CN117897172A - 皮下单位剂型 - Google Patents
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Abstract
本文提供了基于建模方法确定的生物制剂的单位剂型，所述建模方法将SC剂量的药效学(PD)值与已知参考IV剂量的药效学值相匹配，同时SC剂量的药代动力学(PK)值小于IV剂量的药代动力学值。
Description
相关申请交叉引用
本申请要求2021年8月2日提交的美国临时申请第63/203,856号的权益，该美国临时申请的内容通过引用整体并入本文中。
背景技术
生物制剂(包括抗体和抗体片段)用于治疗多种疾病。静脉内(IV)施用是施用许多生物制剂的主要方法。然而，由于IV施用的要求，患者的依从性存在多种问题。此外，由于用生物制剂治疗的许多疾病和病症的慢性性质，许多患者将需要终身治疗，使得有必要改善患者依从性。生物制剂的皮下(SC)施用是IV施用的替代方案。与IV输注相比，生物制剂的SC施用有若干个优点。例如，SC施用降低全身反应的发生率，降低感染的风险，不需要有时难以进行的IV通道，并且对患者来说更方便。
以前，认为生物制剂(尤其是具有高分子量的生物制剂)的SC施用与生物制剂的IV施用(常见于生物制剂的SC施用)相比会导致生物利用度降低。通常，生物制剂在人类受试者中的生物利用度是在单一SC剂量和单一IV剂量后确定的。然后将此数据用于计算SC给药的模型中，所述模型旨在匹配安全有效IV剂量的药代动力学(PK)参数。具体而言，目标是与IV剂量相比，SC剂量达到相似的临床反应。然而，此种方法可能导致SC施用剂量高，从而可能无法向患者施用或可能导致患者的不良事件增加。
因此，本领域需要确定生物制剂的安全有效SC剂量的改进方法。
发明内容
本文提供了基于建模方法确定的生物制剂的单位剂型，所述建模方法将SC剂量的药效学(PD)值与已知参考IV剂量的药效学值相匹配，同时SC剂量的药代动力学(PK)值小于IV剂量的药代动力学值。本文提供的单位剂型显示出与参考IV剂量相比相当的安全性和有效性，并且因此不劣于IV剂量，从而为患者提供施用生物制剂的更方便的替代方法。
先前已知的确定SC剂量的方法是基于旨在将SC剂量和参考IV剂量的PK值匹配的模型，与本文使用的方法相比，这导致具有更高生物制剂剂量的单位剂型。因此，本文公开的单位剂型包含更低剂量的生物制剂，这可以减少患者的不良事件，并且可以允许皮下施用作为通常通过IV输注施用的生物制剂的替代方案。
因此，本文提供用于生物制剂的皮下施用的单位剂型，其中所述生物制剂具有RDiv，其在静脉内施用后在受试者中产生PKiv和PDiv；单位剂型包含生物制剂的RDsc，其在皮下施用后在受试者中产生PKsc和PDsc；并且比率PKsc/PKiv小于0.8，并且比率PDsc/PDiv为0.9至1.1。
本文还提供用于生物制剂的皮下施用的单位剂型，其中所述生物制剂具有RDiv，其在静脉内施用后在受试者中产生PKiv和BLiv，单位剂型包含生物制剂的RDsc，其在皮下施用后在受试者中产生PKsc和BLsc；并且比率PKsc/PKiv小于约0.8，并且比率BLsc/BLiv为约0.9至约1.1。
本文还提供用于生物制剂的皮下施用的单位剂型，其中单位剂型中生物制剂的皮下剂量通过包括以下步骤的方法来确定：(a)向受试者施用皮下剂量的生物制剂，其中所述生物制剂具有RDiv，其产生PKiv和BLiv；(b)确定BLsc；(c)确定生物制剂的PKsc；以及(d)确定将产生约0.9至约1.1的BLsc/BLiv比率和小于约0.8的PKsc/PKiv比率的皮下剂量。
在一个实施例中，BLsc和BLiv是受试者中的总血清IgG的水平。在一个实施例中，使用生物分析方法来分析受试者中的总血清IgG。在一个实施例中，生物分析方法是ELISA或自动诊断分析仪(IVD)。
在一个实施例中，受试者是健康志愿者或非人类动物。
在一个实施例中，PDiv和PDsc值是AUC。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.7。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.6。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率为约0.8、约0.7、约0.6或约0.5。
在一个实施例中，PDiv和PDsc值是总血清IgG降低。在一个实施例中，PDsc/PDiv比率为0.9至1.1。在一个实施例中，PDsc/PDiv比率为0.9、1.0或1.1。
在一个实施例中，生物制剂选自由以下组成的群组：抗体、抗体片段、抗凝剂、血液因子、骨形态发生蛋白、酶、融合蛋白、生长因子、激素、干扰素、白细胞介素和溶栓剂。
在一个实施例中，生物制剂是抗体，例如抗FcRn抗体。在一个实施例中，抗体是洛利昔珠单抗(UCB7665)、尼泊卡利单抗(M281)、奥诺利单抗(ALXN1830/SYNT001)或巴托利单抗(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)。
在一个实施例中，生物制剂包含变体Fc区或其FcRn结合片段或由其组成，与对应的野生型Fc区相比，所述变体Fc区或其FcRn结合片段在pH5.5下以更高的亲和力结合FcRn。
在一个实施例中，生物制剂拮抗FcRn与抗体Fc区的结合。
在一个实施例中，生物制剂是艾加莫德(efgartigimod)。
在一个实施例中，RDiv为10mg/kg至25mg/kg，并且RDsc为约1000mg至约2000mg。在一个实施例中，RDiv为10mg/kg，并且RDsc为约1000mg。在一个实施例中，RDiv为25mg/kg，并且RDsc为约2000mg。
在一个实施例中，单位剂型进一步包含透明质酸酶。在一个实施例中，透明质酸酶包含选自由SEQ ID NO：5-96组成的群组的氨基酸序列。在一个实施例中，透明质酸酶是rHuPH20。
在一个实施例中，单位剂型与透明质酸酶共同施用。在一个实施例中，透明质酸酶是rHuPH20。
在一个实施例中，透明质酸酶的量为约1000U/ml至约3000U/ml。在一个实施例中，透明质酸酶的量为约1000U/mL、约1500U/mL、约2000U/mL、约2500U/mL或约3000U/mL。在一个实施例中，透明质酸酶的量为2000U/mL。
在一个实施例中，单位剂型用于治疗自身免疫性疾病。在一个实施例中，自身免疫性疾病选自由以下组成的群组：同种异体胰岛移植排斥、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、自身免疫性阿狄森病、阿尔茨海默病、抗中性粒细胞胞浆自身抗体(ANCA)、肾上腺自身免疫性疾病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性中性粒细胞减少症、自身免疫性***和***、免疫性血小板减少症(ITP或特发性血小板减少性紫癜或特发性血小板减少症紫癜或免疫介导的血小板减少症)、自身免疫性荨麻疹、***、大疱性类天疱疮(BP)、心肌病、Castleman综合征、乳糜泻性云杉皮炎(celiacspruce-dermatitis)、慢性疲劳免疫功能障碍综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、Churg-Strauss综合征、瘢痕性类天疱疮、CREST综合征、冷凝集素病、克罗恩病、扩张型心肌病、盘状狼疮、获得性大疱性表皮松解症、原发性混合型冷球蛋白血症、因子VIII缺乏症、纤维肌痛-纤维肌炎、肾小球肾炎、格雷夫斯病、格林巴利综合征、古德帕斯彻综合征、移植物抗宿主病(GVHD)、桥本甲状腺炎、血友病A、特发性膜性神经病、特发性肺纤维化、IgA神经病、IgM多发性神经病、幼年型关节炎、川崎病、扁平苔藓、硬化性苔藓、红斑狼疮、梅尼埃病、混合性***病、粘膜类天疱疮、多发性硬化、1型糖尿病、多灶性运动神经病(MMN)、重症肌无力(MG)、副肿瘤性大疱性类天疱疮、妊娠性类天疱疮、寻常型天疱疮(PV)、落叶性天疱疮(PF)、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、皮肌炎(DM)、坏死性自身免疫性肌病(NAM)、抗合成酶综合征(ASyS)、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、复发性多软骨炎、雷诺现象、雷特综合征、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、舍格伦综合征、实体器官移植排斥、僵人综合征、***性红斑狼疮、大动脉炎、中毒性表皮坏死松解症(TEN)、史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血栓性血小板减少症紫癜、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、疱疹样皮炎血管炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎、白癜风和韦格纳肉芽肿病。
本文还提供确定用于皮下施用的生物制剂的治疗有效剂量的方法，所述方法包括：(a)向受试者施用皮下剂量的生物制剂，其中所述生物制剂具有RDiv，其产生PKiv和BLiv；(b)确定生物制剂的BLsc；(c)确定生物制剂的PKsc；以及(d)确定将产生约0.9至约1.1的BLsc/BLiv比率和小于约0.8的PKsc/PKiv比率的皮下剂量，从而确定用于皮下施用的生物制剂的治疗有效剂量。
在一个实施例中，受试者是健康志愿者或非人类动物。
本文还提供用皮下剂量的生物制剂治疗受试者的方法，其中生物制剂的皮下剂量通过包括以下步骤的方法确定：(a)向受试者施用皮下剂量的生物制剂，其中所述生物制剂具有RDiv，其产生PKiv和BLiv；(b)确定生物制剂的BLsc；(c)确定生物制剂的PKsc；以及(d)确定将产生约0.9至约1.1的BLsc/BLiv比率和小于约0.8的PKsc/PKiv比率的皮下剂量。
在一个实施例中，比率PKsc/PKiv小于0.7。在一个实施例中，比率PKsc/PKiv小于0.6。在一个实施例中，PKiv和PKsc值是AUC。
在一个实施例中，生物制剂选自由以下组成的群组：抗体、抗体片段、抗凝剂、血液因子、骨形态发生蛋白、酶、融合蛋白、生长因子、激素、干扰素、白细胞介素和溶栓剂。
在一个实施例中，BLsc和BLiv是受试者中的总血清IgG的水平。在一个实施例中，使用生物分析方法来分析受试者中的总血清IgG。在一个实施例中，生物分析方法是ELISA或自动诊断分析仪(IVD)。
在一个实施例中，其中生物制剂是抗体。在一个实施例中，抗体是抗FcRn抗体。在一个实施例中，抗FcRn抗体是洛利昔珠单抗(UCB7665)、尼泊卡利单抗(M281)、奥诺利单抗(ALXN1830/SYNT001)或巴托利单抗(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)。
在一个实施例中，其中生物制剂包含变体Fc区或其FcRn结合片段或由其组成，与对应的野生型Fc区相比，所述变体Fc区或其FcRn结合片段在pH5.5下以更高的亲和力结合FcRn。在一个实施例中，生物制剂拮抗FcRn与抗体Fc区的结合。在一个实施例中，其中生物制剂是艾加莫德。
在一个实施例中，RDiv为10mg/kg。在一个实施例中，其中RDiv为25mg/kg。
在一个实施例中，治疗有效量的生物制剂与透明质酸酶共同施用。在一个实施例中，治疗有效量的生物制剂在透明质酸酶之前或之后施用。在一个实施例中，透明质酸酶包含选自由SEQ ID NO：5-96组成的群组的氨基酸序列。在一个实施例中，透明质酸酶是rHuPH20。在一个实施例中，透明质酸酶的量为1000U/ml至3000U/ml，优选为2000U/mL。
本文还提供用于治疗人类患者的自身免疫性疾病的变体Fc区或其FcRn结合片段的单位剂型，其中Fc区的Fc结构域包含分别位于EU位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y。
本文还提供用于治疗人类患者的重症肌无力的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中Fc区的Fc结构域包含分别位于EU Kabat位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y。
在一个方面，本公开提供用于治疗人类患者的重症肌无力的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中Fc区的Fc结构域包含分别位于EU Kabat位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y，其中：变体Fc区或其FcRn结合片段以介于950mg与1050mg之间的周剂量皮下施用，而与患者的体重无关，并且与基线IgG水平相比，患者的总血清IgG降低至少60％。
在一个实施例中，周剂量为约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg或约1050mg。在一个实施例中，周剂量为约1000mg。
本文还提供一种用于治疗人类患者的寻常型天疱疮的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中Fc区的Fc结构域包含分别位于EU Kabat位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y。
在一个方面，本公开提供用于治疗人类患者的寻常型天疱疮的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中Fc区的Fc结构域包含分别位于EU Kabat位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y，其中：变体Fc区或其FcRn结合片段以介于1950mg与2050mg之间的周剂量皮下施用，而与患者的体重无关，并且与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低至少60％。
在一个实施例中，周剂量为约1950mg、约1975mg、约2000mg、约2025mg或约2050mg。在一个实施例中，周剂量为约2000mg。
在一个实施例中，治疗包括至少2次周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少3次周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少4次每周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少5次周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少6次周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少7次每周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少8次周剂量。在一个实施例中，治疗包括多于8次周剂量。
在一个实施例中，变体Fc区或其FcRn结合片段与透明质酸酶一起施用。在一个实施例中，透明质酸酶包含选自由SEQ ID NO：5-96组成的群组的氨基酸序列。在一个实施例中，透明质酸酶是rHuPH20。
在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约60％。在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约65％、约70％、约75％或约80％。
在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的1个月内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的2周、3周、4周、5周或6周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的31、30、29、28、27、26或25天内达到。
在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的1个月内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的2周、3周、4周、5周或6周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的31、30、29、28、27、26或25天内达到。
在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至2000至4000μg/mL。在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至2000至3000μg/mL。在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至3000至4000μg/mL。在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至2500至3500μg/mL。在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至2750至3250μg/mL。
在一个实施例中，使用生物分析方法来分析患者中的总血清IgG。在一个实施例中，使用ELISA或自动诊断分析仪(IVD)来分析患者中的总血清IgG。
在一个实施例中，至少一种IgG亚型被降低。在一个实施例中，IgG1降低。在一个实施例中，IgG2降低。在一个实施例中，IgG3降低。在一个实施例中，IgG4降低。
在一个实施例中，变体Fc区是艾加莫德。
附图说明
图1A至图1B是示出在IV和SC施用与或不与rHuPH20一起的艾加莫德后(图1A)和SC共同施用与rHuPH20一起的艾加莫德后(图1B)患者中的血清艾加莫德水平的历史数据图表。
图2A至图2C是示出与10mg/kg的SC剂量(不与rHuPH20一起)和10mg/kg的IV剂量(不与rHuPH20一起)之后的历史数据相比，与rHuPH20共同施用的单次SC剂量750mg(图2A)、1250mg(图2B)和1750mg(图2C)后总IgG降低的图表。
图3是示出实例1描述的研究中艾加莫德浓度的视觉预测检查的图表。灰点为观察数据；蓝色实线为观察中位值；红色虚线是观察值的第10个百分位数和第90个百分位数；灰色区域为80％的预测区间。
图4是示出在先前研究中对对数规模的艾加莫德浓度进行的视觉预测检查的图表。灰点为观察数据；蓝色实线为观察中位值；红色虚线是观察值的第10个百分位数和第90个百分位数；灰色区域为80％的预测区间。
图5是示出不与rHuPH20一起(蓝线)和与rHuPH20一起(红线)的10mg/kg艾加莫德的比较图。蓝点是从接受10mg/kg SC艾加莫德但不与rHuPH20一起的健康志愿者的观察值；红点是接受10mg/kg SC艾加莫德与rHuPH20联合的健康志愿者的观察值；蓝线是不与rHuPH20一起的艾加莫德浓度的群体预测；红线是与rHuPH20一起的艾加莫德浓度的群体预测。
图6是示出实例1中描述的研究中总IgG浓度的视觉预测检查的图表，其是使用PK/PD模型获得的，其中参数是用来自先前研究的数据来优化。灰点为观察数据；蓝色实线为观察中位值；红色虚线是观察值的第10个百分位数和第90个百分位数；灰色区域为80％的预测区间。
图7是示出实例1中描述的研究中总IgG降低的视觉预测检查的图表，其是用PK/PD模型获得的，其中参数是根据先前研究的数据来优化。灰点为观察数据；蓝色实线为观察中位值；红色虚线是观察值的第10个百分位数和第90个百分位数；灰色区域为80％的预测区间。
图8是示出实例1中描述的研究中总IgG浓度的视觉预测检查的图表，其是用考虑效应隔室的PK/PD模型获得的。灰点为观察数据；蓝色实线为观察中位值；红色虚线是观察值的第10个百分位数和第90个百分位数；灰色区域为80％的预测区间。
图9是示出实例1中描述的研究中总IgG降低的视觉预测检查的图表，其是通过考虑效应隔室的PK/PD模型获得的。灰点为观察数据；蓝色实线为观察中位值；红色虚线是观察值的第10个百分位数和第90个百分位数；灰色区域为80％的预测区间。
图10是示出历史数据中总IgG浓度的视觉预测检查的图表，其是通过考虑效应隔室的PK/PD模型获得的。灰点为观察数据；蓝色实线为观察中位值；红色虚线是观察值的第10个百分位数和第90个百分位数；灰色区域为80％的预测区间。
图11是示出对历史数据中总IgG降低的视觉预测检查的图表，其是通过考虑效应隔室的PK/PD模型获得的。灰点为观察数据；蓝色实线为观察中位值；红色虚线是观察值的第10个百分位数和第90个百分位数；灰色区域为80％的预测区间。
图12是示出通过总IgG降低模拟确定的第22天与第29天之间的效应曲线下面积(AUEC)的图表。水平实线和虚线是在第22天与第29天之间用10mg/kg IV QW剂量的艾加莫德获得的AUEC的中位值和90％CI。点和条是在第22天与第29天之间用SC QW剂量的艾加莫德获得的AUEC的中位值和90％CI。
图13是示出第22天与第29天之间模拟的最大总IgG降低的图表。水平实线和虚线是用10mg/kg IV QW剂量的艾加莫德获得的最大总IgG降低的中位值和90％CI。点和条是用SC QW剂量的艾加莫德获得的总IgG降低的中位值和90％CI。
图14是示出第29天模拟的最大总IgG的图表。水平实线和虚线是用10mg/kg IV周剂量的艾加莫德获得的最大总IgG降低的中位值和90％CI。点和条是用SC周剂量的艾加莫德获得的总IgG降低的中位值和90％CI。
图15示出模拟的AUEC22-29(用介于750mg与1750mg之间的范围内(增量为25mg)的不同艾加莫德PH20 SC周剂量获得)的百分比的图表，所述模拟的AUEC大于用每周10mg/kg IV艾加莫德获得的中位值AUEC22-29。
图16是示出第22天与第29天之间的模拟最大总IgG降低(IgGt抑制)(用介于750mg与1750mg之间的范围内(增量为25mg)的不同艾加莫德PH20 SC周剂量获得)的百分比的图表，所述模拟最大总IgG降低小于第22天与第29天之间用每周10mg/kg IV艾加莫德获得的最大总IgG降低的中位值。垂直虚线：975mg；水平虚线：用每周975mg艾加莫德PH20 SC获得的百分比。
图17是示出第29天(低谷)的模拟总IgG降低(IgGt抑制)百分比(用介于750mg与1750mg之间的范围内的不同艾加莫德PH20 SC周剂量(增量为25mg)获得)的百分比的图表，所述模拟总IgG降低小于第29天用每周10mg/kg IV艾加莫德获得的总IgG降低的中位值。
图18示出用每周1000mg艾加莫德PH20 SC和每周10mg/kg艾加莫德IV获得的在不同时间间隔内的模拟AUEC的图表。点和条：AUEC的中位值、第5百分位数和第95百分位数。
图19示出用每周1000mg艾加莫德PH20 SC和每周10mg/kg艾加莫德IV获得的在不同时间间隔内的模拟最大总IgG降低。点和条：最大总IgG降低的中位值、第5百分位数和第95百分位数。
图20是示出用每周1000mg艾加莫德PH20 SC和每周10mg/kg艾加莫德IV获得的在第8、15、22和29天的剂量之前的模拟总IgG降低的图表。点和条：总IgG降低的中位值、第5百分位数和第95百分位数。
图21是示出在1000mg艾加莫德PH20 SC QW和10mg/kg IV艾加莫德QW之后总IgG降低的模拟曲线的图表。实线和面积：总IgG降低的中位值、第5百分位数和第95百分位数；垂直虚线：第22天和第29天。
图22是与rHuPH20共同配制的艾加莫德皮下给药的临床试验方案的示意图。
图23是示出每周4次施用1000mg艾加莫德-PH20 SC或10mg/kg艾加莫德IV期间和之后总IgG水平(μg/mL)随时间变化的平均值(SE)的图表。
图24是示出在每周4次施用1000mg艾加莫德-PH20 SC或10mg/kg艾加莫德IV期间和之后总IgG随时间相对于基线的平均(SE)百分比变化的图表。
图25是示出1000mg艾加莫德-PH20 SC和10mg/kg艾加莫德IV每周4次施用之间总IgG相对于基线的变化差异的平均差异和95％2侧置信区间的图表。
图26是示出第四次每周投予1000mg艾加莫德-PH20 SC或10mg/kg艾加莫德IV(第22天)后平均(SD)艾加莫德血清浓度-时间曲线的图表。
具体实施方式
本公开提供基于建模方法确定的生物制剂的单位剂型，所述方法将SC剂量的药效学(PD)值与已知参考IV剂量的药效学值相匹配，同时SC剂量的药代动力学(PK)值小于IV剂量的药代动力学值。本文提供的单位剂型显示出与参考IV剂量相比相当的安全性和有效性，并且因此不劣于IV剂量，从而为患者提供施用生物制剂的更方便的替代方法。
因此，本文提供用于生物制剂的皮下施用的单位剂型，其中所述生物制剂具有RDiv，其在静脉内施用后在受试者中产生PKiv和PDiv；单位剂型包含生物制剂的RDsc，其在皮下施用后在受试者中产生PKsc和PDsc；并且比率PKsc/PKiv小于0.8，并且比率PDsc/PDiv为0.9至1.1。
定义
如本文所用，术语单位剂型是市售使用形式的药物产品，具有活性成分和非活性组分(赋形剂)的特定混合物，并被分配成特定的剂量。本文提供的单位剂型可以指适合作为人类和/或动物受试者的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的活性物质(例如，约500mg至约2500mg艾加莫德或约500mg至约2500mg艾加莫德和约1000U/ml至约3000U/ml rHuPH20)，其经计算以与所需的药物稀释剂、载剂或媒剂一起产生所需治疗效果。合适的单位剂型的非限制性实例是小瓶、片剂、胶囊、锭剂、栓剂、粉末包、圆片、扁囊剂、安瓿剂、预填充注射器、任何前述形式的分离的多种形式以及本文所述或本领域公知的其他形式。
如本文所用，术语“生物制剂”是指由活生物体产生或含有活生物体的组分的产品，例如抗体或抗体片段或重组蛋白。在一个实施例中，生物制剂是艾加莫德。
如本文所用，术语“参考剂量”是指生物制剂的任意静脉内剂量，其PK和/或PD(PKiv和PDiv)用作参考值。在一个实施例中，参考剂量可以是批准的药物剂量、具体确定的药物剂量或在临床试验期间确定的最佳药物剂量。在一个实施例中，生物制剂的参考剂量可以是监管机构(诸如美国的食品药品监督管理局(FDA)或欧洲的欧洲药品管理局(EMA))批准的向患者施用的剂量。
如本文所用，术语“RDiv”是指通常以单次施用方式向患者静脉内施用的生物制剂的剂量。
如本文所用，术语“RDsc”是指通常以单次施用方式向患者皮下施用的生物制剂的剂量。
如本文所用，术语“PKiv”是指通过实验确定的静脉内施用药物的药代动力学值。该值用于描述药物在(人)体内的吸收、分布、代谢和***。
如本文所用，术语“PKsc”是指皮下施用的药物的药代动力学值。该值用于描述药物在(人)体内的吸收、分布、代谢和***。在一个实施例中，PKsc可以基于药代动力学建模(预测建模方法)来确定。在一个实施例中，PKsc可以通过实验或经验确定(例如，基于经验)。
如本文所用，术语“PDiv”是指通过实验确定的静脉内施用药物的药效学值。在一个实施例中，该值用于描述药物对(人)身体的生物化学、生理和分子效应(临床效应)，并且涉及受体结合(包括受体敏感性)、受体后效应和化学相互作用。
如本文所用，术语“PDsc”是指皮下施用的药物的药效学值。在一个实施例中，该值用于描述药物对(人)身体的生物化学、生理和分子效应(临床效应)，并且涉及受体结合(包括受体敏感性)、受体后效应和化学相互作用。在一个实施例中，PDsc可以基于药效学建模(预测建模方法)来确定。在一个实施例中，PDsc可以通过实验或经验确定(例如，基于经验)。
如本文所用，术语“BLiv”是指与受试者中生物标志物的基线水平相比，向受试者静脉内施用生物制剂后，生物标志物(例如IgG)的水平。
如本文所用，术语“BLsc”是指与受试者中生物标志物的基线水平相比，向受试者皮下施用生物制剂后，生物标志物(例如IgG)的水平。
如本文所用，术语“Cmax”是指生物制剂的最大血清浓度。
如本文所用，术语“AUC”是指血清浓度对时间曲线下的面积。AUC是基于施用后生物制剂消除的速率和程度。
如本文所用，术语“Fc结构域”是指单个免疫球蛋白重链起始于铰链区并终止于抗体的C末端的一部分。因此，完整Fc结构域包含铰链(例如，上、中和/或下铰链区)结构域、CH2结构域和CH3结构域的至少一部分。
如本文所用，术语“Fc区”是指天然免疫球蛋白由其两条重链的Fc结构域形成的部分。天然Fc区是同源二聚体。
如本文所用，术语“变体Fc区”是指相对于天然Fc区具有一个或多个改变的Fc区。改变可以包括氨基酸取代、添加和/或缺失、附加部分的连接和/或天然聚糖的改变。所述术语涵盖异源二聚体Fc区，其中每个成分Fc结构域是不同的。所述术语还涵盖其中组成Fc结构域通过接头部分连接在一起的单链Fc区。
如本文所用，术语“FcRn结合片段”是指Fc区足以赋予FcRn结合的一部分。
如本文所用，术语“透明质酸酶”是指催化体内透明质酸分解的酶，其可以增加组织对液体或药物(例如皮下施用的生物制剂)的渗透性。在一个实施例中，透明质酸酶是降解透明质酸(HA)的重组人透明质酸酶PH20酶(rHuPH20)。
如本文所用，术语“IgG降低”是指例如患者血清中的(致病的)免疫球蛋白G(IgG)抗体的减少。
如本文所用，术语“基线IgG水平”是指在首次施用(例如静脉内或皮下施用)生物制剂之前，患者体内(例如患者血液中)的IgG水平。
如本文所用，术语“生物分析方法”是指用于支持药代谢动力学评估的分子(例如蛋白质、抗体诸如IgG和治疗剂)定量的生物分析测定，例如以测量血清样本中的总IgG。在一个实施例中，生物分析方法是ELISA。在一个实施例中，生物分析方法是自动诊断分析仪(IVD)。
如本文所用，术语“约”或“近似”在提及可测量的值诸如剂量时，囊括给定值或范围的±20％或±10％、±5％、±1％或±0.1％的变化，只要适于实施本文公开的方法。
皮下单位剂型组合物和方法
本公开提供用于向受试者皮下施用的生物制剂的单位剂型。这些单位剂型包含有效量的生物制剂，其中有效量是基于建模方法确定的，所述方法将SC剂量的药效学(PD)值与已知参考IV剂量的药效学值相匹配，同时SC剂量的药代动力学(PK)值小于IV剂量的药代动力学值。本文提供的单位剂型显示出与参考IV剂量相比相当的安全性和有效性，并且因此不劣于IV剂量，从而为患者提供施用生物制剂的更方便的替代方法。
先前已知的确定SC剂量的方法是基于旨在将SC剂量和参考IV剂量的PK值匹配的模型，与本文使用的方法相比，这导致具有更高生物制剂剂量的单位剂型。因此，本文公开的单位剂型包含更低剂量的生物制剂，这可以减少患者的不良事件，并且可以允许皮下施用作为通常通过IV输注施用的生物制剂的替代方案。
因此，本文提供用于生物制剂的皮下施用的单位剂型，其中所述生物制剂具有RDiv，其在静脉内施用后在受试者中产生PKiv和PDiv；单位剂型包含生物制剂的RDsc，其在皮下施用后在受试者中产生PKsc和PDsc；并且比率PKsc/PKiv小于0.8，并且比率PDsc/PDiv为0.9至1.1。
本文还提供用于生物制剂的皮下施用的单位剂型，其中所述生物制剂具有RDiv，其在静脉内施用后在受试者中产生PKiv和BLiv，单位剂型包含生物制剂的RDsc，其在皮下施用后在受试者中产生PKsc和BLsc；并且比率PKsc/PKiv小于约0.8，并且比率BLsc/BLiv为约0.9至约1.1。
本文还提供用于生物制剂的皮下施用的单位剂型，其中单位剂型中生物制剂的皮下剂量通过包括以下步骤的方法来确定：(a)向受试者施用皮下剂量的生物制剂，其中所述生物制剂具有RDiv，其产生PKiv和BLiv；(b)确定BLsc；(c)确定生物制剂的PKsc；以及(d)确定将产生约0.9至约1.1的BLsc/BLiv比率和小于约0.8的PKsc/PKiv比率的皮下剂量。
本文还提供确定用于皮下施用的生物制剂的治疗有效剂量的方法，所述方法包括：(a)向受试者施用皮下剂量的生物制剂，其中所述生物制剂具有RDiv，其产生PKiv和BLiv；(b)确定生物制剂的BLsc；(c)确定生物制剂的PKsc；以及(d)确定将产生约0.9至约1.1的BLsc/BLiv比率和小于约0.8的PKsc/PKiv比率的皮下剂量，从而确定用于皮下施用的生物制剂的治疗有效剂量。
在一个实施例中，受试者是健康志愿者或非人类动物。
本文还提供用皮下剂量的生物制剂治疗受试者的方法，其中生物制剂的皮下剂量通过包括以下步骤的方法确定：(a)向受试者施用皮下剂量的生物制剂，其中所述生物制剂具有RDiv，其产生PKiv和BLiv；(b)确定生物制剂的BLsc；(c)确定生物制剂的PKsc；以及(d)确定将产生约0.9至约1.1的BLsc/BLiv比率和小于约0.8的PKsc/PKiv比率的皮下剂量。
在一个实施例中，比率PKsc/PKiv小于0.7。在一个实施例中，比率PKsc/PKiv小于0.6。在一个实施例中，PKiv和PKsc值是AUC。
在一个实施例中，BLsc和BLiv是受试者中的总血清IgG的水平。在一个实施例中，使用生物分析方法来分析受试者中的总血清IgG。在一个实施例中，生物分析方法是ELISA或自动诊断分析仪(IVD)。
在一个实施例中，生物制剂是抗体分子。在一个实施例中，抗体分子结合FcRn。在一个实施例中，抗体分子包含针对优化结合FcRn而设计的Fc结构域。在一个实施例中，抗体分子阻断FcRn。
在一个实施例中，生物制剂是变体Fc区或其FcRn结合片段。在一个实施例中，生物制剂是艾加莫德。
在一个实施例中，生物制剂选自由以下组成的群组：抗体、抗体片段、抗凝剂、血液因子、骨形态发生蛋白、酶、融合蛋白、生长因子、激素、干扰素、白细胞介素和溶栓剂。
在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.7。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.6。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率为约0.8、约0.7、约0.6、约0.5、约0.47或约0.4。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率为约0.8。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率为约0.7。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率为约0.6。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率为约0.5。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率为约0.4。
在一个实施例中，PDsc/PDiv比率为0.9至1.1。在一个实施例中，PDsc/PDiv比率为0.9、1.0或1.1。在一个实施例中，PDsc/PDiv比率为约0.9、约0.91、约0.92、约0.93、约0.94、约0.95、约0.96、约0.97、约0.98或约0.99。在一个实施例中，PDsc/PDiv比率为约1.0、约1.01、约1.02、约1.03、约1.04、约1.05、约1.06、约1.07、约1.08或约1.09。在一个实施例中，PDsc/PDiv比率为约1.1、约1.11、约1.12、约1.13、约1.14、约1.15、约1.16、约1.17、约1.18或约1.19。
在一个实施例中，BLsc/BLiv比率为0.9至1.1。在一个实施例中，BLsc/BLiv比率为0.9、1.0或1.1。在一个实施例中，BLsc/BLiv比率为约0.9、约0.91、约0.92、约0.93、约0.94、约0.95、约0.96、约0.97、约0.98或约0.99。在一个实施例中，BLsc/BLiv比率为约1.0、约1.01、约1.02、约1.03、约1.04、约1.05、约1.06、约1.07、约1.08或约1.09。在一个实施例中，BLsc/BLiv比率为约1.1、约1.11、约1.12、约1.13、约1.14、约1.15、约1.16、约1.17、约1.18或约1.19。
在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.8，并且PDsc/PDiv比率为约0.9。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.7，并且PDsc/PDiv比率为约0.9。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.6，并且PDsc/PDiv比率为约0.9。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率为约0.7，并且PDsc/PDiv比率为约0.9。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率为约0.6，并且PDsc/PDiv比率为约0.9。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率为约0.5，并且PDsc/PDiv比率为约0.9。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率为约0.4，并且PDsc/PDiv比率为约0.9。
在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.8，并且PDsc/PDiv比率为约1.0。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.7，并且PDsc/PDiv比率为约1.0。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.6，并且PDsc/PDiv比率为约1.0。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率为约0.7，并且PDsc/PDiv比率为约1.0。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率为约0.6，并且PDsc/PDiv比率为约1.0。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率为约0.5，并且PDsc/PDiv比率为约1.0。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率为约0.4，并且PDsc/PDiv比率为约1.0。
在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.8，并且PDsc/PDiv比率为约1.1。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.7，并且PDsc/PDiv比率为约1.1。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.6，并且PDsc/PDiv比率为约1.1。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率为约0.7，并且PDsc/PDiv比率为约1.1。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率为约0.6，并且PDsc/PDiv比率为约1.1。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率为约0.5，并且PDsc/PDiv比率为约1.1。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率为约0.4，并且PDsc/PDiv比率为约1.1。
在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.8，并且PDsc/PDiv比率为约0.9、约0.91、约0.92、约0.93、约0.94、约0.95、约0.96、约0.97、约0.98或约0.99。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.8，并且PDsc/PDiv比率为约1.0、约1.01、约1.02、约1.03、约1.04、约1.05、约1.06、约1.07、约1.08或约1.09。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.8，并且PDsc/PDiv比率为约1.1、约1.11、约1.12、约1.13、约1.14、约1.15、约1.16、约1.17、约1.18或约1.19。
在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.7，并且PDsc/PDiv比率为约0.9、约0.91、约0.92、约0.93、约0.94、约0.95、约0.96、约0.97、约0.98或约0.99。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.7，并且PDsc/PDiv比率为约1.0、约1.01、约1.02、约1.03、约1.04、约1.05、约1.06、约1.07、约1.08或约1.09。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.7，并且PDsc/PDiv比率为约1.1、约1.11、约1.12、约1.13、约1.14、约1.15、约1.16、约1.17、约1.18或约1.19。
在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.6，并且PDsc/PDiv比率为约0.9、约0.91、约0.92、约0.93、约0.94、约0.95、约0.96、约0.97、约0.98或约0.99。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.6，并且PDsc/PDiv比率为约1.0、约1.01、约1.02、约1.03、约1.04、约1.05、约1.06、约1.07、约1.08或约1.09。在一个实施例中，PKsc/PKiv比率小于0.6，并且PDsc/PDiv比率为约1.1、约1.11、约1.12、约1.13、约1.14、约1.15、约1.16、约1.17、约1.18或约1.19。
在一个实施例中，RDiv为10mg/kg至25mg/kg，并且RDsc为约1000mg至约2000mg。在一个实施例中，RDiv为10mg/kg，并且RDsc为约1000mg。在一个实施例中，RDiv为25mg/kg，并且RDsc为约2000mg。在一个实施例中，RDiv为10mg/kg，并且RDsc为约2000mg。在一个实施例中，RDiv为25mg/kg，并且RDsc为约1000mg。在一个实施例中，RDiv为约10mg/kg至约15mg/kg，并且RDsc为约1000mg至约1500mg。在一个实施例中，RDiv为20mg/kg至约25mg/kg，并且RDsc为约1500mg至约2000mg。
在一个实施例中，PKiv和PKsc值是AUC。在一个实施例中，PDiv和PDsc值是受试者中的总血清IgG降低。
在一个实施例中，单位剂型进一步包含透明质酸酶。在一个实施例中，透明质酸酶是rHuPH20。
在一个实施例中，单位剂型与透明质酸酶共同施用。在一个实施例中，透明质酸酶是rHuPH20。
在一个实施例中，透明质酸酶的量为约1000U/ml至约3000U/ml。在一个实施例中，透明质酸酶的量为约1000U/mL、约1500U/mL、约2000U/mL、约2500U/mL或约3000U/mL。在一个实施例中，透明质酸酶的量为2000U/mL。
在一个实施例中，单位剂型包含约1000U/ml至约3000U/ml rHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含约1000U/mL、约1500U/mL、约2000U/mL、约2500U/mL或约3000U/mLrHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含1000U/mL rHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含1500U/mL rHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含2000U/mL rHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含2500U/mL rHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含3000U/mL rHuPH20。
在一个实施例中，生物制剂是抗体分子。在一个实施例中，抗体分子包含针对优化结合FcRn而设计的Fc结构域。在一个实施例中，抗体分子阻断FcRn。在一个实施例中，生物制剂是艾加莫德。
在一个实施例中，单位剂型包含约500mg至约2500mg艾加莫德。在一个实施例中，单位剂型包含约500mg至约1000mg艾加莫德。在一个实施例中，单位剂型包含约1000mg至约1500mg艾加莫德。在一个实施例中，单位剂型包含约1500mg至约2000mg艾加莫德。在一个实施例中，单位剂型包含约1500mg至约2000mg艾加莫德。
在一个实施例中，单位剂型包含约500mg艾加莫德。在一个实施例中，单位剂型包含约750mg艾加莫德。在一个实施例中，单位剂型包含约1000mg艾加莫德。在一个实施例中，单位剂型包含约1250mg艾加莫德。在一个实施例中，单位剂型包含约1500mg艾加莫德。在一个实施例中，单位剂型包含约1750mg艾加莫德。在一个实施例中，单位剂型包含约2000mg艾加莫德。在一个实施例中，单位剂型包含约2250mg艾加莫德。在一个实施例中，单位剂型包含约2500mg艾加莫德。
在一个实施例中，单位剂型包含约500mg艾加莫德和约2000U/mL rHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含约750mg艾加莫德和约2000U/mL rHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含约1000mg艾加莫德和约2000U/mL rHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含约1250mg艾加莫德和约2000U/mL rHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含约1500mg艾加莫德和约2000U/mL rHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含约1750mg艾加莫德和约2000U/mL rHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含约2000mg艾加莫德和约2000U/mL rHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含约2250mg艾加莫德和约2000U/mL rHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含约2500mg艾加莫德和约2000U/mL rHuPH20。
在一个实施例中，单位剂型包含约500mg艾加莫德和约1000U/mL至约3000U/mLrHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含约750mg艾加莫德和约1000U/mL至约3000U/mLrHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含约1000mg艾加莫德和约1000U/mL至约3000U/mLrHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含约1250mg艾加莫德和约1000U/mL至约3000U/mLrHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含约1500mg艾加莫德和约1000U/mL至约3000U/mLrHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含约1750mg艾加莫德和约1000U/mL至约3000U/mLrHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含约2000mg艾加莫德和约1000U/mL至约3000U/mLrHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含约2250mg艾加莫德和约1000U/mL至约3000U/mLrHuPH20。在一个实施例中，单位剂型包含约2500mg艾加莫德和约1000U/mL至约3000U/mLrHuPH20。
在一个实施例中，单位剂型包含用于溶解的干配方形式(诸如冻干粉、冷冻干燥粉末或无水浓缩物)的抗体分子。在一个实施例中，干配方包含在气密密封容器诸如小瓶、安瓿或小袋中。
在一个实施例中，单位剂型包含液体配方形式(例如注射或输注溶液)的抗体分子。在一个实施例中，液体配方包含在气密密封容器诸如小瓶、小袋、预填充注射器、预填充自动注射器或可重复使用的注射器或涂药器的药筒。
在一个实施例中，每小瓶的单位剂量可包含0.5ml、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml或20ml在约500mg至约2500mg或约1000mg至约2000mg范围内的抗体分子。在一个实施例中，可以通过向每个小瓶中添加无菌稀释剂来将这些制剂调节至所需浓度。
本文公开的配方包括用于制造可用于制备单位剂型的药物组合物(例如，适用于向受试者或患者施用的组合物)的原料药组合物。在一个实施例中，本发明的组合物是药物组合物。此种组合物包含预防或治疗有效量的一种或多种预防或治疗剂(例如，本发明的抗体分子或其他预防或治疗剂)和药学上可接受的载剂。在一个实施例中，药物组合物被配制成适于向受试者皮下施用。
可溶性透明质酸酶
本文的共同配方、单位剂型和方法中提供可溶性透明质酸酶。可溶性透明质酸酶包括任何在细胞表达和分泌后以可溶性形式存在的酶。此种可溶性透明质酸酶包括但不限于非人类可溶性透明质酸酶、细菌可溶性透明质酸酶、牛PH20、羊PH20及其变体。可溶性透明质酸酶包括已被修饰为可溶性的人PH20多肽。例如，含有糖磷脂酰肌醇(GPI)锚的透明质酸酶(诸如人PH20)可以通过截短和去除全部或部分GPI锚而变得可溶。在一个实施例中，人透明质酸酶PH20通常经由GPI锚而进行膜锚定，通过截短和去除C末端处的全部或一部分GPI锚而变得可溶。
可溶性透明质酸酶还包括中性活性透明质酸酶，诸如可溶性人PH20多肽。在一个实施例中，用于本文的组合物、单位剂型和方法的透明质酸酶是可溶性中性活性透明质酸酶。
示例性透明质酸酶包括来自任何物种的可溶形式的PH20，诸如SEQ ID NO：5-40中任一者的可溶形式的PH20，以及诸如SEQ ID NO.5和18-23中列出的可溶性PH20多肽。只要透明质酸酶是可溶的(表达时分泌的)并保持透明质酸酶活性，此种可溶形式包括其缺少全部或一部分C末端GPI锚的截短形式。此种形式通常也是成熟形式，当在细胞中表达时，缺乏信号肽。可溶性透明质酸酶还包括SEQ ID NO：5-40中列出的任何物种的PH20中任一者的变体的可溶性形式，其表现出透明质酸酶活性。变体包括与SEQ ID NO：5-40中的任一者具有至少60％、70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高序列同一性的多肽。氨基酸变体包括保守突变和非保守突变。应当理解，对于透明质酸酶的活性而言重要的或必需的残基(诸如上述或本领域技术人员已知的残基)通常是不变的并且不能改变。这些包括例如活性位点残基。因此，例如，人PH20多肽或其可溶形式的氨基酸残基111、113和176(对应于SEQ ID NO：5中列出的成熟PH20多肽中的残基)通常是不变的，并且没有改变。赋予正确折叠所需要的糖基化和二硫键形成的其他残基也可以是不变的。
在一个实施例中，可溶性透明质酸酶通常是GPI锚定的(诸如例如，人PH20)，并且通过在C末端处截短而呈现为可溶的。此种截断可以去除所有的GPI锚附接信号序列，或者可以仅去除GPI锚附接信号序列中的一些。然而，所得多肽是可溶的。在可溶性透明质酸酶保留GPI锚附接信号序列的一部分的情况下，GPI锚附接信号序列中的1、2、3、4、5、6、7或更多个氨基酸残基可以被保留，前提是所述多肽是可溶性的。含有GPI锚的一个或多个氨基酸的多肽被称为延伸的可溶性透明质酸酶。本领域技术人员可以使用本领域公知的方法确定多肽是否是GPI锚定的。这些方法包括但不限于使用已知算法预测GPI锚附接信号序列和ω位点的存在和位置，以及在用磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C(PI-PLC)或D(PI-PLD)消化之前及之后进行溶解度分析。
可通过对任何天然GPI锚定的透明质酸酶进行C末端截短来产生延伸的可溶性透明质酸酶，诸如SEQ ID NO：42-47中所述的那些，使得所得多肽是可溶的并且含有来自GPI锚附接信号序列的一个或多个氨基酸残基(参见例如，美国专利第8,927,249号)。这些酶包括中性活性的、可溶的、含有氨基酸取代的透明质酸酶，并且与SEQ ID NO：42-47中的任一者具有至少60％、70％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％或更高的序列同一性。
典型地，为了用于本文的组合物、组合和方法中，使用可溶性人透明质酸酶，诸如可溶性人PH20，诸如SEQ ID NO：5和18-23中任一者的PH20多肽以及与其具有例如至少98％序列同一性的变体。本文方法中使用的透明质酸酶可以重组产生，或者可以从天然来源，诸如例如从睾丸提取物中纯化或部分纯化。用于生产重组蛋白(包括重组透明质酸酶)的方法是本领域众所周知的。
(a)可溶性人PH20
示例性可溶性透明质酸酶是可溶性人PH20。重组人PH20的可溶形式已经产生并可用于本文所述的组合物、组合和方法中。例如，PH20的此种可溶形式的描述和生产例如描述于美国专利第7,767,429号、第8,202,517号、第8,431,380号、第8,431,124号、第8,450,470号、第8,765,685号、第8,772,246号、第7,871,607号、第7,846,431号、第7,829,081号、第8,105,586号、第8,187,855号、第8,257,699号、第8,580,252号、第9,677,061和第9,677,062号中，这些专利以引用方式并入本文中。
人PH20的重组可溶形式已经产生并且可用于本文提供的组合物、组合和方法中。例如，关于描述全长前体PH20的序列(包括信号序列(残基1-35))的SEQ ID NO：4，可溶形式包括但不限于SEQ ID NO：4中列出的人PH20的C末端截短多肽，其具有SEQ ID NO：4中列出的氨基酸序列的C末端氨基酸残基467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、493、494、495、496、497、498、499或500，或与其表现出至少85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更大序列同一性的多肽在中性pH下具有活性，并且是可溶的(当在哺乳动物细胞中表达时分泌到培养基中)。人PH20的可溶形式通常包括含有SEQ ID NO：4中列出的氨基酸36-464的那些形式。例如，当在哺乳动物细胞中表达时，35氨基酸N末端信号序列在加工期间被切割，并且蛋白质的成熟形式被分泌。因此，成熟的可溶性多肽包括含有SEQ ID NO：4的氨基酸36至467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、478、479、480、481、482和483的那些多肽。在一个实施例中，可溶性透明质酸酶是诸如SEQ ID NO：5和18-23中任一者中所列出的为442、443、444、445、446或447个氨基酸长的可溶性人PH20多肽及其变体，所述变体与SEQ ID NO：5和18-23中的任一者所列出的氨基酸序列具有例如至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的序列同一性。重组人PH20的此种可溶形式的产生描述于例如美国专利第7,767,429号、第8,202,517号、第8,431,380号、第8,431,124号、第8,450,4708,765,685号、第8,772,246号、第7,871,607号、第7,846,431号、第7,829,081号、第8,105,586号、第8,187,855号、第8,257,699号、第8,580,252号、第9,677,061和第9,677,062号中。
由于糖基化对透明质酸酶的催化活性和稳定性很重要，因此通常使用促进正确N-糖基化的蛋白质表达***来产生PH20的可溶形式，以确保多肽保持活性。此种细胞包括例如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(例如DG44 CHO细胞)。
(b)rHuPH20
rHuPH20是指在细胞(诸如CHO细胞)中表达编码SEQ ID NO：4的残基36至482的核酸时产生的组合物，所述核酸通常连接至天然或异源信号序列(SEQ ID NO：4的残基1至35)。rHuPH20通过核酸分子的表达产生，诸如编码氨基酸1至482(在SEQ ID NO：4中列出)。翻译后加工会去除35个氨基酸信号序列，留下多肽或多肽混合物，包括SEQ ID NOs：5和18-23中列出的那些。当在培养基中产生时，在C末端处存在异质性，使得命名为rHuPH20的产物包括多种物质的混合物，所述物质可以包括不同丰度的SEQ ID NO：5和18-23中的任一种或多种。通常，rHuPH20在促进正确N-糖基化以保持活性的细胞诸如CHO细胞(例如DG44 CHO细胞)中产生。通常最丰富的物质是对应于SEQ ID NO：4的残基36至481的446氨基酸多肽。
(c)透明质酸酶的糖基化
一些透明质酸酶(包括可溶性PH20透明质酸酶)的糖基化(包括N-和O-连接的糖基化)对其催化活性和稳定性可能很重要。对于一些透明质酸酶，去除N-连接的糖基化可以导致透明质酸酶活性几乎完全失活。因此，对于此种透明质酸酶，N-连接聚糖的存在对于产生活性酶可能是重要的。
N-连接寡糖分为几种主要类型(寡聚甘露糖、复合寡糖、混杂寡糖、硫酸寡糖)，所有这些寡糖都具有经由属于-Asn-Xaa-Thr/Ser-序列(其中Xaa不是Pro)的Asn残基的酰胺氮附接的(Man)3-GlcNAc-GlcNAc-核心。据报道，凝血蛋白C在-Asn-Xaa-Cys-位点处发生糖基化。在一些情况下，透明质酸酶诸如PH20透明质酸酶可含有N-糖苷键和O-糖苷键。例如，PH20具有O-连接的寡糖以及N-连接的寡糖。在SEQ ID NO：1中举例说明的人PH20的N82、N166、N235、N254、N368、N393处存在六个潜在的N-连接的糖基化位点。
(d)变体
已经产生了具有改变的性质(诸如增加的稳定性和/或活性)的可溶性PH20多肽的变体。以引用方式并入的美国专利第9,447,401号和第10,865,400号以及授权申请16/824,572描述并提供人PH20的结构/功能图，详细描述PH20的催化结构域中每个残基处的氨基酸置换的效果。这些专利提供约7000个实例，其中鉴定和描述用15种其他氨基酸置换每种氨基酸对活性和稳定性的影响。大多数可溶性PH20多肽的变体，包括具有氨基酸置换、缺失和***的变体，是本领域已知的技术人员可以容易地制备可溶性透明质酸酶及其变体，并且知道所得透明质酸酶的性质。
本领域技术人员已知的其他变体在国际PCT申请第WO2020/022791号和第WO2020197230A号中有所描述，它们以引用方式并入，并且描述经修饰的PH20多肽。这些多肽是SEQ ID NO：5-40的PH20多肽的变体，包括置换、***和缺失，包括一个或多个氨基酸残基S343E、M345T、K349E、L353A、L354I、N356E和I361T。包含此类修饰和其他修饰的变体在国际PCT申请第WO2020/022791号的SEQ ID NO：41-96中列出。
生物制剂
本文提供了基于建模方法确定的生物制剂的单位剂型，所述建模方法将SC剂量的药效学(PD)值与已知参考IV剂量的药效学值相匹配，同时SC剂量的药代动力学(PK)值小于IV剂量的药代动力学值。本文提供的单位剂型显示出与参考IV剂量相比相当的安全性和有效性，并且因此不劣于IV剂量，从而为患者提供施用生物制剂的更方便的替代方法。
本文提供的单位剂型中有用的生物制剂的非限制性实例包括抗体、抗体片段、抗凝剂、血液因子、骨形态发生蛋白、酶、融合蛋白、生长因子、激素、干扰素、白细胞介素和溶栓剂。在本文提供的单位剂型中有用的生物制剂的进一步非限制性实例包括任何生物制剂，其存在可用于确定生物制剂的适当皮下给药的生物标志物，例如IgG水平可用于确定FcRn拮抗剂的皮下给药。在一个实施例中，生物标志物存在于健康受试者和/或测试动物中，使得对健康志愿者或测试动物的分析可用于确定生物制剂的皮下给药。
在一个实施例中，生物制剂拮抗FcRn与抗体Fc区的结合。在一个实施例中，生物制剂是抗体，例如抗FcRn抗体。任何抗FcRn抗体都适用于本文公开的单位剂型。在一个实施例中，抗体是洛利昔珠单抗(UCB7665)、尼泊卡利单抗(M281)、奥诺利单抗(ALXN1830/SYNT001)或巴托利单抗(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)。
在一个实施例中，生物制剂包含变体Fc区或其FcRn结合片段或由其组成，与对应的野生型Fc区相比，所述变体Fc区或其FcRn结合片段在pH5.5下以更高的亲和力结合FcRn。
在一个实施例中，变体Fc区或其FcRn结合片段由两个Fc结构域组成。在一个实施例中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列。在一个实施例中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO：1的氨基酸序列组成。在一个实施例中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列。在一个实施例中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO：2的氨基酸序列组成。在一个实施例中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列包含SEQ ID NO：3的氨基酸序列。在一个实施例中，变体Fc区的Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO：3的氨基酸序列组成。
在一个实施例中，分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中变体Fc区由形成同源二聚体的两个Fc结构域组成，其中每个Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO：1组成。
在一个实施例中，分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中变体Fc区由形成同源二聚体的两个Fc结构域组成，其中每个Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO：2组成。
在一个实施例中，分离的FcRn拮抗剂由变体Fc区组成，其中变体Fc区由形成同源二聚体的两个Fc结构域组成，其中每个Fc结构域的氨基酸序列由SEQ ID NO：3组成。
在一个实施例中，生物制剂是艾加莫德(CAS注册号1821402-21-4)。
表1.变体Fc区的氨基酸序列
使用方法
在一个方面，本公开提供一种治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者皮下施用本文公开的生物制剂的单位剂型。
在某些实施例中，本公开提供一种治疗抗体介导的自身免疫性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者皮下施用本文公开的变体Fc区或其FcRn结合片段的单位剂型。
在一个实施例中，自身免疫性疾病选自由以下组成的群组：同种异体胰岛移植排斥、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、自身免疫性阿狄森病、阿尔茨海默病、抗中性粒细胞胞浆自身抗体(ANCA)、肾上腺自身免疫性疾病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性中性粒细胞减少症、自身免疫性***和***、免疫性血小板减少症(ITP或特发性血小板减少性紫癜或特发性血小板减少症紫癜或免疫介导的血小板减少症)、自身免疫性荨麻疹、***、大疱性类天疱疮(BP)、心肌病、Castleman综合征、乳糜泻性云杉皮炎、慢性疲劳免疫功能障碍综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、Churg-Strauss综合征、瘢痕性类天疱疮、CREST综合征、冷凝集素病、克罗恩病、扩张型心肌病、盘状狼疮、获得性大疱性表皮松解症、原发性混合型冷球蛋白血症、因子VIII缺乏症、纤维肌痛-纤维肌炎、肾小球肾炎、格雷夫斯病、格林巴利综合征、古德帕斯彻综合征、移植物抗宿主病(GVHD)、桥本甲状腺炎、血友病A、特发性膜性神经病、特发性肺纤维化、IgA神经病、IgM多发性神经病、幼年型关节炎、川崎病、扁平苔藓、硬化性苔藓、红斑狼疮、梅尼埃病、混合性***病、粘膜类天疱疮、多发性硬化、1型糖尿病、多灶性运动神经病(MMN)、重症肌无力(MG)、副肿瘤性大疱性类天疱疮、妊娠性类天疱疮、寻常型天疱疮(PV)、落叶性天疱疮(PF)、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、皮肌炎(DM)、坏死性自身免疫性肌病(NAM)、抗合成酶综合征(ASyS)、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、复发性多软骨炎、雷诺现象、雷特综合征、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、舍格伦综合征、实体器官移植排斥、僵人综合征、***性红斑狼疮、大动脉炎、中毒性表皮坏死松解症(TEN)、史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血栓性血小板减少症紫癜、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、疱疹样皮炎血管炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎、白癜风和韦格纳肉芽肿病。
在一个实施例中，变体Fc区或其FcRn结合片段每周施用一次。在一个实施例中，变体Fc区或其FcRn结合片段每两周施用一次。在一个实施例中，变体Fc区或其FcRn结合片段每10至14天施用一次。在一个实施例中，变体Fc区或其FcRn结合片段每三周施用一次。在一个实施例中，变体Fc区或其FcRn结合片段每四周施用一次。
在一个实施例中，变体Fc区或其FcRn结合片段的剂量为约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg或约1050mg。在一个实施例中，变体Fc区或其FcRn结合片段的剂量为约950mg。在一个实施例中，变体Fc区或其FcRn结合片段的剂量为约975mg。在一个实施例中，变体Fc区或其FcRn结合片段的剂量为约1000mg。在一个实施例中，变体Fc区或其FcRn结合片段的剂量为约1025mg。在一个实施例中，变体Fc区或其FcRn结合片段的剂量为约1050mg。
在一个实施例中，变体Fc区或其FcRn结合片段每周施用一次。在一个实施例中，周剂量为约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg或约1050mg。在一个实施例中，周剂量为约950mg。在一个实施例中，周剂量为约975mg。在一个实施例中，周剂量为约1000mg。在一个实施例中，周剂量为约1025mg。在一个实施例中，周剂量为约1050mg。
在一个实施例中，治疗包括至少2次周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少3次周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少4次每周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少5次周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少6次周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少7次每周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少8次周剂量。在一个实施例中，治疗包括多于8次周剂量。
在一个实施例中，剂量是注射。在一个实施例中，剂量是单位剂型。
在一个实施例中，变体Fc区或其FcRn结合片段与重组酶人透明质酸酶一起施用。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶是rHuPH20。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶和变体Fc区或其FcRn结合片段包含在同一配方中。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶和变体Fc区或其FcRn结合片段包含在单独的配方中。
在一个实施例中，艾加莫德与重组酶人透明质酸酶一起施用。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶是rHuPH20。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶和艾加莫德包含在同一配方中。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶和艾加莫德包含在单独的配方中。
在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约60％。在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约65％、约70％、约75％或约80％。在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约65％。在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约70％。在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约75％。在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约80％。
在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的1个月内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的2周、3周、4周、5周或6周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的2周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的3周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的4周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的5周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的6周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的31、30、29、28、27、26或25天内达到。
在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的1个月内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的2周、3周、4周、5周或6周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的2周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的3周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的4周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的5周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的6周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的31、30、29、28、27、26或25天内达到。
在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至2000至4000μg/mL。在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至2000至3000μg/mL。在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至3000至4000μg/mL。在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至2500至3500μg/mL。在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至2750至3250μg/mL。
在一个实施例中，使用生物分析方法来分析患者中的总血清IgG。在一个实施例中，使用ELISA或自动诊断分析仪(IVD)来分析患者中的总血清IgG。在一个实施例中，使用ELISA来分析患者中的总血清IgG。在一个实施例中，使用自动诊断分析仪(IVD)来分析患者中的总血清IgG。
在一个实施例中，至少一种IgG亚型被降低。在一个实施例中，IgG1降低。在一个实施例中，IgG2降低。在一个实施例中，IgG3降低。在一个实施例中，IgG4降低。
在一个实施例中，变体Fc区是艾加莫德。
在一个方面，本文提供用于治疗人类患者的重症肌无力的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中Fc区的Fc结构域包含分别位于EU Kabat位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y。
在一个方面，本公开提供用于治疗人类患者的重症肌无力的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中Fc区的Fc结构域包含分别位于EU Kabat位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y，其中：变体Fc区或其FcRn结合片段以介于950mg与1050mg之间的周剂量皮下施用，而与患者的体重无关，并且与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低至少60％。
在一个实施例中，周剂量为约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg或约1050mg。在一个实施例中，周剂量为约950mg。在一个实施例中，周剂量为约975mg。在一个实施例中，周剂量为约1000mg。在一个实施例中，周剂量为约1025mg。在一个实施例中，周剂量为约1050mg。
在一个实施例中，治疗包括至少2次周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少3次周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少4次每周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少5次周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少6次周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少7次每周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少8次周剂量。在一个实施例中，治疗包括多于8次周剂量。
在一个实施例中，剂量是注射。在一个实施例中，剂量是单位剂型。
在一个实施例中，变体Fc区或其FcRn结合片段与重组酶人透明质酸酶一起施用。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶是rHuPH20。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶和变体Fc区或其FcRn结合片段包含在同一配方中。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶和变体Fc区或其FcRn结合片段包含在单独的配方中。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶和变体Fc区或其FcRn结合片段被共同施用。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶和变体Fc区或其FcRn结合片段依序施用。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶在变体Fc区或其FcRn结合片段之前施用。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶在变体Fc区或其FcRn结合片段之后施用。
在一个实施例中，艾加莫德与重组酶人透明质酸酶一起施用。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶是rHuPH20。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶和艾加莫德包含在同一配方中。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶和艾加莫德包含在单独的配方中。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶和艾加莫德被共同施用。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶和艾加莫德依序施用。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶在艾加莫德之前施用。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶在艾加莫德之后施用。
在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约60％。在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约65％、约70％、约75％或约80％。在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约65％。在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约70％。在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约75％。在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约80％。
在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的1个月内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的2周、3周、4周、5周或6周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的2周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的3周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的4周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的5周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的6周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的31、30、29、28、27、26或25天内达到。
在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的1个月内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的2周、3周、4周、5周或6周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的2周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的3周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的4周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的5周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的6周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的31、30、29、28、27、26或25天内达到。
在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至2000至4000μg/mL。在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至2000至3000μg/mL。在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至3000至4000μg/mL。在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至2500至3500μg/mL。在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至2750至3250μg/mL。
在一个实施例中，使用生物分析方法来分析患者中的总血清IgG。在一个实施例中，使用ELISA或自动诊断分析仪(IVD)来分析患者中的总血清IgG。在一个实施例中，使用ELISA来分析患者中的总血清IgG。在一个实施例中，使用自动诊断分析仪(IVD)来分析患者中的总血清IgG。
在一个实施例中，至少一种IgG亚型被降低。在一个实施例中，IgG1降低。在一个实施例中，IgG2降低。在一个实施例中，IgG3降低。在一个实施例中，IgG4降低。
在一个实施例中，变体Fc区是艾加莫德。
本文还提供一种用于治疗人类患者的寻常型天疱疮的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中Fc区的Fc结构域包含分别位于EU Kabat位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y。
在一个方面，本公开提供用于治疗人类患者的寻常型天疱疮的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中Fc区的Fc结构域包含分别位于EU Kabat位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y，其中：变体Fc区或其FcRn结合片段以介于1950mg与2050mg之间的周剂量皮下施用，而与患者的体重无关，并且与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低至少60％。
在一个实施例中，周剂量为约1950mg、约1975mg、约2000mg、约2025mg或约2050mg。在一个实施例中，周剂量为约1950mg。在一个实施例中，周剂量为约1975mg。在一个实施例中，周剂量为约2000mg。在一个实施例中，周剂量为约2025mg。在一个实施例中，周剂量为约2050mg。
在一个实施例中，治疗包括至少2次周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少3次周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少4次每周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少5次周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少6次周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少7次每周剂量。在一个实施例中，治疗包括至少8次周剂量。在一个实施例中，治疗包括多于8次周剂量。
在一个实施例中，剂量是单位剂型。
在一个实施例中，变体Fc区或其FcRn结合片段与重组酶人透明质酸酶一起施用。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶是rHuPH20。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶和变体Fc区或其FcRn结合片段包含在同一配方中。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶和变体Fc区或其FcRn结合片段包含在单独的配方中。
在一个实施例中，艾加莫德与重组酶人透明质酸酶一起施用。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶是rHuPH20。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶和艾加莫德包含在同一配方中。在一个实施例中，重组酶人透明质酸酶和艾加莫德包含在单独的配方中。
在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约60％。在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约65％、约70％、约75％或约80％。在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约65％。在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约70％。在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约75％。在一个实施例中，与基线IgG水平相比，患者中的总血清IgG降低约80％。
在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的1个月内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的2周、3周、4周、5周或6周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的2周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的3周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的4周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的5周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的6周内达到。
在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的1个月内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的2周、3周、4周、5周或6周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的2周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的3周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的4周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的5周内达到。在一个实施例中，患者中的总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的6周内达到。
在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至2000至4000μg/mL。在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至2000至3000μg/mL。在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至3000至4000μg/mL。在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至2500至3500μg/mL。在一个实施例中，患者中的总血清IgG水平降低至2750至3250μg/mL。
在一个实施例中，使用生物分析方法来分析患者中的总血清IgG。在一个实施例中，使用ELISA或自动诊断分析仪(IVD)来分析患者中的总血清IgG。在一个实施例中，使用ELISA来分析患者中的总血清IgG。在一个实施例中，使用自动诊断分析仪(IVD)来分析患者中的总血清IgG。
在一个实施例中，至少一种IgG亚型被降低。在一个实施例中，IgG1降低。在一个实施例中，IgG2降低。在一个实施例中，IgG3降低。在一个实施例中，IgG4降低。
在一个实施例中，变体Fc区是艾加莫德。
实例
以下实例通过说明而非限制的方式提供。
实例1：比较皮下剂量的艾加莫德+rHuPH20的PK/PD和安全性的研究
艾加莫德(UNII：961YV2O515)是za同种异型(变体Fc区)的人IgG1衍生Fc片段，其以纳摩尔亲和力结合至人FcRn。进行了一项随机、开放标签的临床试验，以评估皮下(SC)剂量的艾加莫德的安全性和药代动力学(PK)/药效学(PD)参数。
已开发出带有重组人透明质酸酶PH20酶(rHuPH20)的SC配方，用于艾加莫德的SC施用，作为IV输注的替代方案。酶rHuPH20在SC空间中局部降解透明质酸(HA)，这允许增加共同施用疗法的分散和吸收。包含艾加莫德和rHuPH20的即用型液体SC配方(艾加莫德-PH20)以固定剂量注射。与IV配方和施用相比，此种配方和施用方法有望增加患者的便利性。
对体重在50kg至100kg范围内的18至70岁的健康志愿者进行21天的筛选，然后随机分成如下四个治疗组(每组n＝8)：
a.治疗A：单次SC剂量的750mg艾加莫德与2000U/mL的透明质酸酶rHuPH20共同施用；
b.治疗B：单次SC剂量的1250mg艾加莫德与2000U/mL rHuPH20共同施用；
c.治疗C：单次SC剂量的1750mg艾加莫德与2000U/mL rHuPH20共同施用；和
d.治疗D：单次SC剂量的10mg/kg艾加莫德与2000U/mL rHuPH20共同施用。
药代动力学参数分析
基于PK群体(具有对于艾加莫德可用的至少一个血浆浓度值的随机患者)对几个药代动力学参数进行中期分析。通过以下汇总统计来分析每个采样时间点处的艾加莫德血浆浓度：使用未转换数据计算的算术平均值、使用未转换数据计算的标准差(SD)、最小值、中位值、最大值、观察次数，并且观察次数＞定量下限(LLOQ)。
患者分别以线性和对数标度显示了相对于方案时间的几何平均血浆浓度。
针对除tmax之外的所有PK参数评估了以下汇总统计：G平均值、GCV、使用未转换数据计算的算术平均值、使用未转换数据计算的SD、最小值、中位值、最大值和观察次数。
针对PK参数tmax评估了以下汇总统计：观察次数、中位值、最小值和最大值。
药效学参数分析
连续PD参数(包括总IgG分析)用描述性统计(包括几何平均数)进行总结。
结果
施用剂量22天后进行中期分析，以评估PK和PD参数。将治疗组A-D中的患者的单次SC剂量后艾加莫德的血清水平与来自施用10mg/kg IV或SC艾加莫德(不与rHuPH20一起)的历史数据进行比较(图1A和图1B)。PK数据显示，与不与rHuPH20一起的SC施用相比，添加rHuPH20在SC施用后导致艾加莫德的生物利用度增加(参见表2)。
表2.来自中期分析的PK参数
中期分析的PD结果也与历史数据进行了比较。750mg SC艾加莫德后总IgG降低劣于10mg/kg IV施用(图2A)，而1250mg SC艾加莫德后的最大IgG降低与10mg/kg IV施用相当(图2B)。1750mg SC艾加莫德后总IgG降低的开始时间和总IgG降低的延长效果二者与10mg/kg IV施用相当(图2C)。在治疗组A-D中没有观察到明显的不良事件。
该单剂量试验证明了与rHuPH20共同施用的艾加莫德的SC施用的安全性，并且指示在健康志愿者中，SC施用可导致与IV施用相当的总IgG降低。
实例2：根据药代动力学(PK)和药效学(PD)数据计算艾加莫德的皮下剂量
为了确定生物制剂的安全有效SC剂量，基于生物制剂单次SC施用的数据，使用已知IV剂量作为基准，使用PK/PD建模来匹配生物制剂的IV和SC剂量的总IgG(PD参数)降低。
使用先前确定的PK/PD模型来构建不同皮下剂量的艾加莫德(与和不与透明质酸酶rHuPH20一起)后总IgG降低的模拟。使用从用单次皮下剂量的艾加莫德治疗的人类受试者中获得的初步PK/PD数据(上述实例1中描述的研究)，使用PK/PD模型来描述与或不与rHuPH20一起的Cmax和AUC，以及跨剂量组IgG降低的中位值趋势。
对体重的协变量分析显示出，体重对PK或IgG没有统计学上的显著影响，从而表明皮下施用的固定剂量是可能的。
健康志愿者中艾加莫德的先前药代动力学模型
此前，在对健康志愿者中进行的艾加莫德的研究中，进行了群体PK分析以评估艾加莫德的影响。这是一项I期、随机、双盲、安慰剂对照、单一和多重递增IV剂量研究，以评估艾加莫德在无生育能力的健康男性和女性志愿者中的安全性、耐受性、PK、PD和免疫原性。总之，在0.2mg/kg、2mg/kg、10mg/kg、25mg/kg和50mg/kg的单一递增剂量和多重递增剂量后，PK模型充分捕获了艾加莫德的浓度-时间曲线。每隔4天(q4d)在6种场景下(仅10mg/kg)或每隔7天(q7d)在4种场景下(10mg/kg和25mg/kg)给予多剂量的艾加莫德或安慰剂。最终PK模型由具有线性清除率的三隔室模型组成，并且所述模型假设第二外周体积(V3)等于第一外周体积(V2)。通过清除率(CL)、中心分布体积(V1)、隔室间清除率(Q)和外周隔室体积(V2＝V3)确定了个体间变异性(IIV)。此外，IIV的协方差在CL、V1和V2＝V3的模型中实现。使用了附加剩余误差模型，这是对数转换数据的标准模型。
在另一项艾加莫德研究中，该模型经扩展以描述艾加莫德在健康志愿者中的PK。这是一项随机、开放标签、平行分组研究，以比较健康男性受试者中SC配方与艾加莫德静脉内(IV)配方的PK、PD、安全性和耐受性。在该试验中，受试者被分配到治疗组A(10mg/kg IV的单剂量)或治疗组B(10mg/kg SC的单剂量)或治疗组C(20mg/kg的两次IV剂量，然后300mg的8次每周SC剂量)。为了描述本研究中化合物的PK，向现有PK模型中添加零级吸收，并且估计零级过程的持续时间(DUR)和绝对生物利用度(F)。最终模型包括CL上的IIV、V2＝V3、V1、Q2和F。为了增加模型稳定性，仅估计CL上的IIV与V2＝V3之间的协方差。
艾加莫德与rHuPH20共同施用的经更新的建模方法和假设
分析的重点是对用单次SC注射750mg、1250mg、1750mg或10mg/kg艾加莫德+rHuPH20治疗的32个受试者的数据进行建模(实例1中描述的研究)。对于不与rHuPH20一起的IV和SC给药的数据，分析中包括了先前研究中治疗A(10mg/kg单次IV剂量)和治疗B(10mg/kg单次SC剂量)的PK和IgG历史数据。
首先，在实例1中描述的研究中，使用来自健康志愿者的现有PK模型的参数来预测健康志愿者数据。所述模型未充分预测艾加莫德与rHuPH20共同施用的PK，尤其是在吸收阶段。因此，针对实例1描述的研究，对吸收相关参数(即，绝对生物利用度和零级吸收过程的持续时间)以及剩余误差进行了估计。通过此种方式，新研究中对艾加莫德的PK的描述得到了改善。然而，吸收阶段未充分描述。为了改善化合物在与rHuPH20共同施用时吸收的描述，还对实例1中所述研究的一级吸收速率常数kA进行了估计(即表3中的0.24l/h)，而在先前PK模型中，参数kA固定为99，以模拟零级吸收。通过此种方式，可以确定依序零-一级吸收模型，并且所述模型改善了对艾加莫德+rHuPH20的PK的描述。此外，与历史数据相比，在实例1所述的研究中，零级过程的持续时间被估计为更低(即，83.7h相对于131h，如表3中所报告)。
最后一步，根据来自历史数据和实例1中描述的研究的数据来优化所有PK参数。参数估计显示出，与历史数据相比，在实例1所述的研究中发现相对生物利用度和零级过程的持续时间分别更高和更低(参见表3)。此外，Q2的个体间变异性(IIV)和清除率(CL)的IIV与第一外周血体积(V2)的IIV之间的相关性被去除，因为它们没有被精确地估计(即RSE％＞50％)。为了改善模型的稳定性，kA的个体间变异性被去除，并且根据零级吸收的持续时间对所述变异性进行估计。如视觉预测检查所示，PK模型充分捕获了实例1描述的研究中(参见图3)和历史数据中(参见图4)的艾加莫德浓度的典型曲线以及跨治疗组的个体间变异性。研究了体重对PK参数的影响，但未发现具有统计学意义。
表3.健康志愿者的艾加莫德PK模型的参数估计值
a相对标准误差：CV％＝100*标准误差/值，
cωx，y/(CV％(x)·CV％(y))，
d被固定为研究艾加莫德-1501和艾加莫德-1901的组合分析的估计值
1702＝先前研究(历史数据)
1901＝实例1中描述的研究
10mg/kg SC艾加莫德与rHuPH20共同施用和不共同施用之间的比较表明，对于实例1中描述的研究，吸收模型仍可改善，因为观察的tmax似乎小于预测的tmax(图5)。研究了不同的吸收模型以改善实例1中描述的研究中对艾加莫德的PK的描述，诸如平行零-零级吸收(有和无滞后时间)和平行零-一级吸收(有和无滞后时间)。然而，这些研究模型中没有一个的结果比具有依序零-一级吸收的当前模型更好。因此，研究了PK参数与剂量之间的潜在相关性。在实例1描述的研究中，生物利用度似乎随着剂量的增加而增加。然而，包括相对生物利用度的剂量函数并没有显著改善对群体和个体PK曲线的描述。
总之，艾加莫德+rHuPH20的群体PK模型被认为适用于PK/PD分析。
PK/总IgG模型
PK/总IgG模型由间接反应模型组成，其中艾加莫德的浓度刺激总IgG的降解速率(k输出)。该模型反映了艾加莫德的作用机制，艾加莫德结合FcRn受体并减少总IgG的再循环并且导致总IgG的降解增加。使用Emax模型来量化PK/PD关系(Emax参数被固定为先前研究的组合分析的估计值)，因为发现艾加莫德的总IgG降低效果是饱和的。所述模型中包括效应隔室，以准确描述总IgG浓度降低的延迟。假设呈对数正态分布，确定了基线总IgG水平和艾加莫德效价(EC50)的个体间变异性(IIV)，并且剩余变异性由比例误差模型来描述。
具体而言，在实例1中描述的研究中，使用来自对先前艾加莫德研究的先前组合分析的模型参数来预测总IgG浓度。为此，假设实例1中描述的研究中总IgG的基线与先前研究中的一项研究中的基线相同(即8570mg/L)。总体而言，所述模型可以相当好地预测750mg、1750mg和10mg/kg剂量组。然而，1250mg治疗组没有得到充分预测。通过在实例1中描述的研究中估计总IgG的基线，所述模型改善了对跨剂量组总IgG的描述(参数估计值在表4中报告)。然而，它仍然过低预测了1250mg组的总IgG浓度。作为进一步的步骤，除了Emax之外，所有参数均根据先前研究和实例1中描述的研究的总IgG数据进行了优化。关于实例1中描述的研究中的其他治疗组，1250mg SC组的基线的个体间变异性似乎更低。视觉预测检查显示出，所述模型过度预测了1250mg SC治疗组的个体间变异性(图6)。此外，该模型过低预测了750mg和1750mg SC剂量组中的中位总IgG降低(图7)。
在模型结构中包括效应隔室使得在历史数据和实例1中描述的研究中更好地捕获SC剂量组中的总IgG浓度。使用这种新的模型结构，EC50估计会更高，因为它代表了效应隔室中的浓度(即33636ng/mL相对于20900ng/mL，表4中)。视觉预测检查证实，所述模型捕获典型总IgG浓度(图8)和随时间推移的降低(图9)以及实例1中描述的研究中的个体间变异性。此外，效应隔室的包括提供了对历史数据中总IgG浓度(图10)和降低(图11)的合理描述。因此，该模型被认为适合在未来的试验中探索预期的总IgG降低。
研究了体重对基线总IgG和EC50参数的影响，但结果并不具有统计学意义。总之，艾加莫德+rHuPH20的群体PK/总IgG模型被认为足以模拟典型PK和IgG降低及其不确定性，以评估未来试验中的剂量。
表4.来自健康志愿者中的艾加莫德PK/PD模型的参数估计
a相对标准误差：CV％＝100*标准误差/值，
c被固定为研究历史数据和实例1中描述的研究的组合分析的估计值
建模结论
先前开发的用于描述先前研究中的艾加莫德浓度的可用群体PK模型被改进为能够充分捕获实例1描述的研究中的化合物+rHuPH20的PK。更详细地说，对吸收模型进行了修改，因为艾加莫德+rHuPH20的SC治疗组需要实施依序零-一级过程。此外，与历史数据中的10mg/kg SC组相比，艾加莫德与rHuPH20一起施用提供了更高的相对生物利用度(与和不与rHuPH20一起分别为0.764和0.560)。
先前开发的用于描述健康群体中总IgG的最终PK/总IgG模型由间接反应模型组成，其中艾加莫德的浓度刺激了感兴趣的生物标志物的降解速率。在实例1中描述的研究中，该模型通过包括效应隔室进行了改进，以充分捕获用艾加莫德+rHuPH20治疗的健康志愿者中的总IgG浓度和降低。未发现体重对PK或PD参数的影响具有统计学意义。
模拟方法和假设
使用R(版本3.4.4，R统计计算基金会)和RStudio(版本1.1.463，美国波士顿RStudio公司)结合定制的仿真包进行仿真。
使用实例1中描述的研究中被开发用于描述健康志愿者中的艾加莫德和总IgG浓度的PK和PK/总IgG模型进行模拟。给予分别在表5和表6中报告的典型PK和总IgG参数估计值，模拟了艾加莫德浓度和总IgG时间曲线。除了代表这些模拟基准的每周10mg/kg IV艾加莫德(QW)持续12周的场景外，还模拟了基于介于750mg与1750mg(以25mg为增量)QW之间的范围内的艾加莫德PH20 SC剂量持续12周的不同场景。对于每个场景，进行了500次模拟，包括参数不确定性。对于10mg/kg IV QW的基准剂量，假设输注时间为一小时，并且体重为70kg。对于每种场景，以下三个指标的中位值、第5个和第95个百分位数是给予施用艾加莫德后模拟的总IgG浓度-时间曲线计算的：
(a)第四剂量后第22天与第29天之间总IgG浓度的效应曲线下面积(AUECD22-D29)；
(b)第四剂量后第22天与第29天之间的最大总IgG降低；和
(c)第29天总IgG的低谷降低(即在第29天的剂量之前总IgG的降低被给出)。
表5.健康志愿者的艾加莫德PK模型中适用于艾加莫德PH20 SC施用的参数估计
表6.健康志愿者的艾加莫德PK/PD模型中适用于艾加莫德PH20 SC施用的参数估计
RSE(％)被计算为标准误差/值*100；CV％被计算为sqrt(exp(ω2)-1)*100或sqrt(exp(σ2)-1)*100。
模拟结果
用10mg/kg IV艾加莫德QW获得的指标的中位值、第5个和第95个百分位数为：(a)AUECD22-D29：949g h/L(863g h/L；1030g h/L)；(b)第四剂量后第22天与第29天之间的最大总IgG降低：-66.59％(-68.96％；-64.38％)；和(c)第29天总IgG的低谷降低：-65.75％(-68.43％；-63.42％)。
在图12、图13和图14中，示出了不同剂量水平的艾加莫德PH20 SC施用后AUECD22-D29、第22天与第29天之间的最大总IgG降低和第29天的总IgG降低的模拟指标。。艾加莫德PH20 SC剂量为这三个指标提供了与基准场景相当的中位值，分别为925mg(图12)、900mg(图13)和825mg(图14)。这些模拟显示出，艾加莫德的SC剂量不低于基准IV剂量。
对于每个剂量，计算三个指标中每个指标的模拟值超过目标水平的百分比(根据基准场景得出)(参见图15、图16和图17)。825mg(第29天的低谷总IgG降低)、900mg(第22天与第29天之间的最大总IgG降低)和925mg(AUECD22-D29)剂量的艾加莫德PH20 SC为这三个选定指标提供了与基准场景相当的中位值。
825mg艾加莫德PH20 SC剂量提供了比在基准场景下获得的中位AUECD22-D29高34.2％的AUECD22-D29值，比在10mg/kg IV艾加莫德QW下获得的对应中位值低32.8％的第22天与第29天之间的最大总IgG降低，以及比在基准场景下获得的对应中位值低46.4％的第29天低谷总IgG降低。
此外，900mg艾加莫德PH20 SC剂量提供了比在基准场景下获得的中位AUECD22-D29高47.6％的AUECD22-D29值，比在10mg/kg IV艾加莫德QW下获得的对应中位值低56.4％的第22天与第29天之间的最大总IgG降低，以及比在基准场景下获得的对应中位值低72.4％的第29天的低谷总IgG降低。
此外，925mg艾加莫德PH20 SC剂量提供了比在基准场景下获得的中位AUECD22-D29高51.4％的AUECD22-D29值，比在10mg/kg IV艾加莫德QW下获得的对应中位值低65.4％的第22天与第29天之间的最大总IgG降低，以及比在基准场景下获得的对应中位值低78.4％的第29天的低谷总IgG降低。
在若干剂量的艾加莫德PH20 SC下获得的结果的概述示于下表7中。
表7.模拟指标超过在每周一次10mg/kg IV艾加莫德下获得的对应中位目标水平的百分比
| 艾加莫德PH20 SC QW剂量 | AUECD22-D29 | 最大总IgG IgGD22-D29 | 低谷总IgGD29 |
| 825mg | 34.2％ | 32.8％ | 46.4％ |
| 900mg | 47.6％ | 56.4％ | 72.4％ |
| 925mg | 51.4％ | 65.4％ | 78.4％ |
| 975mg | 56.4％ | 78.0％ | 89.2％ |
| 1000mg | 59.8％ | 84.0％ | 92.6％ |
这些结果表明，需要至少975mg的艾加莫德PH20 SC剂量使第22天与第29天之间的最大总IgG降低超过基准场景的第22天与第29天之间的最大总IgG降低的中位值的75％(参见表7)。
SC剂量选择
选择剂量为1000mg的艾加莫德PH20 SC进行进一步的临床开发，因为该剂量经预测接近AUECD22-D29基准情景的第5个百分位数，以及第22天与第29天之间的最大总IgG降低和第29天的低谷总IgG降低的基准情景的第95个百分位数。
具体而言，模拟显示出(a)1000mg艾加莫德PH20 SC剂量提供了AUECD22-D29的第5个百分位数，其与在每周一次10mg/kg IV艾加莫德下获得的第5个百分位数相当(图12)；(b)950mg艾加莫德PH20 SC剂量提供了第22天与第29天之间的最大总IgG降低的第95个百分位数，其与在每周一次10mg/kg IV艾加莫德下获得的第95个百分位数相当(图13)；和(c)900mg艾加莫德PH20 SC剂量提供了第29天的低谷总IgG降低的第95个百分位数，其与在每周一次10mg/kg IV艾加莫德下获得的第95个百分位数相当(图14)。
此外，模拟证明了，1000mg艾加莫德PH20 SC提供了比在基准场景下获得的中位AUECD22-D29高59.8％的AUECD22-D29值(图15)，比在每周一次10mg/kg IV艾加莫德下获得的对应中位值低84.0％的第22天与第29天之间的最大总IgG降低(图16)，以及比在每周一次10mg/kg IV艾加莫德的基准场景下获得的对应中位值低92.6％的第29天的低谷总IgG降低(图17)(也参见表7)。
此外，在1000mg艾加莫德PH20 SC QW和10mg/kg IV艾加莫德QW下获得的AUEC(图18)和最大总IgG降低(图19)在以下时间之间进行计算：i)第1天与第8天；ii)第8天与第15天；iii)第15天与第22天；和iv)第22天与第29天。还推导出在第8、15、22和29天的剂量之前，在1000mg艾加莫德PH20 SC QW和10mg/kg IV艾加莫德QW下获得的总IgG降低(图20)。在每个时间间隔内，高于在10mg/kg IV艾加莫德QW下获得的中位AUEC的在1000mg艾加莫德PH20 SC QW下获得的模拟AUEC的百分比被预测为(图18)：i)0％(第1天与第8天之间)；ii)25％(在第8天与第15天之间)；iii)53.6％(在第15天与第22天之间)；iv)59.8％(在第22天与第29天之间)(参见表8)。
在每个时间间隔内，低于在10mg/kg IV艾加莫德QW下获得的最大总IgG降低的中位值的在1000mg艾加莫德PH20 SC QW下获得的模拟最大总IgG降低的百分比被预测为(图19)：i)9.6％(在第1天与第8天之间)；ii)78.2％(在第8天与第15天之间)；iii)88.4％(在第15天与第22天之间)；和iv)84.0％(在第22天与第29天之间)(参见表8)。低于在10mg/kgIV艾加莫德QW下获得的总IgG降低的中位值的在1000mg艾加莫德PH20 SC QW下获得的模拟总IgG降低的百分比被预测为：i)9.6％(在给予第8天的剂量之前)；ii)78.2％(在给予第15天的剂量之前)；iii)92.0％(在给予第22天的剂量之前)；iv)92.6％(在给予第29天的剂量之前)(参见图20和表8)。
在10mg/kg IV艾加莫德QW和1000mg艾加莫德PH20 SC QW下获得的模拟总IgG曲线示于图21中。
表8：在1000mg艾加莫德PH20 SC QW下相对于获得的模拟指标的百分比
| 时间间隔 | ％AUECa≥基准 | ％最大总IgG≤基准 | ％低谷总IgG≤基准 |
| 第1至8天 | 0％ | 9.6％ | 9.6％ |
| 第8至15天 | 25.0％ | 78.2％ | 78.2％ |
| 第15至22天 | 53.6％ | 88.4％ | 92.0％ |
| 第22至29天 | 59.8％ | 84.0％ | 92.6％ |
结论
基于总IgG降低的相当PD参数，在一项临床试验中建议皮下施用的1000mg艾加莫德和rHuPH20的剂量用于每周给药。
先前经开发用于描述来自实例1中描述的研究的健康志愿者中的艾加莫德和总IgG浓度的PK和PK/PD模型用于进行模拟，以支持每周一次艾加莫德PH20 SC的剂量选择，从而对总IgG产生与每周一次10mg/kg IV艾加莫德相似的影响。模拟结果表明，925mg、900mg和825mg艾加莫德PH20 SC剂量分别提供了与10mg/kg IV艾加莫德QW相当的中位AUECD22-D29、第22天与第29天之间的最大总IgG降低和第29天的低谷总IgG降低。
选择1000mg剂量的艾加莫德PH20 SC用于未来的临床开发，因为它经预测接近AUECD22-D29基准场景的第5个百分位数，以及第22天与第29天之间的最大总IgG降低和第29天的低谷总IgG降低的基准情景的第95个百分位数。
实例3：在健康受试者中比较多次静脉内输注艾加莫德和多次皮下注射艾加莫德-PH20 SC的药效学、药代动力学、安全性和耐受性的研究
本实例描述1期临床试验的方案和结果，以证明4次每周一次皮下(SC)注射1000mg与rHuPH20共同配制的艾加莫德(艾加莫德-PH20)的药效(PD)效果不劣于4次每周一次静脉内输注(IV)剂量为10mg/kg的艾加莫德的药效效果(参见图15的研究方案示意图)。
在该研究中，受试者以1∶1的比率随机分别接受开放标签的艾加莫德IV或艾加莫德-PH20 SC。假设，相当的PD效果将在患者中产生相当的疗效，并且与IV施用相比，研究了SC施用的艾加莫德PD效果的非劣效性。
该研究选择的艾加莫德IV 10mg/kg剂量是已被证明具有很好的耐受性和安全性并与患全身型重症肌无力的患者的临床疗效相关联的剂量。艾加莫德-PH20 SC 1000mg剂量被预测产生与艾加莫德IV 10mg/kg剂量相似的PD效果，并且基于实例2中描述的建模和模拟进行选择。
入选和排除标准
总共54个健康受试者以1∶1的比率随机分配至艾加莫德IV(27个受试者)或艾加莫德-PH20SC(27个受试者)。受试者是根据下面列出的入选和排除标准选择的。
入选和排除标准
入选标准：
1.签署ICF当日，受试者年龄在18岁与65岁之间，包括这两个端点在内。
2.受试者为无生育能力的男性或女性(绝经后[定义为连续闭经至少1年，无替代医学原因，***(FSH)＞33.4IU/L；在接受激素置换疗法的受试者中，接受治疗前的历史值＞33.4IU/L作为绝经状态的证明])或进行有记录的永久性绝育手术(即子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术)。
3.女性受试者在第-1天的妊娠测试呈阴性。
4.受试者的身体质量指数(BMI)在18与30kg/m2之间包括这两个端点在内，筛查时体重≥50kg且≤100kg。
5.受试者能够理解研究要求，提供书面知情同意书(包括使用和公开研究相关健康信息的同意书)，愿意并能够遵守方案程序(包括所要求的研究访视)。
6.基于病史、体检、ECC和生命体征结果，根据研究者的观点，受试者的身体和精神健康状况良好；以及在第一次IMP施用前的生化、血液学、病毒学和尿液分析测试结果。
7.与有生育能力的女***发生性行为的未绝育男性受试者必须使用有效的避孕措施。可以包括真正禁欲的男性受试者(当与参与者的优选和通常生活方式一致时)。可以包括做过输精管结扎术并记录有术后无精症的绝育男性受试者。此外，从签署ICF开始到整个试验持续时间期间以及最后一次施用IMP后90天内，将不允许男性受试者捐献***。
8.研究者确定受试者腹部的皮肤组织的状况必须允许吸收和评估计划的SC注射的局部安全性。
9.受试者同意在第一次艾加莫德施用前至少2周至第78天最后一次随访访视期间停止并避免使用所有药物(包括非处方药和/或处方药)，但偶尔使用扑热息痛(最大剂量为2g/天，并且最大剂量为10g/2周)、使用抗酸剂和使用布洛芬(最大剂量为400mg/天，并且不得与抗酸剂共同施用)除外。
10.受试者同意从第一次艾加莫德施用前至少2周至第78天的最后一次随访访视期间不进行剧烈活动。
11.受试者不吸烟，并且不使用任何含尼古丁的产品。不吸烟者被定义为在筛查前戒烟至少1年的个体。
12.受试者在筛选时和第-1天的尼古丁分析物测试结果为阴性。
13.受试者在筛查时和第-1天的尿液药物筛查结果为阴性(***、巴比妥类药物、苯二氮卓类药物、***、***、阿片类药物、***和三环类抗抑郁药)。
14.受试者在筛选时和第-1天的酒精尿检为阴性。
15.受试者在筛查时和第-1天的体温为35.2℃至37.6℃。
排除标准
16.受试者先前曾参与艾加莫德的临床研究，并且被施用艾加莫德。
17.在研究者看来，受试者已知对艾加莫德配方中的1种组分过敏，或有严重过敏或过敏反应史。
18.受试者在筛查以下任何情况时测试呈阳性
a.受试者在筛查时患有乙型肝炎血清学检测确定的活动性乙型肝炎感染(急性或慢性)(https：//www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/SerologicChartv8.pdf)。
b.受试者丙型肝炎病毒抗体(HCV Ab)血清学呈阳性。
c.受试者的人类免疫缺陷病毒(HIV)血清学呈阳性。
19.筛选时患有临床显著的活动性或慢性未控制的细菌、病毒或真菌感染的受试者。
20.有其他重大严重疾病临床证据的受试者，最近接受过重大手术的受试者，或任何其他可能混淆试验结果或使受试者处于不当风险中的受试者。
21.受试者在筛查时总IgG＜6g/L。
22.受试者患有胃肠道疾病、肝脏疾病、肾脏疾病或任何其他已知可能影响艾加莫德吸收、分布、代谢或***的疾病或后遗症。
23.受试者具有恶性肿瘤病史，除非在首次艾加莫德施用前≥3年内通过充分治疗治愈且无复发迹象。患有以下癌症的受试者可随时入选：
a.充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌
b.子宫颈原位癌
c.乳腺原位癌或
d.***癌的偶然组织学发现(TNM分期T1a或T1b)
24.受试者具有在ECG记录上检测到的与心律或传导相关的临床异常(例如，男性受试者的QTcF＞450ms，并且女性受试者的QTcF＞470ms，或已知的长QT综合征)。一级心脏传导阻滞或窦性心律不齐将不会被视为重大异常。
25.受试者在给药前的生命体征测量中检测到临床相关异常。
26.受试者有严重失血(包括献血量＞500mL)或在(首次)艾加莫德施用前12周内输过任何血液产品，或在研究结束后4周内进行过按计划输血。
27.受试者在初始艾加莫德施用之前的最近3个月内用任何已知对主要器官具有明确潜在毒性的药物进行治疗。
28.受试者在筛查前2年内有每周饮用超过21单位酒精饮料的历史或酗酒或药物/化学品/物质滥用史(注：1单位＝330ml啤酒、110ml葡萄酒或28ml烈酒)。第一剂量前3周内经常饮用大量咖啡、茶(每天＞6杯)或等效物也排除在外。
29.受试者在首次艾加莫德施用之前的3个月内或药物的5个半衰期内(以较长者为准)接受了研究药物。
30.受试者在筛查前4周内接受过疫苗接种(例如流感疫苗)。
31.受试者在首次使用艾加莫德前6个月内接受过任何全身性免疫抑制剂治疗。
32.受试者在初始艾加莫德施用前3个月内接受过任何全身性类固醇治疗。
33.受试者在首次艾加莫德施用前6个月内接受过任何单克隆抗体治疗。
34.受试者是研究者或研究中心的员工，直接参与提议的研究或在研究者或研究中心指导下的其他研究，以及员工或研究者的家庭成员。
35.受试者具有研究者认为可能导致受试者不可能或无法完成研究或遵守研究程序和要求的任何状况或情况。
36.受试者具有任何损害静脉切开术的情况。
37.受试者是孕妇或哺乳期妇女，或在研究期间或末次给药后90天内打算怀孕。
38.受试者在第-2天或第-1天的鼻咽PCR测试中出现SARS-CoV-2阳性。
39.受试者在进入临床研究中心前2周内与SARS-CoV-2阳性或COVID-19患者有过任何接触。
研究药物、剂量和施用方式
艾加莫德IV产品是20R小瓶，可提取体积为20mL。一个小瓶可以提供400mg艾加莫德。
艾加莫德-PH20 SC产品是10R小瓶，可提取体积为10mL，浓度为165mg/mL。小瓶随时可用，并且可递送1650mg艾加莫德。
伴随疗法
从首次艾加莫德施用前2周至研究结束，不允许受试者使用任何种类的程序或药物(包括非处方药和/或处方药、膳食补充剂、营养保健品、维生素和/或草药补充剂，诸如银杏叶或圣约翰草)，但咨询研究者并获得批准后偶而使用扑热息痛(最大剂量为2g/天，并且最大剂量为10g/2周)、使用抗酸剂和使用布洛芬(最大剂量为400mg/天，并且不得与抗酸剂共同施用)除外。
将记录从收到知情同意书签名到研究结束或在研究过程期间开始服用的所有药物。
还将记录响应于AE而开始、停止、上调或下调的任何药物。
目标和终点
该研究的主要目标是通过比较4周(第29天)后(即第四次施用后1周)总免疫球蛋白G(IgG)水平的下降百分比(使用10％的非劣效性裕度)，证明4次每周一次SC注射1000mg艾加莫德-PH20的PD效果不劣于4次每周一次静脉内输注(IV)10mg/kg剂量的艾加莫德的PD效果。
研究的次要目标是：
●比较艾加莫德IV和艾加莫德-PH20 SC随时间的PD效果；
●评估艾加莫德IV和艾加莫德-PH20 SC的PK；和
●评估艾加莫德IV和艾加莫德-PH20 SC的安全性、耐受性和抗药抗体(ADA)。
研究的主要终点是在第29天(第4周)，第四次IV或SC施用艾加莫德后7天，总IgG水平相对于基线的降低百分比。
该研究的次要终点是：
●截至第4周，所有其他评估时间点的总IgG水平降低百分比；
●在所有评估时间点IgG亚型(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)水平降低的百分比；
●在所有评估时间点总IgG水平和IgG亚型(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)水平的绝对值和相对于基线的变化；
●每一剂量后每周间隔(第1周、第2周、第3周和第4周)、第1周至第4周间隔以及整个研究期间(第1周至第11周)的总IgG水平降低百分比和每个亚型的AUEC；
●艾加莫德的血清水平和得出的PK参数；和
●临床实验室评估、生命体征测量、ECC记录以及TEAE的发生率和表征。
样本收集和分析
药代动力学/药效学
使用经验证的酶联免疫吸附测定(ELISA)来确定血清中的艾加莫德浓度。定量下限为300ng/mL。通过相对于校准曲线进行插值来计算浓度。在整个研究过程中对质控样本进行了分析。它们的测量浓度用于确定分析的间歇运行、整体精度和准确度。
在研究的第1、8、15、22、23至27、29、36、50、64和78天采集血样(在治疗日每次IV或SC艾加莫德施用之前采集)以确定总IgG和IgG亚型(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)的水平。
抗药物抗体(ADA)评估
对于SC治疗组的受试者，在SC注射艾加莫德-PH20之前和之后分别测量针对艾加莫德和rHuPH20的ADA的个体血清和血浆滴度。对于IV治疗组的受试者，在IV输注艾加莫德之前和之后测量针对艾加莫德的ADA的个体血清滴度。
在研究的第1、15、29、50和78天采集用于ADA确定的样本。
基于PD分析的主要终点分析
主要终点被定义为在第29天(第4周)，即第四次IV或SC施用艾加莫德后7天，总IgG水平相对于基线的降低百分比。
将SC施用与IV施用比较的非劣效性裕度为10％的非劣效性评估的假设为：
●H0：μiv-μsc≥10
●H1：μiv-μsc＜10
μiv和μsc分别是接受IV或SC施用的艾加莫德的受试者组在4周后(在第29天)总IgG降低％的估计平均值。
使用协方差模型分析(ANCOVA)来估计每个治疗组在第4周的平均降低百分比以及两个治疗组之间差异的2侧95％CI。所述模型包括治疗因素和基线IgG值作为协变量。
当95％CI的上限(在IV下的平均降低-在SC下的平均降低)低于10％的裕度时，SC配方被视为不劣于IV配方。
基于PD分析的主要终点分析
次要PD终点包括：
●截至第4周，所有其他评估时间点的总IgG水平降低百分比
●在所有评估时间点IgG亚型(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)水平降低的百分比
●在所有评估时间点，总IgG水平和IgG亚型(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)水平的绝对值和相对于基线的变化
●每个剂量后每周间隔(第1周、第2周、第3周和第4周)、第1周至第4周间隔以及整个研究期间(第1周至第11周)的总IgG水平和每种亚型的降低百分比的AUEC。
所有次要终点使用相同的ANCOVA模型。对每个时间点或间隔以及每个治疗组的所有终点进行汇总。
结果
药效学(PD)
对研究数据的中期分析显示出，在图16和图17中分别呈现了艾加莫德-PH20 SC组和艾加莫德IV组的总IgG的绝对值和IgG水平随时间相对于基线的百分比变化。
这两个治疗组的总IgG降低模式是相当的，在最后一次施用后约1周达到最大降低。此后，平均总IgG缓慢增加，并且到第64天(即最后一次施用后42天)恢复到基线水平。需要注意的是，由于数据截止，第29天之后的观察次数逐渐减少(参见表9)。
表9.每周4次1000mg艾加莫德-PH20 SC和10mg/kg艾加莫德IV剂量后，总IgG相对于基线的百分比变化的汇总统计
该研究的主要终点被定义为第四次施用研究药物后1周(即第29天)总IgG相对于基线的降低百分比。为了得出2个治疗臂之间总IgG相对于基线的百分比变化的差异的置信区间(CI)，使用了协方差分析(ANCOVA)，包括治疗臂和基线IgG的因子作为协变量。根据该模型，针对相对于第29天的基线和之前的每周访视的百分比变化的差异，得出95％的2侧CI。
基于该模型，在第29天总IgG降低的差异为1.23个百分点(PP)(参见表10)，这意味着与艾加莫德IV给药相比，艾加莫德-PH20 SC给药的总IgG降低略高。虽然非劣效性评估不是中期分析的目标，但结果满足非劣效性标准：第29天治疗臂之间的差异的95％CI的下限(-2.68PP)已经高于预先指定的非劣效性裕度-10％。事实上，发现第8、15和22天总IgG降低的差异的置信区间下限均高于该预先指定的非劣效性裕度(参见图18和表10)。
表10.在治疗的前4周，在艾加莫德IV与艾加莫德-PH20 SC治疗臂(IV-PH20 SC)之间比较总IgG相对于基线的百分比变化的汇总统计
根据中期分析的结果表明，每周4次SC注射1000mg艾加莫德-PH20 SC对直至第29天的总IgG百分比相对于基线的百分比变化的影响不劣于每周4次IV输注10mg/kg艾加莫德IV的影响。
在艾加莫德-PH20 SC和艾加莫德IV施用后，每个剂量的艾加莫德之后总IgG水平相对于基线的平均百分比变化减小，分别至在第29天(最后一次注射后7天)为67.5％和在第26天(最后一次输注后4天)为68.0％的最大降低。
两个治疗组之间的总IgG的基线水平以及最大降低时的水平是相当的，即基线时为8003μg/mL和8968μg/mL，并且在艾加莫德-PH20 SC和艾加莫德IV后最大降低时分别为2600μg/mL和2829μg/mL(参见表11)。
表11.总IgG(μg/mL)随时间推移的汇总统计
药代动力学(PK)
第四次每周施用1000mg艾加莫德-PH20 SC或10mg/kg艾加莫德IV后的PK曲线呈现于图19，并且PK参数汇总于表12。对于该中期评估，基于计划的采样时间对PK参数进行了估计。
表12.在健康受试者中第四此每周施用10mg/kg艾加莫德IV或1000mg艾加莫德-PH20 SC后的艾加莫德PK参数的汇总统计
在多次注射1000mg艾加莫德-PH20 SC后，在剂量后24与120小时之间观察到由1个或多个峰组成的平稳期，这表明由于SC施用途径导致吸收期延长。中位tmax为48小时，其中单个值在8与96小时之间。第四次SC注射后的平均(SD)艾加莫德C低谷和Cmax分别为19.9(7.11)μg/mL和46.6(11.9)μg/mL。
基于平均值，在1000mg艾加莫德-PH20 SC后与10mg/kg艾加莫德IV相比，Cmax和AUC0-168h更低，分别为约80％和15％，而C低谷更高，为约50％。表观消除半衰期(t1/2)与在1000mg艾加莫德-PH20 SC和10mg/kg艾加莫德IV之后分别为83.2(16.3)小时和75.6(13.2)小时的平均(SD)值相当。
结论
1000mg艾加莫德-PH20 SC固定剂量导致类似的总IgG降低，并且因此不劣于10mg/kg艾加莫德IV剂量。这是令人惊讶的，因为如果使用经典的PK模型来计算生物利用度与有效IV剂量相当的艾加莫德的SC剂量，则所述剂量将是基于体重的IV剂量的两倍(艾加莫德SC的生物利用度为约艾加莫德IV的47％)。相反，基于将PD参数与参考IV剂量相匹配的PK/PD建模方法(如实例2所述)确定了安全有效的固定剂量，并且将可能使患者的依从性增加。
* * *
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Claims (67)
1.一种用于皮下施用生物制剂的单位剂型，其中：
(a)所述生物制剂具有RDiv，其在静脉内施用后在受试者中产生PKiv和PDiv；
(b)所述单位剂型包含所述生物制剂的RDsc，其在皮下施用后在受试者中产生PKsc和PDsc；以及
(c)比率PKsc/PKiv小于0.8，并且比率PDsc/PDiv为0.9至1.1。
2.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述RDiv为10mg/kg，并且所述RDsc为约1000mg。
3.根据权利要求1所述的单位剂型，其中所述RDiv为25mg/kg，并且所述RDsc为约2000mg。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的单位剂型，其中所述PDiv和所述PDsc值是总IgG降低。
5.一种用于皮下施用生物制剂的单位剂型，其中：
(a)所述生物制剂具有RDiv，其在静脉内施用后在受试者中产生PKiv和BLiv；
(b)所述单位剂型包含所述生物制剂的RDsc，其在皮下施用后在受试者中产生PKsc和BLsc；以及
(c)比率PKsc/PKiv小于约0.8，并且比率BLsc/BLiv为约0.9至约1.1。
6.一种用于皮下施用生物制剂的单位剂型，其中所述单位剂型中所述生物制剂的皮下剂量通过包括以下步骤的方法来确定：
(a)向受试者施用皮下剂量的所述生物制剂，其中所述生物制剂具有RDiv，其产生PKiv和BLiv；
(b)确定所述生物制剂的BLsc；
(c)确定所述生物制剂的PKsc；以及
(d)确定将产生约0.9至约1.1的BLsc/BLiv比率和小于约0.8的PKsc/PKiv比率的皮下剂量。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的单位剂型，其中所述BLsc和所述BLiv是所述受试者中的总血清IgG的水平。
8.根据权利要求7所述的方法，其中使用生物分析方法来分析所述受试者的所述总血清IgG。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述生物分析方法是ELISA或自动诊断分析仪(IVD)。
10.根据权利要求5至9中任一项所述的单位剂型，其中所述受试者为健康志愿者或非人类动物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的单位剂型，其中所述比率PKsc/PKiv小于0.7。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的单位剂型，其中所述比率PKsc/PKiv小于0.6。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的单位剂型，其中所述PKiv和所述PKsc值是AUC。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的单位剂型，其中所述生物制剂选自由以下组成的群组：抗体、抗体片段、抗凝剂、血液因子、骨形态发生蛋白、酶、融合蛋白、生长因子、激素、干扰素、白细胞介素和溶栓剂。
15.根据前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其中所述生物制剂是抗体。
16.根据权利要求15所述的单位剂型，其中所述抗体是抗FcRn抗体。
17.根据权利要求16所述的单位剂型，其中所述抗FcRn抗体是洛利昔珠单抗(UCB7665)、尼泊卡利单抗(M281)、奥诺利单抗(ALXN1830/SYNT001)或巴托利单抗(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的单位剂型，其中所述生物制剂包含变体Fc区或其FcRn结合片段或由其组成，与对应的野生型Fc区相比，所述变体Fc区或其FcRn结合片段在pH5.5下以更高的亲和力结合FcRn。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的单位剂型，其中所述生物制剂拮抗FcRn与抗体Fc区的结合。
20.根据权利要求1至13中任一项所述的单位剂型，其中所述生物制剂是艾加莫德(efgartigimod)。
21.根据前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其进一步包含透明质酸酶。
22.根据权利要求21所述的单位剂型，其中所述透明质酸酶是rHuPH20。
23.根据权利要求21所述的单位剂型，其中所述透明质酸酶包含选自由SEQ ID NO：5-96组成的群组的氨基酸序列。
24.根据权利要求1至20中任一项所述的单位剂型，其与透明质酸酶共同施用。
25.根据权利要求1至20中任一项所述的单位剂型，其在透明质酸酶之前或之后施用。
26.根据权利要求25所述的单位剂型，其中所述透明质酸酶是rHuPH20。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的单位剂型，其中透明质酸酶的量为1000U/ml至3000U/ml，优选为2000U/mL。
28.根据前述权利要求中任一项所述的单位剂型，其用于治疗自身免疫性疾病。
29.根据权利要求28所述的使用单位剂量，其中所述自身免疫性疾病选自由以下组成的群组：同种异体胰岛移植排斥、斑秃、强直性脊柱炎、抗磷脂综合征、自身免疫性阿狄森病、阿尔茨海默病、抗中性粒细胞胞浆自身抗体(ANCA)、肾上腺自身免疫性疾病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性中性粒细胞减少症、自身免疫性***和***、免疫性血小板减少症(ITP或特发性血小板减少性紫癜或特发性血小板减少症紫癜或免疫介导的血小板减少症)、自身免疫性荨麻疹、***、大疱性类天疱疮(BP)、心肌病、Castleman综合征、乳糜泻性云杉皮炎(celiac spruce-dermatitis)、慢性疲劳免疫功能障碍综合征、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、Churg-Strauss综合征、瘢痕性类天疱疮、CREST综合征、冷凝集素病、克罗恩病、扩张型心肌病、盘状狼疮、获得性大疱性表皮松解症、原发性混合型冷球蛋白血症、因子VIII缺乏症、纤维肌痛-纤维肌炎、肾小球肾炎、格雷夫斯病、格林巴利综合征、古德帕斯彻综合征、移植物抗宿主病(GVHD)、桥本甲状腺炎、血友病A、特发性膜性神经病、特发性肺纤维化、IgA神经病、IgM多发性神经病、幼年型关节炎、川崎病、扁平苔藓、硬化性苔藓、红斑狼疮、梅尼埃病、混合性***病、粘膜类天疱疮、多发性硬化、1型糖尿病、多灶性运动神经病(MMN)、重症肌无力(MG)、副肿瘤性大疱性类天疱疮、妊娠性类天疱疮、寻常型天疱疮(PV)、落叶性天疱疮(PF)、恶性贫血、结节性多动脉炎、多软骨炎、多腺体综合征、风湿性多肌痛、多发性肌炎、皮肌炎(DM)、坏死性自身免疫性肌病(NAM)、抗合成酶综合征(ASyS)、原发性无丙种球蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、复发性多软骨炎、雷诺现象、雷特综合征、类风湿性关节炎、结节病、硬皮病、舍格伦综合征、实体器官移植排斥、僵人综合征、***性红斑狼疮、大动脉炎、中毒性表皮坏死松解症(TEN)、史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血栓性血小板减少症紫癜、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、疱疹样皮炎血管炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎、白癜风和韦格纳肉芽肿病。
30.一种确定用于皮下施用的生物制剂的治疗有效剂量的方法，所述方法包括：
(a)向受试者施用皮下剂量的所述生物制剂，其中所述生物制剂具有RDiv，其产生PKiv和BLiv；
(b)确定所述生物制剂的BLsc；
(c)确定所述生物制剂的PKsc；以及
(d)确定将产生约0.9至约1.1的BLsc/BLiv比率和小于约0.8的PKsc/PKiv比率的皮下剂量，
从而确定用于皮下施用的所述生物制剂的治疗有效剂量。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者为健康志愿者或非人类动物。
32.一种用皮下剂量的生物制剂治疗受试者的方法，其中所述生物制剂的所述皮下剂量通过包括以下步骤的方法确定：
(a)向受试者施用皮下剂量的所述生物制剂，其中所述生物制剂具有RDiv，其产生PKiv和BLiv；
(b)确定所述生物制剂的BLsc；
(c)确定所述生物制剂的PKsc；以及
(d)确定将产生约0.9至约1.1的BLsc/BLiv比率和小于约0.8的PKsc/PKiv比率的皮下剂量。
33.根据权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述比率PKsc/PKiv小于0.7。
34.根据权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述比率PKsc/PKiv小于0.6。
35.根据权利要求30至32中任一项所述的方法，其中所述PKiv和所述PKsc值是AUC。
36.根据权利要求30至35中任一项所述的方法，其中所述生物制剂选自由以下组成的群组：抗体、抗体片段、抗凝剂、血液因子、骨形态发生蛋白、酶、融合蛋白、生长因子、激素、干扰素、白细胞介素和溶栓剂。
37.根据权利要求30至36中任一项所述的方法，其中所述BLsc和所述BLiv是所述受试者的血清样本中的总IgG的水平。
38.根据权利要求37所述的方法，其中使用生物分析方法来分析所述受试者的所述总血清IgG。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述生物分析方法是ELISA或自动诊断分析仪(IVD)。
40.根据权利要求30至39中任一项所述的方法，其中所述生物制剂是抗体。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述抗体是抗FcRn抗体。
42.根据权利要求41所述的方法，其中所述抗FcRn抗体是洛利昔珠单抗(UCB7665)、尼泊卡利单抗(M281)、奥诺利单抗(ALXN1830/SYNT001)或巴托利单抗(IMVT-1401/RVT1401/HBM9161)。
43.根据权利要求30至39中任一项所述的方法，其中所述生物制剂包含变体Fc区或其FcRn结合片段或由其组成，与对应的野生型Fc区相比，所述变体Fc区或其FcRn结合片段在pH5.5下以更高的亲和力结合FcRn。
44.根据权利要求30至43中任一项所述的方法，其中所述生物制剂拮抗FcRn与抗体Fc区的结合。
45.根据权利要求43所述的方法，其中所述生物制剂是艾加莫德。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述RDiv为10mg/kg。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述RDiv为25mg/kg。
48.根据权利要求30至47中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的所述生物制剂与透明质酸酶共同施用。
49.根据权利要求30至47中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的所述生物制剂在透明质酸酶之前或之后施用。
50.根据权利要求48或权利要求49所述的方法，其中所述透明质酸酶包含选自由SEQID NO：5-96组成的群组的氨基酸序列。
51.根据权利要求48或权利要求49所述的方法，其中所述透明质酸酶是rHuPH20。
52.根据权利要求48至51中任一项所述的方法，其中所述透明质酸酶的量为1000U/ml至3000U/ml，优选为2000U/mL。
53.一种变体Fc区或其FcRn结合片段，其用于治疗人类患者的重症肌无力，其中所述Fc区的Fc结构域包含分别位于EU Kabat位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y，其中：
-所述变体Fc区或其FcRn结合片段以介于950mg与1050mg之间的周剂量皮下施用，而与所述患者的体重无关，并且
-与基线IgG水平相比，所述患者中的总血清IgG降低至少60％。
54.根据权利要求53所述的供使用的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中所述周剂量为约1000mg。
55.一种变体Fc区或其FcRn结合片段，其用于治疗人类患者的寻常型天疱疮，其中所述Fc区的Fc结构域包含分别位于EU Kabat位置252、254、256、433、434和436处的氨基酸Y、T、E、K、F和Y，其中：
-所述变体Fc区或其FcRn结合片段以介于1950mg与2050mg之间的周剂量皮下施用，而与所述患者的体重无关，并且
-与基线IgG水平相比，所述患者中的总血清IgG降低至少60％。
56.根据权利要求55所述的供使用的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中所述周剂量为约2000mg。
57.根据权利要求17至21中任一项所述的供使用的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中所述治疗包括至少4次周剂量。
58.根据权利要求53至57中任一项所述的供使用的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中所述变体Fc区或其FcRn结合片段与透明质酸酶一起施用。
59.根据权利要求58所述的供使用的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中所述变体Fc区或其FcRn结合片段在所述透明质酸酶之前或之后施用。
60.根据权利要求58或权利要求59所述的供使用的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中所述透明质酸酶包含选自由SEQ ID NO：5-96组成的群组的氨基酸序列。
61.根据权利要求58至60中任一项所述的供使用的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中所述透明质酸酶是rHuPH20。
62.根据权利要求53至61中任一项所述的供使用的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中总血清IgG降低的百分比在从第一剂量起的1个月内达到。
63.根据权利要求53至61中任一项所述的供使用的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中总血清IgG降低的最大百分比在从第一剂量起的1个月内达到。
64.根据权利要求53至61中任一项所述的供使用的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中所述总IgG水平降低至2500至3500μg/mL。
65.根据权利要求53至64中任一项所述的供使用的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中使用生物分析方法，优选ELISA或自动诊断分析仪(IVD)来分析所述患者中的所述总血清IgG。
66.根据权利要求53至65中任一项所述的供使用的变体Fc区或其FcRn结合片段，其中IgG亚型中的至少一种被减少。
67.根据权利要求53至66中任一项所述的供使用的变体Fc区，其中所述变体Fc区是艾加莫德。
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