KR20240028442A - 디오스민 및 플라보노이드 분획의 제조 방법 - Google Patents
디오스민 및 플라보노이드 분획의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240028442A KR20240028442A KR1020247002784A KR20247002784A KR20240028442A KR 20240028442 A KR20240028442 A KR 20240028442A KR 1020247002784 A KR1020247002784 A KR 1020247002784A KR 20247002784 A KR20247002784 A KR 20247002784A KR 20240028442 A KR20240028442 A KR 20240028442A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- diosmin
- hesperidin
- water
- less
- nai
- Prior art date
Links
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 96
- 229960004352 diosmin Drugs 0.000 title claims abstract description 66
- GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N diosmin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-YFAPSIMESA-N 0.000 title claims abstract description 63
- GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 5,7,3'-Trihydroxy-4'-methoxyflavone 7-O-rutinoside Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](Oc2cc(O)c3C(=O)C=C(c4cc(O)c(OC)cc4)Oc3c2)O1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 GZSOSUNBTXMUFQ-NJGQXECBSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N diosmin Natural products COc1ccc(cc1)C2=C(O)C(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(C)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 IGBKNLGEMMEWKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 title claims abstract description 27
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 title claims abstract description 27
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000001100 (2S)-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 claims abstract description 34
- QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N Hesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)C(C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N aurantiamarin Natural products COc1ccc(cc1O)[C@H]1CC(=O)c2c(O)cc(O[C@@H]3O[C@H](CO[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]4O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)cc2O1 QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N 0.000 claims abstract description 34
- APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N clematine Natural products COc1cc(ccc1O)[C@@H]2CC(=O)c3c(O)cc(O[C@@H]4O[C@H](CO[C@H]5O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]5O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O)cc3O2 APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N 0.000 claims abstract description 34
- QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N hesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229940025878 hesperidin Drugs 0.000 claims abstract description 34
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- QAGGICSUEVNSGH-UHFFFAOYSA-N Diosmetin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC=C(O)C=C2O1 QAGGICSUEVNSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MBNGWHIJMBWFHU-UHFFFAOYSA-N diosmetin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 MBNGWHIJMBWFHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001876 diosmetin Drugs 0.000 claims description 5
- 235000015428 diosmetin Nutrition 0.000 claims description 5
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- BNXZHVUCNYMNOS-UHFFFAOYSA-N 1-butylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCN1CCCC1=O BNXZHVUCNYMNOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 10
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- YFVGIJBUXMQFOF-PJOVQGMDSA-N 5-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-7-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-[[(2r,3r,4r,5r,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxychromen-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(OC1=C2)=CC(=O)C1=C(O)C=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)O1 YFVGIJBUXMQFOF-PJOVQGMDSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFVGIJBUXMQFOF-SAXLCNSLSA-N Linarin Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](Oc2cc(O)c3C(=O)C=C(c4ccc(OC)cc4)Oc3c2)O1)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 YFVGIJBUXMQFOF-SAXLCNSLSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 2
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- FKIYLTVJPDLUDL-SLNHTJRHSA-N Isorhoifolin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C=C3C(C(C=C(O3)C=3C=CC(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 FKIYLTVJPDLUDL-SLNHTJRHSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910002056 binary alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002816 chronic venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
- C07H1/06—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
헤스페리딘의 직접 산화에 의한 디오스민 및 플라보노이드 분획의 제조 방법이 개시된다.
Description
본 발명은 디오스민의 제조 방법에 관한 것이다.
디오스민은 하기 화학식 (I)의 화합물이다:
디오스민은 헤스페리딘의 산화에 의해 합성된다. 헤스페리딘은 하기 화학식 (II)의 화합물이다:
헤스페리딘은 천연 물질(작은 오렌지)로부터 획득된다. 사용된 작은 오렌지의 다양성은 다양한 함량을 갖는 다른 플라보노이드를 함유하는 불균등한 순도의 헤스페리딘을 생산한다. 예를 들어, 헤스페리딘은 최대 4%의 이소나린진을 함유할 수 있으며, 이는 산화에 의해 이소로이폴린(isorhoifoline)으로 전환된다.
따라서, 디오스민은 일반적으로 다른 플라보노이드를 함유하며, 이들 중 일부는 원래의 헤스페리딘에 함유된 플라보노이드의 산화로부터 초래되는 반면, 다른 것은 반응의 부산물이다.
디오스민에 대한 유럽 약전에 의해 요구되는 규격은 다음과 같다:
약전 디오스민은 상기 규격을 충족하는 디오스민을 지칭한다.
디오스민은 또한 미분화된 정제된 플라보노이드 분획, 또는 MPFF(Daflon®)의 주된 성분이다.
플라보노이드 분획은 헤스페리딘, 디오스메틴, 리나린 및 이소로이폴린과의 혼합물로 약 90%의 디오스민을 포함하는 활성 성분을 지칭한다.
본 발명에 따른 플라보노이드 분획은 바람직하게는 86.0 내지 95.0%의 디오스민, 2.5 내지 6.0%의 헤스페리딘, 0.2 내지 2%의 디오스메틴, 0.8 내지 3.5%의 리나린 및 0.8 내지 3.5%의 이소로이폴린을 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 플라보노이드 분획은 1.0%를 초과하지 않는 총 함량으로 다른 헤스페리딘-유래 플라보노이드를 함유할 수 있다.
약전 디오스민 및 미분화된 정제된 플라보노이드 분획은 만성 정맥 부전증 또는 치질 질환과 같은 정맥 질환의 치료에 사용된다.
이들의 약학적 가치를 감안할 때, 90-95%의 순도를 갖는 헤스페리딘으로부터조차 우수한 수율 및 고순도로 이들을 획득하는 것이 가장 중요하다.
특히, 약전 디오스민의 형태이든 플라보노이드 분획의 형태이든, 획득된 디오스민이 0.6% 미만의 6-요오도디오스민을 함유하는 것이 가장 중요하다.
헤스페리딘으로부터 디오스민의 제조 방법은 문헌에 설명되어 있다.
특허 출원 FR2311028호 및 WO2016/124585호는 헤스페리딘의 아세틸화, 아세틸화된 헤스페리딘의 아세틸화된 디오스민으로의 산화, 이어서 탈아세틸화에 의해 디오스민이 획득되는 방법을 설명하고 있다.
이는 수율이 각각 65% 및 77%에 불과하기 때문에 이상적인 공정이 아니다. 또한, 이는 여러 단계를 포함한다.
특허 출원 EP3321273호 및 FR2782518호는 아미드 용매(EP3321273호) 또는 피리딘(FR2782518호)에서 단일 단계로 헤스페리딘을 요오드로 산화시켜 디오스민을 획득하는 방법을 설명하고 있다.
그러나, 화학량론적 양의 요오드를 사용하는 것은 산업적 규모에서 문제가 있다.
본 발명의 문제는 분리 전 단일 단계(헤스페리딘 아세틸화 및 아세틸화된 디오스민의 탈아세틸화 단계를 거치지 않음)로 약전 디오스민 또는 헤스페리딘으로부터의 플라보노이드 분획을 우수한 수율로 생산하면서, 획득된 생성물에서 6-요오도디오스민 함량을 최소화하는 것이었다.
보다 구체적으로, 본 발명은 극성 비양성자성 용매 및 아세트산의 혼합물에서 80 내지 120℃의 온도에서 요오드-공여 산화 커플을 통해 헤스페리딘의 디오스민으로의 산화 이후 첨가된 물에 의한 분리, 여과, 헹굼 및 건조에 의해 약전 디오스민 또는 플라보노이드 분획을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 디오스민은 약전 디오스민의 형태로 획득된다.
또 다른 구현예에 따르면, 디오스민은 86.0 내지 95.0%의 디오스민, 2.5 내지 6.0%의 헤스페리딘, 0.2 내지 2%의 디오스메틴, 0.8 내지 3.5%의 리나린 및 0.8 내지 3.5%의 이소로이폴린을 포함하는 플라보노이드 분획의 형태로 획득된다.
또한, 본 발명에 따른 플라보노이드 분획은 1.0%를 초과하지 않는 총 함량으로 다른 헤스페리딘-유래 플라보노이드를 함유할 수 있다.
요오드-공여 산화 커플은 바람직하게는 NaI/H2O2, KI/H2O2, TBAI/H2O2 및 NaI/I2/H2O2로부터 선택된다.
요오드-공여 NaI, KI 또는 TBAI의 양은 바람직하게는 관련된 헤스페리딘에 대해 0.4 내지 0.8 몰 당량이다.
과산화수소의 양은 바람직하게는 사용되는 헤스페리딘에 대해 0.9 내지 1.1 몰 당량이다.
NaI/I2/H2O2가 사용되는 경우, NaI/I2 몰비는 바람직하게는 대략 9/1이다.
본 발명에 따른 방법에서 사용될 수 있는 극성 비양성자성 용매의 예는 디메틸 설폭사이드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸아세트아미드를 포함한다.
바람직한 극성 비양성자성 용매는 디메틸 설폭사이드이다.
극성 비양성자성 용매가 디메틸 설폭사이드인 경우, S-메틸화된 불순물이 공정에서 형성될 수 있다. 이러한 불순물의 함량을 최소화하는 것이 중요하다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 획득된 미정제 디오스민은 염기/산 처리: 염기, 예를 들어, 수산화나트륨의 존재 하에 수용액에 통과시킨 후, 산, 예를 들어, 황산으로의 염화에 의한 침전, 여과, 헹굼 및 건조에 의해 정제된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 미정제 디오스민은 먼저 유기 용매, 예를 들어, 디메틸 설폭사이드, N-부틸피롤리돈, 피리딘, 설포란, 디메틸 카보네이트 또는 프로필렌 카보네이트에서, 또는 유기 용매와 물의 혼합물, 예를 들어, 피리딘과 물의 혼합물에서 재슬러리화된 후, 염기/산 처리를 거치기 전에 여과되고 물로 헹구어진다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 획득된 디오스민은 과산화수소의 존재 하에 염기/산 처리에 의해 정제된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예에서 사용된 헤스페리딘의 순도는 93.6%였다. 고순도 헤스페리딘의 사용은 약전 디오스민을 획득하는 것을 가능하게 한다.
약어:
DMSO
디메틸 설폭사이드
eq.
몰 당량(헤스페리딘에 대한)
HPLC
고성능 액체 크로마토그래피
m/m
질량/질량으로 표현되는 비
NBP
N-부틸-피롤리돈
ND
검출되지 않음
TBAI
테트라부틸 암모늄 요오다이드
rpm
분당 회전수
vol
부피 당량(L/사용된 플라보노이드의 kg로 표현됨)
실시예 1
: 미정제 디오스민
6L 반응기에, 헤스페리딘(800 g, 1.31 mol, 1.0 eq.) 및 소듐 요오다이드(123.7 g, 0.82 mol, 0.63 eq.)를 부었다.
이후, DMSO(3.1 vol, 2.48 L) 및 아세트산(0.5 vol, 0.40 L)을 첨가하였다.
250 rpm(고정)에서 교반한 후 97℃(Tmass)로 가열하였다.
97℃에서, 3.5M H2O2 수용액(367 mL, 0.98 eq.)을 첨가하였다.
부은 후, 불균질한 반응 매질을 97℃에서 15분 동안 교반되도록 방치한 다음, 25℃로 다시 되돌렸다.
25℃에서, 물(1.5 vol, 즉 1.2 L)을 첨가한 다음(12℃의 발열), 매질을 공극 크기 3을 갖는 소결 유리 필터를 통해 여과하였다.
케이크를 물(2x 2.5 vol, 즉 2x 2.0 L)로 헹구었다.
생성된 케이크를 필터에서 탈수시켰다. 이와 같이 획득된 미정제 디오스민은 다음 단계로 직접 이동될 수 있다.
대안적으로, 이는 분리되고 80℃의 환기된 오븐에서 밤새 건조될 수 있다.
이후, 디오스민이 94%의 수율 및 0.52%의 6-요오도-디오스민 함량으로 획득되었다.
실시예 2
: 염기/산 처리 및 미분화
실시예 1에서 획득된 건조되지 않은 미정제 디오스민을 6L 반응기로 옮겼다.
물(실시예 1에서 사용된 헤스페리딘에 대해 5.0 vol, 즉, 4.0 L) 및 수산화나트륨(611 g, 4.58 mol, 3.5 eq.)을 첨가하였다.
완전히 용해될 때까지(일반적으로 1h) 25℃에서 교반하였다.
Clarcel pad®에서 매질을 정화한 다음, 여액을 6L 반응기로 옮겼다.
용액을 10℃로 냉각시킨 다음, pH = 3이 획득될 때까지 13℃(Tmass)를 초과하지 않으면서 37% 황산(전형적으로 611 g, 2.30 mol)을 서서히 첨가하였다.
침전을 완료하기 위해 10℃에서 45분 동안 교반하였다.
공극 크기가 3인 소결 유리 필터를 통해 매질을 여과하였다.
케이크를 물로 헹구었다(2x 2.5 vol, 즉, 2x 2.0 L).
생성물을 80℃의 환기된 오븐에서 밤새 건조시켰다. 생성된 생성물은 과산화수소의 존재 하에 재처리 단계를 거칠 수 있다.
대안적으로, 획득된 고체는 미분화될 수 있다.
이후, 디오스민은 헤스페리딘으로부터 92% 수율 및 0.5%의 6-요오도-디오스민 함량으로 미분화된 플라보노이드 분획의 형태로 획득되었다.
실시예 3
: 과산화수소의 존재하의 염기/산 재처리
과산화수소의 존재 하에 염기/산 재처리는 임의의 S-메틸화된 불순물을 제거한다.
실시예 2에서 미분화 전에 획득된 디오스민(10.0 g, 16.4 mmol)을 250 mL 에를렌마이어 플라스크에 부었다.
이후, 물(5.0 vol, 50 mL) 및 수산화나트륨(7.67 g, 3.5 eq.)을 첨가하였다.
완전히 용해될 때까지 교반하였다.
35% 과산화수소(0.1 또는 0.2 eq.)를 한번에 첨가한 다음, 실온에서 30분 내지 3시간 동안 교반하였다.
10℃로 냉각시킨 다음, 황산(7.40 g, 1.7 eq.)을 pH=3까지 첨가하였다.
공극 크기가 3인 소결 유리 필터를 통해 매질을 여과하였다.
케이크를 물(2x 2.0 vol, 즉 2x 10 mL)로 헹구었다.
이후, 고체를 80℃의 환기된 오븐에서 밤새 건조시켰다.
디오스민은 플라보노이드 분획의 형태로 획득된다.
실시예 4
: 피리딘/물 재슬러리화 후 염기/산 처리
실시예 1에서 획득된 분리 및 건조된 미정제 디오스민을 6/1(부피 비)의 이원 시스템 피리딘/H2O에서 25℃에서 90분 동안 재슬러리화하였다. 이러한 재슬러리화는 6-요오도-디오스민 함량을 감소시키고 임의의 S-메틸화된 불순물을 제거한다.
실시예 1에서 획득된 미정제 디오스민(100g, 건조 중량, 164.3 mmol)을 1L 반응기로 옮겼다.
물(1.0 vol, 또는 100 mL) 및 피리딘(6 vol, 또는 600 mL)을 첨가하였다.
25℃에서 90분 동안 교반하였다.
공극 크기가 3인 소결 유리 필터를 통해 매질을 여과하였다.
케이크를 물로 헹구었다(2x 2.5 vol, 즉, 2x 250 mL).
필터에서 고체를 탈수시키고, 추가 건조 없이 생성물을 1L 반응기로 옮겼다.
물(5.0 vol, 500 mL) 및 수산화나트륨(76.7 g, 575.1 mol, 3.5 eq.)을 첨가하였다.
완전히 용해될 때까지(일반적으로 1h) 25℃에서 교반하였다.
Clarcel pad®에서 매질을 정화한 다음, 여액을 1L 반응기로 옮겼다.
용액을 10℃로 냉각시킨 다음, pH = 3이 획득될 때까지 13℃(Tmass)를 초과하지 않으면서 37% 황산(전형적으로 76.7 g, 289.3 mmol)을 서서히 첨가하였다.
침전을 완료하기 위해 10℃에서 45분 동안 교반하였다.
공극 크기가 3인 소결 유리 필터를 통해 매질을 여과하였다.
케이크를 물로 헹구었다(2x 2.5 vol, 즉, 2x 250 mL).
생성물을 80℃의 환기된 오븐에서 밤새 건조시켰다.
디오스민은 88% 초과의 순도, 헤스페리딘으로부터 88%의 수율 및 0.4%의 6-요오도-디오스민 함량을 갖는 미분화된 플라보노이드 분획의 형태로 획득된다.
실시예 5
: 다른 용매에서의 재슬러리화.
사용된 미정제 디오스민을 실시예 1의 조건 하에 획득하였다.
DMSO 재슬러리화:
디오스민(5.0 g) 및 DMSO(3 vol)를 100 mL 트리콜에 부은 다음, 완전히 용해될 때까지 80℃에서 가열하였다.
25℃로 냉각되도록 한 다음, 물(3 vol)을 첨가하였다. 공극 크기 3을 갖는 소결 유리 필터를 통해 여과하고, 케이크를 물(2 x 2.5 vol)로 헹군 다음, 환기된 오븐에서 80℃에서 밤새 건조시켰다.
디오스민은 플라보노이드 분획(4.9 g)의 형태로 획득된다.
설포란 재슬러리화:
디오스민(5.0 g) 및 설포란(7 vol)을 100 mL 트리콜에 부은 다음, 실온에서 1h 동안 교반하였다.
공극 크기가 3인 소결 유리 필터를 통해 여과하였다. 케이크를 물(2 x 2.5 vol)로 헹군 다음, 환기된 오븐에서 80℃에서 밤새 건조시켰다.
디오스민은 플라보노이드 분획(5.0 g)의 형태로 획득된다.
디메틸 카보네이트 재슬러리화:
디오스민(5.0 g) 및 디메틸 카보네이트(7 vol)를 100 mL 트리콜에 부은 다음, 실온에서 1h 동안 교반하였다.
공극 크기가 3인 소결 유리 필터를 통해 여과하였다. 케이크를 물(2 x 2.5 vol)로 헹군 다음, 환기된 오븐에서 50℃에서 2일 동안 건조시켰다.
디오스민은 플라보노이드 분획(4.9 g)의 형태로 획득된다.
프로필렌 카보네이트 재슬러리화:
디오스민(5.0 g) 및 프로필렌 카보네이트(7 vol)를 100 mL 트리콜에 부은 다음, 실온에서 1h 동안 교반하였다.
공극 크기가 3인 소결 유리 필터를 통해 여과하였다. 케이크를 물(2 x 2.5 vol)로 헹군 다음, 환기된 오븐에서 50℃에서 2일 동안 건조시켰다.
디오스민은 플라보노이드 분획(4.8 g)의 형태로 획득된다.
NBP 재슬러리화:
디오스민(5.0 g) 및 N-부틸피롤리돈(7 vol)을 100 mL 트리콜에 부은 다음, 실온에서 1h 동안 교반하였다.
공극 크기가 3인 소결 유리 필터를 통해 여과하였다. 케이크를 물(2 x 2.5 vol)로 헹군 다음, 환기된 오븐에서 80℃에서 밤새 건조시켰다.
디오스민은 플라보노이드 분획(4.8 g)의 형태로 획득된다.
Claims (12)
- 극성 비양성자성 용매 및 아세트산의 혼합물에서 80 내지 120℃의 온도에서 요오드-공여 산화 커플을 통한 헤스페리딘의 산화, 이어서 첨가된 물에 의한 분리, 여과, 헹굼 및 건조에 의한 디오스민의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 획득된 디오스민이 약전 디오스민의 형태이고, 90.0 내지 102.0%의 디오스민, 4.0% 미만의 헤스페리딘, 2.0% 미만의 디오스메틴, 3.0% 미만의 이소로이폴린, 3.0% 미만의 리나린 및 0.6% 미만의 6-요오도디오스민을 포함하는, 방법.
- 제1항에 있어서, 획득된 디오스민이 86.0 내지 95.0%의 디오스민, 2.5 내지 6.0%의 헤스페리딘, 0.2 내지 2%의 디오스메틴, 0.8 내지 3.5%의 리나린 및 0.8% 내지 3.5%의 이소로이폴린을 포함하는 플라보노이드 분획의 형태인 방법.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 획득된 디오스민이 0.6% 미만의 6-요오도디오스민을 함유하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 요오드-공여 산화 커플이 NaI/H2O2, KI/H2O2, TBAI/H2O2 및 NaI/I2/H2O2로부터 선택되는 방법.
- 제5항에 있어서, 요오드-공여 산화 커플이 NaI/H2O2인 방법.
- 제6항에 있어서, NaI의 양이 사용된 헤스페리딘에 대해 0.4 내지 0.8 몰 당량인 방법.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 과산화수소의 양이 사용된 헤스페리딘에 대해 0.9 내지 1.1 몰 당량인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 극성 비양성자성 용매가 디메틸 설폭사이드인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 획득된 디오스민이 염기/산 처리에 의해 정제되는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 획득된 미정제 디오스민이 먼저 유기 용매, 예를 들어, 디메틸 설폭사이드, N-부틸피롤리돈, 피리딘, 설포란, 디메틸 카보네이트 또는 프로필렌 카보네이트에서, 또는 유기 용매와 물의 혼합물, 예를 들어, 피리딘과 물의 혼합물에서 재슬러리화된 후, 염기/산 처리를 거치기 전에 여과되고 물로 헹구어지는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 획득된 디오스민이 과산화수소의 존재 하에 염기/산 처리에 의해 정제되는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP21305932 | 2021-07-06 | ||
| EP21305932.2 | 2021-07-06 | ||
| PCT/EP2022/068596 WO2023280857A1 (fr) | 2021-07-06 | 2022-07-05 | Procédé de préparation de diosmine et de fraction flavonoïque |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240028442A true KR20240028442A (ko) | 2024-03-05 |
Family
ID=76920722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020247002784A KR20240028442A (ko) | 2021-07-06 | 2022-07-05 | 디오스민 및 플라보노이드 분획의 제조 방법 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP4367124A1 (ko) |
| KR (1) | KR20240028442A (ko) |
| CN (1) | CN117715921A (ko) |
| AR (1) | AR126366A1 (ko) |
| AU (1) | AU2022307232A1 (ko) |
| BR (1) | BR112023027411A2 (ko) |
| CA (1) | CA3225209A1 (ko) |
| CO (1) | CO2023018582A2 (ko) |
| WO (1) | WO2023280857A1 (ko) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH602778A5 (ko) | 1975-05-16 | 1978-07-31 | Hommel Ag | |
| FR2782518A1 (fr) | 1998-08-19 | 2000-02-25 | Innokem Sarl | Procede de fabrication industrielle de diosmine a partir de l'hesperidine par reaction avec de l'iode et de la pyridine |
| EP3053930A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-10 | Interquim, S.A. | Process for the preparation of diosmin |
| EP3321273B1 (en) | 2016-08-30 | 2022-02-23 | Chengdu Okay Pharmaceutical Co., Ltd | Preparation method of diosmin |
-
2022
- 2022-07-04 AR ARP220101742A patent/AR126366A1/es unknown
- 2022-07-05 KR KR1020247002784A patent/KR20240028442A/ko unknown
- 2022-07-05 EP EP22744691.1A patent/EP4367124A1/fr active Pending
- 2022-07-05 WO PCT/EP2022/068596 patent/WO2023280857A1/fr active Application Filing
- 2022-07-05 BR BR112023027411A patent/BR112023027411A2/pt unknown
- 2022-07-05 CA CA3225209A patent/CA3225209A1/fr active Pending
- 2022-07-05 CN CN202280047828.5A patent/CN117715921A/zh active Pending
- 2022-07-05 AU AU2022307232A patent/AU2022307232A1/en active Pending
-
2023
- 2023-12-28 CO CONC2023/0018582A patent/CO2023018582A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023280857A1 (fr) | 2023-01-12 |
| CO2023018582A2 (es) | 2024-01-15 |
| CN117715921A (zh) | 2024-03-15 |
| EP4367124A1 (fr) | 2024-05-15 |
| CA3225209A1 (fr) | 2023-01-12 |
| AR126366A1 (es) | 2023-10-11 |
| AU2022307232A1 (en) | 2024-01-18 |
| BR112023027411A2 (pt) | 2024-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3433285B1 (en) | An improved process for the preparation of sugammadex | |
| KR102251673B1 (ko) | 슈감마덱스 및 이의 중간체 제조를 위한 개선된 방법 | |
| KR101719366B1 (ko) | 비정질 리팍시민 제조방법 및 이에 의해 제조된 비정질 리팍시민 | |
| JP5735465B2 (ja) | ５−（４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）ブチル］−１−ピペラジニル）ベンゾフラン−２−カルボキサミドの製造方法 | |
| KR102251683B1 (ko) | 퍼-클로로-감마-시클로덱스트린의 결정형 | |
| KR100939216B1 (ko) | 판토프라졸 나트륨 쎄스키히드레이트의 제조방법 | |
| KR20240028442A (ko) | 디오스민 및 플라보노이드 분획의 제조 방법 | |
| DK2868657T3 (en) | METHOD OF PREPARATION HIGH PURITY SCUTELLARIN AGLYCONE | |
| KR20230037582A (ko) | 디오스민 제조 방법 | |
| JP6111381B2 (ja) | ジアミノフェノチアジニウム化合物の精製方法 | |
| CN108456198B (zh) | 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法 | |
| KR20180105450A (ko) | 피마살탄 콜린염 및 이의 수화물의 제조방법 | |
| CA2317523A1 (en) | Method for producing doxazodin mesylate in a crystal modification designated as form a and intermediate product for producing the same | |
| JP5501054B2 (ja) | ３，３−ジアミノアクリル酸（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル酢酸塩の製造方法 | |
| CN111019016B (zh) | 一种舒更葡糖钠杂质的合成方法 | |
| CN114478413B (zh) | 2-(2′-羟基-3′-甲代烯丙基-5′-甲基苯基)苯并三氮唑的制备方法及应用 | |
| KR20070033317A (ko) | 아토바퀴온의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법 | |
| WO2013140506A1 (ja) | ４，４'－オキシジフタル酸の製造方法および４，４'－オキシジフタル酸二無水物の製造方法 | |
| CN103896823A (zh) | 一种鲁拉西酮中间体的制备方法 | |
| CN114249690A (zh) | 一种罗沙司他的合成方法 | |
| US20040030109A1 (en) | Method for the separation of triglycoalkaloids | |
| JP6812112B2 (ja) | ４−ヒドロキシ安息香酸長鎖エステルの精製方法 | |
| MX2012005615A (es) | Procedimiento de preparación del acido 4-nitro-oxi-metil-benzoico. | |
| KR101471943B1 (ko) | 7-히드록시-3'',4'',5-트리메톡시플라본의 제조방법 | |
| WO2020043639A1 (en) | Method for preparation of 1,4-sorbitan |