KR20230175326A - Ccr6 억제제로서 유용한 n-치환된-디옥소시클로부테닐아미노-3-히드록시-피콜린아미드 - Google Patents

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KR20230175326A
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브라이언 스티븐 게르스텐버거
빈센트 마이클 롬바르도
제임스 존 무소
마크 에드워드 슈누트
앤드루 크리스토퍼 플릭
대니얼 웨이-슝 쿵
필립 마르셀 누한트
주니어 랠프 펠톤 라빈슨
대니얼 커플리 슈미트
아틀리 토라렌센
존 이시드로 트루히요
레이먼드 잘 언왈라
후이셴 우
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 CC 케모카인 수용체 6 (CCR6)을 억제하는 화학식 (IA 및 1B)의 N-치환된-디옥소시클로부테닐아미노-3-히드록시-피콜린아미드 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

CCR6 억제제로서 유용한 N-치환된-디옥소시클로부테닐아미노-3-히드록시-피콜린아미드{N-SUBSTITUTED-DIOXOCYCLOBUTENYLAMINO-3-HYDROXY-PICOLINAMIDES USEFUL AS CCR6 INHIBITORS}
본 발명은 CC 케모카인 수용체 6 (CCR6)을 억제하는 N-치환된-디옥소시클로부테닐아미노-3-히드록시-피콜린아미드 화합물, 이들 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
케모카인 수용체는 세포 표면의 7개의 막횡단 단백질의 거대 서브패밀리이다. 이들은 기능에 의해 2개의 주요 군: 백혈구 트래픽킹을 매개하는 G 단백질-커플링된 케모카인 수용체, 및 비-G 단백질-커플링된 메카니즘을 통해 신호를 전달할 수 있으며 염증을 하향조절하거나 케모카인 구배를 형성하기 위한 케모카인 스캐빈저로서 작용할 수 있는 "비정형 케모카인 수용체"로 나뉠 수 있다 [Bachelerie, 2014; Murphy, 2002]. 케모카인 수용체에 대한 천연 리간드인 케모카인은 백혈구의 동원을 자극하는 저분자량 단백질이다. NH2-말단 Cys 잔기의 존재 및 상대적 위치에 기초하여, 케모카인은 CC, CXC, CX3C 및 C 케모카인으로 구조적으로 분류된다 [White, 2013]. 인간에서, 케모카인 및 케모카인 수용체는 약리학상 복잡한 시스템을 형성한다. 많은 경우에, 상이한 수용체에 의한 단일 케모카인의 인식, 뿐만 아니라 동일한 수용체에 대한 상이한 케모카인의 결합은 상이한 신호전달 및 트래픽킹 반응을 유도한다 [Kufareva, 2016]. 생리학적으로, 케모카인 패밀리의 구성원은 잘 규정된 백혈구 하위세트의 동원을 유도하고, 발생, 면역 및 자가면역 질환에서 중요한 역할을 한다.
CC 케모카인 수용체 6 (CCR6)은 미성숙 수지상 세포, B 세포, 기억 T 세포 (모든 Th17 세포 포함), 호중구, 및 Treg의 하위세트를 포함하는 다양한 주요 면역 세포 상에서 발현된다. CCR6은 케모카인 CCL20 (대안적으로 LARC 또는 MIP-3a로 명명됨)에 대한 유일한 공지된 수용체이다. CCL20은 활막세포, 결장 상피 세포, 다양한 피부 세포 (예를 들어, 각질세포 및 피부 섬유모세포), 및 폐포 상피 세포에 의해 생산된다. 리간드-수용체 쌍 CCL20-CCR6은 항상성 및 염증성 상태 하에, 뿐만 아니라 자가면역 질환, 예컨대 건선 및 염증성 장 질환에서 미성숙 수지상 세포 및 이펙터/기억 T-세포의 피부 및 점막 표면으로의 이동을 담당한다. [Liao, 1999; Schutyser, 2003].
CCL20은 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 건선성 관절염 및 류마티스 관절염을 포함한 다양한 자가면역 질환의 염증성 병변에서 고도로 상향조절되는 유도성 케모카인이다. 증가된 양의 CCR6 양성 T 세포 및 수지상 세포가 CCL20 발현과 공동-국재화하는 병변에서 발견되었다. CCR6-CCL20 상호작용에 의해 유지되는 이들 T 세포-수지상 세포 클러스터는 질환 개시 및 유지에 중요하다. 마우스에서, CCR6 녹-아웃 및 중화 항-CCL20 항체 둘 다는 IL-23 유도된 피부 염증 모델에서 보호적이었으며, 이는 CCR6-CCL20 매개된 면역 세포 동원의 차단이 자가면역 및 염증성 질환에서 신규 소분자 요법을 위한 매력적인 메카니즘을 제시한다는 것을 시사한다. [Homey , 2000; Kim, 2014; Kwon, 2002; Shen, 2010].
C-X-C 케모카인 수용체 유형 1 (CXCR1) 및 C-X-C 케모카인 수용체 유형 2 (CXCR2)는 호중구 상에서 발현되는 케모카인 수용체이다. 이들 두 수용체는 높은 친화도로 케모카인 IL-8 (CXCL8)에 결합한다. 대조적으로, CXCL1 (GRO 알파) 및 CXCL2 (GRO 베타)는 90% 서열 상동성을 갖는 CXCR2에 대한 특이적 리간드이다. 임상 연구에서, CXCR1/2 이중 길항제 예컨대 나바릭신(Navarixin)은 환자에서 절대 호중구 수의 가역적 감소를 나타내었다 [Hastrup, 2015]. 감소된 호중구 수를 갖는 환자는 감염 위험이 증가될 수 있다. 따라서, CXCR2 수용체의 길항작용에 대해 감소된 효력을 갖는 CCR6 길항제는 비-구별 길항제에 비해 개선된 안전성 프로파일을 제공할 수 있다. 인간의 유전적 증거 및 마우스에서의 녹아웃 연구는, 골수로부터의 호중구의 방출이 CXCR2 기능에 의존적이고 CXCR2 특이적 리간드 CXCL1 (GRO 알파) 및 CXCL2 (GRO 베타)에 의해 매개된다는 것을 시사한다 [Auer, 2014; Eash, 2010]. 따라서, 골수 호중구 가동화에 대한 CXCR2 억제제의 약리학을 이해하기 위해, 1차 인간 호중구 검정 시스템에서 관련 CXCR2 리간드 (CXCL1 또는 CXCL2)를 사용하는 것이 중요하다.
Auer, P. L. et. al. Nature Genetics (2014) 46, 629-634.
Bachelerie, F. et. al. Pharmacol. Rev. (2014) 66, 1-79.
Eash, K. J. et. al. J. Clin. Invest. (2010) 120, 2423-2431.
Hastrup, N. et. al. Cytokine (2015) 72, 197-203.
Homey, B. et. al. J. Immunol. (2000) 164, 6621-6632.
Kim, T.-G. et. al. J. Invest. Dermatol. (2014) 134, 1462-1465.
Kufareva, I. Curr. Opin. Pharmacol. (2016) 30, 27-37.
Kwon, J. H. et. al. Gut (2002) 51, 818-826.
Liao, F. et. al. J. Immunol. (1999) 162, 186-194.
Murphy, P. M. Pharmacol. Rev. (2002) 54, 227-229.
Schutyser, E.; Struyf, S.; Van Damme, J. Cytokine Growth Factor Rev. (2003) 14, 409-426.
Shen, H.; Goodall, J. C.; Gaston, J. S. H. J. Rheumatol. (2010) 37, 2096-2099.
White, G. E.; Iqbal, A. J.;Greaves, D. R. Pharmacol. Rev. (2013) 65, 47-89.
본 발명은 CCR6을 억제하고 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 장애의 치료 또는 예방에 유용한 하기 화학식 (IA) 및 (IB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다:
Figure pat00001
여기서
R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 N 헤테로원자 및 임의로 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 헤테로사이클은 1, 2, 또는 3개의 (C1-C4)알킬 기로 임의로 치환되고;
R3은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬카르보닐, -C(=O)CH=CHCO2H, -SO2NH2, -CH2OC(=O)(C1-C4)알킬, -CH2OP(=O)(OH)2, 또는 -C(=O)NRARB이고, 여기서 (C1-C4)알킬카르보닐은 -CO2H 또는 -NH2로 임의로 치환되고, -CH2OC(=O)(C1-C4)알킬은 -NH2로 임의로 치환되고, RA 및 RB는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고;
A는
Figure pat00002
이고;
R4는 H, (C1-C4)알킬, (C3-C4)시클로알킬, (C3-C4)시클로알킬(C1-C4)알킬, 또는 할로(C1-C4)알킬이고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 중수소, (C2-C4)알케닐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-d1-9, (C3-C4)시클로알킬, (C3-C4)시클로알킬(C1-C4)알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 또는 히드록시(C1-C4)알킬이고;
B는
Figure pat00003
이고;
R7은 -F, -CN, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬-d1-7, 또는 할로(C1-C3)알킬이고;
R8은 각각의 경우에 독립적으로 중수소, -F, -Cl, -Br, 또는 -I이거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R9는 각각의 경우에 독립적으로 중수소, -F, -Cl, -Br, 또는 -I이거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R9는 (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고;
m은 1, 2, 3, 또는 4이고;
X는 O, S, 또는 NRC이고, 여기서 RC는 H 또는 (C1-C4)알킬이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (IA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (IB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (IA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (IB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
도 1은 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 X선 구조 (ORTEP 도면)이다.
도 2는 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 X선 구조 (ORTEP 도면)이다.
도 3은 결정질 (S)-4,4-디플루오로-2-메틸테트라히드로푸란-2-카르복실산 ((1R,4aS, 10aR)-7-이소프로필-1,4a-디메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-1-일)메탄아민 염 (실시예 36F)의 X선 구조 (ORTEP 도면)이다.
도 4는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 분말 X선 회절 분석이다.
도 5는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물에 대한 시차 주사 열량계 분석이다.
도 6은 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물에 대한 열중량측정 분석이다.
도 7은 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 분말 X선 회절 분석이다.
도 8은 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물에 대한 시차 주사 열량계 분석이다.
도 9는 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물에 대한 열중량측정 분석이다.
도 10은 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물의 X선 구조 (ORTEP 도면)이다.
도 11은 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물의 단위 셀에 대한 X선 구조 (ORTEP 도면)이다.
도 12는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물의 분말 X선 회절 분석이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IA) 및 (IB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다
Figure pat00004
여기서 R1 및 R2는 독립적으로 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 N 헤테로원자 및 임의로 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고; R3은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬카르보닐, -C(=O)CH=CHCO2H, -SO2NH2, -CH2OC(=O)(C1-C4)알킬, -CH2OP(=O)(OH)2, 또는 -C(=O)NRARB이고, 여기서 (C1-C4)알킬카르보닐은 -CO2H 또는 -NH2로 임의로 치환되고, -CH2OC(=O)(C1-C4)알킬은 -NH2로 임의로 치환되고, RA 및 RB는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; A는
Figure pat00005
이고; R4는 (C1-C4)알킬이고; R5 및 R6은 독립적으로 H, 중수소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-d1-9, (C3-C4)시클로알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 또는 히드록시(C1-C4)알킬이고; B는
Figure pat00006
이고; R7은 (C1-C3)알킬 또는 C1-C3)알킬-d1-7이고; R8은 중수소이거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고; n은 0 또는 2이고; R9는 각각의 경우에 F이고; m은 1, 2, 3, 또는 4이고; X는 O이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2는 독립적으로 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 N 헤테로원자 및 임의로 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고; R3은 H이고; A는
Figure pat00007
이고; R4는 (C1-C4)알킬이고; R5 및 R6은 독립적으로 H, 중수소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-d1-9, (C3-C4)시클로알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C4)알콕시, 할로(C1-C4)알킬, 또는 히드록시(C1-C4)알킬이고; B는
Figure pat00008
이고; R7은 (C1-C3)알킬 또는 C1-C3)알킬-d1-7이고; R8은 중수소이거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고; n은 0 또는 2이고; R9는 각각의 경우에 F이고; m은 2이고; X는 O인 화학식 (IA) 및 (IB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2는 독립적으로 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 피페라진을 형성하고, 여기서 피페라진은 메틸로 치환되고; R3은 H이고; A는
Figure pat00009
이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 메틸-d3, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 H 또는 메틸이고; B는
Figure pat00010
이고; R7은 메틸이고; R8은 중수소이거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 시클로프로필을 형성하고; n은 0 또는 2이고; R9는 각각의 경우에 F이고; m은 2이고; X는 O인 화학식 (IA) 및 (IB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; A는
Figure pat00011
이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 메틸-d3, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00012
이고; R7은 메틸이고; R8은 중수소이거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 시클로프로필을 형성하고; n은 0 또는 2이고; R9는 각각의 경우에 F이고; m은 2이고; X는 O인 화학식 (IA) 및 (IB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; A는
Figure pat00013
이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00014
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IA) 및 (IB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다:
Figure pat00015
여기서 R1 및 R2는 독립적으로 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 N 헤테로원자 및 임의로 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고; R3은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬카르보닐, -C(=O)CH=CHCO2H, -SO2NH2, -CH2OC(=O)(C1-C4)알킬, -CH2OP(=O)(OH)2, 또는 -C(=O)NRARB이고, 여기서 (C1-C4)알킬카르보닐은 -CO2H 또는 -NH2로 임의로 치환되고, -CH2OC(=O)(C1-C4)알킬은 -NH2로 임의로 치환되고, RA 및 RB는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R4는 (C1-C4)알킬이고; R5 및 R6은 독립적으로 H, 중수소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-d1-9, (C3-C4)시클로알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C4)알콕시, 또는 할로(C1-C4)알킬이고; B는
Figure pat00016
이고; R7은 (C1-C3)알킬 또는 C1-C3)알킬-d1-7이고; R8은 중수소이거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고; n은 0 또는 2이고; R9는 각각의 경우에 F이고; m은 2이고; X는 O이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00017
이고; R7은 메틸인 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00018
이고; R7은 메틸인 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00019
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 메틸-d3, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00020
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 메틸-d3, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00021
이고; R7은 메틸이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 시클로프로필을 형성하고; n은 0 또는 2인 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00022
이고; R7은 메틸이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 시클로프로필을 형성하고; n은 0 또는 2인 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 메틸-d3, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00023
이고; R7은 메틸이고; R8은 중수소이고; n은 0 또는 2인 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00024
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00025
이고; R7은 메틸이고; R9는 F이고; m은 2이고; X는 O인 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00026
이고; R7은 메틸이고; R9는 F이고; m은 2이고; X는 O인 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 화학식 (IIA)의 화합물은 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서 화학식 (IIA)의 화합물은 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드의 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드의 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드의 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드의 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드의 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드의 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드의 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
*또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드의 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-4-((2-(( (1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 18.7 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 및 20.2 ± 0.2도 2 세타의 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 17.6 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 및 20.2 ± 0.2도 2 세타의 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 11.4 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 20.2 ± 0.2, 및 24.3 ± 0.2도 2 세타의 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 11.4 ± 0.2, 12.4 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 20.2 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 및 30.5 ± 0.2도 2 세타의 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 11.4 ± 0.2, 12.4 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 17.6 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 18.7 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 20.2 ± 0.2, 24.3 ± 0.2, 26.8 ± 0.2, 및 30.5 ± 0.2도 2 세타로 이루어진 군으로부터 선택된 3 내지 10개의 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 표 7에 열거된 3 내지 10개의 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 표 7에 열거된 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 도 4에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 도 5에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계 분석을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 도 6에 도시된 바와 같은 열중량측정 분석을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 용도를 제공한다.
*또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 염증성 질환, 상태, 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 자가면역 질환, 상태, 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 상태, 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 자가면역 질환, 상태, 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염 또는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 염증성 질환, 상태, 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염 또는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 염증성 질환, 상태, 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 7.8 ± 0.2, 10.3 ± 0.2 및 10.7 ± 0.2도 2 세타의 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 7.8 ± 0.2, 10.3 ± 0.2, 10.7 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 및 18.4 ± 0.2도 2 세타의 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 7.7 ± 0.2, 7.8 ± 0.2, 10.3 ± 0.2, 10.7 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 20.8 ± 0.2 및 21.0 ± 0.2도 2 세타의 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 7.7 ± 0.2, 7.8 ± 0.2, 10.3 ± 0.2, 10.7 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 24.0 ± 0.2 및 25.6 ± 0.2 도 2 세타의 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 7.7 ± 0.2, 7.8 ± 0.2, 10.3 ± 0.2, 10.7 ± 0.2, 11.9 ± 0.2, 13.6 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 17.0 ± 0.2, 18.4 ± 0.2, 20.5 ± 0.2, 20.8 ± 0.2, 21.0 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 24.0 ± 0.2, 24.9 ± 0.2, 25.6 ± 0.2, 26.1 ± 0.2, 31.3 ± 0.2, 및 31.4 ± 0.2 도 2 세타의 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 표 10에 열거된 3 내지 10개의 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 표 10에 열거된 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 도 12에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 결정질 ((R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 상태, 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 염증성 질환, 상태, 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 상태, 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 자가면역 질환, 상태, 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 염증성 질환, 상태, 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 상태, 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 자가면역 질환, 상태, 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 염증성 질환, 상태, 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 18.5 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 및 19.2 ± 0.2도 2 세타의 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 8.4 ± 0.2, 11.5 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 18.5 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 및 19.2 ± 0.2도 2 세타의 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 8.4 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, 11.5 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 18.5 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 및 20.4 ± 0.2도 2 세타의 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 8.4 ± 0.2, 9.3 ± 0.2, 11.5 ± 0.2, 12.5 ± 0.2, 18.5 ± 0.2, 18.8 ± 0.2, 19.2 ± 0.2, 20.4 ± 0.2, 24.5 ± 0.2, 25.1 ± 0.2, 및 26.7 ± 0.2도 2 세타로 이루어진 군으로부터 선택된 3 내지 10개의 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 표 8에 열거된 3 내지 10개의 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 표 8에 열거된 회절 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 도 7에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 도 8에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량계 분석을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 도 9에 도시된 바와 같은 열중량측정 분석을 갖는 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 염증성 질환, 상태, 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 상태, 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 염증성 질환, 상태, 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 상태, 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 자가면역 질환, 상태, 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 염증성 질환, 상태, 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 상태, 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 염증성 질환, 상태, 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 상태, 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 자가면역 질환, 상태, 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 염증성 질환, 상태, 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다
Figure pat00027
여기서 R1 및 R2는 독립적으로 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 N 헤테로원자 및 임의로 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고; R3은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬카르보닐, -C(=O)CH=CHCO2H, -SO2NH2, -CH2OC(=O)(C1-C4)알킬, -CH2OP(=O)(OH)2, 또는 -C(=O)NRARB이고, 여기서 (C1-C4)알킬카르보닐은 -CO2H 또는 -NH2로 임의로 치환되고, -CH2OC(=O)(C1-C4)알킬은 -NH2로 임의로 치환되고, RA 및 RB는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R4는 (C1-C4)알킬이고; R5 및 R6은 독립적으로 H, 중수소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-d1-9, (C3-C4)시클로알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C4)알콕시, 또는 할로(C1-C4)알킬이고; B는
Figure pat00028
이고; R7은 (C1-C3)알킬 또는 C1-C3)알킬-d1-7이고; R8은 중수소이거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고; n은 0 또는 2이고; R9는 각각의 경우에 F이고; m은 2이고; X는 O이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00029
이고; R7은 메틸인 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00030
이고; R7은 메틸인 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00031
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 메틸-d3, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00032
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 메틸-d3, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00033
이고; R7은 메틸이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 시클로프로필을 형성하고; n은 0 또는 2인 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00034
이고; R7은 메틸이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 시클로프로필을 형성하고; n은 0 또는 2인 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 메틸-d3, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00035
이고; R7은 메틸이고; R8은 중수소이고; n은 0 또는 2인 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00036
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00037
이고; R7은 메틸이고; R9는 F이고; m은 2이고; X는 O인 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R4는 메틸이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고; R6은 H이고; B는
Figure pat00038
이고; R7은 메틸이고; R9는 F이고; m은 2이고; X는 O인 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서 화학식 (IIA)의 화합물은 (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물이다.
또 다른 실시양태에서 화학식 (IIA)의 화합물은 (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드의 전구약물의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드의 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드의 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드의 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드의 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드의 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드의 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
*또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드의 전구약물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IIIA)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다:
Figure pat00039
여기서 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 독립적으로 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 N 헤테로원자 및 임의로 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고; R3은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬카르보닐, -C(=O)CH=CHCO2H, -SO2NH2, -CH2OC(=O)(C1-C4)알킬, -CH2OP(=O)(OH)2, 또는 -C(=O)NRARB이고, 여기서 (C1-C4)알킬카르보닐은 -CO2H 또는 -NH2로 임의로 치환되고, -CH2OC(=O)(C1-C4)알킬은 -NH2로 임의로 치환되고, RA 및 RB는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R5 및 R6은 독립적으로 H, 중수소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-d1-9, (C3-C4)시클로알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C4)알콕시, 또는 할로(C1-C4)알킬이고; B는
Figure pat00040
이고; R7은 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬-d1-7이고; R8은 중수소이거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고; n은 0 또는 2이고; R9는 각각의 경우에 F이고; m은 2이고; X는 O이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00041
이고; R7은 메틸인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00042
이고; R7은 메틸인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00043
이고; R7은 메틸인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00044
이고; R7은 메틸인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00045
이고; R7은 메틸인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00046
이고; R7은 메틸인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00047
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00048
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00049
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00050
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00051
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00052
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00053
이고; R7은 메틸이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 시클로프로필을 형성하고; n은 0 또는 2인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00054
이고; R7은 메틸이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 시클로프로필을 형성하고; n은 0 또는 2인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00055
이고; R7은 메틸이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 시클로프로필을 형성하고; n은 0 또는 2인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00056
이고; R7은 메틸이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 시클로프로필을 형성하고; n은 0 또는 2인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00057
이고; R7은 메틸이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 시클로프로필을 형성하고; n은 0 또는 2인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00058
이고; R7은 메틸이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 시클로프로필을 형성하고; n은 0 또는 2인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00059
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00060
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00061
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00062
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00063
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00064
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00065
이고; R7은 메틸이고; R9는 F이고; m은 2이고; X는 O인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00066
이고; R7은 메틸이고; R9는 F이고; m은 2이고; X는 O인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00067
이고; R7은 메틸이고; R9는 F이고; m은 2이고; X는 O인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00068
이고; R7은 메틸이고; R9는 F이고; m은 2이고; X는 O인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00069
이고; R7은 메틸이고; R9는 F이고; m은 2이고; X는 O인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00070
이고; R7은 메틸이고; R9는 F이고; m은 2이고; X는 O인 화학식 (IIIA)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다
Figure pat00071
여기서 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 독립적으로 (C1-C6)알킬이거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 1개의 N 헤테로원자 및 임의로 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하고 (C1-C4)알킬로 임의로 치환된 4-, 5-, 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고; R3은 H, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬카르보닐, -C(=O)CH=CHCO2H, -SO2NH2, -CH2OC(=O)(C1-C4)알킬, -CH2OP(=O)(OH)2, 또는 -C(=O)NRARB이고, 여기서 (C1-C4)알킬카르보닐은 -CO2H 또는 -NH2로 임의로 치환되고, -CH2OC(=O)(C1-C4)알킬은 -NH2로 임의로 치환되고, RA 및 RB는 독립적으로 H 또는 (C1-C6)알킬이고; R5 및 R6은 독립적으로 H, 중수소, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알킬-d1-9, (C3-C4)시클로알킬, 시아노, 할로겐, 할로(C1-C4)알콕시, 또는 할로(C1-C4)알킬이고; B는
Figure pat00072
이고; R7은 (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알킬-d1-7이고; R8은 중수소이거나, 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 (C3-C5)시클로알킬 기를 형성하고; n은 0 또는 2이고; R9는 각각의 경우에 F이고; m은 2이고; X는 O이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00073
이고; R7은 메틸인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00074
이고; R7은 메틸인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00075
이고; R7은 메틸인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00076
이고; R7은 메틸인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00077
이고; R7은 메틸인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00078
이고; R7은 메틸인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00079
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00080
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00081
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00082
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00083
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00084
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00085
이고; R7은 메틸이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 시클로프로필을 형성하고; n은 0 또는 2인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00086
이고; R7은 메틸이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 시클로프로필을 형성하고; n은 0 또는 2인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00087
이고; R7은 메틸이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 시클로프로필을 형성하고; n은 0 또는 2인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00088
이고; R7은 메틸이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 시클로프로필을 형성하고; n은 0 또는 2인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00089
이고; R7은 메틸이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 시클로프로필을 형성하고; n은 0 또는 2인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00090
이고; R7은 메틸이고; 동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R8은 시클로프로필을 형성하고; n은 0 또는 2인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00091
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00092
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00093
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00094
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00095
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00096
이고; R7은 메틸이고; n은 0인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00097
이고; R7은 메틸이고; R9는 F이고; m은 2이고; X는 O인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00098
이고; R7은 메틸이고; R9는 F이고; m은 2이고; X는 O인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1은 메틸이고; R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00099
이고; R7은 메틸이고; R9는 F이고; m은 2이고; X는 O인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5 및 R6은 독립적으로 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; B는
Figure pat00100
이고; R7은 메틸이고; R9는 F이고; m은 2이고; X는 O인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 시클로프로필, 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00101
이고; R7은 메틸이고; R9는 F이고; m은 2이고; X는 O인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 Y는 O 또는 S이고; R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고; R3은 H이고; R5는 메틸 또는 히드록시메틸이고; R6은 메틸 또는 메톡시이고; B는
Figure pat00102
이고; R7은 메틸이고; R9는 F이고; m은 2이고; X는 O인 화학식 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염 또는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 치료 유효량의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서의 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 질환, 상태 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 치료 유효량의 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 CCR6의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 T 세포 화학주성의 억제에 의해 호전되는 질환, 상태 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 자가면역 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인간에서 건선, 궤양성 결장염, 크론병, 염증성 장 질환, 건선성 관절염, 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IIIA) 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물, 및 적어도 1종의 항염증제를 포함하는 제약 조합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 면역 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 면역 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 자가면역 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 신경변성 또는 신경염증성 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간에서 신경변성 또는 신경염증성 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 류마티스 관절염, 소아 관절염, 스틸병, 소아 류마티스 관절염, 전신 발병 류마티스 관절염, 소수관절형 류마티스 관절염, 소수관절형 소아 류마티스 관절염, 다수관절형 류마티스 관절염, 장병증성 관절염, 소아 라이터 증후군, 강직성 척추염, 소아 강직성 척추염, SEA 증후군, 반응성 관절염 (반응성 관절병증), 건선성 관절병증, 소아 장병증성 관절염, 류마티스성 다발근육통, 장병증성 척추염, 소아 특발성 관절염 (JIA), 소아 건선성 관절염, 소아 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 류마티스 관절염, 거대 세포 동맥염, 또는 염증성 질환으로부터의 이차 골관절염의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것 포함하는, 인간에서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 소아 전신 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군, 경피증 (전신 경화증), 소아 레이노 현상 경피증, 다발근염, 피부근염, 다발근염-피부근염, 혼합 결합 조직 질환, 사르코이드증, 섬유근육통, 혈관염 현미경적 다발혈관염, 혈관염, (이전에 처그-스트라우스 증후군으로 공지된 다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증, (이전에 베게너 육아종증으로 공지된) 다발혈관염을 동반한 육아종증, 결절성 다발동맥염, 헤노흐-쉔라인 자반증, 특발성 혈소판감소성 혈전성 자반증, 소아 혈관염, (결절성 범동맥염, 결절성 동맥주위염, 쿠스마울병, 쿠스마울-마이어병 또는 PAN으로 또한 공지된) 결절성 다발동맥염, 혈청병, 중증 근무력증, 다카야스 동맥염, 베체트 증후군, 가와사키병 (점막피부성 림프절 증후군), 버거병 (폐쇄성 혈전혈관염), 보그트-코야나기-하라다 증후군, 애디슨병, 하시모토 갑상선염, 경화성 담관염, 막성 사구체병증, 다발근염, 근염, 아테롬성동맥경화증, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 고환염 또는 굿패스쳐병의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것 포함하는, 인간에서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 결장염, 복강 스프루, 복강 질환, 직장염, 호산구성 위장염, 악성 빈혈의 자가면역 위축성 위염, 또는 비만세포증의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것 포함하는, 인간에서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 건선, 아토피성 피부염, 습진 피부염, 피부염, 소양증, 탈모증, 자가면역 탈모증, 백반증, 표피 증식증, 소아 피부근염 또는 피부근염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정의 다른 실시양태에서, 건선은 판상 건선, 적상 건선, 건선성 표피 증식증, 역위 건선, 농포성 건선, 홍피성 건선이며, 방법은 인간에서 이러한 질환의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비-알콜성 지방간염, 비-알콜성 지방간 질환, 자가면역 간염, 만성 공격성 간염 또는 원발성 담즙성 경화증의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것 포함하는, 인간에서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 길랑-바레 질환, 자가면역 뇌척수염, 알츠하이머병, 주요 우울 장애, 외상성 뇌 손상, 간질, 파킨슨병 또는 양극성 장애의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것 포함하는, 인간에서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 그레이브스병, 비감염성 포도막염, 안구 건조 증후군, 교감신경성 안염, 코간 증후군, 각결막염, 춘계 결막염, 포도막염 예컨대 베체트병과 연관된 포도막염 및 렌스-유도된 포도막염, 각막염, 포진성 각막염, 원추 각막염, 각막 상피 이영양증, 각막백반, 안구 천포창, 무렌 궤양, 공막염, 건성 각결막염 (안구 건조), 플릭테뉼, 홍채모양체염, 사르코이드증, 내분비 안병증, 교감신경성 안염, 알레르기성 결막염, 안구 신생혈관화 또는 증식성 당뇨병성 망막병증의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것 포함하는, 인간에서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 천식, 알레르기, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 급성 호흡기 질환의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것 포함하는, 인간에서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 소화관/위장관 암, 결장암, 간암, 피부암 예컨대 비만 세포 종양 및 편평 세포 암종, 유방암 및 유선암, 난소암, 전립선암, 백혈병, 미만성 대 B 세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 신장암, 폐암, 근육암, 골암, 방광암, 뇌암, 흑색종 예컨대 구강 및 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 골수증식성 장애, 교모세포종, 핍지교종, 췌장암, 뇌 종양 또는 신경교종 예컨대 성상세포종을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 특정의 다른 실시양태에서, 백혈병은 급성 골수성 백혈병, T 세포 급성 림프모구성 백혈병 또는 성인 T 세포 백혈병이며, 방법은 인간에서 이러한 질환의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병 또는 소아 발병 당뇨병의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 투여하는 것 포함하는, 인간에서 상기 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 하기 용어는 하기 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "(C2-C4)알케닐"은 2 내지 4개의 탄소를 함유하고 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. (C2-C4)알케닐의 대표적인 예는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 3-부테닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C4)알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬 기를 의미한다. (C1-C4)알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C3)알킬"은 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. (C1-C3)알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C3)알킬-d1-7"은, 수소 중 1 내지 7개가 중수소 (2H 또는 D)로 교환된, 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. (C1-C3)알킬-d1-7의 대표적인 예는 메틸-d3, 에틸-d5및 에틸-2,2,2-d3을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C4)알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. (C1-C4)알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C4)알킬-d1-9"는, 수소 중 1 내지 9개가 중수소 (2H 또는 D)로 교환된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. (C1-C4)알킬-d1-9의 대표적인 예에는 메틸-d3, 에틸-d5및 에틸-2,2,2-d3이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. (C1-C6)알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 " (C1-C4)알킬카르보닐"은, 본원에 정의된 바와 같은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬 기를 의미한다. (C1-C4)알킬카르보닐의 대표적인 예는 아세틸, 1-옥소프로필, 및 2,2-디메틸-1-옥소프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 -C(=O)- 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 기를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "(C3-C4)시클로알킬"은 3 내지 4개의 탄소를 함유하는 포화 시클릭 탄화수소 기를 의미하고, (C3-C4)시클로알킬의 예는 시클로프로필 및 시클로부틸을 포함한다. 본 발명의 (C3-C4)시클로알킬 기는 독립적으로 (C1-C4)알킬, CN, 할로겐 또는 OH인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "(C3-C4)시클로알킬(C1-C4)알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 (C3-C4)시클로알킬을 의미한다. (C3-C4)시클로알킬(C1-C4)알킬의 대표적인 예는 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로프로필프로필, 3-시클로프로필프로필, 시클로부틸메틸, 2-시클로부틸에틸, 2-시클로부틸프로필, 및 3-시클로부틸프로필을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(C3-C5)시클로알킬"은 3 내지 5개의 탄소를 함유하는 포화 시클릭 탄화수소 기를 의미하고, (C3-C5)시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸을 포함한다. 본 발명의 (C3-C5)시클로알킬 기는 독립적으로 (C1-C4)알킬, CN, 할로겐 또는 OH인 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로(C1-C4)알콕시"는, 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C4)알콕시 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1개의 할로겐을 의미한다. 할로(C1-C4)알콕시의 대표적인 예는 클로로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로(C1-C3)알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C3)알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1개의 할로겐을 의미한다. 할로 (C1-C3)알킬의 대표적인 예는 클로로메틸, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 적어도 1개의 할로겐을 의미한다. 할로(C1-C4)알킬의 대표적인 예는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 1개의 N 헤테로원자 및 임의로 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4, 5 또는 6원 고리를 의미한다. 헤테로사이클의 대표적인 예는 아제티디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리디닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리디닐 및 티오모르폴리닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 헤테로사이클 기는 1, 2 또는 3개의 (C1-C4)알킬 기로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "히드록시(C1-C4)알킬"은, 본원에 정의된 바와 같은, 적어도 1개의 히드록시 기가 본원에 정의된 바와 같은 (C1-C4)알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 것을 의미한다. 히드록시(C1-C4)알킬의 대표적인 예는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2,4-디히드록시부틸, 및 2,3-디히드록시프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을, 본원에 기재된 질환, 상태 및/또는 장애의 치료를 위한 또 다른 제약 작용제와 조합하여 포함하는 국소 투여를 위한 제약 조합물을 제공한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 국소 투여를 위한 적합한 제약 작용제 비제한적으로 하기를 포함한다: 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 제2 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물; PDE4 동종효소 억제제 예컨대 비제한적으로 아프레밀라스트, 로플루밀라스트, 롤리프람, 피클라밀라스트, 크리사보롤, PF-07038124, PF-07091905, PF-07090414, PF-07062087, PF-07062077, 및 PF-07057566; 코르티코스테로이드 예컨대 비제한적으로 플루오시노니드, 데스옥시메타손, 모메타손, 트리암시놀론, 베타메타손, 알클로메타손, 데소니드, 히드로코르티손, LEO-134310A 및 마프라코라트; 칼시뉴린 억제제 예컨대 비제한적으로 타크롤리무스, 피메크롤리무스 및 시클로스포린; JAK 억제제 예컨대 비제한적으로 토파시티닙, JTE-052, 바리시티닙, 우파다시티닙, PF-04965842, PF-06651600 및 PF-06700841; TYK 억제제 예컨대 비제한적으로 PF-06826647 및 BMS-986165; ITK 억제제 예컨대 비제한적으로 JTE-051; SYK 억제제 예컨대 비제한적으로 포스타마티닙, 세르둘라티닙, 엔토스플레티닙, TAK-659, ASN-002 및 GS-9876; 티로신 키나제 억제제 예컨대 비제한적으로 세르둘라티닙; IRAK4 억제제 예컨대 비제한적으로 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6 카르복스아미드; 항염증제 예컨대 비제한적으로 WBI-1001 및 MRX-6; 레티노산 유도체 예컨대 비제한적으로 알리트레티노인; 간 X 수용체 (LXR) 선택적 효능제 예컨대 비제한적으로 VTP-38543; H4 수용체 길항제 예컨대 비제한적으로 ZPL-389; NKI 수용체 길항제 예컨대 비제한적으로 아프레피탄트 및 트라디피탄트; CRTH2 수용체 길항제 예컨대 비제한적으로 페비피프란트 및 OC-459; 키마제 억제제 예컨대 비제한적으로 SUN 13834; GATA-3 억제제 예컨대 비제한적으로 SB-011; 및 RORC2 역 효능제 예컨대 비제한적으로 PF-06763809, ESR-114, VTP-43742, ARN6039, TAK-828, RTA-1701, BOS-172767, AUR-101 및 JTE-451.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을, 본원에 기재된 질환, 상태 및/또는 장애의 치료를 위한 또 다른 제약 작용제와 조합하여 포함하는, 경구 투여를 위한 제약 조합물을 제공한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 경구 투여를 위한 적합한 제약 작용제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 제2 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물; 경구 항염증제 예컨대 비제한적으로 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존, 피록시캄, 셀레브렉스®, 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물; 경구 레티노산 유도체 예컨대 비제한적으로 알리트레티노인; 경구 간 X 수용체 (LXR) 선택적 효능제 예컨대 비제한적으로 VTP-38543; 경구 H4 수용체 길항제 예컨대 비제한적으로 ZPL-389; 경구 NKI 수용체 길항제 예컨대 비제한적으로 아프레피탄트 및 트라디피탄트; 경구 CRTH2 수용체 길항제 예컨대 비제한적으로 페비피프란트 및 OC-459; 경구 키마제 억제제 예컨대 비제한적으로 SUN 13834; 경구 GATA-3 억제제 예컨대 비제한적으로 SB-011; 경구 RORC2 역 효능제 예컨대 비제한적으로 ESR-114, VTP-43742, ARN6039, TAK-828, RTA-1701, BOS-172767, AUR-101 및 JTE-451; 경구 JAK 억제제 예컨대 비제한적으로 토파시티닙, JTE-052, 바리시티닙, 우파다시티닙, PF-04965842, PF-06651600 및 PF-06700841; 경구 TYK 억제제 예컨대 비제한적으로 PF-06826647 및 BMS-986165; 경구 ITK 억제제 예컨대 비제한적으로 JTE-051; 경구 SYK 억제제 예컨대 비제한적으로 포스타마티닙, 세르둘라티닙, 엔토스플레티닙, TAK-659, ASN-002 및 GS-9876; 경구 S1P 수용체 조정제 예컨대 비제한적으로 오자니모드 및 에트라시모드; 및 경구 IRAK4 억제제 예컨대 비제한적으로 1-(((2S,3S,4S)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6 카르복스아미드 및 BAY 1830839.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을, 본원에 기재된 질환, 상태 및/또는 장애의 치료를 위한 또 다른 제약 작용제와 조합하여 포함하는, 주사가능한 투여를 위한 제약 조합물을 제공한다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 주사가능한 투여를 위한 적합한 제약 작용제는 비제한적으로 하기를 포함한다: TNFα 억제제 예컨대 비제한적으로 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙 및 세르톨리주맙 페골; 항-MAdCAM 예컨대 비제한적으로 SHP647; 항 IL-12 P40 예컨대 비제한적으로 우스테키누맙; 항-IL-23 P19 예컨대 비제한적으로 리산키주맙, 미리키주맙, 브라지쿠맙, 구셀쿠맙 및 틸드라키주맙; 항-IL-17 예컨대 비제한적으로 세쿠키누맙, 브로달루맙 및 익세키주맙; 인테그린 억제제 예컨대 비제한적으로 나탈리주맙, 베돌리주맙 및 에트롤리주맙.
조합 요법은 2개 이상의 치료제를 공동으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 작용제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 대안적으로, 다중 치료제를 환자에게 투여할 수 있는 단일 조성물로 조합할 수 있다. 예를 들어, 단일 제약 조성물은 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르 또는 전구약물, 또 다른 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 수화물, 에스테르 또는 전구약물, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염" 또는 "염"은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있는 염을 지칭한다. 예를 들어, 에스. 엠 베르그(S. M Berge) 등은 문헌 [J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977)]에 제약상 허용되는 염을 상세하게 기재하고 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로 포함된다. 제약상 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산으로 형성되거나 또는 관련 기술분야에서 사용되는 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용되는 염은 니트레이트, 비술페이트, 보레이트, 포르메이트, 부티레이트, 발레레이트, 3-페닐프로피오네이트, 캄포레이트, 아디페이트, 벤조에이트, 베실레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 락테이트, 푸마레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 니코티네이트, p-톨루엔술포네이트, 캄포르술포네이트, 메탄술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 글루코네이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 글리세로포스페이트, 펙티네이트, 라우릴 술페이트 등, 금속 염 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염 또는 아미노 염 예컨대 암모늄, 트리에틸아민 염 등을 포함하며, 이들 모두는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
염기성 부가염은, N,N-디메틸피콜린아미드 모이어티의 3-위치에서의 히드록시 기를 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과, 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 기반으로 한 양이온, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄의 염 등, 및 비독성 4차 암모니아 및 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 디에틸암모늄, 에틸암모늄 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 전구약물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 대표적인 예는 비제한적으로 하기에 나타낸 화합물을 포함하며, 여기서 R+은 리튬, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸암모늄, 디메틸암모늄, 트리메틸암모늄, 트리에틸암모늄, 디에틸암모늄, 에틸암모늄 등이고, R2+은 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등이다.
Figure pat00103
본 발명의 화합물은 단리되어 그 자체로 전구약물의 염을 포함한 그의 제약상 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 여러 개의 염기성 질소 원자를 갖는 화합물은 다양한 당량 수 ("eq.")의 산과 염을 형성할 수 있다. 다수의 산성 기를 갖는 화합물은 다양한 당량 ("eq.")의 염기성 부가 분자 또는 양성 반대이온을 갖는 염기성 부가염을 형성할 수 있다. 진료의는 이러한 모든 염이 본 발명의 범주 내에 있음을 이해할 것이다.
본 발명은, 합성 과정에 의해 또는 대사 과정에 의해 제조되는 경우에, 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물을 포함한다. 대사 과정에 의한 본 발명의 화합물의 제조는 인간 또는 동물 신체 (생체내)에서 발생하는 과정 또는 시험관내에서 발생하는 과정을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물의 생체내 생체변환에 의해 형성된 제약 활성 대사물을 고려한다. 본원에 사용된 용어 제약 활성 대사물은 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물의 생체내 생체변환에 의해 형성된 화합물을 지칭한다. 생체변환에 대한 상세한 논의는 문헌 [Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, seventh edition, MacMillan Publishing Company, New York, NY, (1985)] 에 제공되어 있다.
상기 또는 다른 치료에 사용되는 경우에, 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 1종은 순수한 형태로, 또는 이러한 형태가 존재하는 경우에 제약상 허용되는 염, 에스테르, 아미드 또는 전구약물 형태로 사용될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 관심 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 함유하는 제약 조성물로서 투여될 수 있다. 본 발명의 어구 "치료 유효량"의 화합물은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비로 본원에 기재된 질환, 상태 또는 장애를 치료하기에 충분한 양의 화합물을 의미한다. 임의의 특정한 환자를 위한 구체적 치료 유효 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 구체적 화합물의 활성; 사용되는 구체적 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별 및 식이; 사용되는 구체적 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 구체적 화합물과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 기술분야에서 널리 공지된 기타 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다.
제약 조성물 또는 제제
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물 또는 제제를 제공한다. 본 발명의 제약 조성물 또는 제제는 인간 및 다른 포유동물에게 국소로, 경구로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 협측으로, 구강 스프레이로서, 비강 스프레이로서, 좌제로서 직장으로, 또는 리포솜 형태로 투여될 수 있다.
전형적인 제약 조성물 또는 제제는 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, PEG400, PEG300) 등 및 그의 혼합물을 포함한다. 제제는 또한 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 퍼퓸제, 향미제, 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 제약 제품의 제조에 도움이 되는 (즉, 의약을 제조하는데 사용하기 위한) 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
제제는 통상의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 안정화된 형태의 화합물 (예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 복합체화제와의 복합체))을 상기 기재된 1종 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매 중에 용해시킨다. 수난용성 화합물의 용해 속도는 분무-건조된 분산액, 예컨대 문헌 [Takeuchi, H., et al. in "Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent deposition method and disintegrants" J. Pharm. Pharmacol., 39, 769-773 (1987)]; 및 EP0901786 B1 (US2002/009494) (본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것의 사용에 의해 증진될 수 있다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 제약 투여 형태로 제제화되어, 용이하게 조절가능한 투여량의 약물을 제공하고, 환자에게 우아하고 용이하게 취급가능한 제품을 제공한다.
적용을 위한 제약 조성물 또는 제제는 약물을 투여하는데 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 패키징될 수 있다. 일반적으로, 분배용 물품은 적절한 형태의 제약 제제가 내부에 놓인 용기를 포함한다. 적합한 용기는 병 (플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 포장재의 내용물에 대한 무분별한 접근을 예방하기 위해 부정 조작 방지 조립물 (tamper-proof assemblage)을 또한 포함할 수 있다. 또한, 용기의 내용물을 기술하는 라벨이 용기 상에 놓인다. 라벨은 적합한 경고문을 또한 포함할 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 담체"는 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 활성제의 적절한 전달을 제공하고, 활성제의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않으며, 숙주 또는 환자에게 충분히 비-독성인 담체 매질을 지칭한다. 대표적인 담체는 물, 오일 예컨대 식물성 및 미네랄 오일 둘 다, 크림 베이스, 로션 베이스, 연고 베이스 등을 포함한다. 이들 베이스는 현탁화제, 증점제, 침투 증진제 등을 포함한다. 담체에 관한 추가의 정보는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)]에서 찾을 수 있고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 제약상 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 추가의 예는 당 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜; 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 무함유수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충제 용액, 뿐만 아니라 다른 비-독성 호환성 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색제, 방출 작용제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제, 보존제 및 항산화제이며, 제조자의 판단에 따라 조성물 중에 또한 존재할 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 국소 담체"는 국소 적용에 적합한, 상기 본원에 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 담체를 지칭한다. 활성제(들)를 현탁화 또는 용해시킬 수 있고, 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽에 적용되는 경우에 비독성 및 비-염증성인 특성을 갖는 불활성 액체 또는 크림 비히클이 제약상 허용되는 국소 담체의 예이다. 이 용어는 특히 국소 화장품에 사용하기 위해 승인된 담체 물질을 또한 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "국소 투여"는 작용제가 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽의 외부 표면을 통과하여 기저 조직에 진입하도록 제약 작용제를 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽의 외부 표면에 적용하는 것을 지칭한다. 국소 투여는 무손상 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽에, 또는 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽의 손상되거나, 까지거나 또는 개방된 상처에 조성물을 적용하는 것을 포함한다. 제약 작용제의 국소 투여는 피부 및 주위 조직에 대한 작용제의 제한된 분포를 유도할 수 있거나, 또는 작용제가 치료 부위로부터 혈류에 의해 제거될 때 작용제의 전신 분포를 유도할 수 있다.
본 발명 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 예시적인 투약 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 경우에 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 휘발성인 화합물은 적절한 투여량 전달을 보장하기 위해 특수한 제제화제 또는 특수한 포장 물질과의 혼합물을 필요로 할 수 있다. 또한, 인간 피부 투과성이 불량한 본 발명의 화합물은 1종 이상의 투과성 증진제를 필요로 할 수 있는 반면, 피부를 통해 신속하게 흡수되는 화합물은 흡수-지연제 또는 흡수 장벽을 갖는 제제를 필요로 할 수 있다.
국소 투여를 위한 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 및 용액은, 본 발명의 활성 화합물 이외에, 제약상 허용되는 부형제 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석, 산화아연, 보존제, 항산화제, 향료, 유화제, 염료, 불활성 충전제, 항자극제, 점착제, 향료, 불투명화제, 항산화제, 겔화제, 안정화제, 계면활성제, 연화제, 착색제, 보존제, 완충제, 투과 증진제, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다. 국소 부형제는 활성제의 생물학적 활성의 유효성을 방해하지 않아야 하며, 상피 세포 또는 그의 기능에 유해하지 않아야 한다.
용어 "투과성 증진제" 또는 "투과 증진제"는 약물이 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽을 통해 투과하는 속도를 증가시키기 위한, 약물에 대한 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽의 투과성의 증가와 관련된 것이다. 이러한 증진제의 사용을 통해 영향 받은 증진된 투과는, 예를 들어, 확산 셀 장치를 사용하여 동물 또는 인간 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽을 통한 약물의 확산 속도를 측정함으로써 관찰될 수 있다. 확산 셀은 문헌 [Merritt et al. Diffusion Apparatus for Skin Penetration, J of Controlled Release, 1 (1984) pp. 161-162]에 기재되어 있다. 용어 "투과 증진제" 또는 "침투 증진제"는 단독으로 또는 조합되어 약물에 대한 피부, 손발톱, 모발 또는 호어의 투과성을 증가시키는 작용을 하는 작용제 또는 작용제의 혼합물을 의미한다.
용어 "경피 전달"은 조성물의 국소 투여 또는 다른 적용으로부터 유도되는 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽의 장벽을 통과하는 작용제의 확산을 지칭한다. 각질층은 장벽으로 작용하며, 무손상 피부를 침투할 수 있는 제약 작용제는 거의 없다. 대조적으로, 표피 및 진피는 많은 용질에 대해 투과성이고, 따라서 약물의 흡수는 각질층을 마모시키거나 또는 달리 벗겨내어 표피를 노출시킨 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽을 통해 보다 용이하게 이루어진다. 경피 전달은 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽 또는 점막의 임의의 부분을 통한 주사 또는 다른 전달 및 나머지 부분을 통한 흡수 또는 투과를 포함한다. 무손상 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽을 통한 흡수는 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽에 적용하기 전에 활성제를 적절한 제약상 허용되는 비히클에 넣음으로써 증진될 수 있다. 수동적 국소 투여는 완화제 또는 침투 증진제와 조합하여 활성제를 치료 부위에 직접 적용하는 것으로 이루어질 수 있다. 본원에 사용된 경피 전달은 외피, 즉 피부, 손톱, 모발, 발톱 또는 발굽을 통한 또는 그를 통과하는 투과에 의한 전달을 포함하도록 의도된다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 활성 화합물 이외에, 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본을 함유할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 1종의의 불활성의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산칼슘, 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 살리실산; b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아; c) 함습제, 예컨대 글리세롤; d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 및 i) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘 예컨대 장용 코팅 및 제약 조제 분야에 잘 알려진 다른 코팅과 함께 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을 단독으로 또는 우선적으로 장관의 특정 부위에서 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (예를 들어, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비경구로"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하, 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 지칭한다. 비경구 주사를 위한 본 발명의 제약 조성물은 제약상 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 등), 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 올리브 오일) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적합한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에서 약물의 마이크로캡슐화된 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비 및 사용된 특정한 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함하고, 데포 주사가능한 제제는 또한 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼의 약물을 포획함으로써 제조된다.
주사가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질 중에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 1,3-부탄디올 중의 용액과 같이 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있다. 특히, 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균, 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 임의의 무자극 고정 오일, 예컨대 합성 모노- 또는 디글리세리드를 사용할 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
직장 또는 질 투여를 위한 제약 조성물 또는 제제는 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비-자극성 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이며, 이것은 주위 온도에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고 따라서 직장 또는 질강 내에서 용융되어 활성 화합물을 방출한다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래되고, 수성 매질 중에 분산된 단층상 또는 다층상 수화 액정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는, 임의의 비-독성의 생리학상 허용되고 대사가능한 지질이 사용될 수 있다. 리포솜 형태의 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 개별적으로 또는 함께 사용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜콜린 (레시틴)이다. 리포솜을 형성하기 위한 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), p 33 et seq]을 참조한다.
본 발명의 제약 조성물 또는 제제는 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 확실해질 수 있다. 등장화제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사가능한 제약 형태의 지속 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 이루어질 수 있다.
본 발명의 제약 조성물 또는 제제는 현탁액일 수 있다. 현탁액은 활성 화합물 이외에, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물로서의 현탁화제를 함유할 수 있다.
특정한 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하기에 효과적인 양의 활성 화합물을 얻기 위해서 본 발명의 제약 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 수준은 달라질 수 있다. 선택된 투여량 수준은 특정한 화합물의 활성, 투여 경로, 치료될 상태의 중증도, 및 치료될 환자의 조건 및 과거 병력에 따라 달라질 것이다. 그러나, 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 요구되는 것보다 낮은 수준의 화합물의 용량에서 시작하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점진적으로 증가시키는 것이 관련 기술분야의 기술에 포함된다.
인간 또는 하등 동물에게 투여되는 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.0001 내지 약 15 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 경구 투여를 위해, 보다 바람직한 용량은 약 0.01 내지 약 5 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 국소 투여를 위해, 보다 바람직한 용량은 0.001 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 원하는 경우에, 유효 1일 용량은 투여를 위해 다중 용량, 예를 들어 1일에 2 내지 4회의 개별 용량으로 나누어질 수 있다.
제약 조성물은 또한 본 발명의 화합물의 용매화물 및 수화물을 포함한다. 용어 "용매화물"은 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 포함하여 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)에 의해 나타내어지는 화합물과 1종 이상의 용매 분자의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 수용자에게 무해한 것으로 공지된 제약 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것, 예를 들어 물, 에탄올, 에틸렌 글리콜, (S)-프로필렌 글리콜, (R)-프로필렌 글리콜 등이며, 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다. 용매화물 및/또는 수화물은 바람직하게는 결정질 형태로 존재한다. 다른 용매가 보다 바람직한 용매화물의 제조에서 중간체 용매화물로서 사용될 수 있다. 중간체 용매는 메탄올, 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 1,4-부틴-디올 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 1종 초과의 결정 형태로 존재할 수 있다. 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 또는 (IIIB)의 화합물의 다형체, 및 그의 염 (용매화물 및 수화물 포함)는 본 발명의 일부를 형성하고, 상이한 조건 하에 본 발명의 화합물의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 재결정화를 위한 상이한 용매 또는 상이한 용매 혼합물; 상이한 온도에서의 결정화; 결정화 동안 매우 신속한 냉각에서 매우 느린 냉각까지 다양한 냉각 방식을 사용한다. 다형체는 또한 본 발명의 화합물을 가열 또는 용융시킨 후, 점진적으로 또는 빠르게 냉각시킴으로써 수득할 수 있다. 다형체의 존재는 고체 프로브 핵 자기 공명 (NMR) 분광분석법, 적외선 (IR) 분광분석법, 시차 주사 열량측정, 분말 X선 회절 또는 이러한 다른 기술에 의해 결정될 수 있다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 및 (IIIB)에 의해 기재된 화합물과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황 및 플루오린의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl, 125I, 129I, 및18F를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H), 및 탄소-14 (즉, 14C), 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 유도되는 특정 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있어 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약 대신 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조할 수 있다.
특히, 본 발명은 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 및 (IIIB)의 중수소화 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 상에 함유된 임의의 수소는 하기 제시된 바와 같은 피리딘 수소를 포함하는 중수소로 교환될 수 있다.
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본 발명의 중수소화 화합물의 대표적인 예는 실시예 39 및 40을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
모든 인용된 미국 특허 및 공개물 (실시예에서 언급된 모든 기술 회보 포함)은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물은 유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 익숙한 변형 및 유도체화와 함께 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본원에 사용된 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 관련 기술분야에 공지된 통상의 방법 (예컨대 표준 참고 서적, 예컨대 문헌 [Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-VI, published by Wiley-Interscience]에 개시된 방법)에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 하기에 기재된 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
임의의 하기 합성 순서 동안, 임의의 관련 분자 상의 감수성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 통상의 보호기, 예컨대 본원에 참조로 포함된 문헌 [T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, and T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단일 거울상이성질체로서 또는 라세미 혼합물을 포함하는 개별 거울상이성질체의 혼합물로서 제조될 수 있다. 개별 거울상이성질체의 혼합물 또는 라세미 혼합물로부터 단일 거울상이성질체를 우선적으로 수득하는 방법은 유기 화학 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 이러한 방법은 부분입체이성질체 염 (예를 들어 타르트레이트 또는 캄포르 술포네이트)의 우선적 결정화, 키랄, 비-라세미 시약에 의한 공유 유도체화에 이는 생성된 부분입체이성질체의 통상적인 방법 (예를 들어 결정화, 크로마토그래피 분리, 또는 증류)에 의한 분리 및 비라세미 화합물로의 화학적 전환, 또는 키랄 고정상을 사용한 고압/중압 액체 크로마토그래피 또는 초임계 유체 크로마토그래피를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들 기술은 본 발명의 최종 화합물에 대해 또는 입체생성 중심을 보유하는 본 발명의 화합물에 대한 임의의 중간체에 대해 수행될 수 있다. 또한, 상기 기재된 임의의 방법에 의한 분리를 용이하게 하기 위해, 본 발명의 화합물 또는 입체생성 중심을 보유하는 본 발명의 화합물에 대한 임의의 중간체를 비키랄 시약과 일시적으로 반응시키고, 분리하고, 이어서 표준 합성 기술에 의해 비라세미 화합물로 전환시킬 수 있다.
입체이성질체는 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 배위에 따라 (R) 또는 (S)로 지정된다. 본원에 사용된 용어 (R) 및 (S)는 문헌 [IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30]에 정의된 바와 같은 배위이다. 특히, 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIIA), 및 (IIIB)의 가변기 "A" 및 "B"의 부착 지점에서의 입체화학은 독립적으로 R 또는 S일 수 있다:
Figure pat00105
.
(R), (S) 또는 *에 의해 나타낸 본 발명의 거울상이성질체는 다른 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. "실질적으로 함유하지 않는"은 거울상이성질체 과잉률이 약 90% 초과, 바람직하게는 약 95% 초과, 보다 바람직하게는 약 99% 초과인 것을 의미한다. 거울상이성질체 과잉률과 관련하여, 용어 "약"은 ± 1.0%를 의미한다. 기호 *는 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 배위에 따라 키랄 탄소 원자를 (R) 또는 (S) 입체화학으로서 나타낸다.
(R), (S), 또는 *에 의해 지정되지 않은 본 발명의 화합물은 라세미체 (즉, 50% (R) 및 50% (S))로서 또는 1종의 거울상이성질체가 과량인 2종의 거울상이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 거울상이성질체 혼합물은 51%의 (R) 거울상이성질체 및 49%의 (S) 거울상이성질체, 또는 그 반대의 경우, 또는 50% (R) 및 50% (S)의 라세미 혼합물 이외의 (R) 및 (S)의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 라세미체 및 거울상이성질체 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 분리될 수 있는 상이한 안정한 입체 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 입체 장애 또는 고리 변형으로 인한 비대칭 단일 결합 주변의 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 가능하게 할 수 있다. 본 발명의 화합물은 화학식 (IA), (IB), (IIA),(IIB), (IIIA), (IIIB)의 화합물의 각각의 형태 이성질체, 및 그의 혼합물을 추가로 포함한다.
호변이성질체가 본 발명의 화합물에 존재할 수 있고, 본 발명의 범주 내에 구체적으로 포함된다. 본원에 사용된 용어 "호변이성질체"는 양성자가 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로 이동하는 것을 의미하며, 여기서 2종 이상의 구조적으로 별개인 화합물은 서로 평형을 이룬다. 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 양성자가 하나의 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로 이동함으로써 서로 평형을 이루는 2종 이상의 별개의 화합물을 생성하는 호변이성질체를 고려한다. 특히, 본 발명의 화합물 내에 함유된 비스(아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온 모이어티는 하기 제시된 바와 같이 호변이성질체화될 수 있으며, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
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본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하기 본원에 개시된 반응식 및 실시예에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 반응식에서의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n, A, B, X, RA, RB 및 RC는 상기 발명의 내용란의 화학식 (IA) 및 (IB)에 정의된 바와 같다. 반응식, 방법 및 실시예에 사용된 다양한 기호, 위첨자 및 아래첨자는 표현의 편의를 위해 및/또는 반응식에 도입된 순서를 반영하기 위해 사용되며, 첨부된 청구범위에서의 기호, 위첨자 또는 아래첨자에 반드시 상응하는 것으로 의도되지 않음을 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이해할 것이다. 반응식은 본 발명의 화합물을 합성하는데 유용한 대표적인 방법이다. 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하지 않는다. 생성물의 단리 및 정제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 절차에 의해 달성된다.
반응식 A
Figure pat00107
화학식 (IA) 및 (IB)의 화합물은 반응식 A에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 아미노 피리딘 A-1 (반응식 B에 기재된 바와 같이 제조됨)과 상업적으로 입수가능한 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온 (A-2)사이의 친핵성 방향족 치환에 의해 화학식 A-3의 화합물을 수득한다. A-3과 아민 A-4 (반응식 C-G에 기재된 바와 같이 제조됨) 사이의 제2 친핵성 방향족 치환에 의해 화학식 A-5의 화합물을 수득한다.
반응식 B
Figure pat00108
반응식 A에 사용된 화학식 A-1의 화합물은 반응식 B에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 염기성 조건 하에 상업적으로 입수가능한 4-클로로-3-메톡시피콜리노일 클로라이드 (B-1)와 상업적으로 입수가능한 아민 B-2 사이의 아미드화에 의해 화학식 B-3의 화합물을 제공한다. B-3과 tert-부틸 카르바메이트 사이의 부흐발트 커플링에 의해 화학식 B-4의 화합물을 제공하며, 이를 산성 조건에 적용하여 Boc 기를 제거하여 화학식 B-5의 화합물을 제공할 수 있다. B-5의 탈메틸화는 화학식 A-1의 화합물을 생성한다.
반응식 C
Figure pat00109
아민이 거울상이성질체적으로 풍부한 반응식 A에 사용된 화학식 A-4의 화합물은 반응식 C에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 알데히드 C-2 (상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 방법으로부터 제조되거나 상업적으로 입수가능한 상응하는 니트릴 C-1의 환원을 통해 수득됨)와 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (C-3)의 티타늄 (IV) 에톡시드-매개 축합에 의해 화학식 C-4의 화합물을 제공한다. X가 아이오딘 또는 브로민인 헤테로아릴 할라이드 C-5의 금속화에 의해 C-4에 대한 고도의 부분입체선택적 첨가를 제공하여 화학식 C-6의 술폰아미드를 주요 부분입체이성질체로서 수득한다. 산성 조건 하에 키랄 보조제의 후속 제거에 의해 화학식 A-4의 화합물을 생성한다. 아민 A-4의 절대 입체화학은 모셔(Mosher) 아미드 분석 및 단결정 X선 결정학을 포함하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 확립될 수 있거나, 또는 공지된 화합물에 대해 유추하여 유도될 수 있다.
반응식 D
Figure pat00110
아민이 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물인 반응식 A에 사용된 화학식 A-4의 화합물은 반응식 D에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 화학식 D-1의 카르복실산 (상업적으로 입수가능하거나 또는 하기 본원에 기재된 바와 같이 제조됨)은 메톡시 메틸아민과의 HATU-매개 축합에 의해 상응하는 웨인렙(Weinreb) 아미드 D-2로 전환할 수 있다. X가 아이오딘 또는 브로민인 헤테로아릴 할라이드 C-5를 금속화한 다음, D-2와 반응시켜 화학식 D-3의 케톤을 수득한다. 메탄올 중 암모니아를 사용한 D-3의 환원성 아미노화에 의해 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물로서의 화학식 A-4의 화합물을 수득한다.
반응식 E
Figure pat00111
Figure pat00112
대안적으로, 화학식 (IA) 또는 (IB) 가변기 A가 치환된 피라졸로서 정의된 화학식 A-4의 화합물은 3-할로-1-알킬피라졸 E-1 (R4 = 알킬이고 X = 브로모 또는 아이오도임)로부터 반응식 E에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. E-1의 금속화 및 술핀아민 C-4 또는 웨인렙 아미드 D-2에 대한 그의 첨가에 의해 각각 화학식 E-2 또는 E-4의 부가 생성물을 수득한다. R5 치환기의 배치를 친전자성 방향족 치환 또는 NIS와의 반응 및 이어서 생성된 아이오다이드의 금속-매개 교차-커플링 반응에 의해 수행하여 화합물 E-3 또는 E-5를 제공할 수 있다. 이어서 E-3의 키랄 보조제를 산성 조건 하에 제거하여 화학식 A-4의 화합물을 제공할 수 있다. 메탄올 중 암모니아를 사용한 E-5의 환원성 아미노화에 의해 화학식 A-4의 화합물을 수득한다.
반응식 F
Figure pat00113
화학식 (IA) 또는 (IB) 가변기 B는 5-메틸스피로[2,3]헥산-5-일로서 정의된 반응식 A에 사용된 화학식 A-4의 화합물은 반응식 F에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상업적으로 입수가능한 스피로[2.3]헥산-5-카르복실산 (F-1)을 메톡시 메틸아민과의 HATU-매개 축합에 의해 상응하는 웨인렙 아미드 F-2로 전환할 수 있다. X가 아이오딘 또는 브로민인 헤테로아릴 할라이드 C-5를 금속화한 다음, F-2와 반응시켜 화학식 F-3의 케톤을 수득한다. 알킬 할라이드 (예컨대 아이오도메탄 또는 아이오도에탄) 및 적합한 염기를 사용한 F-3의 후속 알킬화, 이어서 메탄올 중 암모니아를 사용한 환원성 아미노화에 의해 화학식 A-4의 화합물을 라세미 혼합물로서 수득한다.
반응식 G
Figure pat00114
화학식 (IA) 또는 (IB) 가변기 A가 2,5-이치환된 옥사졸로서 정의되는 반응식 A에 사용된 화학식 A-4의 화합물은 반응식 G에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상업적으로 입수가능하거나 관련 기술분야에 공지된 방법으로부터 제조된 화학식 G-1의 카르복실산을 HATU의 존재 하에 메톡시 메틸아민과 축합하여 화학식 G-2의 웨인렙 아미드를 제공한다. 화합물 G-2를 그리냐르 시약 (예컨대 이소프로필 마그네슘 브로마이드 또는 시클로펜틸 마그네슘 브로마이드)과 반응시켜, R 및 R'가 메틸이거나 또는 R 및 R'가 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-5시클로알칸 고리를 형성하는 화학식 G-3의 케톤을 제공할 수 있다. 알킬 할라이드 (예컨대 아이오도메탄 또는 아이오도에탄) 및 적합한 염기를 사용한 G-3의 후속 알킬화, 이어서 메탄올 중 암모니아를 사용한 환원성 아미노화에 의해 화학식 A-4의 화합물을 라세미 혼합물로서 수득한다.
반응식 H
Figure pat00115
화학식 (IA) 또는 (IB) 가변기 B가 (S) 또는 (R)-4,4-디플루오로-2-메틸테트라히드로푸란-2-일로서 정의되는 반응식 D에 사용된 특정 카르복실산 D-1은 반응식 H에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 상업적으로 입수가능한 에틸 2-옥소프로파노에이트 (H-1)와 알릴트리메틸실란의 티타늄 (IV)클로라이드-매개 알릴화에 의해 에틸 2-히드록시-2-메틸펜트-4-에노에이트 (H-2)를 제공할 수 있다. 3-클로로퍼벤조산을 사용한 H-2의 말단 알켄의 에폭시화에 이어서 마그네슘 브로마이드-매개 분자내 고리화에 의해 에틸 4-히드록시-2-메틸테트라히드로푸란-2-카르복실레이트 (H-4)를 제공한다. 피리디늄 클로로크로메이트를 사용한 2급 알콜의 후속 산화에 이어서 디에틸아미노황 트리플루오라이드를 사용한 플루오린화에 의해 에틸 4,4-디플루오로-2-메틸테트라히드로푸란-2-카르복실레이트 (H-6)를 수득한다. 에스테르 H-6을 벤질 에스테르 H-7로 에스테르교환한 다음, 이를 키랄 HPLC를 사용하여 분해하였다. 에스테르의 후속 비누화에 의해 반응식 D에 사용될 수 있는 개별 거울상이성질체 H-8을 수득한다. H-8의 절대 입체화학은 단결정 X선 결정학에 의해 확립되었다 (도 3 참조).
반응식 I
Figure pat00116
반응식 C, D 및 F에 기재된 합성 방법론에 사용될 수 있는 1,4-이치환된-3-아이오도피라졸은 반응식 I에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. NIS를 사용한 상업적으로 입수가능한 4-치환된 피라졸 (I-1)의 아이오딘화에 의해 화학식 I-2의 화합물을 제공한다. 알킬 할라이드 (예를 들어 아이오도메탄, 아이오도에탄)에 의한 I-2의 후속 N-알킬화에 이어서 크로마토그래피에 의한 위치이성질체의 분리에 의해 상기 반응식에 기재된 합성 방법론에 사용될 수 있는 화학식 C-5의 화합물을 수득한다.
반응식 J
Figure pat00117
대안적으로, 반응식 C, D 및 F에 기재된 합성 방법론에 사용될 수 있는 1,4-이치환된-3-아이오도피라졸은 반응식 J에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 1,4-이치환된-3-아미노피라졸 (J-1)은 아질산나트륨 및 아이오딘화칼륨을 사용한 샌드마이어(Sandmeyer) 반응을 통해 화학식 C-5의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 C-5의 화합물은 또한 NIS를 사용한 상업적으로 입수가능한 1,4-이치환된 피라졸 J-2의 직접 아이오딘화를 통해 제조될 수 있다.
반응식 K
Figure pat00118
또 다른 변형에서, 반응식 C-D 및 반응식 F에 사용된 1,4-이치환된 3-아이오도피라졸은 반응식 K (구체적으로 R4 = R5 = 메틸이었음)에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 3-아이오도-1-메틸-1H 피라졸 K-1을 빌스마이어(Vilsmeier) 시약을 사용하여 위치선택적으로 포르밀화하여 3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (K-2)를 수득하고, 이를 다시 환원 (TFA, 트리에틸실란)시켜 3-아이오도-1,4-디메틸-1H-피라졸, K-3을 제공할 수 있다.
반응식 L
Figure pat00119
반응식 C-D 및 반응식 F에 사용된 2,5-이치환된 4-브로모티아졸은 반응식 L에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. NBS를 사용한 상업적으로 입수가능한 2,5-이치환된 티아졸 L-1의 브로민화에 의해 화학식 C-5의 화합물을 수득한다.
반응식 M
Figure pat00120
대안적으로, 화학식 (IA) 및 (IB)의 화합물은 반응식 M에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 염기성 조건 하에 상업적으로 입수가능한 4-클로로-3-메톡시피콜리노일 클로라이드 (B-1)의 에스테르화에 의해 tert-부틸 4-클로로-3-메톡시피콜리네이트 (M-1)를 제공한다. M-1과 상업적으로 입수가능한 3-아미노-4-에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온 (M-2) 사이의 부흐발트 커플링에 이어서 아민 A-4와의 친핵성 방향족 치환에 의해 화합물 M-4를 생성한다. 산성 조건 하의 에스테르 가수분해에 이어서 아민 B-2를 사용한 HATU-매개 아미드화 및 마그네슘 브로마이드를 사용한 O-탈메틸화에 의해 화학식 A-5의 화합물을 수득한다.
반응식 N
Figure pat00121
R3이 -CH2OP(O)(OH)2인 화학식 (IA) 및 (IB)의 화합물은 반응식 N에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 염기성 조건 하에 상업적으로 입수가능한 디-tert-부틸 (클로로메틸) 포스페이트를 사용한 화학식 A-5의 화합물의 알킬화에 의해 N-1를 제공한다. 산 또는 중성 조건 하에 tert-부틸 에스테르 보호기의 후속 제거에 의해 화합물 N-2를 생성한다.
실시예:
본 발명은 하기 실시예를 참고하여 보다 용이하게 이해될 것이며, 이는 단지 본 발명의 특정 측면 및 실시양태의 예시 목적으로 포함되고 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 하기는 본 발명의 다양한 화합물의 합성을 예시한다. 본 발명의 범주 내의 추가의 화합물은 이들 실시예 및 반응식에 예시된 방법을 단독으로 또는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 기술과 조합으로 사용하여 제조할 수 있다.
실험은 특히 산소- 또는 수분-감수성 시약 또는 중간체를 이용하는 경우에, 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행하였다. 상업적 용매 및 시약은, 적절한 경우에 무수 용매를 포함하여, 일반적으로 추가 정제 없이 사용하였다. 질량 분광측정법 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS), 대기압 화학적 이온화 (APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GCMS) 기기로부터 보고된다. 핵 자기 공명 (NMR) 데이터에 대한 화학적 이동은 이용된 중수소화 용매로부터 잔류 피크를 참조하여 백만분율 (ppm, δ)로 표현된다. 커플링 상수 (J 값)는 헤르츠로 보고된다. 다른 실시예에서 합성 참조 절차의 경우, 반응 조건 (반응 시간 및 온도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응에 이어서 박층 크로마토그래피 또는 질량 분광측정법을 수행하고, 적절한 경우에 후처리를 수행하였다. 정제는 실험마다 달라질 수 있고: 일반적으로, 용리액/구배에 사용되는 용매 및 용매 비는 적절한 Rf 또는 체류 시간 (RetT)을 제공하기 위해 선택하였다.
본 발명의 화합물은 켐드로우 프로페셔널(Chemdraw Professional) 버전 16.0에 의해 명명되거나, 또는 켐드로우 명명법과 일치하는 것으로 여겨지는 명칭이 주어졌다.
하기 약어가 본원에서 사용된다 : DCM : 디클로로메탄; DAST: (디에틸아미노)황 트리플루오라이드; DEA, 디에틸아민; DIPEA: 디이소프로필에틸아민; DMF: 디메틸포름아미드; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트; IPA: 이소프로필 알콜; HPLC: 고압 액체 크로마토그래피; LHMDS: 리튬 헥사메틸디실라지드; MeOH: 메탄올; MTBE: 메틸 tert-부틸 에테르; NMM: N-메틸모르폴린; NIS: N-아이오도숙신이미드; PCC: 피리디늄 클로로크로메이트 ; PE: 석유 에테르; SFC: 초임계 유체 크로마토그래피; TBAI: 테트라부틸 아이오딘화암모늄; TEA: 트리에틸아민; TFA: 트리플루오로아세트산; 및 THF: 테트라히드로푸란.
하기 SFC 방법이 사용되었다. SFC 방법 A: 키랄 테크(Chiral Tech) OD-H 250 mm x 4.6 mm x 5 μm, EtOH 중 5 → 60% 0.2% NH4 + (MeOH 중 7 N), 3.0 mL/분. SFC 방법 B: 키랄팩(Chiralpak) AD-3 50 mm x 3 mm x 3 μm, EtOH 중 5 → 40% 0.05% DEA, 2.5 mL/분, 40℃. SFC 방법 C: 키랄셀(Chiralcel) OD 250 mm x 4.6 mm x 5 μm, EtOH 중 5 → 60% 0.2% NH4+ (MeOH 중 7 M), 3.0 mL/분. SFC 방법 D: 키랄팩 AD-3 150 mm x 4.6 mm x 3 μm, EtOH 중 5 → 40% 0.05% DEA, 2.5 mL/분, 40℃. SFC 방법 E: 키랄셀 OJ-H 150 mm x 4.6 mm x 5 μm, EtOH 중 5 → 40% 0.05% DEA, 2.5 mL/분, 40℃. SFC 방법 F: 키랄셀 OD-3 100 mm x 4.6 mm x 3 μm, EtOH 중 5 → 40% 0.05% DEA, 2.8 mL/분, 40℃. SFC 방법 G: 키랄팩 AD-3 150 mm x 4.6 mm x 3 μm, IPA 중 5 → 40% 0.05% DEA, 2.5 mL/분, 40℃. SFC 방법 H: 키랄셀 OD-3 150 x 4.6 mm I.D. 3 μm, EtOH 중 5 → 40% 0.05% DEA, 2.5 mL/분, 40℃). SFC 방법 I: REGIS (s,s) WHELK-O1 250 mm x 30 mm x 5 μm EtOH 중 40% 0.05% DEA, 2.5 mL/분, 35℃. SFC 방법 J: 키랄팩 AS-3 150 x 4.6 mm x 3 μm, EtOH 중 5 → 40% 0.05% DEA, 2.5 mL/분, 35℃. SFC 방법 K: 키랄팩 AS-3 100 x 4.6 mm x 3 μm, EtOH 중 5 → 40% 0.05% DEA, 2.8 mL/분, 40℃. SFC 방법 L. 룩스 아밀로스(Lux Amylose) W-1, 250 mm x 4.6 mm, 5 μm, EtOH 중 5 → 60% 0.2% NH3, 3 mL/분. SFC 방법 M. 룩스 셀룰로스(Lux Cellulose), 150 mm x 4.6 mm, 3 μm, 5 → 40% MeOH, 2 mL/분. SFC 방법 N: 키랄팩 AD-3 150 mm x 4.6 mm x 3 μm, EtOH 중 5 → 40% 0.1% 에탄올아민, 2.5 mL/분.
하기 HPLC 방법이 사용되었다. HPLC 방법 A: 키랄셀 OD-RH, 150 mm x 4.6 mm x 5 μm, H2O 중 0.069% TFA 중 10 → 80% MeCN, 0.8 mL/분, 30℃. HPLC 방법 B: 키랄팩 AS-RH, 150 mm x 4.6 mm x 5 μm, H2O 중 0.069% TFA 중 10 → 80% MeCN, 0.8 mL/분, 30℃.
실시예 1
(R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
Figure pat00122
단계 1A. 1-메틸시클로펜탄-1-카르보니트릴
-70℃에서 THF (20 mL) 중 LHMDS (280 mL, 280 mmol, THF 중 1 M 용액)의 용액에 시클로펜탄카르보니트릴의 용액 (26.67 g, 280.3 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 아이오도메탄 (59.7 g, 26.2 mL, 420 mmol)을 적가하고, 반응물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 용액을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (200 mL) 및 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 MTBE (2.5 L x 2)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (1 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100% 석유 에테르)을 사용하여 2회 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 60 g (65%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20-2.10 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.41 (s, 3H).
단계 1B. 1-메틸시클로펜탄-1-카르브알데히드
-65℃에서 DCM (30 mL) 중 DIBAL-H (824 mL, 824 mmol, 톨루엔 중 1 M)에 1-메틸시클로펜탄-1-카르보니트릴의 용액 (30 g, 275 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 -40℃에서 포화 수성 NH4Cl 용액 (1 L)으로 켄칭하고, 25℃에서 10분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 DCM (1 L)으로 희석한 다음, 여과하고, 고체를 DCM (500 mL x 3)으로 세척하였다. 합한 여과물을 염수 (1 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 DCM/톨루엔 (3/2, 2 L) 중의 용액으로서 수득하였다. 정량적 수율을 가정하여 용액을 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.25 (s, 3H).
단계 1C. (S,E)-2-메틸-N-((1-메틸시클로펜틸)메틸렌)프로판-2-술핀아미드
20℃에서 DCM/톨루엔 (3/2, 2.0 L) 중 1-메틸시클로펜탄-1-카르브알데히드 (30.8 g, 275 mmol)의 용액에 티타늄 (IV) 에톡시드 (163 g, 717 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반한 다음, (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (33.3 g, 275 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (250 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 THF (3 L x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (100% 석유 에테르)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 44.89 g (38%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 216.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (s, 1H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.20 (s, 9H).
단계 1D. 3-아이오도-1,4-디메틸-1H-피라졸
경로 A
3-아이오도-1,4-디메틸-1H-피라졸. 0℃에서 진한 HCl (7.15 mL) 중 1,4-디메틸-1H-피라졸-3-아민 (1.0 g, 8.6 mmol)의 용액에 물 (1.78 mL) 중 아질산나트륨 (1.22 g, 17 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서 물 (3.6 mL) 중 아이오딘화칼륨 (3.57 g, 21.5 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF (8 mL) 및 물 (8 mL)로 희석하고, EtOAc (30 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 Na2S2O3 용액 (30 mL x 2)에 이어서 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 → 60% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 988 mg (52%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 223.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
경로 B
단계 1. 3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드. POCl3 (45.0 mL, 481 mmol)을 0℃에서 DMF (150 mL) 중 3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸 (25 g, 120.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 반응물을 65℃로 18시간 동안 가열하였다. 온도를 25-35℃으로 pH를 4 미만으로 유지하면서, NaH2PO4의 용액 (200 mL 중 50 g)을 반응에 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 포화 Na2CO3을 조심스럽게 첨가하여 염기성으로 만들었다. 수성 혼합물를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 EtOAc/헵탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 황갈색 고체 28.4 g (88%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.00 (s, 4H).
단계 2. 3-아이오도-1,4-디메틸-1H-피라졸. 트리에틸실란 (5.08 mL, 0.32 mmol) 및 TFA (1.36 mL, 0.18 mmol)를 클로로벤젠 (10 mL) 중 3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (1.0 g, 0.042 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.64 g (68%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
경로 C
단계 1: 3-아이오도-4-메틸-1H-피라졸. 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 NIS (2196.0 g, 9.76 mol)를 DMF (5 L) 중 4-메틸-1H-피라졸 (800.0 g, 9.76 mol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 2개의 배치를 합하였다. 합한 혼합물을 물 (20 L)에 부은 다음, MTBE (5 L x 5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (5 L x 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (5 L, 10: 1)로 연화처리하였다. 현탁액을 16℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 생성된 고체를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체 1280.0 g (32%)으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.42 (s, 1H), 2.07 (s, 3H).
단계 2. 3-아이오도-1,4-디메틸-1H-피라졸. 무수 THF (4.5 L) 중 미네랄 오일 중 60% NaH (165.0 g, 4.12 mol)의 현탁액에 무수 THF (1.5 L) 중 3-아이오도-4-메틸-1H-피라졸 (710.0 g, 3.41 mol)의 혼합물을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (496.0 g, 3.49 mol)을 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (4.5 L)로 켄칭하고, EtOAc (2.5 L x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 10:1 → 1:1)에 의해 정제하여 2종의 분획을 수득하였다. 제1분획 (150 g)을 석유 에테르 (200 mL)로 희석하고, 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 고체를 석유 에테르 (100 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 100.0 g로서 수득하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 제2분획 (1300 g)과 합하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: EtOAc = 10:1 → 1:1)에 의해 정제하여 추가의 목적 화합물 (500.0 g)을 수득하였다. 이 화합물을 석유 에테르 (800 mL)로 희석하고, 10℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 석유 에테르 (500 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 440.0 g로서 수득하였다. 총 수율은 540 g (35.6%)이었다.
LCMS m/z 222.8 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.04 (s, 1 H), 3.86 (s, 3H), 1.97 (s, 3 H).
단계 1E. (S)-N-((R)-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
질소 하에 내부 온도를 0-5℃에서 유지하면서 THF (50 mL) 중 3-아이오도-1,4-디메틸-1H-피라졸 (33 g, 148.6 mmol)을 THF 중 1.0 M iPrMgCl·LiCl의 용액 (189 mL, 189 mmol)에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후, THF (50 mL) 중 (S,E)-2-메틸-N-((1-메틸시클로펜틸)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (20 g, 92.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 10% 아세트산을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 부분적으로 농축시켰다. MTBE 및 물을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 농축시켜 표제 화합물 (66% 순도)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 1F. (R)-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민
조 (S)-N-((R)-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (231 g)를 MTBE (300 mL) 중에 현탁시키고, 10℃로 냉각시키고, 진한 HCl (38.4 mL, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 10-20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (300 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 버렸다. 수성 층을 20% NaOH를 사용하여 pH 11-13으로 염기성화시키고, MTBE (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 표제 화합물을 오일 120 g로서 수득하였다. 표제 화합물의 절대 입체화학을 문헌 (Robak, M. T.; Herbage, M. A. Ellman, J. A. Chem. Rev. 2010, 110, 3600)에 기재된 바에 따라 개방 전이 상태를 기초로 하여 할당하고, confirmed definitively by 모셔(Mosher) 아미드 분석에 의해 명확하게 확인하였다.
단계 1G. (R)-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민 L-피로글루탐산 염
L-피로글루탐산 (77.7 g, 0.6 mol)을 10-20℃에서 THF (1.3 L) 중 (R)-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민 (100 g, 0.48 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 2시간 동안 교반한 다음, 25℃로 18시간에 걸쳐 냉각시켰다. 고체를 여과하고, THF (890 mL)로 헹구었다. 고체를 진공 하에 45℃에서 6시간 동안 건조시켜 표제 화합물 259.6 g (88%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (br. s., 1H), 7.40 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.27-2.14 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.70-1.48 (m, 6H), 1.42-1.31 (m, 1H), 1.08-1.02 (m, 1H), 0.97 (s, 3H). 키랄 SFC (SFC 방법 M) RT = 3.81분, 99% ee.
단계 1H. 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드를 WO/2010/131145에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 1I. (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 (180 g, 590 mmol), (R)-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민 L-피로글루탐산 염 (209 g, 625 mmol), EtOH (1L) 및 DIPEA (205 mL, 1180 mmol)의 혼합물을 20-30℃에서 2시간 동안 교반하였다. HOAc (23.8 mL, 416 mmol)를 첨가하여 pH를 6-7로 조정하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 약 절반 부피로 농축시켰다. 혼합물을 물 (3.2 L)로 희석하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 진공 하에 40-50℃에서 20시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 256 g (93%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 467.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (br. s., 1H), 9.92 (br. s., 1H), 9.16 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 5.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.80-1.50 (m, 6H), 1.20-1.15 (m, 1H), 1.14-1.09 (m, 1H), 1.08 (s, 3H). [α]20 D = -78.4 (c = 1.0, MeOH). 키랄 SFC (SFC 방법 N) RT = 4.77분, 98.5% ee. 절대 배위를 단결정 X-선 분석에 의해 확립하였다 (도 1).
실시예 2
(S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
Figure pat00123
표제 화합물을 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
LCMS m/z 467.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (br. s., 1H), 8.12-7.85 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 5.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.15 (br. s., 3H), 3.05 (br. s., 3H), 1.98 (s, 3H), 1.74-1.52 (m, 6H), 1.41-1.27 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 1H), 1.08 (s, 3H). [α]29 D = + 88.49 (c = 0.5, MeOH). 키랄 SFC (SFC 방법 F) RT = 5.45분, 100% ee.
실시예 3
(R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N-이소프로필-N-메틸피콜린아미드
Figure pat00124
단계 3A. 4-클로로-3-메톡시피콜리노일 클로라이드
0℃에서 DCM (59 mL) 중 4-클로로-3-메톡시피콜린산 (5.0 g, 30 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (8.46 g, 5.71 mL, 66.6 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 담황색 고체 5.49 g (100%)으로서 수득하였다. 조 물질을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.71-7.51 (m, 1H), 4.01 (s, 3H).
단계 3B. 4-클로로-N-이소프로필-3-메톡시-N-메틸피콜린아미드
DCM (500 mL) 중 4-클로로-3-메톡시피콜리노일 클로라이드 (175 g, 0.85 mol)의 용액에 0℃에서 Et3N (172 g, 1.7 mol)을 첨가하였다. 이어서, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 N-메틸프로판-2-아민 (62 g, 0.85 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (500 mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (200 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일 153 g (74%)으로서 수득하였다. 조 생성물을 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3C. tert-부틸 (2-(이소프로필(메틸)카르바모일)-3-메톡시피리딘-4-일)카르바메이트
디옥산 (1 L) 중 4-클로로-N-이소프로필-3-메톡시-N-메틸피콜린아미드 (153 g, 0.63 mol)의 용액에 NH2Boc (88.5 g, 0.76 mol) 및 K2CO3 (130 g, 0.95 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 및 Pd(OAc)2 (11.3 g, 0.05 mol)로 폭기하고, xantphos (36.4 g, 0.063 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 20℃로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (500 mL) 및 물 (500 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 50에서 66% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 160 g (78%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24-8.20 (m, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.03-5.00 (m, 0.4H), 3.90 (s, 3H), 3.66-3.63 (m, 0.6H), 2.98 (s, 1.7H), 2.69 (s, 1.3H), 1.54 (s, 9H), 1.25-1.20 (m, 3H), 1.16-1.13 (m, 3H).
단계 3D. 4-아미노-N-이소프로필-3-메톡시-N-메틸피콜린아미드
EtOAc (320 mL) 중 tert-부틸 (2-(이소프로필(메틸)카르바모일)-3-메톡시피리딘-4-일)카르바메이트 (160 g, 0.50 mol)의 용액에 HCl/EtOAc (4.0 M, 750 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체 150 g (>100%)로서 수득하였다. 조 물질을 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3E. 4-아미노-3-히드록시-N-이소프로필-N-메틸피콜린아미드
DCM (1.5 L) 중 4-아미노-N-이소프로필-3-메톡시-N-메틸피콜린아미드 (150 g, 0.67 mol)의 용액에 TBAI (168 g, 0.47 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 DCM (500 mL) 중 BBr3 (420 g, 1.68 mol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (2.5 L)으로 켄칭하고, pH를 6~7로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (500 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 DCM (1 L x 2)으로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM: MeOH = 10:1 (2 L)로 2시간 동안 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM: MeOH = 10:1 (600 mL)로 1시간 동안 처리하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 분홍색 고체 140 g (99%)으로서 수득하였다. 조 물질을 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3F. 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N-이소프로필-N-메틸피콜린아미드
EtOH (1.4 L) 중 4-아미노-3-히드록시-N-이소프로필-N-메틸피콜린아미드 (140 g, 0.67 mol)의 용액에 DIPEA (147 g, 1.14 mol) 및 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온 (159 g, 0.94 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 35℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 이후에 사용하기 위해 보관하였다. 필터 케이크를 물 (500 mL) 중에 용해시키고, HCl (1.0 M 수용액)을 사용하여 pH를 6으로 조정하고, DCM (500 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 DCM 추출물을 염수 (1L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MTBE (500 mL)으로 2시간 동안 연화처리한 다음, 여과하여 표제 화합물을 황색 고체 73 g (33%)으로서 수득하였다. 모액을 이전에 단리한 여과물과 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 25 → 50% EtOAc)에 의해 정제하여 추가의 표제 화합물을 황색 고체 30 g (13%)로서 수득하였다.
LCMS m/z 334.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.30 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01-7.90 (m, 2H), 5.85-5.80 (m, 0.5H), 4.95-4.88 (m, 2.5H), 3.50-3.31 (m, 1.5H), 3.03-2.95 (m, 1.5H), 1.55-1.50 (m, 6H), 1.42-1.32 (m, 3H).
단계 3G. (S)-N-((R)-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
오븐-건조된 둥근 바닥 플라스크에 i-PrMgCl·LiCl (67 mL, 87.1 mmol, THF 중 1.3 M 용액)을 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, THF (90 mL) 중 3-아이오도-1,4-디메틸-1H-피라졸 (15.5 g, 69.7 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, (S,E)-2-메틸-N-((1-메틸시클로펜틸)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (제조 단계 1C) (10.0 g, 46.4 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (300 mL)에 0℃에서 천천히 부었다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (350 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 오일을 MTBE (50 mL) 및 헵탄 (100 mL)에 녹여 균질 용액을 수득하고, 이를 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 헵탄 (50 mL) 중에 현탁시킨 다음, 진공 하에 농축시켰다. 이 과정을 2회 반복하고, 헵탄 중 최종 현탁액 (50 mL)을 0℃로 냉각시켜 보다 많은 고체가 형성되도록 하였다. 현탁액을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체 11.5 g (80%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 312.2 [M+H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (s, 1H), 4.37 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.72-1.51 (m, 6H), 1.44-1.35 (m, 1H), 1.16-1.03 (m, 1H), 1.01 (d, J = 1.8 Hz, 12H).
단계 3H. (R)-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민 히드로클로라이드
5℃에서 MeOH (150 mL) 중 (S)-N-((R)-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (28.7 g, 92.14 mmol)의 용액에 HCl (50 mL, 200 mmol, 1,4-디옥산 중 4.0 M)을 첨가하였다. 20℃에서 3시간 동안 교반한 후, 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 정량적 수율을 가정하여 모노-HCl 염으로서 수득하였다. 조 생성물을 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 191.2 [M-NH2]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.75-1.54 (m, 7H), 1.21-1.20 (m, 1H), 1.14 (s, 3H).
단계 3I. (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N-이소프로필-N-메틸피콜린아미드
10℃에서 EtOH (50 mL) 중 (R)-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민 히드로클로라이드 (3.50 g, 14.36 mmol)의 용액에 DIEA (3.10 g, 4.31 mL, 24.0 mmol)를 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, EtOH (100 mL) 중 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N-이소프로필-N-메틸피콜린아미드 (4.0 g, 12.0 mmol)의 황색 현탁액을 첨가하고, 생성된 갈색 용액을 동일한 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 80% → 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 조 생성물을 EtOH (50 mL x 2)와 공비혼합하고, 생성된 황색 현탁액을 ~30 mL로 농축시켰다. 추가의 EtOH (10 mL)를 첨가하고, 현탁액을 15℃에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOH (10 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체 2.62 g (44%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 495.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 0.3H), 10.85 (s, 0.7H), 9.88 (s, 1H), 9.11 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.05-7.90 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 5.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 0.3H), 4.20 (s, 0.7H), 3.80 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.75-1.51 (m, 6H), 1.36-1.32 (m, 1H), 1.25-1.10 (m, 7H), 1.08 (s, 3H). [α]20 D = -49.8 (c = 0.26, MeOH). 키랄 SFC 조건 (SFC 방법 D) RT = 4.62분, 100% ee.
실시예 4
(R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸피콜린아미드
Figure pat00125
단계 4A. 4-클로로-N-에틸-3-메톡시-N-메틸피콜린아미드
N-메틸에탄아민 (138 g, 233 mmol) 및 트리에틸아민 (32.3 mL, 233 mmol)을 DCM (150 mL) 중 4-클로로-3-메톡시피콜리노일 클로라이드 (제조 단계 3A) (32 g, 155 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 22 g (62%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 5.3, 6.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 3.66-3.55 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 1H), 3.12-2.72 (m, 3H), 1.35-1.05 (m, 3H).
단계 4B. tert-부틸 (2-(에틸(메틸)카르바모일)-3-메톡시피리딘-4-일)카르바메이트
디옥산 (120 mL) 중 4-클로로-N-에틸-3-메톡시-N-메틸피콜린아미드 (21.3 g, 93 mmol)의 용액에 NH2Boc (21.8 g, 186 mmol) 및 K2CO3 (25.7 g, 186 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 보호하고, Pd(OAc)2 (1.05 g, 4.7 mmol) 및 xantphos (2.7 g, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 20℃로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 24 g (83%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (ddd, J = 5.5, 3.8, 0.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.64 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.18 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 1.5H), 2.86 (s, 1.5H), 1.56 (s, 9H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 1.5H).
단계 4C. 4-아미노-N-에틸-3-메톡시-N-메틸피콜린아미드
HCl/EtOAc의 용액 (4.0 M, 40 mL)을 tert-부틸 (2-(에틸(메틸)카르바모일)-3-메톡시피리딘-4-일)카르바메이트 (16 g, 51.7 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 12.71 g (100%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 6.8, 0.7 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.16 (s, 1.5H), 3.00 (s, 1.5), 1.33-1.17 (m, 3H).
단계 4D. 4-아미노-N-에틸-3-히드록시-N-메틸피콜린아미드
DCM (100 mL) 중 4-아미노-N-에틸-3-메톡시-N-메틸피콜린아미드 (5 g, 24 mmol)의 용액에 TBAI (5.7 g, 15.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 DCM (100 mL) 중 BBr3 (23.9 g, 95.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 10℃에서 15시간 동안 교반하였다. 내부 온도를 0℃에서 유지하면서 반응물을 수성 NaOH/MeOH (200 mL MeOH, 11.5 g NaOH, 50 mL 물)의 용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 3 → 9% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 3.1 g (78%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.39 (br. s., 3H), 6.85 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.52-3.18 (m, 2H), 2.91 (br. s., 3H), 1.37-0.80 (m, 3H).
단계 4E. 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸피콜린아미드
EtOH (150 mL) 중 4-아미노-N-에틸-3-히드록시-N-메틸피콜린아미드 (7.01 g, 35.9 mmol)의 용액에 K2CO3 (4.96 g, 35.9 mmol) 및 3,4-디에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온 (9.17 g, 53.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10 → 100% DCM, DCM 중 0 → 20% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일 4.77 g (42%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.62 (br s, 0.5H), 13.50 (br s, 0.5H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.90 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (br s, 1H), 3.62 (br s, 3H), 3.14 (br s, 1H), 1.55 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45-1.20 (m, 3H).
단계 4F. (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸피콜린아미드
EtOH (140 mL) 중 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸피콜린아미드 (5.92 g, 18.54 mmol)의 용액을 EtOH (50 mL) 중 (R)-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민 L-피로글루탐산 염 (제조 단계 1G) (7.48 g, 22.2 mmol) 및 DIPEA (4.79 g, 37.1 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc, 1:5에서 0:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 4.4 g (49%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 481.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (br. s., 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.28 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (br. s., 2H), 3.28-3.06 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.92-1.58 (m, 6H), 1.53-1.42 (m, 1H), 1.38-1.21 (m, 4H), 1.17 (s, 3H). [α]26 D = -77.88 (c = 0.5, MeOH). 키랄 SFC (SFC 방법 F) RT = 3.52분, 99% ee.
실시예 5
(S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸피콜린아미드
Figure pat00126
표제 화합물을 (S)-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민 (실시예 2)을 사용하여 실시예 4와 유사하게 제조하였다.
LCMS m/z 481.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (br. s., 1H), 9.90 (br. s., 1H), 9.15 (br. s., 1H), 8.00 (br. s., 2H), 7.43 (s, 1H), 5.34 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.54 (br. s., 2H), 3.17 (br. s., 1H), 3.02 (br. s., 2H), 1.98 (s, 3H), 1.75-1.52 (m, 6H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.25-1.10 (4H), 1.08 (s, 3H). [α]29 D = +80.8 (c = 0.5, MeOH). 키랄 SFC (SFC 방법 K) RT = 3.11분, 99% ee.
실시예 6
(R)-3-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-4-((3-히드록시-2-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-4-일)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
Figure pat00127
단계 6A. tert-부틸 4-클로로-3-메톡시피콜리네이트
0℃에서 DCM (32 mL) 중 피리딘 (7.91 g, 8.05 mL, 100 mmol) 및 t-BuOH (7.90 g, 10.1 mL, 107 mmol)의 용액에 DCM (26.7 mL) 중 4-클로로-3-메톡시피콜리노일 클로라이드 (제조 단계 3A) (5.49 g, 26.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 주위 온도로 가온한 다음, 환류 하에 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 중에 용해시켰다. 용액을 1 N 수성 NaOH 용액 및 염수로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0 → 20% EtOAc)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 액체 3.10 g (48%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 188.1 [M-tBu]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
단계 6B. tert-부틸 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-메톡시피콜리네이트
THF (1.8 L) 중 3-아미노-4-에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온 (169.2 g, 1.2 mol) 및 Na2CO3 (67.84 g, 0.64 mol)의 혼합물에 25℃에서 tert-부틸 4-클로로-3-메톡시피콜리네이트 (97.2 g, 0.4 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. tBuXPhos-Pd-G3 (15.9 g, 0.02 mol) 및 tBuXPhos (8.48 g, 0.02 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, N2로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각시킨 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 → 50% DCM, 이어서 DCM 중 0 → 2.5% THF)에 의해 정제하였다. 생성된 오일을 헵탄 (250 mL)으로 연화처리하고, 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 담황색 고체 84.7 g, 60%로서 수득하였다.
LCMS m/z 349.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.93 (br s, 2H), 4.95 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.68 (s, 9H), 1.59 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 6C. tert-부틸 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-메톡시피콜리네이트
DIEA (6.0 g, 46.4 mmol)를 EtOH (70 mL) 중 (R)-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민 히드로클로라이드 (제조 단계 3H) (4.70 g, 19.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, tert-부틸 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-메톡시피콜리네이트 (4.0 g, 11.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 70시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 → 80% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 5.85 g (100%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 510.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.06-9.02 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.72-1.53 (m, 15H), 1.35-1.30 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 1H), 1.09 (s, 3H).
단계 6D. (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-메톡시피콜린산
TFA (25 g, 16.3 mL, 219.3 mmol)를 DCM (50 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-메톡시피콜리네이트 (6.60 g, 13.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 44시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, pH를 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 ~8로 조정하였다. 혼합물을 DCM (20 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 1 N 수성 HCl 용액을 사용하여 pH ~3으로 산성화시킨 다음, DCM (100 mL x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체 5.8 g (99%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 454.4 [M+H]+.
단계 6E. (R)-3-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-4-((3-메톡시-2-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-4-일)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
HATU (377 mg, 0.99 mmol)를 0℃에서 DCM (5 mL) 중 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-메톡시피콜린산 (300 mg, 0.66 mmol), 모르폴린 (57.6 mg, 0.66 mmol) 및 TEA (134 mg, 1.32 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (10 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 KHCO2 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 정량적 수율을 가정하여 조 물질을 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 523.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.90-3.75 (m, 5H), 3.68-3.64 (m, 2H), 3.01-2.96 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 1.90-1.65 (m, 7H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.18 (s, 3H).
단계 6F. (R)-3-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-4-((3-히드록시-2-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-4-일)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
15℃에서 1,4-디옥산 (5 mL) 중 (R)-3-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-4-((3-메톡시-2-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-4-일)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온 (600 mg, 1.15 mmol)의 용액에 MgBr2 (634 mg, 3.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (아겔라 듀라쉘(Agela Durashell) C18 150 mm x 25 mm x 5 μm, 물 중 0.225% 포름산 중 30 → 50% MeCN, 25 mL/분, 11분)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 66 mg (11%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 509.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.90-3.70 (m, 11H), 2.09 (s, 3H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.50-1.43 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 1H), 1.17 (s, 3H). [α]20 D = -65.6 (c = 0.17, MeOH). 키랄 SFC 조건 (SFC 방법 K) RT = 3.47분, 100% ee.
실시예 7
(R)-3-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-4-((3-히드록시-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-4-일)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온
Figure pat00128
표제 화합물을 1-메틸피페라진을 사용하여 (R)-3-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-4-((3-히드록시-2-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-4-일)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온 (실시예 6)의 제조와 유사한 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색 고체 19.7 mg (9%)로서 수득하였다.
LCMS m/z 522.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.92 (br s, 4H), 3.82 (s, 3H), 2.80 (br s, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.90-1.65 (m, 6H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.35-1.25 (m, 1H), 1.17 (s, 3H). 키랄 SFC (SFC 방법 F) RT = 3.66분, 98.6% ee.
실시예 8
(R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
Figure pat00129
단계 8A. (R)-2-메틸-N-((R)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)프로판-2-술핀아미드
-30℃에서 i-PrMgCl·LiCl의 용액 (20.1 mL, 26.2 mmol, THF 중 1.3 M 용액)에 THF (20 mL) 중 3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸 (4.35 g, 20.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 30-40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 -30℃로 냉각시키고, THF (5 mL) 중 (S,E)-2-메틸-N-((1-메틸시클로펜틸)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (제조 단계 1C) (3.0 g, 13.93 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 30℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 포화 수성 NH4Cl 용액 (100 mL)에 천천히 붓고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 → 80% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 3.48 g (84%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 297.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 1H), 1.80-1.55 (m, 6H), 1.50-1.43 (s, 1H), 1.18 (s, 9H), 1.18-1.12 (m, 1H), 0.98 (s, 3H).
단계 8B. (R)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민
HCl (80 mL, MeOH 중 4.0 M 용액)을 MeOH (50 mL) 중 (R)-2-메틸-N-((R)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)프로판-2-술핀아미드 (6.59 g, 22.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 정량적 수율을 가정하여 모노-HCl 염으로서 단리하고, 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 193.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.85-1.65 (m, 6H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 1H), 1.05 (s, 3H). 표제 화합물의 절대 입체화학을 제조 실시예 1F와 유사하게 할당하였다.
단계 8C. tert-부틸 (R)-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)카르바메이트
15℃에서 MeOH (150 mL) 중 (R)-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민 (5.09 g, 22.2 mmol)의 용액에 TEA (9.25 mL, 66.5 mmol) 및 (Boc)2O (7.25 g, 33.2 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 → 20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 5.72 g (88%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 176.8 [M-BocNH]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.39-5.30 (m, 1H), 4.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.79-1.61 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.38-1.17 (m, 2H), 0.94 (s, 3H).
단계 8D. tert-부틸 (R)-((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)카르바메이트
NCS (3.12 g, 23.4 mmol)를 DMF (100 mL) 중 tert-부틸 (R)-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)카르바메이트 (5.72 g, 19.5 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응물을 3% 수성 LiCl 용액 (150 mL)에 부은 다음, EtOAc (70 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 → 15% EtOAc)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 연황색 오일 6.0 g (94%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 210.7 [M-BocNH]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 5.32-5.29 (m, 1H), 4.79 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.80-1.55 (m, 6H), 1.42 (s, 9H), 1.40-1.30 (m, 1H), 1.21-1.12 (m, 1H), 1.00 (s, 3H).
단계 8E. (R)-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민
15℃에서 MeOH (20 mL) 중 tert-부틸 (R)-((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)카르바메이트 (6.0 g, 18.3 mmol)의 혼합물에 HCl (150 mL, 600 mmol, MeOH 중 4.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 정량적 수율을 가정하여 모노-HCl 염으로서 단리하고, 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 228.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.90-1.55 (m, 7H), 1.30-1.22 (m, 1H), 1.15 (s, 3H).
단계 8F. (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
DIEA (5.0 g, 38.7 mmol)를 EtOH (100 mL) 중 (R)-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민 (5.90 g, 22.3 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 (제조 단계 1H) (5.0 g, 16.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOH (10 mL x 3)로 세척하였다. 고체를 물 (30 mL) 중에 현탁시키고, 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 현탁액을 여과하였다. 고체를 물 (10 mL x 3)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체 5.24 g (66%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 487.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (br s, 1H), 9.95 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 5.44 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.18 (br s, 3H), 3.05 (br s, 3H), 1.78-1.58 (m, 6H), 1.39-1.31 (m, 1H), 1.21-1.10 (m, 1H), 1.07 (s, 3H). [α]24 D = -145.151 (c = 0.50, MeOH). 키랄 SFC (SFC 방법 F) RT = 3.85분, 100% ee. 절대 배위를 단결정 X-선 분석에 의해 확립하였다 (도 2).
실시예 9
(S)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
Figure pat00130
표제 화합물을 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 사용하여 실시예 8과 유사하게 제조하였다.
LCMS m/z 487.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (br. s., 1H), 9.92 (br. s., 1H), 9.16 (br. s., 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 5.37 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.18 (br. s., 3H), 3.05 (br. s., 3H), 1.74-1.55 (m, 6H), 1.37-1.30 (m, 1H), 1.21-1.14 (m, 1H), 1.07 (s, 3H). [α]20 D = +107.3 [c = 1, MeOH). 키랄 SFC (SFC 방법 L) RT = 6.28분, 98% ee.
실시예 10
(R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N-이소프로필-N-메틸피콜린아미드
Figure pat00131
표제 화합물을 실시예 8의 제조와 동일한 절차에 따라 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N-이소프로필-N-메틸피콜린아미드 (제조 단계 3F) 및 (R)-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민 (제조 단계 8E)로부터 제조하였다. 황색 고체, 64 mg (41%).
LCMS m/z 515.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.70-4.55 (m, 0.4H), 4.40-4.20 (m, 0.6H), 3.88 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.95-1.62 (m, 6H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.35-1.20 (m, 7H), 1.18 (s, 3H). [α]20 D = -75.5 (c = 0.23, MeOH). 키랄 SFC (SFC 방법 B) RT = 1.59분, 100% ee.
실시예 11
(R)-3-히드록시-N-이소프로필-4-((2-(((4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N-메틸피콜린아미드
Figure pat00132
단계 11A. 3-아이오도-4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸
NIS (4.41 g, 19.6 mmol)를 DMF (20 mL) 중 4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸 (2.20 g, 19.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 mL) 및 염수 (20 mL)로 희석하고, EtOAc (50 mL x 5)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 → 16% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체 310 mg, (7%)로서 수득하였다.
LCMS m/z 238.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 3H).
단계 11B. (R)-N-((R)-(4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
-40℃에서 새로이 증류된 THF (4 mL) 중 3-아이오도-4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸 (399 mg, 1.68 mmol)의 용액에 i-PrMgCl·LiCl (3 mL, 3.90 mmol, THF 중 1.3 M 용액)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, -40℃로 냉각시켰다. 새로이 증류된 THF (1 mL) 중 (S,E)-2-메틸-N-((1-메틸시클로펜틸)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (제조 단계 1C)의 용액 (250 mg, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl 용액 (1 mL)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 150 mg, 33%로서 수득하였다.
LCMS m/z 327.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (s, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 1.02 (s, 3H).
단계 11C. (R)-(4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민
HCl (2.5 mL, 1,4-디옥산 중 4.0 M)을 MeOH (15 mL) 중 (R)-N-((R)-(4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (150 mg, 0.458 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 정량적 수율을 가정하여 모노-HCl 염으로서 단리하고, 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 207.3 [M-NH2]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.80-1.61 (m, 6H), 1.51-1.45 (m, 1H), 1.25-1.15 (m, 1H), 1.09 (s, 3H). 표제 화합물의 절대 입체화학을 제조 실시예 1F와 유사하게 할당하였다.
단계 11D. (R)-3-히드록시-N-이소프로필-4-((2-(((4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N-메틸피콜린아미드
5℃에서 EtOH (60 mL) 중 (R)-(4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민 (2.43 g, 9.35 mmol)의 현탁액에 DIEA (11.8 g, 91.5 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N-이소프로필-N-메틸피콜린아미드 (제조 단계 3F) (3.05 mg, 9.15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20 → 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 조 생성물을 EtOH (30 mL)에 녹이고, 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하여 표제 화합물을 황색 고체 3.26 g (70%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 511.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 0.3H), 10.84 (s, 0.7H), 9.94 (s, 1H), 9.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 5.34 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.82 (br s, 0.3H), 4.18 (br s, 0.7H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.95-2.84 (m, 3H), 1.72-1.50 (m, 6H), 1.35-1.24 (m, 1H), 1.21-1.10 (m, 7H), 1.02 (s, 3H). [α]24 D = -114.4 (c = 0.50, MeOH). 키랄 SFC (SFC 방법 B) RT = 1.52분, 100% ee.
실시예 12
(R)-3-히드록시-4-((2-(((4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N,N-디메틸피콜린아미드
Figure pat00133
표제 화합물을 실시예 11의 제조와 유사한 절차에 따라 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 (제조 단계 1H) 및 (R)-(4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민 (제조 단계 11C)로부터 제조하였다. 황색 고체, 45 mg (56%).
LCMS m/z 483.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.24 (br s, 3H), 3.17 (br s, 3H), 1.91-1.74 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.30-1.20 (m, 1H), 1.11 (s, 3H). [α]24 D = -87.5 (c = 0.50, MeOH). 키랄 SFC (SFC 방법 F) RT = 4.86분, 97.4% ee.
실시예 13
(R)-3-히드록시-4-((2-((1-(4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N,N-디메틸피콜린아미드
Figure pat00134
단계 13A. (S,E)-N-(2,2-디메틸프로필리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
티타늄 (IV) 에톡시드 (68.9 g, 302 mmol)를 DCM (830 mL) 중 피발데히드 (10.0 g, 116 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (14.1 g, 116 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 (250 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 THF (500 mL x 2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 → 5% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 24.4 g (75%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 190.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 1.20 (s, 9H), 1.16 (s, 9H).
단계 13B. (R)-N-((R)-1-(4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
-40℃에서 새로이 증류된 THF (0.7 mL) 중 3-아이오도-4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸 (제조 단계 11A) (250 mg, 1.05 mmol)의 용액에 i-PrMgCl·LiCl (1.7 mL, 2.22 mmol, THF 중 1.3 M 용액)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 다음, -40℃로 냉각시켰다. 새로이 증류된 THF (0.5 mL) 중 (S,E)-N-(2,2-디메틸프로필리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 용액 (140 mg, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl 용액 (1 mL)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 80 mg (36%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 301.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.97 (s, 1H), 5.32-5.31 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 1.11 (s, 9H), 1.01 (s, 9H).
단계 13C. (R)-1-(4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-아민
HCl (1.2 mL, MeOH 중 4.0 M)을 MeOH (7 mL) 중 (R)-N-((R)-1-(4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (80 mg, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 정량적 수율을 가정하여 모노-HCl 염으로서 단리하고, 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 180.8 [M-NH2]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). 키랄 SFC (SFC 방법 J) RT = 1.85분, 93.7% ee. 표제 화합물의 절대 입체화학을 제조 실시예 1F와 유사하게 할당하였다.
단계 13D. (R)-3-히드록시-4-((2-((1-(4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N,N-디메틸피콜린아미드
15℃에서 EtOH (3 mL) 중 (R)-1-(4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-아민 (60 mg, 0.26 mmol)의 용액에 DIEA (63.5 mg, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 (제조 단계 1H) (50 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (아겔라 듀라쉘 C18 150 mm x 25 mm x 5 μm 물 중 0.225% 포름산 중 14 → 54% CH3CN, 25 mL/분, 11분)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 42.1 mg (56%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 457.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (br s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 5.22 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.19 (br s, 3H), 3.06 (br s, 3H), 0.94 (s, 9H). [α]24 D = -110.8 (c = 0.33, MeOH). 키랄 SFC (SFC 방법 J) RT = 3.95분, 100% ee.
실시예 14
(R)-3-히드록시-N-이소프로필-4-((2-((1-(4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,2-디메틸프로필)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N-메틸피콜린아미드
Figure pat00135
표제 화합물을 실시예 13의 제조와 유사한 절차에 따라 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N-이소프로필-N-메틸피콜린아미드 (제조 단계 3F) 및 (R)-1-(4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)-2,2-디메틸프로판-1-아민 (제조 단계 13C)로부터 제조하였다. 황색 고체, 18 mg (25%).
LCMS m/z 485.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.64 (br s, 0.3H), 4.30 (br s, 0.7H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.33-1.20 (m, 6H), 1.04 (s, 9H). 키랄 SFC (SFC 방법 K) RT = 2.78분, 98.7% ee.
실시예 15
(R)-4-((2-(((4-(디플루오로메톡시)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
Figure pat00136
단계 15A. 4-(디플루오로메톡시)-1-메틸-1H-피라졸
15℃에서 IPA (10 mL) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-올 (1.0 g, 10.2 mmol)의 용액에 KOH (2.86 g, 51.0 mmol)에 이어서 클로로디플루오로메탄 (8.81 g, 102 mmol)을 첨가하였다. 반응은 발열성이었다. 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 33% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 700 mg (46%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 148.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.34 (t, J = 73.03 Hz, 1H), 3.98-3.78 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -83.6.
단계 15B. 4-(디플루오로메톡시)-3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸
NIS (6.38 g, 28.4 mmol)를 아세토니트릴 (25 mL) 중 4-(디플루오로메톡시)-1-메틸-1H-피라졸 (1.40 g, 9.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 84시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (15 mL)로 희석하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 Na2S2O3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC (석유 에테르 중 50% EtOAc)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 260 mg (10%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 275.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 6.41 (t, J = 73.03 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -83.6.
단계 15C. (R)-N-((R)-(4-(디플루오로메톡시)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
-40℃에서 THF (5 mL) 중 4-(디플루오로메톡시)-3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸 (66.2 mg, 1.3 mmol)의 용액에 i-PrMgCl·LiCl (0.43 mL, 0. 0.557 mmol, THF 중 1.3 M 용액)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, -40℃로 냉각시켰다. THF (3 mL) 중 (S,E)-2-메틸-N-((1-메틸시클로펜틸)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (제조 단계 1C) (40 mg, 0.19 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 50℃로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 10℃에서 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 실리카 겔 TLC (석유 에테르 중 80% EtOAc)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 오일 70 mg (46%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 363.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (s, 1H), 6.37 (t, J = 73.03 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.90-3.71 (m, 4H), 1.77-1.55 (m, 6H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.28-1.13 (m, 10H), 1.08-0.98 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -83.2.
단계 15D. (R)-(4-(디플루오로메톡시)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민
HCl (1 mL, MeOH 중 4.0 M)을 5℃에서 MeOH (1 mL) 중 (R)-N-((R)-(4-(디플루오로메톡시)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (35 mg, 0.096 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 정량적 수율을 가정하여 모노-HCl 염으로서 단리하고, 직접 추가 정제 없이 사용하였다. 표제 화합물의 절대 입체화학을 제조 실시예 1F와 유사하게 할당하였다.
LCMS m/z 242.8 [M-NH2]+.
단계 15E. (R)-4-((2-(((4-(디플루오로메톡시)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
20℃에서 EtOH (2 mL) 중 (R)-(4-(디플루오로메톡시)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민 (28 mg, 0.11 mmol)의 용액에 DIEA (140 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 (제조 단계 1H) (30 mg, 0.108 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (엑스브리지 150 mm x 30 mm x 10 μm, 물 중 0.225% 포름산 중 15 → 55% CH3CN, 25 mL/분, 10분)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 52 mg (55%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 519.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 75.5, 72.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.24 (br s, 3H), 3.17 (br s, 3H), 1.87-1.62 (m, 6H), 1.51-1.43 (m, 1H), 1.33-1.25 (m, 1H), 1.15 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -85.1. 키랄 SFC (SFC 방법 B) RT = 1.34분, 100% ee.
실시예 16
(R)-4-((2-(((4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
Figure pat00137
단계 16A. 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴
0℃에서 DMF (700 mL) 중 3-아미노-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (15.0 g, 139 mmol)의 용액에 K2CO3 (23.0 g, 167 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반한 다음, MeI (23.6 g, 167 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수 (200 mL)에 붓고, EtOAc (400 mL x 8)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 → 20% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 3.30 g (20%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 122.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.61 (s, 3H).
단계 16B. 3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴
0℃에서 MeCN (30 mL) 중 3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (1.0 g, 8.19 mmol) 및 p-TsOH·물 (3.55 g, 18.7 mmol)의 교반 용액에 물 (4.0 mL) 중 NaNO2 (1.29 g, 18.7 mmol) 및 KI (3.1 g, 18.7 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (10 mL) 및 포화 수성 Na2SO3 용액 (20 mL)으로 희석한 다음, NaOH (1.0 N 수용액)로 pH = 8까지 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc (100 mL x 4)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 398 mg (21%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 234.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
단계 16C. (R)-N-((R)-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드
-65℃에서 새로이 증류된 THF (12 mL) 중 3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (398 mg, 1.71 mmol)의 용액에 i-PrMgCl·LiCl (2.60 mL, 3.38 mmol, THF 중 1.3 M 용액)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반한 다음, -65℃로 냉각시켰다. 새로이 증류된 THF (3 mL) 중 (S,E)-2-메틸-N-((1-메틸시클로펜틸)메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (제조 단계 1C) (260 mg, 1.21 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 15℃로 가온하고, 3일 동안 교반하였다. 15℃에서 반응 혼합물을 25% 수성 NH4Cl 용액 (20 mL)에 붓고, EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 84 mg (17%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 322.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82-3.75 (m, 1H), 1.85-1.50 (m, 8H), 1.29 (s, 9H), 1.08 (s, 3H).
단계 16D. (R)-3-(아미노(1-메틸시클로펜틸)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴
0℃에서 DCM (6 mL) 중 (R)-N-((R)-(4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (84 mg, 0.26 mmol)의 용액에 HCl (2 mL, EtOAc 중 4.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 정량적 수율을 가정하여 모노-HCl 염으로서 단리하고, 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS m/z 219.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.90-1.50 (m, 8H), 1.11 (s, 3H). 표제 화합물의 절대 입체화학을 제조 실시예 1F와 유사하게 할당하였다.
단계 16E. (R)-4-((2-(((4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
0℃에서 EtOH (3 mL) 중 (R)-3-(아미노(1-메틸시클로펜틸)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (24 mg, 0.094 mmol)의 용액에 DIEA (59.3 mg, 0.459 mmol) 및 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 (제조 단계 1H) (28 mg, 0.092 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (아겔라 듀라쉘 C18 150 mm x 25 mm x 5 μm, 물 중 0.225% 포름산 중 18 → 58% MeCN, 25 mL/분, 12분)을 이용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 13 mg (18%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 478.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95-7.85 (m, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.24 (br s, 3H), 3.17 (br s, 3H), 1.95-1.65 (m, 6H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.44-1.35 (m, 1H), 1.15 (s, 3H). 키랄 HPLC (HPLC 방법 A) RT = 8.65분, 98.0% ee.
실시예 17
(R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(5-메틸스피로[2.3]헥산-5-일)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
Figure pat00138
실시예 17A. N-메톡시-N-메틸스피로[2.3]헥산-5-카르복스아미드
NMM (1.09 g, 1.18 mL, 10.8 mmol)을 DMF (30.7 mL) 중 N,O-디메틸히드록실아민·HCl (300 mg, 3.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 5분 동안 교반한 다음, 스피로[2.3]헥산-5-카르복실산 (465 mg, 3.69 mmol) 및 HATU (1.75 g, 4.61 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (100 mL x 2) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 440 mg (85%)으로서 수득하였다.
GCMS m/z 169.1 [M].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.65-2.42 (m, 2H), 2.26-2.00 (m, 2H), 0.61-0.23 (m, 4H).
실시예 17B. (1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(스피로[2.3]헥산-5-일)메타논
THF (2.36 mL) 중 3-아이오도-1,4-디메틸-1H-피라졸 (제조 단계 1D) (304 mg, 1.37 mmol)의 용액에 i-PrMgCl·LiCl (1.82 mL, 2.36 mmol, THF 중 1.3 M 용액)을 적가하였다. 생성된 황색 용액을 주위 온도로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서 THF (1 mL) 중 N-메톡시-N-메틸스피로[2.3]헥산-5-카르복스아미드 (200 mg, 1.18 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액에 부었다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체 220 mg (91%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 205.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 4.31 (tt, J = 9.2, 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.67-2.48 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 0.59-0.28 (m, 4H).
실시예 17C. (1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(5-메틸스피로[2.3]헥산-5-일)메타논
NaH (47.0 mg, 1.17 mmol, 미네랄 오일) 및 아이오도메탄 (208 mg, 1.47 mmol 중 60 wt%)을 THF (9.79 mL) 중 (1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(스피로[2.3]헥산-5-일)메타논 (72 mg, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 0 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 고체 40 mg (19%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 219.2 [M+H]+.
실시예 17D. (1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(5-메틸스피로[2.3]헥산-5-일)메탄아민
티타늄 (IV) 에톡시드 (157 mg, 0.144 mL, 0.688 mmol)를 메탄올성 NH3 (0.983 mL, MeOH 중 7.0 M) 중 (1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(5-메틸스피로[2.3]헥산-5-일)메타논 (50 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, MeOH (2 mL)로 희석하고, NaBH4 (13 mg, 0.344 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 DCM 중 20% MeOH로 세척하였다. 여과물의 유기 층을 분리하고, 수성 층을 1.0 M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 수성 층을 DCM (30 mL)으로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 NaOH를 사용하여 pH 12로 염기성화시키고, DCM (20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 정량적 수율을 가정하여 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 17E. (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(5-메틸스피로[2.3]헥산-5-일)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
20℃에서 EtOH (1.97 mL) 중 (1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(5-메틸스피로[2.3]헥산-5-일)메탄아민 (52 mg, 0.236 mmol)의 혼합물에 DIEA (381 mg, 0.529 mL, 2.95 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 20분 동안 교반한 다음, 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 (제조 단계 1H) (60 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 20℃에서 4일 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 키랄 SFC 조건 (키랄 테크 OD-H 21.2 x 21.2 mm I.D. 5 μm, EtOH 중 45% (MeOH 중 0.2% 7N 암모니아), 80 mL/분)을 사용하여 정제하였다. 제1 용리 이성질체를 단리하여 표제 화합물 21.6 mg (23%)을 수득하고, 상응하는 거울상이성질체인 제2 용리 이성질체 (24 mg, 26%)를 수득하였다.
LCMS m/z 479.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 5.53 (d, J = 10.1, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.20 (br s, 3H), 3.07 (br s, 3H), 2.28 (d, J = 11.7, 1H), 2.08 (d, J = 11.3, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.73 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.45-0.28 (m, 4H). 키랄 SFC 조건 (키랄 테크 OD-H 21.2 x 21.2 mm I.D. 5 μm, EtOH 중 45% (MeOH 중 0.2% 7N 암모니아), 80 mL/분) RT = 5.39분, 98.8% ee (표제 화합물) 및 RT = 5.98분, 96% ee (거울상이성질체).
제조 1 내지 14
표 1 중 표제 화합물을 적절한 알데히드 및 헤테로아릴 할라이드로부터 (R)-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민 (제조 단계 1F)와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 1
Figure pat00139
Figure pat00140
Figure pat00141
실시예 18 내지 33
표 2 중 표제 화합물을 적절한 아민 및 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디알킬일피콜린아미드로부터 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 (제조 단계 1I)와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 2
Figure pat00142
Figure pat00143
Figure pat00144
Figure pat00145
Figure pat00146
Figure pat00147
실시예 34
(R)-4-((2-(((2,5-디메틸옥사졸-4-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드.
Figure pat00148
단계 34A. (2,5-디메틸옥사졸-4-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민
표제 화합물을 2,5-디메틸옥사졸-4-카르복실산 및 시클로펜틸마그네슘 브로마이드를 사용하여 (1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(5-메틸스피로[2.3]헥산-5-일)메탄아민 (제조 단계 17D)와 유사한 방식으로 제조하였다.
LCMS m/z 192.2 [M-NH2]+.
단계 34B. (R)-4-((2-(((2,5-디메틸옥사졸-4-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드.
EtOH (1.6 mL) 중 (2,5-디메틸옥사졸-4-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민 (45 mg, 0.22 mmol)의 용액에 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 (제조 단계 1H) (50 mg, 0.16 mmol) 및 DIEA (318 mg, 2.46 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 키랄 SFC 조건 (키랄셀 OD, 250 mm x 21 mm x 5 μm, MeOH 중 5 → 60% 0.2% NH4 + (MeOH 중 7 N), 80 mL/분)을 사용하여 거울상이성질체 분리를 수행하였다. 제1 용리 이성질체를 단리하여 표제 화합물 16 mg (21%)을 수득하고, 상응하는 거울상이성질체인 제2 용리 이성질체 23 mg (30%)를 수득하였다.
LCMS m/z 468.6 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23-9.10 (m, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.91 (br s, 1H), 5.17-5.15 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.78-1.47 (m, 7H), 1.37-1.10 (m, 3H), 1.05 (s, 3H). RT = 5.58분, 100% ee (SFC 방법 C)
실시예 35
(R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-에틸시클로부틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
Figure pat00149
단계 35A. (1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-에틸시클로부틸)메탄아민
표제 화합물을 1-에틸시클로부탄-1-카르복실산 및 3-아이오도-1,4-디메틸-1H-피라졸을 사용하여 (1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(5-메틸스피로[2.3]헥산-5-일)메탄아민 (제조 단계 17D)와 유사한 방식으로 제조하였다.
LCMS m/z 190.8 [M-NH2]+
단계 35B. (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-에틸시클로부틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
EtOH (15 mL) 중 (1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-에틸시클로부틸)메탄아민 (800 mg, 3.28 mmol)의 용액에 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 (제조 단계 1H) (120 mg, 0.39 mmol) 및 DIEA (152 mg, 1.18 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 30℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (아겔라 듀라쉘 C18 150 mm x 25 mm x 5 μm 물 중 0.05% NH4OH 중 13 → 53% CH3CN, 25 mL/분, 11분)을 이용하여 정제하여 라세미 생성물 100 mg을 수득하였다. 라세미 혼합물을 키랄 SFC 조건 (REGIS (s,s) WHELK-O1 250 mm x 30 mm x 5 μm EtOH 중 45% 0.1% NH4OH, 60 mL/분)을 사용하여 거울상이성질체 분리를 수행하였다. 제1 용리 이성질체를 단리하여 표제 화합물을 황색 고체 33 mg (18%)로서 수득하고, 상응하는 거울상이성질체인 제2 용리 이성질체를 황색 고체 34 mg (19%)로서 수득하였다.
LCMS m/z 467.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.30-3.10 (m, 6H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 4H), 1.95-1.60 (m, 6H), 1.00(t, J = 7.4, 3H). 키랄 SFC (SFC 방법 I) RT = 10.44분, 97.2% ee (표제 화합물) 및 RT = 14.45분, 91.9% ee (거울상이성질체).
실시예 36.
4-((2-(((S)-((S)-4,4-디플루오로-2-메틸테트라히드로푸란-2-일)(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
Figure pat00150
단계 36A. 에틸 2-히드록시-2-메틸펜트-4-에노에이트
-78℃에서 DCM (380 mL) 중 에틸 2-옥소프로파노에이트 (76 g, 654.5 mmol)의 용액에 티타늄 (IV) 클로라이드 (124 g, 655 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이것이 황색 현탁액으로 변화할 때까지 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 알릴트리메틸실란 (97.2 g, 851 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 가온하고, 포화 수성 Na2CO3 용액 (1.5 L)으로 켄칭하고, DCM (3.0 L x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 5 → 10% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 134 g (63%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 158.8 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.80-5.70 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.41-2.38 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.32-1.25 (m, 3H).
단계 36B. 에틸 2-히드록시-2-메틸-3-(옥시란-2-일)프로파노에이트
0℃에서 DCM (1.45 L) 중 에틸 2-히드록시-2-메틸펜트-4-에노에이트 (46 g, 290.8 mmol)에 m-CPBA (81.5 g, 378 mmol, 80% 순도)의 용액을 20분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 35℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 Na2S2O3 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 Na2CO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체이성질체 혼합물로 이루어진 표제 화합물을 담황색 오일 81 g (80%)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.35-4.20 (m, 2H), 3.50 (s, 0.5H), 3.35 (s, 0.5H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.01-1.85 (m, 2H), 1.48 (s, 1.5H), 1.45 (s, 1.5H), 1.35-1.30 (m, 3H).
단계 36C. 에틸 2-메틸-4-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실레이트
브로민화마그네슘 (12 g, 65.4 mmol)을 THF (957 mL) 중 에틸 2-히드록시-2-메틸-3-(옥시란-2-일)프로파노에이트 (76 g, 436 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)에 녹이고, DCM (500 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2080 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 실리카 겔 (78.6 g, 1310 mmol) 및 PCC (122 g, 567 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 PCC (18.8 g, 87.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 DCM (500 mL x 2)으로 세척하였다. 유기 여과물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10 → 15% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 24.3 g (32%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.26-4.20 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.32-1.28 (m, 3H).
단계 36D. 에틸 4,4-디플루오로-2-메틸테트라히드로푸란-2-카르복실레이트
DAST (37.4 g, 232 mmol)를 에틸 2-메틸-4-옥소테트라히드로푸란-2-카르복실레이트 (20.0 g, 116.2 mmol)의 순수한 샘플에 10℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석하고, 0℃에서 포화 수성 NaHCO3 용액 (500 mL)에 부었다. 혼합물을 DCM (500 mL x 2)으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 정량적 수율을 가정하여 조 물질을 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.30-4.20 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -101, -98.0.
단계 36E. 벤질 (S)-4,4-디플루오로-2-메틸테트라히드로푸란-2-카르복실레이트
15℃에서 THF (1.5 L) 중 에틸 4,4-디플루오로-2-메틸테트라히드로푸란-2-카르복실레이트 (36.5 g, 140 mmol)의 용액에 LiOH의 1.0 M 수용액 (214 mL, 214 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1.0 M 수성 HCl 용액을 사용하여 용액 pH가 3에 도달할 때까지 산성화시키고, 이어서 DCM (600 mL x 3) 및 DCM/MeOH (10/1, 600 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (500 mL) 중에 용해시키고, K2CO3 (25 g, 181 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 벤질 브로마이드 (25 g, 146 mmol)를 적가하였다. 생성된 현탁액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)로 켄칭하고, EtOAc (500 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 0 → 25% EtOAc)에 의해 정제하여 라세미 생성물을 황색 오일 (24.7 g, 80%)로서 수득하였다. 라세미 생성물 (5.0 g)의 일부를 정상 키랄 크로마토그래피 조건 (페노메넥스 룩스(Phenomenex Lux) 10 μm 셀룰로스-3 헥산 중 45% EtOH, 20 mL/분, 12분)을 사용하여 키랄 분해를 수행하였다. 제2 용리 피크를 단리하여 표제 화합물을 무색 오일 2.56 g로서 수득하였다.
LCMS m/z 274.2 [M+물].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.34 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 4.15-4.04 (m, 2H), 2.96-2.84 (m, 1H), 2.40-2.24 (m, 1H), 1.59 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -101, -98.0.
Figure pat00151
단계 36F. (S)-4,4-디플루오로-2-메틸테트라히드로푸란-2-카르복실산
((1R,4aS,10aR)-7-이소프로필-1,4a-디메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-1-일)메탄아민 염
표제 화합물의 절대 입체화학을 단결정 X선 결정학에 의해 측정하였다 (도 3). 벤질 (S)-4,4-디플루오로-2-메틸테트라히드로푸란-2-카르복실레이트를 상응하는 산으로 가수분해하고, ((1R,4aS,10aR)-7-이소프로필-1,4a-디메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-1-일)메탄아민과 함께 에탄올로부터 재결정화하였다.
단계 36G. (S)-(4,4-디플루오로-2-메틸테트라히드로푸란-2-일)(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)메타논
0℃에서 THF (3.23 mL) 중 3-아이오도-1,4-디메틸-1H-피라졸 (제조 단계 1D) (394 mg, 1.77 mmol)의 용액에 i-PrMgCl·LiCl (1.37 mL, 1.77 mmol, THF 중 1.3 M 용액)을 적가하였다. 생성된 황색 용액을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 벤질 (S)-4,4-디플루오로-2-메틸테트라히드로푸란-2-카르복실레이트 (413 mg, 1.61 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 주위 온도로 가온하고, >12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0 → 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 351 mg (89%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 245.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (s, 1H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.34-3.23 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.78 (s, 3H).
단계 36H. (S,R)-((S)-4,4-디플루오로-2-메틸테트라히드로푸란-2-일)(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)메탄아민
메탄올성 암모니아 (1.23 g, 10.3 mL, 72.1 mmol, MeOH 중 7.0 M) 중 (S)-(4,4-디플루오로-2-메틸테트라히드로푸란-2-일)(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)메타논 (352 mg, 1.44 mmol)의 용액에 티타늄 (IV) 에톡시드 (1.97 g, 1.81 mL, 8.65 mmol)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밀봉하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (224 mg, 5.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 혼합물이 산성이 될 때까지 잔류물에 HCl (1.0 N 수용액)을 첨가하고, 이어서 Et2O로 추출하였다. 수성 층을 NaOH (1.0 N 수용액)로 중화시킨 다음, DCM (x 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (2 mL) 중에 용해시키고, HCl (4 mL, MeOH 중 4.0 M)을 첨가하였다. 용액을 10분 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 모노-HCl 염으로서 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 단리하고, 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 36I. 4-((2-(((S)-((S)-4,4-디플루오로-2-메틸테트라히드로푸란-2-일)(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
DIEA (131 mg, 1.02 mmol) 및 (S,R)-((S)-4,4-디플루오로-2-메틸테트라히드로푸란-2-일)(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)메탄아민 (292 mg, 1.19 mmol)을 EtOH (1.9 mL) 중 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 (제조 단계 1G) (330 mg, 1.08 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0 → 10% MeOH)에 의해 정제하였다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 키랄 SFC 크로마토그래피 (키랄 Tech OD-H, 250 mm x 30 mm, 5 μm, 메탄올 중 0.2% 7N 암모니아를 함유하는 25% 에탄올, 80 mL/분)에 의해 분리하였다. 제1 용리 피크를 단리하여 표제 화합물을 황색 고체 299 mg (55%)로서 수득하였다.
LCMS m/z 505.4 [M+H]+.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (br s, 2 H), 9.23 (br s, 1H), 7.99 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.49 (s, 1H), 5.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10-3.96 (m, 1H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.14 (br s, 3H), 3.03 (br s, 3H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.49 (s, 3H). 키랄 SFC (SFC 방법 A) RT = 5.26분, 100% ee.
실시예 37 내지 38
표 3 중 표제 화합물을 적절한 헤테로아릴 할라이드를 사용하여 4-((2-(((S)-((S)-4,4-디플루오로-2-메틸테트라히드로푸란-2-일)(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 (실시예 36)와 유사한 방식으로 제조하였다.
표 3
Figure pat00152
실시예 39
(R)-3-히드록시-N,N-디메틸-4-((2-(((1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)피콜린아미드
Figure pat00153
단계 39A. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(메틸-d3)-1,3,2-디옥사보롤란
응축기 및 첨가 깔때기가 구비된 건조되고 질소 충전된 플라스크에 Mg 금속 (1.26 g, 51.7 mmol) 및 아이오딘 박편을 첨가하였다. 자주색 기체가 Mg 표면 상에 퍼질 때까지 플라스크의 바닥을 열선총으로 가열하였다. Et2O (5 mL)를 첨가하였다. 아이오딘 색상이 사라질 때까지 용액을 교반하였다. 용액이 무색으로 변하면, Et2O (45 mL) 중 아이오도메탄-d3 (5.0 g, 34.49 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 환류 하에 20분 동안 가열하였다. 형성된 그리냐르 시약을 Et2O (20 mL) 중 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (5.45 g, 5.65 mL, 34.5 mmol)의 용액에 -60℃에서 적가하였다. 이어서, 반응물을 20℃로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 39B. N-메톡시-N,1-디메틸시클로펜탄-1-카르복스아미드
DCM (1.5 L) 중 1-메틸시클로펜탄-1-카르복실산 (60 g, 470 mmol)의 용액에 0℃에서 HN(Me)(OMe)·HCl (50.2 g, 515 mmol), TEA (194 g, 1.92 mol) 및 HATU (267 g, 702 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 Na2CO3 (1 L)에 첨가하고, EtOAc (2 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 증류에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 62.1 g (77%)으로서 수득하였다.
LCMS 193.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.69 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.73-1.54 (m, 6H), 1.26 (s, 3H).
단계 39C. (1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메타논
3-아이오도-1-메틸-1H-피라졸 (2.19 g, 10.5 mmol)을 iPrMgCl·LiCl (10.8 mL, 14.0 mmol, 1.3 M THF 용액)에 적가하고, THF (14 mL)를 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, N-메톡시-N,1-디메틸시클로펜탄-1-카르복스아미드 (1.2 g, 7.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (10-50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물 992 mg (74%)을 수득하였다.
LCMS 172.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.46-2.33 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 6H), 1.49 (s, 3H).
단계 39D. (4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메타논
NIS (702 mg, 3.12 mmol)를 아세트산 (4.2 mL) 중 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메타논 (400 mg, 2.08 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 595 mg (90%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.43-2.32 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 6H), 1.47 (s, 3H).
단계 39E. (1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메타논
(4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메타논 (532 mg, 1.67 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(메틸-d3)-1,3,2-디옥사보롤란 (1.7 g, 11.7 mmol), 디옥산 (8 mL) 및 수성 K3PO4 (3.55 g, 16.7 mmol, 8.36 mL, 2.0M)가 들은 바이알을 아르곤 기체로 5분 동안 퍼징하였다. P(tBu)3 Pd-G2 (177 mg, 0.33 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc을 사용하여 분배하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (50% DCM/헵탄)에 의해 정제하여 표제 화합물 185 mg (53%)을 수득하였다.
*1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.43-2.32 (m, 2H), 1.78-1.61, (m, 6H), 1.49 (s, 3H).
단계 39F. (1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메타논 옥심
NaOAc (129 mg, 1.58 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (219 mg, 3.15 mmol), (1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메타논 (165 mg, 0.788 mmol), 및 EtOH (3.94 mL)가 들은 바이알을 95℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM와 포화 수성 NaCl 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 고체 212 mg으로서 수득하였다.
LCMS m/z 225.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.77-1.60 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.25 (s, 3H).
단계 39G. (1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민
HOAc (3 mL)에 이어서 Zn (311 mg, 4.76 mmol)을 (1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메타논 옥심 (178 mg, 0.79 mmol)이 들은 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, HOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 톨루엔과 (3회) 공비혼합하였다. 잔류물을 DCM 및 Et2O로 희석하고, pH를 50% 수성 NaOH를 사용하여 pH~14로 조정하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM/Et2O (2:8)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 145 mg (87%)을 수득하였다.
LCMS m/z 194.2 [M-NH2]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 1H), 1.81-1.14 (m, 8H), 1.05 (s, 3H).
단계 39H. (R)-3-히드록시-N,N-디메틸-4-((2-(((1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)피콜린아미드
EtOH (3.0 mL), 4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 (제조 단계 1H) (842 mg, 0.7 mmol) 및 DIEA (267 mg, 0.36 mL, 2.07 mmol)를 (1-메틸-4-(메틸-d3)-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메탄아민 (145 mg, 0.69 mmol)이 들은 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (6% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 라세미 생성물을 수득하였다. 라세미체를 키랄 SFC 크로마토그래피 (키랄셀 OD, 250 mm x 30 mm, 5 μm, 80 mL/분, 0.2% 7N 암모니아를 함유하는 25% MeOH/MeOH)에 의해 분해하였다. 제1 용리 거울상이성질체를 단리하여 표제 화합물 70 mg을 수득하였다.
LCMS m/z 470.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.13 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 5.35 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.22-3.07 (m, 6H), 1.72-1.60 (m, 6H), 1.39-1.12 (m, 2H), 1.10 (s, 3H). 제2 용리 거울상이성질체를 단리하여 상응하는 (S)-거울상이성질체 70 mg을 수득하였다.
실시예 40
4-((2-(((1R)-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸-3,4-d2)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
*
Figure pat00154
단계 40A. 시클로펜트-3-엔-1-카르복실산
25℃에서 THF:H2O (500 mL:125 mL) 중 메틸 1-메틸시클로펜트-3-엔-1-카르복실레이트 (50 g, 396 mmol)의 용액에 LiOH (19 g, 793 mmol)를 첨가하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 1N HCl을 사용하여 pH = 3으로 산성화시키고, EtOAc (3 x 1L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 40 g (90%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.68 (s, 2H), 3.29-3.03 (m, 1H), 2.82-2.53 (m, 4H).
단계 40B. 1-메틸시클로펜트-3-엔-1-카르복실산
-30℃의 온도를 유지하면서 THF (800 mL) 중 LDA (THF/헵탄/에틸 벤젠 중 2M, 446 mL)의 용액에 THF (200 mL) 중 시클로펜트-3-엔-1-카르복실산 (40 g, 357 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 25℃로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -30℃로 냉각시키고, 아이오도메탄 (50.6 g, 22.2 mL, 357 mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 2시간 후, 혼합물을 3M HCl로 켄칭하고, EtOAc (3 x 1L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일 45 g (100%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.64 (s, 2H), 2.98 (d, J = 14. 7 Hz, 2H), 2.28 (d, J = 14.7 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H).
단계 40C. N-메톡시-N,1-디메틸시클로펜트-3-엔-1-카르복스아미드
0℃에서 DCM (1 L) 중 1-메틸시클로펜트-3-엔-1-카르복실산 (45 g, 357 mmol)의 용액에 HN(Me)(OMe)·HCl (38.3 g, 392 mmol), TEA (148 g, 1.46 mol) 및 HATU (203 g, 535 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (1 L)로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3으로 세척하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc (1 L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc, 20:1에서 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일 23.4 g (39%)으로서 수득하였다.
LC/MS m/z 170.3 [M+H]+;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.59 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.88 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H).
단계 40D. (1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜트-3-엔-1-일)메타논
교반용 막대 및 격막이 구비된 125 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소로 3회 재충전하고, 이후 THF (7.0 mL)를 첨가하고, 이어서 3-아이오도-1,4-디메틸-1H-피라졸 (제조 단계 1D) (917 mg, 4.13 mmol)을 첨가하였다. 이 용액에 THF (5.45 mL) 중 iPrMgCl·LiCl의 1.3 M 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF (5 mL) 중 N-메톡시-N,1-디메틸시클로펜트-3-엔-1-카르복스아미드 (600 mg, 3.55 mmol)를 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc, 0-100%)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 500 mg (69%)으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (s, 1H), 5.70-5.64 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 2H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
단계 40E. N-((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜트-3-엔-1-일)메틸)포름아미드
포름아미드 (10.5 mL) 및 포름산 (6 mL)을 (1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜트-3-엔-1-일)메타논 (1.1 g, 5.4 mmol)이 들은 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 135℃에서 20시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물 (60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 MTBE (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
LC/MS m/z = 234.0 [M+H]+.
단계 40F. (1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜트-3-엔-1-일)메탄아민
수성 1N HCl (24 mL)을 N-((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜트-3-엔-1-일)메틸)포름아미드 (1.26 g, 5.4 mmol)가 들은 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용액의 pH를 고체 NaOH를 사용하여 pH ~11로 조정하였다. 혼합물을 MTBE (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물 1.1 g (100%)을 수득하였다.
LCMS m/z 189.1 [M-NH2]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (s, 1H), 5.66-5.58 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 4H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).
단계 40G. 4-((2-(((R)-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜트-3-엔-1-일)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
4-((2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 (제조 단계 1H) (300 mg, 0.983 mmol), (1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜트-3-엔-1-일)메탄아민 (242 mg, 1.18 mmol), 에탄올 (9.83 mL) 및 디이소프로필에틸아민 (2.65 mL, 14.7 mmol)의 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-20% MeOH)에 의해 정제하여 라세미 생성물 450 mg을 수득하였다. 거울상이성질체를 키랄 SFC (키랄 Tech OD-H, 250 mm x 21.2 mm, 5 μm, 0.2% 7N 암모니아를 함유하는 22.5% 메탄올/MeOH, 80 mL/분)에 의해 분해하였다. 제1 용리 거울상이성질체를 단리하여 표제 화합물 80 mg을 수득하였다.
LCMS m/z 465.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.84 (br. s., 1H), 8.27 (br. s., 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.97 (br. s., 1H), 7.22 (br. s., 1H), 7.11 (br. s., 1H), 5.63 (br. s., 2H), 5.50 (br. s., 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (br. s., 3H), 3.19 (br. s., 3H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.15-2.02 (m, 5H), 1.21 (s, 3H). 제2 용리 거울상이성질체를 단리하여 상응하는 (S)-거울상이성질체 100 mg을 수득하였다.
단계 40H. 4-((2-(((1R)-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸-3,4-d2)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드
교반용 막대가 있는 파르 반응기에 4-((2-(((R)-(1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜트-3-엔-1-일)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 (20 mg, 0.043 mmol), 10% Pd/C (6.05 mg) 및 MeOH (10 mL)를 첨가하였다. 반응기를 질소로 탈기한 다음, D2 기체를 사용하여 10 psi까지 채웠다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (0-20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 16 mg (80%)으로서 수득하였다.
LCMS m/z 469.4 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ 11.75 (br. s., 1H), 9.96 (br. s., 1H), 9.17 (br. s., 1H), 8.05-7.89 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 5.35 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.20 (br. s., 3H), 3.07 (br. s., 3H), 2.00 (s, 3H), 1.72-1.55 (m, 4H), 1.37-1.31 (m, 1H), 1.25-1.19 (m, 1H), 1.10 (s, 3H).
실시예 41
(R)-((4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)메틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pat00155
단계 41A. (R)-디-tert-부틸(((4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)메틸) 포스페이트
K2CO3 (89mg, 0.643 mmol), TBAI (119 mg, 0.322 mmol) 및 디-tert-부틸 (클로로메틸) 포스페이트 (0.65 mL, 0.75 mmol)를 DMF 중 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 (실시예 1) (250 mg, 0.536 mmol))의 실온 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반한 다음, 톨루엔:H2O (4 mL:2 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수, H3PO4 (1 M 용액) 및 10% Na2CO3으로 세척하였다. 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔:MTBE (1 mL:20 mL)에 녹이고, 냉장고에 두었다. 고체 침전물을 수집하고, 여과물을 농축시켰다. 여과물에 헵탄을 첨가하여 고체를 침전시키고, 이를 여과하고, 수집하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 140 mg (38%)을 수득하였다.
LCMS 689.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.43-8.08 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.39 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.82-1.53 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.41-1.18 (m, 2H), 1.09 (s, 3H).
단계 41B. (R)-((4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)메틸 디히드로겐 포스페이트
디옥산 (1 mL) 중 (R)-디-tert-부틸(((4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일)옥시)메틸) 포스페이트 (80 mg, 0.12 mmol)의 용액에 디옥산 중 4N HCl (3 mL)을 첨가하였다. 45시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하여 표제 화합물을 HCl 염 73 mg (100%)으로서 수득하였다.
LCMS 577.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.75-5.63 (m, 1H), 5.52-5.40 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 6H), 1.66-1.60 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 1H), 1.22 (s, 3H).
실시예 42
(R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물
Figure pat00156
방법 A. 수산화칼슘 (7.94 mg, 0.107 mmol)을 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 (실시예 1) (100 mg, 0.214 mmol) 및 MeOH (0.75 mL)를 함유하는 교반용 막대가 구비된 7 mL 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 72시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하여, 도 12에 나타낸 것과 일치하는 PXRD 패턴을 갖는 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다. 목적 PXRD 패턴이 수득되지 않은 경우에, 생성된 염을 MeOH에 녹이고 (1 g 물질/10 mL MeOH), 도 12에 나타낸 것과 일치하는 PXRD 패턴이 관찰될 때까지 슬러리화하였다.
방법 B. (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 (실시예 1) (6.0 g, 12.86 mmol), MeOH (45 mL), 및 물 (3.6 mL)에 이어서 수산화칼슘 (476 mg, 6.43 mmol)을 교반용 막대가 구비된 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 현탁액을 45℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하였다. 이어서, 고체를 교반용 막대가 구비된 125 mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, MeOH (50 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 도 12에 나타낸 것과 일치하는 PXRD 패턴을 갖는 표제 화합물 ~1 mg으로 시딩하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 여과하여 표제 화합물을 미황색 고체 4.21 g로서 수득하였으며, 이는 도 12의 PXRD 패턴을 갖는 것으로 확인되었다.
LCMS m/z 467.5 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (br. d., J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 5.37 (d, J = 9.8 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.72-1.59 (m, 6H), 1.22-1.20 (m, 1H), 1.19-1.18 (m, 1H), 1.09 (s, 3H).
결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 단결정 X선 분석
X선 분석에 적합한 결정을 에탄올로부터 재결정화하여 제조하였다.
데이터 수집은 브루커 D8 벤쳐(Bruker D8 Venture) 회절계 상에서 실온에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 이루어졌다. 정방정 부류 공간군 P4(3)으로 SHELX 소프트웨어 스위트를 사용하여 고유 위상화에 의해 구조를 해석하였다. 후속적으로 전체-행렬 최소 제곱 방법에 의해 구조를 정밀화하였다. 모든 비-수소 원자를 이방성 변위 파라미터를 사용하여 확인하고 정밀화하였다. 질소 및 산소 상에 위치하는 수소 원자를 푸리에(Fourier) 차이 맵으로부터 확인하고, 거리 제한 하에 정밀화하였다. 나머지 수소 원자를 계산된 위치에 위치시키고, 그의 캐리어 원자들 상에 달려 있도록 하였다. 최종 정밀화는 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 파라미터를 포함하였다.
가능도 방법 (likelihood method, (Hooft 2008))을 사용하는 절대 구조의 분석을 문헌 [PLATON (Spek 2010)]을 사용하여 수행하였다. 제출된 샘플이 거울상이성질체적으로 순수하다고 가정하면, 결과는 절대 구조가 정확하게 지정되었음을 나타낸다. 최종 R-지수는 4.3%였다. 최종 차이 푸리에는 누락되거나 잘못 위치된 전자 밀도를 전혀 나타내지 않았다.
도 1은 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 수득된 X선 구조 (ORTEP 도면)이다. 결정 구조 데이터를 표 4에 요약하였다.
표 4. 결정 데이터 및 구조 정밀화.
결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 단결정 X선 분석
X선 분석에 적합한 결정을 헵탄, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 DCM의 혼합물로부터 48시간에 걸쳐 저속 증발을 통해 성장시켰다.
데이터 수집은 브루커 D8 벤쳐 회절계 상에서 실온에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 이루어졌다. 정방정 부류 공간군 P43으로 SHELX 소프트웨어 스위트를 사용하여 고유 위상화에 의해 구조를 해석하였다. 후속적으로 전체-행렬 최소 제곱 방법에 의해 구조를 정밀화하였다. 모든 비-수소 원자를 이방성 변위 파라미터를 사용하여 확인하고 정밀화하였다. 물을 정밀화 동안 0.33 점유율로 모델링된 차이 맵으로부터 확인하였다. 물에 결합된 수소 원자는 정밀화에 포함되지 않았다. 질소 및 산소 상에 위치하는 수소 원자를 푸리에 차이 맵으로부터 확인하고, 거리 제한 하에 정밀화하였다. 나머지 수소 원자를 계산된 위치에 위치시키고, 그의 캐리어 원자들 상에 달려 있도록 하였다. 최종 정밀화는 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 파라미터를 포함하였다.
가능도 방법 (Hooft 2008)을 사용하는 절대 구조의 분석을 문헌 [PLATON (Spek 2010)]을 사용하여 수행하였다. 제출된 샘플이 거울상이성질체적으로 순수하다고 가정하면, 결과는 절대 구조가 정확하게 지정되었음을 나타낸다. 최종 R-지수는 6.4%였다. 최종 차이 푸리에는 누락되거나 잘못 위치된 전자 밀도를 전혀 나타내지 않았다.
도 2는 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 수득된 X선 구조 (ORTEP 도면)이다. 결정 구조 데이터를 표 5에 요약하였다.
표 5. 결정 데이터 및 구조 정밀화.
결정질 (S)-4,4-디플루오로-2-메틸테트라히드로푸란-2-카르복실산 ((1R,4aS,10aR)-7-이소프로필-1,4a-디메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-1-일)메탄아민 염 (실시예 36F)의 단결정 X선 분석
X선 분석에 적합한 결정을 에탄올로부터 재결정화하여 제조하였다.
데이터 수집은 브루커 D8 벤쳐 회절계 상에서 실온에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 이루어졌다. 단사정 부류 공간군 P21으로 SHELX 소프트웨어 스위트를 사용하여 고유 위상화에 의해 구조를 해석하였다. 후속적으로 전체-행렬 최소 제곱 방법에 의해 구조를 정밀화하였다. 모든 비-수소 원자를 이방성 변위 파라미터를 사용하여 확인하고 정밀화하였다. 질소 상에 위치하는 수소 원자를 푸리에 차이 맵으로부터 확인하고 제한된 거리 하에 정밀화하였다. 나머지 수소 원자를 계산된 위치에 위치시키고, 그의 캐리어 원자들 상에 달려 있도록 하였다. 최종 정밀화는 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 파라미터를 포함하였다.
입체화학은 베이스의 중심 C4(-R), C7(-R), 및 C8(-S)로부터의 공지된 키랄 배위에 기초하였다. 최종 R-지수는 7.6%였다. 최종 차이 푸리에는 누락되거나 잘못 위치된 전자 밀도를 전혀 나타내지 않았다.
도 3은 결정질 (S)-4,4-디플루오로-2-메틸테트라히드로푸란-2-카르복실산 ((1R,4aS,10aR)-7-이소프로필-1,4a-디메틸-1,2,3,4,4a,9,10,10a-옥타히드로페난트렌-1-일)메탄아민 염의 수득된 X선 구조 (ORTEP 도면)이다. 결정 구조 데이터를 표 6에 요약하였다.
표 6. 결정 데이터 및 구조 정밀화.
결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 분말 X선 회절 분석
Cu 방사선원이 장착된 브루커 AXS D8 어드밴스(Bruker AXS D8 Advance) 회절계를 사용하여 분말 X선 회절 분석을 수행하였다. 회절된 방사선을 전동 슬릿을 갖는 LYNXEYE_EX 검출기에 의해 검출하였다. 1차 및 2차 검출기 둘 다에 2.5 솔러(soller) 슬릿을 장착하였다. X선 튜브 전압 및 암페어수를 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 데이터를 스텝당 1.0초의 스캔 속도를 사용하여, 0.01도의 증분으로 3.0 내지 40.0도 2-세타의 Cu K-알파 파장에서 고정 커플링 스캔으로 세타-세타 측각기에서 수집하였다. 규소 저 배경 샘플 홀더(silicon low background sample holder) (브루커 파트 번호: C79298A3244B261)에 넣어 샘플을 제조하였다. 브루커 디프랙 플러스(Bruker DIFFRAC Plus) 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집하고 분석하고, EVA 디프랙 플러스 소프트웨어 (v4.2.1.10)에 의해 분석을 수행하였다. 일반적으로, 1의 경계 값 및 0.3의 폭 값을 사용하여 예비 피크 배치를 만들었다. 유효성을 보장하기 위해, 수동으로 조정을 수행하였고; 자동화된 배치의 결과를 육안으로 확인하고, 피크 위치를 최대 피크로 조정하였다. ≥ 3%의 상대 강도를 갖는 피크를 일반적으로 선택하였다. 해상되지 않거나 노이즈와 일치하는 피크는 선택하지 않았다. USP에서 언급된 PXRD로부터의 결정질 물질의 피크 위치와 연관된 전형적 오차는 최대 +/- 0.2° 2-세타 (USP-941)이다.
도 4는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물에 대한 수득된 분말 X선 회절 패턴이고, 표 7은 2-세타 값으로 회절 피크를 열거한다.
표 7
Figure pat00160
Figure pat00161
결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 시차 주사 열량계 분석
시차 주사 열량계 (DSC) 측정을 냉장 냉각 액세서리가 장착된 디스커버리 DSC(Discovery DSC) (TA 인스트루먼츠(TA instruments))를 사용하여 수행하였다. 모든 실험을 표준/T제로 알루미늄 팬에서 수행하였다. 셀 상수를 인듐을 사용하여 결정하고, 표준물로서 인듐 및 주석을 사용하여 온도 보정을 수행하였다. 모든 측정은 연속적 건조 질소 퍼지 (50 mL/분) 하에 수행하였다. 대략 1-5 mg의 고체 샘플을 T제로 알루미늄 팬에 칭량하고, 비-기밀로 밀봉하고, 10℃/분의 가열 속도로 25℃에서부터 적어도 250℃까지 가열하였다. 실험 데이터를 상업적으로 입수가능한 소프트웨어 (TA 유니버셜 어낼러시스 2000/트리오스(TA Universal Analysis 2000/Trios) 소프트웨어, TA 인스트루먼츠)를 사용하여 분석하였다.
도 5는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물에 대한 수득된 시차 주사 열량계 분석이다.
결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 열중량측정 분석
열중량측정 분석은 디스커버리 TGA(Discovery TGA) (TA 인스트루먼츠) 열중량 분석기를 사용하여 수행하였다. 대략 10 mg의 샘플을 알루미늄 팬에 칭량하고, 질소 퍼지 (샘플 챔버 및 저울 둘 다에 대해 10 mL/분) 하에 10℃/분의 가열 속도로 주위 온도에서부터 적어도 250℃까지 가열하였다.
도 6은 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물에 대한 수득된 열중량측정 분석이다.
결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 분말 X선 회절 분석
분말 X선 회절 분석을 상기 기재된 바와 같이 수행하였다. 도 7은 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물에 대한 수득된 분말 X선 회절 패턴이고, 표 8은 2-세타 값으로 회절 피크를 열거한다.
표 8
결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 시차 주사 열량계 분석
DSC 측정을 상기 기재된 바와 같이 수행하였다.
도 8은 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물에 대한 수득된 시차 주사 열량계 분석이다.
결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물의 열중량측정 분석
상기 기재된 바와 같이 열중량측정 분석을 수행하였다.
도 9는 결정질 (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 1수화물에 대한 수득된 열중량측정 분석이다.
결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물의 단결정 X선 분석
고체 수산화칼슘 (0.978 mg, 0.0132 mmol, 0.50 당량)을 교반막대가 구비된 HPLC 바이알에 첨가하였다. 메탄올 중 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 (실시예 1) (0.504 mL, 0.0265 mmol, 1.00 당량, 25.4 mg/mL)의 용액을 바이알에 피펫팅하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안, 황색 고체가 형성되었다. 교반을 중지하고, 혼합물을 -0.1℃/분의 속도로 21℃로 서서히 냉각시켰다. 21℃로 냉각시킨 후 황색 고체 (분말)가 여전히 존재하였다. 고체를 모액에 수주 동안 실온에서 적합한 결정이 형성될 때까지 정치시켰다.
데이터 수집을 브루커 APEX 회절계 상에서 실온에서 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 이루어졌다. 공간 군 P21212으로 SHELX 소프트웨어 스위트를 사용하여 고유 위상화에 의해 구조를 해석하였다. 후속적으로 전체-행렬 최소 제곱 방법에 의해 구조를 정밀화하였다. 모든 비-수소 원자를 이방성 변위 파라미터를 사용하여 확인하고 정밀화하였다. 질소 및 산소 상에 위치하는 수소 원자를 푸리에 차이 맵으로부터 확인하고, 거리 제한 하에 정밀화하였다. 나머지 수소 원자를 계산된 위치에 위치시키고, 그의 캐리어 원자들 상에 달려 있도록 하였다. 최종 정밀화는 모든 수소 원자에 대한 라이딩 등방성 변위 파라미터(riding isotropic displacement parameters)를 포함하였다.
가능도 방법 (Hooft 2008)을 사용하는 절대 구조의 분석을 문헌 [PLATON (Spek 2010)]을 사용하여 수행하였다. 제출된 샘플이 거울상이성질체적으로 순수하다고 가정하면, 결과는 절대 구조가 정확하게 지정되었음을 나타낸다. 최종 R-지수는 6.92%였다. 최종 차이 푸리에는 누락되거나 잘못 위치된 전자 밀도를 전혀 나타내지 않았다.
도 10은 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물의 수득된 X선 구조 (ORTEP 도면)이다. 도 11은 상응하는 단위 셀의 X선 구조 (ORTEP 도면)이다. 결정 구조 데이터를 표 9에 요약하였다.
*표 9. 결정 데이터 및 구조 정밀화.
결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물의 분말 X선 회절 분석
Cu 방사선원이 장착된 브루커 AXS D4 엔데버(Bruker AXS D4 Endeavor) 회절계를 사용하여 분말 X선 회절 분석을 수행하였다. 발산 슬릿을 0.6 mm로 설정하고, 이차 광학계는 가변 슬릿을 사용하였다. 회절된 방사선을 PSD-링스 아이(PSD-Lynx Eye) 검출기에 의해 검출하였다. X선 관 전압 및 암페어수는 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 데이터를 스텝당 0.01도의 스텝 크기 및 1.0초의 시간을 사용하여 3.0 내지 40.0도 2-세타의 Cu (k-알파 평균)에서 세타-2세타 측각기에서 수집하였다. 규소 저 배경 샘플 홀더에 넣어 샘플을 제조하고, 수집 동안 회전시켰다. 브루커 디프랙 플러스 XRD 커맨더(Bruker DIFFRAC Plus XRD Commander) (버전 2.6.1)를 사용하여 데이터를 수집하고, EVA 디프랙트 플러스 소프트웨어 (버전 3.1)에 의해 분석을 수행하였다. PXRD 데이터 파일은 피크 검색 전에 프로세싱하지 않았다. EVA 소프트웨어에서 피크 검색 알고리즘을 사용하여, 1의 경계 값으로 선택된 피크를 사용하여 예비 피크 배치를 수행하였다. 유효성을 보장하기 위해, 수동으로 조정하였다. 자동화된 배치 결과를 육안으로 확인하고, 피크 위치를 피크 최대로 조정하였다. ≥ 3%의 상대 강도를 갖는 피크를 일반적으로 선택하였다. 해상되지 않거나 노이즈와 일치하는 피크는 선택하지 않았다. USP에서 언급된 PXRD로부터의 결정질 물질의 피크 위치와 연관된 전형적 오차는 최대 +/- 0.2° 2-세타 (USP-941)이다.
도 12는 결정질 (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드, 0.5 칼슘 염, 1수화물에 대한 수득된 분말 X선 회절 패턴이고, 표 10은 2-세타 값으로 회절 피크를 열거한다.
표 10
Figure pat00164
Figure pat00165
생물학적 데이터
CCR6+ T 세포 화학주성 검정.
인간 CD4+CCR6+CXCR3-T 세포를 이지셉(EasySep)TM 인간 Th17 세포 풍부화 키트를 사용하여 건강한 공여자로부터의 류코팩(leukopak)으로부터 단리하였다. (스템셀 테크놀로지스(StemCell Technologies), 18162). 다량의 세포를 수득하기 위해, CCR6+ T 세포를 성장 배지 (10% 혈청을 갖는 RPMI1640 배지, 4 ng/mL IL-2)에서 1x106개 세포/mL의 밀도로 디나비즈(Dynabeads) 인간 T-활성화제 (카탈로그 번호 11132D, 깁코(Gibco))로 1:1.5 세포 대 비드 비를 사용해 활성화시켰다. 활성화 후 제4일에, 디나비즈를 배양물로부터 제거하였다. 활성화된 T 세포를 필요에 따라 신선한 성장 배지를 공급함으로써 15일 동안 1-2x106개 세포/mL로 유지시켰다.
CCR6+ T 세포 화학주성 검정을 T 세포 활성화 후 제12일 내지 제15일에 96 웰 ChemoTx® 디스포저블 케모텍시스 시스템(ChemoTx® Disposable Chemotaxis System) (뉴로프로브(Neuroprobe) 101-5)을 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 수행하였다. 검정 완충제 (20mM HEPES 및 0.25% BSA를 함유하는 1X HBSS)로 1회 세척한 후, 화학주성의 개시 전에 세포를 시험 화합물과 함께 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. IC50 결정을 위해, 화학주성 챔버의 상부 및 하부는 동일한 농도의 화합물을 함유하였다. DMSO를 모든 웰에서 0.1% (v/v)로 일정하게 유지시켰다. 하부 챔버 내의 CCL20 (페프로테크(Peprotech) 300-29A)의 최종 농도는 0.5 nM이다. 완전히 어셈블리된 화학주성 플레이트를 세포 배양 인큐베이터에 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 두었다. 인큐베이션 후, 상부 필터를 제거한 다음, -80℃에서 1시간 동안 하부 챔버를 급속 동결시켰다. 세포 수 결정을 위해 하부 챔버 내에서 이동한 세포를 CyQUANT 염료 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies), C7026)로 염색하였다.
본 발명의 화합물에 대한 IC50 값 (표 11)을 용량 반응 곡선의 비-선형 회귀 분석에 의해 결정하였다.
표 11
Figure pat00166
*데이터 없음
인간 호중구 화학주성 검정.
인간 호중구를 이지셉TM 다이렉트 인간 호중구 단리 키트(EasySepTM Direct Human Neutrophil Isolation Kit) (스템셀 테크놀로지스(StemCell Technologies), #19666)를 사용하여 제조업체의 지침서에 따라, 면역-자기 음성 선택에 의해 새로이 채혈된 인간 전혈로부터 정제하였다.
인간 호중구 화학주성 검정을 코닝 플루오로블록(Corning FluoroBlok) 96 웰 세포 삽입 시스템 (코닝 #351164)을 사용하여 수행하였다. 정제된 호중구를 화학주성 완충제 (25 mM HEPES, pH 7.4 및 0.25% BSA를 함유하는 1X HBSS) 중에 2x106개 세포/mL의 작업 농도로 재현탁시키고, 세포 염색을 위해 칼세인-AM과 함께 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 30분 후, 표지된 호중구를 화학주성 완충제 중에서 2회 세척하고, 이전과 같이 재현탁시키고, 즉시 사용하였다. 검정을 위해, 시험 화합물을 용량-반응 포맷으로 시험하여 IC50을 결정하였다. 표지된 호중구 (50 μL)를 희석된 시험 화합물 (50 μL)과 함께 96-웰 플레이트 (그라이너(Greiner))에서 30분 동안 사전-인큐베이션하였다. 그 다음, 100 μL의 희석된 화합물을 화학주성 챔버의 바닥 부분에서 100 μL의 GROα (페프로테크 #300-11, 2 nM)와 혼합하였다. 이어서 플루오로블록 다공성 막을 함유하는 화학주성 시스템의 상부 부분 (삽입물)을 함께 어셈블링하였다. 50 μL의 사전-인큐베이션된 호중구를 플루오로블록 삽입물 (상부 부분)에 첨가하고, 막을 통해 특이적 CXCR2 리간드인 GROα로 이동하는 호중구 능력에 의해 화학주성을 측정하였다. 엔비전(Envision) 다중표지 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)) 및/또는 타이푼(Typhoon) 형광 영상화기 (GE)를 사용하여 다공성 막을 통과한 표지된 호중구에 의해 생성된 485/535 nm에서의 형광 신호 (칼세인-AM 형광단)의 변화를 평가하였다.
본 발명의 화합물에 대한 IC50 값 (표 12)을 용량 반응 곡선의 비-선형 회귀 분석에 의해 결정하였다. 나바릭신 ((R)-2-히드록시-N,N-디메틸-3-((2-((1-(5-메틸푸란-2-일)프로필)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)벤즈아미드)를 검정에서 참조 대조군으로서 사용하였다 (IC50 = 16.8, n = 52).
표 12
Figure pat00167
*데이터 없음
IL-23-유도된 건선-유사 피부 염증의 마우스 생체내 모델.
본 발명의 CCR6 길항제의 효능을 건선-유사 피부 염증의 마우스 생체내 모델에서 평가한다. 재조합 마우스 IL-23을 암컷 8-10주령 C57BL/6 마우스의 좌측 귀에 피내 주사를 통해 투여한다. 이는 좌측 귀의 피부에서의 비후 및 홍반을 포함한 증가된 건선-유사 질환 증상으로 이어진다. IL-23이 제공된 마우스를 제0일부터 제11일까지 CCR6 길항제의 1일 1회 (QD) 경구 용량 또는 CCR6 길항제의 1일 2회 (BID) 용량으로 처리한다. 추가로, 한 군의 마우스를 양성 효능 대조군으로서 항-IL-17 Ab로 처리한다. 연구를 위한 대표적인 투여 군은 하기로 이루어진다:
비히클을 1일 2회 (BID) 경구로 투여한 군, 음성 대조군,
항-IL-17 Ab (5 mg/kg)을 1주 2회 복강내 주사에 의해 투여한 군, 양성 대조군,
화합물 A를 3-100 mg/kg으로 1일 1회 (QD) 또는 1일 2회 (BID) 경구로 투여한 군,
비처리, 나이브 대조군.
5마리의 마우스를 함유하는 나이브 대조군을 제외하고 치료군당 10마리의 마우스를 등록시킨다. 연구 제0일을 최초 치료일로서 지정하고, 귀 두께 측정을 엔지니어즈 마이크로미터(engineer's micrometer) (미쓰도요(Mitutoyo), 미국 일리노이주 오로라)에 의해 매일 수행한다. 각각의 마우스에 대한 귀 종창 측정을 기준선과 비교하고, 마이크로미터 단위로 나타내었다.
본 발명의 화합물은 호중구 화학주성 대비 T 세포 화학주성을 선택적으로 억제한다 (표 13 참조). 이러한 선택성은 본 발명의 화합물을 호중구감소증의 위험이 감소된 인간에서 염증성, 면역, 자가면역, 신경변성 및 신경염증성 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 실행가능한 치료제가 되도록 한다.
표 13
Figure pat00168
*데이터 없음
**호중구 화학주성 대비 T 세포 화학주성에 대해 선택적이지 않음
본 출원인은 예상외로 호중구 화학주성 억제 대비 T 세포 화학주성 억제가 헤테로아릴 "A" 고리의 부착 지점에 대한 알파 위치에서 수소를 메틸기로 대체함으로써 증진되었다는 것을 발견하였다 (표 14 참조).
표 14
Figure pat00169
*호중구 화학주성 대비 T 세포 화학주성에 대해 선택적이지 않음
비교 데이터
WO 2010/131145는 실시예 112 및 120을 개시한다.
Figure pat00170
본 출원인은 표 15에 WO 2010/131145 화합물에 대한 비교 화학주성 데이터를 제공한다. 표 15의 데이터는 실시예 112 및 120이 본 발명의 화합물보다 호중구 이동을 억제하는 데 보다 더 강력하고, 본 발명의 화합물보다 T 세포 이동을 억제하는 데 보다 덜 강력하다는 것을 입증한다. WO 2010/131145 화합물은 본 발명의 화합물과 반대로 CCR6에 비해 CXCR2에 대해 기능적으로 선택적이다. 이러한 데이터는 WO 2010/131145 화합물이 CCR6 억제를 통해 T 세포 화학주성을 감소시킴으로써 호전되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하기 위한 작용제로서는 보다 덜 매력적이고, WO 2010/131145 화합물이 또한 본 발명의 화합물과 비교하여 환자에게 보다 큰 호중구감소증 위험을 갖는다는 것을 시사한다.
표 15
Figure pat00171
*호중구 화학주성 대비 T 세포 화학주성에 대해 선택적이지 않음
WO 2013/061005는 실시예 22, 50 및 53을 개시하며, 하기 표 16에 WO 2013/061005로부터 재현되는 각각의 화합물에 대한 CXCR2 및 CCR6 기능적 데이터를 제공한다. CXCR2 길항제 활성은 패스-헌터(Path-Hunter) HEK293 세포에서 CXCL8에 의한 활성화 후 β-아레스틴 동원의 억제를 통해 결정하였다. CCR6 길항제 활성은 FLIPR TETRA® 플랫폼에서 CCR6의 활성화 후 세포에서의 Ca2+ 플럭스의 억제를 통해 결정하였다. CCR6 활성화제는 보고되지 않았다.
Figure pat00172
표 16*
Figure pat00173
*WO 2013/061005에 개시된 데이터
본 출원인은 표 17에 WO 2013/061005 화합물에 대한 하기 비교 화학주성 데이터를 제공한다. 표 17의 데이터는 실시예 22가 CCR6의 억제에 대해 약간 더 큰 효력 (1.5X)을 가지면서 T 세포 및 호중구 둘 다의 화학주성의 억제에서 강력함을 입증한다. CCR6에 대한 불량한 선택성과 함께 두 수용체에 대한 높은 친화도는 이 화합물이 낮은 호중구감소증 가능성을 갖는 항염증제로서는 본 발명의 화합물보다 덜 매력적이 되도록 한다. 실시예 50은 CCR6에 대한 낮은 친화도를 갖고, 호중구 화학주성을 T 세포 화학주성보다 더 우수하게 억제한다. 실시예 50의 화학주성 프로파일은 항염증제로서의 개발에 있어서 본 발명의 화합물보다 덜 매력적이다. 실시예 53은 T 세포 화학주성 또는 호중구 화학주성의 강력한 억제제가 아니다. CCR6에서의 기능적 효력의 결여는 실시예 53을 염증성 질환의 치료에 본 발명의 화합물보다 덜 매력적이게 한다.
표 17
Figure pat00174
*호중구 화학주성 대비 T 세포 화학주성에 대해 선택적이지 않음

Claims (4)

  1. 하기 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 포함하는, 인간에서 건선을 치료하기 위한 제약 조성물:

    여기서
    R1은 메틸이고;
    R2는 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이거나;
    또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 모르폴린 또는 4-메틸피페라진을 형성하고;
    R3은 H 또는 -CH2OP(=O)(OH)2이고;
    A는 이고;
    R4는 메틸이고;
    R5는 메틸, 에틸, 메톡시, Cl, 디플루오로메톡시, 시아노, 또는 시클로프로필이고;
    R6은 H이고;
    B는 이고;
    R7은 메틸이고;
    n은 0이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 포함하는 제약 조성물:
    (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드;
    (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N-이소프로필-N-메틸피콜린아미드;
    (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드;
    (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸피콜린아미드;
    (S)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸피콜린아미드;
    (R)-3-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-4-((3-히드록시-2-(모르폴린-4-카르보닐)피리딘-4-일)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온;
    (R)-3-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-4-((3-히드록시-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-4-일)아미노)시클로부트-3-엔-1,2-디온;
    (S)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드;
    (R)-4-((2-(((4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N-이소프로필-N-메틸피콜린아미드;
    (R)-3-히드록시-N-이소프로필-4-((2-(((4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N-메틸피콜린아미드;
    (R)-3-히드록시-4-((2-(((4-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N,N-디메틸피콜린아미드;
    (R)-4-((2-(((4-(디플루오로메톡시)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드;
    (R)-4-((2-(((4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드;
    (R)-4-((2-(((4-에틸-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로프로필)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드;
    (R)-4-((2-(((4-시클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드;
    (R)-4-((2-(((4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-N-에틸-3-히드록시-N-메틸피콜린아미드; 및
    (R)-4-((2-(((4-시아노-1-메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N-이소프로필-N-메틸피콜린아미드.
  3. 제1항에 있어서, (R)-4-((2-(((1,4-디메틸-1H-피라졸-3-일)(1-메틸시클로펜틸)메틸)아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-3-히드록시-N,N-디메틸피콜린아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 수화물을 포함하는 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 구조의 화합물을 포함하는 제약 조성물:
    .
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