KR20240046527A - 암치료를 위한 신규 경구용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 한 측면은 암 치료에 사용하기 위한 30 mg 내지 45 mg 용량 범위의 화학식 I의 MDM2-길항제를 포함하는 경구용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 경구용 약학적 조성물은 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기로 투여되고, 여기서 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기는 의학적 관점에서 환자에게 유익하다고 간주되는 만큼 여러 번 반복될 수 있다:
본 발명의 또 다른 측면은 탈분화 지방육종의 제1선 전신 치료(1차 치료)에 사용하기 위한 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 p53-야생형 및 비-MDM2-증폭 형태의 암 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 MDM2-길항제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 탈분화 지방육종의 제1선 전신 치료(1차 치료)에 사용하기 위한 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면은 p53-야생형 및 비-MDM2-증폭 형태의 암 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 MDM2-길항제의 용도에 관한 것이다.
Description
1.1 육종
육종은 전체 성인 악성종양의 1% 미만, 소아암의 12%를 차지하는 희귀하고 이질적인 중간엽 기원의 악성 종양 군이다. 육종의 약 80%는 연조직에서 기원하고 나머지는 뼈에서 기원한다. 조직학적·생물학적으로 상이한 100 가지 이상의 육종 아형이 인식되며, 대부분은 연조직 육종(STS)이다. 성인에서 가장 흔한 STS 아형은 미분화/미분류 STS, 미분화 다형성 육종(undifferentiated pleiomorphic sarcoma: UPS), 평활근육종(LMS), 위장 간질 종양(GIST) 및 지방육종(LPS)이다. 미국에서만 매년 약 13,000명의 새로운 STS 환자가 보고되고 있다(Gamboa et al, CA Cancer J Clin 2020; 70:200-229; Corey et al, Cancer Medicine 2014, Vol. 3 (5), 1404-1415; Bock et al, Int. J. Environ. Res. Public Health 2020, 17, page 2710 ff; Amer et al, J. Clin. Orthopaedics and Trauma 11 (2020) S479-S484). 76개의 인구 기반 암 등록 기관이 참여하는 RARECARE 프로젝트는 매년 EU에서 약 23,574건으로 추정되는 새로운 STS 사례를 보고했으며, 연령 표준화 발생률은 100,000명당 동유럽 3.3명에서 북유럽 4.7명에 이른다(Stiller et al, European J. Canc. (2013), Vol. 49, pp. 684-695). 2021년 1월 Orphanet의 최근 보고서는 유럽에서 STS의 유병률과 발병률이 각각 100,000명당 30.0명 및 100,000명당 4.74명이라고 추정하였다(Orphanet Report Series, Prevalence of rare diseases, No. 1, January 2021).
수술적 관리가 국소 STS 치료의 중심으로 남아 있지만, 진행성/전이성 STS에서는 여러 가지 상이한 화학 요법이 사용된다. 제1선(first line) 전신 요법은 지난 45년 동안 크게 변하지 않았으며 여전히 독소루비신 함유 화학요법을 기반으로 한다. STS 환자가 등록한 최신 시험에서는 평균 무진행 생존율(mPFS)이 7개월, 전체 생존율(OS)이 약 18개월인 것으로 나타났다. 그러나, 환자의 예후는 조직학마다 다르기 때문에 PFS와 OS는 특정 STS 조직학에 따라 상당히 다를 수 있다(Gino et al, Ther Adv Med Oncol. 2017, Vol. 9 (8), pp 533-550; Savina et al, BMC Medicine (2017), 15, pp. 78; Tap et al, JAMA, 2020; Vol. 323 (13): pp. 1266-1276).
LPS는 STS의 20%를 차지하며 네 가지 상이한 아형을 포함한다: 고분화(well differentiated 및 탈분화(dedifferentiated) 아형(이 종양의 90% 이상이 MDM2 증폭됨)뿐만 아니라 원형 세포/점액성 및 다형성 아형(10% 미만의 낮은 MDM2 증폭 유병률).
탈분화 LPS 아형(DDLPS)은 전체 LPS 환자의 15 내지 20%를 차지하며 20% 이상의 사례에서 전이(폐, 간, 뼈, 피부 또는 뇌)되고 독소루비신에 대한 반응성이 낮은 고악성도(high-graded) 종양을 나타낸다; 소규모 후향적 연구에서 제1선 치료 후 다음과 같은 결과가 보고되었으며 이 틈새 적응증에서 충족되지 않은 의학적 필요성이 높다는 것을 설명한다: ORR< 15%/mPFS: 2-4mo/mOS: 8-12 mo. (Italiano et al, Ann. Oncol. (2012), Vol.23, No. 6, pp. 1601-1607; Savina et al, BMC Medicine (2017), Vol. 15, pp. 78; Langsman et al, Oncol Res Treat, 2019, Vol. 42, pp. 396-403; Gahvari et al, Curr. Treat. Options in Oncol. (2020), Vol. 21, pp. 15).
STS로 고통받는 환자는 통증(특히 종양 위치와 관련, 즉 복통, 근육통, 뼈통), 피로, 호흡곤란, 식사 및 수면 문제 등 일상 기능에 큰 영향을 미치는 이후 증상을 보고한다. 이러한 증상은 질환이 진행됨에 따라 심해져 일상 활동을 제한하고 부정적인 감정을 유발하여 질환 관련 고통을 악화시킨다. 이러한 증상의 영향은 다른 전이성 암 환자와 유사하다. LPS 환자의 증상 경험은 다른 STS 환자의 증상 경험과 유사하지만 통증 경험은 종양 위치에 따라 다르다(Winnette et al, Patient (2017), Vol. 10, pp. 153-162; den Hollander et al, ESMO Open Cancer Horizons 2020, 5: e000914).
1.2 TP53 및 MDM2
소위 "게놈의 수호자"라고 불리는 단백질 TP53(p53)은 중추적인 종양 억제 단백질이자 신체의 세포 항암 방어 시스템의 중심이다(Lane et al, Nature (1992); Vol. 358 (6381): 15-16). 전사 인자로서, p53은 세포 주기 정지 또는 노화, DNA 복구 및 세포자멸사에 관여하는 다수의 하류 표적 유전자를 조절한다(Donehower et al, Nature (1992); 356 (6366): 215-221; Olivier et al, Cold Sping Harbor Perspectives in Biology (2010); 2 (1): a001008-a001008; Levine et al, Nature Reviews Cancer 2009, 9 (10): 749-758). 따라서, 정상적인 조건에서는 p53의 세포내 수준이 낮은 기본 상태로 유지되는 것이 중요하며, 이는 p53의 신속한 (프로테아좀 매개) 분해에 의해 달성된다(Brooks et al Molecular Cell 2006; 21 (3): 307-315). TP53은 스트레스 신호에 노출되거나 손상된 세포에서 빠르게 활성화되는 반면, 스트레스 신호에 노출되지 않은 정상 세포와 TP53 유전자 돌연변이가 빈번하게 발생하는 종양 세포에서는 억제된다. TP53 돌연변이 발생률은 암 유형에 따라 크게 다르지만, TP53은 인간 암에서 가장 빈번하게 돌연변이가 발생하는 유전자 중 하나로서 모든 암의 약 50%가 이 유전자에 돌연변이 또는 결실이 있다(Kandoth et al, Nature, 2013, 502 (7471): 333-339; Lawrence et al, Nature, 2014, 505 (7484): 495-501). 나머지 인간 암에는 TP53 야생형 상태의 종양이 있지만 p53의 기능은 보통 주요 음성 조절자인 인간 MDM2의 과발현 또는 증폭을 포함한 다른 메커니즘에 의해 약화된다.
MDM2 길항제는 p53 및 그의 주요 음성 조절자인 MDM2 사이의 상호작용을 차단하며 암에 대한 새로운 치료 개념을 제시한다. MDM2 길항제는 TP53 야생형 종양에서 p53 활성을 회복하도록 설계되었으며 여러 MDM2 길항제가 현재 임상 개발을 위해 평가 중에 있다.
올리너 등(Oliner et al)에 의한 문헌[Cold Spring Harb Perspect Med 2015; 6: a026336]은 MDM2 증폭이 인간 종양이 MDM2 수준을 높여 p53을 폐기하는 지배적인 메커니즘임을 암시한다. 그러므로 MDM2의 소분자 길항제가 p53 야생형이고 추가로 MDM2-증폭된 종양, 예를 들어 지방육종, 특히 고분화 및 탈분화 지방육종에서 최고의 치료 능력을 가질 것으로 예상된다는 것은 놀라운 일이 아니다.
1.3 MDM2 - 화학식 I의 길항제
화학식 I의 MDM2-p53 길항제
((2'S,3'S,3a'S,10a'S)-6-클로로-3'-(3-클로로-2-플루오로페닐)-1'-(사이클로프로필메틸)-6'-메틸-2-옥소-1,2,3',3a',10',10a'-헥사하이드로-1'H-스피로[인돌-3,2'-피롤로[2',3':4,5]피롤로[1,2-b]인다졸]-7'-카복실산)은 종양 억제 단백질 p53(TP53)과 이의 음성 조절제인 뮤린 이중 극미(double minute) 2(MDM2) 사이의 상호작용을 억제하는 새로운 소분자이다(WO 2017/060431, 실시예 Ia-34 참조). MDM2는 WT TP53이 있는 세포에서 효과적인 TP53 길항제로 기능한다. 인간 종양에서 MDM2 단백질의 과발현은 유전자 증폭으로 인해 발생할 수 있다. MDM2 유전자는 종양 유형 전반에 걸쳐 인간 암의 7%에서 증폭된다. MDM2의 유전자 증폭은 LPS에서 높은 빈도로 발생하며(>50%) 고분화 및 탈분화 LPS에서 더욱 그렇다(>90%). MDM2 증폭은 또한 폐 선암종(4.6%), 요로상피 암종(9%) 및 다형성 교모세포종(9%)에서 낮은 빈도로 발생한다.
TP53과 MDM2 사이의 상호 작용을 억제하면 TP53이 안정화되고 이어 표적 유전자가 유도되어 TP53 야생형 상태의 종양 세포에서 세포 주기 정지 또는 세포자멸사가 발생한다. 비임상 데이터에 따르면 야생형 TP53을 보유하는 종양에서 화학식 I의 MDM2 길항제의 항종양 효능은 두 가지 작용 방식(MoA), 즉 야생형 TP53 기능의 활성화를 통한 직접적인 항종양 활성 및 암세포의 세포자멸사 유도(MoA1) 및 면역조절 활성에 기반하며, 예를 들어 PD-1을 표적으로 하는 면역 체크포인트 길항제(MoA2)와 같은 면역 체크포인트 길항제와 병용하여 시너지 효과를 발휘한다고 제시된다.
1.4 에자벤리맙 및 기타 PD-1 축 억제제
에자벤리맙은 인간 프로그램 세포사-1(PD-1) 면역 체크포인트 길항제를 표적으로 하는 마우스 유래 단클론 IgG4Pro 항체(mAb)이다. PD-1 리간드인 PD-L1 및 PD-L2가 T 세포에서 발견되는 PD-1 수용체에 결합하면 T 세포 증식과 사이토카인 생성이 억제된다. PD-1 리간드의 상향조절이 일부 종양에서 발생하며 이 경로를 통한 신호전달은 종양에 대한 활성 T 세포 면역 감시의 억제에 기여할 수 있다. 에자벤리맙은 인간(PD-1) 단백질을 표적으로 하는 마우스 유래 인간화 단클론 IgG4Pro mAb로서, 시험관 내에서 PD-1/PD-L1 및 PD-1/PD-L2 상호작용을 강력하게 차단한다.
화학식 I의 MDM2-길항제와 에자벤리맙의 병용으로, 면역조절 활성을 통한 상승적 효능이 제안되었고, 동계 마우스 종양 모델에서의 비임상 데이터에 기초해 항종양 면역의 유도가 제시되었다(WO 2018/185135 참조).
당업계에 공지된 다른 PD-1 축 억제제로는 펨브롤리주맙(항-PD-1), 니볼루맙(항-PD-1), 피딜리주맙(항-PD-1), 티슬레리주맙(항-PD-1), 스파탈리주맙(항-PD-1), 두르발루맙(항-PD-L1/L2), 아테졸리주맙(항-PD-L1/L2), 아벨루맙(항-PD-L1/L2), 토리팔리맙(항-PD-L1/L2), 세미플리맙(항-PD-L1/L2), 캄렐리주맙(항-PD-L1/L2), 도스타리맙(항-PD-L1/L2) 및 세트레리맙(항-PD-L1/L2)이 있다.
도 1은 1403-0001 임상 시험(WDLPS = 고분화 지방육종, DDLPS = 탈분화 지방육종)에서 지방육종 환자만을 대상으로 한 환자의 MDM2-증폭 상태에 따른 화학식 I의 MDM2-길항제로의 치료에 대한 종양 반응을 나타낸 스위머 플롯(swimmer plot)이다. 각 열은 한 명의 개별 환자의 치료를 나타낸다.
도 2는 연구 1403-0001의 arm A에서 치료받은 모든 환자에서의 BLRM 민감도 분석(모든 치료 주기에 걸친 이상 사례를 기반으로 함)을 보여준다: 45 mg 용량은 EWOC 기준을 충족하는 최대 용량이다.
도 3은 환자의 MDM2 증폭 상태에 따라 연구 1403-0001 및 1403-0002에서 모든 환자에 대해 화학식 I의 MDM2-길항제 단독 또는 에자벤리맙 및 항-LAG-3과의 병용 치료에 반응한 종양 축소에 대한 워터폴 플롯(waterfall plot)이다. 각 열은 한 명의 개별 환자의 치료를 나타낸다.
도 4는 임상 시험 1403-0001에서 모든 환자를 대상으로 한 환자의 MDM2-증폭 상태에 따른 화학식 I의 MDM2-길항제로의 치료에 대한 종양 반응의 스위머 플롯이다. 각 열은 한 명의 개별 환자의 치료를 나타낸다.
도 5는 연구 1403-0002에 대한 PD-1 항체 에자벤리맙과 병용되고(이중 병용에 대해 "D"로 표시됨) PD-1 항체 에자벤리맙 및 항-LAG 3 항체 BI 754111 항체와 병용된(삼중 병용에 대해 "T"로 표시) 화학식 I의 MDM2-길항제로의 치료에 대한 종양 반응을 보여주는 플롯이다. 이중 병용의 경우, 화학식 I의 MDM2 억제제는 30 mg/45 mg 용량 D1/q3w(환자 10명/환자 5명)로 경구 투여되고 에자벤리맙은 240 mg D1/q3w로 정맥 내로 투여되었다.
아래쪽 패널은 치료에 반응한 종양 축소의 워터폴 플롯이고 위쪽 패널은 치료에 대한 종양 반응 기간 동안의 스위머 플롯이다.
도 2는 연구 1403-0001의 arm A에서 치료받은 모든 환자에서의 BLRM 민감도 분석(모든 치료 주기에 걸친 이상 사례를 기반으로 함)을 보여준다: 45 mg 용량은 EWOC 기준을 충족하는 최대 용량이다.
도 3은 환자의 MDM2 증폭 상태에 따라 연구 1403-0001 및 1403-0002에서 모든 환자에 대해 화학식 I의 MDM2-길항제 단독 또는 에자벤리맙 및 항-LAG-3과의 병용 치료에 반응한 종양 축소에 대한 워터폴 플롯(waterfall plot)이다. 각 열은 한 명의 개별 환자의 치료를 나타낸다.
도 4는 임상 시험 1403-0001에서 모든 환자를 대상으로 한 환자의 MDM2-증폭 상태에 따른 화학식 I의 MDM2-길항제로의 치료에 대한 종양 반응의 스위머 플롯이다. 각 열은 한 명의 개별 환자의 치료를 나타낸다.
도 5는 연구 1403-0002에 대한 PD-1 항체 에자벤리맙과 병용되고(이중 병용에 대해 "D"로 표시됨) PD-1 항체 에자벤리맙 및 항-LAG 3 항체 BI 754111 항체와 병용된(삼중 병용에 대해 "T"로 표시) 화학식 I의 MDM2-길항제로의 치료에 대한 종양 반응을 보여주는 플롯이다. 이중 병용의 경우, 화학식 I의 MDM2 억제제는 30 mg/45 mg 용량 D1/q3w(환자 10명/환자 5명)로 경구 투여되고 에자벤리맙은 240 mg D1/q3w로 정맥 내로 투여되었다.
아래쪽 패널은 치료에 반응한 종양 축소의 워터폴 플롯이고 위쪽 패널은 치료에 대한 종양 반응 기간 동안의 스위머 플롯이다.
도 3, 도 4 및 도 5에서의 약어는 다음을 의미한다:
화학식 I의 MDM2 길항제는 구조적으로 유사한 다른 많은 MDM2 길항제 중에서 다양한 종류의 상이한 암에 대한 새로운 치료 옵션으로 WO 2017/060431에 처음 기술되었다. 그러나, WO 2017/060431에는 어떠한 임상 데이터, 특히 인간을 대상으로 한 임상 시험으로부터의 안전성 데이터, 효능 데이터 또는 약리학적 데이터도 표시되지 않았다. 더욱이, WO 2017/060431은 특정 인간 암을 치료하기 위한 효과적인 용량 및 용량 계획에 대해서도 언급하지 않았다.
결과적으로, 본 발명의 목적은 암 환자, 바람직하게는 연조직 육종 환자, 특히 지방육종 환자에서 허용 가능한 환자 안전성을 나타내는 동시에 만족스러운 치료 효능을 가져오는 화학식 I의 특정 MDM2-길항제의 용량 및 용량 계획을 제공한다.
섹션 3에서 인간 Ia/Ib상 시험 결과는 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기로 경구 투여되는 30 mg 내지 45 mg의 화학식 I의 MDM2-길항제의 용량 범위를 나타내며, 여기서 3주마다 1회의 치료 주기(D1 q3w)는 의학적 관점에서 환자에게 유익한 것으로 간주되는 만큼 여러 번 반복될 수 있고, 지방육종 환자에서의 치료 효능과 관련하여 허용 가능한 안전성과 신뢰성있는 결과로 이어질 수 있다:
위에서 언급한 용량 및 용량 계획의 허용 가능한 안전성은 BLRM 민감도 분석을 통해 결론을 내릴 수 있었으며, 30 mg 용량과 45 mg 용량 모두 Arm A에 대한 EWOC 기준을 충족한 것으로 나타났다. 45 mg 용량이 Arm A에 대한 EWOC 기준을 충족하는 최고 용량이었다.
추가로, 임상 시험 1403-0001에서 나타난 화학식 I의 MDM2-길항제의 45 mg 용량은 또한 2명의 탈분화 지방육종(DDLPS) 환자에서 질환 안정화와 함께 활성 징후를 명확하게 나타내었다.
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제3선 치료법으로서 화학식 I의 MDM2-길항제로 치료된 첫 번째 DDLPS 환자는 353일 동안 대략 10%의 종양 축소를 보여주었고(표 4 참조)
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제2선 치료법으로서 화학식 I의 MDM2-길항제로 치료된 두 번째 DDLPS 환자는 709일 동안 대략 5%의 종양 축소를 보여주었다(표 4 참조).
이와 대조적으로, 독소루비신을 사용한 제1선 요법은 2 내지 4개월 사이의 중앙 무진행 생존(mPFS)으로만 이어지는 것으로 보고되었다(Italiano et al, Ann. Oncol. (2012), Vol. 23, No. 6, pp. 1601-1607, Savina et al, BMC Medicine (2017), Vol. 15, pp. 78, Langmans et al, Oncol. Res. Treat. (2019), Vol. 42, pp. 396-403).
그밖에, 임상 시험 1403-0001의 결과는 고분화 지방육종(WDLPS) 환자에서 화학식 I의 MDM2-길항제의 신뢰성있는 치료 효능도 나타내었다. 1403-0001 임상 시험에서 고분화 지방육종 환자 7명 중 3명은 화학식 I의 MDM2-길항제로 치료한 후 부분 반응을 경험하였다(도 1 및 도 4에 도시된 바와 같음).
추가로, 임상 시험 1403-0001의 결과는 또한 다른 p53 야생형 및 MDM2-증폭 비육종 암 형태에서 화학식 I의 MDM2-길항제의 신뢰성있는 치료 효능을 나타낸다: 예를 들어 P53-야생형, MDM2 증폭 선암종을 갖는 한 명의 환자는 54% 종양 축소로 부분적인 반응을 보였으며(연구 1403-0001에 대한 도 3 "Biliary AdCA"의 마지막 환자 참조), p53 야생형 MDM2 증폭 췌장 선암종(PAC)을 가진 추가 환자는 41% 종양 축소의 부분적인 반응을 보였다(연구 1403-0001에 대한 도 3 "PAC"의 마지막 세 번째 환자 참조).
부분 반응이 있는 고분화 MDM2 증폭 지방육종(WDLPS) 환자 1명(도 3, 1403-0002 연구에 대한 마지막 네 번째 환자 참조) 및 부분 반응이 있는 MDM2 증폭 요로상피 암종 환자 1명(1403-0002 연구에 대한 도 3 "Uroth Ca"의 마지막 6번째 환자 참조)에게서도 병용 시험 1403-0002(화학식 I의 MDM2 억제제와 에자벤리맙 및 항-LAG-3의 병용)에 대한 치료 효능의 예비 징후를 관찰할 수 있었다.
또한, 두 명의 탈분화 지방육종(DDLPS) 환자(임상 시험 1403-0001의 투여 요법 D1 q3w를 사용한 arm A의 DDLPS 환자 1명(표 4 참조) 및 임상 시험 1403-0001의 투여 요법 D1, D8 28일 사용한 arm B의 다른 DDLPS 환자(표 5 참조) - (둘 다 이전에 전신 요법 이력이 없었음)는 장기간의 질환 안정화를 경험했으며 각각 342일 및 542일 동안 치료를 유지하였다. 이는 화학식 I의 MDM2 길항제 치료가 탈분화 지방육종 환자의 "제1선 치료" 또는 "제1 치료"에도 적합하다는 것을 보여준다.
또한, P53-야생형 및 "비-MDM2-증폭"(도 4 참조)으로 결정된 암이 있는 임상시험 1403-0001의 3명의 환자는 놀랍게도 7개월 이상 동안 질환 안정화(SD)를 나타내었다: 예를 들어,
이는 화학식 I의 MDM2-길항제가 P53-야생형 및 "비-MDM2-증폭 암 유형"을 치료하는 데에도 적합하다는 것을 보여준다. MDM2 증폭은 과학계에서 인간 종양이 MDM2 수준을 상승시켜 p53 야생형 기능을 폐지하는 지배적인 메커니즘으로 널리 받아들여지기 때문에 이 발견은 다소 놀랍다(Oliner et al, Cold Spring Harb Perspect Med, 2015M 6:a026336 참조).
결과적으로, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 30 mg 내지 45 mg 용량 범위로 화학식 I의 MDM2-길항제를 포함하는 경구용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 경구용 약학적 조성물은 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기로 투여되고, 이러한 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기는 의학적 관점에서 환자에게 유익하다고 간주되는 만큼 여러 번 반복될 수 있다:
예를 들어, 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30회 또는 그 이상 반복될 수 있다. 3주마다 1회(D1 q3w) 치료 주기의 반복 횟수는 일반적으로 치료가 이상 사례가 웬만큼 괜찮은 상태이고 치료 효과가 유지되는 한, 즉 적어도 질환이 안정화되고 질환이 진행되지 않는 한 의학적 관점에서 환자에게 유익한 것으로 간주된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 p53 야생형 형태의 암인 상기 언급된 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 연조직 육종인 상기 언급된 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 지방육종인 상기 언급된 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 고분화 지방육종(WDLPS) 또는 탈분화 지방육종(DDLPS)인 상기 언급된 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 탈분화 지방육종 (DDLPS)인 상기 언급된 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 고분화 지방육종(WDLPS)인 상기 언급된 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 고악성 평활근육종, 평활근육종, 위장관 간질 종양(GIST), 선육종, 피부섬유육종, 골육종, 횡문근육종, 미분화 다형성 육종(UPS), 연골육종, 점액성 연골육종, 점액성 지방육종, 점액성 섬유육종, 활막 육종 및 자궁 선육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 언급된 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 담도암, 담도 선암종, 췌장 선암종, 요로상피 암종, 간내 담관 암종, 위 선암종, 비-소세포 폐암(NSCLC), 자궁내막암, 대장암, 교모세포종 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 언급된 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 담도암, 간내 담관 암종, 간외 담관 암종, 담낭 암종 및 팽대부 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 언급된 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 담도암 및 담도 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 언급된 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 MDM2-길항제가 45 mg 용량으로 존재하는 상기 언급된 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 MDM2-길항제가 30 mg 용량으로 존재하는 상기 언급된 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가 실시양태에서 치료가 필요한 환자에게 치료적 유효량의 화학식 I의 MDM2-길항제를 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 MDM2-길항제는 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기로 30 mg 내지 45 mg의 용량 범위로 투여되고, 3주마다 1회(D1 q3w)의 이 치료 주기는 의학적 관점에서 환자에게 유익하다고 간주되는 만큼 여러 번 반복될 수 있다:
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 p53 야생형 형태의 암인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 연조직 육종인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 지방육종인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 고분화 지방육종(WDLPS) 또는 탈분화 지방육종(DDLPS)인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 탈분화 지방육종(DDLPS)인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 고분화 지방육종(WDLPS)인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 고악성 평활근육종, 평활근육종, 위장관 간질 종양(GIST), 선육종, 피부섬유육종, 골육종, 횡문근육종, 미분화 다형성 육종(UPS), 연골육종, 점액성 연골육종, 점액성 지방육종, 점액섬 유육종, 활막 육종 및 자궁 선육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 담도암, 담도 선암종, 췌장 선암종, 요로상피 암종, 간내 담관 암종, 위선암종, 비소세포 폐암(NSCLC), 자궁내막암, 결장직장암, 교모세포종 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 담도암, 간내 담관 암종, 간외 담관 암종, 담낭 암종 및 팽대부 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 담도암 및 담도 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서 본 발명은 화학식 I의 MDM2-길항제가 45 mg 용량으로 존재하는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 MDM2-길항제가 30 mg 용량으로 존재하는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가 실시양태에서 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기로 투여되는 암 치료용 경구용 약학적 조성물의 제조를 위한 30 mg 내지 45 mg 용량 범위의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것으로, 상기 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기는 의학적 관점에서 환자에게 유익한 것으로 간주되는 만큼 여러 번 반복될 수 있다:
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 p53 야생형 형태의 암인 상기 언급된 용도에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 연조직 육종인 상기 언급된 용도에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 지방육종인 상기 언급된 용도에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 고분화 지방육종(WDLPS) 또는 탈분화 지방육종(DDLPS)인 상기 언급된 용도에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 탈분화 지방육종(DDLPS)인 상기 언급된 용도에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 고분화 지방육종(WDLPS)인 상기 언급된 용도에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 고악성 평활근육종, 평활근육종, 위장 간질 종양(GIST), 선육종, 피부섬유육종, 골육종, 횡문근육종, 미분화 다형성 육종(UPS), 연골육종, 점액성 연골육종, 점액성 지방육종, 점액섬 유육종, 활막 육종 및 자궁 선육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 언급된 용도에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 담도암, 담도 선암종, 췌장 선암종, 요로 상피 암종, 간내 담관 암종, 위 선암종, 비소세포 폐암(NSCLC), 자궁내막암, 결장직장암, 교모세포종 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 언급된 용도에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 담도암, 간내 담관 암종, 간외 담관 암종, 담낭 암종 및 팽대부 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 언급된 용도에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 담도암 및 담도 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 언급된 용도에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서 본 발명은 화학식 I의 MDM2-길항제가 45 mg 용량으로 존재하는 상기 언급된 용도에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 MDM2-길항제가 30 mg 용량으로 존재하는 상기 언급된 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 실시양태에서 탈분화 지방육종(DDLPS)의 제1선 전신 치료(1차 치료)에 사용하기 위한 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것이다:
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 탈분화 지방육종(DDLPS)의 제1선 전신 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 화학식 I의 MDM2-길항제는 이를 필요로 하는 환자에게 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기로 투여되며, 이 치료 주기는 의학적 관점에서 환자에게 유익한 것으로 간주되는 만큼 여러 번 반복될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 탈분화 지방육종(DDLPS)의 제1선 전신 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 MDM2-길항제는 각 치료 주기에서 환자에게 30 mg 내지 45 mg 범위의 용량으로 투여된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 탈분화 지방육종(DDLPS)의 제1선 전신 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 MDM2-길항제는 각 치료 주기에서 환자에게 45 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 탈분화 지방육종(DDLPS)의 제1선 전신 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 MDM2-길항제는 각 치료 주기에서 환자에게 30 mg의 용량으로 투여된다.
본 발명은 추가 실시양태에서 탈분화 지방육종(DDLPS)의 1차 전신 화학 요법 치료(1차 치료)용 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 MDM2-길항제의 용도에 관한 것이다:
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 탈분화 지방육종(DDLPS)의 1차 전신 화학요법 치료(1차 치료)용 의약의 제조를 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제의 용도에 관한 것으로, 여기서 화학식 I의 MDM2-길항제는 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기로 이를 필요로 하는 환자에게 투여되며, 이 치료 주기는 의학적 관점에서 환자에게 유익한 것으로 간주되는 만큼 여러 번 반복될 수 있다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 탈분화 지방육종(DDLPS)의 제1선 전신 치료(1차 치료)용 의약의 제조를 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제의 용도에 관한 것으로, 여기서 MDM2-길항제는 각 치료 주기마다 30 mg 내지 45 mg의 용량 범위로 환자에게 투여된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 탈분화 지방육종(DDLPS)의 제1선 전신 치료(1차 치료)용 의약의 제조를 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제의 용도에 관한 것으로, 여기서 MDM2-길항제는 각 치료 주기마다 45 mg의 용량으로 환자에게 투여된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 탈분화 지방육종(DDLPS)의 제1선 전신 치료(1차 치료)용 의약의 제조를 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제의 용도에 관한 것으로, 여기서 MDM2-길항제는 각 치료 주기마다 30 mg의 용량으로 환자에게 투여된다.
본 발명은 추가 실시양태에서 암 치료를 위한 45 mg의 화학식 I의 MDM2-길항제 및 240 mg의 에자벤리맙의 병용 용도에 관한 것으로, 여기서 화학식 I의 MDM2-길항제와 에자벤리맙은 모두 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기로 이를 필요로 하는 환자에게 투여되며, 이 치료 주기는 의학적 관점에서 환자에게 유익한 것으로 간주되는 만큼 여러 번 반복된다:
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암 치료를 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제 45 mg 및 에자벤리맙 240 mg의 병용 용도에 관한 것으로, 여기서 암은 p53 야생형 형태의 암이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 연조직 육종인 암 치료를 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제 45 mg 및 에자벤리맙 240 mg의 병용 용도에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암이 지방육종인 암 치료를 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제 45 mg 및 에자벤리맙 240 mg의 병용 용도에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암 치료를 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제 45 mg 및 에자벤리맙 240 mg의 병용 용도에 관한 것으로, 여기서 암은 탈분화 지방육종(DDLPS) 및 고분화 지방육종(WDLPS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 지방육종이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암 치료를 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제 45 mg 및 에자벤리맙 240 mg의 병용 용도에 관한 것으로, 여기서 암은 탈분화 지방육종 (DDLPS)이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암의 제1선 치료를 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제 45 mg 및 에자벤리맙 240 mg의 병용 용도에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암, 바람직하게는 지방육종, 더욱 바람직하게는 탈분화 지방육종(DDLPS)의 치료를 위한 화학식 I의 MDM2-길항제 45 mg 및 에자벤리맙 240 mg의 상기 언급된 병용 용도에 관한 것으로, 여기서 45 mg의 화학식 I의 MDM2-길항제는 경구로 투여되고, 240 mg의 에자벤리맙은 정맥내로 투여된다.
본 발명은 추가 실시양태에서 암 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 화학식 I의 MDM2-길항제는 에자벤리맙과 병용하여 투여되고,
o
MDM2-길항제와 에자벤리맙은 둘 다 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기로 이를 필요로 하는 환자에게 투여되고;
o
MDM2-길항제는 45 mg의 용량으로 투여되고;
o
에자벤리맙은 240 mg의 용량으로 투여되며;
o
이 치료 주기는 의학적 관점에서 환자에게 유익한 것으로 간주되는 만큼 여러 번 반복될 수 있다:
추가의 바람직한 실시양태에서 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 암은 p53 야생형 형태의 암이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 암은 연조직 육종이다.
추가의 바람직한 실시양태에서 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 암은 지방육종이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 암은 탈분화 지방육종(DDLPS) 및 고분화 지방육종(DDLPS)으로 이루어진 군으로부터 선택된 지방육종이다(WDLPS).
추가의 바람직한 실시양태에서 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 암은 탈분화 지방육종(DDLPS)이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 암은 고분화 지방육종(WDLPS)이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 치료되는 암은 고악성 평활근육종, 평활근육종, 위장관 기질 종양(GIST), 선육종, 피부섬유육종, 골육종, 횡문근육종, 미분화 다형성 육종(UPS), 연골육종, 점액성 연골육종, 점액성 지방육종, 점액섬 유육종, 활막 육종 및 자궁 선육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 실시양태에서 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 치료되는 암은 담도암, 담도 선암종, 췌장 선암종, 요로상피 암종, 간내 담관 암종, 위선암종, 비소세포 폐암(NSCLC), 자궁내막암, 결장직장암, 교모세포종 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 실시양태에서 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 치료되는 암은 담도암, 간내 담관 암종, 간외 담관 암종, 담낭 암종 및 팽대부 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 치료되는 암은 담도암 및 담도 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 암 치료는 제1선 치료이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 화학식 I의 MDM2-길항제 45 mg은 경구 투여되고, 에자벤리맙 240 mg은 정맥내로 투여된다.
본 발명은 추가 실시양태에서 치료적 유효량의 화학식 I의 MDM2-길항제를 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법에 관한 것으로, 여기서 화학식 I의 MDM2-길항제는 에자벤리맙과 병용 투여되고,
o
MDM2-길항제와 에자벤리맙은 둘 다 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기로 환자에게 투여되고;
o
MDM2-길항제는 45 mg의 용량으로 투여되고;
o
에자벤리맙은 240 mg의 용량으로 투여되며;
o
상기 치료 주기는 의학적 관점에서 환자에게 유익한 것으로 간주되는 만큼 여러 번 반복될 수 있다:
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 p53 야생형 형태의 암인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 연조직 육종인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 지방육종인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 고분화 지방육종(WDLPS) 또는 탈분화 지방육종(DDLPS)인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 탈분화 지방육종(DDLPS)인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 고분화 지방육종(WDLPS)인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 고악성 평활근육종, 평활근육종, 위장관 간질 종양(GIST), 선육종, 피부섬유육종, 골육종, 횡문근육종, 미분화 다형성 육종(UPS), 연골육종, 점액성 연골육종, 점액성 지방육종, 점액섬 유육종, 활막 육종 및 자궁 선육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 담도암, 담도 선암종, 췌장 선암종, 요로상피 암종, 간내 담관 암종, 위선암종, 비소세포 폐암(NSCLC), 자궁내막암, 결장직장암, 교모세포종 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 담도암, 간내 담관 암종, 간외 담관 암종, 담낭 암종 및 팽대부 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 치료되는 암이 담도암 및 담도 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암 치료가 제1선 치료인 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 45 mg의 화학식 I의 MDM2-길항제는 경구로 투여되고, 240 mg의 에자벤리맙은 정맥내로 투여되는 상기 언급된 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 바람직한 실시양태에서, 에자벤리맙은 위에 개시된 실시양태에서 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, 티슬레리주맙, 스파탈리주맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 토리팔리맙, 세미플리맙, 캄렐리주맙, 도스타리맙 및 세트렐리맙으로 이루어진 군으로부터 선택되는 대체 PD-1 축 억제제로 대체된다. 가장 바람직한 에자벤리맙은 이들 실시양태에서 펨브롤리주맙 또는 니볼루맙으로 대체된다.
화학식 I의 MDM2-길항제 및 본원에 개시된 바와 같은 에자벤리맙 또는 또 다른 PD-1 축 억제제는 일반적으로 치료 주기의 동일한 날 1에 투여되고, 즉 동일한 날에 동시에 또는 동반하여 투여되는 것으로 이해하여야 한다. 그러나 서로 다른 날 1에 두 약물을 별도로, 연속적으로 또는 시차적으로 투여하는 것도 가능할 수 있다. 또한, 해당 실시양태에서 에자벤리맙이 전술한 바와 같이 대체 PD-1 축 억제제로 대체되는 경우, 대체 PD-1 축 억제제는 일반적으로 단독요법 또는 다른 병용요법에서 투여되고 승인된 것과 동일한 양으로 투여된다는 것도 이해해야 한다.
본 발명은 추가 실시양태에서 p53-야생형 및 비-MDM2-증폭 형태의 암 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 MDM2-길항제의 용도에 관한 것이다:
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 p53-야생형 및 비-MDM2-증폭 형태의 암 치료용 의약의 제조를 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제의 용도에 관한 것으로, 여기서 p53 야생형 및 비-MDM2-증폭 형태의 암은 평활근육종, 연골육종 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 실시양태에서 본 발명은 p53-야생형 및 비-MDM2-증폭 형태의 암 치료용 의약의 제조를 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제의 용도에 관한 것으로, 여기서 45 mg의 화학식 I의 MDM2-길항제는 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기로 이를 필요로 하는 환자에게 투여되며, 여기서 이 치료 주기는 의학적 관점에서 환자에게 유익한 것으로 간주되는 만큼 여러 번 반복될 수 있다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 p53-야생형 및 비-MDM2-증폭 형태의 암 치료용 의약의 제조를 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제의 용도에 관한 것으로, 여기서
o
MDM2-길항제는 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기로 이를 필요로 하는 환자에게 투여되고;
o
MDM2-길항제는 45 mg의 용량으로 투여되며;
o
이 치료 주기는 의학적 관점에서 환자에게 유익한 것으로 간주되는 만큼 여러 번 반복될 수 있다.
본 발명은 추가 실시양태에서 p53 야생형 및 비MDM2 증폭 형태의 암 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것이다:
또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 p53-야생형 및 비-MDM2-증폭 형태의 암 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 이 p53 야생형 및 비-MDM2-증폭 형태의 암은 평활근육종, 연골육종 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 p53-야생형 및 비-MDM2-증폭 형태의 암 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 치료되는 암은 고악성 평활근육종, 평활근육종, 위장관 기질 종양(GIST), 선육종, 피부섬유육종, 골육종, 횡문근육종, 미분화 다형성 육종(UPS), 연골육종, 점액성 연골육종, 점액성 지방육종, 점액섬 유육종, 윤활 육종 및 자궁 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 p53-야생형 및 비-MDM2-증폭 형태의 암 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 치료되는 암은 담도암, 담도 선암종, 췌장 선암종, 요로상피 암종, 간내 담관 암종, 위선암종, 비소세포 폐암(NSCLC), 자궁내막암, 대장암, 교모세포종 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 p53-야생형 및 비-MDM2-증폭 형태의 암 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서 치료되는 암은 담도암, 간내 담관 암종, 간외 담관 암종, 담낭 암종 및 팽대부 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 실시양태에서 본 발명은 p53-야생형 및 비-MDM2-증폭 형태의 암 치료에 사용하기 위한 상기 언급된 화학식 I의 MDM2-길항제에 관한 것으로, 여기서
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MDM2-길항제는 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기로 이를 필요로 하는 환자에게 투여되고;
o
MDM2-길항제는 45 mg의 용량으로 투여되며;
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이 치료 주기는 의학적 관점에서 환자에게 유익한 것으로 간주되는 만큼 여러 번 반복될 수 있다.
3. 결과
3.1 임상 시험
3.1.1 임상 시험 1403-0001
임상 시험 1403-0001은 진행성 또는 전이성 고형 종양 환자를 대상으로 한 화학식 I의 MDM2 길항제에 대한 인간 Ia/Ib상 공개 라벨 다기관 용량 증량 연구의 최초 시험이었다. Ia상 용량 증량 부분은 안전성과 내약성, 약동학, 약력학 및 예비 효능을 기반으로 화학식 I의 MDM2 길항제에 대한 최대 내약 용량(MTD)과 확장 권장 용량(RDE)을 정의하는 것을 목표로 하였다. RDE가 임상 시험의 Ib상 확장 부분에서 추가로 조사될 것이다.
54명의 환자가 임상 시험 1403-0001의 Ia상 용량 증량 부분에서 화학식 I의 MDM2-길항제로 치료를 받았다. 29명의 환자는 Arm A(투여 요법: 21일 주기의 1일차에 투여, D1 q3w)에서 치료를 받았고, 25명의 환자는 Arm B(투여 요법: 28일 주기의 1일차 및 8일차에 투여, D1 D8 q4w투여)에서 치료를 받았다. Arm A에서 평가된 용량 수준은 10, 20, 30, 45, 50, 60 및 80 mg이었다. Arm B에서 평가된 용량 수준(1일차 및 8일차에 투여된 용량 기준)은 5, 10, 15, 20, 30, 45 및 60 mg이었다.
Arm B(1일차 및 8일차에 투여된 용량 기준)는 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 mg이었다.
탐색적(exploratory) 안전성 및 효능 분석을 바탕으로 Arm A의 경우 60 mg q3w가 MTD로 선택되었고 45 mg D1 q3w가 RDE로 선택되었다. Arm B의 경우 45 mg D1 D8 q4w가 MTD로 선택되었다. 예비 약동학(PK) 데이터가 또한 용량 결정을 위한 보조 정보로 사용되었다.
이후 해당 섹션에 설명된 바와 같이 전체 치료 기간 동안(뿐 아니라 MTD 평가 기간 동안) 관심 있는 이상 사례를 고려하여, 베이지안 로지스틱 회귀 모델(Bayesian Logistic Regression Model: BLRM) 분석에서 45 mg이 과용량 조절 기준(EWOC 기준)을 충족하는 최고 용량이었기 때문에 45 mg의 Arm A 일정으로 확장 단계(PhIb)를 계속 진행하기로 결정하였다. 또한, 장기적으로 안전한 것으로 간주되는 이 45 mg 용량에서, 화학식 I의 MDM2-길항제는 특히 각각 353일 및 709일 동안 질환 안정화를 보인 2명의 탈분화 지방육종 환자에서 명확한 활성 징후를 보여주었다.
3.1.2 임상 시험 1403-0002
WO2018/185135에 기술된 바와 같이, 고정된 균일 용량의 항 PD-1 단클론 항체 에자벤리맙(고정 240 mg 용량) 및 항-LAG-3 단클론 항체 LAG3-1(고정 600 mg 용량)과 병용되는 증량 용량의 화학식 I의 MDM2 길항제(10 mg 용량 수준에서 시작)의 안전성과 내약성을 평가하기 위해 2차 Ia/Ib상 임상 시험(1403-0002)을 시작하였다. 상기 언급된 삼중 병용을 통한 용량 증량을 조기 종료하고 이중 병용 요법(화학식 I의 MDM2 길항제 + 항 PD-1 mAb 에자벤리맙)으로 대체하였다.
3.1.3 임상 시험 1403-0001의 결과로 뒷받침되는 단일요법에서 화학식 I의 MDM2 길항제에 대한 용량 확인
3.1.3.1 1403-0001-Arm A의 안전성 요약
치료 기간 동안 29명의 환자 모두에서 이상 사례(AE)가 보고되었다. 우선 사용어별 가장 빈번한 AE(환자의 >20%에서 보고됨)는 메스꺼움(82.8%), 피로(51.7%), 구토(48.3%), 빈혈 및 식욕 감소(각각 41.4%), 혈소판 수 감소(37.9%), 설사(34.5%), 요통(20.7%) 순이었다. 총 27명의 환자(93.1%)가 조사자에 의해 화학식 I의 MDM2-길항제와 관련이 있는 것으로 판단된 1개 이상의 AE를 갖는다고 보고되었다. 가장 흔한 약물 관련 AE(환자의 >20%에서 보고됨)는 메스꺼움(72.4%), 피로 및 구토(각각 41.1%), 혈소판 수 감소(37.9%), 식욕 감소(34.5%), 설사, 백혈구 수 감소(각 27.6%) 및 빈혈(24.1%)이었다.
AE 등급 ≥3인 환자는 15명(51.7%)이었다. 가장 빈번하게 보고된 3등급 AE는 혈소판 수 감소(13.8%)였으며, 5명의 환자(17.2%)는 4등급의 AE를 나타내었다. 가장 자주 보고된 4등급 AE는 호중구 수 감소(10.3%)였다. 치명적인 AE는 보고되지 않았다.
치료 중 심각한 AE(SAE)가 발생한 환자는 9명(31.0%)이었다. 1명 이상의 환자에 대해 보고된 SAE는 혈소판 수 감소였다(6.9%).
용량 감소로 이어지는 AE가 발생한 환자는 9명(31.0%)이었다. 6명(20.7%)의 환자는 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증으로 인해 용량 감소가 필요했고, 2명(6.9%)은 메스꺼움으로, 1명(3.4%)은 장염으로 인해 용량 감소가 필요했다.
영구적인 치료 중단으로 이어진 AE가 발생한 환자가 2명(6.9%) 있었고, 그 중 1명의 환자는 조사자에 의해 약물과 관련된 것으로 판단되는 3등급의 메스꺼움의 AE가 있었고, 1명의 환자는 조사자에 의해 약물과 관련된 것으로 판단되는 3등급의 색전증 동맥 AE가 있었다. 두 환자 모두에 대해 용량 감소는 실시되지 않았다.
전체 환자 9명(31.0%)에 대해 모든 주기의 모든 용량 수준에서 용량 제한 독성(DLT)이 보고되었다. 그 중 MTD 평가 기간(1주기) 동안 5명의 환자(17.2%)가 DLT를 겪었다. 45 mg 용량 수준에서 환자 1명은 메스꺼움 3등급(8일)의 DLT를 겪어 용량 감소와 치료가 필요했고(결과적으로 회복됨), 환자 1명은 3등급 혈소판 수 감소(30일)의 DLT를 겪어 2 주기 시작부터 용량 지연이 필요했다(결과적으로 회복됨). 용량 수준 60 mg에서, 1명의 환자는 3등급 장염 DLT(3일차)를 겪어 용량 감소 및 치료가 필요했다(결과적으로 회복됨); 80 mg 용량 수준에서 환자 1명은 4등급 호중구 수 감소 및 4등급 혈소판 감소증(둘 다 12일)의 두 DLT를 경험해 2주기 시작부터 용량 지연, 용량 감소 및 치료가 필요했으며(결과는 두 DLT 모두 회복되지 않음), 1명의 환자는 4등급 혈소판 감소증(35일)의 DLT가 있어 투여 지연 및 치료가 필요했다(결과적으로 회복되지 않음).
표 1은 1403-0001 임상 시험 - Arm A에서 치료받은 환자의 용량별 안전성 요약을 나타낸다.
대상체는 여러 심각도 기준으로 심각한 AE(들)을 가질 수 있다.
백분율은 치료당 총 대상체 수를 분모로 사용하여 계산된다.
보고에 사용된 MedDRA 버전: 23.1
보고에 CTCAE v5.0이 사용된다.
3.1.3.2 1403-0001 - Arm B에 대한 안전성 요약
치료 기간 동안 25명의 환자 모두 이상 사례(AE)가 보고되었다. 우선 사용어별 가장 빈번한 AE(환자의 >20%에서 보고됨)는 메스꺼움(92.0%), 피로(52.0%), 구토(64.0%), 식욕 감소(각각 40.0%), 혈소판 수 감소(28.0%), 설사(44.0%) 및 탈모증(24.0%)이었다. 총 23명의 환자(92.0%)가 조사자에 의해 화학식 I의 MDM2 길항제와 관련이 있는 것으로 판단된 1개 이상의 AE를 갖는 것으로 보고되었다. 가장 흔한 약물 관련 AE(환자의 > 20%에 대해 보고됨)는 메스꺼움(76.0%), 구토(60.0%), 피로(40.0%), 설사(32.0%), 혈소판 수 감소, 식욕 감소(각 28.0%), 및 탈모증(24.0%)이었다.
AE 등급화 CTCAE 등급 ≥3인 환자는 7명(28.0%)이었다. 가장 빈번하게 보고된 3등급 AE는 빈혈 및 혈소판 수 감소(각 8.0%)였으며, 4명의 환자(16.0%)는 4등급 AE를 나타내었다. 가장 자주 보고된 4등급 AE는 호중구 수 감소 및 혈소판 수 감소(각 8.0%)였다. 치명적인 AE는 보고되지 않았다.
치료 중 심각한 AE(SAE)가 발생한 환자 9명(36.0%)이 있었다. 1명 이상의 환자에 대해 보고된 SAE는 혈소판 수 감소였다(8.0%).
용량 감소로 이어지는 AE가 발생한 환자 6명(24%)이 있었다. 5명(20.0%)의 환자에서는 호중구 감소증 및/또는 혈소판 감소증으로 인해 용량 감소가 필요했고, 1명(4.0%)의 환자에서는 설사로 인해 용량 감소가 필요하였다.
영구적인 치료 중단으로 이어지는 1등급 구토(조사자가 약물과 관련된 것으로 판단함)의 1 AE가 발생한 환자가 1명(4.0%) 있었다. 이 환자에 대한 용량 감소는 실시되지 않았으며, 8주기의 이 사건으로 인해 용량 투여가 지연되었다.
전체적으로, 모든 주기 동안 45 mg 및 60 mg의 최고 투여 요법에서 DLT가 3명의 환자(12.0%)에서 보고되었다. MTD 평가 기간(1주기) 동안, 1명의 환자는 45 mg 용량 수준에서 혈소판 수가 감소한 4등급(36일)의 DLT를 경험했으며, 2주기 시작에 투여 지연이 필요하였다(결과적으로 회복됨). 60 mg 용량 수준에서 환자 1명은 4등급 호중구 수 감소(31일) 및 4등급 혈소판 감소증(29일)의 두 DLT를 경험했으며, 2주기 시작에 용량 지연, 용량 감소 및 치료가 필요하였고(결과적으로 두 DLT 모두 회복되지 않음). 1명의 환자는 3등급 호중구 수 감소의 1 DLT(29일)를 가져 용량 투여 지연, 용량 감소 및 치료가 필요하였다(결과적으로 회복되지 않음).
표 2는 1403-0001 임상 시험 -Arm B에서 치료받은 환자에 대한 용량별 안전성 요약을 나타낸다.
대상체는 여러 심각도 기준으로 심각한 AE(들)을 가질 수 있다.
백분율은 치료당 총 대상체 수를 분모로 사용하여 계산된다.
보고에 사용된 MedDRA 버전: 23.1
보고에 CTCAE v5.0이 사용된다.
3.1.3.3 효능
두 가지 투여 일정(arm A 및 arm B)에서 예비 효능 신호를 관찰하였다.
·
Arm A에서 3개의 부분 반응(PR)(모든 시험 환자의 10.3%에 해당): 종양 축소률이 54%인 MDM2 증폭 담도 선암종 환자에서 하나와 고분화 MDM2 증폭 지방육종(WDLPS) 환자에서 둘(도 3 참조). Arm A의 한 환자는 2년 이상의 반응 지속 기간을 보였으며(표 4 참조) Arm A의 19명의 환자는 안정적인 질환을 경험하였다(치료받은 전체 환자의 65.5%에 해당).
·
Arm B에서 2개의 부분 반응(PR)(시험 대상 전체 환자의 8%에 해당): 종양 축소율 41%인 고분화 MDM2 증폭 지방육종 환자에서 하나(표 5 참조)와 MDM2 증폭 췌장 선암종 환자(PAC)에서 하나(도 3 참조). Arm B 환자 15명은 Arm B에서 안정적인 질환을 경험하였다(치료받은 전체 환자의 60%에 해당).
더 자세한 내용은 표 3에 요약되어 있다. 두 투여 일정(Arm A 대 Arm B) 간에 명확한 차이는 나타나지 않았다.
| Arm A 환자 수(%) | Arm B 환자 수(%) | 양 Arm 환자 수(%) | |
| 총 치료 | 29 (100) | 25 (100) | 54 (100) |
| 질환 제어 | 22 (75.9) | 17 (68) | 39 (72) |
| 부분 반응 | 3 (10.3) | 2 (8) | 5 (9.2) |
| 안정된 질환 | 19 (65.5) | 15 (60) | 34 (62.9) |
| 진행성 질환 | 6 (20.7) | 5 (20) | 11 (20.3) |
| 평가할 수 없음 | 1 (3.4) | 2 (8) | 3 (5.5) |
| 평가하기에 너무 이름 | 0 (0) | 1 (4) | 1 (1.8) |
전체적으로 환자의 9%가 부분 반응(PR)을 경험했고 63%는 질환 안정화/안정적인 질환(SD)을 나타내었다.
"부분 반응(PR)"으로 이어진 약물 후보(여기서는 화학식 I의 MDM2 길항제)를 사용한 치료는 RECIST1.1 기준(Eisenhauer et al, Eur. J. Canc. (2009), Vol. 45, pp. 228-247)에 따라 치료 전 표적 병변 직경의 합계(= 기준선 직경 합계)를 기준으로 하여 표적 병변 직경 합계의 30% 이상 감소로 정의된다.
"진행성 질환(PD)"으로 이어진 약물 후보(여기서는 화학식 I의 MDM2 길항제)를 사용한 치료는 RECIST1.1 기준(Eisenhauer et al, Eur. J. Canc. (2009), Vol. 45, pp. 228-247)에 따라 연구 표적 병변의 가장 작은 직경 합계(연구 표적 병변의 가장 작은 직경 합계인 경우 기준선 직경 합계 포함)를 기준으로 하여 표적 병변 직경 합계의 20% 이상 증가로 정의된다.
"안정적인 질환(SD)"으로 이어진 약물 후보(여기서는 화학식 I의 MDM2 길항제)를 사용한 치료는 RECIST1.1 기준(Eisenhauer et al, Eur. J. Canc. (2009), Vol. 45, pp. 228-247)에 따라 연구 표적 병변의 가장 작은 직경 합계(연구 표적 병변의 가장 작은 직경 합계인 경우 기준선 직경 합계 포함)를 기준으로 하여 PR에 적당할 만큼 충분한 수축도 없고 PD에 적당할 만큼 충분한 증가도 없는 것으로 정의된다.
지방육종 환자, 더욱 구체적으로 11명의 탈분화 지방육종(DDLPS) 환자만을 더 자세히 분석한 결과 대략적인 중앙 PFS는 약 10.8개월로 추정되었다; 도 1의 스위머 플롯에 도시된 바와 같이 상당수의 환자가 9개월 이후에도 진행이 없었다. DDLPS 환자는 SOC 독소루비신 제1선 요법 후 보고된 중앙 무진행 생존(mPFS)이 2 내지 4개월 사이로 지방육종 아형 중에서 가장 좋지 않은 예후 중 하나를 경험하기 때문에, 초기 용량 수준(20 mg D1 q3w 및 15/15 mg D1 D8 q4w)에서 시작하는 이러한 지속적인 질환 안정화는 주목할만하다(Italiano et, Ann. Oncol. (2012), Vol. 23, No. 6, pp. 1601-1607; Savina et al, BMC Medicine (2017), Vol. 15, pp. 78, Langmans et al, Onco. Res. Treat. (2019), Vol. 42, pp. 396-403).
이러한 데이터는 개별 환자 프로필을 검토할 때 더욱 흥미롭다. 실제로, 표 4에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 MDM2-길항제 투여 하에 질환 안정화 기간이 지속되는 것을 경험한 대다수의 환자는 실제로 이전의 전신 요법 하에 1차, 2차 및 때로는 이후 요법 라인에서 진행되었다.
표 4는 Arm A에서 화학식 I의 MDM2-길항제로 치료된 지방육종 환자의 특징을 나타낸다.
*: DDLPS: 탈분화 지방육종/WDLPS: 고분화 지방육종
**: AMPL: MDM2 증폭됨
***: WT: TP53 야생형
Arm A에 대해, Arm B 환자 특징을 표 5에 정리하였으며, 여기에서는 대다수의 환자가 1차, 2차 및 이후 라인에서 이전 치료법 하에 진행되는 동안 화학식 I의 MDM2-길항제 투여 하에 안정화가 지속된 것으로 나타났다.
3.1.3.4 베이지안 로지스틱 회귀 모델(BLRM) 분석
Arm A와 Arm B 모두에서 과용량 제어와 함께 용량 증량을 BLRM으로 결정하고 유도하였다("R13-4803 Neuenschwander B, Branson M, Gsponer T. Critical aspects of the Bayesian approach to phase 1 cancer trials. Stat Med 2008. 27: 2420 - 2439"). 최대 허용 용량(MTD) 평가 기간(주기 1) 동안 보고된 용량 제한 독성(DLT)을 기반으로, 다음 용량들이 1차 BLRM 분석으로부터 과용량 제어에 의한 증량(Escalation with Overdose Control: EWOC) 기준(DLT 비율이 33%를 초과하는 사후 확률이 25% 미만)과 프로토콜에 따른 MTD 기준을 충족하는 최고 용량이었기 때문에, Arm A은 60 mg이, Arm B는 45 mg이 각각 MTD로 제안되었다.
모든 주기의 혈액학적 DLT, 4등급 혈액학적 AE, 용량 지연/용량 감소/중단으로 이어지는 혈액학적 AE, 21일 이상의 혈소판 수(100,000 10^9/L 이상까지) 회복 시간 및 21일 이상의 호중구 수(1.5 10^9/L 이상까지) 회복 시간을 포함하여 전체 치료 기간 동안 관심 있는 추가 사건을 고려하여 Arm A에 대한 추가 BLRM 분석을 수행하였다. 그 결과, 해당 표 6과 도 2의 BLRM 민감도 분석에서 나타낸 바와 같이 Arm A의 45 mg이 본 추가 BLRM 분석에서 EWOC 기준을 충족하는 최고 용량 수준(사건 발생률이 40%를 초과하는 사후 확률이 25% 미만)이었다. 그 결과 45 mg이 임상 시험 Ib상에 대한 권장 확장 용량(RDE)으로 제안되었다. 화학식 I의 화합물 45 mg(EWOC 기준을 충족하는 최고 용량) 외에도 화학식 I의 화합물 30 mg이 또한 두 번째로 높은 용량으로 EWOC 기준을 충족한다.
| Arm | 화학식 I의 MDM2i의 용량 | 평가 가능한 환자 수 | 관심 사건이 있는 평가 가능한 환자 수 |
| A | 10 mg | 1 | 0 |
| A | 20 mg | 2 | 1 |
| A | 30 mg | 3 | 1 |
| A | 45 mg | 6 | 1 |
| A | 50 mg | 4 | 1 |
| A | 60 mg | 7 | 2 |
| A | 80 mg | 6 | 5 |
BLRM 민감도 분석의 결과를 도 2에 나타내었으며 45 mg D1 q3w가 주기 1 이후에도 환자에게 안전한 용량으로 확인되었다.
3.1.3.5 결론
Arm A의 환자 29명(투여 요법: D1 q3weeks; 용량 범위: 10-80 mg) 및 Arm B의 환자 25명(D1 D8 q4weeks, 용량 범위: 5-60 mg)를 포함한 54명의 환자가 Ia 상 용량 증량 임상 시험(1403-0001)에서 단독요법으로 화학식 I의 MDM2 길항제로 치료를 받았다. 안전성, BLRM, 효능 및 탐색적 PK 및 PD 분석에 기초하여, 단일요법에서 화학식 I의 MDM2-길항제는 용량 계획 D1 q3w(Arm A)에 대해 60 mg, 용량 계획 D1 D8 q4w(Arm B)에 대해 45 mg에서 최대 허용 용량(MTD)을 갖는 것으로 결정되었다. 용량 계획 D1 q3w에 대한 단일요법에서 화학식 I의 MDM2-길항제에 대한 권장 확장 용량(RDE)은 45 mg으로 결정되었다.
3.1.4 임상 시험 1403-0002의 결과에 의해 뒷받침되는 에자벤리맙과 병용 시 화학식 I의 MDM2-길항제에 대한 용량 결정
3.1.4.1 안전성
화학식 I의 MDM2 길항제와 에자벤리맙(항-PD-1 mAb) 및 항-LAG 3 mAb 항-LAG3-1의 초기 삼중 병용을 평가한 임상 시험 1403-0002의 용량 증량 부분은 해당 용량 수준에 등록된 2명의 환자에 대해 DLT 없이 화학식 I의 MDM2 길항제에 대해 45 mg 용량 수준에 도달하였다(표 7 참조).
추가로, 15명의 환자가 D1 q3w로 투여되는 240 mg 에자벤리맙과 병용하여 화학식 I의 MDM2-길항제(30 mg 용량에서 10명, 45 mg 용량에서 5명의 환자)의 이중 병용 요법을 받았다.
-
1명의 환자가 주기 1 동안 DLT: 호중구감소증(45 mg의 화학식 I의 MDM2 길항제)을 겪었다(등급 2)
-
주기 1 후에 네 DLT가 보고되었다: 3등급 빈혈(화학식 I의 MDM2 길항제 30 mg), 2등급 혈소판 감소증(화학식 I의 MDM2 길항제 45 mg), 3등급 호중구 감소증(화학식 I의 MDM2 길항제 45 mg), 4등급 혈소판 감소증(화학식 I의 MDM2 길항제 45 mg).
8명의 환자에게서 3등급 이상의 이상 사례가 발생했는데, 가장 흔한 것은 빈혈(6명의 환자), 혈소판 감소증(4명의 환자), 림프 감소증(3명의 환자)이었다.
결과적으로, - D1 q3w 투여 요법에서 30 mg 또는 45 mg의 화학식 I의 MDM2-길항제를 단독으로 사용하는 치료와 유사하게 - 또한 30 mg 또는 45 mg의 화학식 I의 MDM2-길항제를 240 mg의 에자벤리맙(D1 q3w)과 병용한 이중 병용은 관리 가능한 안전성 프로필을 나타낸다.
3.1.4.2 1403-0002에 대한 효능 요약
11명의 환자에게 화학식 I의 MDM2 길항제, 에자벤리맙(항-PD-1 mAb) 및 항-LAG 3 mAb 항-LAG3-1의 삼중 병용물을 화학식 I의 MDM2 길항제 10 mg D1 q3w부터 시작하여 45 mg D1 q3w까지 이 삼중 병용이 더 이상 진행되지 않을 때까지 투여하였다.
MDM2 증폭 지방육종 및 MDM2 증폭 요로상피 암종 환자에서 두 부분 반응(PR)으로 효능의 예비 징후가 관찰되었다. 또한 7명의 환자는 질환 안정화를 경험하였다(전체 시험 환자의 63.6%에 해당함). 표 8에 환자의 결과를 정리하였다.
| 환자수(%) | |
| 총 치료 | 11 (100) |
| 질환 제어 | 8 (72.5) |
| 확인된 부분 반응 | 1(9.1) |
| 확인되지 않은 부분 반응 | 1(9.1) |
| 안정된 질환 | 7 (63.6) |
| 진행성 질환 | 2 (18.2) |
| 평가할 수 없음 | 1(9.1) |
삼중 병용이 더 이상 진행되지 않으면, 화학식 I의 MDM2-길항제와 에자벤리맙의 이중 병용으로 1403-0002 연구를 재개하였다. 화학식 I의 MDM2-길항제와 에자벤리맙 사이에 중복되는 독성이 예상되지 않았고 45 mg 용량 수준을 초과하는 용량 증량은 계획되지 않았기 때문에, 240 mg 에자벤리맙 q3w과의 병용 요법에도 화학식 I의 MDM2-길항제 45 mg이 권장 용량이었다.
요약하면, 26명의 환자(11명의 환자는 화학식 I의 MDM2-길항제, 에자벤리맙 및 항-LAG 3 항체 항-LAG3-1의 삼중 병용 요법을 받았고; 15명의 환자는 화학식 I의 MDM2-길항제와 에자벤리맙만의 이중 병용 요법을 받았다)가 연구 1403-0002에 등록되었다(30 mg 용량의 화학식 I의 MDM2 길항제로 10명의 환자, 45 mg 용량의 화학식 I의 MDM2-길항제로 5명의 환자가 각각 D1 q3w로 투여되는 240 mg 에자벤리맙과 병용됨).
이중 요법(화학식 I의 MDM2 길항제와 에자벤리맙을 병용)을 받은 환자 15명 중 9명을 종양 반응에 대해 평가할 수 있었다(도 5 참조):
-
4명의 환자는 확인된 부분 반응(PR)을 나타내었다: 30 mg 용량의 화학식 I의 MDM2 길항제와 240 mg의 에자벤리맙(D1 q3w)을 병용한 1명의 환자와 45 mg 용량의 화학식 I의 MDM2 길항제와 240 mg의 에자벤리맙(D1 q3w)을 병용한 3명의 환자(담도암 환자 2명, 요로상피암 환자 1명, 점액성 지방육종 환자 1명 포함)
-
선암종 환자 1명은 확인되지 않은 PR을 보였다(30 mg의 화학식 I의 MDM2 억제제와 240 mg의 에자벤리맙, D1 q3w가 병용됨).
-
다양한 종양 유형의 4명의 환자는 안정된 질환을 가지고 있었다(도 5 참조).
전반적으로, 단일요법과 병용 임상 시험 모두 도 4 및 도 5에 나타낸 바와 같이 다양한 종양 유형, 즉 대부분의 MDM2 증폭 종양 유형에서 PR로 항종양 활성의 초기 징후를 보여주었다.
3.1.5 비-MDM2 증폭 암 환자에서도 질환 안정화가 나타났다.
임상 시험 1403-0001에서 볼 수 있는 바와 같이(두 Arm 모두, 표 3 참조), 전체 환자의 9%가 부분 반응(PR, 최소 -30%의 종양 축소)을 경험했으며, 시험 환자의 전체 63%가 질환 안정화를 보였다(SD, +20% 내지 -30% 사이의 종양 성장 변형).
도 4에 나타낸 바와 같이, 예상대로 주로 MDM2 증폭 종양에서 지속적인 질환 안정화를 보였으며 대부분의 지방육종 환자에서 나타났다. 그러나, 놀랍게도 p53 WT 및 "비-MDM2 증폭 암"에서도 지속적인 질환 안정화의 일부 사례를 관찰할 수 있었다(예를 들어 FISH[Song et al, Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2017, vol. 25(10), pp. 712-719]에 기술된 바와 같은 형광 제자리 하이브리드화)에 의해 결정된 카피수(CN) = 1로)
결과적으로, 임상 데이터는 놀랍게도 화학식 I의 MDM2-길항제로의 치료가 p53 야생형에도 효과적이지만 MDM2-비증폭 종양에도 효과적임을 나타낸다.
3.1.6 약동학 및 인간 용량 예측
용량 결정을 위한 보조 정보로 예비 약동학(PK) 데이터를 사용하였다. 인간 치료 용량을 마우스 SJSA-1 이종이식 실험에서 결정된 30,700 nM*h(QW)의 최소 유효 AUC0-168에 기초하여 예측하였다. 이를 위해, 인간과 마우스 간 혈장 단백질 결합 차이를 고려하였으며, 인간에서 QW 투여에 유효한 AUC0-168는 11,350 nM*h로 해석되었다. 인간 치료 용량은 QW 투여 시 64 mg(유리산)인 것으로 예측되었다. 해당 Cmax는 680 nM으로 예측되었다.
연구 1403-0001에서 처음 치료받은 45명의 환자로부터 예비 PK 데이터를 입수할 수 있었다. 탐색적 PK 분석은 계획된 혈액 샘플링 시점을 기반으로 하며 해당 환자의 모든 샘플이 아직 분석되지 않았기 때문에 결과는 달라질 수 있다. 따라서, AUC는 불완전할 수 있다. 또한, 화학식 I의 MDM2 길항제의 흡수, 분포 및 제거에 대한 정보는 현 시점까지 이용 가능한 제한된 탐색적 PK 결과를 고려하여 설명된 것이다.
이용 가능한 PK 결과는 화학식 I의 MDM2 길항제의 혈장 노출이 용량 증가에 따라 증가하고 노출(Cmax 및 AUC0-inf)이 15 mg 이상의 용량 수준에서 예측된 치료 노출보다 높음을 제시한다(표 9 및 10 참조). 특히, 표 9는 3주에 한 번씩(D1 q3w) 30 mg 또는 45 mg의 화학식 I의 MDM2-억제제를 투여받은 환자가 예측된 치료 노출을 명백히 초과하는 노출(Cmax 및 AUC0-inf)을 보였음을 나타낸다. 결과적으로 예비 PK 결과는 3주마다 1회(D1 q3w) 용량 계획과 조합된 45 mg(또는 30 mg)의 용량 선택을 뒷받침한다. 화학식 I의 MDM2 길항제의 tmax는 일반적으로 정제 섭취 후 4 내지 6시간이다. 반감기는 27.9 내지 60.9시간이다. 예비 PK 데이터를 기초로, 화학식 I의 MDM2 길항제는 인간에서 제거율이 낮고 분포 용적이 매우 낮다.
3.1.7 제1선 요법
'제1선 치료 또는 제1선 요법'이라는 용어는 일반적으로 종양학에서 완화적 의도(즉, 비치유적/생명 연장 의도)를 가진 초기 치료로서 절제가 불가능하고/수술이 불가능한 진행성 또는/및 전이성 암 환자에 대한 전신 항암 요법의 투여를 의미한다(Saini et al, Brit. J. Canc. (2021), Vol. 125 pp. 155-163; Judson et al, Lancet Oncology (2014), Vol. 15, pp. 415-423).
임상 시험 1403-0001에서 Arm A에서 한 명의 DDLPS 환자(표 4 참조)와 Arm B에서 또 다른 DDLPS 환자(표 5 참조)는 둘 다 이전에 전신 치료 이력이 없었고 장기간 질환 안정화를 경험했으며 각각 342일 및 542일 동안 성공적으로 치료를 유지하였다. DDLPS 환자는 독소루비신으로의 표준 치료(SOC) 제1선 요법 후에도 중앙 무진행 생존(mPFS)이 2 내지 4개월 사이로 보고되어 지방육종 아형 중에서도 예후가 가장 좋지 않은 것 중 하나를 경험하기 때문에, 이전에 전신 요법을 받은 적이 없는 DDLPS 환자에서 이러한 지속적인 질환 안정화는 주목할 만한다. 이는 화학식 I의 MDM2 길항제로의 치료가 또한 탈분화 지방육종 환자의 "제1선 치료" 또는 "1차 치료"에도 적합하다는 것을 보여주며 독소루비신으로 잘 확립되어 있는 SOC 치료보다 탈분화 지방육종 환자에서 훨씬 더 나은 치료 효능을 나타내는 것으로 생각된다.
Claims (41)
- 암 치료에 사용하기 위한 30 mg 내지 45 mg 용량 범위의 화학식 I의 MDM2-길항제를 포함하는 경구용 약학적 조성물로서, 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기로 투여되고, 여기서 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기는 의학적 관점에서 환자에게 유익하다고 간주되는 만큼 여러 번 반복될 수 있는, 경구용 약학적 조성물:
- 제1항에 있어서, 치료되는 암은 p53 야생형 형태의 암인 경구용 약학적 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 치료되는 암은 연조직 육종인 경구용 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 치료되는 암은 지방육종인 경구용 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료되는 암은 고분화(well differentiated) 지방육종(WDLPS) 또는 탈분화(dedifferentiated) 지방육종(DDLPS)인 경구용 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료되는 암은 탈분화 지방육종(DDLPS)인 경구용 약학 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료되는 암은 고분화 지방육종(WDLPS)인 경구용 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 MDM2-길항제는 45 mg 용량으로 존재하는 경구용 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 MDM2-길항제는 30 mg 용량으로 존재하는 경구용 약학적 조성물.
- 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기로 투여되는 암 치료용 경구용 약학적 조성물의 제조를 위한 30 mg 내지 45 mg 용량 범위의 화학식 I의 화합물의 용도로서, 여기서 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기는 의학적 관점에서 환자에게 유익하다고 간주되는 만큼 여러 번 반복될 수 있는, 용도:
- 제10항에 있어서, 치료되는 암은 p53 야생형 형태의 암인 용도.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 치료되는 암은 연조직 육종인 용도.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료되는 암은 지방육종인 용도.
- 제10항 내지 제13항에 있어서, 치료되는 암은 고분화 지방육종(WDLPS) 또는 탈분화 지방육종(DDLPS)인 용도.
- 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치료되는 암은 탈분화 지방육종(DDLPS)인 용도.
- 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치료되는 암은 고분화 지방육종(WDLPS)인 용도.
- 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 MDM2-길항제는 45 mg 용량으로 존재하는 용도.
- 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 MDM2-길항제는 30 mg 용량으로 존재하는 용도.
- 탈분화 지방육종(DDLPS)의 제1선 전신 치료(first line systemic treatment)(1차 치료)에 사용하기 위한 화학식 I의 MDM2-길항제:
- 제19항에 있어서, 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기로 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 화학식 I의 MDM2-길항제로서, 상기 치료 주기는 의학적 관점에서 환자에게 유익하다고 간주되는 만큼 여러 번 반복될 수 있는, 화학식 I의 MDM2-길항제.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 각 치료 주기에서 환자에게 30 mg 내지 45 mg의 용량 범위로 투여되는 화학식 I의 MDM2-길항제.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각 치료 주기에서 환자에게 45 mg의 용량으로 투여되는 화학식 I의 MDM2-길항제.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 각 치료 주기에서 환자에게 30 mg의 용량으로 투여되는 화학식 I의 MDM2-길항제.
- 탈분화 지방육종(DDLPS)의 제1선 전신 화학 요법 치료(1차 치료)용 의약의 제조에 사용하기 위한 화학식 I의 MDM2-길항제의 용도:
- 제24항에 있어서, 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기로 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 화학식 I의 MDM2-길항제의 용도로서, 상기 치료 주기는 의학적 관점에서 환자에게 유익하다고 간주되는 만큼 여러 번 반복될 수 있는, 화학식 I의 MDM2-길항제의 용도.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, MDM2-길항제는 각 치료 주기에서 환자에게 30 mg 내지 45 mg의 용량 범위로 투여되는 화학식 I의 MDM2-길항제의 용도.
- 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, MDM2-길항제는 각 치료 주기에서 환자에게 45 mg의 용량으로 투여되는 화학식 I의 MDM2-길항제의 용도.
- 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, MDM2-길항제는 각 치료 주기에서 환자에게 30 mg의 용량으로 투여되는 화학식 I의 MDM2-길항제의 용도.
- 암 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 MDM2-길항제로서, 에자벤리맙과 병용하여 투여되고, 여기서
o MDM2-길항제와 에자벤리맙은 둘 다 3주마다 1회(D1 q3w)의 치료 주기로 이를 필요로 하는 환자에게 투여되고;
o MDM2-길항제는 45 mg의 용량으로 투여되고;
o 에자벤리맙은 240 mg의 용량으로 투여되며;
o 상기 치료 주기는 의학적 관점에서 환자에게 유익한 것으로 간주되는 만큼 여러 번 반복될 수 있는, 화학식 I의 MDM2-길항제.
- 제29항에 있어서, 암은 p53 야생형 형태의 암인 MDM2-길항제.
- 제29항 또는 제30항에 있어서, 암이은연조직 육종인 MDM2-길항제.
- 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 지방육종인 MDM2-길항제.
- 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 고분화 지방육종(WDLPS) 및 탈분화 지방육종(DDLPS)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 MDM2-길항제.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 탈분화 지방육종(DDLPS)인 MDM2-길항제.
- 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 암은 고분화 지방육종(WDLPS)인 MDM2-길항제.
- 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료는 제1선 치료인 MDM2- 길항제.
- 제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 45 mg의 MDM2-길항제는 경구로 투여되고, 240 mg의 에자벤리맙은 정맥내로 투여되는 MDM2-길항제.
- p53-야생형 및 비-MDM2-증폭 형태의 암 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 MDM2-길항제의 용도:
- 제38항에 있어서, p53 야생형 및 비-MDM2-증폭 형태의 암은 평활근육종, 연골육종 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
- p53 야생형 및 비-MDM2 증폭 형태의 암 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 MDM2-길항제:
- 제40항에 있어서, p53 야생형 및 비-MDM2-증폭 형태의 암은 평활근육종, 연골육종 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 MDM2-길항제.
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