KR20240040104A - 피하 단위 투여 형태 - Google Patents
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Abstract
모델링 접근법에 기초하여 결정되는 생물제제의 단위 투여 형태가 본원에 제공되며, 상기 단위 투여 형태는 SC 투여량의 약력학(PD) 값을 공지된 기준 IV 투여량의 약력학(PD) 값과 일치시키며, SC 투여량의 약동학적(PK) 값은 IV 투여량의 약동학적(PK) 값보다 작다.
Description
관련 출원에 관한 상호 참조
본 출원은 2021년 8월 2일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/203,856호의 이익을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
항체 및 항체 단편을 포함하여, 생물제제는 광범위한 질환을 치료하는 데 사용된다. 정맥내(IV) 투여는 다수의 생물제제를 투여하는 주된 방법이다. 그러나, IV 투여를 위한 요건으로 인해 환자의 순응도와 관련하여 문제가 존재한다. 또한, 생물제제로 치료되는 많은 질환 및 장애의 만성적인 성질로 인해 많은 환자들이 평생 동안 치료를 필요로 하게 되며, 이로 인해 환자 순응도를 개선할 필요성이 강조된다. 생물제제의 피하(SC) 투여는 IV 투여의 대안책이다. IV 주입과 비교하여, 생물제제의 SC 투여는 여러 이점을 갖는다. 예를 들어, SC 투여는 전신 반응의 발생률을 감소시키고, 감염의 위험을 낮추며, 때때로 접근이 어려운 IV를 필요로 하지 않으며, 환자에게 더 편리하다.
이전에는 생물제제, 특히 고분자량을 갖는 생물제제의 SC 투여가 IV 투여와 비교하여, 생물제제의 SC 투여와 공통적으로, 생체이용률의 감소를 초래할 것으로 여겨졌다. 일반적으로, 인간 대상체에서 생물제제의 생체이용률은 SC 단일 투여 및 IV 단일 투여 후에 결정된다. 그런 다음, 이 데이터는 SC 투여량을 계산하기 위한 모델에서 사용되는데, 이는 안전하고 효과적인 IV 투여의 약동학(PK) 파라미터와 일치시키는 것을 목표로 한다. 구체적으로, 목표는 IV 투여와 비교하여 SC 투여에 대해 유사한 임상 반응을 달성하는 것이다. 그러나, 이러한 접근법은 SC 투여에 대한 높은 투여량으로 이어질 수 있으며, 이는 환자에게 투여하는 것이 불가능할 수 있거나 환자의 이상반응을 증가시킬 수 있다.
따라서, 개선된 생물제제의 안전하고 효과적인 SC 투여량을 결정하는 방법의 필요성이 당업계에 존재한다.
모델링 접근법에 기초하여 결정되는 생물제제의 단위 투여 형태가 본원에 제공되며, 이는 SC 투여량의 약력학(PD) 값과 공지된 기준 IV 투여량의 약력학(PD) 값이 일치하는 한편, SC 투여량의 약동학적(PK) 값이 IV 투여량의 약동학적(PK) 값보다 작다. 본원에 제공된 단위 투여 형태는 기준 IV 투여량과 비교하여 유사한 안전성 및 효능을 나타내므로 IV 투여량과 비교하여 성능이 떨어지지 않으며, 환자에게 생물제제를 보다 편리하게 투여하는 대안적인 방법을 제공한다.
이전에 공지된 SC 투여량을 결정하는 방법은 SC 투여량의 PK 값과 기준 IV 투여량의 PK 값을 일치시키는 것을 목표로 하는 모델에 기초하며, 이는 본원에서 사용되는 방법과 비교하여 생물제제의 더 높은 투여량의 단위 투여 형태로 이어진다. 따라서, 본원에 개시된 단위 투여 형태는 생물제제의 더 낮은 투여량을 포함하며, 이는 환자의 이상반응을 감소시킬 수 있고, 일반적으로 IV 주입에 의해 투여되는 생물제제에 대한 대안으로서 피하 투여를 허용할 수 있다.
따라서, 생물제제를 피하 투여하기 위한 단위 투여 형태가 본원에 제공되며, 여기서 생물제제는 정맥내 투여시대상체에서 PKiv및 PDiv를 초래하는 RDiv를 갖고; 본 단위 투여 형태는 피하 투여시대상체에서 PKsc및 PDsc를 초래하는, 생물제제의 RDsc를 포함하고; PKsc/PKiv비는 0.8 미만이고 PDsc/PDiv비는 0.9 내지 1.1이다.
또한, 생물제제를 피하 투여하기 위한 단위 투여 형태가 본원에 제공되며, 여기서 생물제제는 정맥내 투여 시 대상체에서 PKiv및 BLiv를 초래하는 RDiv를 갖고, 본 단위 투여 형태는 피하 투여 시 대상체에서 PKsc및 BLsc를 초래하는, 생물제제의 RDsc를 포함하고; PKsc/PKiv비는 약 0.8 미만이고 BLsc/BLiv비는 약 0.9 내지 약 1.1이다.
또한, 생물제제를 피하 투여하기 위한 단위 투여 형태가 본원에 제공되며, 여기서 단위 투여 형태의 생물제제의 피하 투여량은 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 결정된다: (a) 생물제제의 피하 투여량을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 생물제제는 PKiv및 BLiv를 초래하는 RDiv를 갖는, 단계; (b) BLsc를 결정하는 단계; (c) 생물제제의 PKsc를 결정하는 단계; 및 (d) 약 0.9 내지 약 1.1의 BLsc/BLiv비 및 약 0.8 미만의 PKsc/PKiv비를 초래하는 피하 투여량을 결정하는 단계.
일 구현예에서, BLsc및 BLiv는 대상체의 총 혈청 IgG 수준이다. 일 구현예에서, 대상체의 총 혈청 IgG는 생물분석 방법을 사용하여 분석된다. 일 구현예에서, 생물분석 방법은 ELISA 또는 자동화된 진단 분석기(IVD)이다.
일 구현예에서, 대상체는 건강한 자원자 또는 비인간 동물이다.
일 구현예에서, PDiv및 PDsc값은 AUC이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.7 미만이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.6 미만이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 약 0.8, 약 0.7, 약 0.6, 또는 약 0.5이다.
일 구현예에서, PDiv및 PDsc값은 총 혈청 IgG 감소이다. 일 구현예에서, PDsc/PDiv비는 0.9 내지 1.1이다. 일 구현예에서, PDsc/PDiv비는 0.9, 1.0, 또는 1.1이다.
일 구현예에서, 생물제제는 항체, 항체 단편, 항응혈제, 혈액 인자, 골 형성 단백질, 효소, 융합 단백질, 성장 인자, 호르몬, 인터페론, 인터류킨, 및 혈전 용해제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 생물제제는 항체, 예를 들어 항-FcRn 항체이다. 일 구현예에서, 항체는 로자놀릭시주맙(rozanolixizumab)(UCB7665), 니포칼리맙(nipocalimab)(M281), 오리라놀리맙(orilanolimab)(ALXN1830/SYNT001), 또는 바토클리맙(batoclimab)(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)이다.
일 구현예에서, 생물제제는 상응하는 야생형 Fc 영역과 비교하여 더 높은 친화도로 pH 5.5에서 FcRn에 결합하는, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편을 포함하거나 이로 구성된다.
일 구현예에서, 생물제제는 항체 Fc 영역에 대한 FcRn 결합을 길항한다.
일 구현예에서, 생물제제는 에프가티지모드(efgartigimod)이다.
일 구현예에서, RDiv는 10mg/kg 내지 25mg/kg이고, RDsc는 약 1000mg 내지 약 2000mg이다. 일 구현예에서, RDiv는 10mg/kg이고, RDsc는 약 1000mg이다. 일 구현예에서, RDiv는 25mg/kg이고, RDsc는 약 2000mg이다.
일 구현예에서, 단위 투여 형태는 히알루로니다아제 효소를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 히알루로니다아제 효소는 서열번호 5~96으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 히알루로니다아제 효소는 rHuPH20이다.
일 구현예에서, 단위 투여 형태는 히알루로니다아제 효소와 공동 투여된다. 일 구현예에서, 히알루로니다아제 효소는 rHuPH20이다.
일 구현예에서, 히알루로니다아제 효소의 양은 약 1000U/ml 내지 약 3000U/ml이다. 일 구현예에서, 히알루로니다아제 효소의 양은 약 1000U/mL, 약 1500U/mL, 약 2000U/mL, 약 2500U/mL, 또는 약 3000U/mL이다. 일 구현예에서, 히알루로니다아제 효소의 양은 2000U/mL이다.
일 구현예에서, 단위 투여 형태는 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다. 일 구현예에서, 자가면역 질환은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 동종성 섬 이식편 거부반응, 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항인지질증후군, 자가면역 애디슨병, 알츠하이머병, ANCA(항중성구세포질자가항체), 부신의 자가면역 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 심근염, 자가면역 호중구 감소증, 자가면역 난소염 및 고환염, 면역혈소판감소증(ITP 또는 특발성 혈소판 감소성 자반증 또는 특발성 혈소판감소성 자반증 또는 면역 매개성 혈소판 감소증), 자가면역 두드러기, 베체트병, BP(수포성 류천포창), 심근병증, 캐슬만 증후군, 복강 스프루 피부염, 만성피로면역기능장애증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 반흔성 유천포창, CREST 증후군, 한랭응집소병, 크론병, 확장성 심근병증, 원판형 루푸스, 후천성표피수포증, 원발 혼합 한랭글로불린증, 인자 VIII 결핍증, 섬유근육통-섬유근염, 사구체신염, 그레이브스병, 기앵-바레증후군, 굿파스튜어 증후군, 이식편대숙주병(GVHD), 하시모토병, A형 혈우병, 특발성 막성 신경병증, 특발성 폐섬유증, 면역글로불린A콩팥병증, IgM 다발신경병증, 연소성 관절염, 가와사키병, 편평태선, 이끼 경화증, 홍반루푸스, 메니에르병, 혼합결합조직병, 점막유천포창, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 다초점성 운동신경병증(MMN), 중증 근육무력증(MG), 부종양성 수포성 유천포창, 임신성 유사천포창, 심상성 천포창(PV), 낙엽성 천포창(PF), 악성빈혈, 결절다발동맥염, 다발연골염, 다선증후군, 류마티스성 다발근통, 다발근염, 피부근염(DM), 괴사성근병증(NAM), 항합성효소증후군(ASyS), 원발성 무감마글로불린혈증, 원발성 쓸개관간경화증, 건선, 건선성관절염, 재발성 다발 연골염, 레이노 증후군, 라이터증후군, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 경피증, 쇼그렌증후군, 고형 장기 이식 거부증, 강직증후군, 전신홍반루푸스, 타까야수동맥염, 중독성표피박리증(TEN), 스티븐스존슨 증후군(SJS), 측두동맥/거대세포동맥염, 혈전혈소판감소자색반병, 궤양성 대장염, 포도막염, 포진피부염, ANCA 관련 혈관염, 백반증, 및 베게너육아종증.
또한, 피하 투여용 생물제제의 치료적 유효 투여량을 결정하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 다음 단계를 포함한다: (a) 생물제제의 피하 투여량을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 생물제제는 PKiv및 BLiv를 초래하는 RDiv를 갖는, 단계; (b) 생물제제의 BLsc를 결정하는 단계; (c) 생물제제의 PKsc를 결정하는 단계; 및 (d) 약 0.9 내지 약 1.1의 BLsc/BLiv비 및 약 0.8 미만의 PKsc/PKiv비를 초래하는 피하 투여량을 결정함으로써, 피하 투여용 생물제제의 치료적 유효 투여량을 결정하는 단계.
일 구현예에서, 대상체는 건강한 자원자 또는 비인간 동물이다.
또한, 생물제제의 피하 투여량으로 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 생물제제의 피하 투여량은 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 결정된다: (a) 생물제제의 피하 투여량을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 생물제제는 PKiv및 BLiv를 초래하는 RDiv를 갖는, 단계; (b) 생물제제의 BLsc를 결정하는 단계; (c) 생물제제의 PKsc를 결정하는 단계; 및 (d) 약 0.9 내지 약 1.1의 BLsc/BLiv비 및 약 0.8 미만의 PKsc/PKiv비를 초래하는 피하 투여량을 결정하는 단계.
일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.7 미만이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.6 미만이다. 일 구현예에서, PKiv및 PKsc값은 AUC이다.
일 구현예에서, 생물제제는 항체, 항체 단편, 항응혈제, 혈액 인자, 골 형성 단백질, 효소, 융합 단백질, 성장 인자, 호르몬, 인터페론, 인터류킨, 및 혈전 용해제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, BLsc및 BLiv는 대상체의 총 혈청 IgG 수준이다. 일 구현예에서, 대상체의 총 혈청 IgG는 생물분석 방법을 사용하여 분석된다. 일 구현예에서, 생물분석 방법은 ELISA 또는 자동화된 진단 분석기(IVD)이다.
일 구현예에서, 생물제제는 항체이다. 일 구현예에서, 항체는 항-FcRn 항체이다. 일 구현예에서, 항-FcRn 항체는 로자놀릭시주맙(UCB7665), 니포칼리맙(M281), 오리라놀리맙(ALXN1830/SYNT001), 또는 바토클리맙(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)이다.
일 구현예에서, 생물제제는 상응하는 야생형 Fc 영역과 비교하여 더 높은 친화도로 pH 5.5에서 FcRn에 결합하는, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편을 포함하거나 이로 구성된다. 일 구현예에서, 생물제제는 항체 Fc 영역에 대한 FcRn 결합을 길항한다. 일 구현예에서, 생물제제는 에프가티지모드이다.
일 구현예에서, RDiv는 10mg/kg이다. 일 구현예에서, RDiv는 25mg/kg이다.
일 구현예에서, 생물제제의 치료적 유효량은 히알루로니다아제 효소와 공동 투여된다. 일 구현예에서, 생물제제의 치료적 유효량은 히알루로니다아제 효소를 투여하기 전 또는 후에 투여된다. 일 구현예에서, 히알루로니다아제 효소는 서열번호 5~96으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 히알루로니다아제 효소는 rHuPH20이다. 일 구현예에서, 히알루로니다아제 효소의 양은 1000U/ml 내지 3000U/ml이고, 바람직하게는 2000U/mL이다.
또한, 인간 환자에서 자가면역 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편의 단위 투여 형태가 본원에 제공되며, 여기서 Fc 영역의 Fc 도메인은 EU 위치 252, 254, 256, 433, 434, 및 436에서 아미노산 Y, T, E, K, F, 및 Y를 각각 포함한다.
또한, 인간 환자에서 중증 근육무력증을 치료하는 데 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편이 본원에 제공되며, 여기서 Fc 영역의 Fc 도메인은 EU 카밧 위치 252, 254, 256, 433, 434, 및 436에서 아미노산 Y, T, E, K, F, 및 Y를 각각 포함한다.
일 양태에서, 본 개시는 인간 환자에서 중증 근육무력증을 치료하는 데 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편을 제공하며, 여기서 Fc 영역의 Fc 도메인은 EU 카밧 위치 252, 254, 256, 433, 434, 및 436에서 아미노산 Y, T, E, K, F, 및 Y를 각각 포함하고, 본 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 환자의 체중과 무관하게 950 내지 1050mg의 주간 투여량으로 피하 투여되며, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 적어도 60%의 총 혈청 IgG가 감소한다.
일 구현예에서, 주간 투여량은 약 950mg, 약 975mg, 약 1000mg, 약 1025mg, 또는 약 1050mg이다. 일 구현예에서, 주간 투여량은 약 1000mg이다.
또한, 인간 환자에서 심상성 천포창을 치료하는 데 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편이 본원에 제공되며, 여기서 Fc 영역의 Fc 도메인은 EU 카밧 위치 252, 254, 256, 433, 434, 및 436에서 아미노산 Y, T, E, K, F, 및 Y를 각각 포함한다.
일 양태에서, 본 개시는 인간 환자에서 심상성 천포창을 치료하는 데 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편을 제공하며, 여기서 Fc 영역의 Fc 도메인은 EU 카밧 위치 252, 254, 256, 433, 434, 및 436에서 아미노산 Y, T, E, K, F, 및 Y를 각각 포함하고, 본 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 환자의 체중과 무관하게 1950 내지 2050mg의 주간 투여량으로 피하 투여되며, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 적어도 60%의 총 혈청 IgG가 감소한다.
일 구현예에서, 주간 투여량은 약 1950mg, 약 1975mg, 약 2000mg, 약 2025mg, 또는 약 2050mg이다. 일 구현예에서, 주간 투여량은 약 2000mg이다.
일 구현예에서, 치료는 적어도 주 2회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 3회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 4회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 5회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 6회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 7회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 8회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 8회 이상의 투여량을 포함한다.
일 구현예에서, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 히알루로니다아제 효소와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 히알루로니다아제 효소는 서열번호 5~96으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 히알루로니다아제 효소는 rHuPH20이다.
일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 60%의 총 혈청 IgG가 감소한다. 일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 65%, 약 70%, 약 75%, 또는 약 80%의 총 혈청 IgG가 감소한다.
일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 1개월 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 감소 백분율은 1차 투여로부터 31일, 30일, 29일, 28일, 27일, 26일, 또는 25일 이내에 달성된다.
일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 1개월 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 감소의 최대 백분율은 1차 투여로부터 31일, 30일, 29일, 28일, 27일, 26일, 또는 25일 이내에 달성된다.
일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준은 2000 내지 4000μg/mL로 감소한다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준은 2000 내지 3000μg/mL로 감소한다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준은 3000 내지 4000μg/mL로 감소한다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준은 2500 내지 3500μg/mL로 감소한다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준은 2750 내지 3250μg/mL로 감소한다.
일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG는 생물분석 방법을 사용하여 분석된다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG는 ELISA 또는 자동화된 진단 분석기(IVD)를 사용하여 분석된다.
일 구현예에서, IgG 아형 중 적어도 하나가 감소한다. 일 구현예에서, IgG1이 감소한다. 일 구현예에서, IgG2가 감소한다. 일 구현예에서, IgG3이 감소한다. 일 구현예에서, IgG4가 감소한다.
일 구현예에서, 변이체 Fc 영역은 에프가티지모드이다.
도 1a 및 도 1b는 rHuPH20이 포함되거나 rHuPH20이 포함되지 않은 에프가티지모드를 IV 투여 및 SC 투여한 후의 과거 데이터(도 1a) 및 에프가티지모드와 rHuPH20을 SC 병용 투여한 후의 과거 데이터(도 1b)로부터 환자의 혈청 에프가티지모드 수준을 도시하는 그래프이다.
도 2a~2c는, rHuPH20이 포함되지 않은 10mg/kg의 SC 투여 및 rHuPH20이 포함되지 않은 10mg/kg의 IV 투여 후의 과거 데이터와 비교하여, rHuPH20과 병용 투여된 750mg(도 2a), 1250mg(도 2b), 및 1750mg(도 2c)의 단일 SC 투여 후의 총 IgG 감소를 도시하는 그래프이다.
도 3은 실시예 1에 기술된 연구에서 에프가티지모드 농도의 VPC(visual predictive checks, 시각적 예측 확인결과)를 도시하는 그래프이다. 회색 점은 관찰된 데이터이고; 청색 실선은 관찰된 중앙값이고; 적색 파선은 관측치의 10 및 90 분위수이고; 회색 영역은 80% 예측 구간이다.
도 4는 이전 연구에서 로그-척도에 대한 에프가티지모드 농도의 VPC를 도시하는 그래프이다. 회색 점은 관찰된 데이터이고; 청색 실선은 관찰된 중앙값이고; 적색 파선은 관측치의 10 및 90 분위수이고; 회색 영역은 80% 예측 구간이다.
도 5는 rHuPH20이 포함되지 않은 에프가티지모드(청색 선)와 rHuPH20이 포함된 에프가티지모드(적색 선)의 10mg/kg SC 비교를 도시하는 그래프이다. 청색 점은 rHuPH20이 포함되지 않은 10mg/kg의 SC 에프가티지모드를 투여받은 건강한 자원자에서 관찰된 값이다. 적색 점은 rHuPH20과 조합된 10mg/kg의 SC 에프가티지모드를 투여받은 건강한 자원자에서 관찰된 값이다. 청색 선은 rHuPH20이 포함되지 않은 에프가티지모드 농도의 모집단 예측치이고; 적색 선은 rHuPH20이 포함된 에프가티지모드 농도의 모집단 예측치이다.
도 6은 실시예 1에 기술된 연구에서 총 IgG 농도의 VPC를 도시하는 그래프로, 이전 연구 데이터를 사용하여 파라미터를 최적화한 PK/PD 모델을 사용하여 수득하였다. 회색 점은 관찰된 데이터이고; 청색 실선은 관찰된 중앙값이고; 적색 파선은 관측치의 10 및 90 분위수이고; 회색 영역은 80% 예측 구간이다.
도 7은 실시예 1에 기술된 연구에서 총 IgG 감소의 VPC를 도시하는 그래프로, 이전 연구 데이터에 대해 파라미터를 최적화한 PK/PD 모델을 사용하여 수득하였다. 회색 점은 관찰된 데이터이고; 청색 실선은 관찰된 중앙값이고; 적색 파선은 관측치의 10 및 90 분위수이고; 회색 영역은 80% 예측 구간이다.
도 8은 실시예 1에 기술된 연구에서 총 IgG 농도의 VPC를 도시하는 그래프로, 효과 구획을 설명하는 PK/PD 모델을 사용하여 수득하였다. 회색 점은 관찰된 데이터이고; 청색 실선은 관찰된 중앙값이고; 적색 파선은 관측치의 10 및 90 분위수이고; 회색 영역은 80% 예측 구간이다.
도 9는 실시예 1에 기술된 연구에서 총 IgG 감소의 VPC를 도시하는 그래프로, 효과 구획을 설명하는 PK/PD 모델을 사용하여 수득하였다. 회색 점은 관찰된 데이터이고; 청색 실선은 관찰된 중앙값이고; 적색 파선은 관측치의 10 및 90 분위수이고; 회색 영역은 80% 예측 구간이다.
도 10은 과거 데이터에서 총 IgG 농도의 VPC를 도시하는 그래프로, 효과 구획을 설명하는 PK/PD 모델을 사용하여 수득하였다. 회색 점은 관찰된 데이터이고; 청색 실선은 관찰된 중앙값이고; 적색 파선은 관측치의 10 및 90 분위수이고; 회색 영역은 80% 예측 구간이다.
도 11은 과거 데이터에서 총 IgG 감소의 VPC를 도시하는 그래프로, 효과 구획을 설명하는 PK/PD 모델을 사용하여 수득하였다. 회색 점은 관찰된 데이터이고; 청색 실선은 관찰된 중앙값이고; 적색 파선은 관측치의 10 및 90 분위수이고; 회색 영역은 80% 예측 구간이다.
도 12는 총 IgG 감소 시뮬레이션으로부터 결정된 22일차 내지 29일차의 효과 곡선 아래 면적(AUEC)을 도시하는 그래프이다. 실선 수평선 및 파선 수평선은 에프가티지모드의 10mg/kg IV QW 투여량으로 수득한 22일차 내지 29일차의 AUEC의 중앙값 및 90% CI이다. 점과 막대는 에프가티지모드의 SC QW 투여량으로 수득한 22일차 내지 29일차의 AUEC의 중앙값 및 90% CI이다.
도 13은 22일차 내지 29일차에 시뮬레이션된 최고 총 IgG 감소를 도시하는 그래프이다. 실선 수평선 및 파선 수평선은 에프가티지모드의 10mg/kg IV QW 투여량으로 수득한 최고 총 IgG 감소의 중앙값 및 90% CI이다. 점 및 막대는 에프가티지모드의 SC QW 투여량으로 수득한 총 IgG 감소의 중앙값 및 90% CI이다.
도 14는 29일차에 시뮬레이션된 최고 총 IgG를 도시하는 그래프이다. 실선 수평선 및 파선 수평선은 에프가티지모드의 10mg/kg IV 주간 투여량으로 수득한 최고 총 IgG 감소의 중앙값 및 90% CI이다. 점 및 막대는 에프가티지모드의 SC 주간 투여량으로 수득한 총 IgG 감소의 중앙값 및 90% CI이다.
도 15는 에프가티지모드의 주간 10mg/kg IV로 수득한 AUEC22~29중앙값을 초과하는, (750mg 내지 1750mg 범위(25mg 증분)의 상이한 에프가티지모드 PH20 SC 주간 투여량으로 수득한) 시뮬레이션된 AUEC22~29의 백분율을 도시하는 그래프이다.
도 16은 에프가티지모드의 주간 10mg/kg IV로 수득한 22일차 내지 29일차의 최고 총 IgG 감소의 중앙값 미만의, (750mg 내지 1750mg 범위(25mg 증분)의 상이한 에프가티지모드 PH20 SC 주간 투여량으로 수득한) 22일차 내지 29일차에 시뮬레이션된 최고 총 IgG 감소(IgGt supp)의 백분율을 도시하는 그래프이다. 수직 파선: 975mg; 수평 파선: 975mg의 에프가티지모드 주간 PH20 SC로 수득한 백분율.
도 17은 에프가티지모드의 주간 10mg/kg IV로 수득한 29일차의 총 IgG 감소의 중앙값 미만의, (750mg 내지 1750mg 범위(25mg 증분)의 상이한 에프가티지모드 PH20 SC 주간 투여량으로 수득한) 시뮬레이션된 29일차의 총 IgG 감소(IgGt supp)(최저)의 백분율을 도시하는 그래프이다.
도 18은 주간 1000mg의 에프가티지모드 PH20 SC 및 주간 10mg/kg의 에프가티지모드 IV로 수득한, 상이한 시간 간격에서 시뮬레이션된 AUEC를 도시하는 그래프이다. 점 및 막대: AUEC의 중앙값 및 5 및 95 분위수.
도 19는 주간 1000mg의 에프가티지모드 PH20 SC 및 주간 10mg/kg의 에프가티지모드 IV로 수득한, 상이한 시간 간격에서 시뮬레이션된 최고 총 IgG 감소를 도시하는 그래프이다. 점 및 막대: 최고 총 IgG 감소의 중앙값 및 5 및 95 분위수.
도 20은 주간 1000mg의 에프가티지모드 PH20 SC 및 주간 10mg/kg의 에프가티지모드 IV로 수득한, 8일, 15일, 22일, 및 29일차 투여 전 시뮬레이션된 총 IgG 감소를 도시하는 그래프이다. 점 및 막대: 총 IgG 감소의 중앙값 및 5 및 95 분위수.
도 21은 1000mg의 에프가티지모드 PH20 SC QW 및 10mg/kg의 IV의 에프가티지모드 QW 후 총 IgG 감소의 시뮬레이션된 프로파일을 도시하는 그래프이다. 실선 및 면적: 총 IgG 감소의 중앙값, 5 및 95 분위수; 수직 점선: 22일차 및 29일차.
도 22는 rHuPH20과 공동 제형화된 에프가티지모드를 피하 투여하기 위한 임상시험 프로토콜의 개략도이다.
도 23은 1000mg의 에프가티지모드-PH20 SC 또는 10mg/kg의 에프가티지모드 IV를 주 4회 투여하는 동안 그리고 투여한 후의 시간 경과에 따른 총 IgG 수준(μg/mL)의 평균(SE)을 도시하는 그래프이다.
도 24는 총 IgG에서 1000mg의 에프가티지모드-PH20 SC 또는 10mg/kg의 에프가티지모드 IV를 주 4회 투여하는 동안 그리고 투여한 후의 시간 경과에 따른 베이스라인 대비 평균(SE) 백분율 변화를 도시하는 그래프이다.
도 25는 총 IgG에서 1000mg의 에프가티지모드-PH20 SC의 주 4회 투여와 10mg/kg의 에프가티지모드 IV의 주 4회 투여 사이의 베이스라인 대비 변화의 차이에 대한 평균 차이 및 95% 양측 신뢰 구간을 도시하는 그래프이다.
도 26은 1000mg의 에프가티지모드-PH20 SC 또는 10mg/kg의 에프가티지모드 IV의 네 번째 주간 투여 후(22일차) 평균(SD) 에프가티지모드 혈청 농도-시간 프로파일을 도시하는 그래프이다.
도 2a~2c는, rHuPH20이 포함되지 않은 10mg/kg의 SC 투여 및 rHuPH20이 포함되지 않은 10mg/kg의 IV 투여 후의 과거 데이터와 비교하여, rHuPH20과 병용 투여된 750mg(도 2a), 1250mg(도 2b), 및 1750mg(도 2c)의 단일 SC 투여 후의 총 IgG 감소를 도시하는 그래프이다.
도 3은 실시예 1에 기술된 연구에서 에프가티지모드 농도의 VPC(visual predictive checks, 시각적 예측 확인결과)를 도시하는 그래프이다. 회색 점은 관찰된 데이터이고; 청색 실선은 관찰된 중앙값이고; 적색 파선은 관측치의 10 및 90 분위수이고; 회색 영역은 80% 예측 구간이다.
도 4는 이전 연구에서 로그-척도에 대한 에프가티지모드 농도의 VPC를 도시하는 그래프이다. 회색 점은 관찰된 데이터이고; 청색 실선은 관찰된 중앙값이고; 적색 파선은 관측치의 10 및 90 분위수이고; 회색 영역은 80% 예측 구간이다.
도 5는 rHuPH20이 포함되지 않은 에프가티지모드(청색 선)와 rHuPH20이 포함된 에프가티지모드(적색 선)의 10mg/kg SC 비교를 도시하는 그래프이다. 청색 점은 rHuPH20이 포함되지 않은 10mg/kg의 SC 에프가티지모드를 투여받은 건강한 자원자에서 관찰된 값이다. 적색 점은 rHuPH20과 조합된 10mg/kg의 SC 에프가티지모드를 투여받은 건강한 자원자에서 관찰된 값이다. 청색 선은 rHuPH20이 포함되지 않은 에프가티지모드 농도의 모집단 예측치이고; 적색 선은 rHuPH20이 포함된 에프가티지모드 농도의 모집단 예측치이다.
도 6은 실시예 1에 기술된 연구에서 총 IgG 농도의 VPC를 도시하는 그래프로, 이전 연구 데이터를 사용하여 파라미터를 최적화한 PK/PD 모델을 사용하여 수득하였다. 회색 점은 관찰된 데이터이고; 청색 실선은 관찰된 중앙값이고; 적색 파선은 관측치의 10 및 90 분위수이고; 회색 영역은 80% 예측 구간이다.
도 7은 실시예 1에 기술된 연구에서 총 IgG 감소의 VPC를 도시하는 그래프로, 이전 연구 데이터에 대해 파라미터를 최적화한 PK/PD 모델을 사용하여 수득하였다. 회색 점은 관찰된 데이터이고; 청색 실선은 관찰된 중앙값이고; 적색 파선은 관측치의 10 및 90 분위수이고; 회색 영역은 80% 예측 구간이다.
도 8은 실시예 1에 기술된 연구에서 총 IgG 농도의 VPC를 도시하는 그래프로, 효과 구획을 설명하는 PK/PD 모델을 사용하여 수득하였다. 회색 점은 관찰된 데이터이고; 청색 실선은 관찰된 중앙값이고; 적색 파선은 관측치의 10 및 90 분위수이고; 회색 영역은 80% 예측 구간이다.
도 9는 실시예 1에 기술된 연구에서 총 IgG 감소의 VPC를 도시하는 그래프로, 효과 구획을 설명하는 PK/PD 모델을 사용하여 수득하였다. 회색 점은 관찰된 데이터이고; 청색 실선은 관찰된 중앙값이고; 적색 파선은 관측치의 10 및 90 분위수이고; 회색 영역은 80% 예측 구간이다.
도 10은 과거 데이터에서 총 IgG 농도의 VPC를 도시하는 그래프로, 효과 구획을 설명하는 PK/PD 모델을 사용하여 수득하였다. 회색 점은 관찰된 데이터이고; 청색 실선은 관찰된 중앙값이고; 적색 파선은 관측치의 10 및 90 분위수이고; 회색 영역은 80% 예측 구간이다.
도 11은 과거 데이터에서 총 IgG 감소의 VPC를 도시하는 그래프로, 효과 구획을 설명하는 PK/PD 모델을 사용하여 수득하였다. 회색 점은 관찰된 데이터이고; 청색 실선은 관찰된 중앙값이고; 적색 파선은 관측치의 10 및 90 분위수이고; 회색 영역은 80% 예측 구간이다.
도 12는 총 IgG 감소 시뮬레이션으로부터 결정된 22일차 내지 29일차의 효과 곡선 아래 면적(AUEC)을 도시하는 그래프이다. 실선 수평선 및 파선 수평선은 에프가티지모드의 10mg/kg IV QW 투여량으로 수득한 22일차 내지 29일차의 AUEC의 중앙값 및 90% CI이다. 점과 막대는 에프가티지모드의 SC QW 투여량으로 수득한 22일차 내지 29일차의 AUEC의 중앙값 및 90% CI이다.
도 13은 22일차 내지 29일차에 시뮬레이션된 최고 총 IgG 감소를 도시하는 그래프이다. 실선 수평선 및 파선 수평선은 에프가티지모드의 10mg/kg IV QW 투여량으로 수득한 최고 총 IgG 감소의 중앙값 및 90% CI이다. 점 및 막대는 에프가티지모드의 SC QW 투여량으로 수득한 총 IgG 감소의 중앙값 및 90% CI이다.
도 14는 29일차에 시뮬레이션된 최고 총 IgG를 도시하는 그래프이다. 실선 수평선 및 파선 수평선은 에프가티지모드의 10mg/kg IV 주간 투여량으로 수득한 최고 총 IgG 감소의 중앙값 및 90% CI이다. 점 및 막대는 에프가티지모드의 SC 주간 투여량으로 수득한 총 IgG 감소의 중앙값 및 90% CI이다.
도 15는 에프가티지모드의 주간 10mg/kg IV로 수득한 AUEC22~29중앙값을 초과하는, (750mg 내지 1750mg 범위(25mg 증분)의 상이한 에프가티지모드 PH20 SC 주간 투여량으로 수득한) 시뮬레이션된 AUEC22~29의 백분율을 도시하는 그래프이다.
도 16은 에프가티지모드의 주간 10mg/kg IV로 수득한 22일차 내지 29일차의 최고 총 IgG 감소의 중앙값 미만의, (750mg 내지 1750mg 범위(25mg 증분)의 상이한 에프가티지모드 PH20 SC 주간 투여량으로 수득한) 22일차 내지 29일차에 시뮬레이션된 최고 총 IgG 감소(IgGt supp)의 백분율을 도시하는 그래프이다. 수직 파선: 975mg; 수평 파선: 975mg의 에프가티지모드 주간 PH20 SC로 수득한 백분율.
도 17은 에프가티지모드의 주간 10mg/kg IV로 수득한 29일차의 총 IgG 감소의 중앙값 미만의, (750mg 내지 1750mg 범위(25mg 증분)의 상이한 에프가티지모드 PH20 SC 주간 투여량으로 수득한) 시뮬레이션된 29일차의 총 IgG 감소(IgGt supp)(최저)의 백분율을 도시하는 그래프이다.
도 18은 주간 1000mg의 에프가티지모드 PH20 SC 및 주간 10mg/kg의 에프가티지모드 IV로 수득한, 상이한 시간 간격에서 시뮬레이션된 AUEC를 도시하는 그래프이다. 점 및 막대: AUEC의 중앙값 및 5 및 95 분위수.
도 19는 주간 1000mg의 에프가티지모드 PH20 SC 및 주간 10mg/kg의 에프가티지모드 IV로 수득한, 상이한 시간 간격에서 시뮬레이션된 최고 총 IgG 감소를 도시하는 그래프이다. 점 및 막대: 최고 총 IgG 감소의 중앙값 및 5 및 95 분위수.
도 20은 주간 1000mg의 에프가티지모드 PH20 SC 및 주간 10mg/kg의 에프가티지모드 IV로 수득한, 8일, 15일, 22일, 및 29일차 투여 전 시뮬레이션된 총 IgG 감소를 도시하는 그래프이다. 점 및 막대: 총 IgG 감소의 중앙값 및 5 및 95 분위수.
도 21은 1000mg의 에프가티지모드 PH20 SC QW 및 10mg/kg의 IV의 에프가티지모드 QW 후 총 IgG 감소의 시뮬레이션된 프로파일을 도시하는 그래프이다. 실선 및 면적: 총 IgG 감소의 중앙값, 5 및 95 분위수; 수직 점선: 22일차 및 29일차.
도 22는 rHuPH20과 공동 제형화된 에프가티지모드를 피하 투여하기 위한 임상시험 프로토콜의 개략도이다.
도 23은 1000mg의 에프가티지모드-PH20 SC 또는 10mg/kg의 에프가티지모드 IV를 주 4회 투여하는 동안 그리고 투여한 후의 시간 경과에 따른 총 IgG 수준(μg/mL)의 평균(SE)을 도시하는 그래프이다.
도 24는 총 IgG에서 1000mg의 에프가티지모드-PH20 SC 또는 10mg/kg의 에프가티지모드 IV를 주 4회 투여하는 동안 그리고 투여한 후의 시간 경과에 따른 베이스라인 대비 평균(SE) 백분율 변화를 도시하는 그래프이다.
도 25는 총 IgG에서 1000mg의 에프가티지모드-PH20 SC의 주 4회 투여와 10mg/kg의 에프가티지모드 IV의 주 4회 투여 사이의 베이스라인 대비 변화의 차이에 대한 평균 차이 및 95% 양측 신뢰 구간을 도시하는 그래프이다.
도 26은 1000mg의 에프가티지모드-PH20 SC 또는 10mg/kg의 에프가티지모드 IV의 네 번째 주간 투여 후(22일차) 평균(SD) 에프가티지모드 혈청 농도-시간 프로파일을 도시하는 그래프이다.
본 개시는 모델링 접근법에 기초하여 결정되는, 생물제제의 단위 투여 형태를 제공하며, 이는 SC 투여량의 약력학(PD) 값과 공지된 기준 IV 투여량의 약력학(PD) 값과 일치하는 반면, SC 투여량의 약동학적(PK) 값은 IV 투여량의 약동학적(PK) 값보다 작다. 본원에 제공된 단위 투여 형태는 기준 IV 투여량과 비교하여 유사한 안전성 및 효능을 나타내므로 IV 투여량과 비교하여 성능이 떨어지지 않으며, 환자에게 생물제제를 보다 편리하게 투여하는 대안적인 방법을 제공한다.
따라서, 생물제제를 피하 투여하기 위한 단위 투여 형태가 본원에 제공되며, 여기서 생물제제는 정맥내 투여시대상체에서 PKiv및 PDiv를 초래하는 RDiv를 갖고; 본 단위 투여 형태는 피하 투여시대상체에서 PKsc및 PDsc를 초래하는, 생물제제의 RDsc를 포함하고; PKsc/PKiv비는 0.8 미만이고 PDsc/PDiv비는 0.9 내지 1.1이다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 단위 투여 형태는 활성 성분과 비활성 성분(부형제)의 특정 혼합물과 함께 사용을 위해 시판되는 형태의, 특정 투여량으로 배분된 약학적 완제 의약품이다. 본원에 제공된 단위 투여 형태는 인간 및/또는 동물 대상체를 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭할 수 있으며, 각각의 단위는 요구되는 약학적 희석제, 담체, 또는 비히클과 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질(예를 들어, 약 500mg 내지 약 2500mg의 에프가티지모드 또는 약 500mg 내지 약 2500mg의 에프가티지모드 및 약 1000U/ml 내지 약 3000U/ml의 rHuPH20)을 함유한다. 적절한 단위 투여 형태의 비제한적인 예는 바이알, 정제, 캡슐, 트로키, 좌제, 분말 패킷, 웨이퍼, 카세제, 앰플, 사전 충진된 주사기, 전술한 것 중 어느 하나의 분리된 다수의 것들, 및 본원에 기술되거나 당업계에 일반적으로 공지된 기타 형태이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “생물제제(biologic)”는 살아있는 유기체로부터 생성되거나 살아있는 유기체의 성분, 예를 들어 항체 또는 항체 단편 또는 재조합 단백질을 함유하는 생성물을 지칭한다. 일 구현예에서, 생물제제는 에프가티지모드(efgartigimod)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “기준 투여량”은 PK 및/또는 PD(PKiv및 PDiv)가 기준 값으로 사용되는 생물제제의 임의의 정맥내 투여량을 지칭한다. 일 구현예에서, 기준 투여량은 승인된 약물 투여량, 구체적으로 결정된 약물 투여량, 또는 임상시험(들) 동안 결정된 최적의 약물 투여량일 수 있다. 일 구현예에서, 생물제제의 기준 투여량은 환자에게 투여하기 위해 규제 당국(예컨대, 미국 식품의약국(FDA) 또는 유로파의 유럽 의약청(EMA))에 의해 승인된 투여량일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "RDiv"는 일반적으로 1회 단일 투여로 환자에게 정맥내 투여하기 위한 생물제제의 투여량을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "RDsc"는 일반적으로 1회 단일 투여로 환자에게 피하 투여하기 위한 생물제제의 투여량을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PKiv"는 정맥내 투여된 약물에 대해 실험적으로 결정된 약동학적 값을 지칭한다. 해당 값은 (인간) 신체에서 약물의 흡수, 분포, 대사, 및 배설을 설명하는 데 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PKsc"는 피하 투여되는 약물에 대한 약동학적 값을 지칭한다. 해당 값은 (인간) 신체에서 약물의 흡수, 분포, 대사, 및 배설을 설명하는 데 사용된다. 일 구현예에서, PKsc는 약동학 모델링(예측 모델링 방법)에 기초하여 결정될 수 있다. 일 구현예에서, PKsc는 (예를 들어, 경험에 기초하여) 실험적으로 또는 경험적으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PDiv"는 정맥내 투여된 약물의 실험적으로 결정된 약력학 값을 지칭한다. 일 구현예에서, 해당 값은 (인간) 신체에 대한 약물의 생화학적, 생리학적, 및 분자적 효과(임상적 효과)를 설명하는 데 사용되며, 수용체 결합(수용체 민감도 포함), 수용체 후 효과, 및 화학적 상호작용을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PDsc"는 피하 투여되는 약물의 약력학 값을 지칭한다. 일 구현예에서, 해당 값은 (인간) 신체에 대한 약물의 생화학적, 생리학적, 및 분자적 효과(임상적 효과)를 설명하는 데 사용되며, 수용체 결합(수용체 민감도 포함), 수용체 후 효과, 및 화학적 상호작용을 포함한다. 일 구현예에서, PDsc는 약력학 모델링(예측 모델링 방법)에 기초하여 결정될 수 있다. 일 구현예에서, PDsc는 (예를 들어, 경험에 기초하여) 실험적으로 또는 경험적으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "BLiv"는 대상체에게 생물제제를 정맥내 투여한 후 대상체에서 바이오마커(예를 들어, IgG)의 베이스라인 수준 대비 바이오마커의 수준을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "BLsc"는 대상체에게 생물제제를 피하 투여한 후 대상체에서 바이오마커(예를 들어, IgG)의 베이스라인 수준 대비 바이오마커의 수준을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C최대"는 생물제제의 최대 혈청 농도를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "AUC"는 혈청 농도 대 시간 곡선 아래 면적을 지칭한다. AUC는 투여 후 생물제제의 제거 속도 및 정도에 기초한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Fc 도메인"은 힌지 영역에서 시작하여 항체의 C-말단에서 끝나는 단일 면역글로불린 중쇄의 부분을 지칭한다. 따라서, 완전한 Fc 도메인은 적어도 힌지 도메인의 일부분(예를 들어, 상부, 중간, 및/또는 하부 힌지 영역), CH2 도메인, 및 CH3 도메인을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "Fc 영역"은 2개의 중쇄의 Fc 도메인에 의해 형성된 고유 면역글로불린의 부분을 지칭한다. 고유 Fc 영역은 동종이량체이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "변이체 Fc 영역"은 고유 Fc 영역에 비해 하나 이상의 변경(들)을 갖는 Fc 영역을 지칭한다. 변경은 아미노산 치환, 첨가 및/또는 결실, 추가 모이어티의 연결, 및/또는 고유 글리칸의 변경을 포함할 수 있다. 상기 용어는 구성 Fc 도메인 각각이 상이한 이종이량체 Fc 영역을 포함한다. 상기 용어는 또한 구성 Fc 도메인이 링커 모이어티에 의해 함께 연결되는 단쇄 Fc 영역을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "FcRn 결합 단편"은 FcRn 결합을 부여하기에 충분한 Fc 영역의 일부를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "히알루로니다아제 효소"는 신체에서 히알루론산의 파괴를 촉매하는 효소를 지칭하며, 이는 유체 또는 약물(예를 들어, 피하 투여되는 생물제제)에 대한 조직의 투과성을 증가시킬 수 있다. 일 구현예에서, 히알루로니다아제 효소는 히알루로난(HA)을 분해하는 재조합 인간 히알루로니다아제 PH20 효소(rHuPH20)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "IgG 감소"는, 예를 들어 환자의 혈청에서 (질환 유발) 면역글로불린 G(IgG) 항체의 감소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "베이스라인 IgG 수준"은 생물제제의 1차 투여(예를 들어, 정맥내 투여 또는 피하 투여) 전, 예를 들어 환자의 혈액에서 환자의 IgG 수준을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "생물분석 방법(bioanalytical method)"은, 예를 들어 혈청 샘플에서 총 IgG를 측정하기 위해, 약동학적 평가의 뒷받침과 함께 분자(예를 들어, 단백질, IgG와 같은 항체, 및 치료제)의 정량화에 사용되는 생물분석적 검정을 지칭한다. 일 구현예에서, 생물분석 방법은 ELISA이다. 일 구현예에서, 생물분석 방법은 자동화된 진단 분석기(IVD)이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략"은 투여량과 같은 측정 가능한 값을 지칭할 때, 본원에 개시된 방법을 수행하는 데 적절한 주어진 값 또는 범위의 ±20% 또는 ±10%, ±5%, ±1%, 또는 ±0.1%의 변화를 포함한다.
피하 단위 투여 형태 조성물 및 방법
본 개시는 대상체에게 피하 투여하기 위한 생물제제의 단위 투여 형태를 제공한다. 이들 단위 투여 형태는 생물제제의 유효량을 포함하며, 여기서 유효량은 SC 투여량의 약력학(PD) 값과 공지된 기준 IV 투여량의 약력학(PD) 값과 일치하는 반면, SC 투여량의 약동학적(PK) 값은 IV 투여량의 약동학적(PK) 값보다 작은 모델링 접근법에 기초하여 결정된다. 본원에 제공된 단위 투여 형태는 기준 IV 투여량과 비교하여 유사한 안전성 및 효능을 나타내므로 IV 투여량과 비교하여 성능이 떨어지지 않으며, 환자에게 생물제제를 보다 편리하게 투여하는 대안적인 방법을 제공한다.
이전에 공지된 SC 투여량을 결정하는 방법은 SC 투여량의 PK 값과 기준 IV 투여량의 PK 값을 일치시키는 것을 목표로 하는 모델에 기초하며, 이는 본원에서 사용되는 방법과 비교하여 생물제제의 더 높은 투여량의 단위 투여 형태로 이어진다. 따라서, 본원에 개시된 단위 투여 형태는 생물제제의 더 낮은 투여량을 포함하며, 이는 환자의 이상반응을 감소시킬 수 있고, 일반적으로 IV 주입에 의해 투여되는 생물제제에 대한 대안으로서 피하 투여를 허용할 수 있다.
따라서, 생물제제를 피하 투여하기 위한 단위 투여 형태가 본원에 제공되며, 여기서 생물제제는 정맥내 투여 시 대상체에서 PKiv및 PDiv를 초래하는 RDiv를 갖고; 본 단위 투여 형태는 피하 투여 시 대상체에서 PKsc및 PDsc를 초래하는, 생물제제의 RDsc를 포함하고; PKsc/PKiv비는 0.8 미만이고 PDsc/PDiv비는 0.9 내지 1.1이다.
또한, 생물제제를 피하 투여하기 위한 단위 투여 형태가 본원에 제공되며, 여기서 생물제제는 정맥내 투여 시 대상체에서 PKiv및 BLiv를 초래하는 RDiv를 갖고, 본 단위 투여 형태는 피하 투여 시 대상체에서 PKsc및 BLsc를 초래하는, 생물제제의 RDsc를 포함하고; PKsc/PKiv비는 약 0.8 미만이고 BLsc/BLiv비는 약 0.9 내지 약 1.1이다.
또한, 생물제제를 피하 투여하기 위한 단위 투여 형태가 본원에 제공되며, 여기서 단위 투여 형태의 생물제제의 피하 투여량은 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 결정된다: (a) 생물제제의 피하 투여량을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 생물제제는 PKiv및 BLiv를 초래하는 RDiv를 갖는, 단계; (b) BLsc를 결정하는 단계; (c) 생물제제의 PKsc를 결정하는 단계; 및 (d) 약 0.9 내지 약 1.1의 BLsc/BLiv비 및 약 0.8 미만의 PKsc/PKiv비를 초래하는 피하 투여량을 결정하는 단계.
또한, 피하 투여용 생물제제의 치료적 유효 투여량을 결정하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 다음 단계를 포함한다: (a) 생물제제의 피하 투여량을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 생물제제는 PKiv및 BLiv를 초래하는 RDiv를 갖는, 단계; (b) 생물제제의 BLsc를 결정하는 단계; (c) 생물제제의 PKsc를 결정하는 단계; 및 (d) 약 0.9 내지 약 1.1의 BLsc/BLiv비 및 약 0.8 미만의 PKsc/PKiv비를 초래하는 피하 투여량을 결정함으로써, 피하 투여용 생물제제의 치료적 유효 투여량을 결정하는 단계.
일 구현예에서, 대상체는 건강한 자원자 또는 비인간 동물이다.
또한, 생물제제의 피하 투여량으로 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 생물제제의 피하 투여량은 다음의 단계를 포함하는 방법에 의해 결정된다: (a) 생물제제의 피하 투여량을 대상체에게 투여하는 단계로서, 여기서 생물제제는 PKiv및 BLiv를 초래하는 RDiv를 갖는, 단계; (b) 생물제제의 BLsc를 결정하는 단계; (c) 생물제제의 PKsc를 결정하는 단계; 및 (d) 약 0.9 내지 약 1.1의 BLsc/BLiv비 및 약 0.8 미만의 PKsc/PKiv비를 초래하는 피하 투여량을 결정하는 단계.
일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.7 미만이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.6 미만이다. 일 구현예에서, PKiv및 PKsc값은 AUC이다.
일 구현예에서, BLsc및 BLiv는 대상체의 총 혈청 IgG 수준이다. 일 구현예에서, 대상체의 총 혈청 IgG는 생물분석 방법을 사용하여 분석된다. 일 구현예에서, 생물분석 방법은 ELISA 또는 자동화된 진단 분석기(IVD)이다.
일 구현예에서, 생물제제는 항체 분자이다. 일 구현예에서, 항체 분자는 FcRn에 결합한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 FcRn에 대해 최적화된 결합을 위해 조작된 Fc 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 FcRn을 차단(block)한다.
일 구현예에서, 생물제제는 변이체 Fc 영역, 또는 이의 FcRn 결합 단편이다. 일 구현예에서, 생물제제는 에프가티지모드(efgartigimod)이다.
일 구현예에서, 생물제제는 항체, 항체 단편, 항응혈제, 혈액 인자, 골 형성 단백질, 효소, 융합 단백질, 성장 인자, 호르몬, 인터페론, 인터류킨, 및 혈전 용해제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.7 미만이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.6 미만이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 약 0.8, 약 0.7, 약 0.6, 약 0.5, 약 0.47, 또는 약 0.4이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 약 0.8이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 약 0.7이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 약 0.6이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 약 0.5이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 약 0.4이다.
일 구현예에서, PDsc/PDiv비는 0.9 내지 1.1이다. 일 구현예에서, PDsc/PDiv비는 0.9, 1.0, 또는 1.1이다. 일 구현예에서, PDsc/PDiv비는 약 0.9, 약 0.91, 약 0.92, 약 0.93, 약 0.94, 약 0.95, 약 0.96, 약 0.97, 약 0.98, 또는 약 0.99이다. 일 구현예에서, PDsc/PDiv비는 약 1.0, 약 1.01, 약 1.02, 약 1.03, 약 1.04, 약 1.05, 약 1.06, 약 1.07, 약 1.08, 또는 약 1.09이다. 일 구현예에서, PDsc/PDiv비는 약 1.1, 약 1.11, 약 1.12, 약 1.13, 약 1.14, 약 1.15, 약 1.16, 약 1.17, 약 1.18, 또는 약 1.19이다.
일 구현예에서, BLsc/BLiv비는 0.9 내지 1.1이다. 일 구현예에서, BLsc/BLiv비는 0.9, 1.0, 또는 1.1이다. 일 구현예에서, BLsc/BLiv비는 약 0.9, 약 0.91, 약 0.92, 약 0.93, 약 0.94, 약 0.95, 약 0.96, 약 0.97, 약 0.98, 또는 약 0.99이다. 일 구현예에서, BLsc/BLiv비는 약 1.0, 약 1.01, 약 1.02, 약 1.03, 약 1.04, 약 1.05, 약 1.06, 약 1.07, 약 1.08, 또는 약 1.09이다. 일 구현예에서, BLsc/BLiv비는 약 1.1, 약 1.11, 약 1.12, 약 1.13, 약 1.14, 약 1.15, 약 1.16, 약 1.17, 약 1.18, 또는 약 1.19이다.
일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.8 미만이고 PDsc/PDiv비는 약 0.9이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.7 미만이고 PDsc/PDiv비는 약 0.9이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.6 미만이고 PDsc/PDiv비는 약 0.9이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 약 0.7이고 PDsc/PDiv비는 약 0.9이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 약 0.6이고 PDsc/PDiv비는 약 0.9이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 약 0.5이고 PDsc/PDiv비는 약 0.9이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 약 0.4이고 PDsc/PDiv비는 약 0.9이다.
일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.8 미만이고 PDsc/PDiv비는 약 1.0이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.7 미만이고 PDsc/PDiv비는 약 1.0이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.6 미만이고 PDsc/PDiv비는 약 1.0이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 약 0.7이고 PDsc/PDiv비는 약 1.0이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 약 0.6이고 PDsc/PDiv비는 약 1.0이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 약 0.5이고 PDsc/PDiv비는 약 1.0이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 약 0.4이고 PDsc/PDiv비는 약 1.0이다.
일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.8 미만이고 PDsc/PDiv비는 약 1.1이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.7 미만이고 PDsc/PDiv비는 약 1.1이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.6 미만이고 PDsc/PDiv비는 약 1.1이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 약 0.7이고 PDsc/PDiv비는 약 1.1이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 약 0.6이고 PDsc/PDiv비는 약 1.1이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 약 0.5이고 PDsc/PDiv비는 약 1.1이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 약 0.4이고 PDsc/PDiv비는 약 1.1이다.
일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.8 미만이고, PDsc/PDiv비는 약 0.9, 약 0.91, 약 0.92, 약 0.93, 약 0.94, 약 0.95, 약 0.96, 약 0.97, 약 0.98, 또는 약 0.99이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.8 미만이고, PDsc/PDiv비는 약 1.0, 약 1.01, 약 1.02, 약 1.03, 약 1.04, 약 1.05, 약 1.06, 약 1.07, 약 1.08, 또는 약 1.09이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.8 미만이고, PDsc/PDiv비는 약 1.1, 약 1.11, 약 1.12, 약 1.13, 약 1.14, 약 1.15, 약 1.16, 약 1.17, 약 1.18, 또는 약 1.19이다.
일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.7 미만이고, PDsc/PDiv비는 약 0.9, 약 0.91, 약 0.92, 약 0.93, 약 0.94, 약 0.95, 약 0.96, 약 0.97, 약 0.98, 또는 약 0.99이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.7 미만이고, PDsc/PDiv비는 약 1.0, 약 1.01, 약 1.02, 약 1.03, 약 1.04, 약 1.05, 약 1.06, 약 1.07, 약 1.08, 또는 약 1.09이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.7 미만이고, PDsc/PDiv비는 약 1.1, 약 1.11, 약 1.12, 약 1.13, 약 1.14, 약 1.15, 약 1.16, 약 1.17, 약 1.18, 또는 약 1.19이다.
일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.6 미만이고, PDsc/PDiv비는 약 0.9, 약 0.91, 약 0.92, 약 0.93, 약 0.94, 약 0.95, 약 0.96, 약 0.97, 약 0.98, 또는 약 0.99이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.6 미만이고, PDsc/PDiv비는 약 1.0, 약 1.01, 약 1.02, 약 1.03, 약 1.04, 약 1.05, 약 1.06, 약 1.07, 약 1.08, 또는 약 1.09이다. 일 구현예에서, PKsc/PKiv비는 0.6 미만이고, PDsc/PDiv비는 약 1.1, 약 1.11, 약 1.12, 약 1.13, 약 1.14, 약 1.15, 약 1.16, 약 1.17, 약 1.18, 또는 약 1.19이다.
일 구현예에서, RDiv는 10mg/kg 내지 25mg/kg이고, RDsc는 약 1000mg 내지 약 2000mg이다. 일 구현예에서, RDiv는 10mg/kg이고, RDsc는 약 1000mg이다. 일 구현예에서, RDiv는 25mg/kg이고, RDsc는 약 2000mg이다. 일 구현예에서, RDiv는 10mg/kg이고, RDsc는 약 2000mg이다. 일 구현예에서, RDiv는 25mg/kg이고, RDsc는 약 1000mg이다. 일 구현예에서, RDiv는 약 10mg/kg 내지 약 15mg/kg이고, RDsc는 약 1000mg 내지 약 1500mg이다. 일 구현예에서, RDiv는 20mg/kg 내지 약 25mg/kg이고, RDsc는 약 1500mg 내지 약 2000mg이다.
일 구현예에서, PKiv및 PKsc값은 AUC이다. 일 구현예에서, PDiv및 PDsc값은 대상체에서의 총 혈청 IgG 감소이다.
일 구현예에서, 단위 투여 형태는 히알루로니다아제 효소를 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 히알루로니다아제 효소는 rHuPH20이다.
일 구현예에서, 단위 투여 형태는 히알루로니다아제 효소와 공동 투여된다. 일 구현예에서, 히알루로니다아제 효소는 rHuPH20이다.
일 구현예에서, 히알루로니다아제 효소의 양은 약 1000U/ml 내지 약 3000U/ml이다. 일 구현예에서, 히알루로니다아제 효소의 양은 약 1000U/mL, 약 1500U/mL, 약 2000U/mL, 약 2500U/mL, 또는 약 3000U/mL이다. 일 구현예에서, 히알루로니다아제 효소의 양은 2000U/mL이다.
일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 1000U/ml 내지 약 3000U/ml의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 1000U/mL, 약 1500U/mL, 약 2000U/mL, 약 2500U/mL, 또는 약 3000U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 1000U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 1500U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 2000U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 2500U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 3000U/mL의 rHuPH20을 포함한다.
일 구현예에서, 생물제제는 항체 분자이다. 일 구현예에서, 항체 분자는 FcRn에 대해 최적화된 결합을 위해 조작된 Fc 도메인을 포함한다. 일 구현예에서, 항체 분자는 FcRn을 차단(block)한다. 일 구현예에서, 생물제제는 에프가티지모드(efgartigimod)이다.
일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 500mg 내지 약 2500mg의 에프가티지모드를 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 500mg 내지 약 1000mg의 에프가티지모드를 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 1000mg 내지 약 1500mg의 에프가티지모드를 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 1500mg 내지 약 2000mg의 에프가티지모드를 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 1500mg 내지 약 2000mg의 에프가티지모드를 포함한다.
일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 500mg의 에프가티지모드를 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 750mg의 에프가티지모드를 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 1000mg의 에프가티지모드를 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 1250mg의 에프가티지모드를 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 1500mg의 에프가티지모드를 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 1750mg의 에프가티지모드를 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 2000mg의 에프가티지모드를 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 2250mg의 에프가티지모드를 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 2500mg의 에프가티지모드를 포함한다.
일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 500mg의 에프가티지모드 및 약 2000U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 750mg의 에프가티지모드 및 약 2000U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 1000mg의 에프가티지모드 및 약 2000U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 1250mg의 에프가티지모드 및 약 2000U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 1500mg의 에프가티지모드 및 약 2000U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 1750mg의 에프가티지모드 및 약 2000U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 2000mg의 에프가티지모드 및 약 2000U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 2250mg의 에프가티지모드 및 약 2000U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 2500mg의 에프가티지모드 및 약 2000U/mL의 rHuPH20을 포함한다.
일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 500mg의 에프가티지모드 및 약 1000U/mL 내지 약 3000U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 750mg의 에프가티지모드 및 약 1000U/mL 내지 약 3000U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 1000mg의 에프가티지모드 및 약 1000U/mL 내지 약 3000U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 1250mg의 에프가티지모드 및 약 1000U/mL 내지 약 3000U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 1500mg의 에프가티지모드 및 약 1000U/mL 내지 약 3000U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 1750mg의 에프가티지모드 및 약 1000U/mL 내지 약 3000U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 2000mg의 에프가티지모드 및 약 1000U/mL 내지 약 3000U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 2250mg의 에프가티지모드 및 약 1000U/mL 내지 약 3000U/mL의 rHuPH20을 포함한다. 일 구현예에서, 단위 투여 형태는 약 2500mg의 에프가티지모드 및 약 1000U/mL 내지 약 3000U/mL의 rHuPH20을 포함한다.
일 구현예에서, 단위 투여 형태는 용해를 위한 건조 제형, 예컨대 동결건조된(lyophilized) 분말, 동결-건조된(freeze-dried) 분말, 또는 물 없는 농축물로서 항체 분자를 포함한다. 일 구현예에서, 건조 제형은 바이알, 앰플, 또는 사쉐(sachet)와 같은 완전 밀봉된 용기 내에 포함된다.
일 구현예에서, 단위 투여 형태는 액체 제형, 예를 들어, 주사 또는 주입 용액으로서 항체 분자를 포함한다. 일 구현예에서, 액체 제형은 바이알, 사쉐, 사전 충진된 주사기, 사전 충진된 자가주사기, 또는 재사용 가능 주사기 또는 재사용 가능 애플리케이터용 카트리지와 같은 완전 밀봉된 용기 내에 포함된다.
일 구현예에서, 바이알 당 단위 투여량은 약 500 내지 약 2500mg 또는 약 1000mg 내지 약 2000mg 범위의, 0.5ml, 1ml, 2ml, 3ml, 4ml, 5ml, 6ml, 7ml, 8ml, 9ml, 10ml, 15ml, 또는 20ml의 항체 분자를 함유할 수 있다. 일 구현예에서, 이들 제제는 멸균 희석제를 각각의 바이알에 첨가함으로써 원하는 농도로 조정될 수 있다.
본원에 개시된 제형은 단위 투여 형태의 제조에 사용될 수 있는 약학적 조성물(예를 들어, 대상체 또는 환자에게 투여하기에 적합한 조성물)의 제조에 유용한 벌크 약물 조성물을 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명의 조성물은 약학적 조성물이다. 이러한 조성물은 하나 이상의 예방학적 제제 또는 치료제(예를 들어, 본 발명의 항체 분자 또는 다른 예방학적 제제 또는 치료제), 및 약학적으로 허용 가능한 담체의 예방학적 유효량 또는 치료적 유효량을 포함한다. 일 구현예에서, 약학적 조성물은 대상체에게 피하 투여하기에 적합하도록 제형화된다.
가용성 히알루로니다아제(Soluble Hyaluronidases)
본원의 공동 제형, 단위 투여 형태, 및 방법에는 가용성 히알루로니다아제가 제공된다. 가용성 히알루로니다아제는 세포로부터의 발현 및 분비 시, 가용성 형태로 존재하는 임의의 것을 포함한다. 이러한 가용성 히알루로니다아제는 비-인간 가용성 히알루로니다아제, 박테리아 가용성 히알루로니다아제, 소 PH20, 양 PH20, 및 이의 변이체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 가용성 히알루로니다아제에는 가용성으로 변형된 인간 PH20 폴리펩티드가 포함된다. 예를 들어, 글리코포파티딜이노시톨(GPI, glycophophatidylinositoal) 앵커를 함유하는, 인간 PH20과 같은 히알루로니다아제는 GPI 앵커의 전부 또는 이의 일부를 절단 및 제거함으로써 가용성으로 될 수 있다. 일 구현예에서, GPI 앵커를 통해 정상적으로 막 고정되는 인간 히알루로니다아제 PH20은 C-말단에서 GPI 앵커의 전부 또는 이의 일부를 절단 및 제거함으로써 가용성으로 된다.
가용성 히알루로니다아제는 또한 가용성 인간 PH20 폴리펩티드와 같은 중성 활성 히알루로니다아제를 포함한다. 일 구현예에서, 본원의 조성물, 단위 투여 형태, 및 방법에 사용하기 위한 히알루로니다아제는 가용성 중성 활성 히알루로니다아제이다.
예시적인 히알루로니다아제는 임의의 종으로부터의 PH20의 가용성 형태, 예컨대 서열번호 5 내지 40 중 어느 하나의 PH20의 가용성 형태, 및 서열번호 5 및 18 내지 23에 제시된 가용성 PH20 폴리펩티드를 포함한다. 이러한 가용성 형태는 히알루로니다아제가 가용성이고(발현 시 분비됨) 히알루로니다아제 활성을 유지하는 한, C-말단 GPI 앵커의 전부 또는 이의 일부가 결여된 절단된 형태를 포함한다. 이러한 형태는 또한 통상적으로 세포에서 발현될 때 신호 펩티드가 결여된 성숙한 형태이다. 또한, 가용성 히알루로니다아제에는 서열번호 5 내지 40에 제시된, 히알루로니다아제 활성을 나타내는 임의의 종으로부터의 PH20 중 어느 하나의 가용성 형태의 변이체가 포함된다. 변이체는 서열번호 5 내지 40 중 어느 하나와 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 아미노산 변이체는 보존적 돌연변이 및 비보존적 돌연변이를 포함한다. 히알루로니다아제의 활성에 중요하거나 달리 요구되는 잔기, 예컨대 전술되거나 당업자에게 공지된 잔기는 일반적으로 불변이며 변경될 수 없는 것으로 이해된다. 이들은, 예를 들어 활성 부위 잔기를 포함한다. 따라서, 예를 들어, 인간 PH20 폴리펩티드 또는 이의 가용성 형태의 아미노산 잔기 111, 113, 및 176(서열번호 5에 제시된 성숙 PH20 폴리펩티드의 잔기에 상응)은 일반적으로 불변이며 변경되지 않는다. 적절한 접힘에 필요한 글리코실화 및 이황화 결합 형성을 부여하는 다른 잔기도 불변일 수 있다.
일 구현예에서, 가용성 히알루로니다아제는 일반적으로 GPI-고정되고(예를 들어, 인간 PH20) C-말단에서의 절단에 의해 가용성이 된다. 이러한 절단은 GPI 앵커 부착 신호 서열의 전부를 제거할 수 있거나, GPI 앵커 부착 신호 서열의 일부만을 제거할 수 있다. 그러나, 생성된 폴리펩티드는 가용성이다. 가용성 히알루로니다아제가 GPI 앵커 부착 신호 서열의 일부를 보유하는 경우, 폴리펩티드가 가용성이라면 GPI 앵커 부착 신호 서열의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7개 이상의 아미노산 잔기가 보유될 수 있다. GPI 앵커의 하나 이상의 아미노산을 함유하는 폴리펩티드는 연장된 가용성 히알루로니다아제로 지칭된다. 당업자는 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 폴리펩티드가 GPI-고정(GPI-anchored)되었는지의 여부를 결정할 수 있다. 이러한 방법은 GPI 앵커 부착 신호 서열 및 ω-부위의 존재 및 위치를 예측하기 위해 공지된 알고리즘을 사용하는 것, 및 포스파티딜이노시톨-특이적 포스포리파아제 C(PI-PLC) 또는 D(PI-PLD)를 사용한 분해의 전후에 용해도 분석을 수행하는 것을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
서열번호 42 내지 47에 제시된 것들과 같은 연장된 가용성 히알루로니다아제는 생성된 폴리펩티드가 가용성이고 GPI 앵커 부착 신호 서열로부터의 하나 이상의 아미노산 잔기를 함유하도록, 임의의 천연 GPI-고정된 히알루로니다아제에 대한 C-말단 절단을 수행함으로써 생산될 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제8,927,249호 참조). 이들은 중성 활성이고, 가용성이며, 아미노산 치환을 함유하고, 서열번호 42 내지 47 중 어느 하나와 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95% 이상의 서열 동일성을 갖는 히알루로니다아제를 포함한다.
통상적으로, 본원의 조성물, 조합 및 방법에 사용하기 위해, 가용성 인간 히알루로니다아제, 예컨대 가용성 인간 PH20이 사용되며, 예컨대 서열번호 5 및 18 내지 23 중 어느 하나의 PH20 폴리펩티드 및 이에 대해, 예를 들어, 적어도 98%의 서열 동일성을 갖는 변이체가 사용된다. 본원의 방법에 사용된 히알루로니다아제는 재조합적으로 생산될 수 있거나, 예를 들어 고환 추출물과 같은 천연 공급원으로부터 정제되거나 부분적으로 정제될 수 있다. 재조합 히알루로니다아제를 포함하는 재조합 단백질의 생산 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
(a)
가용성 인간 PH20
예시적인 가용성 히알루로니다아제는 가용성 인간 PH20이다. 재조합 인간 PH20의 가용성 형태가 생산되었으며, 본원에 기술된 조성물, 조합 및 방법에 사용될 수 있다. 이러한 가용성 형태의 PH20에 대한 설명 및 생산은, 예를 들어, 본원에 참조로서 통합된 미국 특허 제7,767,429호, 제8,202,517호, 제8,431,380호, 제8,431,124호, 제8,450,470호, 제8,765,685호, 제8,772,246호, 제7,871,607호, 제7,846,431호, 제7,829,081호, 제8,105,586호, 제8,187,855호, 제8,257,699호, 제8,580,252호, 제9,677,061호, 및 제9,677,062호에 기술되어 있다.
인간 PH20의 재조합 가용성 형태가 생성되었으며, 본원에 제공된 조성물, 조합, 및 방법에 사용될 수 있다. 예를 들어, 전장 전구체 PH20의 서열을 제시하고, 신호 서열(잔기 1 내지 35)를 포함하는 서열번호 4를 참조하면, 가용성 형태는 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열의 C-말단 아미노산 잔기 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499 또는 500을 갖는, 서열번호 4에 제시된 인간 PH20의 C-말단 절단된 폴리펩티드, 또는 이에 대해 적어도 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 나타내고, 중성 pH에서 활성을 가지며, 가용성인(포유류 세포에서 발현될 때 배지 내로 분비됨) 폴리펩티드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 인간 PH20의 가용성 형태는 일반적으로 서열번호 4에 제시된 아미노산 36~464를 함유하는 것을 포함한다. 예를 들어, 포유류 세포에서 발현될 때, 35개의 아미노산 N-말단 신호 서열은 가공 동안 절단되고, 성숙한 형태의 단백질이 분비된다. 따라서, 성숙한 가용성 폴리펩티드는 서열번호 4의 아미노산 36 내지 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482 및 483을 함유하는 것들을 포함한다. 일 구현예에서, 가용성 히알루로니다아제는 서열번호 5 및 18 내지 23 중 어느 하나에 제시된 것과 같은, 길이가 442, 443, 444, 445, 446 또는 447개의 아미노산인 가용성 인간 PH20 폴리펩티드, 및 서열번호 5 및 18 내지 23 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열과, 예를 들어, 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖고 히알루로니다아제 활성을 보유하는 이의 변이체이다. 이러한 가용성 형태의 재조합 인간 PH20의 생성은, 예를 들어, 미국 특허 제7,767,429호, 제8,202,517호, 제8,431,380호, 제8,431,124호, 제8,450,470호, 제8,765,685호, 제8,772,246호, 제7,871,607호, 제7,846,431호, 제7,829,081호, 제8,105,586호, 제8,187,855호, 제8,257,699호, 제8,580,252호, 제9,677,061호, 및 제9,677,062호에 기술되어 있다.
일반적으로 가용성 형태의 PH20은 정확한 글리코실화를 용이하게 하여 폴리펩티드가 활성을 유지하는 것을 보장하는 단백질 발현 시스템을 사용하여 생산되는데, 이는 글리코실화가 히알루로니다아제의 촉매 활성 및 안정성에 중요하기 때문이다. 이러한 세포는, 예를 들어 중국 햄스터 난소(CHO) 세포(예를 들어, DG44 CHO 세포)를 포함한다.
(b)
rHuPH20
rHuPH20은 서열번호 4의 잔기 36~482를 암호화하는 핵산의 세포, 예컨대 CHO 세포에서 발현 시 생산된 조성물을 지칭하며, 일반적으로 천연 신호 서열 또는 이종 신호 서열(서열번호 4의 잔기 1~35)에 연결된다. rHuPH20은 (서열번호 4에 제시된) 아미노산 1~482를 암호화하는 것과 같은 핵산 분자의 발현에 의해 생산된다. 번역 후 프로세싱은 35개의 아미노산 신호 서열을 제거하여, 서열번호 5 및 18 내지 23에 제시된 것들을 포함하는 폴리펩티드 또는 폴리펩티드의 혼합물을 남긴다. 배양 배지에서 생산된 바와 같이, rHuPH20으로 지정된 생성물이 다양한 풍부도로 서열번호 5 및 18 내지 23 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있는 종의 혼합물을 포함하도록 C-말단에 이질성이 존재한다. 통상적으로, rHuPH20은 CHO 세포(예를 들어, DG44 CHO 세포)와 같이, 정확한 N-글루코실화를 용이하게 하여 활성을 유지하는 세포에서 생산된다. 일반적으로, 가장 풍부한 종은 서열번호 4의 잔기 36~481에 상응하는 446개의 아미노산 폴리펩티드이다.
(c)
히알루로니다아제의 글루코실화
가용성 PH20 히알루로니다아제를 포함하는 일부 히알루로니다아제의 N-결합 및 O-결합된 글리코실화를 포함하여 글리코실화는 이들의 촉매 활성 및 안정성에 중요할 수 있다. 일부 히알루로니다아제의 경우, N-결합된 글리코실화를 제거하는 것은 거의 완전한 히알루로니다아제 활성의 불활성화를 초래할 수 있다. 따라서, 이러한 히알루로니다아제의 경우, N-결합된 글리칸의 존재는 활성 효소를 생성하는 데 중요할 수 있다.
N-결합된 올리고당은 여러 가지 주요 유형(올리고만노스, 복합체, 하이브리드, 황산화)에 속하며, 이들 모두는 -Asn-Xaa-Thr/Ser-서열(여기서 Xaa는 Pro가 아님)에 속하는 Asn 잔기의 아미드 질소를 통해 부착된 (Man) 3-GlcNAc-GlcNAc-코어를 갖는다. -Asn-Xaa-Cys-부위에서의 글루코실화는 응고 단백질 C에 대해 보고되었다. 일부 경우에, PH20 히알루로니다아제와 같은 히알루로니다아제는 N-글리코시드 결합 및 O-글리코시드 결합을 함유할 수 있다. 예를 들어, PH20은 O-결합된 올리고당뿐만 아니라 N-결합된 올리고당을 갖는다. 서열번호 1에 예시된 인간 PH20의 N82, N166, N235, N254, N368, N393에는 6개의 잠재적 N-결합 글루코실화 부위가 존재한다.
(d)
변이체
증가된 안정성 및/또는 활성과 같은 변경된 특성을 갖는 가용성 PH20 폴리펩티드의 변이체가 생성되었다. 참조로서 통합된 미국 특허 제9,447,401호 및 제10,865,400호, 및 허용 출원 제16/824,572호는 인간 PH20의 구조/기능 맵을 기술하고 제공하며 PH20의 촉매 도메인의 모든 잔기에서의 아미노산 치환의 효과를 상세히 설명한다. 이들 특허는 각각의 아미노산을 15개의 다른 아미노산으로 대체하는 것이 활성 및 안정성에 대해 갖는 효과를 식별하고 기술한 약 7000개의 실시예를 제공한다. 아미노산 치환, 결실, 및 삽입을 갖는 것들을 포함하여, 가용성 PH20 폴리펩티드의 대부분의 변이체는 당업계에 공지되어 있다. 당업자는 가용성 히알루로니다아제 및 이의 변이체를 쉽게 제조할 수 있고, 생성된 히알루로니다아제의 특성을 알 수 있다.
당업자에게 공지된 다른 변이체는 국제 PCT 출원 번호 WO2020/022791 및 WO2020197230A에 기술되어 있으며, 이들은 참조로서 통합되고, 변형된 PH20 폴리펩티드를 기술한다. 하나 이상의 아미노산 잔기 S343E, M345T, K349E, L353A, L354I, N356E, 및 I361T를 포함하는, 서열번호 5 내지 40의 PH20 폴리펩티드의 변이체인 이들 폴리펩티드는 치환, 삽입, 및 결실을 포함한다. 이러한 변형 및 다른 변형을 함유하는 변이체는 국제 PCT 출원 번호 WO2020/022791의 서열번호 41 내지 96에 제시되어 있다.
생물제제
모델링 접근법에 기초하여 결정되는 생물제제의 단위 투여 형태가 본원에 제공되며, 상기 단위 투여 형태는 SC 투여량의 약력학(PD) 값을 공지된 기준 IV 투여량의 약력학(PD) 값과 일치시키며, SC 투여량의 약동학적(PK) 값은 IV 투여량의 약동학적(PK) 값보다 작다. 본원에 제공된 단위 투여 형태는 기준 IV 투여량과 비교하여 유사한 안전성 및 효능을 나타내므로 IV 투여량과 비교하여 성능이 떨어지지 않으며, 환자에게 생물제제를 보다 편리하게 투여하는 대안적인 방법을 제공한다.
본원에 제공된 단위 투여 형태에 유용한 생물제제의 비제한적인 예는 항체, 항체 단편, 항응혈제, 혈액 인자, 골 형성 단백질, 효소, 융합 단백질, 성장 인자, 호르몬, 인터페론, 인터류킨, 및 혈전 용해제를 포함한다. 본원에 제공된 단위 투여 형태에 유용한 생물제제의 추가적인 비제한적인 예는 생물제제의 적절한 피하 투여량을 결정하는 데 사용될 수 있는 바이오마커가 있는 임의의 생물제제를 포함하며, 예를 들어, IgG 수준은 FcRn 길항제의 피하 투여량을 결정하는 데 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 바이오마커는 건강한 대상체 및/또는 시험 동물에 존재하여, 건강한 자원자 또는 시험 동물을 대상으로 한 분석이 생물제제의 피하 투여량을 결정하는 데 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 생물제제는 항체 Fc 영역에 대한 FcRn 결합을 길항한다. 일 구현예에서, 생물제제는 항체, 예를 들어 항-FcRn 항체이다. 임의의 항-FcRn 항체는 본원에 개시된 단위 투여 형태에 사용하기에 적합하다. 일 구현예에서, 항체는 로자놀릭시주맙(rozanolixizumab)(UCB7665), 니포칼리맙(nipocalimab)(M281), 오리라놀리맙(orilanolimab)(ALXN1830/SYNT001), 또는 바토클리맙(batoclimab)(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)이다.
일 구현예에서, 생물제제는 상응하는 야생형 Fc 영역과 비교하여 더 높은 친화도로 pH 5.5에서 FcRn에 결합하는, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편을 포함하거나 이로 구성된다.
일 구현예에서, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 2개의 Fc 도메인으로 이루어진다. 일 구현예에서, 변이체 Fc 영역의 Fc 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 변이체 Fc 영역의 Fc 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진다. 일 구현예에서, 변이체 Fc 영역의 Fc 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 변이체 Fc 영역의 Fc 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 2의 아미노산 서열로 이루어진다. 일 구현예에서, 변이체 Fc 영역의 Fc 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 변이체 Fc 영역의 Fc 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 3의 아미노산 서열로 이루어진다.
일 구현예에서, 단리된 FcRn 길항제는 변이체 Fc 영역으로 이루어지며, 여기서 상기 변이체 Fc 영역은 동종이량체를 형성하는 2개의 Fc 도메인으로 이루어지고, Fc 도메인 각각의 아미노산 서열은 서열번호 1로 이루어진다.
일 구현예에서, 단리된 FcRn 길항제는 변이체 Fc 영역으로 이루어지며, 여기서 상기 변이체 Fc 영역은 동종이량체를 형성하는 2개의 Fc 도메인으로 이루어지고, Fc 도메인 각각의 아미노산 서열은 서열번호 2로 이루어진다.
일 구현예에서, 단리된 FcRn 길항제는 변이체 Fc 영역으로 이루어지며, 여기서 상기 변이체 Fc 영역은 동종이량체를 형성하는 2개의 Fc 도메인으로 이루어지고, Fc 도메인 각각의 아미노산 서열은 서열번호 3으로 이루어진다.
일 구현예에서, 생물제제는 에프가티지모드(CAS 등록 번호 1821402-21-4)이다.
사용 방법
일 양태에서, 본 개시는 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 본원에 개시된 생물제제의 단위 투여 형태를 이를 필요로 하는 대상체에게 피하 투여하는 단계를 포함한다.
소정의 구현예에서, 본 개시는 항체-매개 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 본원에 개시된 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편의 단위 투여 형태를 이를 필요로 하는 대상체에게 피하 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 자가면역 질환은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 동종성 섬 이식편 거부반응, 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항인지질증후군, 자가면역 애디슨병, 알츠하이머병, ANCA(항중성구세포질자가항체), 부신의 자가면역 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 심근염, 자가면역 호중구 감소증, 자가면역 난소염 및 고환염, 면역혈소판감소증(ITP 또는 특발성 혈소판 감소성 자반증 또는 특발성 혈소판감소성 자반증 또는 면역 매개성 혈소판 감소증), 자가면역 두드러기, 베체트병, BP(수포성 류천포창), 심근병증, 캐슬만 증후군, 복강 스프루 피부염, 만성피로면역기능장애증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 반흔성 유천포창, CREST 증후군, 한랭응집소병, 크론병, 확장성 심근병증, 원판형 루푸스, 후천성표피수포증, 원발 혼합 한랭글로불린증, 인자 VIII 결핍증, 섬유근육통-섬유근염, 사구체신염, 그레이브스병, 기앵-바레증후군, 굿파스튜어 증후군, 이식편대숙주병(GVHD), 하시모토병, A형 혈우병, 특발성 막성 신경병증, 특발성 폐섬유증, 면역글로불린A콩팥병증, IgM 다발신경병증, 연소성 관절염, 가와사키병, 편평태선, 이끼 경화증, 홍반루푸스, 메니에르병, 혼합결합조직병, 점막유천포창, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 다초점성 운동신경병증(MMN), 중증 근육무력증(MG), 부종양성 수포성 유천포창, 임신성 유사천포창, 심상성 천포창(PV), 낙엽성 천포창(PF), 악성빈혈, 결절다발동맥염, 다발연골염, 다선증후군, 류마티스성 다발근통, 다발근염, 피부근염(DM), 괴사성근병증(NAM), 항합성효소증후군(ASyS), 원발성 무감마글로불린혈증, 원발성 쓸개관간경화증, 건선, 건선성관절염, 재발성 다발 연골염, 레이노 증후군, 라이터증후군, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 경피증, 쇼그렌증후군, 고형 장기 이식 거부증, 강직증후군, 전신홍반루푸스, 타까야수동맥염, 중독성표피박리증(TEN), 스티븐스존슨 증후군(SJS), 측두동맥/거대세포동맥염, 혈전혈소판감소자색반병, 궤양성 대장염, 포도막염, 포진피부염, ANCA 관련 혈관염, 백반증, 및 베게너육아종증.
일 구현예에서, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 주 1회 투여된다. 일 구현예에서, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 2주마다 1회 투여된다. 일 구현예에서, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 10~14일마다 1회 투여된다. 일 구현예에서, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 3주마다 1회 투여된다. 일 구현예에서, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 4주마다 1회 투여된다.
일 구현예에서, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편의 투여량은 약 950mg, 약 975mg, 약 1000mg, 약 1025mg, 또는 약 1050mg이다. 일 구현예에서, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편의 투여량은 약 950mg이다. 일 구현예에서, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편의 투여량은 약 975mg이다. 일 구현예에서, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편의 투여량은 약 1000mg이다. 일 구현예에서, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편의 투여량은 약 1025mg이다. 일 구현예에서, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편의 투여량은 약 1050mg이다.
일 구현예에서, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 주 1회 투여된다. 일 구현예에서, 주간(weekly) 투여량은 약 950mg, 약 975mg, 약 1000mg, 약 1025mg, 또는 약 1050mg이다. 일 구현예에서, 주간 투여량은 약 950mg이다. 일 구현예에서, 주간 투여량은 약 975mg이다. 일 구현예에서, 주간 투여량은 약 1000mg이다. 일 구현예에서, 주간 투여량은 약 1025mg이다. 일 구현예에서, 주간 투여량은 약 1050mg이다.
일 구현예에서, 치료는 적어도 주 2회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 3회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 4회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 5회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 6회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 7회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 8회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 8회 이상의 투여량을 포함한다.
일 구현예에서, 투여량은 주사된다. 일 구현예에서, 투여량은 단위 투여 형태이다.
일 구현예에서, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 재조합 효소 인간 히알루로니다아제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제는 rHuPH20이다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제, 및 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 동일한 제형 내에 함유된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제, 및 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 별도의 제형 내에 함유된다.
일 구현예에서, 에프가티지모드는 재조합 효소 인간 히알루로니다아제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제는 rHuPH20이다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제 및 에프가티지모드는 동일한 제형 내에 함유된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제 및 에프가티지모드는 별도의 제형 내에 함유된다.
일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 60%의 총 혈청 IgG가 감소한다. 일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 65%, 약 70%, 약 75%, 또는 약 80%의 총 혈청 IgG가 감소한다. 일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 65%의 총 혈청 IgG가 감소한다. 일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 70%의 총 혈청 IgG가 감소한다. 일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 75%의 총 혈청 IgG가 감소한다. 일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 80%의 총 혈청 IgG가 감소한다.
일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 1개월 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 2주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 3주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 4주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 5주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 6주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 31일, 30일, 29일, 28일, 27일, 26일, 또는 25일 이내에 달성된다.
일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 1개월 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 2주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 3주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 4주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 5주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 6주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 31일, 30일, 29일, 28일, 27일, 26일, 또는 25일 이내에 달성된다.
일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준이 2000 내지 4000μg/mL로 감소한다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준이 2000 내지 3000μg/mL로 감소한다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준이 3000 내지 4000μg/mL로 감소한다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준이 2500 내지 3500μg/mL로 감소한다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준이 2750 내지 3250μg/mL로 감소한다.
일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG는 생물분석 방법을 사용하여 분석된다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG는 ELISA 또는 자동화된 진단 분석기(IVD)를 사용하여 분석된다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG는 ELISA를 사용하여 분석된다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG는 자동화된 진단 분석기(IVD)를 사용하여 분석된다.
일 구현예에서, IgG 아형 중 적어도 하나가 감소한다. 일 구현예에서, IgG1이 감소한다. 일 구현예에서, IgG2가 감소한다. 일 구현예에서, IgG3이 감소한다. 일 구현예에서, IgG4가 감소한다.
일 구현예에서, 변이체 Fc 영역은 에프가티지모드이다.
일 양태에서, 인간 환자에서 중증 근육무력증을 치료하는 데 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편이 본원에 제공되며, 여기서 Fc 영역의 Fc 도메인은 EU 카밧 위치 252, 254, 256, 433, 434, 및 436에서 아미노산 Y, T, E, K, F, 및 Y를 각각 포함한다.
일 양태에서, 본 개시는 인간 환자에서 중증 근육무력증을 치료하는 데 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편을 제공하며, 여기서 Fc 영역의 Fc 도메인은 EU 카밧 위치 252, 254, 256, 433, 434, 및 436에서 아미노산 Y, T, E, K, F, 및 Y를 각각 포함하고, 본 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 환자의 체중과 무관하게 950 내지 1050mg의 주간 투여량으로 피하 투여되며, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 적어도 60%의 총 혈청 IgG가 감소한다.
일 구현예에서, 주간 투여량은 약 950mg, 약 975mg, 약 1000mg, 약 1025mg, 또는 약 1050mg이다. 일 구현예에서, 주간 투여량은 약 950mg이다. 일 구현예에서, 주간 투여량은 약 975mg이다. 일 구현예에서, 주간 투여량은 약 1000mg이다. 일 구현예에서, 주간 투여량은 약 1025mg이다. 일 구현예에서, 주간 투여량은 약 1050mg이다.
일 구현예에서, 치료는 적어도 주 2회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 3회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 4회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 5회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 6회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 7회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 8회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 8회 이상의 투여량을 포함한다.
일 구현예에서, 투여량은 주사된다. 일 구현예에서, 투여량은 단위 투여 형태이다.
일 구현예에서, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 재조합 효소 인간 히알루로니다아제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제는 rHuPH20이다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제, 및 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 동일한 제형 내에 함유된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제, 및 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 별도의 제형 내에 함유된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제, 및 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 공동 투여된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제, 및 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 순차적으로 투여된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제는 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편 이전에 투여된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제는 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편 이후에 투여된다.
일 구현예에서, 에프가티지모드는 재조합 효소 인간 히알루로니다아제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제는 rHuPH20이다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제 및 에프가티지모드는 동일한 제형 내에 함유된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제 및 에프가티지모드는 별도의 제형 내에 함유된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제 및 에프가티지모드는 공동 투여된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제 및 에프가티지모드는 순차적으로 투여된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제는 에프가티지모드 이전에 투여된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제는 에프가티지모드 이후에 투여된다.
일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 60%의 총 혈청 IgG가 감소한다. 일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 65%, 약 70%, 약 75%, 또는 약 80%의 총 혈청 IgG가 감소한다. 일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 65%의 총 혈청 IgG가 감소한다. 일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 70%의 총 혈청 IgG가 감소한다. 일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 75%의 총 혈청 IgG가 감소한다. 일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 80%의 총 혈청 IgG가 감소한다.
일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 1개월 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 2주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 3주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 4주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 5주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 6주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 31일, 30일, 29일, 28일, 27일, 26일, 또는 25일 이내에 달성된다.
일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 1개월 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 2주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 3주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 4주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 5주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 6주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 31일, 30일, 29일, 28일, 27일, 26일, 또는 25일 이내에 달성된다.
일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준이 2000 내지 4000μg/mL로 감소한다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준이 2000 내지 3000μg/mL로 감소한다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준이 3000 내지 4000μg/mL로 감소한다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준이 2500 내지 3500μg/mL로 감소한다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준이 2750 내지 3250μg/mL로 감소한다.
일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG는 생물분석 방법을 사용하여 분석된다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG는 ELISA 또는 자동화된 진단 분석기(IVD)를 사용하여 분석된다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG는 ELISA를 사용하여 분석된다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG는 자동화된 진단 분석기(IVD)를 사용하여 분석된다.
일 구현예에서, IgG 아형 중 적어도 하나가 감소한다. 일 구현예에서, IgG1이 감소한다. 일 구현예에서, IgG2가 감소한다. 일 구현예에서, IgG3이 감소한다. 일 구현예에서, IgG4가 감소한다.
일 구현예에서, 변이체 Fc 영역은 에프가티지모드이다.
또한, 인간 환자에서 심상성 천포창을 치료하는 데 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편이 본원에 제공되며, 여기서 Fc 영역의 Fc 도메인은 EU 카밧 위치 252, 254, 256, 433, 434, 및 436에서 아미노산 Y, T, E, K, F, 및 Y를 각각 포함한다.
일 양태에서, 본 개시는 인간 환자에서 심상성 천포창을 치료하는 데 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편을 제공하며, 여기서 Fc 영역의 Fc 도메인은 EU 카밧 위치 252, 254, 256, 433, 434, 및 436에서 아미노산 Y, T, E, K, F, 및 Y를 각각 포함하고, 본 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 환자의 체중과 무관하게 1950 내지 2050mg의 주간 투여량으로 피하 투여되며, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 적어도 60%의 총 혈청 IgG가 감소한다.
일 구현예에서, 주간 투여량은 약 1950mg, 약 1975mg, 약 2000mg, 약 2025mg, 또는 약 2050mg이다. 일 구현예에서, 주간 투여량은 약 1950mg이다. 일 구현예에서, 주간 투여량은 약 1975mg이다. 일 구현예에서, 주간 투여량은 약 2000mg이다. 일 구현예에서, 주간 투여량은 약 2025mg이다. 일 구현예에서, 주간 투여량은 약 2050mg이다.
일 구현예에서, 치료는 적어도 주 2회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 3회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 4회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 5회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 6회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 7회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 8회 투여량을 포함한다. 일 구현예에서, 치료는 적어도 주 8회 이상의 투여량을 포함한다.
일 구현예에서, 투여량은 단위 투여 형태이다.
일 구현예에서, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 재조합 효소 인간 히알루로니다아제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제는 rHuPH20이다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제, 및 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 동일한 제형 내에 함유된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제, 및 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 별도의 제형 내에 함유된다.
일 구현예에서, 에프가티지모드는 재조합 효소 인간 히알루로니다아제와 함께 투여된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제는 rHuPH20이다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제 및 에프가티지모드는 동일한 제형 내에 함유된다. 일 구현예에서, 재조합 효소 인간 히알루로니다아제 및 에프가티지모드는 별도의 제형 내에 함유된다.
일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 60%의 총 혈청 IgG가 감소한다. 일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 65%, 약 70%, 약 75%, 또는 약 80%의 총 혈청 IgG가 감소한다. 일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 65%의 총 혈청 IgG가 감소한다. 일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 70%의 총 혈청 IgG가 감소한다. 일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 75%의 총 혈청 IgG가 감소한다. 일 구현예에서, 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 약 80%의 총 혈청 IgG가 감소한다.
일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 1개월 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 2주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 3주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 4주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 5주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG 백분율의 감소가 1차 투여로부터 6주 이내에 달성된다.
일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 1개월 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 2주, 3주, 4주, 5주, 또는 6주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 2주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 3주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 4주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 5주 이내에 달성된다. 일 구현예에서, 환자에서는 총 혈청 IgG의 최대 백분율의 감소가 1차 투여로부터 6주 이내에 달성된다.
일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준이 2000 내지 4000μg/mL로 감소한다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준이 2000 내지 3000μg/mL로 감소한다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준이 3000 내지 4000μg/mL로 감소한다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준이 2500 내지 3500μg/mL로 감소한다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG 수준이 2750 내지 3250μg/mL로 감소한다.
일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG는 생물분석 방법을 사용하여 분석된다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG는 ELISA 또는 자동화된 진단 분석기(IVD)를 사용하여 분석된다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG는 ELISA를 사용하여 분석된다. 일 구현예에서, 환자의 총 혈청 IgG는 자동화된 진단 분석기(IVD)를 사용하여 분석된다.
일 구현예에서, IgG 아형 중 적어도 하나가 감소한다. 일 구현예에서, IgG1이 감소한다. 일 구현예에서, IgG2가 감소한다. 일 구현예에서, IgG3이 감소한다. 일 구현예에서, IgG4가 감소한다.
일 구현예에서, 변이체 Fc 영역은 에프가티지모드이다.
실시예
다음의 실시예는 예시로서 제공되며, 제한하기 위한 것이 아니다.
실시예 1: 에프가티지모드 + rHuPH20의 피하 투여량의 PK/PD 및 안전성을 비교하는 연구
에프가티지모드(UNII: 961YV2O515)는 인간 FcRn에 나노몰 친화도로 결합하는 za 동종형(변이체 Fc 영역)의 인간 lgG1-유래 Fc 단편이다. 무작위 배정된 오픈 라벨의 임상시험을 수행하여 에프가티지모드의 피하(SC) 투여량의 안전성 및 약동학(PK)/약력학(PD) 파라미터를 평가하였다.
재조합 인간 히알루로니다아제 PH20 효소(rHuPH20)를 갖는 SC 제형은 IV 주입의 대안으로서 에프가티지모드의 SC 투여를 위해 개발되었다. 효소 rHuPH20은 SC 공간에서 히알루로난(HA)을 국소적으로 분해하며, 이는 공동 투여된 요법의 분산 및 흡수를 증가시킬 수 있다. 에프가티지모드 및 rHuPH20(에프가티지모드-PH20)을 포함하는 즉시 사용 가능한 액체 SC 제형을 고정된 투여량으로 주사하였다. 이러한 제형 및 투여 방법은 IV 제형 및 투여에 비해 환자의 편의성을 증가시킬 것으로 예상된다.
체중이 50~100kg 범위인 18~70세의 건강한 자원자를 21일 동안 스크리닝한 다음, 다음과 같이 4개의 치료군(각 군 당 n=8)으로 무작위 배정하였다:
a. 치료 A: 2000U/mL의 rHuPH20(히알루로니다아제 효소임)과 공동 투여된 750mg의 에프가티지모드의 단일 SC 투여;
b. 치료 B: 2000U/mL의 rHuPH20과 공동 투여된 1250mg의 에프가티지모드의 단일 SC 투여;
c. 치료 C: 2000U/mL rHuPH20과 공동 투여된 1750mg의 에프가티지모드의 단일 SC 투여; 및
d. 치료 D: 2000U/mL의 rHuPH20과 공동 투여된 10mg/kg의 에프가티지모드의 단일 SC 투여.
약동학 파라미터의 분석
PK 모집단(에프가티지모드에 대해 이용 가능한 혈장 농도 값을 적어도 하나 갖는 무작위 배정된 환자)에 기초하여 여러 약동학 파라미터의 중간 분석을 수행하였다. 각 샘플링 시점에서 에프가티지모드의 혈장 농도가 다음의 요약 통계에 의해 분석되었다: 미변환 데이터를 사용하여 계산된 산술 평균, 미변환 데이터를 사용하여 계산된 표준 편차(SD), 최소값, 중앙값, 최대값, 관측 수, 및 관측 수 > 정량 하한(LLOQ).
프로토콜 시간에 대한 기하 평균 혈장 농도는 각각 환자별로 선형 및 로그 스케일 모두로 도시하였다.
t최대를 제외한 모든 PK 파라미터에 대해 다음의 요약 통계를 평가하였다: G평균, GCV, 미변환 데이터를 사용하여 계산된 산술 평균, 미변환 데이터를 사용하여 계산된 SD, 최소값, 중앙값, 최대값, 및 관측 수.
PK 파라미터 t최대에대해다음의요약통계를평가하였다: 관측 수, 중앙값, 최소값, 및 최대값.
약력학 파라미터의 분석
총 IgG의 분석을 포함하여 연속 PD 파라미터를 기하 평균을 포함하는 기술 통계로 요약하였다.
결과
투여량을 투여하여 PK 및 PD 파라미터를 평가한 후 22일차에 중간 분석을 수행하였다. 치료군 A~D의 환자에서 단일 SC 투여 후 에프가티지모드의 혈청 수준을 10mg/kg의 IV 또는 SC 에프가티지모드(rHuPH20 미포함)를 투여한 과거 데이터와 비교하였다(도 1a 및 도 1b). PK 데이터는 rHuPH20의 추가가 rHuPH20이 포함되지 않은 SC 투여와 비교하여 SC 투여 후 에프가티지모드의 생체이용률을 증가시켰음을 보여준다(표 2 참조).
중간 분석의 PD 결과도 과거 데이터와 비교하였다. 750mg의 SC 에프가티지모드 후의 총 IgG 감소는 10mg/kg의 IV 투여보다 떨어졌던 반면(도 2a), 1250mg의 SC 에프가티지모드 후의 최대 IgG 감소는 10mg/kg의 IV 투여와 비슷하였다(도 2b). 1750mg의 SC 에프가티지모드 후의 총 IgG 감소의 개시 및 총 IgG 감소의 연장된 효과 둘 다는 10mg/kg의 IV 투여와 비슷하였다(도 2c). 치료군 A~D에서 유의한 이상반응은 관찰되지 않았다.
이 단일 투여량 시험은 rHuPH20과 공동 투여된 에프가티지모드의 SC 투여의 안전성을 입증하였고, SC 투여는 건강한 자원자에서 IV 투여와 유사한 총 IgG 감소를 초래할 수 있음을 나타냈다.
실시예 2: 약동학(PK) 및 약력학(PD) 데이터로부터 에프가티지모드의 피하 투여량 계산
생물제제의 안전하고 효과적인 SC 투여량을 결정하기 위해, 알려진 IV 투여량을 벤치마크로서 사용하여, PK/PD 모델링을 사용하여 생물제제의 단일 SC 투여의 데이터에 기초하여 생물제제의 IV 투여량 및 SC 투여량의 총 IgG(PD 파라미터)의 감소를 일치시켰다.
이전에 결정된 PK/PD 모델을 사용하여 히알루로니다아제 효소 rHuPH20의 유무와 관계없이 에프가티지모드의 상이한 피하 투여량 후 총 IgG 감소의 시뮬레이션을 구성하였다. 에프가티지모드의 단일 피하 투여량으로 치료받은 인간 대상체로부터 수득한 예비 PK/PD 데이터(실시예 1에 전술된 연구)를 사용하여, PK/PD 모델을 사용하여 rHuPH20을 포함하거나 포함하지 않는 C최대및 AUC, 및 투여량 군 전반에 걸친 IgG 감소의 중앙값의 경향을 기술하였다.
체중에 대한 공변량 분석은 체중이 PK 또는 IgG에 통계적으로 유의한 영향을 미치지 않음을 보여주며, 이는 고정 투여량이 피하 투여에 가능함을 시사한다.
건강한 자원자를 대상으로 한 에프가티지모드의 이전 PK 모델
이전에, 건강한 자원자를 대상으로 한 에프가티지모드의 임상시험에서 모집단 PK 분석을 수행하여 에프가티지모드의 효과를 평가하였다. 이는 건강한 비가임 남성 자원자 및 건강한 비가임 여성 자원자를 대상으로 에프가티지모드의 안정성, 내약성, PK, PD, 및 면역원성을 평가하기 위한 제1상 무작위 배정 이중 배검 위약 대조의 단일 상승 IV 투여량 및 다회 상승 IV 투여량 임상시험이었다. 요약하면, PK 모델은 0.2, 2, 10, 25, 및 50mg/kg의 단일 상승 투여량 및 다회 상승 투여량 후 에프가티지모드에 대한 농도-시간 프로파일을 적절히 포착하였다. 에프가티지모드 또는 위약의 다회 투여량은 4일마다(q4d) 6회(10mg/kg 단독)되거나 7일마다(q7d) 4회(10 및 25mg/kg) 투여되었다. 최종 PK 모델은 선형 클리어런스를 갖는 3구획 모델로 구성되었고, 이는 제2 주변 부피(V3)가 제1 주변 부피(V2)와 동일하다는 가정을 포함하였다. 개체간 변동성(IIV)은 클리어런스(CL), 중앙 분포 부피(V1), 구획간 클리어런스(Q), 및 주변 구획 부피(V2 = V3)에 대해 식별되었다. 또한, IIV에 대한 공변량은 CL, V1, 및 V2=V3에 대한 모델에서 구현되었다. 로그 변환된 데이터의 표준인 가법 잔차 오차 모델(additive residual error model)을 사용하였다.
이 모델은 또 다른 에프가티지모드 임상시험에서 건강한 자원자를 대상으로 에프가티지모드의 PK를 기술하기 위해 확장 사용되었다. 이는 건강한 남성 대상체에서 에프가티지모드의 SC 제형의 PK, PD, 안전성, 및 내약성을 정맥내(IV) 제형과 비교하기 위한 무작위 배정 오픈 라벨의 병행군 임상시험이었다. 본 임상시험에서, 대상체들은 치료 A(10mg/kg IV의 단일 투여량) 또는 치료 B(10mg/kg SC의 단일 투여량) 또는 치료 C(20mg/kg의 2회 IV 투여량에 이어서 300mg의 주 8회 SC 투여량)에 배정되었다. 본 임상시험에서 화합물의 PK를 기술하기 위해, 영차 흡수가 기존의 PK 모델에 추가되었고, 영차 프로세스의 지속시간(DUR) 및 절대 생체이용률(F)을 추정하였다. 최종 모델은 CL, V2=V3, V1, Q2, 및 F에 대한 IIV를 포함하였다. 모델 안정성을 증가시키기 위해, CL에 대한 IIV와 V2=V3 사이의 공변량만을 추정하였다.
rHuPH20과 공동 투여된 에프가티지모드에 대한 업데이트된 모델링 접근법 및 가정
분석의 초점은 750mg, 1250mg, 1750mg, 또는 10mg/kg의 에프가티지모드 + rHuPH20(실시예 1에 기술된 연구)의 단일 SC 주사로 치료받은 32명의 대상체로부터의 데이터를 모델링하는 것이었다. rHuPH20을 포함하지 않은 IV 및 SC 투여에 대한 데이터의 경우, 이전 임상시험의 치료 A(10mg/kg의 단일 IV 투여량) 및 치료 B(10mg/kg의 단일 SC 투여량)로부터의 PK 및 IgG 과거 데이터를 분석에 포함시켰다.
먼저, 건강한 자원자에 대한 기존의 PK 모델의 파라미터를 사용하여 실시예 1에 기술된 연구에서 건강한 자원자 데이터를 예측하였다. 해당 모델은 특히 흡수 단계에서 rHuPH20과 공동 투여된 에프가티지모드의 PK를 적절히 예측하지 못했다. 따라서, 잔여 오차와 함께 흡수 관련된 파라미터(즉, 절대 생체이용률 및 영차 흡수 프로세스의 지속시간)가 실시예 1에 기술된 연구에 대해 추정되었다. 이러한 방식으로, 새로운 임상시험에서 에프가티지모드의 PK에 대한 설명이 개선되었다. 그러나, 흡수 단계는 아직 적절히 설명되지 않았다. rHuPH20과 공동 투여될 때 화합물의 흡수에 대한 설명을 개선하기 위해, 일차(first-order) 흡수율 상수 kA 또한 실시예 1에 기술된 연구에 대해 추정(즉, 표 3에서 0.24 1/시간)된 반면, 이전 PK 모델에서는, 파라미터 kA 를99로 고정시켜 영차 흡수와 유사하게 하였다. 이러한 방식으로, 순차적인 영일차 흡수 모델을 식별할 수 있었고, 이는 에프가티지모드 + rHuPH20의 PK에 대한 설명을 개선하였다. 또한, 영차 프로세스의 지속시간이 과거 데이터와 비교하여 실시예 1에 기술된 연구에서 더 낮은 것으로 추정되었다(즉, 표 3에 보고된 바와 같이, 83.7시간 대 131시간).
마지막 단계로서, 모든 PK 파라미터가 과거 데이터 및 실시예 1에 기술된 연구의 데이터에 대해 최적화되었다. 파라미터 추정치는, 과거 데이터와 비교하여 실시예 1에 기술된 연구에서 상대적인 생체이용률 및 영차 프로세스의 지속시간이 각각 더 높고 더 낮은 것으로 밝혀졌다(표 3 참조). 또한, 정확하게 추정되지 않아(즉, RSE% > 50%), Q2에 대한 개체간 변동성(IIV), 및 클리어런스(CL)에 대한 IIV와 제1 주변 부피(V2)에 대한 IIV 간 상관관계가 제거되었다. 모델 안정성을 개선하기 위해, kA에 대한 개체간 변동성을 제거하였으며, 영차 흡수의 지속시간에 대해 추정하였다. VPC(visual predictive checks, 시각적 예측 확인결과)에 도시된 바와 같이, PK 모델은 에프가티지모드 농도의 통상적인 프로파일뿐만 아니라, 실시예 1에 기술된 연구에서 치료군 전반에 걸친 개체간 변동성(도 3 참조) 및 과거 데이터에서 치료군 전반에 걸친 개체간 변동성(도 4 참조)을 적절히 포착하였다. 체중이 PK 파라미터에 미치는 효과를 조사하였지만, 통계적으로 유의한 것으로 발견되지 않았다.
a 상대 표준 오차: CV% = 100 * 표준 오차/값,
b 100·√e ω2-1,
c ω x ,y/(CV%(x)·CV%(y)),
d 에프가티지모드-1501 연구 및 에프가티지모드-1901 연구에 대한 통합 분석의 추정치에 대해 고정된 값
1702= 이전 연구(과거 데이터)
1901= 실시예 1에 기술된 연구
관찰된 t최대가 예측된 t최대보다 더 작은 것으로 나타났으므로, rHuPH20의 공동 투여를 포함하는 에프가티지모드의 10mg/kg의 SC와 rHuPH20의 공동 투여를 포함하지 않는 에프가티지모드의 10mg/kg의 SC 간의 비교는 여전히 흡수 모델이 실시예 1에 기술된 연구에 대해 개선될 수 있음을 시사한다(도 5). 상이한 흡수 모델, 예를 들어, 병행 영-영차 흡수(지연시간이 있는 경우 및 없는 경우) 및 병행 영-일차 흡수(지연시간이 있는 경우 및 없는 경우)를 조사하여 실시예 1에 기술된 연구에서 에프가티지모드의 PK에 대한 설명을 개선하였다. 그러나, 조사된 이들 모델 중 어느 것도 순차적인 영-일차 흡수를 포함하는 현재의 모델보다 양호한 것으로 밝혀지지 않았다. 따라서, PK 파라미터와 투여량 간의 잠재적 의존성이 조사되었다. 생체이용률은 실시예 1에 기술된 연구에서 투여량에 따라 증가한 것으로 나타났다. 그럼에도 불구하고, 상대적인 생체이용률에 대한 투여량 함수를 포함시키는 것이 모집단 및 개별 PK 프로파일에 대한 설명을 유의하게 개선시키지 않았다.
결론적으로, 에프가티지모드 + rHuPH20에 대한 모집단 PK 모델은 PK/PD 분석에 적절한 것으로 간주되었다.
PK/총 IgG 모델
PK/총 IgG 모델은 에프가티지모드의 농도가 총 IgG의 분해 속도(kout)를 자극한 간접 반응 모델로 구성되었다. 해당 모델은 FcRn 수용체에 결합하여 총 IgG의 재활용을 감소시키고 총 IgG의 분해가 증가하도록 하는 에프가티지모드에 대한 작용 메커니즘을 반영한다. 에프가티지모드의 총 IgG 감소 효과가 포화 가능한 것으로 밝혀졌으므로, E최대 모델을 사용하여 PK/PD 관계를 정량화하였다(E최대 파라미터는 이전 연구의 통합 분석의 추정치에 대해 고정됨). 효과 구획을 모델에 포함시켜 총 IgG 농도의 감소가 지연되는 것에 대해 정확히 설명되도록 하였다. 로그-정규 분포를 가정하여 베이스라인 총 IgG 수준 및 에프가티지모드의 효능(EC50)에 대해 개체간 변동성(IIV)을 식별하였고, 잔여 변동성을 비례 오차 모델에 의해 기술하였다.
특히, 이전 에프가티지모드 연구에 대한 이전 통합 분석에서 유래된 모델 파라미터를 사용하여 실시예 1에 기술된 연구에서 총 IgG 농도를 예측하였다. 이를 위해, 실시예 1에 기술된 연구에서 총 IgG의 베이스라인은 이전 연구 중 하나(즉, 8570mg/L)의 베이스라인과 동일한 것으로 가정하였다. 전반적으로, 모델은 750mg, 1750mg, 및 10mg/kg의 투여량 군을 합리적으로 잘 예측할 수 있었다. 그러나, 1250mg의 치료군은 적절히 예측되지 않았다. 실시예 1에 기술된 연구에서 총 IgG의 베이스라인을 추정함으로써, 모델은 투여량 군에 걸쳐 총 IgG에 대한 설명을 개선하였다(파라미터 추정치는 표 4에 보고됨). 그러나, 이는 여전히 1250mg 군에서 총 IgG 농도를 과소 예측하였다. 추가 단계로서, E최대를 제외한 모든 파라미터가 이전 연구 및 실시예 1에 기술된 연구의 총 IgG 데이터에 대해 최적화되었다. 실시예 1에 기술된 연구의 다른 치료군과 관련하여, 1250mg의 SC군에서 베이스라인에 대한 개체간 변동성은 더 낮은 것으로 나타났다. VPC는 모델이 1250mg의 SC 치료군에서 개체간 변동성을 과대 예측하였음을 보여주었다(도 6). 또한, 해당 모델은 750mg 및 1750mg의 SC 투여량 군에서 총 IgG 감소의 중앙값을 과소 예측하였다(도 7).
모델 구조에 효과 구획을 포함시킴으로써, 과거 데이터 및 실시예 1에 기술된 연구 모두의 SC 투여량 군에서 총 IgG 농도를 더 잘 포착할 수 있었다. 이러한 새로운 모델 구조를 사용하여, EC50은 효과 구획에서의 농도를 나타내기 때문에 더 높은 것으로 추정되었다(즉, 표 4에서 33636ng/mL 대 20900ng/mL). VPC는 모델이 실시예 1에 기술된 연구에서 시간 경과에 따른 통상적인 총 IgG 농도(도 8) 및 감소(도 9) 둘 다를 포착하고, 개체간 변동성을 포착하였음을 확인하였다. 또한, 효과 구획을 포함시키는 것은 과거 데이터에서 총 IgG 농도(도 10) 및 감소(도 11)에 대한 합리적인 설명을 제공하였다. 따라서, 해당 모델은 향후 임상시험에서 예상되는 총 IgG 감소를 탐색하기에 적합한 것으로 간주된다.
체중이 베이스라인 총 IgG 및 EC50 파라미터에 미치는 효과를 조사하였지만, 통계적으로 유의한 것으로 밝혀지지 않았다. 결론적으로, 에프가티지모드 + rHuPH20에 대한 모집단 PK/총 IgG 모델은 통상적인 PK 및 IgG 감소 및 불확실성을 시뮬레이션하여 향후 임상시험에서 투여량을 평가하기에 적절한 것으로 간주되었다.
a 상대 표준 오차: CV% = 100 * 표준 오차/값,
b 100·√e ω2-1,
c 연구들(과거 데이터 및 실시예 1에 기술된 연구)에 대한 통합 분석으로부터의 추정치에 대해 고정된 값.
모델링 결론
이전 연구에서 에프가티지모드 농도를 기술하기 위해 이전에 개발된 이용 가능한 모집단 PK 모델은 실시예 1에 기술된 연구에서 화합물 + rHuPH20의 PK를 적절히 포착할 수 있도록 개선되었다. 보다 상세하게, 에프가티지모드 + rHuPH20의 SC 투여군이 순차적인 영-일차 프로세스의 구현을 필요로 하여 흡수 모델을 수정하였다. 또한, rHuPH20과 함께 에프가티지모드를 투여하는 것은 과거 데이터에서 10mg/kg의 SC군과 비교하여 더 높은 상대적인 생체이용률을 제공하였다(rHuPH20을 포함하는 경우 및 포함하지 않는 경우에 대해 각각 0.764 대 0.560).
건강한 모집단에서 총 IgG를 기술하기 위해 이전에 개발된 최종 PK/총 IgG 모델은 간접 반응 모델로 구성되었으며, 여기서 에프가티지모드의 농도는 관심 바이오마커의 분해 속도를 자극하였다. 해당 모델은 효과 구획을 포함함으로써 개선되어, 실시예 1에 기술된 연구에서 에프가티지모드 + rHuPH20으로 치료받은 건강한 자원자에서 총 IgG 농도 및 감소를 적절히 포착하였다. 체중이 PK 파라미터 또는 PD 파라미터에 미치는 효과는 통계적으로 유의한 것으로 발견되지 않았다.
시뮬레이션 방법 및 가정
주문 제작한 시뮬레이션 패키지와 함께 사용된 R(3.4.4 버전, The R foundation for Statistical Computing) 및 RStudio(1.1.463 버전, RStudio Inc, 미국 보스턴 소재)를 사용하여 시뮬레이션을 수행하였다.
실시예 1에 기술된 연구의 건강한 자원자에서 에프가티지모드 및 총 IgG 농도를 기술하도록 개발된 PK 및 PK/총 IgG 모델을 사용하여 시뮬레이션을 수행하였다. 에프가티지모드 농도 및 총 IgG 시간 프로파일은 각각 표 5 및 표 6에 보고된 통상적인 PK 및 총 IgG 파라미터 추정치에 기초하여 시뮬레이션되었다. 이들 시뮬레이션의 벤치마크를 대표하던, 10mg/kg의 에프가티지모드를 12주 동안 매주(QW) IV 투여하는 시나리오에 추가하여, 750mg 내지 1750mg 범위(25mg 증분)의 에프가티지모드 PH20을 12주 동안 QW로 SC 투여하는 것에 기초하여 상이한 시나리오를 시뮬레이션하였다. 각각의 시나리오에 대해, 파라미터 불확실성을 포함하여 500회의 시뮬레이션을 수행하였다. 10mg/kg IV QW의 벤치마크 투여량의 경우, 1시간 주입 및 70kg의 체중을 가정하였다. 각각의 시나리오에 대해, 에프가티지모드를 투여한 후 시뮬레이션된 총 IgG 농도-시간 프로파일에 기초하여 다음 3개의 메트릭스의 중앙값, 5, 및 95 분위수를 계산하였다:
(a) 22일차 내지 29일차의 4차 투여 후 총 IgG 농도에 대한 효과 곡선 아래 면적(AUECD22-D29);
(b) 22일차 내지 29일차의 4차 투여 후 최고 총 IgG 감소; 및
(c) 29일차의 총 IgG의 저점 감소(즉, 29일차의 투여 전 총 IgG의 감소가 주어짐).
시뮬레이션 결과
10mg/kg의 에프가티지모드를 QW로 IV하여 수득된 메트릭스의 중앙값 및 5 및 95 분위수는 다음과 같았다: (a) AUECD22-D29가 949g 시간/L(863g 시간/L; 1030g 시간/L)이었고; (b) 22일차 내지 29일차의 4차 투여 후 최고 총 IgG 감소가 -66.59%(-68.96%; -64.38%)이었고; (c) 29일차에 총 IgG의 저점 감소가 -65.75%(-68.43%; -63.42%)이었다.
에프가티지모드 PH20 SC의 상이한 투여량 수준을 투여한 후 시뮬레이션된 메트릭스가 AUECD22-D29,22일차 내지 29일차의 최고 총 IgG 감소, 및 29일차의 총 IgG 감소에 대해 각각 도 12, 도 13, 및 도 14에 도시되어 있다. 이들 3가지 메트릭에 대해 벤치마크 시나리오와 유사한 중앙값을 제공한 에프가티지모드 PH20 SC 투여량은 각각 925mg(도 12), 900mg(도 13), 및 825mg(도 14)이었다. 이들 시뮬레이션은 벤치마크 IV 투여량에 비해 열등하지 않은 에프가티지모드의 SC 투여량을 나타냈다.
각각의 투여량에 대해, (벤치마크 시나리오에 대해 유도된) 목표 수준을 초과하는 시뮬레이션된 값의 백분율을 3개의 메트릭스 각각에 대해 계산하였다(도 15, 도 16, 및 도 17 참조). 에프가티지모드 PH20 SC의 825mg(29일차의 최저 총 IgG 감소), 900mg(22일차 내지 29일차의 최고 총 IgG 감소), 및 925mg(AUECD22-D29)투여량은 3개의 선택된 메트릭스에 대한 벤치마크 시나리오와 유사한 중앙값을 제공하였다.
825mg의 에프가티지모드 PH20을 SC 투여한 후, AUECD22-D29값은 벤치마크 시나리오로 수득한 중앙값 AUECD22-D29보다 34.2% 증가하였고, 22일차 내지 29일차의 최고 총 IgG 감소는 10mg/kg의 에프가티지모드를 QW로 IV 투여하여 수득한 상응하는 중앙값보다 32.8% 감소하였고, 29일차의 최저 총 IgG 감소는 벤치마크 시나리오로 수득한 상응하는 중앙값보다 46.4% 감소하였다.
또한, 900mg의 에프가티지모드 PH20을 SC 투여한 후, AUECD22-D29값은 벤치마크 시나리오로 수득한 중앙값 AUECD22-D29보다 47.6% 증가하였고, 22일차 내지 29일차의 최고 총 IgG 감소는 10mg/kg의 에프가티지모드를 QW로 IV 투여하여 수득한 상응하는 중앙값보다 56.4% 감소하였고, 29일차의 최저 총 IgG 감소는 벤치마크 시나리오로 수득한 상응하는 중앙값보다 72.4% 감소하였다.
또한, 925mg의 에프가티지모드 PH20을 SC 투여한 후, AUECD22-D29값은 벤치마크 시나리오로 수득한 중앙값 AUECD22-D29보다 51.4% 증가하였고, 22일차 내지 29일차의 최고 총 IgG 감소는 10mg/kg의 에프가티지모드를 QW로 IV 투여하여 수득한 상응하는 중앙값보다 65.4% 감소하였고, 29일차의 최저 총 IgG 감소는 벤치마크 시나리오로 수득한 상응하는 중앙값보다 78.4% 감소하였다.
에프가티지모드 PH20 SC의 여러 투여량으로 수득한 결과의 개요는 아래 표 7에 도시돼 있다.
이들 결과는 적어도 975mg의 에프가티지모드 PH20 SC 투여량이, 벤치마크 시나리오의 22일차 내지 29일차의 최고 총 IgG 감소의 중앙값을 초과하며 22일차 내지 29일차의 총 IgG의 최대 감소의 75%를 초과하는 값을 수득하는 데 필요함 시사하였다(표 7 참조).
SC 투여량 선택
추가 임상 개발을 위해 1000mg의 에프가티지모드 PH20의 SC 투여량이 선택되었는데, 이는 이 투여량이 AUECD22-D29에 대한 벤치마크 시나리오의 5 분위수에 가깝고 22일차 내지 29일차의 최고 총 IgG의 감소 및 29일차의 최저 총 IgG의 감소에 대한 벤치마크 시나리오의 95 분위수에 가까울 것으로 예측되었기 때문이다.
구체적으로, 시뮬레이션은 다음을 나타내었다: (a) 1000mg의 에프가티지모드 PH20 SC의 투여량은, 에프가티지모드의 주 1회 10mg/kg IV로 수득한 5 분위수와 유사한 AUECD22-D29의 5 분위수를 제공하였다(도 12); (b) 950mg의 에프가티지모드 PH20 SC의 투여량은, 에프가티지모드의 주 1회 10mg/kg IV로 수득한 95 분위수와 유사한 22일차 내지 29일차의 최고 총 IgG의 감소의 95 분위수를 제공하였다(도 13); 및 (c) 900mg의 에프가티지모드 PH20 SC의 투여량은, 에프가티지모드의 주 1회 10mg/kg IV로 수득한 95 분위수와 유사한 29일차의 최저 총 IgG 감소의 95 분위수를 제공하였다(도 14).
또한, 시뮬레이션은 1000mg의 에프가티지모드 PH20 SC가, 벤치마크 시나리오로 수득한 중앙값 AUECD22-D29을 초과하는 59.8%의 AUECD22-D29값(도 15), 에프가티지모드의 주 1회 10mg/kg IV로 수득한 상응하는 중앙값 미만의 84.0%의 22일차와 29일 차이의 최고 총 IgG의 감소(도 16), 및 벤치마크 시나리오의 에프가티지모드의 주 1회10mg/kg IV로 수득한 상응하는 중앙값 미만의 92.6%의 29일차의 최저 총 IgG 감소(도 17)를 제공하였다(또한 표 7 참조).
또한, 1000mg의 에프가티지모드 PH20 SC QW 및 에프가티지모드 QW의 10mg/kg의 IV로 수득한 AUEC(도 18) 및 최고 총 IgG의 감소(도 19)를 다음 날짜 사이에 계산하였다: i) 1일차와 8일차 사이; ii) 8일차와 15일차 사이; iii) 15일차와 22일차 사이; 및 iv) 22일차 내지 29일차. 1000mg의 에프가티지모드 PH20 SC QW 및 에프가티지모드 QW의 10mg/kg IV를 8일, 15일, 22일, 및 29일차에 투여하기 전에 총 IgG 감소 또한 유도되었다(도 20). 각각의 시간 간격에서, 1000mg의 에프가티지모드 PH20 SC QW로 수득되고, 에프가티지모드 QW의 10mg/kg IV로 수득된 중앙값 AUEC를 초과하는 시뮬레이션된 AUEC의 백분율은 다음으로 예측되었다(도 18): i) (1일차와 8일차 사이에) 0%; ii) (8일차와 15일차 사이에) 25%; iii) (15일차와 22일차 사이에) 53.6%; iv) (22일차 내지 29일차) 59.8%(표 8 참조).
각 시간 간격에서, 1000mg의 에프가티지모드 PH20 SC QW로 수득되고, 에프가티지모드 QW의 10mg/kg IV로 수득된 최고 총 IgG의 감소의 중앙값 미만의 시뮬레이션된 최고 총 IgG의 감소의 백분율은 다음으로 예측되었다(도 19): i) (1일차와 8일차 사이에) 9.6%; ii) (8일차와 15일차 사이에) 78.2%; iii) (15일차와 22일차 사이에) 88.4%; 및 iv) (22일차 내지 29일차) 84.0%(표 8 참조). 1000mg의 에프가티지모드 PH20 SC QW로 수득되고, 에프가티지모드 QW의 10mg/kg IV로 수득된 총 IgG 감소의 중앙값 미만의 시뮬레이션 된 총 IgG 감소의 백분율은 다음으로 예측되었다: i) (8일차에 투여량이 투여되기 전) 9.6%; ii) (15일차에 투여량이 투여되기 전) 78.2%; iii) (22일차에 투여량이 투여되기 전) 92.0%; iv) (29일차에 투여량이 투여되기 전) 92.6%(도 20 및 표 8 참조).
에프가티지모드 QW의 10mg/kg IV 및 1000mg의 에프가티지모드 PH20 SC QW로 수득된 시뮬레이션된 총 IgG 프로파일은 도 21에 도시되어 있다.
결론
총 IgG 감소의 유사한 PD 파라미터에 기초하여, 임상시험에서는 rHuPH20과 피하 투여되는 에프가티지모드의 1000mg의 투여량이 주간(weekly) 투여용으로 제안되었다.
실시예 1에 기술된 연구의 건강한 자원자에서 에프가티지모드 및 총 IgG 농도를 기술하기 위해 이전에 개발된 PK 및 PK/PD 모델을 사용하여 에프가티지모드 PH20 SC의 주 1회 투여량 선택을 뒷받침하는 시뮬레이션을 수행하여, 에프가티지모드의 주 1회 10mg/kg IV와 유사한 총 IgG에 대한 효과를 나타냈다. 시뮬레이션 결과는 925mg, 900mg, 및 825mg의 에프가티지모드 PH20 SC 투여량이 10mg/kg IV 에프가티지모드 QW와 유사한, 중앙값 AUECD22-D29,22일 내지 29일차의 최고 총 IgG의 감소, 및 29일차의 최저 총 IgG 감소를 각각 제공하였음을 시사한다.
향후 임상 개발을 위해 1000mg의 에프가티지모드 PH20 SC의 투여량이 선택되었는데, 이는 AUECD22-D29에 대한 벤치마크 시나리오의 5 분위수에 가깝고 22일차 내지 29일차의 최고 총 IgG 감소 및 29일차의 최저 총 IgG의 감소에 대한 벤치마크 시나리오의 95 분위수에 가까울 것으로 예측되었기 때문이다.
실시예 3: 건강한 대상체에서 에프가티지모드의 다회 정맥내 주입과 에프가티지모드-PH20 SC의 다회 피하 주사의 약력학, 약동학, 안전성 및 내약성을 비교하는 연구
본 실시예는 제1상 임상시험에 대한 프로토콜 및 결과를 기술하며 rHuPH20(에프가티지모드-PH20)과 공동 제형화된 1000mg의 에프가티지모드를 주 1회 4회 피하(SC) 주입하는 것의 약력학(PD) 효과가 에프가티지모드를 10mg/kg의 투여량으로 주 1회 4회 정맥내 주입(IV)하는 것의 약력학(PD) 효과보다 열등하지 않음을 입증한다(도 15의 연구 프로토콜의 개략도 참조).
본 임상시험에서, 대상체를 1:1 비율로 무작위 배정하여 오픈 라벨의 에프가티지모드 IV 또는 에프가티지모드-PH20 SC를 각각 투여하였다. 유사한 PD 효과는 환자에서 유사한 효능을 초래할 것으로 가정되었고, IV 투여와 비교하여 SC 투여의 에프가티지모드 PD 효과의 비열등성을 조사하였다.
본 임상시험을 위해 선택된 에프가티지모드 IV의 10mg/kg 투여량은 전신 중증 근육무력증 환자에서 내약성이 양호하고 안전하며 임상 유효성과 관련이 있는 것으로 나타난 투여량이다. 에프가티지모드-PH20 SC의 1000mg 투여량은 에프가티지모드 IV의 10mg/kg 투여량과 유사한 PD 효과를 초래할 것으로 예측되며, 실시예 2에 기술된 모델링 및 시뮬레이션에 기초하여 선택되었다.
선정 및 제외 기준
총 54명의 건강한 대상체를 에프가티지모드 IV(27명) 또는 에프가티지모드-PH20 SC(27명)에 1:1 비율로 무작위 배정하였다. 대상체는 아래에 열거된 선정 및 제외 기준에 기초하여 선택되었다.
선정 및 제외 기준
선정 기준:
1. 대상체는 ICF에 등록된 날을 기준으로 18세 내지 65세이다.
2. 대상체는 남성 또는 비가임 여성(폐경 후-다른 의학적 원인 없이, 적어도 1년 동안 33.4 IU/L를 초과하는 난포 자극 호르몬(FSH)으로 인한 무월경으로 정의됨; 호르몬 대체 요법을 받는 대상체의 경우, 전치료의 33.4 IU/L를 초과하는 과거 값은 폐경 상태의 증거로 인정됨)이거나, 문서화된 영구 불임 절차(즉, 자궁절제술, 양측 난관절제술, 및 양측 난소적출술)를 받는다.
3. 여성 대상체는 -1일차에 임신 검사 결과가 음성이다.
4. 대상체는 스크리닝 시 체중이 ≥50kg 내지 ≤100kg이고, 체질량 지수(BMI)가 18 내지 30kg/m2이다.
5. 대상체는 임상시험의 요건을 이해하고, 서면 시험대상자 동의서(연구 관련 건강 정보의 사용 및 공개에 대한 동의 포함)을 제공할 수 있으며, 계획서 절차(필수 임상시험 방문 포함)를 준수할 의향 및 능력이 있다.
6. 대상체는 다음에 기초한 연구원의 의견에 따라, 양호한 신체적 건강 상태 및 정신적 건강 상태에 있다: 병력, 신체검사, ECG, 및 활력 징후 소견; 및 첫 번째 IMP 투여 전 생화학, 혈액학, 바이러스학, 및 뇨분석 검사 결과.
7. 불임 수술을 받지 않은, 가임기 여성 파트너에 대해 성욕이 왕성한 남성 대상체는 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 충실한 성적 금욕을 실천하는 남성 대상체는 (참가자가 선호하는 평소 생활 방식과 일치하는 경우에) 포함될 수 있다. 정관절제술을 받은 적이 있고 시술 후 무정자증이 기록된 불임 남성 대상체는 포함될 수 있다. 또한, 남성 대상체는 ICF에 서명한 기간으로부터 임상시험 기간에 걸쳐, 그리고 IMP의 마지막 투여 후 90일 동안 정자를 기증하는 것이 허용되지 않는다.
8. 대상체의 복부 피부 조직 상태는 연구원이 결정한 바와 같이 흡수 및 계획된 SC 주사의 국소 안전성을 평가하는 것을 허용해야 한다.
9. 대상체는 적어도 에프가티지모드 1차 투여 2주 전부터 78일차의 최종 추적관찰 방문까지 간헐적인 파라세타몰 사용(일일 최대 투여량 2g 및 2주 최대 투여량 10g), 제산제 사용, 및 이부프로펜 사용(최대 투여량은 400mg/일이며 제산제와 공동 투여되지 않음)을 제외하고 모든 약물(일반의약품 및/또는 처방 약물 포함)을 중단하고 삼가는 데 동의한다.
10. 대상체는 적어도 에프가티지모드 1차 투여 2주 전부터 78일차의 최종 추적관찰 방문까지 격렬한 활동을 보류하는 데 동의한다.
11. 대상체는 비흡연자이고, 임의의 니코틴 함유 제품을 사용하지 않는다. 비흡연자는 스크리닝 전 적어도 1년 동안 흡연을 자제한 개체로서 정의된다.
12. 대상체는 스크리닝 시 그리고 -1일차에 니코틴 분석물 테스트 결과가 음성이다.
13. 대상체는 스크리닝 시 그리고 -1일차에 소변 약물 스크리닝(암페타민, 바르비투르산염, 벤조디아제핀, 대마, 코카인, 아편제, 메타돈, 및 3환계 항우울제)이 음성이다.
14. 대상체는 스크리닝 시 그리고 -1일차에 알코올 소변 검사 결과가 음성이다.
15. 대상체의 체온은 스크리닝 시 그리고 -1일차에 35.2℃ 내지 37.6℃이다.
제외 기준:
16. 대상체는 이전에 에프가티지모드를 사용한 임상시험에 참여했으며 에프가티지모드를 투여받은 적이 있다.
17. 대상체는 연구원의 의견에 있어서 에프가티지모드 제형의 성분 중 하나에 대해 알려진 과민증을 갖거나 중증 알레르기 또는 아나필락시스 반응의 병력이 있다.
18. 대상체는 다음 병태 중 어느 하나에 대해 스크리닝 시에 양성으로 검사된다:
a. 대상체는 스크리닝에서 B형 간염 혈청학(https://www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/SerologicChartv8.pdf)에 의해 결정 시 B형 간염 감염(급성 또는 만성)이 양성이다.
b. 대상체는 C형 간염 바이러스 항체(HCV Ab)에 대해 혈청학적 양성이다.
c. 대상체는 혈청학적 양성인 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)를 갖는다.
19. 대상체는 스크리닝 시 임상적으로 유의한 활성이거나 만성적으로 비조절된 세균, 바이러스, 또는 진균 감염을 갖는다.
20. 최근 대수술을 받은 적이 있는 대상체는 다른 유의한 중대한 질환의 임상적 증거가 있거나, 임상시험의 결과를 혼란스럽게 하거나 대상체를 과도한 위험에 빠뜨릴 수 있는 임의의 다른 이유를 갖는다.
21. 대상체는 스크리닝 시 총 IgG가 <6g/L이다.
22. 대상체는 위장관, 간, 신장, 또는 에프가티지모드의 흡수, 분포, 대사, 또는 배설을 잠재적으로 방해하는 것으로 알려진 임의의 다른 병태의 존재 또는 후유증을 갖는다.
23. 대상체는 적절한 치료에 의해 치유되고 첫 번째 에프가티지모드 투여 전 ≥3년 동안 재발한 증거가 없는 것으로 간주되지 않는 한 악성 종양 병력이 있다. 다음 암을 가진 대상체는 언제든지 포함될 수 있다:
a. 적절하게 치료된 기저 세포 피부암 또는 편평 세포 피부암
b. 자궁경부 상피내 암종
c. 유방 상피내 암종 또는
d. 전립선암의 부수적인 조직학적 소견(TNM 단계 T1a 또는 T1b)
24. 대상체는 ECG 기록에서 리듬 또는 전도에 관하여 임상적으로 관련된 이상이 검출된다(예: 남성 대상체의 경우 QTcF >450ms, 여성 대상체의 경우 QTcF >470ms, 또는 알려진 QT 연장증후군). 제1도 심블록 또는 동성 부정맥은 유의한 이상으로 간주되지 않을 것이다.
25. 대상체는 투여 전의 활력 징후 측정에서 임상적으로 관련된 이상이 검출된다.
26. 대상체는 (첫 번째) 에프가티지모드 투여 전 12주 이내에 상당한 혈액 손실(>500ml의 헌혈 포함)이 있거나 임의의 혈액제제의 수혈을 받았거나, 임상시험 종료 후 4주 이내에 예정된 수혈을 받았다.
27. 대상체는 초기 에프가티지모드 투여 전 지난 3개월 동안 주요 기관에 대한 독성 가능성이 잘 정의된 것으로 알려진 임의의 약물로 치료받은 적이 있다.
28. 대상체는 스크리닝 전 2년 이내에 주당 21단위를 초과하는 알코올성 음료를 섭취한 이력이 있거나 알코올 중독 또는 약물(drug) 남용/약물(chemical) 남용/물질(substance) 남용의 이력이 있다(참고: 1단위 = 330mL의 맥주, 110mL의 와인, 또는 28mL의 증류주). 1차 투여 전 3주 이내에 다량의 커피, 차(하루에 >6잔), 또는 등가물을 정기적으로 섭취하는 것 또한 제외된다.
29. 대상체는 첫 번째 에프가티지모드 투여 전 3개월 또는 약물의 5 반감기(둘 중 더 긴 기간) 이내에 임상시험용 약물을 투여받았다.
30. 대상체는 스크리닝 전 지난 4주 이내에 예방접종(예: 인플루엔자 백신)을 받았다.
31. 대상체는 초기 에프가티지모드 투여 전 6개월 이내에 임의의 전신 면역억제제를 투여받았다.
32. 대상체는 초기 에프가티지모드 투여 전 3개월 이내에 임의의 전신 스테로이드를 투여받았다.
33. 대상체는 첫 번째 에프가티지모드 투여 전 6개월 이내에 임의의 단클론 항체를 투여받았다.
34. 대상체는 연구원 또는 연구 센터의 직원으로서, 연구원 또는 연구 센터의 지시 하에 제안된 연구 또는 다른 연구에 직접 관여할 뿐만 아니라 직원 또는 연구원의 가족 구성원이다.
35. 대상체는 연구원이 판단하기에 대상체가 연구를 완료하거나 연구 절차 및 요건을 준수할 가능성이 낮거나 이를 불가능하게 할 수 있는 임의의 병태를 갖거나 상황에 있다.
36. 대상체는 정맥류 절제술을 악화시키는 임의의 병태를 갖는다.
37. 대상체는 임신 중이거나 수유 중인 여성이거나, 연구 기간 동안 또는 마지막 투여 후 90일 이내에 임신할 의도가 있다.
38. 대상체는 -2일차 또는 -1일차에 SARS-CoV-2에 대한 비인두 PCR 검사 결과가 양성이다.
39. 대상체는 임상시험 센터에 입원하기 전 지난 2주 이내에 SARS-CoV-2가 양성인 환자 또는 COVID-19 환자와 접촉한 적이 있다.
임상시험용 제품, 투여량, 및 투여 방식
에프가티지모드 IV 생성물은 20mL의 추출 가능한 부피를 갖는 20R 바이알이다. 하나의 바이알은 400mg의 에프가티지모드를 전달할 수 있다.
에프가티지모드-PH20 SC 생성물은 165mg/mL의 농도의, 10mL의 추출 가능한 부피를 갖는 10R 바이알이다. 바이알은 사용할 준비가 되었으며 1650mg의 에프가티지모드를 전달할 수 있다.
병용 요법
에프가티지모드의 1차 투여 2주 전부터 임상시험이 종료할 때까지, 대상체는 연구원과의 상담 및 연구원의 승인 후 간헐적인 파라세타몰 사용(일일 최대 투여량 2g 및 2주 최대 투여량 10g), 제산제 사용, 및 이부프로펜 사용(최대 투여량은 400mg/일이며 제산제와 공동 투여되지 않음)을 제외하고 임의의 종류의 시술 또는 약물(일반의약품 및/또는 처방 약물, 식이 보충제, 약효식품, 비타민 및/또는 은행나무 또는 고추나물과 같은 허브 보충제 포함)을 사용하는 것이 허용되지 않는다.
시험대상자 동의서 서명 수령 시부터 임상시험 종료 시까지 또는 임상시험 과정 동안 시작된 모든 약물을 기록한다.
AE에 반응하여 시작, 중단, 상향 적정 또는 하향 적정된 모든 약물 또한 기록한다.
목적 및 평가변수
본 임상시험의 일차 목적은 10%의 비열등성 한계를 사용하여 4주 후(29일차), 즉, 4차 투여 후 1주차에 총 면역글로불린 G(IgG) 수준의 감소율을 비교함으로써 1000mg의 에포가티지모드-PH20을 주 1회 4회 SC 주사한 경우의 PD 효과가 에프가티지모드를 10mg/kg의 투여량으로 주 1회 4회 정맥내 주입(IV)한 경우의 PD 효과보다 열등하지 않음을 입증하는 것이다.
임상시험의 이차 목적은 다음과 같다:
● 시간 경과에 따른 에프가티지모드 IV의 PD 효과와 에프가티지모드-PH20 SC의 PD 효과를 비교;
● 에프가티지모드 IV의 PK 및 에프가티지모드-PH20 SC의 PK를 평가; 및
● 에프가티지모드 IV 및 에프가티지모드-PH20 SC의 안전성, 내약성, 및 항약물 항체(ADA)를 평가.
임상시험의 일차 평가변수는 에프가티지모드의 4차 IV 투여 또는 SC 투여 후 7일차인 29일차(4주차)에 베이스라인 대비 총 IgG 수준의 감소율이다.
임상시험의 이차 평가변수는 다음과 같다:
● 4주차를 기준으로 다른 모든 평가 시점에서 총 IgG 수준의 감소율;
● 모든 평가 시점에서 IgG 아형(IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4) 수준의 감소율;
● 모든 평가 시점에서 총 IgG 수준 및 IgG 아형(IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4) 수준의 절대값 및 베이스라인 대비 변화;
● 각각의 투여 후 매주 간격(1주차, 2주차, 3주차, 및 4주차), 1주 내지 4주 간격 및 전체 임상시험 기간(1주 내지 11주)에 걸친 총 IgG 수준의 감소율에 대한 AUEC 및 아형 각각에 대한 AUEC;
● 에프가티지모드의 혈청 수준 및 유래된 PK 파라미터; 및
● 임상 실험실 평가, 활력 징후 측정, ECG 기록, 및 TEAE의 발생률 및 특성 분석.
샘플 채취 및 분석
약동학/약력학
혈청 내 에프가티지모드 농도는 검증된 효소-결합 면역흡착 검사(ELISA)를 사용하여 결정되었다. LLOQ(정량한계)는 300ng/mL였다. 농도는 보정 곡선으로부터 보간하여 계산하였다. 임상시험 기간에 걸쳐 품질 관리 샘플이 분석되었다. 측정된 이들 농도를 사용하여 분석의 실행 간, 전체 정밀도, 및 정확도를 결정하였다.
혈액 샘플을 임상시험 1일, 8일, 15일, 22일, 23~27일, 29일, 36일, 50일, 64일, 및 78일차(각각 IV 에프가티지모드 투여 또는 SC 에프가티지모드 투여 전 치료일)에 채취하여 총 IgG 수준 및 IgG 아형(IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4) 수준을 결정하였다.
항약물 항체(ADA) 평가
SC 치료군에 속한 대상체의 경우, 에프가티지모드 및 rHuPH20에 대한 ADA의 개별 혈청 및 혈장 역가 각각을 에프가티지모드-PH20의 SC 주사 전후에 측정하였다. IV 치료군에 속한 대상체의 경우, 에프가티지모드에 대한 ADA의 개별 혈청 역가를 에프가티지모드의 IV 주입 전후에 측정하였다.
ADA 결정용 샘플을 임상시험 1일, 15일, 29일, 50일, 및 78일차에 채취하였다.
PD 분석에 기초한 일차 평가변수 분석
일차 평가변수는 29일차(4주차), 즉 에프가티지모드의 4차 IV 투여 또는 SC 투여 후 7일차에 총 IgG 수준의 베이스라인 대비 감소율로서 정의되었다.
비열등성 한계가 10%인 비열등성 평가에 대한 가설은 SC 투여와 IV 투여를 비교했을 때 다음과 같았다:
● H0: μiv-μsc≥10
● H1: μiv-μsc<10
μiv 및 μsc는 각각 에프가티지모드를 IV 투여 또는 SC 투여로 투여받은 대상체 군에서 4주(29일) 후 총 IgG의 감소%의 추정 평균값이다.
공분산 분석 모델(ANCOVA)을 사용하여 치료군 각각에 대한 4주차의 평균 감소율뿐만 아니라 두 치료군 간의 차이에 대한 양측 95% CI를 추정하였다. 모델은 치료 인자 및 베이스라인 IgG 값을 공변량으로서 포함하였다.
95% CI의 상한(IV에 의한 평균 감소 - SC에 의한 평균 감소)이 10%의 한계 미만일 때, SC 제형은 IV 제형에 비해 열등하지 않은 것으로 간주되었다.
PD 분석에 기초한 일차 평가변수 분석
이차 PD 평가변수는 다음을 포함하였다:
● 4주차를 기준으로 다른 모든 평가 시점에서 총 IgG 수준의 감소율
● 모든 평가 시점에서 IgG 아형(IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4) 수준의 감소율
● 모든 평가 시점에서 총 IgG 수준 및 IgG 아형(IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4) 수준의 절대값 및 베이스라인 대비 변화
● 각각의 투여 후 매주 간격(1주차, 2주차, 3주차, 및 4주차), 1주 내지 4주 간격 및 총 임상시험 기간(1주 내지 11주)에 걸친 총 IgG 수준의 감소율에 대한 AUEC 및 아형 각각에 대한 AUEC.
모든 이차 평가변수에 대해 동일한 ANCOVA 모델을 사용하였다. 모든 평가변수는 시점 또는 간격 별 및 치료군 별로 요약되었다.
결과
약력학 (PD)
임상시험의 데이터에 대한 중간 분석은 시간 경과에 따른 에프가티지모드-PH20 SC 군 및 에프가티지모드 IV 군에 대한 총 IgG의 절대값 및 베이스라인 대비 IgG 수준의 변화율을 보여주며, 각각 도 16 및 도 17에 제시되어 있다.
총 IgG 감소 패턴은 두 치료군 간에 유사하며, 마지막 투여 후 약 1주차에 최대 감소를 달성한다. 그 후, 평균 총 IgG는 서서히 증가하였으며 64일차(즉, 마지막 투여 후 42일차)까지 베이스라인으로 복귀하였다. 데이터 컷오프로 인해, 29일차 이후의 관찰 횟수가 점진적으로 감소한다는 점에 주목해야 한다(표 9 참조).
본 임상시험의 일차 평가변수는 연구 약물의 4차 투여 후 1주차(즉, 29일차)에 베이스라인 대비 총 IgG의 감소율로서 정의하였다. 2개의 치료군 간의 베이스라인 대비 총 IgG의 변화율의 차이에 대한 신뢰 구간(CI)을 유도하기 위해, 치료군에 대한 인자 및 베이스라인 IgG를 공변량으로서 포함하는 공분산 분석(ANCOVA)을 사용하였다. 해당 모델로부터, 29일차 및 이전의 주간 방문들에 대한 베이스라인 대비 변화율의 차이에 대해 95% 양측 CI가 도출되었다.
해당 모델에 기초하여, 29일차의 총 IgG 감소의 차이는 1.23% 포인트(PP)였으며(표 10 참조), 이는 에프가티지모드 IV 투여와 비교하여 에프가티지모드-PH20 SC 투여 시 총 IgG가 약간 더 감소함을 의미한다. 비열등성 평가는 중간 분석의 목적이 아니지만, 결과는 비열등성 기준을 충족한다: 29일차에 치료군들 간 차이의 95% CI의 하한(-2.68 PP)은 이미 사전 지정된 비열등성 한계인 -10%를 초과하였다. 실제로, 8일, 15일, 및 22일차의 총 IgG 감소의 차이에 대한 신뢰 구간의 하한은 모두 이러한 사전 지정된 비열등성 한계를 초과하는 것으로 밝혀졌다(도 18 및 표 10 참조).
중간 분석 결과는 29일차까지의 베이스라인 대비 총 IgG의 변화율에 1000mg 에프가티지모드-PH20 SC의 주간 4회 SC 주사가 미치는 효과가 10mg/kg 에프가티지모드 IV를 4회 주간 IV 주입한 효과에 비해 열등하지 않음을 시사한다.
에프가티지모드-PH20 SC 투여 및 에프가티지모드 IV 투여 후, 베이스라인 대비 총 IgG 수준의 평균 변화율이 에프가티지모드를 각각 투여한 후 감소하였으며, 최대 29일차(마지막 주사 후 7일차)에 67.5%까지 감소하였고 26일차(마지막 주입 후 4일차)에 68.0%까지 각각 감소하였다.
총 IgG의 베이스라인 수준 및 최대 감소 시점의 수준은 두 투여군 간에 비슷하였는데, 즉, 에프가티지모드-PH20 SC 및 에프가티지모드 IV 후 각각 베이스라인에서 8003μ및 8968 μ이었고, 최대 감소 시점에서 2600μ및 2829μ이었다(표 11 참조).
약동학 (PK)
1000mg 에프가티지모드-PH20 SC 또는 10mg/kg 에프가티지모드 IV의 4차 주간 투여 후의 PK 프로파일이 도 19에 제시되어 있으며, PK 파라미터가 표 12에 요약되어 있다. 이러한 중간 평가를 위해, PK 파라미터는 예정된 샘플링 시간에 기초하여 추정되었다.
1000mg 에프가티지모드-PH20 SC를 다회 주사한 후, 1개 이상의 피크로 이루어진 평탄기가 투여 후 24시간 내지 120시간 사이에 관찰되었으며, 이는 SC 투여 경로로 인해 흡수기가 연장되었음을 시사한다. 중앙값 t최대는 48시간이었으며 개별 값은 8 내지 96시간 범위였다. 4차 SC 주사 후의 평균(SD) 에프가티지모드 C최저및 C최대는각각 19.9(7.11)μg/mL 및 46.6(11.9)μg/mL였다.
평균 값에 기초했을 때, C최대및 AUC0~168시간은각각약 80% 및 15% 더 낮았던 반면, C최저는 10mg/kg 에프가티지모드 IV와 비교하여 1000mg 에프가티지모드-PH20 SC 후 약 50% 더 높았다. 명백한 제거 반감기(t1/2)는 1000mg 에프가티지모드-PH20 SC 및 10mg/kg 에프가티지모드 IV 후 각각 83.2(16.3) 시간 및 75.6(13.2) 시간의 평균(SD) 값과 비슷하였다.
결론
1000mg 에프가티지모드-PH20 SC 고정 투여량은 유사한 총 IgG 감소를 초래하였으며, 따라서 10mg/kg 에프가티지모드 IV 투여에 비해 열등하지 않다. 이는 놀라운 결과인데, 고전적인 PK 모델을 사용하여 유효 IV 투여량과 유사한 생체이용률을 갖는 에프가티지모드의 SC 투여량을 계산하는 경우, 투여량은 체중에 기반한 IV 투여량의 2배였을 것이기 때문이다(에프가티지모드 SC의 생체이용률은 에프가티지모드 IV의 생체이용률의 약 47%임). 대신, PD 파라미터를 기준 IV 투여량과 일치시키는 것에 기초한, 실시예 2에 기술된 PK/PD 모델링 접근법은 안전하고 효과적인 고정 투여량을 식별하였으며, 환자 순응도를 증가시킬 가능성이 있다.
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본 발명은 본원에 기술된 특정 구현예에 의해 그 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 설명된 것들 이외에 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 의도된다.
본원에 인용된 모든 참조문헌(예를 들어, 간행물 또는 특허 또는 특허 출원)은 그 전체가 참조로서 본원에 통합되고, 모든 목적을 위해 각각의 개별 참조문헌(예를 들어, 간행물 또는 특허 또는 특허 출원)이 그 전체가 참조로서 통합되도록 구체적으로 그리고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 통합된다. 다른 구현예는 다음의 청구범위 내에 속한다.
Claims (67)
- 생물제제의 피하 투여를 위한 단위 투여 형태로서,
(a) 상기 생물제제는 정맥내 투여후대상체에서 PKiv및 PDiv를 생성하는 RDiv를 갖고;
(b) 상기 단위 투여 형태는 피하 투여 후 대상체에서 PKsc및 PDsc를 생성하는 생물제제의 RDsc를 포함하며; 및
(c) PKsc/PKiv비는 0.8 미만이고 PDsc/PDiv비는 0.9 내지 1.1인, 단위 투여 형태. - 제1항에 있어서, RDiv는 10mg/kg이고 RDsc는 약 1000mg인, 단위 투여 형태.
- 제1항에 있어서, RDiv는 25mg/kg이고 RDsc는 약 2000mg인, 단위 투여 형태.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, PDiv값 및 PDsc값은 총 IgG 감소인, 단위 투여 형태.
- 생물제제의 피하 투여를 위한 단위 투여 형태로서,
(a) 상기 생물제제는 정맥내 투여후대상체에서 PKiv및 BLiv를 생성하는 RDiv를 갖고;
(b) 상기 단위 투여 형태는 피하 투여후대상체에서 PKsc및 BLsc를 생성하는 생물제제의 RDsc를 포함하며; 및
(c) PKsc/PKiv비는 약 0.8 미만이고 BLsc/BLiv비는 약 0.9 내지 약 1.1인, 단위 투여 형태. - 생물제제의 피하 투여를 위한 단위 투여 형태로서, 생물제제의 단위 투여 형태의 피하 투여량은 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 결정되는, 단위 투여 형태:
(a) 생물제제의 피하 투여량을 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 생물제제는 PKiv및 BLiv를 생성하는 RDiv를 갖는, 단계;
(b) 생물제제의 BLsc를 결정하는 단계;
(c) 생물제제의 PKsc를 결정하는 단계; 및
(d) 약 0.9 내지 약 1.1의 BLsc/BLiv비 및 약 0.8 미만의 PKsc/PKiv비를 생성하게 될 피하 투여량을 결정하는 단계. - 제5항 또는 제6항에 있어서, BLsc및 BLiv는 대상체에서의 총 혈청 IgG 수준인, 단위 투여 형태.
- 제7항에 있어서, 대상체의 총 혈청 IgG는 생물분석 방법을 사용하여 분석되는, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 생물분석 방법은 ELISA 또는 자동화된 진단 분석기(IVD)인, 방법.
- 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 건강한 자원자이거나 비인간 동물인, 단위 투여 형태.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, PKsc/PKiv비는 0.7 미만인, 단위 투여 형태.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, PKsc/PKiv비는 0.6 미만인, 단위 투여 형태.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, PKiv값 및 PKsc값은 AUC인, 단위 투여 형태.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물제제는 항체, 항체 단편, 항응혈제, 혈액 인자, 골 형성 단백질, 효소, 융합 단백질, 성장 인자, 호르몬, 인터페론, 인터류킨, 및 혈전 용해제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단위 투여 형태.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물제제는 항체인, 단위 투여 형태.
- 제15항에 있어서, 상기 항체는 항-FcRn 항체인, 단위 투여 형태.
- 제16항에 있어서, 상기 항-FcRn 항체는 로자놀릭시주맙(rozanolixizumab)(UCB7665), 니포칼리맙(nipocalimab)(M281), 오리라놀리맙(orilanolimab)(ALXN1830/SYNT001) 또는 바토클리맙(batoclimab)(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)인, 단위 투여 형태.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물제제는 상응하는 야생형 Fc 영역과 비교했을 때 pH 5.5에서 더 높은 친화도로 FcRn에 결합하는 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편을 포함하거나 이로 구성되는, 단위 투여 형태.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물제제는 항체 Fc 영역에 대한 FcRn 결합을 길항시키는, 단위 투여 형태.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물제제는 에프가티지모드인, 단위 투여 형태.
- 1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 히알루로니다아제 효소를 추가로 포함하는 단위 투여 형태.
- 제21항에 있어서, 상기 히알루로니다아제 효소는 rHuPH20인, 단위 투여 형태.
- 제21항에 있어서, 상기 히알루로니다아제 효소는 서열번호 5~96으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 단위 투여 형태.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 히알루로니다아제 효소와 공동 투여되는 단위 투여 형태.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 히알루로니다아제 효소 전 또는 후에 투여되는 단위 투여 형태.
- 제25항에 있어서, 상기 히알루로니다아제 효소는 rHuPH20인, 단위 투여 형태.
- 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히알루로니다아제 효소의 양은 1000U/ml 내지 3000U/ml이고, 바람직하게는 2000U/mL인, 단위 투여 형태.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 단위 투여 형태.
- 제28항에 따라 사용하기 위한 단위 투여량으로서, 상기 자가면역 질환은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 단위 투여 형태: 동종성 섬 이식편 거부반응, 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항인지질증후군, 자가면역 애디슨병, 알츠하이머병, ANCA(항중성구세포질자가항체), 부신의 자가면역 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 심근염, 자가면역 호중구 감소증, 자가면역 난소염 및 고환염, 면역혈소판감소증(ITP 또는 특발성 혈소판 감소성 자반증 또는 특발성 혈소판감소성 자반증 또는 면역 매개성 혈소판 감소증), 자가면역 두드러기, 베체트병, BP(수포성 류천포창), 심근병증, 캐슬만 증후군, 복강 스프루 피부염, 만성피로면역기능장애증후군, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증(CIDP), 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군, 반흔성 유천포창, CREST 증후군, 한랭응집소병, 크론병, 확장성 심근병증, 원판형 루푸스, 후천성표피수포증, 원발 혼합 한랭글로불린증, 인자 VIII 결핍증, 섬유근육통-섬유근염, 사구체신염, 그레이브스병, 기앵-바레증후군, 굿파스튜어 증후군, 이식편대숙주병(GVHD), 하시모토병, A형 혈우병, 특발성 막성 신경병증, 특발성 폐섬유증, 면역글로불린A콩팥병증, IgM 다발신경병증, 연소성 관절염, 가와사키병, 편평태선, 이끼 경화증, 홍반루푸스, 메니에르병, 혼합결합조직병, 점막유천포창, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 다초점성 운동신경병증(MMN), 중증 근육무력증(MG), 부종양성 수포성 유천포창, 임신성 유사천포창, 심상성 천포창(PV), 낙엽성 천포창(PF), 악성빈혈, 결절다발동맥염, 다발연골염, 다선증후군, 류마티스성 다발근통, 다발근염, 피부근염(DM), 괴사성근병증(NAM), 항합성효소증후군(ASyS), 원발성 무감마글로불린혈증, 원발성 쓸개관간경화증, 건선, 건선성관절염, 재발성 다발 연골염, 레이노 증후군, 라이터증후군, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 경피증, 쇼그렌증후군, 고형 장기 이식 거부증, 강직증후군, 전신홍반루푸스, 타까야수동맥염, 중독성표피박리증(TEN), 스티븐스존슨 증후군(SJS), 측두동맥/거대세포동맥염, 혈전혈소판감소자색반병, 궤양성 대장염, 포도막염, 포진피부염, ANCA 관련 혈관염, 백반증, 및 베게너육아종증.
- 피하 투여용 생물제제의 치료적 유효 투여량을 결정하는 방법으로서, 상기 방법은:
(a) 생물제제의 피하 투여량을 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 생물제제는 PKiv및 BLiv를 생성하는 RDiv를 갖는, 단계;
(b) 생물제제의 BLsc를 결정하는 단계;
(c) 생물제제의 PKsc를 결정하는 단계; 및
(d) 약 0.9 내지 약 1.1의 BLsc/BLiv비 및 약 0.8 미만의 PKsc/PKiv비를 생성하게 될 피하 투여량을 결정하여,
피하 투여용 생물제제의 치료적 유효 투여량을 결정하는 단계를 포함하는 방법. - 제30항에 있어서, 상기 대상체는 건강한 자원자이거나 비인간 동물인, 방법.
- 생물제제의 피하 투여량으로 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 생물제제의 피하 투여량은 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 결정되는 방법:
(a) 생물제제의 피하 투여량을 대상체에게 투여하는 단계로서, 상기 생물제제는 PKiv및 BLiv를 생성하는 RDiv를 갖는, 단계;
(b) 생물제제의 BLsc를 결정하는 단계;
(c) 생물제제의 PKsc를 결정하는 단계; 및
(d) 약 0.9 내지 약 1.1의 BLsc/BLiv비 및 약 0.8 미만의 PKsc/PKiv비를 생성하게 될 피하 투여량을 결정하는 단계. - 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, PKsc/PKiv비는 0.7 미만인, 방법.
- 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, PKsc/PKiv비는 0.6 미만인, 방법.
- 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, PKiv값 및 PKsc값은 AUC인, 방법.
- 제30항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물제제는 항체, 항체 단편, 항응혈제, 혈액 인자, 골 형성 단백질, 효소, 융합 단백질, 성장 인자, 호르몬, 인터페론, 인터류킨, 및 혈전 용해제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제30항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, BLsc및 BLiv는 대상체의 혈청 샘플에서의 총 IgG 수준인, 방법.
- 제37항에 있어서, 대상체에서의 총 혈청 IgG는 생물분석 방법을 사용하여 분석되는, 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 생물분석 방법은 ELISA 또는 자동화된 진단 분석기(IVD)인, 방법.
- 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물제제는 항체인, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 항체는 항-FcRn 항체인, 방법.
- 제41항에 있어서, 상기 항-FcRn 항체는 로자놀릭시주맙(UCB7665), 니포칼리맙(M281), 오리라놀리맙(ALXN1830/SYNT001) 또는 바토클리맙(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)인, 방법.
- 제30항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물제제는 상응하는 야생형 Fc 영역과 비교했을 때 pH 5.5에서 더 높은 친화도로 FcRn에 결합하는, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편을 포함하거나 이로 구성되는, 방법.
- 제30항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물제제는 항체 Fc 영역에 대한 FcRn 결합을 길항시키는, 방법.
- 제43항에 있어서, 상기 생물제제는 에프가티지모드인, 방법.
- 제45항에 있어서, RDiv는 10mg/kg인, 방법.
- 제45항에 있어서, RDiv는 25mg/kg인, 방법.
- 제30항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물제제의 치료적 유효량이 히알루로니다아제 효소와 공동 투여되는, 방법.
- 제30항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물제제의 치료적 유효량은 히알루로니다아제 효소 전 또는 후에 투여되는, 방법.
- 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 히알루로니다아제 효소는 서열번호 5~96으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제48항 또는 제49항에 있어서, 상기 히알루로니다아제 효소는 rHuPH20인, 방법.
- 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 히알루로니다아제 효소의 양은 1000U/ml 내지 3000U/ml이고, 바람직하게는 2000U/mL인, 방법.
- 인간 환자에서 중증 근육무력증을 치료하는 데 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편으로서, Fc 영역의 Fc 도메인은 EU 카밧 위치 252, 254, 256, 433, 434, 및 436에서 아미노산 Y, T, E, K, F, 및 Y를 각각 포함하고,
- 상기 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 환자의 체중과 무관하게 950 내지 1050mg의 주간(weekly) 투여량으로 피하 투여되고,
- 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 적어도 60%의 총 혈청 IgG가 감소하는, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편. - 제53항에 따라 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편으로서, 상기 주간 투여량은 약 1000mg인, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편.
- 인간 환자에서 심상성 천포창을 치료하는 데 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편으로서, Fc 영역의 Fc 도메인은 EU 카밧 위치 252, 254, 256, 433, 434, 및 436에서 아미노산 Y, T, E, K, F, 및 Y를 각각 포함하고,
- 상기 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 환자의 체중과 무관하게 1950 내지 2050mg의 주간 투여량으로 피하 투여되고,
- 환자에서는 베이스라인 IgG 수준 대비 적어도 60%의 총 혈청 IgG가 감소하는, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편. - 제55항에 따라 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편으로서, 상기 주간 투여량은 약 2000mg인, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편.
- 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편으로서, 치료는 적어도 주 4회 투여량을 포함하는, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편.
- 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편으로서, 상기 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 히알루로니다아제 효소와 함께 투여되는, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편.
- 제58항에 따라 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편으로서, 상기 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편은 히알루로니다아제 효소의 전 또는 후에 투여되는, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편.
- 제58항 또는 제59항에 따라 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편으로서, 상기 히알루로니다아제 효소는 서열번호 5~96으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편.
- 제58항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편으로서, 상기 히알루로니다아제 효소는 rHuPH20인, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편.
- 제53항 내지 제61항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편으로서, 총 혈청 IgG의 감소율이 1차 투여로부터 1개월 이내에 달성되는, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편.
- 제53항 내지 제61항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편으로서, 총 혈청 IgG의 최대 감소율이 1차 투여로부터 1개월 이내에 달성되는, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편.
- 제53항 내지 제61항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편으로서, 총 IgG 수준이 2500 내지 3500μg/mL로 감소하는, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편.
- 제53항 내지 제64항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편으로서, 환자의 총 혈청 IgG는 생물분석 방법, 바람직하게는 ELISA 또는 자동화된 진단 분석기(IVD)를 사용하여 분석되는, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편.
- 제53항 내지 제65항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편으로서, IgG의 아형 중 적어도 하나가 감소하는, 변이체 Fc 영역 또는 이의 FcRn 결합 단편.
- 제53항 내지 제66항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 변이체 Fc 영역으로서, 상기 변이체 Fc 영역은 에프가티지모드인, 변이체 Fc 영역.
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