KR20230170938A - 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 및 이의 응용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 및 이의 응용에 관한 것이다. 본 발명의 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물은 식 (I)로 표시되는 구조를 갖고, 이러한 화합물은 단백질 키나아제 억제제로 사용될 수 있으며, TRK 단백질 키나아제의 활성을 효과적으로 억제할 수 있고 다양한 종양 세포의 증식, 전이 및 침습을 억제할 수 있으며, 동시에 비교적 우수한 약동학 및 낮은 독성의 특징을 갖는다.
Description
본 발명은 약화학 기술분야에 관한 것으로, 특히 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 및 이의 응용에 관한 것이다.
트로포마이오신 수용체 키나아제 TRK(tropomyosin receptor kinase)는 수용체 티로신 키나아제 패밀리(receptor tyrosine kinase, RTK)에 속하고, 각각 NTRK1, NTRK2, NTRK3 유전자에 의해 코딩되는 TRKA, TRKB, TRKC의 3가지 아형을 포함한다. TRK는 막관통 단백질의 일종으로, 세포외 리간드 결합 영역, 막관통 영역(transmembrane domain, TM) 및 세포내 영역으로 구성되고, TRK는 주로 신경영양인자(Neurotrophic factors, NTs)를 결합하여 작용하다. 신경영양인자는 신경이 지배하는 조직(근육 등) 및 성상교세포에 의해 생성되고 뉴런의 성장과 생존에 필요한 단백질 분자의 일종이다. 현재 주로 발견된 신경영양인자는 NGF(신경성장인자), 뇌유래신경영양인자(BDNF), 신경영양인자3(NT-3) 및 신경영양인자4(NT-4) 등 4가지로, NGF는 TRKA에 결합되고, BDNF 및 NT-4는 TRKB에 결합되며, NT-3은 3가지 TRK 단백질에 결합될 수 있으나, TRKC에 결합되는 능력이 더 강하다. 신호 유도에 의해 활성화될 경우, TRK는 자체 이합체화 및 인산화를 통해 순차적으로 다운스트림 신호전달 경로를 활성화하여 다양한 세포의 생리적 기능을 구현한다. TRK의 다운스트림 신호전달 경로는 MAPK, PI3K/AKT, PLCγ/PKC 경로를 포함하고, 이러한 신호전달 경로는 세포의 증식, 분화, 전이, 사멸 등의 생리적 과정, 신경시냅스의 탄성, 신경 수상돌기의 성장 및 복구, 뉴런 분해의 예방 및 복구, 및 감각 뉴런의 유지 등 뉴런과 관련된 다양한 생리적 활동을 조절한다.
많은 연구에서 TRK의 과발현, 유전자 융합 및 모노뉴클레오티드 변화는 비소세포폐암, 유방암, 결장암, 전립선암, 갑상선암, 악성 흑색종, 신경모세포종 및 유선 유사 분비성 암종 등과 같은 다양한 유형의 종양 발생 및 발달과 밀접한 관련이 있음을 보여준다. TRK의 비정상적인 활성화 기전에서 가장 보편적인 기전은 TRK의 유전자 융합이다. 의학 연구에서 가장 먼저 발견된 NTRK 융합 유전자는 결장암 샘플에서 발견된 TPM3-NTRK1 융합 유전자였고, 연구가 심화됨에 따라 연구자들은 CD74-NTRK1, ETV6-NTRK2, QKI-NTRK2, ETV6-NTRK3 등의 다양한 유형의 융합 유전자를 연달아 발견하였다. NTRK 융합 유전자에 의해 발현되는 TRK 융합 단백질은 리간드에 결합되지 않고도 다운스트림 신호전달 경로를 지속적으로 활성화시킴으로써, 세포의 비정상적인 증식을 유도하고 종양의 발생과 발달을 촉진할 수 있다. 따라서, TRK는 항암 치료의 효과적인 표적으로 간주된다.
현재 미국 LOXO사에서 개발한 TRK 선택적 억제제인 라로트렉티닙(Larotrectinib)이 2018년에 FDA의 승인을 받아 출시되었고, 로슈 제약회사에서 개발한 TRK 억제제인 엔트렉티닙(Entrectinib)이 2019년 6월 일본에서 출시되었으며, TESARO사에서 개발한 벨리자티닙(Belizatinib)은 임상 연구를 진행하고 있고, 그외에 카보잔티닙(Cabozanitinib), 시트라바티닙(Sitravatinib), 알티라티닙(Altiratinib) 등의 다중 표적 억제제도 우수한 TRK 억제 활성을 갖는다.
TRK 억제제의 지속적인 사용으로 인한 NTRK 유전자 점 돌연변이는 종양에 대해 약물내성이 발생하는 주요 원인이다. 임상 연구에서 이미 연달아 NTRK1의 G595R, G667C, F589L, G667S 및 NTRK3의 G623R, G696A 돌연변이를 발견하였으나, 현재 시중에 이러한 돌연변이를 표적으로 하는 억제제가 없고, TRK 2세대 억제제인 LOXO-195, TPX-0005 및 ONO-5390556은 임상 연구 중에 있다.
이를 바탕으로, 본 발명은 단백질 키나아제 억제제로 사용될 수 있어, TRK 단백질 키나아제의 활성을 효과적으로 억제할 수 있고 다양한 종양 세포의 증식, 전이 및 침습을 억제할 수 있으며, 특히 우수한 약동학 및 항-약물내성을 갖는 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체를 제공한다.
구체적인 기술적 해결수단은 다음과 같다.
식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자로서;
(I)
상기 식 (I)에서, R1은 임의로 C1~C20 알킬(alkyl)로부터 선택되고;
R2는 임의로 H, 할로겐, C1~C20 알킬, C1~C20 알콕시(alkoxy) 또는 할로겐(halogen) 치환된 C1~C20 알킬로부터 선택되며;
R3은 임의로 H, 불소로 치환된 C1~C4 알킬, 치환 또는 비치환된 1-3개의 N고리 원자를 포함하는 5-6원 헤테로 고리기(heterocyclyl)로부터 선택되고;
R4는 임의로 H, 할로겐, 니트로(nitro), 치환 또는 비치환된 C1~C20 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C20 알콕시, 치환 또는 비치환된 1-3개의 N 고리 원자를 포함하는 5-10원 헤테로 고리기, 치환 또는 비치환된 1-3개의 N 고리 원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 선택되며;
R5는 -NR6R7이고;
R6, R7은 각각 독립적으로 -(CH2)mNR8R9, -(CH2)nCR10R11R12, -(CH2)pOR12로부터 선택되거나, 또는 R6, R7은 이들에 연결된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로 원자를 포함하는 단일 고리, 축합 고리, 스피로 고리(spiro ring) 또는 가교 고리를 형성하며;
R8, R9는 각각 독립적으로 H, C1~C20 알킬로부터 선택되거나; 또는 R8, R9는 이들에 연결된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 단일 고리, 축합 고리, 스피로 고리 또는 가교 고리를 형성하고;
R10, R11은 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 단일 고리, 축합 고리, 스피로 고리 또는 가교 고리를 형성하며;
R12는 H, C1~C20 알킬로부터 선택되고;
m, n, p는 각각 독립적으로 0-10의 정수로부터 선택된다.
그중 일부 실시예에서, R4는 임의로 H, 할로겐, 니트로, C1~C10 알킬, 할로겐 치환된 C1~C10 알킬, C1~C10 알콕시, 할로겐 치환된 C1~C10 알콕시, -(CH2)xNR17R18, 1-5개의 R19로 치환 또는 비치환된 1-3개의 N 고리 원자를 포함하는 5-10원 헤테로 고리기, 1-5개의 R19로 치환 또는 비치환된 1-3개의 N 고리 원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고; x는 1-5의 정수이며;
R17, R18은 이들에 연결된 질소 원자와 함께 1-5개의 R19로 치환 또는 비치환된 모르폴린일(morpholinyl), 피롤리딘일(pyrrolidinyl), 피페리딘일(piperidinyl) 또는 피페라지닐(piperazinyl)을 형성하고;
각 R19는 각각 독립적으로 C1-C5 알킬로부터 선택된다.
그중 일부 실시예에서, R4는 임의로 H, 할로겐, 니트로, C1~C8 알킬, 할로겐 치환된 C1~C8 알킬, C1~C8 알콕시, 할로겐 치환된 C1~C8 알콕시, -(CH2)xNR17R18, 1-5개의 R19로 치환 또는 비치환된 1-3개의 N 고리 원자를 포함하는 5-6원 헤테로 고리기, 1-5개의 R19로 치환 또는 비치환된 1-3개의 N 고리 원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; x는 1-5의 정수이다.
그중 일부 실시예에서, R4는 임의로 H, 할로겐, 니트로, C1~C4 알킬, 할로겐 치환된 C1~C4 알킬, C1~C4 알콕시, 할로겐 치환된 C1~C4 알콕시, -(CH2)xNR17R18, 1-3개의 R19로 치환 또는 비치환된 1-3개의 N 고리 원자를 포함하는 5-6원 헤테로 고리기, 1-3개의 R19로 치환 또는 비치환된 1-3개의 N 고리 원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; x는 1-5의 정수이다.
그중 일부 실시예에서, R4는 임의로 H, 할로겐, 니트로, C1~C4 알킬, 할로겐 치환된 C1~C4 알킬, C1~C4 알콕시, 할로겐 치환된 C1~C4 알콕시, -(CH2)xNR17R18, 1-3개의 R19로 치환 또는 비치환된 이미다졸릴(imidazolyl)로부터 선택되고; x는 1, 2 또는 3이며;
R17, R18은 이들에 연결된 질소 원자와 함께 1-3개의 R19로 치환 또는 비치환된 피페라지닐을 형성하고;
각 R19는 각각 독립적으로 C1-C5 알킬로부터 선택된다.
그중 일부 실시예에서, R4는 임의로 H, 할로겐, 니트로, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 트리플루오로메틸(trifluoromethy), 트리플루오로에틸(trifluoroethyl), , 또는 로부터 선택되고;
각 R19는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필로부터 선택된다.
그중 일부 실시예에서, R6, R7은 각각 독립적으로 -(CH2)mNR8R9, -(CH2)nCR10R11R12, -(CH2)pOR12로부터 선택되거나, 또는 R6, R7은 이들에 연결된 질소 원자와 함께 1-5개의 R13으로 치환 또는 비치환된 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 3-15원 단일 고리, 축합 고리, 스피로 고리 또는 가교 고리를 형성하고, 헤테로 원자는 O, N, S로부터 선택되며;
R8, R9는 각각 독립적으로 H, C1~C5 알킬로부터 선택되거나; 또는 R8, R9는 이들에 연결된 질소 원자와 함께 1-5개의 R13으로 치환 또는 비치환된 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 3-10원 단일 고리, 축합 고리, 스피로 고리 또는 가교 고리를 형성하고, 헤테로 원자는 O, N으로부터 선택되며;
R10, R11은 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 1-5개의 R13으로 치환 또는 비치환된 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 3-10원 단일 고리, 축합 고리, 스피로 고리 또는 가교 고리를 형성하고, 헤테로 원자는 O, N으로부터 선택되며;
R12는 H, C1-C5 알킬로부터 선택되고;
각 R13은 각각 독립적으로 H, C1-C5 알킬, C1-C5 알카노일(alkanoyl), 하이드록실(hydroxyl), 하이드록실 치환된 C1-C5 알킬, 아미노(amino) 치환된 C1-C5 알킬, 아미노 치환된 C1-C5 알콕시, C3-C7 시클로알킬(cycloalkyl) 치환된 C1-C3 알킬, -NR15R16, 1-5개의 R14로 치환 또는 비치환된 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 3-10원 단일 고리, 축합 고리, 스피로 고리 또는 가교 고리로부터 선택되고, 헤테로 원자는 O, N으로부터 선택되며;
R14, R15, R16은 각각 독립적으로 H, C1-C5 알킬로부터 선택되고;
m, n, p는 각각 독립적으로 0-5의 정수로부터 선택된다.
그중 일부 실시예에서, R6, R7은 각각 독립적으로 -(CH2)mNR8R9, -(CH2)pOR12로부터 선택되거나, 또는 R6, R7은 이들에 연결된 질소 원자와 함께 1-3개의 R13으로 치환 또는 비치환된 모르폴린일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라지닐을 형성하고;
R8, R9는 각각 독립적으로 H, C1~C5 알킬로부터 선택되거나, 또는 R8, R9는 이들에 연결된 질소 원자와 함께 1-5개의 R13으로 치환 또는 비치환된 모르폴린일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라지닐을 형성하며;
R12는 H, C1-C5 알킬로부터 선택되고;
각 R13은 각각 독립적으로 H, C1-C5 알킬, C1-C5 알카노일, 하이드록실, -NR15R16, 1-2개의 R14로 치환 또는 비치환된 옥세타닐(oxetanyl), 1-4개의 R14로 치환 또는 비치환된 모르폴린일로부터 선택되며;
R14, R15, R16은 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬로부터 선택되고;
m, p는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택된다.
그중 일부 실시예에서, R5는 하기 어느 하나의 기(group)로부터 선택된다:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , .
그중 일부 실시예에서, R4는 할로겐이고; R5는 -NR6R7이며;
R6, R7은 각각 독립적으로 -(CH2)mNR8R9, -(CH2)pOR12로부터 선택되거나, 또는 R6, R7은 이들에 연결된 질소 원자와 함께 1-3개의R13으로 치환 또는 비치환된 모르폴린일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라지닐을 형성하고;
R8, R9는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬로부터 선택되거나, 또는 R8, R9는 이들에 연결된 질소 원자와 함께 1-2개의 R13으로 치환 또는 비치환된 모르폴린일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라지닐을 형성하며;
R12는 H, C1-C3 알킬로부터 선택되고;
각 R13은 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 아세틸(acetyl), 하이드록실, -NR15R16, 옥세타닐(oxetanyl), 모르폴린일로부터 선택되며;
R15, R16은 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬로부터 선택되고;
m, p는 각각 독립적으로 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
그중 일부 실시예에서, R4는 Cl이고,
R5는 , , , , , , , , , , , , , , , , 로부터 선택된다.
그중 일부 실시예에서, R4는 H, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 로부터 선택되고, R5는 이다.
그중 일부 실시예에서, R4는 H, 로부터 선택되고, R5는 , , 로부터 선택된다.
그중 일부 실시예에서, R4는 이고, R5는 , 로부터 선택된다.
그중 일부 실시예에서, R1은 임의로 C1~C10 알킬로부터 선택된다.
그중 일부 실시예에서, R1은 임의로 C1~C4 알킬로부터 선택된다.
그중 일부 실시예에서, R1은 임의로 메틸, 에틸, 이소프로필(isopropyl), tert-부틸(tert-butyl)로부터 선택된다.
그중 일부 실시예에서, R2는 임의로 H, 할로겐, C1~C10 알킬, 할로겐 치환된 C1~C10 알킬로부터 선택된다.
그중 일부 실시예에서, R2는 임의로 H, 할로겐, C1~C4 알킬, 할로겐 치환된 C1~C4 알킬, C1~C4 알콕시로부터 선택된다.
그중 일부 실시예에서, R2는 임의로 수소, 불소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸(difluoromethyl), 디플루오로에틸(difluoroethyl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 또는 트리플루오로에틸(trifluoroethyl)로부터 선택된다.
그중 일부 실시예에서, R3은 H, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸로부터 선택된다.
그중 일부 실시예에서, 상기 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물은 식 (II)로 표시되는 구조를 갖는다.
(II)
본 발명의 다른 목적은 TRK 억제제의 제조에서 상기 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자의 응용을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 TRK 티로신 키나아제에 의해 매개된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에서 상기 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자의 응용을 제공하는 것이다.
그중 일부 실시예에서, 상기 TRK 티로신 키나아제에 의해 매개된 질환은 종양이고, 바람직하게는 비소세포폐암, 유방암, 결장암, 전립선암, 갑상선암, 악성 흑색종, 신경모세포종 또는 유선 유사 분비성 암종이다.
본 발명의 또 다른 목적은 종양을 예방 및/또는 치료하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이고, 상기 약학적 조성물은 활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하고, 상기 활성 성분은 상기 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자를 포함한다.
본 발명에서 제공하는 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물은 TRKs 키나아제에 대해 강력한 억제 활성을 가지고, Ba/F3-TRKs 안정주(stable strain)의 야생형 및 약물내성형 세포의 증식에 대해 강력한 억제 활성을 가진다. 예를 들어, 비소세포폐암, 유방암, 결장암, 전립선암, 갑상선암, 악성 흑색종, 신경모세포종 및 유선 유사 분비성 암종 등의 TRK 티로신 키나아제에 의해 매개된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 사용될 수 있고, 동시에 우수한 약동학 및 낮은 독성의 특징도 가진다.
도 1은 화합물 XS3-55의 생체내 항종양 활성을 나타낸다.
도 2는 마우스의 체중에 대한 화합물 XS3-55의 영향을 나타낸다.
도 2는 마우스의 체중에 대한 화합물 XS3-55의 영향을 나타낸다.
본 발명의 하기 실시예에서 구체적인 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 일반적으로 통상적인 조건을 따르거나 또는 제조사에서 제시한 조건을 따른다. 실시예에서 사용되는 다양한 일반적으로 사용되는 화학 시약은 모두 시판 제품이다.
달리 정의되지 않은 한, 본 발명에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명의 기술분야에 속하는 기술자가 통상적으로 이해하는 의미와 동일하다. 본 발명의 명세서에서 사용되는 용어는 단지 구체적인 실시예를 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 한정하려는 것은 아니다.
본 발명의 용어 "포함” 및 "구비” 및 이들의 임의의 변형은 비배타적 포함을 포함하도록 의도되고, 예를 들어 일련의 단계를 포함하는 과정, 방법, 장치, 제품 또는 기기가 반드시 나열된 단계 또는 모듈로 제한되지 않고, 선택적으로 나열되지 않은 단계를 더 포함하거나, 또는 선택적으로 이러한 과정, 방법, 제품 또는 기기에 고유한 다른 단계를 더 포함한다.
본 발명에 언급된 "복수”는 둘 또는 둘 이상을 의미한다. "및/또는”은 연관 대상의 연관 관계를 기술하기 위한 것으로, 3가지 관계가 존재할 수 있음을 의미하는데, 예를 들어 A 및/또는 B는 A만 존재, A와 B가 동시에 존재, B만 존재하는 3가지 경우를 의미할 수 있다. 부호 "/"는 일반적으로 전후 연관 객체가 "또는”의 관계임을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물에서, 임의의 변수(예를 들어, R10, R11 등)가 임의의 구성요소에서 한번 이상 나타나는 경우, 매번 나타나는 정의는 매번 나타나는 다른 정의와 서로 독립적이다. 마찬가지로 치환기와 변수의 조합이 화합물을 안정화시키는 한 이러한 조합은 허용된다. 치환기에서 고리 시스템으로 그어진 선은 가리키는 결합이 임의의 치환 가능한 고리 원자에 연결될 수 있음을 나타낸다. 고리 시스템이 다중 고리일 경우 이러한 결합이 인접한 고리의 임의의 적합한 탄소 원자에만 연결됨을 의미한다. 당업자는 본 발명의 화합물의 치환기 및 치환 패턴을 선택하여 화학적으로 안정하고 본 분야의 기술 및 아래 제시된 방법을 통해 쉽게 얻을 수 있는 원료로부터 쉽게 합성되는 화합물을 제공할 수 있음을 이해해야 한다. 치환기 자체가 하나 이상의 기로 치환될 경우, 구조를 안정화시키는 한 이러한 기는 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자에 있을 수 있음을 이해해야 한다.
본문에서 사용되는 용어 "알킬”은 특정 탄소 원자수를 갖는 분지쇄 및 직쇄의 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "C1-C20 알킬”에서 "C1-C20”의 정의는 직쇄 또는 분지쇄로 나열된 1, 2, 3, 4, 5, ???? 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함한다. 용어 "시클로알킬”은 특정 탄소 원자수를 갖는 모노시클릭 포화 지방족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어, "C3~C7 시클로알킬”은 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl), 시클로헵틸(cycloheptyl) 등을 포함한다.
본문에서 사용되는 용어 "알콕시”는 알킬이 산소에 직접 연결된 기, 즉-OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -O-CH2CH(CH3)2, -OCH2CH2CH2CH3, -O-CH(CH3)2 등과 같이 -O-알킬의 구조를 갖는 기를 의미한다.
본문에서 사용되는 용어 "헤테로 고리기”는 피페리딘일, 테트라히드로피롤릴(tetrahydropyrrolyl)(피롤리딘일), 모르폴린일, 피페라지닐 등과 같이 O, N 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 비방향족성 헤테로 고리기를 의미한다. 헤테로 고리 치환기의 연결은 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해 이루어질 수 있다.
본문에서 사용되는 용어 "헤테로아릴”은 O, N 또는 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 고리를 의미하고, 본 발명의 범위 내의 헤테로아릴은 퀴놀리닐(quinolinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피롤릴(pyrrolyl), 티에닐(thienyl), 푸릴(furyl), 피리딜(pyridyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라진일(pyrazinyl), 트리아졸릴(triazolyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이소옥사졸릴(isoxazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 벤조푸릴(benzofuryl), 벤조티에닐(benzothienyl), 벤조옥사졸릴(benzoxazolyl), 인돌릴(indolyl) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않으며; 또한 "헤테로아릴”은 임의의 질소 함유 헤테로아릴의 N-옥사이드(N-oxide) 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. 헤테로아릴의 연결은 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해 이루어질 수 있다.
본문에서 사용되는 용어 "치환된”은 지정된 치환기의 기로 특정 구조 중의 수소 기를 치환하는 것을 의미한다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 본문에서 사용되는 "할로겐”은 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명은 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물의 유리 형태뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 입체이성질체 및 이의 전구약물 분자를 포함한다. 용어 "유리 형태”는 염이 아닌 형태의 화합물을 의미한다. 본 발명에 포함되는 약학적으로 허용가능한 염은 본문에 따른 특정 화합물의 예시적인 염뿐만 아니라 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물의 유리 형태의 모든 전형적인 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 화합물의 특정 염의 유리 형태는 당업계의 공지된 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 예를 들어, 묽은 NaOH 수용액, 묽은 탄산칼륨 수용액, 묽은 암모니아수 및 묽은 탄산수소나트륨 수용액과 같은 적합한 묽은 염기 수용액으로 해당 염을 처리하여 유리 형태로 재생시킬 수 있다. 유리 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 일부 물리적 성질에서 각각의 염 형태와 어느 정도 다르지만, 본 발명의 목적을 위해 이러한 산염 및 염기염은 다른 약학적 측면에서 이의 각각의 유리 형태와 동등하다.
통상의 화학적 방법을 통해 염기성 부분 또는 산성 부분을 포함하는 본 발명의 화합물로부터 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염을 합성할 수 있다. 일반적으로, 염기성 화합물의 염은 이온 교환 크로마토그래피를 통하거나, 또는 적합한 용매 또는 다양한 용매의 조합에서 유리 염기와 화학양론적 양 또는 과량의 원하는 염 형태의 무기산 또는 유기산을 반응시켜 제조한다. 유사하게, 산성 화합물의 염은 적합한 무기염 또는 유기염과 반응시켜 형성된다.
따라서, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 염기성 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 형성된 본 발명의 화합물의 통상적인 무독성 염을 포함한다. 예를 들어, 통상적인 무독성 염은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 술팜산(sulfamic acid), 인산(phosphoric acid), 질산(nitric acid) 등과 같은 무기산으로부터 제조하여 얻어진 염을 포함하고, 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 숙신산(succinic acid), 글리콜산(glycolic acid), 스테아르산(stearic acid), 젖산(lactic acid), 사과산(malic acid), 주석산(tartaric acid), 구연산(citric acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 팜산(pamoic acid), 말레산(maleic acid), 하이드록시말레산(hydroxymaleic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 글루탐산(glutamic acid), 벤조산(benzoic acid), 살리실산(salicylic acid), 술파닐산(sulfanilic acid), 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid), 푸마르산(fumaric acid), 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid), 톨루엔술폰산(toluenesulfonic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 에탄디술폰산(ethanedisulfonic acid), 옥살산(oxalic acid), 이세티온산(isethionic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid) 등과 같은 유기산으로부터 제조하여 얻어진 염도 포함한다.
본 발명의 화합물이 산성인 경우, 적합한 "약학적으로 허용가능한 염”은 무기 염기 및 유기 염기을 포함하는 약학적으로 허용가능한 무독성 염기로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 얻어진 염은 알루미늄염(aluminum salt), 암모늄염(ammonium salt), 칼슘염(calcium salt), 구리염(cuprous salt), 철염(iron salt), 철(Ⅱ)염(Ferrous salt), 리튬염(lithium salt), 마그네슘염(magnesium salt), 망간염(manganese salt), 망간(Ⅱ)염(manganous salt), 칼륨염(potassium salt), 소듐염(sodium salt), 아연염(zinc salt) 등을 포함한다. 특히 바람직하게는, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 칼륨염 및 소듐염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 얻어진 염에 있어서, 상기 염기는1차 아민(amine), 2차 아민 및 3차 아민의 염을 포함하고, 치환된 아민은 자연적으로 존재하는 치환된 아민, 시클릭 아민(cyclic amine) 및 아르기닌(arginine), 베타인(betaine), 카페인(caffeine), 콜린(choline), N,N'-디벤질에틸렌디아민(N,N'-dibenzylethylenediamine), 디에틸아민(diethylamine), 2-디에틸아미노에탄올(2-diethylaminoethanol), 2-디메틸아미노에탄올(2-dimethylaminoethanol), 아미노에탄올(aminoethanol), 에탄올아민(ethanolamine), 에틸렌디아민(ethylenediamine), N-에틸모르폴린(N-ethylmorpholine), N-에틸피페리딘(N-ethylpiperidine), 글루코사민(glucosamine),아미노글루코스(aminoglucose), 히스티딘(histidine), 히드록소코발라민(hydroxocobalamin), 이소프로필아민(isopropylamine), 라이신(lysine), 메틸글루코사민(methylglucosamine), 모르폴린(morpholine), 피페라진(piperazine), 피페리딘(piperidine), 피페리딘(piperidine), 폴리아민 수지(polyamine resin), 프로카인(procaine), 퓨린(Purine), 테오브로민(theobromine), 트리에틸아민(triethylamine), 트리메틸아민(trimethylamine), 트리프로필아민(tripropylamine), 트로메타민(tromethamine) 등과 같은 염기성 이온 교환 수지를 포함한다.
Berg 등, "Pharmaceutical Salts"J. Pharm. Sci.'1977: 66: 1-19에는 상기에서 기술된 약학적으로 허용가능한 염 및 다른 전형적인 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 보다 상세하게 설명하였다.
아래 구체적인 실시예에 결합하여 본 발명에 대해 보다 상세하게 설명한다.
실시예 1: 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-2-메틸-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(XS116으로 명명)의 제조
단계 1: 메틸 2-메틸-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트(화합물 2)의 제조
500mL의 3구 플라스크에 10g(36mmol)의 화합물 1, 689mg(3.6mmol)의 요오드화제일구리, 1.27g(1.8mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드(bis(triphenylphosphine)palladium dichloride), 150mL의 무수 아세토나이트릴(anhydrous acetonitrile), 9.3g(72mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)을 첨가한 후, 아르곤(argon) 가스로 치환하고 반응계를 밀봉한 다음, 주사기로 10.6g(108mmol)의 트리메틸실릴아세틸렌(trimethylsilylacetylene)을 주입하여 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고 용매를 스핀 건조시켜 흑색 혼합물을 얻은 후 바로 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계 2: 메틸 2-에티닐-2-메틸벤조에이트(화합물 3)의 제조
이전 단계의 조생성물을 메탄올로 용해시키고 약 20mL의 1mol/L 테트라부틸암모늄플루오라이드(tetrabutylammonium fluoride)의 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran) 용액을 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 스핀 건조시킨 후, 칼럼크로마토그래피로 4g의 황갈색 오일상 물질을 얻었다(두 단계의 총 수율 63%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 175.5[M+H]+.
단계 3: 3-에티닐-2-메틸벤조산(화합물 4)의 제조
1.5g(9mmol)의 화합물 3을 테트라히드로푸란, 메탄올 및 물의 부피비가 10:1:5인 혼합 용매에 용해시킨 다음, 1.8g(40mmol)의 수산화리튬(lithium hydroxide)의 수화물을 첨가하여 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과 후 반응계를 스핀 건조시킨 다음, 반응계가 산성이 될 때까지 4M 염산 용액을 첨가하면 이때 백색 고체가 석출되는데, 여과하여 백색 고체를 수집한 후 건조시켜 900mg(수율 65%)의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.09 (s, 1H), 7.77 (dd, J=7.8, 0.9Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.7Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 2.61 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 158.9[M-H]-.
단계 4: 3-에티닐-2-메틸-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(화합물 6)의 제조
2.3g의 화합물 4, 3.4g의 화합물 5를 40mL의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide, DMF)에 용해시키고, 9.12g(24mmol)의 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(2-(7-azabenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate, HATU), 2.3g(18mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 가열 및 교반하였다. 반응계를 스핀 건조시킨 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸(ethylacetate)로 추출하여 물로 세척한 후, 무수 황산나트륨(anhydrous sodium sulfate)으로 건조시키고 용매를 스핀 건조시킨 후, 칼럼크로마토그래피로 3.4g(수율 70%)의 황색 오일상 물질을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00(d, J=8.0Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.47 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.51 (s, 1H),3.53 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (s, 4H), 2.33 (s, 4H), 2.15 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 416.3 [M+H]+.
단계 5: 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-2-메틸-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(XS116)의 제조
210mg(0.51mmol)의 화합물 6 및 120mg(0.61mmol)의 화합물 7을 10mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시킨 다음, 19mg(0.1mmol)의 요오드화제일구리, 35mg(0.05mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, 131mg(1.02mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가한 후, 아르곤 가스로 치환하고 반응계를 밀봉하였다. 80℃에서 가열 및 교반하고 밤새 반응시켰다. 규조토로 여과하고 여액을 스핀 건조시킨 후, 칼럼크로마토그래피로 70mg(수율 26%)의 황백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.50 (dd, J=4.4, 1.6Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (dd, J=9.2, 1.7Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J=4.5Hz, 2H), 7.73 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.32 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.16 (dd, J=9.2, 4.4Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.64 (s, 8H), 2.41 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 533.3[M+H]+.
실시예 2: 3-(이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일에티닐)-2-메틸-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(XS2-161로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 1과 같다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 9.06 (s, 1H), 8.64 (dd, J=4.1, 2.0Hz, 1H), 8.60 (dd, J=6.8, 2.0Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (dd, J=7.8, 1.3Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.8, 1.3Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.09 (dd, J=6.8, 4.1Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.11 (q, J=7.3Hz, 4H), 2.91 (d, J=5.0Hz, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.61 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 533.2[M+H]+.
실시예 3: 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-2-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(XS2-106으로 명명)의 제조
단계 1: 메틸 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-2-메틸벤조에이트(화합물 3)의 제조
2.5g(14mmol)의 화합물 1 및 3.4g(17mmol)의 화합물 2를 40mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시킨 다음, 533mg(2.8mmol)의 요오드화제일구리, 982mg(1.4mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, 3.6g(28mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가한 후, 아르곤 가스로 치환하고 반응계를 밀봉하였다. 80℃에서 가열 및 교반하고 밤새 반응시켰다. 규조토로 여과하고 여액을 스핀 건조시킨 후 칼럼크로마토그래피로 1.38g(수율 34%)의 황색 분말상 고체를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (d, J=4.3Hz, 1H), 8.27 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.83 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.39 (d, J=7.6Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 2.76 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 292.3[M+H]+.
단계 2: 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-2-메틸벤조산(화합물 4)
1.38g(4.7mmol)의 화합물 3을 테트라히드로푸란, 메탄올 및 물의 부피비가 10:1:5인 혼합 용매에 용해시킨 다음, 995mg(24mmol)의 수산화리튬의 수화물을 첨가하여 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과 후 반응계를 스핀 건조시킨 다음, 반응계가 산성이 될 때까지 4M 염산 용액을 첨가하면 이때 고체가 석출되는데, 여과하여 고체를 수집한 후 건조시켜 1.05g(수율 81%)의 황색 고체를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.14 (s, 1H), 8.72 (d, J=3.9Hz, 1H), 8.32-8.19 (m, 2H), 7.83 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 2H), 2.76 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 276.8[M-H]-.
단계 3: 3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-2-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(XS2-106)
100mg(0.36mmol)의 화합물 4, 48mg(0.3mmol)의 화합물 5를 10mL의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시킨 다음, 137mg(0.36mmol)의 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU), 77mg(0.6mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 80℃에서 가열 및 교반하고 밤새 반응시켰다. 반응계를 스핀 건조시킨 후 칼럼크로마토그래피로 51mg(수율 40%)의 황백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.51 (d, J=4.1Hz, 1H), 8.03 (dd, J=23.3, 14.3Hz, 3H), 7.89 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.73 (d, J=6.6Hz, 2H), 7.50 (ddd, J=24.8, 16.6, 7.8Hz, 3H), 7.32 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.17 (dd, J=9.1, 4.4Hz, 1H), 2.76 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 419.2[M-H]-.
실시예 4: N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-2-메틸벤즈아미드(XS2-109로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 3과 같다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.53 (d, J=4.2Hz, 1H), 8.08 (s, 2H), 7.91 (d, J=10.1Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.2Hz, 1H), 2.75 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 437.6[M-H]-.
실시예 5:N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(이미다조[1,2-b]피리다진-3-일에티닐)-2-메틸벤즈아미드(XS2-112로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 3과 같다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.50 (dd, J=4.4, 1.5Hz, 1H), 8.06 (d, J=4.2Hz, 2H), 8.01 (dd, J=9.2, 1.6Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (d, J=6.7Hz, 1H), 7.48 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.32 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.16 (dd, J=9.2, 4.4Hz, 1H), 2.75 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 455.5[M+H]+.
실시예 6: 2-메틸-3-((6-모폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(XS3-23으로 명명)의 제조
단계 1: 3-에티닐-2-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(화합물 3)의 제조
120mg(0.74mmol)의 화합물 1, 101mg(0.62mmol)의 화합물 2를 15mL의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시킨 다음, 353mg(0.93mmol)의 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU), 160mg(1.24mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 80℃에서 2시간 동안 가열 및 교반하였다. 반응계를 스핀 건조시킨 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하여 물로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 스핀 건조시킨 후, 칼럼크로마토그래피로 150mg(수율 80%)의 황색 오일상 물질을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.26 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.53 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.35 (t, J=7.7Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 2.47 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 304.1 [M+H]+.
단계 2: 4-(3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)모르폴린(화합물 5)의 제조
300mg(1.07mmol)의 화합물 4를 15mL의 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시킨 다음, 280mg(3.22mmol)의 모르폴린, 744mg(12.84mg)의 불화칼륨을 첨가하였다. 120℃에서 3시간 동안 가열 및 교반하였다. 여과 후 반응계를 스핀 건조시킨 후 칼럼크로마토그래피로 260mg(수율 74%)의 황색 분말상 고체를 얻었다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 7.70 (d, J=9.8Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.82 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.89 (t, J=4.8Hz, 4H), 3.57 (t, J=4.9Hz, 4H). LC-MS (ESI) m/z 331.0 [M+H]+.
단계 3: 2-메틸-3-((6-모폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(XS3-23)의 제조
138mg(0.45mmol)의 화합물 3 및 300mg(0.91mmol)의 화합물 5를 10mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시킨 다음, 7mg(0.036mmol)의 요오드화제일구리, 21mg(0.023mmol)의 트리스디벤질리덴아세톤디팔라듐, 9mg(0.045mmol)의 트리tert-부틸포스핀, 124mg(0.9mmol)의 탄산칼륨을 첨가한 후, 아르곤 가스로 치환하고 반응계를 밀봉하였다. 80℃에서 가열 및 교반하고 밤새 반응시켰다. 규조토로 여과하고 여액을 스핀 건조시킨 후 칼럼크로마토그래피로 120mg(수율 52%)의 황백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.06-7.98 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 2H), 7.64 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.54 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.47 (d, J=6.5Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.5Hz, 1H), 3.87 (t, J=4.7Hz, 4H), 3.57 (t, J=4.8Hz, 4H), 2.73 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 504.2 [M-H]-.
실시예 7: N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-3-((6-모폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)벤즈아미드(XS3-61로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.5Hz, 2H), 7.98 (d, J=10.0Hz, 2H), 7.70 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.8Hz, 1H), 3.74 (t, J=4.8Hz, 4H), 3.53 (t, J=4.8Hz, 4H), 2.63 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 539.8 [M+H]+.
실시예 8: N-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-3-((6-메틸이미다조피라진-3-일-3-일)벤즈아미드(XS4-80으로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 2H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.70 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.9, 6.3Hz, 2H), 7.31 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.74 (t, J=4.8Hz, 4H), 3.53 (t, J=4.8Hz, 4H), 2.63 (s, 3H). HRMS (ESI) for C27H21F4N5O2 [M+H]+: 계산 값(calcd) 524.1704, 측정 값(found) 524.1686.
실시예 9: 2-메틸-N-(3-메틸-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((6-메틸-1,2-B]피리다진-3-일)벤즈아미드(XS4-81로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.05-7.90 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 3.74 (dd, J=5.8, 3.9Hz, 4H), 3.53 (t, J=4.8Hz, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). HRMS (ESI) for C28H24F3N5O2 [M+H]+: 계산 값(calcd) 520.1955, 측정 값(found) 520.1939.
실시예 10: N-(3-메톡시-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-3-((6-메틸이미다조피라진-3-일-3-일)벤즈아미드(XS4-72로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 7.97 (d, J=9.9Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.62 (t, J=2.2Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.31 (d, J=9.9Hz, 1H), 7.01 (t, J=2.0Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.74 (dd, J=5.8, 3.8Hz, 4H), 3.53 (t, J=4.8Hz, 4H), 2.62 (s, 3H). HRMS (ESI) for C27H21ClF3N5O2 [M+H]+: 계산 값(calcd) 536.1904, 측정 값(found) 536.1919.
실시예 11: N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-3-((6-메틸이미다조피라진-3-일-3-일)벤즈아미드(XS4-76으로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.07 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 7.98 (d, J=10.0Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.59 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.5Hz, 1H), 3.74 (t, J=4.8Hz, 4H), 3.53 (t, J=4.8Hz, 4H), 2.64 (s, 3H). HRMS (ESI) for C28H21F6N5O2 [M+H]+: 계산 값(calcd) 574.1672, 측정 값(found) 574.1676.
실시예 12: 2-메틸-3-((6-메틸이미다조피라진-3-일)에티닐)-N-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(XS4-77로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.20 (s, 1H), 8.95 (t, J=2.1Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.97 (d, J=9.9Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.31 (dd, J=10.1, 1.6Hz, 1H), 3.74 (t, J=4.8Hz, 4H), 3.53 (t, J=4.9Hz, 4H), 2.65 (s, 3H). HRMS (ESI) for C27H21F3N6O4 [M+H]+: 계산 값(calcd) 551.1649, 측정 값(found) 551.1667.
실시예 13: 2-메틸-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((6-모폴리노이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)벤즈아미드(XS3-68로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.22 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, J=9.8Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.26 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.86 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.57-3.53 (m, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.52 (s, 8H), 2.32 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 618.3 [M+H]+.
실시예 14: (S)-3-((6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-2-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(XS3-35로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.54 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.6Hz, 1H), 6.58 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.03 (d, J=3.7Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.62-3.50 (m, 3H), 3.40 (d, J=11.3Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.92 (d, J=12.9Hz, 1H).
.LC-MS (ESI) m/z 504.2 [M-H]-.
실시예 15: (S)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-2-메틸벤즈아미드(XS3-58로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.27 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.44 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.39 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.7Hz, 1H), 6.60 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.70-3.54 (m, 5H), 2.71 (s, 3H), 2.16 (dd, J=7.9, 3.9Hz, 2H). LC-MS (ESI) m/z 540.0 [M+H]+.
실시예 16: (S)-3-((6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-2-메틸-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(XS3-36으로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.41 (d, J=5.1Hz, 2H), 7.25 (t, J=7.7Hz, 1H), 6.58 (d, J=9.7Hz, 1H), 4.64 (dd, J=4.3, 2.2Hz, 1H), 3.68-3.56 (m, 7H), 2.74 (s, 3H), 2.51 (s, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z 618.3 [M+H]+.
실시예 17: 3-((6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-2-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(XS3-57로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.93 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.61 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.34 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.30 (d, J=13.4Hz, 2H), 2.97 (t, J=12.0Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.34 (s, 6H), 1.90 (d, J=12.1Hz, 2H), 1.57-1.41 (m, 3H). LC-MS (ESI) m/z 547.2 [M+H]+.
실시예 18: N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-2-메틸벤즈아미드(XS3-56으로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.90 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.26 (d, J=12.9Hz, 2H), 2.98 (t, J=12.8Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.41 (t, J=11.2Hz, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.66-1.54 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z 579.3 [M-H]-.
실시예 19: 3-((6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-2-메틸-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(XS3-67로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J=9.8Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.54 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.26 (d, J=13.0Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.96 (t, J=12.1Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.45-2.29 (m, 8H), 2.18 (s, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (q, J=7.5Hz, 1H), 1.83 (d, J=11.5Hz, 2H), 1.44 (q, J=10.5, 9.3Hz, 2H). LC-MS (ESI) m/z 658.3 [M+H]+.
실시예 20: N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-3-((6-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)벤즈아미드(XS3-51로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.08 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J=3.4Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.66 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.89 (d, J=9.9Hz, 1H), 3.80 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.53 (d, J=21.6Hz, 4H). LC-MS (ESI) m/z 553.2 [M+H]+.
실시예 21: (R)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((6-(3,4-디메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-2-메틸벤즈아미드(XS3-52로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.5Hz, 1H), 3.13―3.06 (m, 4H), 2.91 (s, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.24 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 567.2 [M+H]+.
실시예 22: N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-2-메틸벤즈아미드(XS3-55로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.14 (d, J=1.8Hz, 2H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.69 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.32 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.71 (d, J=4.2Hz, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.25 (t, J=13.1Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.82 (d, J=12.8Hz, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z 552.1[M-H]-.
실시예 23: 3-((6-(4-아세틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸벤즈아미드(XS3-54로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.14 (d, J=1.7Hz, 2H), 7.98 (d, J=9.9Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (dd, J=7.7, 1.3Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.34 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.66-3.53 (m, 8H), 2.65 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z581.5 [M+H]+.
실시예 24: N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-3-((6-((2-모르폴리노에틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)벤즈아미드(XS3-53으로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.66 (d, J=7.7Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.78 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.71 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z583.2 [M+H]+
실시예 25: 3-((6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-2-메틸-N-(3-(((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(XS3-81로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.36 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, J=9.9Hz, 1H), 7.59 (dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.24 (t, J=7.7Hz, 1H), 6.88 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.0-3.91 (m, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.28 (t, J=13.1Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.51 (s, 8H), 2.31 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.69 -1.61 (m, 2H).LC-MS (ESI) m/z632.3[M+H]+.
실시예 26: N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-3-((6-(4-모르폴린피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)벤즈아미드(XS3-130으로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.92 (d, J=9.8Hz, 2H), 7.69 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.8Hz, 1H), 4.26 (d, J=13.0Hz, 2H), 3.54 (s, 4H), 2.97 (t, J=12.3Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.45 (s, 5H), 1.86 (d, J=12.8Hz, 2H), 1.45 (d, J=12.2Hz, 2H). HRMS (ESI) for C32H30ClF3N6O2 [M+H]+: 계산 값(calcd) 623.2144, 측정 값(found) 623.2126.
실시예 27: N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸-3-((6-(4-(옥세타닐-3-일)피페라진-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)벤즈아미드(XS3-138로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.98-7.87 (m, 2H), 7.69 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.34 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.55 (t, J=6.5Hz, 2H), 4.47 (t, J=6.1Hz, 2H), 3.60 (t, J=5.1Hz, 4H), 3.45 ( m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.40 (t, J=5.0Hz, 4H). HRMS (ESI) for C30H26ClF3N6O2 [M+H]+: 계산 값(calcd) 595.1831, 측정 값(found) 595.1811.
실시예 28: N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((6-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-2-메틸벤즈아미드(XS3-134로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.13 (d, J=1.8Hz, 2H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.68 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.8, 1.3Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.14 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.64 (t, J=6.7Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (t, J=6.7Hz, 2H), 2.16 (s, 6H). HRMS (ESI) for C28H26ClF3N6O [M+H]+: 계산 값(calcd) 555.1881, 측정 값(found) 555.1862.
실시예 29: N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((6-((2-메톡시에틸)아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-2-메틸벤즈아미드(XS3-135로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.81-7.73 (m, 2H), 7.67 (dd, J=7.7, 1.3Hz, 1H), 7.59 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.7, 1.3Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.27 (t, J=5.5Hz, 1H), 6.82 (d, J=9.6Hz, 1H), 3.54 (t, J=5.5Hz, 2H), 3.47-3.45 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). HRMS (ESI) for C26H21ClF3N5O2 [M+H]+: 계산 값(calcd) 528.1409, 측정 값(found) 528.1394.
실시예 30: N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((6-((4-히드록시부틸)아미노)이미다졸[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-2-메틸벤즈아미드(XS3-139로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 7.76 (d, J=9.6Hz, 2H), 7.68 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.16 (t, J=5.3Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.9Hz, 1H), 4.38 (t, J=5.1Hz, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.53-1.46 (m, 2H). HRMS (ESI) for C27H23ClF3N5O2 [M+H]+: 계산 값(calcd) 542.1565, 측정 값(found) 542.1552.
실시예 31: 3-((6-(4-아미노피페리딘-1-일)이미다졸[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸벤즈아미드(XS3-131로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.96 (d, J=9.9Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (dd, J=7.8, 1.3Hz, 1H), 7.61 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.7, 1.3Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.34 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.23 (d, J=13.4Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.63 (m, 1H), 1.89 (d, J=11.2Hz, 2H), 1.48 (q, J=11.7, 10.8Hz, 2H). HRMS (ESI) for C28H24ClF3N6O [M+H]+: 계산 값(calcd) 553.1725, 측정 값(found) 553.1708.
실시예 32: (R)-3-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)이미다졸[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸벤즈아미드(XS3-137로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.69 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.28 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.04 (dd, J=10.6, 6.5Hz, 2H), 2.98 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.61-1.43 (m, 2H). HRMS (ESI) for C28H24ClF3N6O [M+H]+: 계산 값(calcd) 553.1725, 측정 값(found) 553.1706.
실시예 33: (S)-3-((6-(3-아미노피페리딘-1-일)이미다졸[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸벤즈아미드(XS3-136으로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.95-7.84 (m, 2H), 7.69 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.28 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.04 (dd, J=11.5, 5.9Hz, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.86 (d, J=12.0Hz, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.53 (q, J=11.8Hz, 1H). HRMS (ESI) for C28H24ClF3N6O [M+H]+: 계산 값(calcd) 553.1725, 측정 값(found) 553.1703.
실시예 34: N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-(6-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-2-메틸벤즈아미드(XS3-153으로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 6과 같다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 8.13 (t, J=2.1Hz, 2H), 7.90 (d, J=10.2Hz, 2H), 7.69 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.61 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.32 (d, J=10.0Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.55 (t, J=5.6Hz, 4H), 1.15 (s, 3H). HRMS (ESI) for C29H25ClF3N5O2 [M+H]+: 계산 값(calcd) 568.1722, 측정 값(found) 568.1699.
실시예 35: 2-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((6-모폴리노이미다조[1,2-b]피리도-3-일에티닐)벤즈아미드(XS3-91로 명명)의 제조
단계 1: 4-메틸-1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸(화합물 3)의 제조
1g(4.5mmol)의 화합물 1, 800mg(9.5mmol)의 화합물 2를 20mL의 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시킨 다음 850mg(7mmol)의 탄산칼륨을 첨가하였다. 120℃에서 가열 및 교반하고 밤새 반응시켰다. 반응계를 스핀 건조시킨 후 칼럼크로마토그래피로 430mg(수율 36%)의 황백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (q, J=1.9Hz, 2H), 8.02-7.97 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 2.36 (d, J=1.0Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z 272.1[M+H]+.
단계 2: 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(화합물 4)의 제조
430mg(1.59mmol)의 화합물 3을 에탄올:물의 비율이 7:3인 혼합 용매에 용해시키고 반응계가 약산성이 되도록 염산을 첨가한 다음 444mg(7.93mmol)의 철분을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 가열 및 교반하였다. 규조토로 여과하고 반응계를 스핀 건조시킨 후 조생성물을 바로 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계 3: 3-에티닐-2-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(화합물 6)의 제조
270mg(1.12mmol)의 화합물 4, 215mg(1.3mmol)의 화합물 5를 15mL의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시킨 다음, 638mg(1.68mmol)의 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU), 216mg(1.68mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 첨가하였다. 80℃에서 가열 및 교반하고 밤새 반응시켰다. 반응계를 스핀 건조시킨 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하여 물로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 스핀 건조시킨 후, 칼럼크로마토그래피로 220 mg(수율 51%)의 황색 오일상 물질을 얻었다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 9.41 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 384.1[M+H]+.
단계 4: 2-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((6-모폴리노이미다조[1,2-b]피리도-3-일에티닐)벤즈아미드(XS3-91로 명명)의 제조
150mg(0.39mmol)의 화합물 6 및 130mg(0.47mmol)의 화합물 7을 10mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시킨 다음, 6mg(0.03mmol)의 요오드화제일구리, 17mg(0.019mmol)의 트리스디벤질리덴아세톤디팔라듐, 8mg(0.039mmol)의 트리tert-부틸포스핀, 107mg(0.78mmol)의 탄산칼륨을 첨가한 후, 아르곤 가스로 치환하고 반응계를 밀봉하였다. 80℃에서 가열 및 교반하고 밤새 반응시켰다. 규조토로 여과하고 여액을 스핀 건조시켜 칼럼크로마토그래피로 40mg(수율 18%)의 황백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.20 (d, J=1.6Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (d, J=9.9Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.57 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.32 (d, J=10.0Hz, 1H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.54 (t, J=4.9Hz, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.19 (d, J=1.0Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z 586.6[M+H]+.
실시예 36: 3-((6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)에티닐)-2-메틸-N-(3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐)벤즈아미드(XS3-87로 명명)의 제조
합성 방법은 실시예 35와 같다.
1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.25 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.68 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (t, J=7.7Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.93 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.05-3.97 (m, 3H), 3.37-3.29 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.33 (d, J=1.0Hz, 3H), 2.03 (d, J=9.6Hz, 2H), 1.69 (d, J=9.5Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z 600.0[M+H]+.
실시예 37: TRKs 키나아제에 대한 화합물의 IC
50
테스트
키나아제 활성 검출: Z▽-LYTE?? 기술(단백질 가수분해 절단에 대한 인산화 및 비인산화 폴리펩타이드의 민감성 차이에 기초한 형광 기반 검출, 효소 결합 형태)을 적용하고, 형광 공명 에너지 전이(FRET) 원리를 채택하며, Z´-LYTE™ FRET 펩타이드계 기질을 사용하고, 이차 반응에 의해 TRKs(TRK1, TRK2, TRK3) 키나아제(Life Technologies, PV3144, PV3616, PV3617)에 대한 화합물의 억제 활성을 검출하였다.
효소 반응: 384웰 플레이트에 5μL의 효소-기질 시스템[50mM의 4-히드록시에틸피페라진에탄술폰산(HEPES) pH7.5, 0.01% BRIJ-35, 10mM의 염화마그네슘(MgCl2), 1mM의 에틸렌글리콜비스(2-아미노에틸에테르)테트라아세트산(EGTA), 2μM의 Tyr 01 펩타이드 기질]을 첨가하고, echo520 울트라마이크로 리퀴드 피펫팅 시스템을 이용하여 5nL의 화합물(농도 구배)을 옮겨 넣고, 실온에서 10-20분 동안 진탕한 다음, echo520 울트라마이크로 리퀴드 피펫팅 시스템을 이용하여 각각 200nL, 12.5nL, 25nL의 ATP(최종 농도가 각각 400uM, 25uM, 50uM)를 옮겨 놓고 진탕하여 균일하게 혼합한 후 원심분리하여 30℃의 어두운 곳에서 1.5시간 동안 반응시켰다.
검출 반응: 각 웰에 2.5μL의 반응액(Development Solution)(1:128 희석)을 첨가하고 37℃의 어두운 곳에서 1시간 동안 배양한 다음, 5μL의 정지액(Stop Reagent)을 첨가하였다.
플레이트 판독: 다중 라벨 마이크로플레이트 판독기(Perkin Elmer EnVision Multimode Plate Reader)를 이용하여 형광 신호(여기광 파장은 400nm, 방출광 파장은460nm, 535nm)를 검출하였다.
계산: 각 웰의 억제율은 완전 활성 웰 및 대조 신호 웰로부터 계산되었는데, 데이터 분석 방법은 다음과 같다.
인산화 비율=1-{(방출 비율×F100%-C100%)/[C0%-C100%+방출 비율×(F100%-F0%)]}Х100;
억제율=100Х(1-화합물 인산화 비율/음성 대조군 인산화 비율).
IC50 값은 의료용 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism5.0) 소프트웨어에 의해 계산되었다.
키나아제 활성 테스트 결과는 표 1에 나타낸 바와 같다.
| 화합물 번호 | TRKA | TRKB | TRKC |
| XS116 | ** | ** | ** |
| XS2-161 | *** | **** | *** |
| XS2-106 | *** | **** | |
| XS2-109 | *** | **** | *** |
| XS2-112 | *** | *** | *** |
| XS3-23 | ** | ** | ** |
| XS3-61 | ** | ** | ** |
| XS4-80 | ** | ** | |
| XS4-81 | ** | ** | |
| XS4-72 | ** | ** | ** |
| XS4-76 | ** | ** | ** |
| XS4-77 | ** | ** | ** |
| XS3-68 | * | * | * |
| XS3-35 | * | ** | * |
| XS3-58 | ** | ** | ** |
| XS3-36 | ** | ** | * |
| XS3-57 | * | * | * |
| XS3-56 | ** | ** | ** |
| XS3-67 | * | ** | * |
| XS3-51 | ** | ** | * |
| XS3-52 | ** | ** | ** |
| XS3-55 | * | ** | ** |
| XS3-54 | * | ** | * |
| XS3-53 | * | ** | * |
| XS3-81 | * | * | * |
| XS3-130 | ** | ** | * |
| XS3-138 | ** | * | * |
| XS3-134 | ** | ** | ** |
| XS3-135 | ** | ** | ** |
| XS3-139 | ** | ** | ** |
| XS3-131 | ** | ** | ** |
| XS3-137 | ** | ** | ** |
| XS3-136 | ** | ** | ** |
| XS3-153 | ** | ** | ** |
| XS3-91 | * | * | * |
| XS3-87 | * | * | * |
IC50: <10nM=*; 10-100nM=**; 100-1000nM=***; >1uM=****.
표 1의 데이터에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물은 TRKs 키나아제에 대해 매우 강한 억제 활성을 갖는다.
실시예 38: Ba/F3-TRKs 안정주에 의한 세포 증식 억제 활성에 관한 연구
본 실험에 사용된 BaF3 세포(마우스 전B세포)는 일본 세포 은행에서 구입하였고, BaF3-CD74-NTRK1, BaF3-ETV6-NTRK2, BaF3-ETV6-NTRK3 단클론 안정주는 모두 본 실험실에서 구축하였으며, 양성 약물 활성, 단백질 발현 및 유전자 시퀀싱 등의 실험을 통해 완전히 정확한 것으로 확인하였다.
안정주 구축의 간략한 단계는 다음과 같다: CD74-NTRK1, ETV6-NTRK2, ETV6-NTRK3 등의 유전자를 포함하는 pCDNA3.1(+) 플라스미드 벡터를 구축하였고; Amaxa® Cell Line Nucleofector® Kit V 키트를 사용하여 플라스미드를 Ba/F3 세포로 전기 형질전환시켰으며; 전기 형질전환 48시간 후, 최종 농도가 1000μg/ml인 게네티신(G418)을 첨가하여 2주 동안 스크리닝하고 인터루킨3(IL3)을 제거하여 다클론 안정주를 얻기 위한 스크리닝을 계속하였고; 그후 한계희석법을 통해 단클론을 선별하였으며; 그리고 양성 약물, 웨스턴 블롯(Western Blot, WB), 유전자 시퀀싱을 사용하여 안정주를 확인하였고; 완전히 정확한 것으로 확인된 단클론은 억제제의 세포 증식 억제 활성 연구에 사용될 수 있다.
세포 증식 억제 활성 연구: 96웰 플레이트에 8000-12000개/웰로 대수 생장기의 세포를 접종하고, 다음날 상이한 농도의 억제제(0-10μM)를 첨가하여 72시간 동안 계속 배양하였고; 그후 각 웰에 10μL의 Cell Counting Kit-8 세포 계수 키트(CCK-8 시약)를 첨가하여 1-3시간 동안 계속 배양하였으며; 이어서, 슈퍼마이크로플레이트 리더기로 450nm 및 650nm에서 흡광도를 측정하였다. 의료용 그래프패드 프리즘 소프트웨어(GraphPad Prism 8.0.0)를 사용하여 반수 억제 농도(IC50)를 계산하였다.
테스트 결과는 표 2에 나타낸 바와 같다.
| 화합물 번호 | CD74-NTRK1 | ETV6-NTRK2 | ETV6-NTRK3 |
| XS116 | *** | *** | *** |
| XS2-161 | **** | **** | **** |
| XS2-106 | *** | *** | |
| XS2-112 | *** | *** | *** |
| XS3-23 | ** | ** | ** |
| XS3-61 | ** | ** | |
| XS4-80 | ** | ** | ** |
| XS4-81 | ** | ** | * |
| XS4-72 | ** | ** | * |
| XS4-76 | ** | ** | ** |
| XS4-77 | ** | ** | * |
| XS3-68 | * | ** | * |
| XS3-35 | ** | *** | ** |
| XS3-58 | *** | *** | ** |
| XS3-36 | ** | ** | ** |
| XS3-57 | ** | *** | ** |
| XS3-56 | *** | *** | ** |
| XS3-67 | *** | *** | ** |
| XS3-51 | *** | *** | ** |
| XS3-52 | ** | *** | ** |
| XS3-55 | ** | ** | ** |
| XS3-54 | ** | ** | ** |
| XS3-53 | ** | *** | ** |
| XS3-81 | ** | * | * |
| XS3-130 | ** | ** | ** |
| XS3-138 | ** | ** | * |
| XS3-134 | *** | *** | ** |
| XS3-135 | *** | *** | ** |
| XS3-139 | ** | ** | ** |
| XS3-131 | *** | *** | ** |
| XS3-137 | *** | *** | ** |
| XS3-136 | *** | *** | ** |
| XS3-153 | ** | ** | ** |
| XS3-87 | * | ** | * |
| XS3-91 | ** | ** | * |
IC50: <10nM=*; 10-100nM= **; 100-1000nM= ***; >1uM=****.
표 2의 데이터에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물은 Ba/F3-TRKs 안정주의 세포 증식에 대해 매우 강한 억제 활성을 갖는다.
실시예 39: Ba/F3-TRKs 안정주에 의한 약물내성 세포 증식 억제 활성에 관한 연구
본 실험에서 사용된 BaF3 세포(마우스 전B세포)는 일본 세포 은행에서 구입하였고, BaF3-CD74-NTRK1-G667C, BaF3-CD74-NTRK1-F589L, BaF3-CD74-NTRK1-G595R, BaF3-CD74-NTRK1-G667A, BaF3-CD74-NTRK1-V573M, BaF3-ETV6-NTRK2-G639R, BaF3-ETV6-NTRK2-G709C, BaF3-ETV6-NTRK2-V617M, BaF3-ETV6-NTRK2-F633L, BaF3-ETV6-NTRK3-G696C, BaF3-ETV6-NTRK3-G696A, BaF3-ETV6-NTRK3-G623R, BaF3-ETV6-NTRK3-G623E, BaF3-ETV6-NTRK3-F617L, BaF3-ETV6-NTRK3-V601M 단클론 안정주는 모두 본 실험실에 구축하였으며, 양성 약물 활성, 단백질 발현 및 유전자 시퀀싱 등의 실험을 통해 완전히 정확한 것으로 확인하였다.
안정주 구축의 간략한 단계는 다음과 같다: BaF3-CD74-NTRK1-G667C, BaF3-CD74-NTRK1-F589L, BaF3-CD74-NTRK1-G595R, BaF3-CD74-NTRK1-G667A, BaF3-CD74-NTRK1-V573M, BaF3-ETV6-NTRK2-G639R, BaF3-ETV6-NTRK2-G709C, BaF3-ETV6-NTRK2-V617M, BaF3-ETV6-NTRK2-F633L, BaF3-ETV6-NTRK3-G696C, BaF3-ETV6-NTRK3-G696A, BaF3-ETV6-NTRK3-G623R, BaF3-ETV6-NTRK3-G623E, BaF3-ETV6-NTRK3-F617L, BaF3-ETV6-NTRK3-V601M 등의 유전자를 포함하는 pCDNA3.1(+) 플라스미드 벡터를 구축하였고; Amaxa® Cell Line Nucleofector®Kit V 키트를 사용하여 플라스미드를 Ba/F3 세포로 전기 형질전환시켰으며; 전기 형질전환 48시간 후, 최종 농도가 1000μg/ml인 게네티신( G418)을 첨가하여 2주 동안 스크리닝하고 인터루킨3(IL3)을 제거하여 다클론 안정주를 얻기 위한 스크리닝을 계속하였고; 그후 한계희석법을 통해 단클론을 선별하였으며; 그리고 양성 약물, 웨스턴 블롯 (Western Blot , WB), 유전자 시퀀싱을 사용하여 안정주를 확인하였고; 완전히 정확한 것으로 확인된 단클론은 억제제의 세포 증식 억제 활성 연구에 사용될 수 있다.
세포 증식 억제 활성 연구: 96웰 플레이트에 8000-12000개/웰로 대수 생장기의 세포를 접종하고, 다음날 상이한 농도의 억제제(0-10μM)를 첨가하여 72시간 동안 계속 배양하였고; 그후 각 웰에 10μL의 Cell Counting Kit-8 세포 계수 키트(CCK-8 시약)를 첨가하여 1-3시간 동안 계속 배양하였으며; 이어서, 슈퍼마이크로플레이트 리더기로 450nm 및 650nm에서 흡광도를 측정하였다. 의료용 그래프패드 프리즘 소프트웨어(GraphPad Prism 8.0.0)를 사용하여 반수 억제 농도(IC50)를 계산하였다.
테스트 결과는 표 3에 나타낸 바와 같다.
| 화합물 번호 | XS3-55 | XS3-68 | XS3-81 | XS3-87 |
| BaF3-CD74-NTRK1-G667C | * | * | * | * |
| BaF3-CD74-NTRK1-G667A | * | * | * | * |
| BaF3-CD74-NTRK1-G595R | **** | *** | *** | *** |
| BaF3-CD74-NTRK1-F589L | *** | *** | *** | ** |
| BaF3-CD74-NTRK1-V573M | ** | ** | * | * |
| BaF3-ETV6-NTRK2-G639R | *** | ** | ** | ** |
| BaF3-ETV6-NTRK2-F633L | *** | *** | *** | ** |
| BaF3-ETV6-NTRK2-V617M | * | * | * | * |
| BaF3-ETV6-NTRK2-G709C | * | * | ** | * |
| BaF3-ETV6-NTRK3-G696C | * | * | * | * |
| BaF3-ETV6-NTRK3-G696A | * | * | * | * |
| BaF3-ETV6-NTRK3-G623R | *** | ** | ** | ** |
| BaF3-ETV6-NTRK3-G623E | * | * | * | * |
| BaF3-ETV6-NTRK3-F617L | ** | ** | ** | * |
| BaF3-ETV6-NTRK3-V601M | * | * | * | * |
IC50: <10nM=*; 10-100nM= **; 100-1000nM= ***; >1uM=****.
표 3의 데이터에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물은 Ba/F3-TRKs 안정주의 약물내성 세포 증식에 대해 매우 강한 억제 활성을 갖는다.
실시예 40: 화합물 XS3-55 키나아제 선택성의 IC
50
테스트
키나아제 활성 검출: Z´-LYTE™ 기술(단백질 가수분해 절단에 대한 인산화 및 비인산화 폴리펩타이드의 민감성 차이에 기초한 형광 기반 검출, 효소 결합 형태)을 적용하고, 형광 공명 에너지 전이(FRET) 원리를 채택하며, Z´-LYTE™ FRET 펩타이드계 기질을 사용하고, 이차 반응에 의해 Bcr-Abl, SRC, RET, PDGFRA, PDGFRB, VEGFR2 및 Kit 키나아제에 대한 화합물 XS3-55와 대조 분자인 XS4-128 및 포나티닙(Ponatinib)의 억제 활성을 검출하였다.
여기서, 화합물 XS4-128의 구조식은 다음과 같다.
이의 제조 방법은 다음과 같다.
단계 1: 메틸 4-메틸-3-((트리메틸실릴)에티닐)벤조에이트(화합물 2)의 제조
100mL의 3구 플라스크에 1g(3.6mmol)의 화합물 1, 69mg(0.36mmol)의 요오드화제일구리, 127mg(0.18mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, 50mL의 무수 아세토나이트릴, 934mg(7.2mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가한 후, 아르곤 가스로 치환하고 반응계를 밀봉한 다음, 주사기로 1.06g(10.8mmol)의 트리메틸실릴아세틸렌을 주입하여 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고 용매를 스핀 건조시켜 흑색 혼합물을 얻은 후 바로 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계 2: 메틸 메틸3-에티닐-4-메틸벤조에이트(화합물 3)의 제조
이전 단계의 조생성물을 메탄올로 용해시키고 약 2mL의 1mol/L 테트라부틸암모늄플루오라이드의 테트라히드로푸란 용액을 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 스핀 건조시킨 후, 칼럼크로마토그래피로470mg의 황갈색 오일상 물질을 얻었다(두 단계의 수율 75%).
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.76 (dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.5, 1.0Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 175.5[M+H]+.
단계 3: 3-에티닐-4-메틸벤조산(화합물 4)의 제조
400mg(2.29mmol)의 화합물 3을 테트라히드로푸란, 메탄올 및 물의 부피비가 10: 1: 5인 혼합 용매에 용해시킨 다음, 482mg(11.4mmol)의 수산화리튬의 수화물을 첨가하여 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과 후 반응계를 스핀 건조시킨 다음, 반응계가 산성이 될 때까지 4M 염산 용액을 첨가하면 이때 백색 고체가 석출되는데, 백색 여과하여 고체를 수집한 후 건조시켜 350mg(수율 96%)의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.02 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.85 (dd, J=7.9, 1.9Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.0Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 2.45 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z 160.9 [M+H]+.
단계 4: N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-에티닐-4-메틸벤즈아미드(화합물 6)의 제조
300mg(1.9mmol)의 화합물 4, 305mg(1.6mmol)의 화합물 5를 20mL의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시킨 다음, 912mg(2.4mmol)의 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HATU), 413mg(3.2mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 가열 및 교반하였다. 반응계를 스핀 건조시킨 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하여 물로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 스핀 건조시킨 후, 칼럼크로마토그래피로 340mg(수율 63%)의 황색 오일상 물질을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H), 8.11 (d, J=1.8Hz, 2H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.54 (dd, J=7.7, 1.4Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.7Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 2.47 (s, 3H). MS (ESI) m/z 335.8 [M-H]-.
단계 5: N-(3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-((6-(4-하이드록시피페리딘-1-일)이미다졸[1,2-B]피리다진-3-일)에티닐)-4-메틸벤즈아미드(XS4-128)의 제조
70mg(0.2mmol)의 화합물 6 및 83mg(1.2mmol)의 화합물 7을 10mL의 무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시킨 다음, 8mg(0.016mmol)의 요오드화제일구리8mg(0.016mmol), 19mg(0.01mmol)의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드, 145mg(0.4mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가한 후, 아르곤 가스로 치환하고 반응계를 밀봉하였다. 80℃에서 가열 및 교반하고 밤새 반응시켰다. 규조토로 여과하고 여액을 스핀 건조시킨 후, 칼럼크로마토그래피로 80mg(수율 73%)의 황백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.16 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (dd, J=8.0, 1.9Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.75 (d, J=4.2Hz, 1H), 3.98 (d, J=14.5Hz, 2H), 3.80-3.71(m , 1H), 3.26 (t, J=11.5Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.89-1.78(m, 2H), 1.54-1.40 (m, 2H). HRMS (ESI) for C28H23ClF3N5O2 [M+H]+: 계산 값(calcd) 554.1565, 측정 값(found) 554.1562.
효소 반응: 384웰 플레이트에 5μL의 효소-기질 시스템(50mM의 4-히드록시에틸피페라진에탄술폰산(HEPES) pH7.5, 0.01% BRIJ-35, 10mM의 염화마그네슘(MgCl2), 1mM의 에틸렌글리콜비스(2-아미노에틸에테르)테트라아세트산(EGTA), 2μM의 Tyr 01 펩타이드 기질)을 첨가하고, echo520 울트라마이크로 리퀴드 피펫팅 시스템을 이용하여 5nL의 화합물(농도 구배)을 옮겨 놓고, 실온에서 10-20분 동안 진탕한 다음, echo520 울트라마이크로 리퀴드 피펫팅 시스템을 이용하여 각각 200nL, 12.5nL, 25nL의 ATP(최종 농도가 각각 400uM, 25uM, 50uM)를 옮겨 넣고 진탕하여 균일하게 혼합한 후 원심분리하여 30℃의 어두운 곳에서 1.5시간 동안 반응시켰다.
검출 반응: 각 웰에 2.5μL의 반응액(Development Solution)(1:128 희석)을 첨가하고 37℃의 어두운 곳에서 1시간 동안 배양한 다음, 5μL의 정지액(Stop Reagent)을 첨가하였다.
플레이트 판독: 다중 라벨 마이크로플레이트 판독기(Perkin Elmer EnVision Multimode Plate Reader)를 이용하여 형광 신호(여기광 파장은 400nm, 방출광 파장은 460nm, 535nm)를 검출하였다.
계산: 각 웰의 억제율은 완전 활성 웰 및 대조 신호 웰로부터 계산되었는데, 데이터 분석 방법은 다음과 같다.
인산화 비율=1-{(방출 비율×F100%-C100%)/[C0%-C100%+방출 비율×(F100%-F0%)]}Х100;
억제율=100Х(1-화합물 인산화 비율/음성 대조군 인산화 비율).
IC50 값은 의료용 그패프패드 프리즘(GraphPad Prism5.0) 소프트웨어에 의해 계산되었다.
키나아제 활성 테스트 결과는 표 4에 나타낸 바와 같다.
| 키나아제 | XS3-55 | XS4-128 | Ponatinib |
| Bcr-Abl | >10000 | 128.8 | 3.9 |
| SRC | 526.3 | 20.3 | 2.0 |
| RET | >10000 | 10.7 | 3.3 |
| VEGFR2 | 832.7 | 18.9 | 3.3 |
| Kit | 1669 | 93.5 | 25.1 |
| PDGFRA | 5887 | 19.9 | 3.9 |
| PDGFRB | >10000 | 118.9 | 18.0 |
표 4의 데이터에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 알키닐페닐벤즈아미드계의 대표적인 화합물 XS3-55는 TRKA, TRKB, TRKC 이외의 다양한 대표적인 티로신 키나아제에 대한 억제 활성이 비교적 약하고 비교적 우수한 키나아제 선택성을 가지며, 이의 키나아제 선택성은 화합물 XS4-128 및 포나티닙(Ponatinib)보다 훨씬 우수하므로, 본 발명의 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물은 선택성이 우수하고 독성 부작용이 낮다.
실시예 41: 약동학 평가
SD 랫트를 대상으로 약동학 및 경구 생체 이용도를 테스트하였고, 약물 용해도에 따라 각각 경구, 정맥 주사로 1회 투여하였으며, 상이한 시점(0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간)에서 각각 동물 혈액 샘플을 수집하였고, 헤파린을 첨가하여 항응고 처리한 후 원심분리하여 상등액을 얻었다. 혈액 샘플은 HPLC-MS 방법으로 분석하였고, DAS2.1은 반감기(T1/2), 최고 혈중 약물 농도(Cmax), 피크 타임(Tmax), 약물-시간 곡선하 면적(AUC), 생체 이용도(BA) 등의 약동학 데이터를 검출하기 위한 데이터 분석에 사용되었다. 화합물 XS3-55 및 화합물 9o(European Journal of Medicinal Chemistry 179(2019) 470-482.)의 약동학 데이터 결과는 표 5에 나타낸 바와 같다.
| 화합물 | 화합물 9c | 화합물 XS3-55 | ||
| 투여 방식 | 정맥주사 | 경구 투여 | 정맥주사 | 경구 투여 |
| 용량(mg/kg) | 5 | 25 | 2.0 | 10.0 |
| 반감기(h) | 2.03 | 4.77 | 16.07 | 15.19 |
| 피크 타임(h) | 0.083 | 2 | 0.08 | 4.00 |
| 최고 혈중 약물 농도(ng/mL) | 1968.37 | 63.3 | 46123.74 | 44066.54 |
| 약물-시간 곡선하 면적(0-t)(h*ng/mL) | 804.65 | 431.49 | 358128.95 | 560764.28 |
| 약물-시간 곡선하 면적(0-∞)(h*ng/mL) | 810.45 | 445.18 | 548798.57 | 878346.33 |
| 청소율(mL/h/kg) | 1260.51 | nd | 3.65 | nd |
| 생체 이용도(%) | 10.72 | 31.32 | ||
화합물 XS3-55는 TRKs 키나아제에 대해 매우 강한 억제 활성을 갖고, Ba/F3-TRKs 안정주의 야생형 및 약물내성형 세포 증식에 대해 매우 강한 억제 활성을 갖는다. 또한, 화합물 XS3-55는 우수한 경구 흡수 특성을 가지므로, 랫트에게 10mg/kg의 용량으로 경구 투여할 경우, 화합물 XS3-55의 반감기는 15.19시간이고, 최고 혈중 약물 농도는 44066.54ng/mL로 높으며, 약물-시간 곡선하 면적은 878346.33h*ng/mL로 높고, 약동학 특성은 대조 화합물 9o보다 현저히 높다.
실시예 42: 화합물 XS3-55의 생체내 종양 활성
Ba/F3-CD74-TRKAG667C 동종이계 이식 마우스 모델에서 경구 투여에 의한 화합물 XS3-55의 생체내 항종양 약물 효능을 평가하였다. 배양된 BaF3-CD74-TRKAG667C 세포를 수집하여 원심분리하고 생리식염수로 2회 세척한 다음, 1Х107개/mL의 밀도로 조절한 후 얼음 위에 놓고 바로 CB17-SCID 암컷 마우스 오른쪽 겨드랑이(Beijing Vital River에서 구입, 6-8주령)에 한마리당 200μL씩 피하 주사하였다. 모델링 9일 후, 종양 부피가 약 200mm3로 성장했을 때 무작위로 그룹을 나누어 투여를 시작하였는데, 대조군은 8마리, 화합물 XS3-55는 4개의 용량군(50, 25, 12.5, 6.25mg/kg)으로 각 그룹당 6마리였다. 투여 방식은 다음과 같다. 투여량에 따라 적당량의 화합물 XS3-55 분말을 취해 2% 디메틸설폭사이드(DMSO)+20% 수소첨가 피마자유+8% 무수 에탄올+70% 생리식염수의 혼합 용매에 용해시켜 연황색 내지 황색의 투명 액체를 얻어 1일 1회 경구 투여하였고; 대조군은 동등한 부피의 혼합 용매를 경구 투여하였다. 체중 및 종양 부피를 2일마다 기록하였다.
결과는 도 1에 도시된 바와 같다. 2주 동안 1일 1회 투여한 화합물 XS3-55는 CD74 TRKAG667C 돌연변이를 포함한 동종이계 이식 마우스 모델의 성장을 용량 의존적 방식으로 억제한다. 6.25mg/kg의 최저 용량으로 2일 동안 치료한 후에 종양 크기가 현저히 감소된 것을 관찰하였다. 12일 동안 치료한 후, 화합물 XS3-55는 6.25mg/kg/일, 12.5mg/kg/일, 25mg/kg/일 및 50mg/kg/일의 용량 하에서 우수한 생체내 항종양 약물 효능을 나타냈고, TGI는 각각 50.9%, 76.3%, 89.2% 및 91.6%인 반면, 대조군의 마우스는 14일째에 사망하였다. 동시에, 생체내 연구는 화합물 XS3-55의 4가지 상이한 용량이 모두 마우스의 체중에 명백한 악영향을 미치지 않는 것을 나타내고(도 1의 A), 이는 화합물 XS3-55가 우수한 안전성을 가지고 있음을 보여준다.
전술한 실시예들의 각 기술적 특징은 임의로 조합될 수 있고, 설명을 간결하게 하기 위해 상기 실시예의 각 기술적 특징의 모든 가능한 조합을 설명하지는 않지만, 이러한 기술적 특징의 조합이 모순되지 않는 한 본 명세서에 기재된 범위로 간주해야 하다.
전술한 실시예는 단지 본 발명의 몇가지 실시형태를 보여줬을 뿐이고, 그에 대한 설명은 비교적 구체적이고 상세하지만, 본 발명의 특허 범위가 이에 한정되는 것으로 이해해서는 안된다. 당업자라면 본 발명의 구상을 벗어나지 않고 다양한 변형 및 개선이 이루어질 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 보호 범위에 속한다는 점에 유의해야 한다. 따라서, 본 발명 특허의 보호 범위는 첨부된 특허청구범위에 따라야 한다.
Claims (19)
- 식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자로서,
(I)
상기 식 (I)에서, R1은 임의로 C1~C20 알킬(alkyl)로부터 선택되고;
R2는 임의로 H, 할로겐(halogen), C1~C20 알킬, C1~C20 알콕시(alkoxy) 또는 할로겐 치환된 C1~C20 알킬로부터 선택되며;
R3은 임의로 H, 불소로 치환된 C1~C4 알킬, 치환 또는 비치환된 1-3개의 N고리 원자를 포함하는 5-6원 헤테로 고리기(heterocyclyl)로부터 선택되고;
R4는 임의로 H, 할로겐, 니트로(nitro), 치환 또는 비치환된 C1~C20 알킬, 치환 또는 비치환된 C1~C20 알콕시, 치환 또는 비치환된 1-3개의 N 고리 원자를 포함하는 5-10원 헤테로 고리기, 치환 또는 비치환된 1-3개의 N 고리 원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴(heteroaryl)로부터 선택되며;
R5는 -NR6R7이고;
R6, R7은 각각 독립적으로 -(CH2)mNR8R9, -(CH2)nCR10R11R12, -(CH2)pOR12로부터 선택되거나, 또는 R6, R7은 이들에 연결된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로 원자를 포함하는 단일 고리, 축합 고리, 스피로 고리(spiro ring) 또는 가교 고리를 형성하며;
R8, R9는 각각 독립적으로 H, C1~C20 알킬로부터 선택되거나; 또는 R8, R9는 이들에 연결된 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 단일 고리, 축합 고리, 스피로 고리 또는 가교 고리를 형성하고;
R10, R11은 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 치환 또는 비치환된 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 단일 고리, 축합 고리, 스피로 고리 또는 가교 고리를 형성하며;
R12는 H, C1~C20 알킬로부터 선택되고;
m, n, p는 각각 독립적으로 0-10의 정수로부터 선택되는 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자. - 제1항에 있어서,
R4는 임의로 H, 할로겐, 니트로, C1~C8 알킬, 할로겐 치환된 C1~C8 알킬, C1~C8 알콕시, 할로겐 치환된 C1~C8 알콕시, -(CH2)xNR17R18, 1-5개의 R19로 치환 또는 비치환된 1-3개의 N 고리 원자를 포함하는 5-6원 헤테로 고리기, 1-5개의 R19로 치환 또는 비치환된 1-3개의 N 고리 원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고; x는 1-5의 정수이며;
R17, R18은 이들에 연결된 질소 원자와 함께 1-5개의 R19로 치환 또는 비치환된 모르폴린일(morpholinyl), 피롤리딘일(pyrrolidinyl), 피페리딘일(piperidinyl) 또는 피페라지닐(piperazinyl)을 형성하고;
각 R19는 각각 독립적으로 C1-C5 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자. - 제2항에 있어서,
R4는 임의로 H, 할로겐, 니트로, C1~C4 알킬, 할로겐 치환된 C1~C4 알킬, C1~C4 알콕시, 할로겐 치환된 C1~C4 알콕시, -(CH2)xNR17R18, 1-3개의 R19로 치환 또는 비치환된 이미다졸릴(imidazolyl)로부터 선택되고; x는 1, 2 또는 3이며;
R17, R18은 이들에 연결된 질소 원자와 함께 1-3개의 R19로 치환 또는 비치환된 피페라지닐을 형성하고;
각 R19는 각각 독립적으로 C1-C5 알킬로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자. - 제3항에 있어서,
R4는 임의로 H, 할로겐, 니트로, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 트리플루오로메틸(trifluoromethy), 트리플루오로에틸(trifluoroethyl), 또는 로부터 선택되고;
각 R19는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자. - 제1항에 있어서,
R6, R7은 각각 독립적으로 -(CH2)mNR8R9, -(CH2)nCR10R11R12, -(CH2)pOR12로부터 선택되거나, 또는 R6, R7은 이들에 연결된 질소 원자와 함께 1-5개의 R13으로 치환 또는 비치환된 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 3-15원 단일 고리, 축합 고리, 스피로 고리 또는 가교 고리를 형성하고, 헤테로 원자는 O, N, S로부터 선택되며;
R8, R9는 각각 독립적으로 H, C1~C5 알킬로부터 선택되거나; 또는 R8, R9는 이들에 연결된 질소 원자와 함께 1-5개의 R13으로 치환 또는 비치환된 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 3-10원 단일 고리, 축합 고리, 스피로 고리 또는 가교 고리를 형성하고, 헤테로 원자는 O, N으로부터 선택되며;
R10, R11은 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 1-5개의 R13으로 치환 또는 비치환된 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 3-10원 단일 고리, 축합 고리, 스피로 고리 또는 가교 고리를 형성하고, 헤테로 원자는 O, N으로부터 선택되며;
R12는 H, C1-C5 알킬로부터 선택되고;
각 R13은 각각 독립적으로 H, C1-C5 알킬, C1-C5 알카노일(alkanoyl), 하이드록실(hydroxyl), 하이드록실 치환된 C1-C5 알킬, 아미노(amino) 치환된 C1-C5 알킬, 아미노 치환된 C1-C5 알콕시, C3-C7 시클로알킬(cycloalkyl) 치환된 C1-C3 알킬, -NR15R16, 1-5개의 R14로 치환 또는 비치환된 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 3-10원 단일 고리, 축합 고리, 스피로 고리 또는 가교 고리로부터 선택되고, 헤테로 원자는 O, N으로부터 선택되며;
R14, R15, R16은 각각 독립적으로 H, C1-C5 알킬로부터 선택되고;
m, n, p는 각각 독립적으로 0-5의 정수로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자. - 제5항에 있어서,
R6, R7은 각각 독립적으로 -(CH2)mNR8R9, -(CH2)pOR12로부터 선택되거나, 또는 R6, R7은 이들에 연결된 질소 원자와 함께 1-3개의 R13으로 치환 또는 비치환된 모르폴린일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라지닐을 형성하고;
R8, R9는 각각 독립적으로 H, C1~C5 알킬로부터 선택되거나, 또는 R8, R9는 이들에 연결된 질소 원자와 함께 1-5개의 R13으로 치환 또는 비치환된 모르폴린일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라지닐을 형성하며;
R12는 H, C1-C5 알킬로부터 선택되고;
각 R13은 각각 독립적으로 H, C1-C5 알킬, C1-C5 알카노일, 하이드록실, -NR15R16, 1-2개의 R14로 치환 또는 비치환된 옥세타닐(oxetanyl), 1-4개의 R14로 치환 또는 비치환된 모르폴린일로부터 선택되며;
R14, R15, R16은 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬로부터 선택되고;
m, p는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자. - 제5항에 있어서,
R5는 하기 어느 하나의 기(group)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자：
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , . - 제1항에 있어서,
R4는 할로겐이고; R5는 -NR6R7이며;
R6, R7은 각각 독립적으로 -(CH2)mNR8R9, -(CH2)pOR12로부터 선택되거나, 또는 R6, R7은 이들에 연결된 질소 원자와 함께 1-3개의 R13으로 치환 또는 비치환된 모르폴린일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라지닐을 형성하고;
R8, R9는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬로부터 선택되거나, 또는 R8, R9는 이들에 연결된 질소 원자와 함께 1-2개의 R13으로 치환 또는 비치환된 모르폴린일, 피롤리딘일, 피페리딘일 또는 피페라지닐을 형성하며;
R12는 H, C1-C3 알킬로부터 선택되고;
각 R13은 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬, 아세틸(acetyl), 하이드록실, -NR15R16, 옥세타닐, 모르폴린일로부터 선택되며;
R15, R16은 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬로부터 선택되고;
m, p는 각각 독립적으로 2, 3 또는 4로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자. - 제8항에 있어서,
R4는 Cl이고,
R5는 , , , , , , , , , , , , , , , , 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자. - 제1항에 있어서,
R4는 H, 할로겐, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 니트로, 로부터 선택되고, R5는 이거나;
또는 , R4는 H, 부터 선택되며, R5는 , , 로부터 선택되거나; 또는,
R4는 이고, R5는 , 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 임의로 C1~C4 알킬로부터 선택되고; 및/또는,
R2는 임의로 H, 할로겐, C1~C4 알킬, 할로겐 치환된 C1~C4 알킬, C1~C4 알콕시로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자. - 제11항에 있어서,
R1은 임의로 메틸, 에틸, 이소프로필(isopropyl), tert-부틸(tert-butyl)로부터 선택되고; 및/또는,
R2는 임의로 수소, 불소, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 디플루오로메틸(difluoromethyl), 디플루오로에틸(difluoroethyl), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl) 또는 트리플루오로에틸(trifluoroethyl)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
R3은 H, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (II)로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자.
(II) - 제1항에 있어서,
상기 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체.
- TRK 억제제의 제조에서 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자의 응용.
- TRK 티로신 키나아제에 의해 매개된 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약물의 제조에서 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자의 응용.
- 제17항에 있어서,
상기 TRK 티로신 키나아제에 의해 매개된 질환은 종양이고, 바람직하게는 비소세포폐암, 유방암, 결장암, 전립선암, 갑상선암, 악성 흑색종, 신경모세포종 및 유선 유사 분비성 암종인 것을 특징으로 하는 응용. - 종양을 예방 및/또는 치료하기 위한 약학적 조성물로서,
활성 성분 및 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하고, 상기 활성 성분은 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 알키닐페닐벤즈아미드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 전구약물 분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 종양을 예방 및/또는 치료하기 위한 약학적 조성물.
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