | 93.8% |
| 공유결합 올리고머(SEC) |
0,08% | 0,12% | 0,10% | 0,14% | 0.17% | |||||
| 육안 검사 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | |||||
| 물리적 안정성1 | NSA2 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | |||||
| 5 |
4 | 트리스 20 mM |
NaCl 120 mM |
6.9 | 순도(RP-HPLC) | 100% | 98,3% | 97,0% | 93,8% | 데이터 없음 |
| 공유결합 올리고머(SEC) |
0.07% | 0,11% | 0,12% | 데이터 없음 |
데이터 없음 |
|||||
| 육안 검사 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | |||||
| 물리적 안정성1 | NSA2 | 변화 없음 | 변화 없음 | 데이터 없음 |
데이터 없음 |
|||||
| 6 |
4 | 트리스 5 mM |
NaCl 137mM |
7.0 | 순도(RP-HPLC) | 100% | 98,9% | 96,7% | 94,1% | 91,2% |
| 공유결합 올리고머(SEC) |
0.07% | 0,12% | 0,14% | 데이터 없음 |
0,17% | |||||
| 육안 검사 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | |||||
| 물리적 안정성1 | NSA2 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | |||||
| 7 |
4 | 포스페이트 5 mM |
NaCl 125 mM |
6.9 | 순도(RP-HPLC) | 100% | 98,7% | 97,4% | 94,0% | 91,0% |
| 공유결합 올리고머(SEC) |
0.07% | 0,12% | 0,14% | 데이터 없음 |
0,17% | |||||
| 육안 검사 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | |||||
| 물리적 안정성1 | NSA2 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | |||||
| 8 |
4 | 포스페이트 2 mM |
NaCl 125 mM |
7.0 | 순도(RP-HPLC) | 100% | 98,2% | 96,6% | 93,3% | 89,6% |
| 공유결합 올리고머(SEC) |
0.07% | 0,12% | 0,15% | 데이터 없음 |
0,30% | |||||
| 육안 검사 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | |||||
| 물리적 안정성1 | NSA2 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 |
1 ThT-원 포인트, 325 nm에서의 UV 흡광도 또는 DLS;
2 응집 징후 없음(No signs of aggregation);
M: 개월(Month)
제제 1-4에 의해 예시된 바와 같이, 순도는 20 mM 농도보다 5 mM 농도의 히스티딘 및 포스페이트 완충제의 경우 더 높다. 5 mM 대 20 mM의 히스티딘 및 포스페이트 완충제 농도의 경우, 시각적 외관, 물리적 안정성 및 공유결합 올리고머에 대해 관찰된 효과는 없거나 제한적이었다.
제제 7-8에 의해 예시된 바와 같이, 완충제 농도를 5 mM 포스페이트로 낮추는 것의 유익한 효과는 2 mM 포스페이트에서 유지된다.
실시예
4: pH 범위 6.1-6.9에서 가속 물리적 안정성
표 1(실시예 1)의 CPD 1 의약품 제제 #1-3을 1 ml 타입 1 유리 바이알에 충진하고, 표시된 기간 동안, 창 일광(차광(light protection) 없음) 및 실온에서 표준 실험실에 배치된 멀티-회전기(multi-rotator)에서 약 15 rpm(rotation per minute)의 일정한 회전(steady rotation)의 형태로 물리적 스트레스에 노출시켰다. 안정성은 표에 표시된 바와 같이 측정되었다.
| # |
CPD 1
(mg/ml) |
완충제 | 장성제 | pH | 파라미터 | t=0 | 1w | 2w | 3w | 4w |
| 1 |
4 | 포스페이트 5 mM |
만니톨 230 mM |
6.1 | 공유결합 올리고머(SEC) |
0.07% | 0.14% | 0.15% | 0.15% | 0.16% |
| 펩티드 입자 크기(DLS) |
3.2 nm | 4.3 nm | 3.2 nm | 3.3 nm | 4.8 nm | |||||
| 육안 검사 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | |||||
| 섬유화(ThT) | 데이터 없음 |
2576 RFU | 2389 RFU | 2475 RFU | 3052 RFU | |||||
| 2 | 4 | 포스페이트 5 mM |
만니톨 230 mM |
6.5 | 공유결합 올리고머(SEC) |
0.08% | 0.15% | 0.14% | 0.15% | 0.15% |
| 펩티드 입자 크기(DLS) |
2.8 nm | 4.0 nm | 5.1 nm | 4.0 nm | 3.4 nm | |||||
| 육안 검사 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | |||||
| 섬유화(ThT) | 데이터 없음 |
2857 RFU | 2563 RFU | 2675 RFU | 3287 RFU | |||||
| 3 |
4 | 트리스 20 mM |
NaCl 118 mM |
6.9 | 공유결합 올리고머(SEC) |
0.08% | 0.13% | 0.14% | 0.14% | 0.14% |
| 펩티드 입자 크기(DLS) |
3.1 nm | 3.6 nm | 3.5 nm | 3.5 nm | 3.2 nm | |||||
| 육안 검사 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | |||||
| 섬유화(ThT) | 데이터 없음 |
1629 RFU | 1558 RFU | 1572 RFUU | 2088 RFU |
RFU: 상대적 형광 유닛(Relative fluorescent unit); w: 주(week).
pH 구간 6.1 내지 6.9 내의 제제는 실온에서 4주 회전 동안 물리적으로 안정하다.
실시예
5: 0.4
mg/mL 내지
50 mg
/mL의
CPD
1 농도를 갖는 제제의 화학적 안정성 또는 용해도
20 mM TRIS 및 118 mM NaCl을 포함하는 CPD 1의 4 mg/ml 제제를 방법 I에 기술된 바와 같이 제조했다. 제제를 플라시보 완충제(placebo buffer)로 0.4 mg/ml의 농도에 도달하도록 희석하고, 25℃에서 24시간 보관한 후 분석했다.
| # |
CPD
1
(mg/ml) |
완충제 | 장성제 | pH | 파라미터 | t=0 | 24시간 |
| 4 | 0.4 | 트리스 20 mM | NaCl 118 mM | 6.6 | 순도(RP-HPLC) | 100% | 99.9% |
표 7.
0.4 mg/ml의 낮은 농도에서는 보관 후에도 순도의 감소가 없었다(표 7 참조).
용해도를 테스트하기 위해, CPD 1을 교반에 의해 알칼리성 MQW(NaOH로 pH 조정됨)에 용해시켰다.
| # | CPD 1(mg/ml) | 용매 | 용매 |
시각적 대조
(Visual control) |
| 5 | 50 | MQW | NaOH | 투명한 용액 |
| 6 | 30 | MQW | NaOH | 투명한 용액 |
| 7 | 25 | MQW | NaOH | 투명한 용액 |
| 8 | 10 | MQW | NaOH | 투명한 용액 |
CPD 1은 MQW에서 최대 50 mg/ml 농도까지 투명한 용액으로 용해될 수 있다(표 8 참조).
실시예
6: pH 6에서 0.5 내지 40
mM의
완충제
농도를 갖는 제제의
40℃에서
의 가속 화학적 안정성
표 A1-A3의 제제를 방법 I에 따라 제조하고, 1.5 ml LowBind Eppendorf 튜브에 충진했다. 장성제(tonicity agent)는 포함되지 않았다.
40℃에서 4주간 보관한 후, 공유결합 올리고머(SEC) 형성에 대한 결과(분석 IIb)가 초기 값과 4주 시점 사이의 총 올리고머의 차이로 보고되도록 변형하여 분석 II에 따라 안정성을 테스트했다.
| 완충제 | |||||||
| # |
CPD 1
(mg/ml) |
완충제
농도 |
pH | 포스페이트 | 트리스 | 시트레이트 | 히스티딘 |
| 1-4 | 1 | 50 mM | 7 | 79.0% | ND | ND | ND |
| 5-8 |
1 | 40 mM | 7 | 82.2% | ND | ND | ND |
| 9-12 |
1 | 40 mM | 6 | 94.6%1 | ND | ND | ND |
| 13-16 |
1 | 25 mM | 6 | 95.3% | 95.3% | 95.0% | ND |
| 17-20 | 1 | 20 mM | 6 | 95.9% | 95.6% | 96.1% | ND |
| 21-24 | 1 | 15 mM | 6 | 95.9% | 96.2% | 96.2% | ND |
| 25-28 | 1 | 10 mM | 6 | 95.6% | 96.0% | 96.4% | ND |
| 29-32 | 1 | 5 mM | 6 | 96.4% | 96.7% | 96.6% | 96.3% |
| 33-36 | 1 | 2 mM | 6 | 97.0% | 96.6% | ND | ND |
| 37-40 | 1 | 0.5 mM | 6 | 96.3% | 97.1% | 97.3% | ND |
표
9. 순도(RP-HPLC)
1 2개의 개별 실험 결과의 평균;
ND: 데이터 없음(No data)
| 완충제 | |||||||
| # |
CPD 1
(mg/ml) |
완충제
농도 |
pH | 포스페이트 | 트리스 | 시트레이트 | 히스티딘 |
| 1-4 | 1 | 50 mM | 7 | 0.04% | ND | ND | ND |
| 5-8 |
1 | 40 mM | 7 | 0.03% | ND | ND | ND |
| 9-12 |
1 | 40 mM | 6 | 0.11%1 | ND | ND | ND |
| 13-16 |
1 | 25 mM | 6 | 0.11% | 0.12% | 0.08% | ND |
| 17-20 | 1 | 20 mM | 6 | 0.13% | 0.15% | 0.08% | ND |
| 21-24 | 1 | 15 mM | 6 | 0.10% | 0.12% | 0.08% | ND |
| 25-28 | 1 | 10 mM | 6 | 0.11% | 0.13% | 0.10% | ND |
| 29-32 | 1 | 5 mM | 6 | 0.11% | 0.14% | 0.10% | 0.18% |
| 33-36 | 1 | 2 mM | 6 | 0.16% | 0.11% | ND | ND |
| 37-40 | 1 | 0.5 mM | 6 | 0.14% | 0.13% | 0.12% | ND |
표
10. 공유결합
올리고머(SEC)
1 2개의 개별 실험 결과의 평균;
ND: 데이터 없음
| 완충제 | |||||||
| # |
CPD 1
(mg/ml) |
완충제
농도 (총) |
pH | 파라미터 |
포스페이트 /
트리스 1:1 |
포스페이트 / 시트레이트 1:1 | 포스페이트 /히스티딘 1:1 |
| 1-3 | 1 |
5 mM | 6 | 순도 (RP-HPLC) |
96.6% | 96.3% | 95.9% |
| 공유결합 올리고머(SEC) |
0.14% | 0.16% | 0.18% | ||||
표
11.
pH 6에서, 완충제 농도를 낮추면 순도 감소가 감소한다(표 9). 완충제 농도는 공유결합 올리고머 형성에 유의한 효과를 갖지 않는다(표 10).
총 완충제 농도가 가장 중요한 요소인 것으로 보인다. 5 mM의 단일 완충제에서 각각 2.5 mM의 두 완충제의 혼합으로 전환하는 것은 유의한 효과가 없는 것으로 보인다. (표 11을 표 9 및 10, 제제 29-32와 비교한다.)
실시예
7: 다양한 농도의 화합물 1을 포함하는 제제의
25℃에서의 가속
화학적 및 물리적 안정성
표 12의 제제를 방법 I에 따라 제조하고, 브로모부틸 플런저(bromobutyl plunger)가 장착된 실리콘 처리된 1 ml 타입 1 유리 카트리지에 충진했다. 표시된 기간 동안 25℃에서 보관한 후, 분석 II 및 분석 IIIa, IIIb 및 IIIc에 따라 안정성을 테스트했다.
| # |
CPD
1
(mg/ml) |
완충제 | 장성제 | pH | 파라미터 | 0M | 1M | 3M | 6Mm |
| 1 | 10 |
포스페이트 5 mM |
만니톨 260 mM |
6.5 | 순도(RP-HPLC) | 100.0% | 99.1% | 98.1% | 96.3% |
| 공유결합 올리고머(SEC) |
0.03% | 0.13% | 0.15% | 0.18% | |||||
| 육안 검사 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | |||||
| 물리적 안정성1 | NSA2 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | |||||
| 2 | 5 |
포스페이트 5 mM |
만니톨 260 mM |
6.5 | 순도(RP-HPLC) | 100.0% | 99.1% | 98.1% | 96.3% |
| 공유결합 올리고머(SEC) |
0.02% | 0.12% | 0.14% | 0.17% | |||||
| 육안 검사 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | |||||
| 물리적 안정성1 | NSA2 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | |||||
| 삼 | 1 |
포스페이트 5 mM |
만니톨 260 mM |
6.5 | 순도(RP-HPLC) | 100.0% | 99.4% | 98.3% | 96.4% |
| 공유결합 올리고머(SEC) |
0.07% | 0.11% | 0.13% | 0.16% | |||||
| 육안 검사 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | |||||
| 물리적 안정성1 | NSA2 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 | |||||
| 4 | 5 | 시트레이트 5 mM |
만니톨 260 mM |
6.5 | 순도(RP-HPLC) | 100.0% | 99.2% | 98.5% | 96.6% |
| 공유결합 올리고머(SEC) |
0.03% | 0.13% | 0.14% | 0.18% | |||||
| 육안 검사 | 투명 | 투명 | 투명 | 투명 | |||||
| 물리적 안정성1 | NSA2 | 변화 없음 | 변화 없음 | 변화 없음 |
표 12.
1: ThT-원 포인트, 325 nm에서의 UV 흡광도 및 DLS;
2: 응집 징후 없음;
M: 개월
1-10 mg/ml의 테스트 범위에서 CPD 1 농도를 변화시키면 화학적 및 물리적 안정성에 영향을 미치지 않았습니다.
실시예
8: 다양한 장성제를 포함하는 제제의
25℃에서의 가속
화학적 안정성
표 13의 제제를 방법 I에 따라 제조하고, 1 ml 타입 1 유리 바이알에 충진했다. 표시된 기간 동안 25℃에서 보관한 후, 분석 II에 따라 안정성을 테스트했다.
| # |
CPD
1
(mg/ml) |
완충제 | 장성제 | pH | 파라미터 | 0M | 1M | 3M | 6M |
| 1 | 4 | 포스페이트 5 mM |
만니톨 260 mM |
6.6 | 순도(RP-HPLC) | 100.0% | 99.7% | 97.9% | 96.1% |
| 공유결합 올리고머(SEC) |
0.08% | 0.14% | 0.16% | 0.17% | |||||
| 2 | 4 | 포스페이트 5 mM |
프로필렌 글리콜 230 mM |
6.6 | 순도(RP-HPLC) | 100.0% | 98.9% | 97.3% | 95.7% |
| 공유결합 올리고머(SEC) |
0.09% | 0.12% | 0.14% | 0.16% | |||||
| 3 | 4 | 포스페이트 5 mM |
NaCl 118 mM |
6.6 | 순도(RP-HPLC) | 100.0% | 98.9% | 96.6% | 93.6% |
| 공유결합 올리고머(SEC) |
0.11% | 0.11% | 0.13% | 0.15% | |||||
| 4 | 4 | 포스페이트 5 mM |
글리세롤 5 mM |
6.5 | 순도(RP-HPLC) | 100.0% | ND | 92.3% | 89.0% |
| 공유결합 올리고머(SEC) |
0.09% | 0.24% | 1.3% | 2.4% |
M: 개월;
ND: 데이터 없음
순도 감소는 장성제로 글리세롤 및 NaCl을 포함하는 제제보다 장성제로 만니톨 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 제제의 경우 더 낮은 것으로 보인다. 공유결합 올리고머의 형성은 다른 장성제보다 장성제로서 글리세롤을 포함하는 경우 더 높은 것으로 보인다.
하기 단락 (paragraph)은 본 발명의 특정 구체예를 기술한다.
1. 하기 식의 아밀린 유사체,
[19CD]-이소Glu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2,
또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 유도체를 포함하는 안정한 수성 액체 약학적 제제로서:
상기 제제는
(a) 약 0.4 mg/ml 내지 약 25 mg/ml 농도의 아밀린 유사체; 및
(b) 약 0.5 mM 내지 약 25 mM 농도의 완충제;를 포함하며,
상기 제제는 약 5.8 내지 약 6.9의 pH를 갖는 것인 안정한 수성 액체 제제.
2. 단락 1에 있어서, 상기 아밀린 유사체는 약 0.4 mg/ml 이상, 약 0.5 mg/ml 이상, 약 0.6 mg/ml 이상, 약 1.2 mg/ml 이상, 또는 약 2.5 mg/ml 이상의 농도로 존재하는 것인 안정한 수성 액체 제제.
3. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 아밀린 유사체는 약 25 mg/ml 이하, 약 20 mg/ml 이하, 약 15 mg/ml 이하, 또는 약 10 mg/ml 이하로 존재하는 것인 안정한 수성 액체 제제.
4. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 아밀린 유사체는 약 3 mg/ml 내지 약 12 mg/ml, 예를 들어 약 3 mg/ml 내지 약 7 mg/ml, 또는 약 8 mg/ml 내지 약 12 mg/ml, 예를 들어 약 5 mg/ml 또는 약 10 mg/ml의 농도로 존재하는 것인 안정한 수성 액체 제제.
5. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제는 약 0.5 mM 내지 약 20 mM, 예를 들어 약 0.5 mM 내지 약 15 mM, 예를 들어, 약 1 mM 내지 약 15 mM, 예를 들어, 약 1 mM 내지 약 12 mM의 농도로 존재하는 것인 안정한 수성 액체 제제.
6. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제는 약 3 mM 내지 약 7 mM 또는 약 8 mM 내지 약 12 mM, 예를 들어 약 5 mM 또는 약 10 mM의 농도로 존재하는 것인 안정한 수성 액체 제제.
7. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제는 포스페이트, 히스티딘 또는 시트레이트인 것인 안정한 수성 액체 제제.
8. 단락 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 완충제는 트리스(TRIS) 완충제이고, 상기 완충제는 약 15 mM 내지 약 25 mM, 예를 들어, 약 17 mM 내지 약 23 mM, 예를 들어 약 20 mM로 존재하는 것인 안정한 수성 액체 제제.
9. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, pH가 약 6.2 내지 약 6.8, 예를 들어 약 6.4 내지 약 6.6, 예를 들어 약 6.5인 것인 안정한 수성 액체 제제.
10. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, 장성 조절제(tonicity modifier)를 추가로 포함하는 것인 안정한 수성 액체 제제.
11. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 2 내지 8℃에서 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 동안 안정한 것인 안정한 수성 액체 제제.
12. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 2 내지 8℃에서 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 또는 적어도 24개월 동안 보관 후, 탁도, 또는 상기 아밀린 유사체의 응집, 섬유화(fibrillation) 또는 겔화를 실질적으로 보이지 않는 것인 안정한 수성 액체 제제.
13. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, 2-8℃에서 6개월 이상, 12개월 이상, 18개월 이상 또는 24개월 이상 동안 보관 후, 상기 아밀린 유사체의 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%가 상기 제제에서 온전한 단량체 형태로 유지되는 것인 안정한 수성 액체 제제.
14. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 아밀린 유사체는 클로라이드 염으로 제공되는 것인 안정한 수성 액체 제제.
15. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, 물이 상기 수성 액체 제제를 제조하기 위해 이용된 유일한 용매인 것인 안정한 수성 액체 제제.
16. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 주사에 의해 대상체에게 투여하기 위해 제제화되는 것인 안정한 수성 액체 제제.
17. 단락 16에 있어서, 상기 주사는 피하 주사인 것인 안정한 수성 액체 제제.
18. 선행하는 단락 중 어느 하나에 있어서, 상기 제제는 멸균된 것인 안정한 수성 액체 제제.
19. 선행하는 단락 중 어느 하나의 액체 제제를 포함하는 용기 또는 전달 장치.
20. 단락 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 의학적 치료 방법에서 사용하기 위한 것인 안정한 수성 액체 제제.
21. 단락 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 체중 증가를 치료, 억제 또는 감소시키고, 체중 감소를 촉진하고, 및/또는 과다 체중을 감소시키는 방법에서 사용하기 위한 것인 안정한 수성 액체 제제.
22. 단락 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 비만(예를 들어, 병적 비만, 수술 전 비만), 비만 관련 염증, 비만 관련 담낭 질환, 비만-유발 수면 무호흡증, 연골 퇴화, 골관절염 또는 비만 또는 과다 체중의 생식 건강 합병증(reproductive health complications)을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 것인 안정한 수성 액체 제제.
23. 단락 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 알츠하이머병, 당뇨병(예를 들어, 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병), 당뇨병 전단계, 인슐린 저항성 증후군, 내당능 장애(IGT), 대사 증후군, 고혈당증, 고혈압, 죽상경화성 이상지질혈증, 간 지방증("지방간", 예를 들어, 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)), 신부전, 동맥경화증(예를 들어, 죽상동맥경화증), 대혈관 질환(macrovascular disease), 미세혈관 질환, 당뇨병성 심장 질환(예를 들어, 당뇨병성 심근병증), 관상동맥 심장 질환, 말초 동맥 질환 또는 뇌졸중의 예방 또는 치료 방법에서 사용하기 위한 것인 안정한 수성 액체 제제.
24. 단락 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 순환 LDL 수준을 낮추고 및/또는 HDL/LDL 비율을 증가시키는 방법에서 사용하기 위한 것인 안정한 수성 액체 제제.
25. 아밀린 유사체,
[19CD]-이소Glu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2,
또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 유도체를 포함하는 안정한 액체 수성 제제를 제조하는 방법으로서,
상기 방법은
(a) 약 0.4 mg/ml 내지 약 25 mg/ml 농도의 아밀린 유사체;와
(b) 약 0.5 mM 내지 약 25 mM 농도의 완충제;를 제제화하여 안정한 액체 수성 제제를 제조하는 단계를 포함하고, 상기 제제는 약 5.8 내지 약 6.9의 pH를 갖는는 것인 방법.
26. 단란 25의 방법에 의해 제조된 제제로서, 상기 제제는 단락 1 내지 18 중 어느 하나의 안정한 수성 액체 제제인 것인 제제.
서열목록 전자파일 첨부
Claims (15)
- 하기 식의 아밀린 유사체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 유도체를 포함하는 안정한 수성 액체 약학적 제제로서:
[19CD]-이소Glu-RD()GTATK()ATERLA-Aad-FLQRSSF-Gly(Me)-A-Ile(Me)-LSSTEVGSNT-Hyp-NH2,
상기 제제는
(a) 약 0.4 mg/ml 내지 약 25 mg/ml 농도의 아밀린 유사체; 및
(b) 약 0.5 mM 내지 약 25 mM 농도의 완충제;를 포함하며,
상기 제제는 약 5.8 내지 약 6.9의 pH를 갖는 것인 안정한 수성 액체 제제. - 청구항 1에 있어서, 상기 아밀린 유사체는 약 0.4 mg/ml 이상, 약 0.5 mg/ml 이상, 약 0.6 mg/ml 이상, 약 1.2 mg/ml 이상, 또는 약 2.5 mg/ml 이상의 농도로 존재하는 것인 안정한 수성 액체 제제.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀린 유사체는 약 25 mg/ml 이하, 약 20 mg/ml 이하, 약 15 mg/ml 이하, 또는 약 10 mg/ml 이하로 존재하는 것인 안정한 수성 액체 제제.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀린 유사체는 약 3 mg/ml 내지 약 12 mg/ml, 예를 들어 약 3 mg/ml 내지 약 7 mg/ml, 또는 약 8 mg/ml 내지 약 12 mg/ml, 예를 들어 약 5 mg/ml 또는 약 10 mg/ml의 농도로 존재하는 것인 안정한 수성 액체 제제.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제는 약 0.5 mM 내지 약 20 mM, 예를 들어 약 0.5 mM 내지 약 15 mM, 예를 들어, 약 1 mM 내지 약 15 mM, 예를 들어, 약 1 mM 내지 약 12 mM의 농도로 존재하는 것인 안정한 수성 액체 제제.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제는 약 3 mM 내지 약 7 mM 또는 약 8 mM 내지 약 12 mM, 예를 들어 약 5 mM 또는 약 10 mM의 농도로 존재하는 것인 안정한 수성 액체 제제.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제는 포스페이트, 히스티딘 또는 시트레이트인 것인 안정한 수성 액체 제제.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제는 트리스(TRIS) 완충제이고, 상기 완충제는 약 15 mM 내지 약 25 mM, 예를 들어, 약 17 mM 내지 약 23 mM, 예를 들어 약 20 mM로 존재하는 것인 안정한 수성 액체 제제.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, pH가 약 6.2 내지 약 6.8, 예를 들어 약 6.4 내지 약 6.6, 예를 들어 약 6.5인 것인 안정한 수성 액체 제제.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 장성 조절제(tonicity modifier)를 추가로 포함하는 것인 안정한 수성 액체 제제.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 2 내지 8℃에서 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월 또는 적어도 24개월 동안 안정한 것인 안정한 수성 액체 제제.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 2 내지 8℃에서 적어도 6개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 또는 적어도 24개월 동안 보관 후, 탁도, 또는 상기 아밀린 유사체의 응집, 섬유화(fibrillation) 또는 겔화를 실질적으로 보이지 않는 것인 안정한 수성 액체 제제.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 2-8℃에서 6개월 이상, 12개월 이상, 18개월 이상 또는 24개월 이상 동안 보관 후, 상기 아밀린 유사체의 적어도 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%가 상기 제제에서 온전한 단량체 형태로 유지되는 것인 안정한 수성 액체 제제.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아밀린 유사체는 클로라이드 염으로 제공되는 것인 안정한 수성 액체 제제.
- 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 주사에 의해 대상체에게 투여하기 위해 제제화되고, 예를 들어 상기 주사는 피하 주사인 것인 안정한 수성 액체 제제.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP22176247.9 | 2022-05-30 |
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| Publication Number | Publication Date |
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