KR20240017258A - Fstl1을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
Fstl1을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 시상하부에서 에너지 균형 및 혈당 조절 역할을 수행할 수 있는 것으로, 지질대사 관련 유전자의 활성을 증가시켜 지질 대사를 강화할 수 있고, 시상하부에서 지방산 산화 관련 또는 인슐린 신호전달 경로의 활성화시킬 수 있다. 이러한 기전에 따라 본 발명의 조성물은 혈당 조절과 함께, 식욕 부진 및 체중감소를 유발할 수 있고, 결과적으로 대사성 질환을 예방, 치료 또는 개선하는 효과를 가지고 있어, 의약품, 식품, 사료 조성물 등의 소재로 활용 가능하다.
본 발명의 조성물은 시상하부에서 에너지 균형 및 혈당 조절 역할을 수행할 수 있는 것으로, 지질대사 관련 유전자의 활성을 증가시켜 지질 대사를 강화할 수 있고, 시상하부에서 지방산 산화 관련 또는 인슐린 신호전달 경로의 활성화시킬 수 있다. 이러한 기전에 따라 본 발명의 조성물은 혈당 조절과 함께, 식욕 부진 및 체중감소를 유발할 수 있고, 결과적으로 대사성 질환을 예방, 치료 또는 개선하는 효과를 가지고 있어, 의약품, 식품, 사료 조성물 등의 소재로 활용 가능하다.
Description
본 발명은 FSTL1을 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
최근 급격한 경제성장과 생활방식의 서구화에 따라 식습관에도 많은 변화가 있었다. 특히, 바쁜 현대인들은 패스트푸드 등의 고지방식이, 당 함량이 높은 음식의 섭취 및 적은 운동량으로 인하여 대사 질환이 증가하고 있는 추세이다. 대사성 질환(Metabolic disease)은 생체 내에서의 물질대사 장애에 의해 발생하는 질환을 총칭하는 것으로 대표적으로는 비만, 당뇨병 등이 이에 속한다.
비만은 에너지 균형 조절기능의 이상 혹은 과영양 (hypernutrition)으로 지방조직이 과다하게 축적되어 각종 질병의 이환율과 사망률을 높이는 만성 질환이다. 비만 및 이와 관련된 질병은 미국 및 전세계적으로 공통적이고 매우 심각한 공중 보건 문제이며 국제보건기구(World Health Organisation, WHO)에 따르면, 전세계적으로 10억 이상의 성인이 과체중이고, 그 중 적어도 300만 이상이 임상적으로 비만인 것으로 파악되고 있다.
또한 당뇨병(Diabetes)은 인슐린의 분비량이 부족하거나 정상적인 기능이 이루어지지 않는 등의 원인에 의해, 혈중 포도당의 농도가 높아지는 고혈당을 특징으로 하며, 고혈당으로 인하여 여러 증상 및 징후를 일으키고 소변에서 포도당이 배출되는 질환으로서, 근본적인 치료가 어려운 것으로 알려져 있다. 현대에 들어와서 식생활의 변화와 운동 부족 등으로 인하여, 인체 고유의 에너지 대사과정에 커다란 변화가 발생하였으며, 이에 따라 당뇨병 등의 만성 퇴행성 질환 유병률이 증가하는 현상을 보이고 있다. 국내에서는 당뇨 유병률이 5-10%로, 지속적으로 증가하고 있으며, 미국에서도 지난 40년간 당뇨병이 6배 증가하여 2050년에 이르러서는 환자수가 2600 만 명에 이르게 될 것으로 전망되고 있다.
당뇨병의 95% 이상을 차지하는 제2형 당뇨병(인슐린 비의존형)의 병인은 인슐린 분비장애 및 인슐린 저항성의 복합 장애로 알려져 있다. 즉 당뇨병은 이 복합적인 장애로 인해 만성 고혈당 증상을 보이는 질환이다. 이와 같이, 대사 질환은 현대인들에게 흔한 질병으로, 근본적인 치료제 개발이 필요한 실정이며, 대사질환을 예방 또는 치료하기 위한 장기적 관점에서 식이요법, 운동과 병행하여 사용될 수 있는 효과적이고 안전한 의약품이 요구되고 있다.
최근 연구에 따르면 FSTL1은 세포 생존, 증식, 분화, 이동, 염증, 대사 및 면역을 포함한 생물학적 기능에서 다양한 조절 역할을 수행하는 것으로 보고되었다. 또한, FSTL1은 심부전, 암 및 면역 질환을 포함한 다양한 질병의 발병에 관여하는 것으로 보고되었다. FSTL1은 심장에서 분비되는 당단백질로 항세포사멸 단백질로 기능할 뿐만 아니라, 심근 세포의 유지와 심장손상 복구의 역할을 수행하는 것으로도 알려져 있다. 또한, 폐, 유방, 신장, 난소, 자궁 내막 및 대장을 포함한 다양한 조직에서 유래한 종양 세포의 증식, 침습 및 생존을 억제하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 에너지 균형과 포도당 항상성의 조절에서 FSTL1의 역할을 규명하고, FSTL1을 처리한 경우 음식 섭취 및 체중 증가가 억제됨을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 전술한 문제 및 이와 연관된 다른 문제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 예시적 목적은 FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 예시적 목적은 FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 목적은 FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 목적은 FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 예시적 목적은 FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
본 명세서에 개시된 발명의 기술적 사상에 따라 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 문제점을 해결하기 위한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제는 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 목적을 달성하기 위한 일 양태로서, 본 발명은 FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 'FSTL1(Follistatin-related protein 1)'는 BMP-4 결합 단백질인 폴리스타틴과 유사한 단백질로서, FS 모듈(10개의 보존된 시스테인 잔기를 포함하는 폴리스타틴-유사 서열), 카잘형 세린 프로테아제 억제제 도메인, 2개의 EF 손(hand) 도메인 등을 포함한다. FSTL1는 폐, 중추신경계 및 골격 발달에 중요한 역할을 수행하며, 관절염의 병리에 중요한 전염증 매개체를 상향 조절할 뿐만 아니라, 심장 보호 역할을 하는 것으로 알려져 있다.
본 발명에서 'FSTL1 단백질을 코딩하는 유전자'는 FSTL1 유전자를 의미하며, 구체적으로는 상기 FSTL1 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 이를 포함하는 벡터일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 FSTL1 단백질의 기능을 활성화시키는 활성화제, 상기 FSTL1 유전자의 mRNA를 비롯한 각종 발현 산물, 또는 상기 벡터 외에 FSTL1을 발현시킬 수 있는 수단, 또는 상기 발현을 촉진시키는 발현 촉진제 형태로써 또한 본 발명의 조성물의 유효성분으로 포함될 수 있다.
상기 폴리뉴클레오티드는 DNA 또는 RNA일 수 있으며, FSTL1을 코딩하는 폴리뉴클레오티드의 염기서열은 공지된 문헌을 통해 통상의 기술자가 용이하게 확인할 수 있으며, 일 예시로 GENEBANK accession No. NM_007085.5(서열번호 1)의 염기서열을 포함하나, 생물학적으로 균등 활성을 갖는 변이를 고려한다면, 이에 제한되는 것은 아니다. 다시 말해, 본 발명에 따른 FSTL1 유전자는 기술분야에 알려져있는 FSTL1의 서열 또는 서열번호 1의 염기서열의 전부 또는 일부를 포함하되, ‘실질적인 기능적 동일성’을 가지는 변이체를 포함한다. 일 예시로, 상기 FSTL1 유전자는 서열번호 1의 염기서열과 80% 이상의 서열 상동성, 90% 이상의 서열 상동성을 나타내는 서열을 의미할 수 있다. 일 예시로, 이러한 본 발명의 FSTL1 유전자는, FSTL1의 생물학적 활성을 나타내는 범위 안에서, 서열번호 1의 염기서열의 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100% 이내의 서열 동일성을 가지는 염기서열일 수 있다.
상기 벡터는 FSTL1 단백질을 코딩하는 유전자를 포함하는 것이라면, 그 종류는 제한되지 않으며, 예를 들면 선형 DNA, 플라스미드 DNA 또는 재조합 바이러스성 벡터일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, '대사성 질환(metabolic disease)'은 대사증후군으로도 불리며, 생체 내 신진대사 장애에 의해서 발생하는 질환을 총칭하는 것으로, 예를 들면 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 고콜레스테롤증, 고인슐린혈증, 동맥경화증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 간질환, 지방간, 뇌졸중, 심근경색, 심혈관질환, 과혈당증 또는 인슐린 저항성 질환일 수 있고, 바람직하게는 당뇨병 또는 비만일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 시상하부에서 에너지 균형 및 혈당 조절 역할을 수행하는 것으로, FSTL1 단백질은 뇌 내 시상하부에서 지질대사 관련 유전자의 발현 조절 또는 인슐린 신호전달 경로를 활성화시킬 수 있다.
구체적으로는 지질대사 관련 유전자의 활성을 증가시켜 지질 대사를 강화하고, 시상하부에서 지방산 산화 관련 또는 인슐린 신호전달 경로의 활성화를 통해 포도당 수준을 조절하고, 식욕 부진 및 체중감소를 유발함으로써 대사성 질환을 예방, 치료 또는 개선하는 효과를 나타낼 수 있다.
상기 지질대사 관련 유전자는 세포에서 지질 합성 및 분해 과정과 관련이 있는 것으로, 에너지 생성을 위한 지질의 분해와 또는 세포막을 구성하는 지질의 합성에 기여하는 유전자를 의미하는 것으로, 구체적으로는 지방 분해, 지방산 이용 또는 지방 생성과 관련된 유전자로 예를 들면 Pnpla2, Cpt1b, Cpt1c, Cd36, Fabp4, Acaca, Fasn 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서 확인한 바와 같이, FSTL1 처리 전 후의 지질대사 관련 유전자(지방분해 유전자(Pnpla2, Cpt1b, Cpt1c), 지방산 이용(Cd36, Fabp4), 지방생성 유전자(Acaca, Fasn))의 발현 수준을 비교한 결과, Pnpla2, Cpt1b, Cpt1c, Fabp4 및 Acaca 유전자의 발현 수준이 대조군보다 유의하게 더 높아지는 것으로 나타났다.
본 발명의 조성물은 일 예로, 시상하부에서 지방산 산화 관련 신호전달 경로를 활성화시켜 지방 분해를 증가시킴으로써, 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료 효능을 나타낼 수 있다.
본 발명의 조성물은 일 예로, 시상하부에서 인슐린 신호전달 경로인 AKT/mTOR 신호를 활성화시켜 포도당 항상성을 조절하고, 인슐린 감수성을 개선함으로써, 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료 효능을 나타낼 수 있다.
일 예로, 본 발명의 실시예 2에 따르면, FSTL1 처리 후, 시상하부 Agrp 유전자의 발현 수준이 유의하게 감소하였으며, FSTL1을 I3V 투여한 마우스의 경우, 대조군 대비 식욕부진 및 체중 감소가 유발되었다.
일 예로, 본 발명의 실시예 3에 따르면, FSTL1을 처리한 세포에서 지질대사 관련 유전자의 발현 수준이 유의하게 높아졌다.
일 예로, 본 발명의 실시예 4에 따르면, FSTL1을 I3V 투여한 마우스는 음식 섭취 및 체중 감소 효과를 나타내는 것과 달리, 중성지방 분해 효소인 ATGL를 넉아웃시킨 마우스에서는 음식 섭취 및 체중 감소에 유의한 차이가 나타나지 않았으며, 또한, FSTL1를 I3V 투여한 경우 b3-AR 사이의 상호작용으로 ACC의 인산화가 감소되었으며, AKT/mTOR 신호전달의 활성화로 포도당 수준이 감소되었다.
상기 목적을 달성하기 위한 일 양태로서, 본 발명의 약학적 조성물은 FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자 외에도 뇌 표적 펩타이드 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 뇌 표적 펩타이드는 FSTL1의 뇌내 작용, 즉 시상하부에서의 발현으로 혈당 조절, 식욕 부진 및 체중 감소 효과를 나타내도록 하기 위해, 뇌 혈관 장벽을 통과할 수 있는 펩타이드를 의미하는 것으로, 혈뇌장벽 투과성 운반 펩타이드, 시상하부 표적 펩타이드 또는 뇌내 FSTL1의 수용체 유래 펩타이드일 수 있으며, 바람직하게는 FSTL1이 시상하부에서 발현되도록 하는 시상하부 표적 펩타이드 또는 뇌내 FSTL1의 수용체 유래 펩타이드일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 뇌내 FSTL1의 수용체 유래 펩타이드는 뇌에서 FSTL1과 상호작용하여 FSTL1 관련 신호전달을 활성화시킬 수 있는 FSTL1의 표적 또는 수용체로부터 유래된 서열을 포함하고 있는 펩타이드일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체로 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다.
또한 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등을 포함할 수 있다. 또한, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 임의의 방법으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구적인 투여방법으로는 정맥내, 근육내, 동맥내, 중추내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있고, 바람직하게는 중추 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화할 수 있다. 제형화할 경우에는 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS (phosphate buffered saline)), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 충진제, 증량제, 결합제, 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제, 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제, 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 또는 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 약학적 조성물과 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분(옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 등 포함), 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 덱스트로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 말티톨, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 예컨대, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다.
단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크(Talc) 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물 또는 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있으며, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구적으로 투여하는 경우 본 발명의 약학적 조성물은 적합한 비경구용 담체와 함께 주사제, 경피 투여제 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS 또는 주사용 멸균수, 10 % 에탄올, 40 % 프로필렌 글리콜 및 5 % 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
경피 투여제의 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태가 포함된다. 여기에서 '경피 투여'는 약학적 조성물을 국소적으로 피부에 투여하여 약학적 조성물에 함유된 유효한 양의 활성성분이 피부 내로 전달되는 것을 의미한다.
흡입 투여제의 경우, 본 발명에 따라 사용되는 조성물은 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여, 가압 팩 또는 연무기로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달 할 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 화합물, 및 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화할 수 있다. 비경구 투여용 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 15th Edition, 1975 Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania 18042, Chapter 87: Blaug, Seymour)에 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단위 용량의 제형 중 활성 화합물의 양은 다양할 수 있으며, 구체적으로는 평균 70 kg의 인간을 기준으로 하여 1회 당 약 0.01 mg 내지 약 1 g으로 조절될 수 있다. 다만, 투여 용량은 인간 및 포유동물의 요구 조건, 치료 대상이 되는 질환의 심각도와 사용되는 화합물의 최종 조성에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적정 투여량을 결정하는 것은 당업자에게 속한 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 또는 생물학적 반응조절제를 사용하는 방법들과 병행하여 사용될 수 있다.
본 발명에서 '유효성분'은 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나, 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
본 발명에서 '예방'은 본 발명 조성물의 투여로 대사성 질환의 증상을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, 본 발명에서 '개선'은 본 발명의 조성물을 적용하여 대사성 질환의 증상을 완화시키는 효과를 나타내는 것을 의미한다. 본 발명에서 '치료'는 본 발명의 조성물의 투여로 대사성 질환의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
상기 대사성 질환의 증상은 대사성 질환에 의해 유발되는 모든 신체상의 변화를 의미하며, 예를 들면 음식 섭취 증가, 식욕 증가, 체중 증가, 지질 대사 감소, 혈청 포도당 수준 증가, 인슐린 감수성 감소 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 목적을 달성하기 위한 일 양태로서, 본 발명은 FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 의약외품 조성물을 제공한다.
상기 'FSTL1 단백질', 'FSTL1 단백질을 코딩하는 유전자', '대사성 질환', '예방', '개선' 및 '치료'는 전술한 바와 같다.
본 발명에서 "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미하며, 일 구체예로 내복용 제제를 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것이 아니며, 의약외품의 제제화 방법, 용량, 이용방법, 구성성분 등은 기술분야에 공지된 통상의 기술로부터 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 의약외품 조성물에는 상기 성분 외에 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더욱 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제는 본 발명의 효과를 해하지 않는 한 제한되지 않으며, 예를 들어 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 일 양태로서, 본 발명은 FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 식욕 억제, 체중 증가 억제 또는 체중 감소를 위한 식품 조성물을 제공한다.
상기 'FSTL1 단백질', 'FSTL1 단백질을 코딩하는 유전자', '대사성 질환', '예방' 및 '개선'은 전술한 바와 같다.
본 발명의 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food), 식품 첨가제(food additives), 건강기능식품 및 사료 등의 모든 형태를 포함하며, 인간 또는 가축을 비롯한 동물을 취식대상으로 한다. 상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 일반 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(우동, 메밀국수, 라면, 스파게이트, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(버터, 치즈 등), 식용식물 유지, 마가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(된장, 간장, 소스 등) 등에 상기 유효성분을 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 영양보조제로는 캡슐, 정제, 환 등에 상기 유효성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 건강기능식품으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 차, 주스 및 드링크의 형태로 제조하여 건강음료로 음용할 수 있도록 액상화, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 대사성 질환 개선에 효과가 있다고 알려진 1종 이상의 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 일 양태로서, 본 발명은 FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 식욕 억제, 체중 증가 억제 또는 체중 감소를 위한 사료 조성물을 제공한다.
상기 'FSTL1 단백질', 'FSTL1 단백질을 코딩하는 유전자', '대사성 질환', '예방' 및 '개선'은 전술한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 사료 조성물은, 통상의 사료 형태로 제제화될 수 있고, 알려진 사료성분을 함께 포함할 수 있다. 또한, 사용되는 사료에 첨가제 형태로 가미되는, 사료첨가제로서도 사용될 수 있다. 본 발명의 사료첨가제는 사료관리법상의 보조사료에 해당하며, 탄산수소나트륨(중조), 벤토나이트 (bentonite), 산화마그네슘, 복합광물질 등의 광물질제제, 아연, 구리, 코발트, 셀레늄 등의 미량 광물질인 미네랄제제, 케로틴, 비타민 E, 비타민 A, D, E, 니코틴산, 비타민 B 복합체 등의 비타민제, 메티오닌, 리이산 등의 보호아미노산제, 지방산 칼슘염 등의 보호지방산제, 생균제(유산균제), 효모배양물, 곰팡이 발효물 등의 생균, 효모제 등이 추가로 포함될 수 있다.
본 발명의 사료 또는 사료첨가제는 포유류, 가금 및 어류를 포함하는 다수의 동물식이에 적용할 수 있다.
본 발명의 FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 조성물은 시상하부에서 에너지 균형 및 혈당 조절 역할을 수행할 수 있는 것으로, 구체적으로는 지질대사 관련 유전자의 활성을 증가시켜 지질 대사를 강화하고, 그에 따라 식욕 부진 및 체중 감소를 유발할 수 있다.
또한, FSTL1은 시상하부 인슐린 신호 전달의 활성화를 통해 포도당 수준을 조절하여, 결과적으로 대사성 질환을 예방, 치료 또는 개선하는 효과를 가지고 있어, 의약품, 식품, 사료 조성물 등의 소재로 활용 가능하다.
도 1은 대사 활성 조직(중기저 시상하부(A); 골격근(B); 갈색 지방 조직(C); 간(D), 성숙 지방세포(E); 기질 혈관 분획 세포(F))의 영향 상태에 따라 변화하는 FSTL1 유전자의 발현 수준을 확인한 결과이다(Fed: 임의로 사료를 먹인 쥐; Refed: 24시간 금식 후 2시간 동안 먹인 마우스, sHFD: 2일간 고지방식이(HFD)를 먹인 마우스).
도 2는 12주 동안 HFD(n = 34)와 LFD(n = 6)를 먹인 마우스(A)와 식이-유발 비만(DIO)와 식이-저항성 비만(DR) 그룹(B)의 중저 시상하부에서 FSTL1 유전자의 발현 수준을 비교한 결과이다.
도 3은 마우스의 시상하부 내의 NPY-발현 뉴런에서 발현을 확인한 FSTL1의 면역형광 염색 결과로서, 중기저 시상하부에서 NPY와 FSTL1의 공동국소화(colocalization) 및 그 비율을 확인한 결과이다.
도 4는 N43/5 세포에서 FSTL1의 Pomc 유전자 및 Agrp 유전자의 발현을 억제함을 확인한 결과이다.
도 5는 다양한 형태의 FSTL1(재조합 FSTL1; FSTL1-3xHA, N-말단 GST-태그된 FSTL1 또는 C-말단 GST-태그된 FSTL1을 과발현하는 조건 배지)의 I3V 투여한 마우스에서 음식 섭취 및 체중 증가가 감소되었음을 확인한 결과이다.
도 6은 FSTL1를 마우스의 중추에 투여한 경우, 에너지 소비에 영향을 미치지 않음을 에너지 소비(VO2) 및 호흡 지수(RQ)로 확인한 결과이다.
도 7은 N43/5 세포에서 FSTL1에 의해 지방 분해, 지방산 이용, 지방 생성 및 전-염증과 관련된 유전자의 발현 수준이 증가됨을 확인한 결과이다.
도 8은 FSTL1이 리포파지(lipophagy)를 통해 지방 분해를 유도함을 확인한 결과로서, 세포에 FSTL1를 형질감염시키거나 처리한 경우의 지질 함량 수준이 감소됨을 확인하였다.
도 9는 중추 FSTL1에 의해 유발된 식욕부진과 체중 감소는 마우스에서 ATGL을 통해 매개되는 시상하부 지질 대사의 변화에 의한 것임을 확인한 것으로, 야생형 마우스 및 ATGL KO 마우스에서 FSTL1-GST 또는 대조군의 I3V 투여 4시간 후 음식 섭취(A) 및 체중 증가(B)의 비교한 결과이다.
도 10은 중추 FSTL1에 의해 유발된 식욕부진과 체중 감소는 마우스의 중기저 시상하부에서 b3-AR을 통해 매개된 것임을 확인한 것으로, b3-AR의 길항제로 전처리하면 마우스의 음식 섭취(A) 및 체중 증가(B)에 대한 FSTL1의 작용이 약화됨을 확인한 결과이다.
도 11은 FSTL1의 중추 투여에 따라 혈청 포도당 수준이 감소됨을 확인한 결과이다.
도 12는 중추 FSTL1은 마우스의 중기저 시상하부에서 AKT/mTOR 신호전달을 활성화함을 확인한 결과로서, FSTL1-GST의 I3V 투여는 Thr308 잔기에서 AKT 활성(A) 및 마우스의 중기저 시상하부에서 mTOR 활성(B)을 유의하게 증가시킴을 확인하였다.
도 13은 중추 FSTL1의 말초 포도당 대사 개선 효과를 확인한 것으로, FSTL1-GST를 I3V 투여한 경우 혈청 포도당 수준이 감소되고, 말초 인슐린 감수성이 개선됨을 확인하였다.
도 2는 12주 동안 HFD(n = 34)와 LFD(n = 6)를 먹인 마우스(A)와 식이-유발 비만(DIO)와 식이-저항성 비만(DR) 그룹(B)의 중저 시상하부에서 FSTL1 유전자의 발현 수준을 비교한 결과이다.
도 3은 마우스의 시상하부 내의 NPY-발현 뉴런에서 발현을 확인한 FSTL1의 면역형광 염색 결과로서, 중기저 시상하부에서 NPY와 FSTL1의 공동국소화(colocalization) 및 그 비율을 확인한 결과이다.
도 4는 N43/5 세포에서 FSTL1의 Pomc 유전자 및 Agrp 유전자의 발현을 억제함을 확인한 결과이다.
도 5는 다양한 형태의 FSTL1(재조합 FSTL1; FSTL1-3xHA, N-말단 GST-태그된 FSTL1 또는 C-말단 GST-태그된 FSTL1을 과발현하는 조건 배지)의 I3V 투여한 마우스에서 음식 섭취 및 체중 증가가 감소되었음을 확인한 결과이다.
도 6은 FSTL1를 마우스의 중추에 투여한 경우, 에너지 소비에 영향을 미치지 않음을 에너지 소비(VO2) 및 호흡 지수(RQ)로 확인한 결과이다.
도 7은 N43/5 세포에서 FSTL1에 의해 지방 분해, 지방산 이용, 지방 생성 및 전-염증과 관련된 유전자의 발현 수준이 증가됨을 확인한 결과이다.
도 8은 FSTL1이 리포파지(lipophagy)를 통해 지방 분해를 유도함을 확인한 결과로서, 세포에 FSTL1를 형질감염시키거나 처리한 경우의 지질 함량 수준이 감소됨을 확인하였다.
도 9는 중추 FSTL1에 의해 유발된 식욕부진과 체중 감소는 마우스에서 ATGL을 통해 매개되는 시상하부 지질 대사의 변화에 의한 것임을 확인한 것으로, 야생형 마우스 및 ATGL KO 마우스에서 FSTL1-GST 또는 대조군의 I3V 투여 4시간 후 음식 섭취(A) 및 체중 증가(B)의 비교한 결과이다.
도 10은 중추 FSTL1에 의해 유발된 식욕부진과 체중 감소는 마우스의 중기저 시상하부에서 b3-AR을 통해 매개된 것임을 확인한 것으로, b3-AR의 길항제로 전처리하면 마우스의 음식 섭취(A) 및 체중 증가(B)에 대한 FSTL1의 작용이 약화됨을 확인한 결과이다.
도 11은 FSTL1의 중추 투여에 따라 혈청 포도당 수준이 감소됨을 확인한 결과이다.
도 12는 중추 FSTL1은 마우스의 중기저 시상하부에서 AKT/mTOR 신호전달을 활성화함을 확인한 결과로서, FSTL1-GST의 I3V 투여는 Thr308 잔기에서 AKT 활성(A) 및 마우스의 중기저 시상하부에서 mTOR 활성(B)을 유의하게 증가시킴을 확인하였다.
도 13은 중추 FSTL1의 말초 포도당 대사 개선 효과를 확인한 것으로, FSTL1-GST를 I3V 투여한 경우 혈청 포도당 수준이 감소되고, 말초 인슐린 감수성이 개선됨을 확인하였다.
이하, 본 발명을 하기 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 대사 활성 조직에서의 FSTL1 발현 수준 확인
1.1. 동물 실험 및 면역 염색
(1) 동물 실험
FSTL1 mRNA 발현 수준에 따른 대사 조직(간, 골격근, 지방 조직, 갈색 지방 조직, 시상 하부)의 영양 상태에 대한 반응을 확인하기 위하여, 수컷 C57BL/6 마우스(n = 32, 오리엔트바이오)를 사용하였다. 먹이제공(fed) 그룹(n = 8)은 실험 동안 사료(chow, 5L79, 오리엔트바이오)를 임의로 급여하였고, 단식 그룹(n = 8)은 24시간 동안 금식하였다. 재-먹이제공 그룹(n = 8)은 24시간 금식 후 2시간 동안 사료를 먹였다. sHFD 그룹(n = 8)은 2일간 고지방식이(HFD)를 먹였다. 또한, 장기간 HFD 노출에 대한 FSTL1 mRNA 발현의 반응을 확인하기 위하여, 수컷 C57BL/6 마우스(n = 40)를 사용하였다. 저지방식이(LFD) 그룹(n = 6)과 HFD 그룹(n = 34)은 각각 12주간 LFD(D12450B, Research Diets)와 HFD(D12451, Research Diets)를 임의로 먹였다. FSTL1의 ICV 주입을 통한 FSTL1의 주요 효과를 확인하기 위하여, 수컷 C57BL/6 마우스(n = 18)를 사용하였으며, 실험 동안 사료를 임의로 먹였다.
마우스는 일정한 온도와 습도(22℃, 50% 상대습도)를 유지하는 실내에서 사육하였으며, 12시간의 명암 주기와 자유롭게 이용 가능한 음식과 물에 따라 표준 마우스 케이지에 개별적으로 수용되었다. 모든 실험 절차는 고려대학교 동물관리위원회에서 고시한 실험동물 윤리사용지침과 고려대학교 동물관리제도위원회의 승인을 받은 지침에 따라 수행하였다.
(2) 제3뇌실 내(Intra-third cerebroventricular, I3V) 수술
통증 및 염증을 감소시키기 위해 수술 30분 전, 카프로펜(Rymadil, Pfizer)과 항생제(Borgal)를 피하주사하였다. 마우스를 케타민/자일라진으로 마취하고 수술 부위를 면도하였다. 체온 유지를 위해 가열 패드의 정위 프레임에 배치되어, 머리는 이어바(ear bar)로 고정하고 두개골은 단일 절개로 노출시켰다. 깨끗하고 건조된 두개골을 위해, 두개주위 조직을 제거하였으며 캐뉼라는 홀더에 고정시켰다. 브레그마(bregma)와 람다(lambda)에서 배복성(dorsoventral, D-V)을 측정할 때, 두개골의 수평을 위해 브레그마와 람다의 간격이 0.1mm 이내임을 확인했다. 브레그마에서 D-V, 중측(mediolateral), 전후(anteroposterior, A-P)가 0이면 A-P의 표적 지점에 -0.825를 표시해야한다. 표적 지점에 구멍을 뚫고 집게를 사용하여 두개골 조각 26개를 제거하였으며, 구멍 중심에서 2개의 앵커 나사를 비스듬하게 삽입한 후 표적 지점에 캐뉼러를 삽입했다. 두개골의 표면은 항상 깨끗하고 건조하게 유지하였다. 수술 부위를 치과용 시멘트로 덮고 캐뉼라 홀더를 제거했다. 수술을 마친 후 마우스를 램프 아래에 놓아 마취에서 회복될 때까지 체온을 유지시켰다.
(3) 단일 또는 이중 I3V 투여 연구
마우스의 제3뇌실에 단백질을 주입하기 위해 캐뉼러를 통해 33게이지 주입 캐뉼라(Plastics One)를 삽입했다. 이 주입 캐뉼러는 주입 펌프(Harvard Apparatus)에 의해 구동되는 마이크로 주사기(8309020, CMA)에 연결되었으며, 단백질은 1시간 공복 후 1분 동안 2μl의 부피로 마우스에 전달되었다. FSTL1의 식욕부진 효과가 3-AR을 통해 매개되는지 확인하기 위해, 마우스에 SR 59230A에 이어 FSTL1-GST의 이중 I3V 투여를 수행했다. 또한, 마우스에 FSTL1-GST의 I3V 투여 1시간 전에 3-AR을 차단하기 위해 SR 59230A를 제3뇌실에 사전 투여했다.
(4) 면역형광
4% 파라포름알데히드(PFA)/0.1M NaKPB를 사용하여 관류(perfusion) 후 마우스 뇌를 수득하였으며, 이를 -4℃에서 고정액(4% PFA/0.1M NaKPB)에서 밤새 배양하였다. 뇌는 30% 수크로즈 배양 후 수분을 제거하고 -80℃에 보관하였다. 뇌는 Microtome(HM440E, Microm)으로 30 um 두께로 절편화하였다. 0.3% PBST(0.3% Triton-100 함유 PBS)에서 5% 정상 염소 혈청과 함께 30분 동안 배양한 다음, 4℃에서 48시간 동안 FSTL1(1:200; MAB17381, R&D system)에 대한 1차 항체에서 밤새 배양했다. 이후 절편을 실온에서 2시간 동안 2차 항체(염소 항-마우스 Alexa Fluor 488(1:1000; A-11001, Thermo Fisher Scientific) 및 염소 항-쥐 Alexa Fluor 555(1:1000; A-21434, Thermo Fisher Scientific))에서 배양하였으며, 절편을 5분간 DAPI(1:1000; D9542, Sigma)로 배양하였다. 모든 단계 사이에 절편을 PBS로 세척하고 n-프로필 갈레이트 및 글리세롤을 포함하는 마운팅 용액으로 마운팅하였다. 공초점 현미경(LSM700, Carl Zeiss)을 사용하여 형광 이미지를 얻었다.
1.2. FSTL1 발현 수준 확인
(1) 다양한 영양상태에 따른 FSTL1의 발현 수준
다양한 영양 조건 하에 대사 활성 조직에서 FSTL1의 발현 패턴을 평가하기 위해, 임의로 사료를 먹인(Fed), 24시간 동안 금식한(Fast), 24시간 동안 금식한 후 2시간 동안 다시 사료를 먹인(RF), 2일간 HFD를 먹인(sHFD) 마우스의 간, 시상하부, 골격근, 백색 지방 조직(성숙 지방세포(mature adipocyte, MA), 기질혈관분획세포(stromal vascular fraction, SVF)) 및 갈색 지방 조직(BAT)을 포함한 대사 활성조직에서 FSTL1 유전자의 발현을 측정하였다 (도 1A-F). 중기저 시상하부에서 FSTL1 유전자의 발현 수준은 Fed 그룹에 비해 RF 그룹에서 유의하게 감소하였다. 골격근, 간, BAT 및 백색 지방 조직의 기질혈관분획세포(SVF)에서 FSTL1 유전자의 발현 수준은 Fed 그룹에 비해 Fast 그룹에서 유의하게 낮았다. 이러한 결과는 다양한 영양 상태 하에 대사 활성 조직 내 FSTL1 유전자 발현의 빠른 반응성을 의미한다.
다음으로, 12주간 고지방식이(HFD)와 LFD(저지방식이)를 먹인 마우스, 또는 식이-유발 비만(DIO) 마우스와 식이저항성(DR) 마우스 간에 중기저 시상하부에서 FSTL1 유전자의 발현 수준을 비교했다(도 2A, B). FSTL1 유전자의 발현 수준은 마른 LFD 그룹에 비해 비만 HFD 그룹의 중기저 시상하부에서 상승하였지만, DIO 그룹과 DR 그룹 간에는 유의한 차이가 관찰되지 않았다.
(2) FSTL1의 발현 부위 확인
뇌의 에너지 균형 조절에 대한 FSTL1의 직접적인 작용을 확인하기 위해, 야생형 마우스 또는 NPY-hrGFP 발현 마우스의 중기저 시상하부에서 이중 면역형광 염색을 수행하여 NPY 뉴런 및 신경교 세포 내 FSTL1 발현을 조사하였다. 그 결과, FSTL1이 마우스의 제3뇌실 주변의 시상하부에서 격렬하게 발현되고 NPY를 발현하는 뉴런의 일부에서도 동시에 발현(co-expressed)됨을 확인하였다(도 3A-D). FSTL1은 NPY와 60% 공동국소화(colocalization)되어 있음을 확인하였다(도 3E).
실시예 2. 에너지 균형 조절 시스템에 대한 FSTL1의 효과 확인
2.1. 세포주 배양 및 관련 인자 발현 확인
(1) 마우스 시상하부 N43/5 세포주 배양 및 처리
배아 마우스 시상하부 mHypoE N43/5 세포주(Cellutions Biosystems Inc., CLU127)는 10% FBS(FBS-24A, Carpricorn) 및 1%의 페니실린/스트렙토마이신(PS-B, Carpricorn)이 첨가된 DMEM(DMEM-HA, Carpricorn)에서 37℃, 5% CO2 조건하에 유지되었다. POMC4 세포주는 5% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 DMEM에서 37℃, 5% CO2 조건하에 유지되었다. HEK293T 세포주는 10% FBS(Sigma) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(PS-B)이 첨가된 DMEM(DMEM-HPA)에서 37℃, 5% CO2 조건하에 유지되었다. 모든 세포주는 각 실험 동안 혈청 결핍 하에 배양되었다. PEI는 형질감염 시약으로 사용되었다. 1일차에, HEK293T 세포는 FSTL1-3xHA 플라스미드 및 2개의 EF 핸드 도메인이 제거된 FSTL1-3xHAs (1-154 FSTL1-3xHA, 1-203 FSTL1-3xHA, △155-255 FSTL1-3xHA, △155-255 FSTL1-3xHA 또는 FSTL1-3xHA)으로 형질감염시켰다. 2일 차에는 기존의 배지를 Opti-MEM(31985-070, Gibco)으로 교체하고, 3일차에 세포와 배지를 수확하였다. 카페인 처리 실험에서, HEK293T 세포에 FSTL1-3xHA를 포함하는 플라스미드를 형질감염시켰으며, 다음날 기존 배지를 제거한 후 Opti-MEM 내 카페인(0, 5, 10mM)을 24시간 동안 처리하였다.
(2) 정량적 실시간 PCR 분석
TRIzol Reagent(Invitrogen, 15596018)를 사용하여 마우스 조직 및 수확한 세포로부터 RNA를 추출하였다. 추출한 RNA에서 cDNA를 합성하기 위하여, iScript cDNA 합성 키트(Biorad, 1708891)를 사용하였으며, 구체적으로는 5x iScript 반응 믹스, iScript 역전사효소, 뉴클레아제-프리 물과 함께 1 ug의 RNA를 사용하였다. 정량적 실시간 PCR(RT-qPCR)을 위해, TaqMan 프라이머, TaqMan 유전자 발현 마스터 믹스(Applied Biosystems, 4369016) 및 ABI 7500을 사용했다. PCR 조건은 2단계 증폭(95℃에서 10초, 어닐링 온도로 60℃에서 30초)을 포함하였다. 관심 유전자로 정규화하기 위한 하우스키핑 유전자로는 리보솜 단백질 L32를 사용하였다. 대조군 및 FSTL1-GST 처리군의 시상하부에서의 유전자 발현은 대략적인 배수 차이를 통해 비교하였다(표 1).
| 유전자 이름 | TaqMan Cat# |
| Rpl32(Ribosomal protein L32) | Mm02528467_g1 |
| Pomc(Pro-opiomelanocortin-alpha) | Mm00435874_m1 |
| Pnpla2(Patatin-like phospholipase domain containing 2) | Mm00503040_m1 |
| Agrp(Agouti related neuropeptide) | Mm00475829_g1 |
| Cpt1b(Carnitine palmitoyltransferase 1b) | Mm00487191_g1 |
| Cptlc(Carnitine palmitoyltransferase 1c) | Mm00463960_m1 |
| Cd36(Cluster of differentiation 36) | Mm01135198_m1 |
| Fabp4(Fatty acid binding protein 4) | Mm00445878_m1 |
| Acaca(Acetyl-coenzyme A carboxylase alpha) | Mm01304257_m1 |
| Fasn(Fatty acid synthase) | Mm00662319_m1 |
| Il6(Interleukin 6) | Mm00446190_m1 |
| Tnf(Tumor necrosis factor) | Mm00443258_m1 |
(3) 웨스턴 블랏세포주 내 단백질 발현을 확인하기 위해 웨스턴 블롯을 수행하였다. 세포 및 배지는 1x또는 2x SDS 샘플 버퍼를 사용하여 수확하였으며, 단백질 샘플을 8% 아크릴아미드 겔의 웰에 로딩한 후 젤 러닝을 수행했다(0.35A, 90분). 그 다음 젤 내 단백질은 4℃에서 120분간 전기영동으로 PVDF(polyvinylidene difluoride) 멤브레인으로 옮겼다. 멤브레인은 TBST 내 5% 스킴 밀크 또는 5% BSA(A3059, Sigma)으로 블로킹하였으며, 1차 항체와 함께 4℃ TBST에서 밤새 배양하였다. 2차 항체는 TBST로 워싱한 후 상온에서 1시간 동안 멤브레인과 반응시켰다. PBST로 멤브레인을 워싱하고 시각화를 위해 ECL 키트(EBP-1073, ELPIS biotec Inc.)를 사용하여 단백질을 검출하였다.
사용된 1차 항체: pACC(Ser79)(1:1000, #3661, Cell 24 Signaling Technology), ACC(1:1000, #3662, Cell Signaling Technology), pAKT(Thr308)(1:1000, #9275, Cell Signaling Technology), pAKT(Ser473)(1:1000, #9271, Cell Signaling Technology), AKT(1:1000, #9272, Cell Signaling Technology), pmTOR(Ser2448)(1:1000, #2971, Cell Signaling Technology) ), mTOR(1:1000, #2972, Cell Signaling Technology), HA-Tag(1:1000, sc-7392, Santa Cruz Biotechnology).
(4) 단백질 정제
형질감염시킨 HEK293T 세포에서 C-말단 GST 태그된 FSTL1을 수득하였다. 150mm 페트리 접시에서 80% 컨플루언시(confluency)의 HEK293 세포를 Opti-MEM 및 160ul PEI(1ug/ul)에 40ug FSTL1-GST 플라스미드를 첨가하여 형질감염시켰다. 2일차에는 20ml의 새로운 배지(Opti-MEM)를 형질감염된 세포에 첨가하였다. 다음날 글루타티온 세파로스(17513201, GE healthcare)로 4℃에서 밤새 반응시킨 세포와 배지를 수득하였으며, 글루타티온 세파로스를 PBS로 세척하고 10mM 환원 글루타티온과 반응시켜 비즈로부터 단백질을 용출시켰다. 이 단백질은 10kDa 분자량 컷오프 투석 카세트(66380, Thermo Scientific)로 투석하였으며, 투석된 단백질은 Amicon ultra-0.5(UFC501096, Millipore)으로 농축하였다.
(5) 에너지 소비
간접 열량측정법(Oxylet, Panlab)을 사용하여 FSTL1-GST ICV 주입한 마우스의 에너지 소비를 측정했다. 각 마우스를 열량측정실에 개별적으로 배치하였으며, 음식과 물은 자유롭게 이용할 수 있었다. VO2와 VCO2의 값은 30분 간격으로 3분 동안 연속적으로 측정하였고, 에너지 소비는 체중에 대한 정규화로 마우스당 VO2로 표현되었으며, 호흡 지수(RQ)는 VCO2를 VO2로 나누어 계산하였다.
2.2. 에너지 균형 조절 관련 유전자에 대한 FSTL1의 효과 확인
(1) Agrp 유전자의 발현에 대한 FSTL1의 효과
에너지 균형 조절 시스템에 대한 FSTL1의 효과를 확인하기 위하여, FSTL1-GST 처리 후 N43/5 세포에서 시상하부 Agrp 및 Pomc 유전자와 지질 대사 및 염증 관련 유전자의 발현 수준을 비교하였다. Agrp 유전자의 발현 수준은 대조군 처리 세포에 비해 FSTL1-GST 처리 세포에서 유의하게 낮았지만, Pomc 유전자 발현은 그룹간에 유의한 차이가 관찰되지 않았다(도 4).
(2) FSTL1의 중추 투여에 따른 음식 섭취와 체중 증가에 대한 효과
에너지 균형 조절에 대한 FSTL1의 주요 역할을 조사하기 위해, 다양한 형태의 재조합 FSTL1 단백질을 마우스의 제3뇌실에 I3V 투여한 후 24시간 간격으로 음식 섭취와 체중을 비교했다. 마우스의 에너지 균형에 대한 FSTL1의 효과를 테스트 하기 위하여, 4종류의 재조합 FSTL1 단백질을 사용하였다: 재조합 FSTL1(R&D systems), 분비된 FSTL1-3xHA(cm-FSTL1), N-말단 GST-태그된 FSTL1(GST-FSTL1, 비-분비 형태), 및 C-말단 GST-태그된 FSTL1(FSTL1-GST, 분비 형태)를 포함하는 조절 배지(CM). 먼저, 상업적으로 구매가능한 재조합 FSTL1 단백질을 마우스에 처리하여 에너지 균형에 대한 FSTL1의 효과를 확인한 결과, 재조합 FSTL1(10ug)를 I3V 투여한 마우스에서 비히클 대비 음식 섭취 및 체중 증가의 유의미한 감소를 확인하였다(도 5A 및 B). 다음으로 3가지 형태의 재조합 FSTL1 단백질을 생산하여, 이러한 FSTL1이 에너지 균형에 미치는 주요 효과를 확인하였다. 그 결과, cm-FSTL1의 I3V 투여가 cm-CON 그룹과 비교하여 마우스에서 음식 섭취와 체중 증가를 유의하게 감소시켰다(도 5C 및 D). 또한, 중앙 GST-태그된 FSTL1은 각 GST-CON 그룹과 비교하여 마우스에서 음식 섭취와 체중 증가를 유의하게 감소시켰다(도 5 E-H). 특히, 비-분비 형태의 FSTL1(GST-FSTL1)과 분비 형태의 FSTL1(cm-FSTL1 및 FSTL1-GST) 모두 중추 투여한 경우, 마우스에서 식욕부진(anorexia) 및 체중 감소를 유발한다는 것을 확인하였으며, 이는 분비 과정과는 무관한 FSTL1의 식욕부진 작용을 나타낸다. 또한 처리하지 않은 대조군(GST)과 음성대조군(NT) 사이에 음식 섭취와 체중 증가에 유의한 차이가 없었으며, 이는 재조합 단백질을 생산하는 과정 자체가 마우스에 비-특이적 질병을 유발하지 않음을 의미한다(도 5G 및 H). 따라서 이러한 결과는 뇌의 FSTL1이 에너지 균형을 조절함을 나타낸다.
(3) 에너지 소비에 대한 중추 FSTL1의 효과
중추 FSTL1에 의한 체중 감소가 에너지 소비의 변화와 관련이 있는지 확인하기 위하여, FSTL1-GST 또는 대조군의 I3V 투여 후 마우스에서 22시간 동안 에너지 소비 및 RQ를 지속적으로 모니터링했다. FSTL1-GST 또는 대조군 그룹 사이에 VO2와 RQ의 유의한 차이는 관찰되지 않았다(도 6A 및 B). 이는 중추 FSTL1에 의한 체중 감소가 주로 마우스에서 식욕부진 작용에 기인한 것임을 의미한다.
실시예 3. 지질 대사 및 염증 활성에 대한 FSTL1의 효과 확인
3.1. 지질 염색 방법-BODIPY 염색
중성지질, 오일 및 기타 비극성 지질에 대해서는 BODIPY 염색을 수행하였다. 세포는 커버 글라스를 포함하는 12웰 세포 배양 접시에서 배양되었다. GFP 태그된 FSTL1을 HEK293T 세포에 형질 감염시키거나 FSTL1-3X-HA 과발현된 조절 배지(CM)를 POMC4 세포에 처리하였다. 2일차에는 PBS 1ml로 세포를 세척하고 4% PFA 용액에 실온에서 30분간 배양하여 고정하였다. 4% PFA 용액을 제거한 후 1 ml PBS로 2회 세척하고 PBS 내 2 uM BODIPY 염색 용액을 37℃에서 15분간 배양하였다. 이후 1ml PBS에 세포를 2회 세척한 후 DAPI 용액으로 배양하였다. 집게를 사용하여 유리 슬라이드의 마운팅 용액 한 방울에 커버 글라스를 놓고, 공초점현미경(LSM700, Carl Zeiss)을 이용하여 이미지를 얻었다.
3.2. 지질 대사 관련 유전자 발현에 대한 FSTL1의 효과
(1) FSTL1에 의한 지질 대사 및 염증 활성 증가
시상하부 지질 대사는 뇌의 에너지 균형 조절자 중 하나로 알려져 있는바, 중추 FSTL1에 의해 유발된 식욕부진(anorexia)의 기전을 조사하기 위하여 FSTL1-GST 또는 GST(대조군)으로 처리한 N43/5 세포에서 지질대사 관련 유전자(지방분해 유전자(Pnpla2, Cpt1b, Cpt1c), 지방산 이용(Cd36, Fabp4), 지방생성 유전자(Acaca, Fasn))의 발현 수준을 비교하였다. 그 결과, Pnpla2, Cpt1b, Cpt1c, Fabp4 및 Acaca 유전자의 발현 수준이 대조군보다 FSTL1-GST 처리된 세포에서 유의하게 더 높아진 것을 확인하였다(도 7). 이는 FSTL1이 지방 분해, 지방 생성 및 지방산 이용 과정과 관련된 유전자의 활성을 증가시키는데 기여하고, 결과적으로 지질 대사를 강화한다는 것을 의미한다.
(2) FSTL1에 의한 지방 분해 촉진
지질 대사에 대한 FSTL1의 효과를 조사하기 위해, GFP, Pnpla2-GFP 및 FSTL1-GFP로 형질감염시킨 HEK209T 세포에서 BODIPY 염색으로 지질 함량 수준을 비교했다. 그 결과, BODIPY 염색 수준은 GFP로 형질감염된 세포보다 FSTL1-GFP 및 Pnpla2-GFP로 형질감염된 세포에서 더 낮았고, FSTL1-GFP 및 Pnpla2-GFP로 형질감염된 세포간에는 유사함을 확인하였다(도 8A).
리포파지(Lipophagy)는 리소좀을 통해 지질 방울을 분해하여 세포 내 지질을 제거하는 주요 과정 중 하나로서, 시상하부 자가포식은 세포내 지방산과 AgRP 발현을 급격히 증가시켜 에너지 균형을 조절하고, 시상하부 지질 감지(sensing)는 CPT1 및 말로닐-CoA를 통한 에너지 섭취를 조절하는 것으로 알려져 있다. 이러한 배경 하에 FSTL1에 의해 유도된 지방분해 작용이 지방포식을 통해 매개되는지 여부를 확인하기 위하여, FSTL1-3xHA와 클로로퀸(CQ) 및 바필로마이신 A1과 같은 두 종류의 자가포식 억제제를 함께 투여한 후 POMC4 세포에서 BODIPY 염색으로 지질 함량 수준을 비교하였다. FSTL1-3xHA를 과발현하는 HEK293T 세포에서 얻은 조절 배지(CM)를 FSTL1 단백질로 사용하였으며, FSTL1-GFP를 과발현하는 HEK293T 세포를 이용한 관련 연구와 마찬가지로 BODIPY 염색 수준은 대조군에 비해 CM으로 처리된 POMC4 세포에서 더 낮았다. 이는 FSTL1의 지방분해 작용을 의미하는 것으로, CQ 또는 바필로마이신 A1를 처리한 경우에는 FSTL1에 의해 유도된 세포의 지질 함량 감소가 억제되었다(도 8B). 이러한 결과는 FSTL1의 지방분해 작용이 지방포식을 통해 매개됨을 의미한다.
실시예 4. 식욕부진 및 체중 감소에 대한 FSTL1의 효과 확인
4.1. 포도당 및 인슐린 내성 검사
포도당 대사에 대한 FSTL1의 효과를 조사하기 위해, FSTL1-GST 또는 대조군을 I3V 투여한 마우스에서 경구 포도당 및 복강 내 인슐린 내성 테스트를 수행했다. 포도당 내성 검사(GTT)는 포도당(1.5g/kg, Sigma)의 경구 투여로 진행되었다. 포도당 수준은 날카로운 가위(1110690879, Roche)로 꼬리 끝을 1-2mm 잘라낸 후 혈당 측정기를 사용하여 마우스 꼬리의 혈액 한 방울에서, 0, 15, 30, 45, 60, 120분의 측정 시점에 측정되었다. 인슐린 내성 시험(ITT)은 인슐린(0.6 U/kg)의 복강내 투여에 의해 수행되었으며, 절차는 포도당 내성 검사(GTT)와 동일하였다. 혈당 측정은 0, 15, 30, 45, 60분에 수행하였다.
4.2. 중추 FSTL1에 의한 식욕부진과 체중 감소 기전 확인
(1) 중성지방 가수분해 효소와의 연관성 확인
중추 FSTL1에 의해 유발된 식욕부진과 체중 감소가 중추 시상하부의 지질 대사와 관련이 있는지 확인하기 위하여, 지방세포와 비-지방세포의 지질 방울에서 중성지방을 가수분해하는 첫 번째 단계에서 촉매로 작용하는 핵심 효소로 알려진 ATGL의 KO 마우스를 이용하였다. FSTL1-GST 또는 대조군의 I3V 투여 후 야생형 마우스 또는 ATGL KO 마우스의 음식 섭취 및 체중 증가를 비교한 결과, FSTL1-GST의 I3V 투여는 대조군과 비교하여 야생형 마우스에서 4시간째에 음식 섭취 및 체중 증가를 유의하게 감소시켰다. 이와 달리, ATGL KO 마우스에서는 FSTL1-GST와 대조군 사이에 음식 섭취와 체중 증가의 유의한 차이는 관찰되지 않았다(도 9A 및 B). 이러한 결과는 중추 FSTL1 유도성 식욕부진 및 체중 감소가 마우스에서 ATGL을 통해 매개되는 시상하부 지질 대사의 변화와 관련이 있음을 의미한다.
(2) b3 아드레날린 수용체와의 연관성 확인
중추 FSTL1에 의해 유발된 식욕부진과 체중 감소가 b3-AR을 통해 매개되고, 이어서 중기저 시상하부의 지방분해가 증가하는지 확인하기 위하여, FSTL1-GST 및 SR 59230A 또는 대조군의 이중 I3V 투여 후 마우스의 음식 섭취와 체중 증가를 비교했다. 일관되게, 대조군 및 FSTL1-GST의 동시 투여는 대조군에 비해 마우스에서 음식 섭취 및 체중 증가를 감소시켰으며, SR 59230A의 전처리는 마우스에서 중추 FSTL1에 의해 유발된 식욕부진 및 체중 감소를 완화시켰다(도 10A 및 B).
다음으로, FSTL1과 b3-AR 사이의 상호작용이 b3-AR을 과발현하는 HEK293T 세포에서 시상하부 지방산 산화와 관련된 신호 전달 경로에 영향을 미치는지 여부를 조사하기 위하여, ACC의 활성, 즉 ACC의 인산화를 확인하였다. 그 결과, 대조군 대비 FSTL1-GST의 투여는 b3-AR을 과발현시킨 HEK293T 세포에서 ACC(pACC/ACC)의 인산화를 감소시키는 반면, b3-AR을 과발현시키지 않은 HEK293T 세포에서는 대조군과 FSTL1-GST 사이에 유의한 차이가 관찰되지 않았다(도 10C). 증가된 시상하부 ACC 활성이 마우스의 음식 섭취를 억제한다는 점을 고려하면, 이러한 결과는 에너지 항상성 조절에서 FSTL1이 b3-AR을 통해 지방분해를 유도함을 의미한다.
(3) FSTL1의 AKT 신호 활성화를 통한 혈당 조절 기전
말초 혈당 조절에서 FSTL1의 주요 역할을 확인하기 위해, 마우스에서 FSTL1-GST를 I3V 투여한 후 혈청 포도당 수준을 측정한 결과, FSTL1-GST 투여 그룹은 대조군에 비해 포도당 수준을 감소시켰다(도 11). 또한, 중추 FSTL1이 대조군 대비 마우스의 중기저 시상하부에서 AKT/mTOR 신호전달을 활성화시킨다는 것을 확인하였다(도 12A 및 B). 이러한 결과는 뇌 FSTL1이 말초 포도당 항상성을 조절할 수 있음을 의미한다.
말초 포도당 항상성의 중추 FSTL1 조절을 확인하기 위해, 마우스에 FSTL1-GST의 I3V 투여 2시간 후에 경구 GTT를 수행했다. 혈청 포도당 수준은 대조군과 비교하여 FSTL1-GST를 I3V 투여한 그룹에서 경구 포도당 부하 후 15분에 유의하게 더 높았다(도 13A). 다음으로 마우스에 FSTL1-GST를 I3V 투여한 후 1시간에 복강내 ITT를 시행하였다. 인슐린 챌린지 후 초기 포도당 수준의 백분율은 대조군보다 FSTL1-GST를 I3V 투여한 그룹에서 유의하게 낮았으며(도 13B), 이는 마우스에서 FSTL1에 의해 인슐린 감수성이 개선되었음을 의미한다. 결과적으로 중추 FSTL1는 마우스에서 시상하부 인슐린 신호전달의 활성화를 통해 말초 혈당 조절을 개선할 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (15)
- FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 FSTL1 단백질은 뇌 내 시상하부에서 지질대사 관련 유전자의 발현 조절 또는 인슐린 신호전달 경로를 활성화시키는 것인, 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서,
상기 FSTL1 단백질은 Agrp, Pnpla2, Cpt1b, Cpt1c, Fabp4 및 Acaca 발현수준을 증가 또는 감소 시키는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 고콜레스테롤증, 고인슐린혈증, 동맥경화증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 간질환, 지방간, 뇌졸중, 심근경색, 심혈관질환, 과혈당증 및 인슐린 저항성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 이상인, 약학적 조성물.
- FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 의약외품 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 고콜레스테롤증, 고인슐린혈증, 동맥경화증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 간질환, 지방간, 뇌졸중, 심근경색, 심혈관질환, 과혈당증 및 인슐린 저항성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 이상인, 의약외품 조성물.
- FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 고콜레스테롤증, 고인슐린혈증, 동맥경화증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 간질환, 지방간, 뇌졸중, 심근경색, 심혈관질환, 과혈당증 및 인슐린 저항성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 이상인, 식품 조성물.
- FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 식욕 억제, 체중 증가 억제 또는 체중 감소를 위한 식품 조성물.
- FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제10항에 있어서,
상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 고콜레스테롤증, 고인슐린혈증, 동맥경화증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 간질환, 지방간, 뇌졸중, 심근경색, 심혈관질환, 과혈당증 및 인슐린 저항성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 이상인, 건강기능식품.
- FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 식욕 억제, 체중 증가 억제 또는 체중 감소를 위한 건강기능식품.
- FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
- 제13항에 있어서,
상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 고지혈증, 고혈압, 고콜레스테롤증, 고인슐린혈증, 동맥경화증, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 간질환, 지방간, 뇌졸중, 심근경색, 심혈관질환, 과혈당증 및 인슐린 저항성 질환으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나 이상인, 사료 조성물.
- FSTL1 단백질 또는 상기 단백질을 코딩하는 유전자를 유효성분으로 포함하는 식욕 억제, 체중 증가 억제 또는 체중 감소를 위한 사료 조성물.
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Applications Claiming Priority (1)
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| KR20240017258A true KR20240017258A (ko) | 2024-02-07 |
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-
2022
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Patent Citations (1)
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