KR20240066957A - 자기염증질환 치료 및 예방 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 TIP-1 (TLR inhibitor peptide 1) 또는 MIP-2 (MAL/MyD88 inhibitory peptide 2); 또는 상기 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드;를 유효성분으로 포함하는 자가염증질환 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것으로, 펩타이드가 자가염증질환의 동물 모델에서 염증을 억제하고 임상 증상을 개선할 수 있음을 확인하여, 자가염증치료제 및 치료방법으로 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 자가염증질환 치료 및 예방 조성물을 제공한다. 더 상세하게 성인 발병 스틸병 (adult-onset Still's disease; AOSD) 치료 및 예방 조성물을 제공한다.
자기염증질환 중 하나인 스틸병 (Still's disease)은 연소성 류마티스 관절염의 전신형으로 스틸 (Still)이 처음 기술한 후 아직 원인이 밝혀지지 않은 질환이며 소아와 성인에서 모두 발병한다. 성인에서 발병하는 성인 발병 스틸병은 1971년 바이워터 (Bywaters)에 의해서 보고된 이래, 세계 각지에서 보고되고 있으며, 드문 질환이나 불명열의 한 원인 질환으로서 알려져 있다.
대개 성인 발병 스틸병은 양성 질환으로 예후가 좋다고 보고되고 있으나, 일부의 환자가 이로 인해 사망한 치명적인 경우도 보고되고 있으며, 혈구 탐식 증후군, 간 기능 악화, 감염 등이 동반될 경우 환자가 사망할 수 있는 상태에 이를 수도 있다. 국내의 연구 결과에서도 발병 환자의 약 10 %에서 사망하는 예후를 보고한 바 있다.
이러한 성인 발병 스틸병 치료제에 대해서는 아직 뚜렷하게 개발되지 않고 있는 것으로, 치료제 개발이 계속 진행되고 있는 실정이다.
본 발명의 목적은 TIP-1 (TLR inhibitor peptide 1) 또는 MIP-2 (MAL/MyD88 inhibitory peptide 2) 펩타이드; 또는 상기 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드;를 유효성분으로 포함하는 a) 자가염증질환 또는 b) 비장 또는 림프절의 비대증 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 TIP-1 (TLR inhibitor peptide 1) 또는 MIP-2 (MAL/MyD88 inhibitory peptide 2) 펩타이드; 또는 상기 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드;를 유효성분으로 포함하는 a) 자가염증질환 또는 b) 비장 또는 림프절의 비대증 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 TIP-1 (TLR inhibitor peptide 1) 또는 MIP-2 (MAL/MyD88 inhibitory peptide 2) 펩타이드; 또는 상기 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드;를 유효성분으로 포함하는 자가염증질환 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 TIP-1 (TLR inhibitor peptide 1) 또는 MIP-2 (MAL/MyD88 inhibitory peptide 2) 펩타이드; 또는 상기 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드;를 유효성분으로 포함하는 비장 또는 림프절의 비대증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 TIP-1 (TLR inhibitor peptide 1) 또는 MIP-2 (MAL/MyD88 inhibitory peptide 2) 펩타이드; 또는 상기 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드;를 유효성분으로 포함하는 자가염증질환 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 TIP-1 (TLR inhibitor peptide 1) 또는 MIP-2 (MAL/MyD88 inhibitory peptide 2) 펩타이드; 또는 상기 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드;를 유효성분으로 포함하는 비장 또는 림프절의 비대증 개선 또는 치료용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 TIP-1 (TLR inhibitor peptide 1) 또는 MIP-2 (MAL/MyD88 inhibitory peptide 2) 펩타이드; 또는 상기 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드;를 유효성분으로 포함하는 자가염증질환 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것으로, 염증에 대한 활성을 억제함을 확인하여, 자가염증치료제 및 치료방법으로 활용될 수 있다.
도 1은 성인 발병 스틸병 (adult-onset Still's disease; 이하, AOSD라함) 동물 모델 수립 및 치료 과정의 모식도를 나타낸다.
도 2는 TIP-1 또는 MIP-2 처리를 통해 인터페론 감마 (IFN-gamma; 이하, IFN-γ라함) 녹아웃 (knockout) 마우스의 체온변화를 확인한 데이터를 나타낸다.
도 3 및 도 4는 TIP-1 또는 MIP-2 처리를 통해 IFN-γ 녹아웃 (knockout) 마우스의 비장 및 림프절의 크기를 확인한 데이터를 나타낸다.
도 5는 AOSD 모델 마우스의 혈청에서 염증성 사이토카인인 IL-1β 및 IL-18의 활성 정도를 확인한 데이터를 나타낸다.
도 6은 H&E (hematoxylin and eosin) 염색을 통하여 림프절 및 비장 조직의 염증 상태를 확인한 데이터를 나타낸다.
도 2는 TIP-1 또는 MIP-2 처리를 통해 인터페론 감마 (IFN-gamma; 이하, IFN-γ라함) 녹아웃 (knockout) 마우스의 체온변화를 확인한 데이터를 나타낸다.
도 3 및 도 4는 TIP-1 또는 MIP-2 처리를 통해 IFN-γ 녹아웃 (knockout) 마우스의 비장 및 림프절의 크기를 확인한 데이터를 나타낸다.
도 5는 AOSD 모델 마우스의 혈청에서 염증성 사이토카인인 IL-1β 및 IL-18의 활성 정도를 확인한 데이터를 나타낸다.
도 6은 H&E (hematoxylin and eosin) 염색을 통하여 림프절 및 비장 조직의 염증 상태를 확인한 데이터를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 TIP-1 (TLR inhibitor peptide 1) 또는 MIP-2 (MAL/MyD88 inhibitory peptide 2) 펩타이드; 또는 상기 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드;를 유효성분으로 포함하는 자가염증질환 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
상기 TIP-1 (TLR inhibitor peptide 1)은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드일 수 있다.
[서열번호 1]
RQIKIWFQNRRMKWKKSHCRVLLI
상기 MIP-2 (MAL/MyD88 inhibitory peptide 2)은 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드일 수 있다.
[서열번호 2]
RQIKIWFQNRRMKWKKPWCKYQMLQALT
상기 자가염증질환은 스틸병 (Still's disease) 또는 성인 발병 스틸병 (adult-onset Still's disease; AOSD)일 수 있다.
상기 약학 조성물은 IL-1β 또는 IL-18의 활성을 억제할 수 있다.
상기 약학 조성물은 비장 또는 림프절의 비대를 억제할 수 있다.
또한, 본 발명은 TIP-1 (TLR inhibitor peptide 1) 또는 MIP-2 (MAL/MyD88 inhibitory peptide 2) 펩타이드; 또는 상기 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드;를 유효성분으로 포함하는 비장 또는 림프절의 비대증 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 스틸병 (Still's disease) 또는 성인 발병 스틸병 (adult-onset Still's disease; AOSD)에 의해 유발된 비장 또는 림프절의 비대를 억제할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 복강내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 투여량이 0.01 mg/kg 내지 200 mg/kg, 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 TIP-1 (TLR inhibitor peptide 1) 또는 MIP-2 (MAL/MyD88 inhibitory peptide 2) 펩타이드; 또는 상기 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드;를 유효성분으로 포함하는 자가염증질환 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 TIP-1 (TLR inhibitor peptide 1) 또는 MIP-2 (MAL/MyD88 inhibitory peptide 2) 펩타이드; 또는 상기 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드;를 유효성분으로 포함하는 비장 또는 림프절의 비대증 개선 또는 치료용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
상기 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
그밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
이때, 건강기능식품을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 유효성분은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있으며, 바람직하게는 식품 100 중량부에 1 중량부 내지 90 중량부 포함되도록 첨가될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 등은 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 등에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 등은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
[실시예 1] TIP-1 및 MIP-2 펩타이드 준비
하기 실시예에 사용된 TIP-1 및 MIP-2 펩타이드는 ㈜펩트론을 통해 95 퍼센트의 순도로 합성되었다.
[실시예 2] AOSD 동물 모델에서 TIP-1 또는 MIP-2 치료 효과
미코박테륨 (Mycobacterium)이 혼합된 CFA (Freund's complete adjuvant; 1.5 mg/ml)를 미국의 잭슨연구소 (Jackson Lab.) 로부터 구매한 IFN-γ(gamma) 녹아웃 마우스 꼬리 피하에 2주 간격으로 주사하여 AOSD를 유도시켰다. 그 후, TIP-1 또는 MIP-2 (10 nmol/g)를 4주 동안 매일 복강에 투여하였다. 마우스의 체온과 체중은 매주 검사했고, 7주차 동물들을 희생시킨 후, 림프절 (LN)과 비장을 적출하여 크기를 측정했다 (도 1).
그 결과, 도 2에 따를 때, AOSD가 유도된 IFN-γ 녹아웃 마우스에서 염증으로 인해 발열이 일어났으나, TIP-1 또는 MIP-2 펩타이드 주사를 통하여 개선됨을 확인하였다. 이 때, 특별한 체중 변화가 생기지 않음을 확인하여 생존력 (viability) 및 성장에 대한 부정적 작용이 없음을 알 수 있었다. 또한, 도 3 및 도 4에 따를 때, TIP-1 또는 MIP-2 주사를 통하여 AOSD 증상으로 증가되었던 비장 및 림프절의 크기가 감소함을 확인하였다.
[실시예 3] 혈청에서 IL-1β 및 IL-18 측정
IL-1β 및 IL-18 수준은 ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)에 의해 측정되었다. IL-β또는 IL-18 항체를 capture Ab로써 마이크로 플레이트에 코팅하고 AOSD 유도된 마우스의 혈액으로부터 원심분리하여 분리한 혈청을 반응시켰다. 이후 기질 (substrate) 결합된 IL-β또는 IL-18 항체를 반응하여서 마이크로 플레이트 리더를 이용, 흡광도를 측정하므로써 혈청 내 면역단백질의 양을 측정하였다.
그 결과, 도 5에 따를 때, AOSD가 유도된 마우스의 혈청에서 IL-1β 및 IL-18 의 농도가 증가함을 확인하였고, 10 nmol/g의 농도로 TIP-1 이나 MIP-2으로 치료 유도한 경우에는 IL-1β 및 IL-18 의 농도가 통계적 유의하게 감소함을 확인했다.
[실시예 4] 동물 조직의 조직학적 분석
상기 실시예 2의 AOSD가 유도된 마우스의 림프절 (LN)과 비장 조직을 탈수 및 수세하여 파라핀 블록을 만들고 이 파라핀 블록 내 조직을 4 μm 절단하여 헤마톡실린과 에오신 (H&E, hematoxylin and eosin)을 통한 세포질 및 세포 핵 염색을 수행하여 염증 세포 침투를 평가하였다.
그 결과, 도 6에 따를 때, AOSD가 유도된 마우스의 림프절과 비장은 세포가 확대되고 세포 수가 증가하는 것으로 나타났고, 비장세포는 염증세포의 침투가 관찰되었다. 하지만, 10 nmol/g의 농도로 TIP-1 또는 MIP-2 처리한 동물은 정상 상태와 유사하게 염증세포 형성이 감소하는 것을 확인했다. 따라서, TIP-1 또는 MIP-2를 통하여 조직 내 염증세포의 밀집이 개선되었음을 확인할 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
서열목록 전자파일 첨부
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Claims (10)
- TIP-1 (TLR inhibitor peptide 1) 또는 MIP-2 (MAL/MyD88 inhibitory peptide 2) 펩타이드; 또는 상기 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드;를 유효성분으로 포함하는 자가염증질환 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 TIP-1 (TLR inhibitor peptide 1)은 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 MIP-2 (MAL/MyD88 inhibitory peptide 2)은 서열번호 2로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 자가염증질환은 스틸병 (Still's disease) 또는 성인 발병 스틸병 (adult-onset Still's disease; AOSD)인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약학 조성물은 IL-1β 또는 IL-18의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약학 조성물은 비장 또는 림프절의 비대를 억제하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- TIP-1 (TLR inhibitor peptide 1) 또는 MIP-2 (MAL/MyD88 inhibitory peptide 2) 펩타이드; 또는 상기 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드;를 유효성분으로 포함하는 비장 또는 림프절의 비대증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 7에 있어서, 상기 약학 조성물은 스틸병 (Still's disease) 또는 성인 발병 스틸병 (adult-onset Still's disease; AOSD)에 의해 유발된 비장 또는 림프절의 비대를 억제하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- TIP-1 (TLR inhibitor peptide 1) 또는 MIP-2 (MAL/MyD88 inhibitory peptide 2) 펩타이드; 또는 상기 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드;를 유효성분으로 포함하는 자가염증질환 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물.
- TIP-1 (TLR inhibitor peptide 1) 또는 MIP-2 (MAL/MyD88 inhibitory peptide 2) 펩타이드; 또는 상기 펩타이드를 코딩하는 폴리뉴클레오타이드;를 유효성분으로 포함하는 비장 또는 림프절의 비대증 개선 또는 예방용 건강기능식품 조성물.
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| KR20200101398A (ko) | 2017-12-19 | 2020-08-27 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Tlr 억제제로서 유용한 아미드 치환된 인돌 화합물 |
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2023
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Patent Citations (1)
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