KR20240019007A

KR20240019007A - 다파글리플로진 및 글리메피리드를 포함하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR20240019007A
Application number: KR1020230005560A
Authority: KR
Inventors: 최재준; 임창환; 김민환; 노현경
Original assignee: 진양제약주식회사
Priority date: 2022-08-03
Filing date: 2023-01-13
Publication date: 2024-02-14
Also published as: KR102490653B1

Abstract

본 발명은 단일 투여 요법으로 사용하여 환자 순응도가 개선된 다파글리플로진 및 글리메피리드를 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다.

Description

다파글리플로진 및 글리메피리드를 포함하는 약제학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and glimepiride}

본 발명은 다파글리플로진 및 글리메피리드를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

대표적인 만성질환 중 하나인 당뇨의 치료제는 메트포민, DPP-4(dipeptidyl peptidase-4) 억제제, 인슐린 등 오랜 기간 사용되어 왔으나, 최근에는 SGLT-2(sodium-glucose co-transporter 2) 억제제, GLP-1(glucagon like peptide-1) 유사체 등 새로운 계열의 약물이 사용되고 있다.

SGLT-2 억제제는 신세뇨관에서 포도당이 재흡수되는 것을 억제하여, 소변으로 포도당이 배출되도록 하는 기전을 가지며, 인슐린 저항성이나 베타세포 기능과 독립적으로 작용한다.

SGLT-2 억제제 중 하나인 다파글리플로진(dapagliflozin)은 2012년 유럽에서 승인받고, 2014년 미국 식품의약품청에서 승인 받은 약제로, SGLT2 억제제들 중 가장 많은 임상자료가 발표되어 있다.

현재 다파글리플로진 단일 요법 및 메트포민(metformin), 피오글리타존(pioglitazone), 시타글립틴(sitagliptin), 인슐린에 추가하는 병용요법으로서의 임상연구결과가 발표되었다. 이러한 임상연구결과에 기초하여 다파글리플로진은 메트포민, 및/또는 시타글립틴과 복합제를 제조하여 단일 요법으로 사용되고 있다.

술포닐우레아계 약물 중 하나인 글리메피리드(glimepiride)는 식이요법과 운동이 실패한 후 제2형 당뇨병(T2DM)의 의학적 관리에 일반적으로 사용되며, 아직까지 복합제 형태로 제조되어 단일 요법으로 사용하고 있지는 않다.

KR 10-2015-0038555A (2015.04.08) KR 10-2018-0078762A (2018.07.10)

본 발명에서는 다파글리플로진과 글리메피리드를 단일 요법으로 사용할 수 있는 약제학적 조성물을 제조하였다.

본 발명의 약제학적 조성물은 다파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 글리메피리드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 개시한다.

상기 약제학적 조성물은 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료에 사용된다.

상기 약제학적 조성물은 경구투여; 직장투여; 복강내 투여, 경피투여, 피하투여, 근육내 투여, 정맥내 투여, 안구 투여, 폐내 투여 및 비강내 투여를 포함하는 비경구투여로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제 형태로 제형화된다.

상기 약제학적 조성물은 다파글리플로진 2.5 내지 10 mg의 양으로 포함하고, 글리메피리드를 1 내지 8 mg의 양으로 포함한다.

상기 약제학적 조성물은 단일 투여용 복합 제제로, 경구투여를 위한 복합 제제이다.

이하 본 발명을 자세히 설명한다.

본 발명의 다파글리플로진은 하기 화학식 1로 나타낸 기본구조를 갖는다.

[화학식 1]

다파글리플로진의 IUPAC 화학명은 (1S)-1,5-anhydro-1-C- 4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl-D-glucitol이며, CAS Number는 461432-26-8이다.

다파글리플로진은 무정형 형태의 다파글리플로진 복합체, 다파글리플로진의 공결정, 다파글리플로진 용매화물, 다파글리플로진 수화물 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

본 명세서에서 ‘수화물’은 다파글리플로진, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염등과 물이 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로 화학양론적 양의 물을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 수화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등을 포함할 수 있다.

일 구현예에 따르면, 다파글리플로진은 하기 화학식 2로 표시되는 (S)-프로필렌 글리콜((S)-PG) 수화물 형태를 갖는다.

[화학식 2]

일 구현예에 따르면, 다파글리플로진은 하기 화학식 3으로 표시되는(R)-프로필렌 글리콜((R)-PG) 수화물의 형태를 갖는다.

[화학식 3]

글리메피리드는 하기 화학식 4로 표시되는 약물로, 당뇨병 중에서 인슐린 분비는 정상이나, 인슐린에 저항성을 가지는 제2형 당뇨병을 치료하는 약물로 알려져 있다.

[화학식 4]

글리메피리드의 IUPAC 명칭은 3-ethyl-4-methyl-N-(4-[N-((1r,4r)-4-methylcyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl]phenethyl)-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxamide이고, CAS Number는 93479-97-1 이다.

제2형 당뇨병환자의 주된 병태생리인 인슐린 분비장애와 인슐린저항성은 고 혈당을 초래하며 이는 미세혈관 및 대혈관 합병증을 유발하는 중요한 원인이 된다. 이에 따라 보다 나은 혈당 조절을 위해서는 타 약물의 병용 투여가 필요하다.

상기 다파글리플로진과 글리메피리드는 각각의 단독 요법에 비해 함께 사용하는 것이 효과적이다.

본 발명의 다파글리플로진과 글리메피리드는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 히드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.

본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 면 다파글리플로진과 글리메피리드를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.

또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조 하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산 은)과 반응시켜 얻는다.

나아가, 유기산에 아미노기를 붙인 아미노산을 사용하여 약학적으로 허용 가능한 염을 제조할 수 있으며, 상기 아미노산 염으로는 예를 들면, 글라이신, 알라닌, 페닐알라닌, 발린, 라이신, 글루타믹산 등의 천연 아미노산을 제조하는 것이 제약상 적합하다.

또한, 본 발명은 상기 다파글리플로진과 글리메피리드 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 치료학적 유효량을 대상에게 투여한다.

상기 "치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)"은 치료가 필요한 피험자에 투여되는 경우에 유효한 치료에 충분한 양을 의미한다. 특히, "유효(effective)" 양은 바람직 한 결과를 얻기 위해 필요한 양이고, "치료학적으로 유효한(therape utically effective)" 양은 바람직한 치료 효과를 얻기 위해 필요한 양이다.

상기 "대상"은 살아있는 동물 및 인간을 포함한다.

상기 "치료(treating or treatment)"는 이하를 포함하는, 포유류 특히 인간)와 같은 피험자에 질병 또는 질환의 치료(treating or treatment)를 의미한다: (a) 질병 또는 질환이 발생하는 것을 예방, 즉 피험자의 예방 치료; (b) 질병 또는 질환을 개선, 즉 피험자의 질병 또는 질환의 퇴행(regression)을 야기 또는 제거; (c) 질병 또는 질환의 억제, 즉 피험자의 질병 또는 질환의 진행을 더디게 하거나 멈추게 함; 또는 (d) 피험자의 질병 또는 질환의 징후를 완화하는 것을 포함하는 것이다. "피험자(subject)"는 특정 질병 또는 질환의 질병 예방 또는 치료를 위해 현재 치료되는, 치료 또는 질병 예방에 필요한 인간과 같은 동물 및 본 발명의 조성물이 분석, 예컨대 동물 모델에 평가 또는 이용되는 시험 피험자를 포함하는 것이다.

상기 "질병 또는 질환"은 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증일 수 있다.

당뇨병(diabetes mellitus: DM, 또는 diabetes)은 높은 혈당 수치가 오랜 기 간 지속되는 대사 질환군을 말한다. 당뇨병은 췌장이 충분한 인슐린을 만들어 내지 못하거나 몸의 세포가 만들어진 인슐린에 적절하게 반응하지 못하는 것으로 인해 발생할 수 있다. 본 발명의 당뇨병은 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병을 모두 포함할 수 있다. 제1형 당뇨병은 유전적, 환경적, 면역학적 원인의 상호작용에 의해 나타나는 췌장 베타세포의 파괴와 인슐린의 절대적 결핍을 특징으로 하는 질환을 의미한다. 제2형 당뇨병은 세포가 인슐린에 적절하게 반응하지 못하는 인슐린 저항으로 시작되는 질환을 의미하며, 체중 과다와 저 활동성에 기인하여 발병할 수 있다. 제 2형 당뇨병에서는 병이 진행되면서 인슐린 부족이 발생할 수도 있다.

당뇨병 관련질환은 당독성(glucos e toxicity 또는 glucotoxicity) 및 인슐린 저항성(insulin resista nce: IR)을 포함한다. 상기 당독성은 높은 혈당치로 인하여 인슐린을 만들고 이용하는 체내 세포가 손상되는 현상을 말하며, 조직의존적 인슐린 내성을 유도하여 신증, 망막증, 이상지질혈증, 고혈압, 과트리글리세라이드혈증, 비만, 및 대사증후군(예, X 증후군)으로 지칭되는 심혈 관계 질환을 악화시키거나, 이와 같은 질환을 앓는 2차 합병증을 야기할 수 있다. 상기 인슐린 저항성은 혈당을 낮추는 인슐린의 기능이 떨어져 세포가 포도당을 효과적으로 연소하지 못하는 것을 말한다. 인슐린 저항성이 높을 경우, 인체는 너무 많은 인슐린을 만들어 내고 이로 인해 고혈압이나 고지혈증, 당뇨병을 초래할 수 있다.

당뇨병성 합병증은 당뇨병케톤산증, 고혈당성 고삼투성 비케톤성 혼수, 뇌졸중, 만성신부전, 미세알부민뇨 또는 거대알부민뇨, 단백뇨, 망막병증, 백내장, 신경병증, 학습 또는 기억 장애, 신경퇴행성 또는 인지 장애, 심혈관 또는 뇌혈관 질환, 조직 허혈, 당뇨성 발 또는 궤양, 죽상동맥경화증, 고혈압, 내피 기능장애, 심근 경색, 급성관상동맥 증후군, 불안정성 협심증, 안정성 협심증, 말초 동맥 폐쇄성 질환, 심근병증, 심장 리듬 장애, 혈관재협착 및/또는 뇌졸중 등이 포함된다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증으로 고통받고 및/또는 예방적 치료를 필요로 하는 대상 또는 개체를 치료하는 데 사용된다.

또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약 1 내지 약 1,000 mg 투여 범위에서 유효량을 나타낼 수 있다. 투여량 또는 복용량은 대상의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 하루 일 회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있는 등 다양한 투여 용량 및 방법으로 투여 가능하다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 단독으로 또는 적어도 하나의 다른 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 구체적으로, 병용가능한 치료제는 동일하거나 상이한 작용 기전의 당뇨병 치료제, 당뇨병성 합병증 치료제, 고지혈증 치료제, 고혈압 치료제 등과 병용하여 사용될 수 있다.

병용가능한 치료제는 당뇨병 및 당뇨병성 합병증 치료에 사용하는 것으로, 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor), 비구아니드 약물(Biguanide), 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue), 인슐린 감작제(insulin sensitizer), 카나비노이드 수용체-1 길항제(cannabinoid receptor 1 antagonist), DPP-IV 억제제(DPP-IV inhibitor), SGLT-2 저해제 등이 있다.

병용가능한 치료제로서 하기와 같은 약제를 사용할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.

알파-글루코시다제 억제제는 내장에 서 탄수화물의 흡수를 지연시키는 작용을 나타내며, 아가보즈(agarbose), 보글리보즈(voglibose), 에미글리테이드(emiglitate) 및 미글리톨(miglitol) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.

비구아니드 약물로는 메트포르민(metformin)이 대표적이며, 부포르민(buformin), 펜포르민(phenformin)도 이에 속한다.

인슐린 분비 촉진제로는 술포닐 우레아 구조의 약물과 비-술포닐 우레아 약물(Non-sulfonylurea)로 구분될 수 있다. 예를 들면, 술포닐 우레아 구조의 인슐린 분비 촉진제는 글리벤클라미드(glybenclamide, glyburide), 글리피지드(glipizide), 글리클라지드(gliclazide), 글리메피라이드(glimepiride), 톨라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 카르부타미드(carbutamide), 클로르프로파미드(chlorpropamide), 글리보르누리드(glibornuride), 글리퀴돈(gliquidone), 글리센티드(glisentide), 글리소아미드(glisolamide), 글리속세피드(glisoxepide), 글리클로피아미드(glyclopyamide), 글리실아미드(glycylamide) 및 글리펜티드(glipentide) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 비-술포닐 우레아 구조의 인슐린분비 촉진제는 레파글리니드(repaglinide) 및 나테글리니드(nateglinide) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.

인슐린 감작제는 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체(Peroxisome Proliferator-activated receptor, PPAR)를 활성화시키는 약물이다. PPAR 작용제는 예를 들어 트로글리타존(troglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 엔글리타존(englitazone), 일라피브라나(elafibranor), 사로글리타자(saroglitazar) 및 로베글리타존(lobeglitazone) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.

카나비노이드 수용체-1 길항제는 비교적 최근에 개발된 약물 타깃으로 내인성 카나비노이드(endocannabinoid)의 과도한 활성을 억제하여 체중, 에너지 균형 조절뿐만 아니라 당 및 지질 대사를 조절하는 특징이 있고, 중추 및 말초에 존재하는 카나비노이드 수용체-1(cannabinoid receptor-1; CB1 receptor)에 작용한다.

DPP-IV 억제제는 췌장 β-세포로부터 의 글루코스-의존적 인슐린 분비를 자극하고 췌장 β-세포 집단을 증가시키는 GLP-1을 신속하게 절단한다. 예를 들어, 시타글립틴(sitag liptin), 빌다글립틴(vildagliptin), 삭사글립틴(saxagliptin), 리나글립틴(linagliptin), 제미글립틴(gemigliptin), 아나글립틴(anagliptin), 테넬리글립틴(teneligliptin), 알로글립틴(alogliptin), 트렐라글립틴(trelagliptin), 오마리글립틴(omarigliptin), 에보글립틴(evogliptin), 고소글립틴(gosogliptin) 및 듀토글립틴(dutogliptin) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.

SGLT-2 저해제는 카나글리플로진(canag liflozin), 엠파글리플로진(empagliflozin), 얼투글리플로진(ertugl iflozin), 이프라글리플로진(ipragliflozin), 루제오글리플로진(lus eogliflozin), 레모글리플로진(remogliflozin), 써글리플로진(sergl iflozin), 소타글리플로진(sotagliflozin), 및 토포글리플로진(tofo gliflozin) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 특히 임의의 적당한 경로, 예를 들어 경구투여; 직장투여; 또는 복강내 투여, 경피투여, 피하투여, 근육내 투여, 정맥내 투여, 안구 투여, 폐내 투여 및 비강내 투여를 포함하는 비경구투여의 방식으로 투여될 수 있도록 제형화되며, 이중 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료될 피험체의 전체적인 상태와 연령, 치료될 병태의 본질, 그리고 선택된 활성 성분에 따 라 달라질 수 있음이 이해될 것이다.

경구투여용 약제학적 조성물은 고체 투여형, 예를 들어 캡슐, 정제, 드라제, 알약, 로젠지, 분말 및 과립을 포함한다. 적절한 경우, 상기 고체 투여형은 코팅이 있는 상태로 제조될 수 있다. 경구투여용 액체 투여형들은 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함 한다.

비경구투여용 약제학적 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐만 아니라, 사용전 멸균 주사 용액 또는 분산액 중에 재구성될 멸균 분말을 포함한다.

기타 다른 적당한 투여형들로서는 좌제, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 흡입제, 진피 패치제, 임플란트 등을 포함한다.

일 구체예에서 본 발명의 약제학적 조성물은 경구투여용으로 적합한 형태, 예를 들면, 고형의 복합 제제로 제형화된다.

복합 제제로 제형화를 위해 상기 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 첨가제를 포함할 수 있다.

특정 담체 또는 첨가제의 선택 또는 담체 또는 첨가제의 조합은, 질병 또는 질환 상태의 형태 또는 특정 피험자를 치료하기 위해 이용되는 투여 형태에 따라 달라질 수 있다. 이러한 점에서, 투여의 특정 형태를 위한 적합한 조성물의 제조는 약제학적 기술 분야의 범위 내에서 적절하다. 추가적으로, 이러한 조성물에 이용되는 담체 또는 첨가제는 시판된다. 다른 설명으로, 종래의 포뮬레이션 기술이 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Md. (2000); and H. C. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7thEdition, Lippincott Williams & White, Baltimore, Md. (1999)에 기재되어 있다.

부형제는 셀룰로오스 유도체, 예컨대 미세 결정질 셀룰로오스 또는 목질 셀룰로오스, 락토오스, 수크로스, 전분, 전젤라틴화 전분, 덱스트로스, 만니톨, 프룩토스, 자일리톨, 소르비톨, 옥수수 전분, 변형된 옥수수 전분, 무기염, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 덱스트린/덱스트레이트, 말토덱스트린, 압축성 당, 및 다른 공지된 증량제 또는 충전제, 및/또는 2종 이상의 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 여러 유형의 미결정셀룰로오스, 예를 들어 아비셀(Avicel)®유형: PH101, PH102, PH103, PH105, PH112, PH113, PH200, PH301, 및 다른 유형의 미결정셀룰로오스, 예컨대 규화된 미결정셀룰로오스로 구성된 군에서 선택된 미결정셀룰로오스가 본원에 기재된 제형에서 사 용하기에 적합하다. 여러 유형의 락토오스, 예를 들어 무수 락토오스, 락토오스일 수화물, 락토오스 패스트플로(fastflo), 직접 압축성 무수 락토오스 및 변형된 락토오스 일수화물로 구성된 군에서 선택된 락토오스가 가능하다.

결합제는 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 옥수수 전분, 전젤라틴화 전분, 변형된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 락토오스, 아카시아 검, 셀룰로오스 아세테이트, 뿐만 아니라 왁스 결합제, 예컨대 카르나우바 왁스, 파라핀, 경랍, 폴리에틸렌 또는 미세결정질 왁스, 뿐만 아니라 다른 통상적인 결합제 및/또는 2종 이상의 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

붕해제는 크로스포비돈, 전호화전분, 옥수수전분, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨, 크로스카르멜로즈 나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 감자전분, 전젤라틴화전분, 알긴산 또는 그의 나트륨염, 미결정셀룰로오스, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 및 다른 공지된 붕해제가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 여러 특정 유형의 붕해제가 본원에 기재된 제형에서 사용하기에 적합하다. 크로스포비돈 XL-10을 포함하는 임의의 등급의 크로스포비돈이 사용될 수 있으며, 콜리돈(Kollidon)CL^®, 폴리플라스돈(Polyplasdone)XL^®, 콜리돈CL-M^®, 폴리플라스돈XL-10^® 및 폴리플라스돈INF-10^®로 구성된 군에서 선택된 구성이 포함된다.

활제로는 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연, 스테아르산칼슘, 탈크, 카르나우바 왁스, 스테아르산, 팔미트산, 나트륨스테아릴 푸마레이트, 나트륨 라우릴설페이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 팔미트산, 미리스트산 및 수소화된 식물성유 및 지방, 뿐만 아니라 다른 공지된 윤활제, 및/또는 2종 이상의 이들의 혼합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다.

이 밖에도, 본 발명의 복합 제제는 필요에 따라 pH 조절제, 현탁화 제, 보존제, 착향제, 착색제, 감미제, 흡착제 등을 더 포함할 수 있다. 이러한 첨가제의 함량은 본 발명에서 특별히 제한되지 않고 필요에 따라 적절히 조절될 수 있다.

일례로, 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물을 사용할 수 있다. 상기 알루미늄 마그네슘 규산염 화합물은 실리카, 산화알루미늄, 및 산화마그네슘이 혼화되어 있는 화합물로서, 각 성분들 간의 배열 구조 및 각 성분 간 함량 비율에 따라 존재하는 다양한 종류의 화합물을 모두 포함하는 것이다. 대표적으로, 규산알루민산마그네슘(magnesium aluminosilicate), 메타규산알루민산마그네슘(magnesium aluminometasilicate), 규산마그네슘알루미늄(magnesium aluminum silicate) 등이 있다.

일 구체예에서 복합 제제는 다파글리플로진을 2.5 내지 10 mg 포함하고, 글리메피리드를 1 내지 8 mg의 양으로 포함한다. 이때 상기 다파글리플로진과 글리메피리드가 염 형태 일 경우 상기 범위를 초과할 수 있으나, 실질적인 다파글리프로진 및 글리메피리드의 함량은 상기 범위 내에 있다.

구체적으로, 본 발명의 복합 제제는 임상시험에서 체내 약물 농도가 각각 아래의 범위를 나타낸다.

	AUClast (hr.ng/mL)	Cmax (ng/mL)
다파글리플로진	455 (348~596)	146 (109-~95)
글리메피리드	1152 (752~1764)	197 (142~274)

기존 두 가지 이상의 제제를 병용 투여할 경우 중량이 약 400~500mg 으로 커지기 때문에 환자의 순응도가 낮으나, 본 발명에서는 하나의 제형 형태로 단일 투여가 가능하다.

상기 복합 제제는 정제(tablet), 캡슐(capsule), 또는 캐플릿(caplet) 형태일 수 있다. 상기 복합 제제는 정제이며, 이때 정제는 단층정, 이층정, 삼층정, 유핵정 형태일 수 있다.

본 발명의 복합 제제는 정제 형태로 제조할 경우 그 형태에 있어서 다양할 수 있으며, 예를 들어 난형, 삼각형, 아몬드형, 땅콩형, 평행 사변형, 원형, 오각형, 육각형 및 사다리꼴형일 수 있다. 바람직한 형상은 원형, 난형 및 평행 사변형 형태이다.

특히, 본 발명의 복합 제제가 정제일 경우 크기를 소형 정제로 제조가 가능하여 그 크기 또한 줄일 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 “소형”이란 기존 다파글리플로진 및 글리메피리드 각각을 합한 정제의 무게(또는 크기)와 비교되는 개념으로서 그 무게가 종래 알려졌던 의약품에 비하여 소형임을 의미한다. 본 발명에서 무게가 줄어듦은 그 크기 또한 줄어들 수 있음을 의미한다.

한국아스트라제네카(주)의 포시가정10mg(다파글리플로진)은 1정당 무게가 약 260mg이고, 한독의 아마릴정4mg(글리메피리드)는 1정당 무게가 약170mg으로, 이 둘을 합하면 약 430mg의 무게를 갖는다. 또한, 포시가정은 5mg, 10mg단위이고, 아마릴정은 1mg,4mg,8mg 단위로 사용되며, 1mg일 경우 1정당 무게가 85mg으로, 이 둘을 합하면 약 345mg이 된다.

기존에 다파글리플로진과 글리메피리드를 함께 복용할 경우 정제의 무게가 증가하게 됨으로써, 특히 노인이나 어린이가 의약정제를 복용시 연하곤란이나 구토 등을 유발할 가능성이 있다.

그러나 본 발명의 복합 제제는 약 400mg 이하, 340mg 이하, 300mg 이하, 250mg 이하의 소형 정제의 무게를 갖는다. 바람직하게는 300mg 이하, 250mg 이하의 무게를 갖는다.

본 발명의 실시예예 따르면, 다파글리플로진 10mg 및 글리메피리드 4mg를 함께 포함할 경우 230mg 이하의 소형 정제를 제조하였고, 상기 글리메피리드의 함량이 줄어들 경우 그 무게가 더욱 줄어들 수 있다. 또한, 다파글리플로진을 2.5 내지 10 mg 포함하고, 글리메피리드를 1 내지 8 mg의 양으로 포함하는 정제로서 300mg 이하의 무게를 갖는 소형 정제를 제조할 수 있다.

이러한 복합 제제는 소형 정제로서 복용 편의성과 함께 환자 순응도가 개선된다. 또한, 정제의 크기가 감소하였음에도 불구하고 유효성분의 안정성을 담보할 수 있으며, 기존 시판 의약품의 병용 요법과 비교할 때 생체이용률이 동등함에 따라 환자에게 실질적인 이득을 줄 수 있다.

또한, 본 발명의 다파글리플로진 및 글리메피리드를 함께 포함하는 본 발명의 복합 제제는 40℃/75%, open 조건에서 3주간 보관한 결과 함량 변화가 90 내지 110%로 나타났다. 이는 시판되는 포시가정 및 아마릴정 대비 동등 수준으로 나타났으며, 이를 통해 다파글리플로진 및 글리메피리드 두 개의 약물 간 배합이 적합함을 알 수 있다.

하기 다양한 형태의 정제가 가능하다. 이때 다파글리플로진 및 글리메피리드는 별도로 기재하지 않았으나 약학적으로 허용 가능한 염 형태로 포함될 수 있다.

일 구현예에서, 복합 제제가 단층정일 경우 다파글리플로진 및 글리메피리드를 담체 및 약제학적 첨가제와 혼합 후 타정을 통해 제조된다.

일 구현예에서, 복합 제제가 단층정일 경우 두 종류의 약물을 별도의 담체 및 약제학적 첨가제로 각각 혼합한 제1혼합부 및 제2혼합부를 제조한 후, 이들을 다시 혼합 후 타정을 통해 제조된다. 이때 제1혼합부는 다파글리플로진 또는 글리메피리드이고, 제2혼합부는 글리메피리드 또는 다파글리플로진일 수 있다.

일 구현예에서, 복합 제제는 좌우로 제1혼합부 및 제2혼합부가 존재하여 일측 면이 연결된 단층정(예, 땅콩형태)일 수 있다. 이때 좌측의 제1혼합부는 다파글리플로진 또는 글리메피리드를 포함하고, 우측의 제2혼합부는 글리메피리드 또는 다파글리플로진을 포함한다.

일 구현예에서, 복합 제제가 이층정일 경우, 제1층은 다파글리플로진 또는 글리메피리드를 포함하고, 제2층은 글리메피리드 또는 다파글리플로진을 포함한다.

일 구현예에서, 복합 제제가 삼층정일 경우 제1층과 제2층 사이에 버퍼층(중간층 또는 불활성층)이 포함될 수 있다. 상기 제1층은 다파글리플로진 또는 글리메피리드를 포함하고, 제2층은 글리메피리드 또는 다파글리플로진을 포함한다. 상기 버퍼층은 유효 성분, 즉, 다파글리플로진 또는 글리메피리드를 제외한 담체 및 약제학적 첨가제만을 포함한다.

일 구현예에서, 복합 제제는 내핵층 및 외층으로 분리된 유핵정일 경우, 상기 내핵층은 다파글리플로진 또는 글리메피리드를 포함하고, 외층은 글리메피리드 또는 다파글리플로진을 포함한다.

소형 정제로 제조하기 위해선 특정 조성의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 첨가제가 사용될 수 있다.

소형 정제의 제조는 글리메피리드를 적합한 부형제와 습식 과립화한 후, 이를 다파글리플로진과 담체 및 첨가제를 혼합하여 타정하여 제조가 가능하다. 특히 상기 다파글리프로진은 프로판디올 수화물 형태로 사용할 경우 물리화학적 특성에 의해 낮은 온도에서 정제화 해야 하는 문제로 직접혼합 타정이 적합하지만 원료의 뭉침 현상으로 함량 불균일 문제 자주 발생하기 때문에 담체 및 첨가제의 선정이 중요하다.

글리메피리드를 습식 과립화한 것을 ‘제1혼합부’라하고, 다파글리플로진, 담체 등의 첨가를 ‘제2혼합부’라 하며, 각 혼합부의 함량 한정은 다음과 같다.

제1혼합부는 글리메피리드, 만니톨(부형제), 전분글리콘산나트륨(붕해제), 포비돈(결합제) 및 물을 혼합한 다음, 유동층 건조기와 같은 건조기를 이용 후 정립하여 과립화할 수 있다.

제2혼합부는 다파글리플로진 프로판디올수화물, 만니톨(부형제), 무수유당(부형제), 미결정셀룰로오스(붕해제), 크로스포비돈(붕해제)과 함께 메타규산알루민산 마그네슘, 활제로 스테아르산 마그네슘 및 푸마르산 스테아릴 나트륨을 포함한다.

메타규산알루민산 마그네슘은 흡착제 역할을 해 다파글리플로진 프로판디올수화물의 뭉침 현상을 억제하여 소형 정제의 함량 불균일 문제를 해소할 수 있다. 이때 상기 메타규산알루민산 마그네슘은 전체 제2혼합부 100 중량% 내에서 5 내지 20 중량%, 전체 정제 함량 기준으로 2 내지 10 중량%로 사용한다. 그 함량이 상기 범위 미만이면 뭉침 현상을 충분히 해소할 수 없고, 반대로 과도한 사용은 용출율의 저하를 야기하거나, 정제 크기가 커져 복용시 불편을 초래할 수 있다.

활제로는 스테아르산 마그네슘 및 푸마르산 스테아릴 나트륨을 혼합 사용하되, 전체 제2혼합부 100 중량% 내에서 5 내지 20 중량%로 사용한다. 바람직하기로, 스테아르산마그네슘:푸마르산 스테아릴 나트륨은 1:1.5 내지 1:3의 함량비로 푸마르산 스테아릴 나트륨을 과량 사용할 경우 약물의 용출을 저감시키고 타정성을 개선하여 질량 편차를 줄이며 함량 균일성을 높일 수 있다.

상기 제1혼합부에 제2혼합부의 각 조성을 첨가 후 균일하게 혼합하여 타정을 통해 소형 정제를 얻을 수 있다.

일 구현예에서 본 발명의 복합 제제는 코팅층을 갖는다. 상기 코팅층을 위한 중합체의 적합한 예로는 폴리비닐알코올, 에틸셀룰로오스, 메타크릴산 중합체, 전분, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트 등과 같은 장용성 제피(enteric coating)를 위해 이용되는 것을 포함한다.

일 구현예에서 상기 코팅층에는 가소제를 더욱 포함할 수 있다. 적합한 가소제로는 예를 들어, 트리아세틴, 디에틸프탈레이트, 트리부틸 세바케이트, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 트리아세틴 및 트리아세틸 시트레이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다.

일 구현예에서, 코팅층은 부착방지제 또는 활택제, 예컨대 탈크, 흄드 실리카, 스테아르산마그네슘; 이산화티타늄 등의 불투명화제; 산화철 기재 착색제; 등을 더욱 포함할 수 있다.

시판되는 코팅층의 코팅 물질의 예로는 오파드리(Opadry)®HP 및 오파드리®II 화이트가 포함된다.

본 발명의 복합 제제의 제조는 다양한 부형제의 첨가 방법 및 순서에 의해 제조될 수 있다. 이들 제형의 유용성은 특정투여 형태 또는 제조 방법으로 제한되지 않는다. 예를 들어, 습식 과립화, 건식 과립화, 직접 블렌딩, 또는 당분야에 공지 된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 복합 제제는 경구투여하려는 경우 단위 복용 형태로 패키징될 수 있다. "단위 복용 형태(unit dosage form)"란 피험자의 복용에 적합한 물리적으로 구별되는 단위, 즉 단독으로 또는 하나 이 상의 추가단위와 조합하여 바람직한 치료 효과를 생성하도록 산출된 활성제의 소정의 양을 함유하는 각각의 단위를 말한다. 예를 들어, 실리카겔 건조제를 함유하는 밀봉된 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병 또는 PVC로 라이닝된 알루미늄 블리스터가 사용될 수 있다. 이러한 패키지의 사용은 실온에서 생성물의 원치 않는 산화를 제어하는 것을 돕는다.

본 발명의 약제학적 조성물은 다파글리플로진과 글리메피리드를 단일 요법으로 사용할 수 있다.

이로 인해 본 발명의 조성물을 이용한 치료는 두 가지 약물을 병용 용 투여하는 방법 대비 환자 순응도가 높고 우수한 치료 효과 및 지속성을 확보하여 효과적인 치료 전략으로 사용될 수 있다.

도 1은 실시예 1에서 제조된 정제의 사진이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.

실시예 1: 복합 제제 제조

하기 표의 조성으로 단층정(소형 정제)의 복합 제제를 제조하였다.

먼저, 정제수에 포비돈 K30을 녹여 결합액을 제조하였다. 고속 연합기에 나머지 성분을 넣고 혼합하면서 상기 결합액을 첨가하여 연합하였다. 연합물을 건조하고 메쉬로 정립하여 습식 과립화된 과립을 얻었다. 상기 과립과, 다파글리플로진 혼합층의 성분을 혼합한 후 타정기에서 타정하여 정제를 제조한 후 필름 코팅하였다.

얻어진 정제는 1정당 무게가 230mg으로 도 1과 같은 소형 정제로 제조되었다.

글리메피리드 과립부		다파글리플로진 혼합부
첨가제명	분량 (mg/T)	첨가제명	분량 (mg/T)
글리메피리드	4.0	다파글리플로진 프로판디올수화물	12.3 (다파글리플로진 기준 10mg)
D-만니톨	93.5	D-만니톨	29.0
전분글리콜산나트륨	9.7	무수유당	24.7
포비돈 K30	1.8	미결정셀룰로오스	25.0
정제수	0.028mL	크로스포비돈	6.0
		메타규산알루민산 마그네슘	9.0
		스테아르산마그네슘	5.0
		푸마르산스테아릴나트륨	10.0
합계	109.0	합계	121.0

시험예 1: 간이 안정성 시험

상기 실시예 1에 따라 제조된 단층정 정제와, 대조약으로 포시가정 10mg(다파글리플로진프로판디올 수화물(12.3mg) 한국아스트라제네카(주)), 아마릴정 4mg(글리메피리드 4mg, ㈜한독)의 간이 안정성 시험을 실시하였다. 간이 안정성 시험은 40℃ /75%, open 조건에서 3주간 저장한 후, 함량 변화를 측정하여 하기 표에 나타내었다.

함량(%)	다파글리플로진		글리메피리드
함량(%)	대조약 (포시가정 10mg)	실시예 1	대조약 (아마릴정 4mg)	실시예 1
초기	98.25	99.69	98.6	99.84
7일	98.6	99.84	97.16	100.35
21일	100.95	101.91	100.63	96.4

상기 표를 보면, 시간이 경화함에 따라 실시예 1의 정제는 다파글리플로진의 함량 변화가 관찰되었으며, 이는 대조약인 포시가정 대비 동등 수준으로 나타내었다.

이러한 경향은 글리메피리드에서도 동일하게 나타났다. 즉, 실시예 1의 정제 내 글리메피리드의 함량 또한 대조약인 아마릴정 대비 동등 수준으로 변화됨을 확인하였다.

결과적으로, 상기 표에서는 다파글리플로진과 글리메피리드를 함께 포함하는 본 발명의 복합 제제는 약물 함량의 유의적으로 심각한 변화가 관찰되지 않았으며, 함량 안정성이 시판되는 단일정과 유사한 경향을 나타내었다. 이러한 결과로부터 본 발명에서 제시하는 다파글리플로진 및 글리메피리드 두 개의 약물 간의 배합이 적합함을 알 수 있다.

시험예 2: 임상시험(preliminary clinical test)

본 실험은 상기 실시예 1의 단층정(다파글리플로진프로판디올 수화물 12.3mg, 글리메피리드 4mg)의 단독 투여군과, 시판중인 포시가정 10mg(다파글리플로진프로판디올 수화물(12.3mg) 한국아스트라제네카(주)), 아마릴정 4mg(글리메피리드 4mg, ㈜한독)의 병용 투여군으로 임상시험을 수행하였다.

(1) 시험 목적

건강한 성인 남성을 대상으로 실시예 1의 단층정 단독 투여시와, 포시가정과 아마릴정의 병용 투여시의 안정성과 약동학적 특성을 비교하여 그 특성이 유사한지를 탐색

(2) 시험 설계

- 총 대상자수 40명 (만19세 이상 55세 이하 건강한 성인 남성)

- 순서군 별 투여 일정

Am	대상자수	Period 1	휴약기	Period 2
A	20	다파글리플로진 10mg+글리메피리드 4mg	5일 이상	실시예 1 단층정
B	20	실시예 1 단층정	5일 이상	다파글리플로진 10mg+글리메피리드 4mg

- 투여량 및 투여경로, 투여방법

대상자는 오전 9시경에 임상시험용의약품을 최소 10시간 공복을 유지한 상태에서 설탕 30g이 첨가된 물 150mL와 함께 경구투여한다.

- 약동학 채혈시각 및 설정 근고

1) 채혈시각

투여 직전 (0hr) 및 투여 후 0.17, 0.25, 0.6, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 12, 24, 36, 48h (총 채혈 횟수:18회 * 2period = 36회)

2) 채혈시각 설정 근거

다파글리플로진의 Tmax는 약 1시간, 반감기는 약 12.9시간으로 보고되어 있고, 글리메피리드의 Tmax는 약 2.5시간, 반감기는 약 5.7시간으로 보고되어 있어, 이들을 고려하여 Tmax 도달 전에 두 시점 이상 및 최소 3반감기 이상까지의 농도 데이터를 확보할 수 있도록 채혈 시간 설정.

(3) 약동학적 평가

약물 투여 후 혈장에서 다파글리플로진 및 글리메피리드의 농도를 측정하였다. Cmax(최고혈장농도, maximum observed plasma concentration), 및 AUClast(약물 농도-시간 곡선하 면적, area under the plasma concentration versus time curve from dosing to the last quantifiable concentration)의 약동학적 파라미터는 피험자별로 수치를 구한 후 평균, 표준편차, 변이계수 등에 대하여 기술 통계학적으로 분석하였다.

다파글리플로진		비교평가 항목
다파글리플로진		AUClast (hr.ng/mL)	Cmax (ng/mL)
대조약	포시가정 10mg	443.8	133.2
시험약	실시예 1의 단층정	455.7	146.1
90% 신뢰구간 (기준 : log0.8-log1.25)		1.01-1.05	0.99-1.21

글리메피리드		비교평가 항목
글리메피리드		AUClast (hr.ng/mL)	Cmax (ng/mL)
대조약	아마릴정 4mg	1151.7	218.3
시험약	실시예 1의 단층정	1152.5	197.5
90% 신뢰구간 (기준 : log0.8-log1.25)		0.94-1.07	0.83-0.98

상기 표의 결과를 보면, 실시예 1의 단층정 단독 투여시와, 다파글리플로진(포시가정)과 글리메피리드(아마릴정)의 Cmax 및 AUClast 결과가 거의 유사함을 알 수 있다.

이러한 결과로부터 다파글리플로진과 글리메피리드를 병용 투여 대신 본 발명의 복합 제제, 일례로 단층정의 단독 투여로 대체될 수 있음을 알 수 있다.

Claims

글리메피리드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 습식 과립화하고,
여기에 다파글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 혼합하여 타정하는 단계를 포함하여 제조되는, 정제의 제조방법.
제1항에 있어서,
무게가 250mg 이하인, 정제의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 정제는 다파글리플로진을 25 내지 10mg, 글리메피리드를 1 내지 8mg의 양으로 포함하는, 정제의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 혼합시 메타규산알루민산 마그네슘을 전체 함량 중 2 내지 10중량%가 되도록 첨가하는, 정제의 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 혼합시 활제로 스테아르산 마그네슘 및 푸마르산 스테아릴 나트륨을 첨가하는, 정제의 제조방법.
제5항에 있어서,
상기 스테아르산마그네슘:푸마르산 스테아릴 나트륨은 1:1.5 내지 1:3의 중량비로 사용하는, 정제의 제조방법.
제1항에 있어서,
40℃/75%, 오픈 조건에서 3주간 저장한 후 다파글리플로진과 글리메피리드의 함량 변화율을 측정하는 안정성 시험에서,
상기 정제는 동일 안정성 시험조건의 대조약인 포시가정^® 및 아마릴정^®과 동등 수준의 안정성을 갖는, 정제의 제조방법.