KR20240008312A - Pi3k의 가역적 및 비가역적 공유 억제제로서의 트리아진 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학적 반응성 기(탄두)를 포함하고 가역적 및 비가역적 공유 억제제 역할을 하는 신규 트리아진화합물에 관한 것이다. 핵심 가역적 억제제로부터 > 10 Å에 있는 용매 노출된 원위 시스테인을 표적으로 하기 위해 링커가 도입되었다. 억제제 고유 반응성 및 공유 결합 형성의 효율성을 조절하기 위해 여러 상이한 출구 벡터가 조사되었다. 본 발명자들은 인간 악성종양에서 빈번하게 변하는 효소인 포스포이노시티드 3-카이네이스 알파(PI3Kα)의 신규, 최적화된 공유 변형제를 개시한다. 본 발명의 화합물은 암 및 대사에서 PI3K 이소형의 역할의 조사 및 PI3Kα 유도된 암 및 기형의 치료에 유용한 치료제 및 화학적 프로브로서 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 신호 전달, 증식, 분화 및 세포 사멸과 같은 세포 활동을 조절하는 데 유용한 치료제 및 화학적 프로브로서 화학적 반응성 기(탄두)를 포함하는 신규 트리아진 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 카이네이스 활성, 특히 포스포이노시티드 3-카이네이스(PI3K)의 활성을 조절한다.
단백질 카이네이스는 신호전달 이벤트에 참여하고 성장 인자, 사이토카인 또는 케모카인을 포함한 세포외 매개체 또는 자극에 반응하여 세포 활성화, 성장, 분화, 생존 및 이동을 제어한다.
증가된 단백질 카이네이스 활성은 암, 염증성 질환, 대사 및 면역 질환을 포함하는 많은 질환과 관련된다. 이는 돌연변이, 과발현 또는 효소 활성의 부적절한 제어로 인한 제어 메커니즘의 실패에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 야기될 수 있다.
포스포이노시티드 3-카이네이스(PI3K) 신호 전달 경로는 세포 성장, 증식 및 생존을 포함하는 많은 세포 과정에서 중요한 역할을 한다. PI3K 패밀리는 아미노산 서열, 상동성 및 기질 특이성에 따라 세 가지 클래스로 구분된다. 클래스 I PI3K는 수용체 단백질 티로신 카이네이스(RTK), G-단백질 결합 수용체(GPCR) 및 면역글로불린 수용체를 포함하는 세포 표면 수용체의 하류에서 활성화된다. 클래스 IA PI3K는 촉매 소단위체(p110α, p110β 또는 p110δ) 및 관련 조절 소단위체(p85α, p85β, p50α, p55α 또는 p55γ)로 구성된 절대 이종이량체이다. 클래스 IB PI3Kγ는 GPCR의 하류에서 작동하고 촉매 소단위체(p110γ) 및 어댑터 소단위체(p84 또는 p101)로 구성된다. 세포 표면 수용체는 PI3K를 활성화하여 PtdIns(3,4,5)P 3를 생성하고, 이는 단백질 카이네이스 B(PKB/Akt) 및 3-포스포이노시티드 의존성 단백질 카이네이스 1(PDK1)의 도킹 사이트 역할을 한다. 이는 PDK1에 의해 Thr308 및 mTOR 복합체 2(mTORC2)에 의한 Ser473의 두 조절 부위에서의 카이네이스 도메인의 인산화를 야기한다. PI3K/mTOR 경로의 과활성화는 이 신호전달 연쇄반응의 여러 수준에서 발행하여, 최종적으로 암 성장 및 진행을 촉진할 수 있다. 종양 억제인자 포스파테이스 및 텐신 동족체(PTEN)의 손실 및 비활성화, 세포 표면 수용체의 돌연변이 또는 증폭, 그뿐만 아니라 PIK3CA에서의 활성화 핫스팟 돌연변이의 존재는 인간 발암에 중요한 역할을 한다. 또한, PI3K/mTOR 축의 과잉활성화는 여러 암 치료에 대한 저항성과 관련된다. 따라서, PI3K 억제제는 암 치료에서 귀중한 자산으로 간주된다.
PI3K 신호 전달을 표적으로 하는 약물 개발에 상당한 노력이 기울여졌으며, 그 중 다수가 현재 임상 시험에서 평가되고 있다. 선택적 PI3Kα 억제제는 PIK3CA 돌연변이 종양 및 PIK3CA 관련 과성장 증후군(PROS)에 유익할 수 있으며, 범PI3K 억제제의 표적 대사 부작용을 최소화할 수 있다. Novartis의 BYL719/Alpelisib/PIKRAY 및 Genentech의 GDC-0032/Taselisib은 가역적 변형제로 작용하고 PI3Kα 선택적 억제제로 주장된다. 그러나 생체 내 실험에 필요한 농도에서는 PI3K 이소형을 구별할 수 없다. CNX-1351이라는 단 하나의 PI3Kα 공유 억제제가 현재 이용 가능하지만, 이는 제한된 시험관내 및 세포 효능, 낮은 수용해도 및 대사 불안정성을 나타낸다.
본 특허 출원은 PI3K 억제 활성을 갖고 비가역적 공유 및 가역적 공유 변형제로 작용하는 특정 트리아진 유도체 및 이들의 제약으로서의 용도를 설명한다. 본원에서 다루는 화합물은 CNX-1351에 비해 효능, 대사 안정성 및 약물 유사 특성 측면에서 상당한 이점을 갖는다. 또한, 본 특허 출원은 공유 카이네이스 억제제의 개발을 위한 링커를 설명한다.
발명의 요약
본 발명은 비가역적 변형제로 작용하는 신규 트리아진계 화합물 및 이의 치료제 및 화학적 프로브로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 제1 양태는 화학식 (IV), 특히 화학식 (IVa)의 화합물, 또는 이의 전구약물, 대사산물, 호변이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이고,
,
여기서
● X는 CH 또는 N이고,
● Y는 H 또는 F이고,
● R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, CH3, 시클로프로필, -F, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -CN, , , , , 및 로부터 선택되고 R5는 F 또는 CH3이고, R6은 C1-6-알킬이고 z는 0, 1 또는 2이고,
● R3은 C1-3-알킬이거나 두 개의 잔기 R3은 가교 -(CH2)r-를 형성하고 r은 1, 2 또는 3이고,
● v는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
● R4는 H, F 또는 -CN이고,
● L2는 , , , , , , , , ,, , 및 로부터 선택된 모이어티이고 R5는 C1-3-알킬, F, -CH2CN 또는 -CN이고 t는 0, 1 또는 2이고,
● W1은 CO 또는 CH2이고,
● W2는 O, CH2 및 CO로부터 선택되고,
● U는 O, CH2, CO, NH 및 N(CH3)로부터 선택되고,
● n은 1 또는 2이다.
본 발명의 제2 양태는 질병의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 제3 양태는 종양 질환, 과성장 증후군, 신경 질환 장애, 면역 질환 장애의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 제4 양태는 화학식 (VI)의 중간체에 관한 것이고,
,
여기서 R1, R2, R4, L2, W2, U, n 및 W1은 위에 기재된 바와 같이 정의되고,
Z는 -OH, Br, COOH, -C(OH)NH2이다.
발명의 상세한 설명
이제 본 발명의 특정 구체예에 대한 언급이 상세하게 이루어질 것이며, 그 예가 첨부된 구조식 및 화학식에 예시된다. 비록 본 발명이 열거된 구체예와 관련하여 설명될 것이지만, 본 발명을 그러한 구체예로 제한하도록 의도되지 않음이 이해될 것이다. 반대로, 본 발명은 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 수정 및 등가물을 포함하도록 의도된다. 당업자는 본 발명의 실시에서 사용될 수 있는, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 많은 방법 및 재료를 인식할 것이다. 본 발명은 결코 본원에 기재된 방법 및 재료에 제한되지 않는다.
정의
본원에서 사용된 용어 "알킬"는 한 개 내지 다섯 개의 탄소 원자(C1-C5)의 포화 선형 사슬 1가 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1- 부틸(n-부틸)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되고 적어도 한 개의 고리 원자가 헤테로원자, 특히 질소이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 4 내지 6 개의 고리 원자의 포화 또는 불포화 카르보사이클릭 라디칼을 지칭하고, 여기서 한 개 이상의 고리 원자는 독립적으로 특히 -CH3 및 -F로부터 선택된 한 개 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
용어 "카이랄"은 거울상 파트너의 비중첩성 특성을 갖는 분자를 지칭하는 한편, 용어 "아카이랄"은 거울상 파트너에 중첩 가능한 분자를 지칭한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간내 원자 또는 기의 배열에 있어서 상이한 화합물을 지칭한다.
"부분입체이성질체"는 화합물이 서로 거울상이 아닌 두 개 이상의 카이랄성 중심이 있는 입체이성질체를 지칭한다. 부분입체이성질체는 상이한 물리적 특성, 예를 들어 녹는점, 끓는점, 스펙트럼 특성 및 화학적, 생물학적 반응성을 갖는다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상도 분석적 절차하에 분리될 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 중첩 불가능한 거울상인 화합물의 두 입체이성질체를 지칭한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 관례는 일반적으로 S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; 및 Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994를 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 카이랄 중심을 포함할 수 있으므로, 여러 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 회전장애이성질체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 그뿐만 아니라 라세미 혼합물과 같은 이들의 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 의도된다. 많은 유기 화합물이 광학 활성 형태로 존재한다. 즉 평면 편광의 평면을 회전시키는 능력을 갖는다. 광학 활성 화합물 기재에서, 접두사 R 및 S는 카이랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. 주어진 화학 구조에 대해, 이들 입체이성질체는 서로 거울상임을 제외하고 동일하다. 특정 입체이성질체는 거울상이성질체로도 지칭될 수 있으며, 그러한 이성질체의 혼합물은 흔히 거울상이성질체 혼합물로 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세미체로 지칭된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호 변환 가능한 여러 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체는 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호 전환을 포함한다.
용어 "에논"은 케톤에 결합된 알켄으로 이루어진 일종의 유기 화합물인 α,β-불포화 카르보닐을 지칭한다. 가장 단순한 에논은 메틸 비닐 케톤(부테논) 또는 CH2=CHCOCH3이다. 이들은 카르보닐 탄소와 β-탄소 모두에서 친전자성이다. 조건에 따라, 어느 한 자리가 친핵체에 의해 공격된다. 알켄에 대한 첨가는 마이클 첨가라고 하며 PI3Kα의 시스테인 862를 공유적으로 변형하기 위해 본 발명에서 사용된다.
용어 "아크릴아미드"는 아크릴산로부터 유도되고 CH2=CHC(O)NH2의 일반식을 갖는 아미드를 지칭한다. 아크릴아미드는 본 발명의 화합물에서 사용되고 PI3Kα의 시스테인 862와 마이클 첨가를 겪는다.
용어 "PI3K"는 포스포이노시티드 3-카이네이스를 지칭한다.
용어 "PI3K알파", "PI3Kα" 또는 "p110a 단백질"은 PI3KCA 유전자에 의해 인코딩되는 PI3K의 소단위체에 관한 것이다.
용어 "비가역적" 또는 "비가역적 억제제"는 실질적으로 비가역적인 방식으로 PI3 카이네이스에 공유적으로 결합될 수 있는 억제제를 지칭하는 반면, 가역적 억제제는 카이네이스에 결합할 수 있고 (그러나 일반적으로 카이네이스와 공유 결합을 형성할 수 없고), 따라서 PI3 카이네이스로부터 해리될 수 있다. 비가역적 억제제는 공유 결합 형성이 발생하면 카이네이스에 실질적으로 결합된 상태로 유지될 것이다. 화합물이 비가역적 억제제로서 작용하는지 확인하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 방법은 카이네이스와의 화합물의 억제 프로파일의 효소 속도론 분석, 억제제 화합물의 존재하에 변형된 단백질 약물 표적의 질량 분석법의 사용, 단백질 약물 표적과 억제제 화합물 사이의 복합체를 해결하기 위한 X-선 결정학의 사용, "워시아웃" 실험으로도 알려진 불연속 노출, 그뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "가역적 공유"는 표적화된 시스테인을 공유적으로 변형시키지만, 결합된 생성물로부터 비공유 결합 반응물을 분리하는 자유 에너지 차이가 거의 평형이고 활성화 장벽이 상대적으로 낮아서 화학 결합을 절단하는 역반응이 쉽게 일어나는 억제제를 지칭한다 (예는 니트릴 기반 가역적 공유 억제제를 포함한다).
용어 "탄두" 또는 "탄두 기"는 본 발명의 화합물에 존재하는 작용기로서, 해당 작용기가 표적 단백질의 결합 포켓에 존재하는 아미노산 잔기(예컨대 시스테인, 리신, 히스티딘 또는 공유적으로 변형될 수 있는 기타 잔기)에 공유적으로 결합하여, 단백질을 비가역적으로 억제할 수 있는 작용기를 지칭한다. 탄두 기는 단백질을 공유적으로 그리고 비가역적으로 억제하는 데 필수적이다.
용어 "억제제"는 측정 가능한 친화도로 PI3 카이네이스에 결합하고 이를 억제하는 화합물로 정의된다. 특정 구체예에서, 억제제는 IC50 및/또는 비가역적 비활성화에 대한 속도 상수(kinact)를 특징으로 한다.
용어 "CNX-1351"은 1-[4-[[2-(1H-인다졸-4-일)-4-(4-모르폴리닐)티에노[3,2-d]피리미딘-6-일]메틸]-1-피페라지닐]-6-메틸-5-헵텐-1,4-디온(CAS 1276105-89-5)을 지칭한다.
본원에서 사용된 어구 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물이 염기인 경우, 원하는 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에서 이용 가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등을 사용하거나, 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜 산 , 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 하이드록시 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등을 사용하는 유리 염기의 처리에 의해 제조될 수 있다.
용어 "보호기"는 화합물상의 다른 작용기의 반응 동안 특정 작용기를 차단하기나 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 치환기를 지칭한다. 예를 들어, "아미노-보호기"는 화합물의 아미노 작용기를 차단하거나 보호하는 아미노 기에 부착된 치환기이다. 적합한 아미노 보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, tert-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함한다. 보호기 및 그 용도에 대한 일반적인 설명에 대해, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991을 참조하라.
용어 "본 발명의 화합물" 및 "본 발명의 화합물" 및 "화학식 (I, II, III)의 화합물"은 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 약제학적으로 허용되는 염 및 염의 용매화물을 포함한다.
상세한 설명
본 발명은 PI3 카이네이스, 특히 PI3Kα의 가역적 또는 비가역적 변형제로서 작용하는 신규 트리아진계 화합물 및 치료제 및 화학적 프로브로서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 공지된 억제제 CNX-1351에 비해 더 높은 수용해도(>30 배), 더 높은 시험관내 및 세포내 효능(>7 배) 및 더 높은 대사 안정성을 갖는다.
본 발명의 중요한 양태는 고도로 선택적인 표적 결합 및 감소되거나 무시할 만한 표적외 반응성을 야기하는, 바람직한 분자(특히 아크릴아미드 모이어티를 형성하는 탄두를 특징으로 하는 억제제)에서의 우수한 반응 파라미터에 관한 것이다:
i) 공유 억제제의 표적내 반응은 효소(E) 및 억제제(I) 복합체 형성의 가역적 평형을 기술하는 억제제 해리 상수 K i
E + I ←→ E~I
및 공유 억제제-효소 복합체(EI)를 형성하는 억제제와 효소 사이의 공유 결합 형성의 반응 속도를 정의하는 k inact에 의해 정의되고:
E~I → EI
ii) 세포 및 체액과 같은 생리학적 환경에 존재하는 편재하는 설프하이드릴(S) 및 기타 친핵체와의 표적외 반응은, S 및 I의 전환을 유도하여 설프하이드릴-부가생성물(SI)을 형성하는, k chem에 의해 정의되는 탄두의 고유 반응성에 의해 유도된다
S + I → SI
높은 고유 탄두 반응성(높은 k chem 값)은 원하지 않는 설프하이드릴-부가생성물의 형성을 유발하여 화합물의 손실, 세포 구성요소의 공유 변형, 독성 및 항화합물 면역 반응을 야기한다:
표 1에 예시된 바와 같이 바람직한 분자는 낮은 k chem, 낮은 K i, 높은 k inact, 높은 k inact/K i 비율을 나타내어 우수한 표적내 대 표적외 결합을 보장한다.
본 발명의 제1 양태는 화학식 (IV), 특히 화학식 (IVa)의 화합물, 또는 이의 전구약물, 대사산물, 호변이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염, 특히 이의 호변이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이고,
,
여기서
● X는 CH 또는 N, 특히 N이고,
● Y는 H 또는 F, 특히 H이고,
● R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, CH3, 시클로프로필, -F, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -CN, , , , , 및 로부터 선택되고 R5는 F 또는 CH3이고, R6은 C1-6-알킬이고 z는 0, 1 또는 2이고,
● R3은 C1-3-알킬이거나 두 개의 잔기 R3은 가교 -(CH2)r-를 형성하고 r은 1, 2 또는 3이고, 특히 r은 1 또는 2이고,
● v는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
● R4는 H, F 또는 -CN이고,
● L2는 , , , , , , , , ,, , 및 로부터 선택된 모이어티이고 R5는 C1-3-알킬, F, -CH2CN 또는 -CN이고 t는 0, 1 또는 2이고,
● W1은 CO 또는 CH2이고,
● W2는 O, CH2 및 CO로부터 선택되고,
● U는 O, CH2, CO, NH 및 N(CH3), 특히 O, CH2, NH 및 N(CH3)로부터 선택되고,
● n은 1 또는 2이다.
본 발명에 따른 억제제는 다중고리 스캐폴드를 포함하고 링커를 통해 스캐폴드에 연결된 소위 탄두를 포함한다. 스캐폴드는 세 개의 헤테로사이클, 즉 모르폴리닐, 피페라지닐 및 피리디닐 또는 피리미디닐 모이어티로 치환된 트리아진 모이어티를 포함한다. 피리디닐 또는 피리미디닐 모이어티는 플루오린화 메틸 및 아민 모이어티로 치환된다. 모르폴리닐 모이어티는 선택적으로 치환된다. 피페라지닐은 L2, W2, U, C1-2-알킬 및 W1로 구성된 링커에 결합된다.
분자는 소위 "탄두"라는 특정 반응성 작용기를 제시한다. 본원에서 사용된, 용어 "탄두" 또는 "탄두 기"는 본 발명의 화합물에 존재하는 작용기로서, 해당 작용기가 표적 단백질의 결합 포켓에 존재하는 아미노산 잔기(예컨대 시스테인, 리신, 히스티딘 또는 공유적으로 변형될 수 있는 기타 잔기)에 공유적으로 결합하여, 단백질을 비가역적으로 억제할 수 있는 작용기를 지칭한다.
본 발명에 따른 억제제는 PI3Kα의 Cys862에 공유적으로 결합할 수 있다. 이러한 억제제는 탄두에서 탄소-탄소 이중 결합을 특징으로 한다. 결합의 안정성은 안정한 공유 결합 또는 가역적 공유 결합을 형성하는 억제제를 얻기 위해 치환기 R1, R2 및 R4에에 의해 조절될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 우수한 안정성과 조합으로 우수한 PI3 카이네이스 억제, 특히 우수한 PI3Kα 억제를 나타낸다.
특정 구체예에서, R1은 H, CH3 또는 -CH2F이다.
특정 구체예에서, R2는 H 또는 시클로프로필이다.
특정 구체예에서, R2는 시클로프로필이고 R4는 -CN이다.
특정 구체예에서, R3은 C1-3-알킬, 특히 CH3이다.
특정 구체예에서, v는 0, 1 또는 2, 더욱 구체적으로 0 또는 1이다.
특정 구체예에서, 화합물은 화학식 (V), 특히 (Va)의 화합물이고,
,
여기서
X, Y, R1, R2, R3, R4, W1, n, U, W2, L2는 위에 기재된 바와 같이 정의되고,
v는 0 또는 1이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물,
,
여기서,
R은 H 또는 CH3이고,
R1은 H 또는 CH3이고,
L2는 , , , , , , , , ,, , 및 로부터 선택된 모이어티이고 R5는 C1-3-알킬, F, -CH2CN 또는 -CN이고 t는 0, 1 또는 2잉고,
,
여기서,
R3은 H 또는 CH3이고,
L2는 , , , , , , , , ,, , 및 로부터 선택된 모이어티이고 R5는 C1-3-알킬, F, -CH2CN 또는 -CN이고 t는 0, 1 또는 2이고,
W2는 U가 CH2인 경우 O이거나, W2는 U가 O인 경우 CH2이고;
U는 W2가 CH2인 경우 O이고, U는 W2가 O인 경우 CH2이고;
R1은 H 또는 -CH2-F이고,
R2는 H 또는 시클로프로필이고,
R4는 H 또는 F임,
및 이의 가역적 유사체, 전구약물, 대사산물, 호변이성질체, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염(I, II)이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이고,
여기서
R은 H 또는 CH3이고,
W1은 CO 및 CH2이고;
L2는 , , , , , , , , ,, , 및 로부터 선택된 모이어티이고 R5는 C1-3-알킬, F, -CH2CN 또는 -CN이고 t는 0, 1 또는 2이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 호변이성질체, 용매화물, 중간체, 전구약물 및 염을 포함하는 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I, II)의 화합물의 합성에 관한 것이다.
본 발명의 제2 양태는 질병의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 질환의 치료에서 사용하기 위한 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물로서, 질환은 PI3KCA 유전자의 활성화 돌연변이 또는 클래스 I PI3K, 특히 PI3Kα의 활성화에 의해 야기되는 질환인 화합물에 관한 것이다. 클래스 I PI3K, 특히 PI3Kα의 활성화는 세포 표면 수용체, 업스트림 과발현 또는 돌연변이된 업스트림 활성인자 또는 PI3KCA 유전자의 활성화 돌연변이 또는 PIK3R1, PIK3R1, PIK3R1의 유전자 산물을 포함하는 PI3K-상호작용 및 조절 단백질에 의해 발생할 수 있다.
본 발명의 제3 양태는 종양 질환, 과성장 증후군, 신경 질환, 면역 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 종양은 고형 종양이고 및/또는 종양 질환은 림프종 및 백혈병으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물은 증식성 질환; 임의의 양성 또는 악성 종양; 육종으로부터 생겨나는 종양; 폐; 기관지; 전립선; 유방; 췌장; 위장관 암; 결장; 직장; 결장 암종; 결장직장 선종; 갑상선; 간; 간내 담관; 간세포; 부신; 위; 위; 신경아교종; 교모세포종; 자궁내막; 흑색종; 신장; 신우; 방광; 자궁 체부; 자궁 경부; 질; 난소; 다발성 골수종; 식도; 백혈병의 치료; 급성 골수성 백혈병; 만성 골수성 백혈병; 림프구성 백혈병; 골수성 백혈병; 뇌; 뇌의 암종; 구강 및 인두; 후두; 소장; 비호지킨 림프종; 흑색종; 융모성 결장 선종; 신생물; 상피성 신생물; 림프종; 유방 암종의 치료; 기저 세포 암종; 편평 세포 암종; 광선 각화증; 고형 종양을 포함한 종양 질환; 두경부의 종양; 진성 적혈구증가증; 본태성 혈소판증가증; 골수화생을 동반한 골수섬유증; 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증; 카우덴병 및 유방암, 갑상선암, 자궁암 및 이러한 증후군을 갖는 환자에서 나타나는 기타 암과 같은 산발성 암을 포함하는 다발성 과오종 증후군; 섬유지방 과형성(섬유지방 과성장이라고도 함), CLOVES 증후군, 거대뇌증-모세혈관 기형 증후군(MCAP 증후군), 반과형성-다발성 지방종증 증후군(HHML 증후군), 편측거대뇌증, 및 안면 및 기타 기관의 침윤성 지방종증을 포함하는 PIK3CA 관련 과성장 스펙트럼(PROS) 관련 장애; 일반적인 혈관 및 림프 기형, 및 종양 혈관신생; 안구 혈관신상 및 황반 변성(AMD), 증식성 및 당뇨병성 망막병증(PDR) 및 미숙아 망막병증(ROP)"의 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명은 또한 증가된 세포 분열, 성장, 이동, 부착 및 전이에 의해 조절되는 질환, 병태 및/또는 장애의 치료에 잠재적으로 유용한, 이러한 항암 활성이 있는 화학요법제로서의 이러한 PI3K-표적화 화합물, 이의 약제학적 제제에 관한 것이다. 화합물은 포유동물의 종양 성장을 억제할 수 있고, 인간 암 환자의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 탄두의 출구 벡터(6-, 5-원 고리 또는 4-원 고리에서 메타, 오르토 위치)를 조절함으로써 억제제의 고유 반응성을 조정하는 능력에 관한 것이다.
추가로, 암 치료와 관련하여, 본 발명은 또한 이러한 화합물을 사용하는, 세포 과잉활성화에 의해 야기되는 병원성 세포 상태의 치료에 관한 것이다. PI3K를 표적으로 하는 분자는 PI3K에 의해 조절되는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위해 다양한 과다증식성 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 암 및 대사에서 PI3K 이소형의 역할(들)을 분석하기 위한 화학적 프로브로서의 이러한 PI3K 표적화 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유동물 세포, 유기체 또는 관련 병리학적 상태의 시험관내, 현장 및 생체내 진단 절차 또는 치료, 또는 생산 공정을 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I, II)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 PI3K에 의해 조절되는 질환 또는 장애 예방 또는 치료, 특히 과다증식성 장애 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명이 추가 양태는 앞서 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 (I, II)의 화합물을 단독으로 또는 PI3K에 의해 조절되는 질환 또는 장애, 특히 과다증식성 장애의 표준 치료, 예컨대 화학요법, 방사선요법, 표적 요법 또는 면역요법과 조합으로 사용하는 것에 관한 것이다.
추가 양태에서, 본 발명은 단백질 카이네이스를 표적으로 하는 공유 화합물의 설계 및 합성에서 링커로서 화학식 (III)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
여기서
U는 NH, NCH3, O 또는 CH2이고;
Y는 CO, O 또는 CH2이고;
L2는 아제티딘 또는 피롤리딘 또는 피페리딘이고 여기서 화살표는 화학식 (III)에서 결합을 나타낸다:
본 발명의 또 다른 양태는 화합물의 중간체, 전구약물 및 염을 포함하여 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I, II, III)의 화합물의 제조 방법, 분리 방법 및 정제 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 앞서 정의된 바와 같은 화학식 (I, II, III)의 화합물 제조에 유용한 신규 중간체를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 CNX-1351에 대한 화학식 (I, II, III)의 화합물의 신규의 개선된 특성을 포함한다. 이들 특성은 시험관내 및 세포 효능, 대사 안정성, 용해도 및 약물 유사 특성을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 출구 벡터(6- 및 5-원 고리의 오르토 또는 메타, 또는 4-원 고리의 출구 벡터)를 변경함으로써 억제제의 고유 반응성을 조절하는 것을 포함한다.
본 발명의 비가역 억제제에 의한 공유 변형을 위해 표적화된 PI3Kα의 시스테인 잔기는 비보존된 Cys862이다.
의학적 치료, 제형 및 염
유사하게, 환자에게 상기 설명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 종양 질환, 과성장 증후군, 신경 질환 장애 및/또는 면역 질환 장애 치료 방법이 본 발명의 범위 내에 있다.
유사하게, 본 발명의 상기 양태 또는 구체예 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는, 종양 질환, 과성장 증후군, 신경 질환 장애 및/또는 면역 질환 장애의 예방 또는 치료를 위한 제형이 제공된다.
당업자는 본원에 언급된 임의의 구체적으로 언급된 약물 화합물이 상기 약물의 약제학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있음을 알고 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 이온화된 약물 및 반대로 하전된 반대이온을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 음이온성 염 형태의 비제한적 예는 아세테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비타트레이트, 브로마이드, 카르보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 엠보네이트, 에스톨레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 아이오다이드, 락테이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸 브로마이드, 메틸 설페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 디포스페이트, 살리실레이트, 디살리실레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 양이온 염 형태의 비제한적 예는 알루미늄, 벤자틴, 칼슘, 에틸렌 디아민, 리신, 마그네슘, 메글루민, 포타슘, 프로카인, 소듐, 트로메타민 및 아연을 포함한다.
제형은 비강, 협측, 직장, 경피 또는 경구 투여아 같은 장내 투여용이거나, 흡입 형태 또는 좌약일 수 있다. 대안적으로, 피하, 정맥내, 간내 또는 근육내 주사 형태와 같은 비경구 투여가 사용될 수 있다. 선택적으로, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제가 존재할 수 있다.
국소 투여 또한 본 발명의 유리한 사용의 범위 내에 있다. 당업자는 Benson and Watkinson (Eds.), Topical and Transdermal Drug Delivery: Principles and Practice (1st Edition, Wiley 2011, ISBN-13: 978-0470450291); 및 Guy and Handcraft: Transdermal Drug Delivery Systems: Revised and Expanded (2nd Ed., CRC Press 2002, ISBN-13: 978-0824708610); Osborne and Amann (Eds.): Topical Drug Delivery Formulations (1st Ed. CRC Press 1989; ISBN-13: 978-0824781835)의 내용에 예시된 바와 같이 국소 제제를 제공하기 위한 광범위한 가능한 방안을 알고 있다.
약제학적 조성물 및 투여
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 추가 구체예에서, 조성물은 본원에 기재된 것과 같은 적어도 두 개의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명의 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 약물의 쉽게 제어 가능한 투여량을 제공하고 환자에게 명쾌하고 쉽게 취급 가능한 제품을 제공하기 위해 전형적으로 약제학적 제형으로 제제화된다.
본 발명의 화합물의 국소 사용에 관한 본 발명의 구체예에서, 약제학적 조성물은, 당업자에게 공지된 가용화제, 안정화제, 등장성 강화제, 완충제 및 보존제 중 하나 이상과 함께 활성 성분을 포함하는 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무 가능 제제와 같은 국소 투여에 적합한 방식으로 제제화된다.
약제학적 조성물은 장내 투여, 특히 경구 투여 또는 직장 투여용으로 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 고체 형태(캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌약을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 또는 액체 형태(용액, 현택액 또는 에멀젼을 포함하지만 이에 제한되지 않음)로 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은 예를 들어 i.v. 주입, 피내, 피하 또는 근육내 투여에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은 공지된 요인, 예컨대 특정 제제의 약력학적 특징 및 이의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 병용치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 원하는 효과에 따라 변할 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 단일 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 총 일일 투여량이 1일 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량로 투여될 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들)의 단위 투여량일 수 있다. 화합물, 약제학적 조성물, 또는 이들의 조합의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개체의 상태, 치료되는 장애 또는 질환 또는 이의 중증도에 따라 달라진다. 숙련된 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 쉽게 결정할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 멸균과 같은 기존의 약제학적 작업을 거칠 수 있고 및/또는 통상적인 비활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 그뿐만 아니라 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등과 같은 보조제를 포함할 수 있다. 이들은 표준 공정, 예를 들어 기존의 혼합, 과립화, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 생성될 수 있다. 약제학적 조성물 제조를 위한 이러한 많은 절차 및 방법이 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 4th Ed, 2013 (ISBN 8123922892)을 참조하라.
본 발명에 따른 제조 방법 및 치료 방법
본 발명은 위에 자세히 명시된 바와 같이, 추가 양태로서, 종양 질환, 과성장 증후군, 신경 질환 장애 및/또는 면역 질환 장애로부터 선택된 병태의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조 방법에서 사용하기 위한 본원에서 확인된 바와 같은 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 추가로 포함한다.
유사하게, 본 발명은 종양 질환, 과성장 증후군, 신경 질환 장애 및/또는 면역 질환 장애와 관련된 질환으로 진단된 환자의 치료 방법을 포함한다. 이 방법은 본원에 상세하게 명시된 바와 같이, 환자에게 유효량의 본원에서 확인된 화합물(SPECIFY) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 수반한다.
예를 들어 이소형 단백질 또는 코딩 서열, 리간드 유형 또는 의학적 적응증과 같은 단일 분리 가능 특징에 대한 대안이 본원에서 "구체예"로 제시되는 경우, 이러한 대안은 본원에 개시된 본 발명의 별개의 구체예를 형성하기 위해 자유롭게 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 검출 가능한 표지에 대한 임의의 대안의 구체예는 리간드의 임의의 대안의 구체예와 조합될 수 있고 이들 조합은 본원에 언급된 임의의 의학적 적응증 또는 진단 방법과 조합될 수 있다.
본 발명은 다음 실시예 및 도면에 의해 추가로 설명되며, 이로부터 추가적인 구체예 및 장점이 도출될 수 있다. 이들 실시예는 본 발명을 예시하지만 그 범위를 제한하지는 않는 것으로 의도된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물은 아래 표에 나타나는 바와 같은 화합물 1 내지 50으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물은 아래 표에 나타나는 바와 같은 화합물 1 내지 52로부터 선택된다.
다음 화학식으로 나타나는 하기 화합물이 가장 바람직하다:
(해당 구조의 이름은 ChemBioDraw Ultra, 버전 16.0을 사용하여 생성되었다).
다음 화학식으로 나타나는 하기 화합물(및 이들의 상응하는 거울상이성질체)가 가장 바람직한 링커이다:
CNX-1351과 비교한 본 발명의 일부 화합물에 대한 요약 데이터: 본 발명의 일부 화합물 및 CNX-1351에 대한 고유 반응성 및 시험관내 데이터(표 1); 세포 효능(표 2).
도 1. I 단계 대사 보조인자 NADPH로 강화된 래트 간 마이크로솜을 사용하는 18, 25 및 33 및 CNX-1351의 대사 안정성.
도 1. I 단계 대사 보조인자 NADPH로 강화된 래트 간 마이크로솜을 사용하는 18, 25 및 33 및 CNX-1351의 대사 안정성.
실시예
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 특히 본원에 포함된 설명에 비추어 화학 분야에 널리 공지된 것과 유사한 공정을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원으로부터 입수 가능하거나 당업자에게 잘 알려진 방법을 사용하여 용이하게 제조된다.
예시의 목적으로, 반응식 1-4는 본 발명의 화합물뿐만 아닐 핵심 중간체를 제조하는 일반적인 방법을 보여준다. 개별 반응 단계에 대한 상세한 설명을 위해, 아래의 실시예를 참조하라. 당업자는 본 발명의 화합물을 합성하기 위해 다른 합성 경로가 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 특정 출발 물질 및 시약이 반응식에 나타나고 하기에서 논의되지만, 다른 출발 물질 및 시약이 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공하기 위해 쉽게 대체될 수 있다. 또한, 아래 설명된 방법에 의해 제조된 많은 화합물은 당업자에게 공지인 통상적인 화학을 사용하여 본 개시 내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
본 발명의 화합물 제조에서, 중간체의 원격 작용기(예를 들어 일차 또는 이차 아민)의 보호 및 탈보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 원격 작용기의 성질과 제조 방법의 조건에 따라 달라진다. 적합한 아미노-보호기는 tert-부틸옥시카르보닐(BOC) 또는 N,N-디메틸포름아미디닐을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호 그룹 및 이의 용도의 일반적인 기재에 대해 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991을 참조하라.
반응식 1
반응식 1은 친핵성 방향족 치환 및 스즈키 커플링을 사용하여 억제제 빌딩 블록을 제조하는 일반적 방법을 보여준다. 시약 및 조건: (i) Et3N, DCM, -50 ℃, 3 시간; (ii) 1-boc-피페라진, DIPEA, EtOH, 0 ℃ → 실온, 5 시간; (iii) tert-부틸 N-[5-브로모-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일]-N-[(tert-부톡시)카르보닐]카르바메이트, 비스(피나콜라토)디보론, AcOK, Pd(dppf)Cl2, 디옥산, 95 ℃, 1.5 시간, (2) 모노클로로-트리아진, XPhosPdG2 (cat.), K3PO4, H2O, 100 ℃, o/n, (3) HCl, 디옥산/H2O, 80 ℃, o/n.
반응식 2
반응식 2는 아미드 스페이서를 갖는 화학식 (I)의 공유 억제제를 제조하는 일반적인 방법을 보여준다. R1은 H 또는 CH3이다. 시약 및 조건: (i) 빌딩 블록 또는 HCl 염, HCTU, DIPEA, DMF, 0 ℃ → 실온, 4-16 시간; (ii) 디옥산 중 HCl(4 M), THF, 실온, 3-16 시간.
반응식 3
반응식 3은 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법을 보여준다. 먼저 링커에서 에테르를 보유하는 산이 친핵성 치환에 이어서 물/THF에서 강염기를 사용하여 에스테르의 가수분해에 의해 합성된다. 시약 및 조건: (i) NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액), DMF, 0 ℃, 15 분; (ii) LiOH(H2O 중 5M), THF; (iii) 빌딩 블록 또는 HCl 염, HCTU, DIPEA, DMF, 0 ℃ → 실온, 2 시간; (iv) 디옥산 중 HCl(4 M), THF, 실온, o/n.
반응식 4
반응식 4는 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법을 보여준다. 먼저 링커에서 에테르를 보유하는 산이 친핵성 치환에 이어서 물/THF에서 강염기를 사용하여 에스테르의 가수분해에 의해 합성된다. 시약 및 조건: (i) NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액), DMF, 0 ℃, 15 분; (ii) LiOH(H2O 중 5M), THF; (iii) 빌딩 블록 또는 HCl 염, HCTU, DIPEA, DMF, 0 ℃ → 실온, 2 시간; (iv) 디옥산 중 HCl(4 M), THF, 실온, o/n.
분리 방법
본 발명의 화합물 제조 방법에서, 반응 생성물을 서로 및/또는 출발 물질로부터 분리하는 것이 유리할 수 있다. 각 단계 또는 일련의 단계의 원하는 생성물은 당업계에서 통상적인 기술에 의해 원하는 정도의 균일성까지 분리 및/또는 정제된다. 전형적으로 이러한 분리는 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터의 결정화, 또는 크로마토그래피를 포함한다. 크로마토그래피는 예를 들어: 역상 및 순상; 고압, 중합 및 저압 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 및 분취용 박층 또는 후층 크로마토그래피, 그뿐만 아니라 소규모 박층 및 플래시 크로마토그래피 기술을 포함하는 다수의 방법을 포함할 수 있다.
적절한 분리 방법의 선택은 관련된 물질의 특성 예를 들어 크로마토그래피에서 극성 작용기의 존재 여부, 다중상 추출에서 산성 또는 염기성 매질에서의 물질의 안정성에 따라 달라진다. 당업자는 원하는 분리를 달성할 가능성이 가장 높은 기술을 적용할 것이다.
실시예
실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시하기 위한 것이다.
실시예에 기재된 화학 반응은 본 발명의 다수의 다른 억제제를 제조하기 위해 용이하게조정될 수 있으며, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 대안의 방법이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 본 발명에 따른 예시되지 않은 화합물의 합성은, 예를 들어 간섭기를 적절히 보호함으로써, 기술된 것 이외의 당업계에 공지된 다른 적합한 시약을 사용함으로써, 및/또는 반응 조건을 일상적으로 변경함으로써, 당업자에게 명백한 변형예들로 성공적으로 수행될 수 있다. 대안적으로, 본원에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물을 제조하기 위한 이용 가능성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
시약은 Acros Organics, Sigma-Aldrich, Apollo Scientific 또는 Fluorochem으로부터 최고 상용 품질로 구입되었고 추가의 정제 없이 사용되었다. 용매는 Acros Organics로부터 구입되었고 분자체를 통해 AcroSeal® 병에 담겼다. 그리냐르 반응, 고차 커플링 반응 및 펩타이드 커플링 반응은 무수 용매에서 질소 분위기하에 수행되었고, 유리 제품은 사용 전에 오븐 건조되었다. 박층 크로마토그래피(TLC) 플레이트는 Merck KGaA(Polygram SIL / UV254, 형광 지시약이 있는 0.2 mm 실리카)로부터 구입되었고 UV 광(254 nm)을 사용하여 화합물을 시각화했다. 플래시 크로마토그래피는 사전패킹된 실리카 겔 컬럼(40 - 60 μm 입자 크기 RediSep)을 사용하여 Isco CombiFlash Companion 시스템으로 수행되었다. 1H, 19F 및 13C NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 400 분광계에서 기록되었다. NMR 스펙트럼은 중수소화 용매, 즉 CDCl3 또는 (CD3)2SO에서 얻어졌다. 화학 이동(δ 값)은 ppm으로 기록되고 중수소화된 용매의 신호로 수정된다 (CDCl3에 대해 7.26 ppm (1H NMR) 및 77.16 ppm (13C NMR); 및 (CD3)2SO에 대해 2.50 ppm (1H NMR) 및 39.52 ppm (13C NMR). 19F NMR 스펙트럼은 외부 표준으로서 CFCl3(δ = 0 ppm)에 대해 보정된다. 피크 다중도가 기록되는 경우, 다음 약어가 사용된다: s(단일선), d(이중선), dd(이중선의 이중선), t(삼중선), td(이중선의 삼중선), q(사중선), dq(사중선의 이중선), m(다중선), br(광폭 신호). 주어지는 경우 결합 상수는 헤르츠(Hz)로 기록된다. 고분해능 질량 스펙트럼(HRMS)은 Thermo Fisher Scientific LTQ Orbitrap XL(nanoESI-MS) 분광계에서 기록되었다. MALDI-ToF 질량 스펙트럼은 m/z 단위로 측정된 Voyager-DeTM Pro에서 획득되었다. 최종 화합물의 크로마토그래피 순도는 LPG-3400SD 펌프 시스템, ACC-3000 오토샘플러 및 컬럼 오븐, 및 DAD-3000 다이오드 배열 검출기가 있는 ThermoFisher의 Ultimate 3000SD System에서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석에 의해 결정되었다. ThermoFisher의 Acclaim-120 C18 역상 컬럼을 고정상으로 사용했다. CH3CN / MeOH:H2O(10:90)로 구성되는 이동상의 구배 용리(0.2 분 동안 5:95, 5:95 → 10 분에 걸쳐 100:0, 3 분 동안 100:0)를 0.5 mL/분의 유량으로 40 ℃에서 사용했다. 모든 최종 화합물의 순도는 95%보다 높았다.
이하에서는 다음 약어가 사용된다: DMSO(디메틸 설폭사이드), HCl(염산), M(몰), MALDI(매트릭스 보조 레이저 탈착/이온화), HRMS(고분해능 질량 스펙트럼), MS(질량 분석법), PBS(인산염 완충 식염수), TLC(박층 크로마토그래피).
중간체 화합물의 제조:
다음 방법은 화학식 (I, II)의 화합물을 생성하기 위해 사용되는 중간체 화합물을 제조하기 위해 사용되었다.
방법 1: tert -부틸 4-(4-클로로-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
에탄올 중 2,4-디클로로-6-(모르폴린-4-일)-1,3,5-트리아진(20.7 g, 87.9 mmol, 0.9 당량)의 용액에, DIPEA(16.2 g, 21.4 ml, 125.6 mmol, 1.3 당량) 및 1-Boc-피페라진(18.0 g, 96.6 mmol, 1.0 당량)을 0 ℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 제거했다. 디클로로메탄(300 mL)을 첨가하고 생성된 유기층을 포화 NaHSO4 수용액(4 x 200 mL)으로 세척했다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축했다. 생성물을 디클로로메탄 / 헵탄으로부터 재결정화하여 tert-부틸 4-(4-클로로-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 무색 고체(22.7 g, 58.9 mmol, 80%)로 얻었다. MALDI-MS: m/z = 385.643 [M + H]+. HPLC: t R = 6.53 분 (100.0 % 순도).
방법 2: 4-(디플루오로메틸)-5-(4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민
단계 1. tert-부틸 N-[5-브로모-4-(디플루오로메틸)피리미딘-2-일]-N-[(tert-부톡시)카르보닐]카르바메이트 (7.00 g, 16.50 mmol, 1.0 당량), 비스(피나콜라토)디보론 (6.29 g, 24.75 mmol, 1.5 당량), 포타슘 아세테이트 (5.02 g, 51.15 mmol, 3.1 당량), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (Pd(dppf)Cl2, 1.21 g, 1.65 mmol, 0.1 당량)을 질소 분위기하에 플라스크에 투입했다. 무수 1,4-디옥산(40 mL)을 첨가하고 혼합물을 95 ℃에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각했다. 단계 2. 모노클로로-트리아진4-(4-클로로-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (6.99 g, 18.15 mmol, 1.1 당량), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (XPhos Pd G2, 0.519 g, 0.66 mmol, 0.04 당량), 포타슘 포스페이트 삼염기(10.51 g, 49.50 mmol, 3.0 당량) 및 탈이온 H2O(10 mL)를 첨가했다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고 미정제물을 셀라이트에서 여과했다. 용액에, 탈이온 H2O(300 mL) 및 에틸 아세테이트(300 mL)를 첨가했다. 층을 분리하고 유기층을 탈이온 H2O 및 염수(2 x)로 세척했다. 수성층을 디클로로메탄(2 x)으로 추출했다. 조합된 유기층을 감압하에 농축했다. 단계 3. 상기 잔류물을 1,4-디옥산(40 mL)에 용해하고 HCl(3 M, 40 mL)의 수용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반했다. 반응 완료 후, 혼합물을 실온으로 냉각했다. 에틸 아세테이트(200 mL) 및 탈이온 H2O(200 mL)를 첨가하고 두 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x)로 세척했다. 수성층을 pH = 10로 염기화했다. 형성된 고체를 여과하고 아세토니트릴로 세척하여 4-(디플루오로메틸)-5-(4-모르폴리노-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피리미딘-2-아민을 베이지색 고체(4.91 g, 12.48 mmol, 76%)로 얻었다. MALDI-MS: m/z = 394.205 [M + H]+.
방법 3: tert-부틸 3-((2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트
무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 약 1 mL / 0.18 mmol) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-카르복실산(581 mg, 2.89 mmol, 1.2 당량)의 용액에, O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HCTU, 1.2 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.2 당량)을 0 ℃에서 질소 분위기하에 첨가했다. 생성된 혼합물을 5 분 동안 0 ℃에서 교반한 다음, 2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-N-메틸-2-옥소에탄-1-아미늄 클로라이드(또는 각각의 HCl 염)를 첨가하고 반응물을 실온에서 4-16 시간 동안 교반했다. 반응 완료 후, DMF를 고진공하에 제거했다. 미정제물을 DCM에 용해하고 유기층을 탈이온 H2O(2 x) 및 포화 Na2CO3-수용액(3 x)으로 세척했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축했다. 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올 / 암모니아: 100:0:0 → 96:4:0.04)에 의한 정제가 화합물 tert-부틸 3-((2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트를 무색 고체(1.237 g, 1.91 mmol, 79%)로 제공했다. MALDI-MS: m/z = 648.7 [M + H]+; m/z = 548.4 [(M - t-부틸) + H]+.
방법 4: 3-((2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일)아제티딘-1-윰 클로라이드
THF(약 1 mL / 0.10 mmol) 중 각각의 Boc-보호된 아민(1.0 당량)의 용액에, 디옥산(17 당량) 중 HCl의 4 M 용액을 적가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압하에 건조될 때까지 감소시켰다. 생성물을 ACN으로부터 침전시키고, 여과하고 차가운 ACN으로 세척했다. 생성물의 HCl 염을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다. 3-((2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일)아제티딘-1-윰 클로라이드를 무색 고체(987 mg, 1.69 mmol, 91%)로 얻었다. MALDI-MS: m/z = 548.4 [M + H]+.
본 발명의 화합물의 제조
일반적 절차 1:
무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF, 약 1 mL / 0.18 mmol) 중 각각의 카르복실산(1.0-1.5 당량)의 용액에, O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HCTU, 1.1 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.2 당량)을 0 ℃에서 질소 분위기하에 첨가했다. 생성된 혼합물을 5 분 동안 0 ℃에서 교반한 다음, 각각의 HCl 염(1.0 당량)을 첨가하고 반응물을 실온에서 4-16 시간 동안 교반했다. 반응 완료 후, DMF를 고진공하에 제거했다. 미정제물을 DCM에 용해하고 유기층을 탈이온 H2O(2 x) 및 포화 Na2CO3-수용액(3 x)으로 세척했다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제한 다음 디클로로메탄 / 펜탄으로부터 재결정화했다.
실시예 1:
1-((R)-3-((2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-((S)-3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
1-((R)-3-((2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-((S)-3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 일반적 절차 1에 따라 (R)-3-((2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-((S)-3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-윰 클로라이드(193 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량) 및 아크릴산(26 mg, 0.35 mmol, 1.1 당량)으로부터 제조했다. 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올 / 암모니아: 100:0:0 → 96:4:0.04)에 의한 정제가 원하는 화합물을 무색 고체(65 mg, 0.11 mmol, 33%)로 제공했다. HRMS (m/z): [M + Na]+ C28H38F2N10NaO4에 대한 계산치, 639.2938; 실측치: 639.2948. HPLC (0.1% TFA가 있는 아세토니트릴): t R = 7.20 분 (98.9% 순도).
실시예 2:
1-((R)-3-(3-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-((S)-3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온
1-((R)-3-(3-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-((S)-3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온을 일반적 절차 1에 따라 (R)-3-(3-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-((S)-3-메틸모르폴리노)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-3-옥소프로폭시)피페리딘-1-윰 클로라이드(150 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량) 및 아크릴산(20 mg, 0.27 mmol, 1.1 당량)으로부터 제조했다. 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올 / 암모니아: 100:0:0 → 97:3:0.03)에 의한 정제가 원하는 화합물을 무색 고체(32 mg, 0.052 mmol, 20%)로 제공했다. HRMS (m/z): [M + Na]+ C28H38F2N10NaO4에 대한 계산치, 639.2938; 실측치: 639.2947. HPLC: t R = 7.08 분 (>99.9% 순도).
실시예 3:
(R,Z)-2-(3-((2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로니트릴
(R,Z)-2-(3-((2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-카르보닐)-3-시클로프로필아크릴로니트릴을 일반적 절차 1에 따라 (R)-3-((2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)메틸)피페리딘-1-윰 클로라이드(226 mg, 0.39 mmol, 1.0 당량) 및 (Z)-2-시아노-3-시클로프로필아크릴산(118 mg, 0.85 mmol, 2.2 당량)으로부터 제조했다. 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올 / 암모니아: 100:0:0 → 92:8:0.08)에 의한 정제가 원하는 화합물을 무색 고체(148 mg, 0.22 mmol, 57%)를 제공했다. HRMS (m/z): [M + Na]+ C31H39F2N11NaO4에 대한 계산치 690.3047; 실측치: 690.3052. HPLC: t R = 7.50 분 (96.7% 순도).
실시예 4:
(R)-1-아크릴로일-N-(2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드
(R)-1-아크릴로일-N-(2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-N-메틸피페리딘-3-카르복스아미드를 일반적 절차 1에 따라 (R)-3-((2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일)피페리딘-1-윰 클로라이드(1.139 g, 1.86 mmol, 1.0 당량) 및 아크릴산(147 mg, 2.05 mmol, 1.1 당량)으로부터 제조했다. 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올 / 암모니아: 100:0:0 → 97:3:0.03)에 의한 정제가 원하는 화합물을 무색 고체(305 mg, 0.48 mmol, 26%)로 제공했다. HRMS (m/z): [M + Na]+ C28H37F2N11NaO4에 대한 계산치, 652.2890; 실측치: 652.2893. HPLC: t R = 6.20 분 (98.3% 순도).
실시예 5:
(R)-1-아크릴로일-N-(2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-카르복스아미드
(R)-1-아크릴로일-N-(2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-3-카르복스아미드를 일반적 절차 1에 따라 (R)-3-((2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)카르바모일)피롤리딘-1-윰 클로라이드(274 mg, 0.47 mmol, 1.0 당량) 및 아크릴산(37 mg, 0.52 mmol, 1.1 당량)으로부터 제조했다. 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올 / 암모니아: 100:0:0 → 96:4:0.04)에 의한 정제가 원하는 화합물을 무색 고체(134 mg, 0.22 mmol, 47%)로 제공했다. HRMS (m/z): [M + Na]+ C26H33F2N11NaO4에 대한 계산치, 624.2577; 실측치: 624.2581. HPLC: t R = 5.84 분 (98.4% 순도).
실시예 6:
1-아크릴로일-N-(2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드
1-아크릴로일-N-(2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)-N-메틸아제티딘-3-카르복스아미드를 일반적 절차 1에 따라 3-((2-(4-(4-(2-아미노-4-(디플루오로메틸)피리미딘-5-일)-6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일)아제티딘-1-윰 클로라이드(946 mg, 1.62 mmol, 1.0 당량) 및 아크릴산(128 mg, 1.78 mmol, 1.1 당량)으로부터 제조했다. 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 / 메탄올 / 암모니아: 100:0:0 → 96:4:0.04)에 의한 정제가 원하는 화합물을 무색 고체(358 mg, 0.60 mmol, 37%)로 제공했다. HRMS (m/z): [M + Na]+ C26H33F2N11NaO4에 대한 계산치, 624.2577; 실측치: 624.2579. HPLC: t R = 5.81 분 (98.4% 순도).
억제제 겉보기 해리 상수의 결정
p110α에 대한 화합물 [K i(app)]의 겉보기 해리 상수는 참고문헌 21에 기재된 바와 같은 LanthaScreen Technology(Life Technologies)에 의해 결정되었다.
속도 상수의 결정
p110α에 대한 화합물의 공유 결합 형성의 최대 잠재 속도(kinact) 및 첫 번째 가역적 결합의 해리 상수(K i)가 LanthaScreen Technology(Life Technologies)에 의해 결정되었다. 속도론 파라미터의 계산은 KinTek Global Kinetic Explorer 모델링 소프트웨어22-27를 사용하여 수치 적분을 위한 전역 피팅을 통해 수행되었다.
세포내 웨스턴 세포 PI3K 신호전달 및 IC
50
결정
단백질 인산화는 다음과 같이 검출되었다: In-Cell Western 분석에 의해 Cell Signaling Technology(CST)의 토끼 다클론 항체가 있는 PKB/Akt의 pSer473(#4058), 여기서 참고문헌 21에 설명된 바와 같이 96-웰 플레이트에 1.2×104 SKOV3 세포/웰이 24 시간 (37 ℃, 5% CO2) 동안 플레이팅되었다 (Cell Carrier, PerkinElmer).
NanoBRET 표적 참여 분석
N-말단 NanoLuc 접합 PI3K는 NanoLuc와 PI3Kα, PI3Kα C862S, PI3Kβ 및 PI3Kδ를 포함하는 각각의 전체 길이의 표적 카이네이스 사이의 유연한 Gly-Ser-Ser-Gly-Ala-Ile-Ala 링커를 포함하는 pFN31K 발현 벡터(Promega)에서 인코딩되었다. HEK293 세포는 jetPEI 형질주입 시약(Polyplus transfection, #101B-010N)을 사용하여 1:10 질량비로 NanoLuc/PI3K 및 이의 조절 소단위체 p85와 공동 형질주입되었다.
표 1. 본 발명의 일부 화합물 및 CNX-1351에 대한 고유 반응성 및 시험관내 데이터.
표 2. 본 발명의 일부 화합물 및 CNX-1351에 대한 세포 데이터.
$각 평균 및 SD는 2 또는 3 개의 독립적인 측정값으로부터 계산되었다.
참고문헌
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Claims (14)
- 화학식 (IV), 특히 화학식 (IVa)의 화합물, 또는 이의 전구약물, 대사산물, 호변이성질체, 용매화물 또는 약제학적으로 허용되는 염,
,
여기서
● X는 CH 또는 N, 특히 N이고,
● Y는 H 또는 F, 특히 H이고,
● R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, CH3, 시클로프로필, -F, -CH2-F, -CH2-CH2-F, -CN, , , , , 및 로부터 선택되고 R5는 F 또는 CH3이고, R6은 C1-6-알킬이고 z는 0, 1 또는 2이고,
● R3은 C1-3-알킬이거나 두 개의 잔기 R3은 가교 -(CH2)r-를 형성하고 r은 1, 2 또는 3이고,
● v는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
● R4는 H, F 또는 -CN이고,
● L2는 , , , , , , , , ,, , 및 로부터 선택된 모이어티이고 R5는 C1-3-알킬, F, -CH2CN 또는 -CN이고 t는 0, 1 또는 2이고,
● W1은 CO 또는 CH2이고,
● W2는 O, CH2 및 CO로부터 선택되고,
● U는 O, CH2, CO, NH 및 N(CH3)로부터 선택되고,
● n은 1 또는 2임. - 제1항에 있어서, R1은 H, CH3 또는 -CH2F인 화합물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H 또는 시클로프로필인 화합물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 시클로프로필이고 R4는 -CN인 화합물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 C1-3-알킬, 특히 CH3인 화합물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, v는 0, 1 또는 2, 더욱 구체적으로 0 또는 1인 화합물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, U는 O, CH2, NH 및 N(CH3)으로부터 선택되는 화합물.
- 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (V), 특히 (Va)의 화합물인 화합물,
,
여기서
X, Y, R1, R2, R3, R4, W1, n, U, W2, L2는 위에 기재된 바와 같이 정의되고,
v는 0 또는 1임. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
- 제9항에 있어서, 질환은 PI3KCA 유전자의 활성화 돌연변이 또는 클래스 I PI3K, 특히 PI3Kα의 활성화에 의해 야기되는 질환인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 종양 질환, 과성장 증후군, 신경 질환 장애, 면역 질환 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
- 제11항에 있어서, 종양은 고형 종양인 화합물.
- 제11항에 있어서, 종양 질환은 림프종 및 백혈병으로부터 선택되는 화합물.
- 화학식 (VI)의 중간체,
,
여기서 R1, R2, R4, L2, W2, U, n 및 W1은 위에 기재된 바와 같이 정의되고,
Z는 -OH, Br, COOH, -C(OH)NH2임.
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