KR20230164932A - NamPT 억제용 신규 화합물 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

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KR20230164932A
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강승완
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곽현희
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Abstract

본 발명은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase, NamPT) 억제용 신규 화합물과 이를 포함하는 조성물 및 이의 다양한 용도에 관한 것이다.

Description

NamPT 억제용 신규 화합물 및 이를 포함하는 조성물{Novel compound for inhibiting NamPT and composition comprising the same}
본 발명은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase, NamPT) 억제용 신규 화합물과 이를 포함하는 조성물 및 이의 다양한 용도에 관한 것이다.
NAD+(니코틴아미드 아데닌 디누클레오티드)는 다수의 생리학적으로 필수적인 프로세스에서 중요한 역할을 하는 조효소이다[참조: Ziegkel, M. Eur. J. Biochem. 267,1550-1564, 2000]. NAD는 DNA 복구에서의 기타 폴리 ADP-리보실화 중에서 면역계 및 G-단백질-커플링된 수용체 시그널링 둘 다에서의 모노-ADP-리보실화를 포함하는 수개의 시그널링 경로에 필수적이고, NAD는 또한 시르투인 (Sirtuin)의 디아세틸라제 활성에 필수적이다[참조: Garten, A. et al Trends in Endocrinology and Metabolism, 20, 130-138, 2008].
니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase, NamPT)는 니코틴아미드의 포스포리보실화를 촉매하는 효소이고, NAD를 회복시키는 2개의 경로 중 하나에서 속도-제한 효소이다.
NamPT 억제제가 항암제로서 효능을 갖는다는 증거가 증가하고 있다. 암 세포는 NAD의 보다 높은 기저 전환(basal turnover)을 갖고, 또한 정상 세포와 비교하여 보다 높은 에너지를 요구한다. 추가로, 증가된 NamPT 발현은 결장직장 암[참조: Van Beijnum, J.R. et al Int. J. Cancer 101, 118-127, 2002]에서 보고되었고, NamPT는 혈관 형성에 관련된다는 보고도 있다[참조: Kim, S.R. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 357, 150-156, 2007]. NamPT의 소분자 억제제는 세포 내 NAD+ 수준의 고갈을 야기하고 궁극적으로 종양 세포사를 유도하며[참조: Hansen, CM et al. Anticancer Res. 20, 42111-4220, 2000], 뿐만 아니라 이종이식 모델에서 종양 성장을 억제하는 것으로 나타났다[참조: Olese, U.H. et al. Mol Cancer Ther. 9, 1609-1617, 2010].
NamPT 억제제는 또한 염증성 및 대사 장애에서 치료제로서 잠재력을 갖는다[참조: Galli, M. et al Cancer Res. 70, 8-11, 2010]. 예를 들면, NamPT는 T 및 B 림프구에서 우세한 효소이다. NamPT의 선택적 억제 시 림프구에서는 NAD+를 감소시켜 자가 면역 질환의 발생을 억제할 수 있으나, 다른 NAD+ 합성 경로를 가지는 세포 타입은 그렇지 않다. 소분자 NamPT 억제제(FK866)는 활성화된 T 세포의 증식을 억제하고 아폽토시스를 유도하는 것으로 나타났고, 관절염 동물 모델(콜라겐-유도 관절염)에서 효과적이었다[참조: Busso, N.et al. Plos One 3, e2267, 2008]. NamPT 활성은 사람 혈관 내피 세포에서 NF-λ전사 활성을 증가시키고, MMP-2 및 MMP-9 활성을 야기하며, 이는 비만 및 2형 당뇨병의 염증 매개된 합병증의 예방에서 NamPT 억제제의 역할을 제시한다[참조: Adya, R. et. Al. Diabetes Care, 31, 758-760, 2008].
상기 NamPT 억제제 중 하나로, (E)-N-[4-(1-벤조일피페리딘-4-일)부틸]-3-(피리딘-3-일)-아크릴아미드 (또한 APO866, FK866, WK175 또는 WK22.175로서 공지되어 있으며, 하기에 'FK866' [국제적 비-상품명]으로서 지칭됨)는 특히 항암제로도 알려져 있다. FK866은 탈조절된 아폽토시스와 연관된 질환, 예컨대 암의 치료에 사용될 수 있다. 선행 기술에서, FK866은 임의의 DNA 손상 효과 없이 니코틴아미드 아데닐 디뉴클레오티드 (또한 NAD로서 공지되고 하기에 지칭됨) 생합성을 방해하고, 아폽토시스성 세포 사멸을 유도하는 것으로 입증되었다.
추가로, FK866은 세포 에너지 대사에 대하여 주된 효과를 부여하지 않으면서 HepG2 세포에서 아폽토시스를 유도한다 (Hasmann M, Schemainda I. FK866, a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of Nicotinamide Phosphoribosyltransferase, Represents a Novel Mechanism for Induction of Tumor Cell Apoptosis. Cancer Res 2003;63:7436-7442. [PubMed: 14612543]). 즉각적 세포 독성을 야기하는 것 대신에, NamPT를 억제하고 세포의 NAD를 고갈시키는 것은, FK866이 NAD를 합성하기 위해 니코틴아미드에 의존하는 암 세포에 대한 유효한 작용제일 수 있다는 것을 제안한다. NamPT-FK866 복합체의 결정 구조는 화합물이 NamPT의 니코틴아미드-결합 부위에 결합하여 그의 활성을 억제한다는 것을 나타낸다. FK866은 뮤린 신세포 암종 모델에서 시험되었으며, 항종양, 항전이 및 항혈관신생 활성을 나타내는 것으로 증명되었다 (Drevs J, et al. Antiangiogenic potency of FK866/K22.175, a new inhibitor of intracellular NAD biosynthesis, in murine renal cell carcinoma. Anticancer Res 2003;23:4853-4858. [PubMed:14981935]).
NamPT를 억제하는 약물은 상기와 같이 염증성 질환 또는 암 외에도 다수의 용도가 존재할 수 있다. NamPT 발현의 결핍은 T 및 B 림프구 둘 다의 발생에 강하게 영향을 미칠 수 있다. 또한, NamPT는 높은 글루코스 수준, 산화 스트레스 및 노화와 관련하여 내피 세포(Endothelial cells)에 영향을 미칠 수 있으며, 더 나아가서는, NamPT는 증식 과정에 있는 인간 내피 세포를 노화 및 높은 글루코스의 산화 스트레스로부터 견뎌낼 수 있게 하고, 복제 장수명 (replicative longevity) 및 혈관 신생 활성이 가능하도록 과량의 글루코스를 생산적으로 사용할 수 있다고도 알려지고 있다.
본 발명자들은 NamPT 관련 질환의 예방 또는 치료 및 개선 효과를 나타내는 다양한 화합물에 대한 연구를 지속적으로 수행하였으며, 이에 따라 신규 화합물을 합성하고, 이의 효과를 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 신규한 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 NamPT 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이용하여 NamPT 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase, 이하, 'NamPT'라 한다.)의 활성을 억제할 수 있는 신규 화합물을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다.
이에, 본 발명은, 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X1은 CH 또는 N 이고,
X2 는 CH, 또는 N 이고, X2가 CH 인 경우, 할로겐으로 치환되거나 비치환되며,
X3 는 O 또는 S 이고,
X4 및 X5는 독립적으로 CR4 또는 N 이고, R4는 서로 동일 또는 상이할 수 있으며,
R1 은 수소, 또는 C1-6알킬이고, n 은 1 내지 3의 정수이며,
R2 내지 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 아민, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 3 내지 10 원자의 사이클로알킬, 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원자의 아릴, 5 내지 10원자의 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-O-R5, -C(O)O-R5, -NH-C(O)-R5, -NH-S(O)2-R5, -S(O)2-R5, -O-R5, 및 -C(O)NR6R7 로 이루어지는 군에서 선택되고,
여기서 R5는 수소, C1-6알킬, 3 내지 10 원자의 사이클로알킬, 5 내지 10원자의 아릴, 5 내지 10원자의 헤테로아릴 또는 -C1-6알킬렌-C5-10아릴이고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 3 내지 10 원자의 사이클로알킬이거나, 또는 N, R6 및 R7가 서로 연결되어 N을 포함하는 4 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
또한, 본 발명은, 유효성분으로 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, NamPT 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(Nicotinamide phosphoribosyltransferase, NamPT) 억제 효과가 뛰어나, 상기 NamPT와 관련된 다양한 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있고, 더 나아가서는 상기 질환, 특히 암의 예방, 개선 또는 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서, “할로겐”은, F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 “포화 알킬(saturated alkyl)”이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 “불포화 알킬(unsaturated alkyl)”일 수 있다.
본 명세서에서, “알케닐(alkenyl)”은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, “알키닐(alkynyl)”은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다.
알킬 그룹은 달리 정의하지 않는 한 1 내지 20 개의 탄소원자를 가질 수 있다. 또한, 알킬 그룹은 1 내지 10 개의 탄소원자들을 가지는 중간 크기의 알킬일 수도 있고, 1 내지 6 개의 탄소원자들을 가지는 저급 알킬일 수도 있다. 전형적인 알킬 그룹에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐 등이 포함되지만, 이들 만으로 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, C1-4알킬은 알킬쇄에 1 내지 4 개의 탄소원자를 가지며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸로 이루어진 그룹에서 선택된다.
본 명세서에서, “할로알킬”은 -RX(X는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, 또는 I 등))을 의미할 수 있으며, 즉, “할로알킬”은 하나 이상의 할로겐이 치환된 알킬 형태일 수 있다. 예컨대, “1-8 할로알킬”은 트라이플루오로메틸, 또는 다이플루오로메틸 등을 포함할 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 '알킬렌'은 상기 알킬에서 라디칼이 추가로 형성된 탄화수소 2가 기를 의미하고, 그 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌 등을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 '알콕시'는 달리 정의하지 않는 한 알킬옥시를 의미하고, 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 '사이클로알킬'은 달리 정의하지 않는 한 포화 또는 불포화 지방족 고리를 의미한다. 또한, 고리를 이루는 원자는 3 내지 12개일 수 있다. 전형적인 사이클로알킬 그룹에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 '헤테로사이클로알킬'은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 3개 포함하는 상기 정의된 사이클로알킬을 의미한다. 헤테로사이클로알킬은 단일고리이거나, 스피로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리 또는 융합(fused) 고리와 같은 다중고리일 수 있다. 헤테로사이클로알킬의 예로는 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 옥세탄, 싸이오피란 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 '아릴(aryl)'은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소원자들의 인접한 쌍들을 나눠 가지는 링들) 그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등을 포함하는 4~10원, 바람직하게는 6~10원 방향족 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환을 의미한다.
용어 '헤테로아릴'은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 포함하고, 벤조 또는 C3-8 사이클로알킬과 융합될 수 있는 방향족 3~10원 환, 바람직하게는 4~8원 환, 더욱 바람직하게는 5~6원 환을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 티아디아졸, 테트라졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌, 인돌린, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈티아디아졸, 벤즈트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1 당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5 당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
본 명세서에서, "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
본 명세서에서, "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은, 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X1은 CH 또는 N 이고,
X2 는 CH, 또는 N 이고, X2가 CH 인 경우, 할로겐으로 치환되거나 비치환되며,
X3 는 O 또는 S 이고,
X4 및 X5는 독립적으로 CR4 또는 N 이고, R4는 서로 동일 또는 상이할 수 있으며,
R1 은 수소, 또는 C1-6알킬이고, n 은 1 내지 3의 정수이며,
R2 내지 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 아민, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 3 내지 10 원자의 사이클로알킬, 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원자의 아릴, 5 내지 10원자의 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-O-R5, -C(O)O-R5, -NH-C(O)-R5, -NH-S(O)2-R5, -S(O)2-R5, -O-R5, 및 -C(O)NR6R7 로 이루어지는 군에서 선택되고,
여기서 R5는 수소, C1-6알킬, 3 내지 10 원자의 사이클로알킬, 5 내지 10원자의 아릴, 5 내지 10원자의 헤테로아릴 또는 -C1-6알킬렌-C5-10아릴이고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 3 내지 10 원자의 사이클로알킬이거나, 또는 N, R6 및 R7가 서로 연결되어 N을 포함하는 4 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
본 발명의 일 실시 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서 X1 내지 X5, R2 및 R3는 각각 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 실시 양태에서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
[화학식 3]
상기 화학식 3에서 X2 내지 X5, n, 및 R1 내지 R3는 각각 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 실시 양태에 따르면, 상기 화학식 1에서,
X1은 CH 또는 N 이고,
X2 는 CH, 또는 N 이고, X2가 CH 인 경우, 할로겐으로 치환되거나 비치환되며,
X3 는 O 또는 S 이며,
X4 및 X5는 각각 독립적으로 CR4 또는 N 이고, R4는 서로 동일 또는 상이할 수 있으며,
R1 은 수소, 또는 C1-3알킬이고, n 은 1 내지 3의 정수이며,
R2 내지 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 아민, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 5 내지 6원자의 아릴, N 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6원자의 헤테로아릴, -C1-3알킬렌-O-R5, -C(O)O-R5, -NH-C(O)-R5, -NH-S(O)2-R5, -S(O)2-R5, -O-R5, 및 -C(O)NR6R7으로 이루어지는 군에서 선택되고,
여기서 R5는 수소, C1-3알킬, 3 내지 6 원자의 사이클로알킬, 5 내지 6원자의 아릴, N 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6원자의 헤테로아릴 또는 -C1-3알킬렌-C5-6아릴이고, R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 3 내지 6 원자의 사이클로알킬이거나, 또는 N, R6 및 R7가 서로 연결되어 N을 포함하는 4 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에 따르면, 상기 화학식 1에서, R1 은 수소, 또는 C1-6알킬일 수 있고, 구체적으로는 수소, 또는 C1-3알킬이며, 바람직하게는 수소일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에 따르면, 상기 화학식 1에서, R2 내지 R4 중 하나 이상은 수소일 수 있다. 보다 구체적으로, R2 내지 R4 중 하나 이상, 둘 이상, 또는 셋 이상이 수소일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에 따르면, 상기 화학식 1에서, R2 내지 R4 의 -C1-3알킬렌-O-R5에서, R5는 수소일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에 따르면, 상기 화학식 1에서, R2 내지 R4 의 -C(O)O-R5에서, R5 는 수소, 또는 C1-6알킬일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에 따르면, 상기 화학식 1에서, R2 내지 R4 의 -NH-C(O)-R5 및 -NH-S(O)2-R5에서, R5는 C1-6알킬일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에 따르면, 상기 화학식 1에서, R2 내지 R4 의 -S(O)2-R5 에서, R5 는 C1-6알킬 또는 5 내지 10원자의 아릴일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에 따르면, 상기 화학식 1에서, R2 내지 R4 의 -O-R5에서, R5는 수소, C1-6알킬, -C1-6알킬렌-C5-10아릴, 5 내지 10원자의 아릴, 또는 5 내지 10원자의 헤테로아릴일 수 있고, 보다 바람직하게는 수소, C1-6알킬, -C1-3알킬렌-C5-6아릴, 5 내지 6원자의 아릴, 또는 N 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6원자의 헤테로아릴일 수 있고, 더욱 바람직하게는 수소, C1-6알킬, 페닐, 또는 피리딘일일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에 따르면, R2 내지 R4 중 하나가 아민, 5 내지 10원자의 아릴, 5 내지 10원자의 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-O-R5, -C(O)O-R5, -NH-C(O)-R5, -NH-S(O)2-R5, -S(O)2-R5, 및 -C(O)NR6R7 로 이루어지는 군에서 선택되는 경우, R2 내지 R4 의 나머지 치환기들은 수소일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에 따르면, X4가 CR4이고, 여기서 R4가 C1-6알킬인 경우, X5의 R4, R2 및 R3는 모두 수소일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에 따르면, 상기 화학식 1에서, R6 및 R7 는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 또는 에틸이거나, 또는 N, R6 및 R7가 서로 연결되어 아제티딘일, 또는 피롤리딘일을 형성할 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에 따르면, 상기 화학식 1에서, X1 이 CH 인 경우, R2 내지 R4는 각각 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 또는 -S(O)2-R5 일 수 있고, R5는 C1-6알킬일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에 따르면, 상기 화학식 1에서, X2 가 할로겐으로 치환된 C 인 경우, R2 내지 R4는 각각 독립적으로, 수소, 또는 C1-6알킬일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에 따르면, X2 또는 X4가 N 인 경우, R2 내지 R4는 각각 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 또는 할로겐일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에 따르면, X3 가 S 인 경우, R2 내지 R4는 각각 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에 따르면, X5 가 N 인 경우, R2 내지 R4는 각각 독립적으로, 수소, 또는 할로겐일 수 있다.
본 발명의 일 실시 양태에 따르면, 상기 화학식 1에서, X1 은 N, X2는 CH, X3는 O, X4 및 X5는 CR4이며, R2 및 R3는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 아민, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 페닐, -C(O)OH, -S(O)2-C1-3알킬, 및 -O-R5로 이루어지는 군에서 선택되고, R5는 수소, C1-3알킬, 페닐, 또는 피리딘일이고,
X4의 R4는 수소이며, X5의 R4는 수소, 할로겐, 아민, C1-3알킬, C1-3할로알킬, -C1-3알킬렌-OH, -C(O)O-C1-3알킬, -NH-C(O)-C1-3알킬, -NH-S(O)2-C1-3알킬, -S(O)2-R5, -O-R5, 및 -C(O)NR6R7으로 이루어지는 군에서 선택되고, R5는 수소, C1-3알킬, 페닐, 피리딘일 또는 -C1-3알킬-페닐이며,
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬이거나, 또는 N, R6 및 R7가 서로 연결되어 N을 포함하는 4 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다. 이하, 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 1의 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다. 그러나 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해되고, 화학식 1의 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 크게 두가지로 나눌 수 있으며, X3 이 O 인 경우와 S 인 경우, 그 제조 방법을 서로 달리할 수 있다.
X3이 O인 경우, 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및 화학식 6의 화합물 및 화학식 7의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
[반응식 1]
상기 식에서, X1 내지 X5, n, 및 R1 내지 R3는 각각 상기에 정의된 바와 같으며, X3는 O 이다.
상기 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계는 화학식 4의 화합물의 아릴기에 연결되어 있는 COOH기와 화학식 5의 화합물의 아릴기에 연결되어 있는 NH2 기 및 OH기가 반응하여 오각 고리를 형성하는 단계일 수 있다.
상기 단계는 화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물을 100 내지 400℃ 의 온도에서 4 내지 16시간 동안 교반하고 온도를 낮춘 다음, 염기 수용액을 첨가하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 화학식 6의 화합물 및 화학식 7의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계는 화학식 6의 화합물의 NH2기와 화학식 7의 화합물의 COOH기가 반응하여 아마이드 결합을 형성하는 단계일 수 있다. 상기 단계에서 아마이드 결합을 형성하는 실험 조건(온도, 시간, 촉매 등) 이라면, 특별히 제한되지 않으며, 아마이드 결합을 높은 수율로 형성하는 방법이라면 제한없이 사용가능하다.
X3이 S인 경우, 화학식 1의 화합물의 제조 방법은 화학식 8의 화합물 및 화학식 9의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및 화학식 6의 화합물 및 화학식 7의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
[반응식 2]
상기 식에서, X1 내지 X5, R1 및 R3는 각각 상기에 정의된 바와 같으며, X3는 S 이고, Y 는 이탈기이다.
상기 화학식 8의 화합물 및 화학식 9의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계는 화학식 8의 화합물의 -B(OH)2 와 화학식 9의 화합물의 이탈기인 Y 기를 커플링 반응시켜 두 고리를 연결하는 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응 단계일 수 있다. 여기서 이탈기 Y 는 스즈키 커플링 반응을 수행할 수 있는 이탈기의 종류라면 제한되지 않으며, 예를 들어 할로겐일 수 있다.
화학식 6의 화합물에서 화학식 7의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계는 상기 X3이 O인 경우, 화학식 1의 화합물의 제조 방법에서 서술한 바와 동일하게 적용될 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1의 화합물은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NamPT)의 활성을 효과적으로 억제함으로써, NamPT 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
본 발명은, 또한 NamPT 관련 질환에 대한 예방, 개선 또는 치료에 있어서의 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은, 유효성분으로 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, NamPT 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물이 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NamPT)의 활성을 효과적으로 억제함으로써 본 발명은 상기 NamPT 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 명세서에서, “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미하며, “예방”이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
본 발명에서, 상기 “약학적 조성물(pharmaceutical composition)”은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 NamPT 관련 질환은 암, 바이러스 감염, 인간 면역결핍 바이러스, 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 단순 헤르페스, 염증성 장애, 과민성 장 증후군, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 골관절염, 골다공증, 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 이식편-대-숙주 질환, 알츠하이머병, 뇌혈관 사고, 아테롬성동맥경화증, 당뇨병, 사구체신염 및 대사 증후군으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 암일 수 있다.
본 발명에서 상기 암으로는 간암, 담도암, 담낭암, 식도암, 위암, 난소암, 유방암, 자궁암, 결장암, 직장암, 자궁경부암, 전립선암, 피부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 호지킨병, 폐암, 기관지암, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 편평세포암, 신장암, 요도암, 방광암, 두경부암, 뇌암 및 중추신경계 암으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 폐암 또는 위암일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 약적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 대상체에 소정의 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 피하, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50mg/kg 또는 0.001 내지 50mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 의약 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명은 투여가 필요한 대상체 (예를 들어, 인간)에게 본 발명의 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 유효한 양으로 투여하는 단계를 포함하는 NamPT 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에서 상기 투여가 필요한 "대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 모두 포함할 수 있다. 여기서, 상기 포유동물의 예로는 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지, 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 축산 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 사육 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험 동물, 예를 들어 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니아 피그 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에서 상기 비-포유동물의 예로는 조류 및 어류 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, "약학적으로 유효한 양"은 바람직한 생물학적 결과를 제공하기 위한 작용제의 충분한 양을 지칭한다. 상기 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 바람직한 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환에서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 요구되는, 본 발명에 개시된 화합물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에서 적절한 "효과적인" 양은 일상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 표현 "유효량"은 일반적으로 활성 물질이 치료 효과를 갖는 양을 지칭한다. 본 발명의 경우에, 활성 물질은 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제 (NAMPT)의 형성의 억제제이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
[실시예]
제조예 1: 2-아미노-5-아이소프로필-페놀의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 5-아이소프로필-2-나이트로-페놀의 제조
3-아이소프로필페놀 (3.0 g, 22.03 mmol)을 다이클로로메탄 (40 mL)에 녹인 후, 질산칼륨 (2.45 g, 24.33 mmol), 아질산나트륨 (75.99 mg, 1.10 mmol), 그리고 3M 황산 수용액 (25.7 mL, 77.11 mmol)을 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응액에 물(100 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g, 30.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 10.52-10.58 (m, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 6.77 (dd, 1.81 Hz, 1 H), 2.85 (m, 1 H) 1.18 (d, 7 H).
단계 B: 2-아미노-5-아이소프로필-페놀의 제조
상기 단계 A에서 얻은 5-아이소프로필-2-나이트로-페놀 (1.2 g, 6.6 2mmol)을 메탄올 (30 mL)에 녹인 후, 팔라듐/탄소 (100 mg)을 첨가하고 수소 하에 12시간 동안 교반을 하였다. 고체물을 여과한 여액을 감압 농축하여 미정제 결과물(960 mg, 95.9%)을 얻었고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.12 (d, 6 H), 2.70 (m, 1 H), 3.18-3.58 (m, 2 H), 6.56-6.60 (m, 2 H), 6.63-6.67 (m, 1 H).
제조예 2: 2-아미노-5-클로로-4-메틸-페놀의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 5-클로로-4-메틸-2-나이트로-페놀의 제조
1-클로로-5-플루오로-2-메틸-4-나이트로-벤젠 (7.0 g, 36.93 mmol)을 디메틸포름아마이드 (35 mL)에 녹인 후, 아세트산 칼륨 (9.06 g, 92.31 mmol)을 첨가하고 80 °C에서 4시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 상온으로 낮춘 후, 1N 염산 수용액 (100 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 물과 염화 소듐 수용액으로 씻은 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제를 하였다. 결과물을 메탄올 (15 mL)에 녹인 후, 80% 수산화 칼륨 수용액 (25 mL)을 첨가하고 85°C에서 12시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 상온으로 낮춘 후, 1N 염산 수용액 (100 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 여과하고 감압 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 36.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.29 (s, 3 H), 7.13 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 10.37 (s, 1 H).
단계 B: 2-아미노-5-클로로-4-메틸-페놀의 제조
철 (1.49 g, 26.66 mmol)이 첨가된 아세트산 (5 mL)과 물 (8 mL) 현탁액에 에틸 아세테이트 (3 mL)에 녹인 상기 단계 A에서 얻은 5-클로로-4-메틸-2-나이트로-페놀 (1.0 g, 5.33 mmol)을 첨가한 후, 80 °C에서 1시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 상온으로 낮춘 후, 물 (50 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조 여과하고 감압 농축시킨 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (420 mg, 49.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.08 (s, 3 H), 4.55 (s, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H).
제조예 3: 2-아미노-5-플루오로-4-메틸-페놀의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 5-플루오로-4-메틸-2-나이트로-페놀의 제조
1-플루오로-5-메톡시-2-메틸-4-나이트로-벤젠 (700 mg, 3.78 mmol)을 다이클로로메탄 (25 mL)에 녹이고 보론 트라이브로마이드 (364.29 uL, 3.78 mmol)가 첨가된 다이클로로메탄 (5 mL) 용액을 첨가한 후, 0°C에서 2시간 동안 교반을 하였다. 반응액에 탄산수소 나트륨 수용액 (50 mL)을 천천히 첨가하고 다이클로로메탄으로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 나트륨 수용액으로 씻은 후 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하여 표제 화합물 (0.64 g, 98.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 10.64 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 2.27 (d, 3 H).
단계 B: 2-아미노-5-플루오로-4-메틸-페놀의 제조
상기 단계 A에 얻은 5-플루오로-4-메틸-2-나이트로-페놀 (0.64 g, 3.74 mmol)과 철 (1.04 g, 18.70 mmol)을 이용하여 제조예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (374 mg, 70.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 6.60 (d, 1 H), 6.51 (d, 1 H), 2.11-2.18 (m, 3 H).
제조예 4: 2-아미노-5-에틸설포닐-페놀의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 5-에틸설포닐-2-나이트로-페놀의 제조
5-플루오로-2-나이트로-페놀 (500 mg, 3.18 mmol)을 다이메틸설폭사이드 (5 mL)에 녹이고 소듐 에탄설피네이트(406.51 mg, 3.50 mmol)을 첨가한 후, 100°C에서 3시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 상온으로 낮춘 후, 얼음 물 (30 mL)을 천천히 첨가하여 생성된 침전물을 여과하고 건조하여 표제 화합물 (520 mg, 70.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.35 (t, 3 H), 3.19 (q, 2 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 10.65 (s, 1 H).
단계 B: 2-아미노-5-에틸설포닐-페놀의 제조
상기 단계 A에서 얻은 5-에틸설포닐-2-나이트로-페놀 (420 mg, 1.82 mmol)과 팔라듐/탄소 (10 mg)를 이용하여 제조예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (360 mg, 98.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.17-1.20 (m, 3 H), 3.02 (q, 2 H), 6.67 (d, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H).
제조예 5: 3-아미노-6-메틸-피리딘-2-올의 제조
하기 단계 A의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 3-아미노-6-메틸-피리딘-2-올의 제조
6-메틸-3-나이트로-피리딘-2-올 (2.0 g, 12.98 mmol)을 에탄올 (10 mL)과 물 (20 mL)에 녹이고 염화 암모늄 (3.47 g, 64.88 mmol)과 철 (2.90 g, 51.91 mmol)을 첨가한 후, 80℃에서 12시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 0℃로 낮춘 후, 물 (200 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻은 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.29 g, 80.1%)을 얻었다.
MS [M+H] = 125 (M+1)
제조예 6: 2-아미노-4-(2-피리딜옥시)페놀의 제조
하기 단계 A, B, C의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 4-(2-피리딜옥시)페놀의 제조
벤젠-1,4-다이올 (6.8 g, 61.8 mmol)를 다이메틸 설폭사이드(50 mL)에 녹이고 2-플루오로피리딘 (3.0 g, 30.9 mmol)과 NaOH (2.6 g, 64.89 mmol)를 첨가한 후, 80℃에서 12시간 동안 교반을 하였다. 반응액에 물 (200 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻은 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토 그래피로 정제하여 표제 화합물 (6.0 g, 51.8%)을 얻었다.
MS [M+H] = 188 (M+1)
단계 B: 2-나이트로-4-(2-피리딜옥시)페놀의 제조
상기 단계 A에서 얻은 4-(2-피리딜옥시)페놀 (5.5 g, 29.38 mmol)을 아세트산 (50 mL)에 녹이고 0℃에서 질산 (2.22 mL, 68% 순도, 33.56 mmol)을 천천히 첨가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반을 하였다. 반응액에 물 (100 ml)를 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻은 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.7 g, 39.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.92 (s, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 7.86 (m, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.12-7.18 (m, 2 H), 7.07 (d, 1 H).
단계 C: 2-아미노-4-(2-피리딜옥시)페놀의 제조
상기 단계 B에서 얻은 2-나이트로-4-(2-피리딜옥시)페놀 (0.7 g, 3.01 mmol), 철 (841.79 mg, 15.07 mmol)을 이용하여 제조예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (0.41 g, 67.5%)을 얻었다.
MS [M+H] = 203 (M+1)
제조예 7: 6-(아미노메틸)피리딘-3-카복실산의 제조
하기 단계 A의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 6-(아미노메틸)피리딘-3-카복실산의 제조
6-시아노피리딘-3-카복실산 (2.2 g, 14.85 mmol)과 팔라듐/탄소 (250 mg, 14.85 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (2.26 g, 미정제)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.90-9.06 (m, 2 H), 7.49-7.58 (m, 1 H), 4.10-4.30 (m, 2 H).
제조예 8: 4-(아미노메틸)-3-플루오로-벤조산의 제조
하기 단계 A의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 4-(아미노메틸)-3-플루오로-벤조산의 제조
4-시아노-3-플루오로-벤조산(2.5 g, 15.14 mmol)을 메탄올 (30 mL)에 녹이고 암모늄 하이드록사이드 수용액 (7.64 mL, 55.57 mmol, 28% 순도)와 라니-니켈 (1.95 g, 4.54 mmol, 20% 순도)을 첨가한 후, 수소 하에서 16시간 동안 교반을 하였다. 고체물을 제거한 반응액을 감압 농축하여 표제 화합물 (1.9 g, 74.2%)을 얻었다.
MS [M+H] = 170 (M+1)
제조예 9: 3-아미노피리딘-4-올의 제조
하기 단계 A의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 3-아미노피리딘-4-올의 제조
3-나이트로피리딘-4-올 (2.0 g, 14.28 mmol)과 팔라듐/탄소 (0.2 g, 10% 순도)를 이용하여 제조예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.9 g, 미정제)을 얻었다.
MS [M+H] = 111 (M+1)
제조예 10: 2-아미노-4-(벤젠설포닐)페놀의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 4-(벤젠설포닐)-2-나이트로-페놀의 제조
2-나이트로페놀 (2.0 g, 14.38 mmol)와 AlCl3 (1.18 mL, 21.57 mmol)를 15분 동안 교반을 하고 벤젠설포닐 클로라이드 (2.3 mL, 17.97 mmol)를 첨가한 후, 140 ℃에서 12시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 0℃로 낮춘 후, 물 (100 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻은 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.5 g, 62.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 10.88 (s, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.01-8.04 (m, 1 H), 8.00-8.09 (m, 1 H), 7.90-7.96 (m, 2 H), 7.57-7.60 (m, 1 H), 7.49-7.55 (m, 2 H), 7.27 (s, 1 H).
단계 B: 2-아미노-4-(벤젠설포닐)페놀의 제조
상기 단계 A에서 얻은 4-(벤젠설포닐)-2-나이트로-페놀 (2.5 g, 8.95 mmol), 염화 암모늄 (2.39 g, 44.76 mmol) 그리고 철 (2.0 g, 35.81 mmol)을 이용하여 제조예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.65 g, 73.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.81-10.72 (m, 1 H), 7.82 (d, 2 H), 7.49-7.67 (m, 3 H), 7.11 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 5.05 (s, 2 H).
제조예 11: 2-아미노-4,5-다이플루오로-페놀의 제조
하기 단계 A의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 2-아미노-4,5-다이플루오로-페놀의 제조
4,5-다이플루오로-2-나이트로-페놀 (1.0 g, 5.71 mmol)과 철 (1.59 g, 28.56 mmol)을 이용하여 제조예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (0.5 g, 60.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 6.56-6.67 (m, 2 H) 3.09-4.13 (m, 2 H).
제조예 12: 2-아미노-3,5-다이플루오로-페놀의 제조
하기 단계 A의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 2-아미노-3,5-다이플루오로-페놀의 제조
3,5-다이플루오로-2-나이트로-페놀 (2.0 g, 11.42 mmol), 철 (2.55 g, 45.68 mmol) 그리고 염화 암모늄 (3.06 g, 57.11 mmol)을 이용하여 제조예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (3.6 g, 미정제)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4.15-4.54 (m, 1 H), 6.44 (d, 1 H), 6.52-6.63 (m, 1 H), 9.35-10.85 (m, 1 H).
제조예 13: 2-아미노-5-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 5-클로로-2-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)페놀의 제조
1,5-다이클로로-2-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)벤젠 (5.0 g, 19.23 mmol)을 디메틸포름아마이드 (30 mL)에 녹이고 아세트산 칼륨 (3.77 g, 38.46 mmol)을 첨가한 후, 80℃에서 3시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 상온으로 낮춘 후 1N 염산 수용액 (300 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻은 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (3.85 g, 82.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 10.82 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H).
단계 B: 2-아미노-5-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀의 제조
상기 단계 A에서 얻은 5-클로로-2-나이트로-4-(트라이플루오로메틸)페놀 (3.85 g, 15.94 mmol)과 철 (4.45 g, 79.69 mmol)을 이용하여 제조예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (2.5 g, 74.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.04 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 4.16 (m, 2 H).
제조예 14: 2-아미노-4-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페놀의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 4-클로로-2-나이트로-5-(트라이플루오로메틸)페놀의 제조
4-클로로-3-(트라이플루오로메틸)페놀 (2.0 g, 10.18 mmol)을 아세트산 (10 mL)에 녹이고 0℃에서 황산 (1.5 mL)을 천천히 첨가한 후, 30분 동안 교반을 하였다. 그리고 질산 (740 uL, 11.19 mmol, 68% 순도)을 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반을 하였다. 반응액에 차가운 물 (60 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻은 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (765 mg, 31.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 10.43 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H).
단계 B: 2-아미노-4-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페놀의 제조
상기 단계 A에서 얻은 4-클로로-2-나이트로-5-(트라이플루오로메틸)페놀 (0.74 g, 3.06 mmol), 철 (855.41 mg, 15.32 mmol)을 이용하여 제조예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (650 mg, 미정제)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.00 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 3.99-4.28 (m, 2 H).
제조예 15: 2-아미노-4-메톡시-5-메틸-페놀의 제조
하기 단계 A, B, C의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 1,4-다이메톡시-2-메틸-5-나이트로-벤젠의 제조
1,4-다이메톡시-2-메틸-벤젠 (5.0 g, 32.82 mmol)와 질산 (2.8 mL, 40.44 mmol, 65% 순도)을 이용하여 제조예 5의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (6.44 g, 99.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.41 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H).
단계 B: 4-메톡시-5-메틸-2-나이트로-페놀의 제조
상기 단계 A에서 얻은 1,4-다이메톡시-2-메틸-5-나이트로-벤젠 (3.0 g, 15.21 mmol)을 다이클로로메탄 (60 mL)에 녹이고 -20℃에서 붕소트리염화물(1M, 15.97 mL, 15.97 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반을 하였다. 반응액에 탄산나트륨 수용액 (200 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻은 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.3 g, 82.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 10.47 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H).
단계 C: 2-아미노-4-메톡시-5-메틸-페놀의 제조
상기 단계 B에서 얻은 4-메톡시-5-메틸-2-나이트로-페놀 (2.3 g, 12.56 mmol)과 팔라듐/탄소 (0.4 g, 375.87 umol, 10% 순도)을 이용하여 제조예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.45 g, 75.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 6.58 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 3.75 (d, 3 H), 2.07-2.14 (m, 3 H).
제조예 16: 2-아미노-4-에틸-페놀의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 4-에틸-2-나이트로-페놀의 제조
4-에틸페놀 (2.0 g, 16.37 mmol), 황산 (1.5 mL) 그리고 질산 (1.49 mL, 22.45 mmol, 68% 순도)을 이용하여 제조예 14의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (0.94 g, 34.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.47 (s, 1 H), 7.91-7.93 (m, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.07-7.11 (m, 1 H), 2.65 (m, 2 H), 1.23-1.28 (m, 3 H).
단계 B: 2-아미노-4-에틸-페놀의 제조
상기 단계 A에서 얻은 4-에틸-2-나이트로-페놀 (0.84 g, 5.03 mmol), 철 (1.4 g, 23.15 mmol)을 이용하여 제조예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (0.584 g, 84.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 6.66 (d, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.52 (d, 1 H), 3.67-4.30 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 1.17-1.22 (m, 3 H).
제조예 17: 2-아미노-5-에틸-페놀의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 5-에틸-2-나이트로-페놀의 제조
3-에틸페놀 (7.0 g, 57.3 mmol)와 질산 (4.15 mL, 62.7 mmol, 68% 순도)을 이용하여 제조예 6의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (2.9 g, 30.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 10.64 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.82 (dd, 1 H), 2.69 (m, 2 H), 1.27 (t, 3 H).
단계 B: 2-아미노-5-에틸-페놀의 제조
상기 단계 A에서 얻은 5-에틸-2-나이트로-페놀 (2.9 g, 17.35 mmol)와 철 (4.84 g, 86.74 mmol)을 이용하여 제조예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.46 g, 61.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 6.71-6.74 (m, 1 H), 6.61-6.64 (m, 2 H), 3.47-4.16 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 1.18 (t, 3 H).
제조예 18: 2-브로모-5-메틸-1,3-벤조티아졸의 제조
하기 단계 A의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 2-브로모-5-메틸-1,3-벤조티아졸의 제조
질소 하에서 5-메틸-1,3-벤조티아졸 (800 mg, 5.36 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (8 mL)에 녹이고 -70℃에서 n-뷰틸리튬 (2.5M, 2.68 mL, 6.70 mmol)을 첨가한 후, -70℃에서 1시간 동안 교반을 하였다. 그리고 테트라하이드로퓨란 (4 mL)에 녹인 N-브로모석신이미드 (1.19 g, 6.70 mmol)을 첨가한 후, -70℃에서 1시간 동안 교반을 하였다. 반응액에 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻은 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.36 g, 29.4%)을 얻었다
MS [M+H] = 229 (M+1)
제조예 19: 2-브로모-5-메톡시-1,3-벤조티아졸의 제조
하기 단계 A의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 2-브로모-5-메톡시-1,3-벤조티아졸의 제조
브로민 (376.29 uL, 7.30 mmol)을 클로로포름 (4 mL)에 녹이고 0℃에서 클로로포름에 녹인 5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-티올 (400 mg, 2.03 mmol)을 1시간 동안 천천히 첨가한 후, 상온에서 30분동안 교반을 하였다. 반응액을 0℃로 낮춘 후 물 (100 mL)을 첨가하고 다이클로로메탄으로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻은 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.258 g, 52.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.95-8.00 (m, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.14 (dd, J=8.80, 2.40 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H).
제조예 20: 2-아미노-4-페녹시-페놀의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 2-나이트로-4-페녹시-페놀의 제조
4-페녹시페놀 (5.0 g, 26.85 mmol와 질산 (1.84 mL, 27.84 mmol, 68% 순도)을 이용하여 제조예 5의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (2.2 g, 35.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 10.39 (s, 1 H), 7.70 (d, J=2.80 Hz, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 3 H), 7.14 - 7.19 (m, 2 H), 7.00 (d, J=8.00 Hz, 2 H).
단계 B: 2-아미노-4-페녹시-페놀의 제조
상기 단계 A에서 얻은 2-나이트로-4-페녹시-페놀 (2.1 g, 9.08 mmol)과 철 (2.54 g, 45.41 mmol)을 이용하여 제조예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.7g, 98.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.06 (s, 1 H), 6.39-6.48 (m, 2 H), 6.12-6.19 (m, 1 H), 6.03 (dd, 2 H), 5.76 (d, 1 H), 5.44 (d, 1 H), 5.22 (dd, 1 H), 3.84 (s, 2 H).
제조예 21: 2-아미노-4-프로폭시-페놀의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 2-나이트로-4-프로폭시-페놀의 제조
2-나이트로-1,4-다이프로폭시-벤젠 (2.2 g, 9.19 mmol)을 클로로포름 (45 mL)에 녹이고 0 °C에서 염화 알루미늄 (1.84 g, 13.79 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 0 °C을 낮춘 후 2N 염산 수용액 (5 mL)을 첨가하고 다이클로로메탄으로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻은 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.6 g, 88.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 10.25-10.56 (m, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.18-7.22 (m, 1 H), 7.04-7.08 (m, 1 H), 3.89-3.93 (m, 2 H), 1.66-1.75 (m, 2 H) 0.94-0.99 (m, 3 H).
단계 B: 2-아미노-4-프로폭시-페놀의 제조
상기 단계 A에서 얻은 2-나이트로-4-프로폭시-페놀 (1.2 g, 6.09 mmol), 철 (1.7 g, 30.43 mmol) 그리고 염화 암모늄 (2.6 g, 48.68 mmol)을 이용하여 제조예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (290 mg, 28.5%)을 얻었다.
MS [M+H] = 168 (M+1)
제조예 22: 2-아미노-4-벤질옥시-페놀의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 4-벤질옥시-2-나이트로-페놀의 제조
1,4-다이벤질옥시-2-나이트로-벤젠 (5.7 g, 17.0 mmol)을 다이클로로메탄 (50 mL)에 녹이고 트리플루오로아세트산 (5.7 mL, 76.98 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 48시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔류물을 얻은 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (4.5 g, 92.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 10.35 (s, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.34-7.45 (m, 5 H), 7.30 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 5.08 (s, 2 H).
단계 B: 2-아미노-4-벤질옥시-페놀의 제조
상기 단계 A에서 얻은 4-벤질옥시-2-나이트로-페놀 (2.0 g, 8.16 mmol)을 에탄올 (50 mL)과 물 (50 mL)에 녹이고 차아황산나트륨 (5.68 g, 32.62 mmol)을 첨가한 후, 질소 하 75 °C에서 1시간 동안 교반을 하였다. 반응액에 물 (200 ml)를 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻은 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (930 mg, 52.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.29 - 7.48 (m, 5 H) 6.65 (d, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 6.29 (d, 1 H) 4.98 (s, 2 H).
제조예 23: 2-아미노-5-페녹시-페놀의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 2-나이트로-5-페녹시-페놀의 제조
5-플루오로-2-나이트로-페놀 (10 g, 63.65 mmol)을 N-메틸-2-피롤리돈 (100 mL)에 녹이고 페놀 (7.19 g, 76.38 mmol)과 탄산 칼륨 (11.44 g, 82.75 mmol)을 첨가한 후, 160 °C에서 5시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 상온으로 낮추고 12N 염산 수용액으로 pH를 3~4정도 맞춘 후, 물 (400 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻은 후 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (13.81 g, 93.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 10.90 (s, 1 H), 8.07-8.10 (m, 1 H) 7.43 - 7.49 (m, 2 H), 7.30 (dt, 1 H), 7.09-7.14 (m, 2 H), 6.58-6.62 (m, 1 H), 6.51-6.54 (m, 1 H).
단계 B: 2-아미노-5-페녹시-페놀의 제조
상기 단계 A에서 얻은 2-나이트로-5-페녹시-페놀 (5 g, 21.63 mmol), 철 (6.04 g, 108.13 mmol) 그리고 염화 암모늄 (9.25 g, 173.01 mmol)을 이용하여 제조예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (2.6 g, 59.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.13 (s, 1 H), 7.30 (t, 2 H), 7.00 (t, 1 H), 6.84-6.89 (m, 2 H), 6.58 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 6.27-6.31 (m, 1 H).
제조예 24: 2-아미노-5-(3-피리딜옥시)페놀의 제조
하기 단계 A, B, C의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 3-(3-메톡시-4-나이트로-페녹시)피리딘의 제조
4-플루오로-2-메톡시-1-나이트로-벤젠 (5.0 g, 29.22 mmol), 피리딘-2-올 (3.61 g, 37.98 mmol) 그리고 탄산 칼륨 (6.06 g, 43.83 mmol)을 이용하여 제조예 23의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (4.9 g, 68.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.51-8.53 (m, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.37-7.46 (m, 2 H), 6.71 (d, 1 H), 6.52 (dd, 1 H), 3.93 (s, 3 H).
단계 B: 2-메톡시-4-(3-피리딜옥시)아닐린의 제조
상기 단계 A에서 얻은 3-(3-메톡시-4-나이트로-페녹시)피리딘 (4.7 g, 19.09 mmol), 철 (4.26 g, 76.35 mmol) 그리고 염화 암모늄 (5.11 g, 95.44 mmol)을 이용하여 제조예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (3.8 g, 92.1%)을 얻었다.
MS [M+H] = 217 (M+1)
단계 C: 2-아미노-5-(3-피리딜옥시)페놀의 제조
상기 단계 B에서 얻은 3-(3-메톡시-4-나이트로-페녹시)피리딘 (1.0 g, 4.62 mmol), 보론 트라이브로마이드 (534.72 uL, 5.55 mmol)을 이용하여 제조예 3의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (740 mg, 79.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.24-8.26 (m, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.31-7.36 (m, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 6.38 (d, 1 H).
제조예 25: 3-아미노-6-클로로-피리딘-2-올의 제조
하기 단계 A의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 3-아미노-6-클로로-피리딘-2-올의 제조
6-클로로-3-나이트로-피리딘-2-올 (2.0 g, 11.46 mmol), 철 (2.56 g, 45.68 mmol) 그리고 염화 암모늄 (3.06 g, 57.11 mmol)을 이용하여 제조예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물 (340 mg, 20.5%)을 얻었다.
MS [M+H] = 145 (M+1)
제조예 26: 5-아미노-2-클로로-피리딘-4-올의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 2-클로로-5-나이트로-피리딘-4-올의 제조
2-클로로-4-메톡시-5-나이트로-피리딘 (1.0 g, 5.3 mmol)을 염산 용액 (8 mL, 36% 순도)에 녹이고 100℃에서 12시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 감압 농축하고 건조하여 미정제 결과물 (1.0 g)을 얻었고, 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
MS [M+H] = 175 (M+1)
단계 B: 5-아미노-2-클로로-피리딘-4-올의 제조
상기 단계 A에서 얻은 2-클로로-5-나이트로-피리딘-4-올 (1.0 g, 5.73 mmol)을 에틸 아세테이트 (15 mL)에 녹이고 염화제일주석 2수화물 (9.05 g, 40.11 mmol)을 첨가한 후, 질소 하 80℃에서 3시간 동안 교반을 하였다. 반응액에 물 (100 mL)을 첨가하고 탄산수소 나트륨 수용액으로 중성화 시킨 후, 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻은 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.8 g, 96.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.88 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 3.92-4.20 (m, 2 H).
상기 제조예에 따라 제조된 화합물을 이용하여 하기와 같이 본 발명의 실시예 화합물을 제조하였다.
실시예 1: N-[[4-(6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사마이드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (5.0 g, 33.08 mmol)과 2-아미노-5-메틸-페놀 (4.07 g, 33.08 mmol)을 폴리인산 (20 mL)에 녹인 다음 200℃에서 8시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 60℃로 낮춘 후 1N 수산화 나트륨 수용액 (100 mL)를 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻은 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (5.4 g, 81.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.21 (d, 2 H), 7.64 (d, 1 H), 7.48 (d, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 3.97 (s, 2 H), 2.51 (s, 3 H).
단계 B: N-[[4-(6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
상기 단계 A에서 얻은 [4-(6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (146.07 mg, 612.99 umol), 이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (100 mg, 612.99 umol) 그리고 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보디이미드 (141.01 mg, 735.59 umol)를 피리딘 (3 mL)에 녹이고 50℃에서 12시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔류물을 얻은 후, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (16.55 mg, 7.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 9.02 (t, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.14 (d, 2 H), 8.03 (dd, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.53 (d, 2 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 2.46 (s, 3 H).
실시예 2: N-[[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (1.0 g, 6.62 mmol)과 2-아미노-페놀 (722.4 mg, 6.62 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.0 g, 67.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.14-8.18 (m, 2 H), 7.67-7.72 (m, 1 H), 7.49-7.53 (m, 1 H), 7.38-7.44 (m, 2 H), 7.25-7.31 (m, 2 H), 3.88-3.95 (m, 2 H).
단계 B: N-[[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (0.15 g, 919.49 umol)를 다이클로로메탄 (5 mL)에 녹이고 0℃에서 옥살릴 클로라이드 (643.90 uL, 7.36 mmol)과 디메틸포름아마이드 (3.54 uL, 45.97 umol)를 천천히 첨가하고 20℃에서 2시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 감압 농축시킨 다음 다이클로로메탄 (5 mL)에 녹이고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (103.1 mg, 459.75 umol), 트라이에틸아민 (1.28 mL, 9.19 mmol)을 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔류물을 얻은 후, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (23.3 mg, 13.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 9.54 (d, 1 H), 9.42 (t, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 8.20 (d, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 7.77-7.85 (m, 3 H), 7.62 (d, 2 H), 7.37-7.48 (m, 2 H), 4.65 (d, 2 H).
실시예 3: N-[[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(6-아이소프로필-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (959.7 mg, 6.35 mmol)과 제조예 1에서 얻은 2-아미노-5-아이소프로필-페놀 (960 mg, 6.35 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.0 g, 59.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.25 (d, 6 H), 3.00 (m, 1 H), 3.90 (s, 2 H), 7.16 (m, 1 H), 7.36-7.43 (m, 3 H), 7.59 (d, 1 H), 8.13 (d, 2 H).
단계 B: N-[[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (150 mg, 919.49 umol)을 아세토니트릴 (5 mL)에 녹인 후, [클로로(다이메틸아미노)메틸렌]-다이메틸-암모늄 헥사플로로포스페이트 (309.6 mg, 1.10 mmol), 상기 단계 A에서 얻은 [4-(6-아이소프로필-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (244.9 mg, 919.49 umol), 그리고 1-메틸이미다졸 (264.2 mg, 3.22 mmol)을 순차적으로 첨가를 하고 상온에서 12시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 감압 농축한 후, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (62.8 mg, 16.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.27 (d, 6 H), 3.02-3.11 (m, 1 H), 4.64 (d, 2 H), 7.31 (m, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.64-7.72 (m, 2 H), 7.83 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.16 (d, 2 H), 9.00 (d, 1 H), 9.41 (t, 1 H), 9.54 (d, 1 H).
실시예 4: N-[[4-(6-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(6-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (1.0 g, 6.62 mmol)과 2-아미노-5-클로로-페놀 (949.78 mg, 6.62 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.11 g, 64.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 3.90 (s, 2 H), 4.77-5.28 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.41 (br d, 2 H), 7.51 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 8.12 (br d, 2 H).
단계 B: N-[[4-(6-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (542.23 mg, 1.23 mmol), 이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (100 mg, 612.99 umol), 트라이에틸아민 (186.08 mg, 1.84 mmol)을 무수 디메틸포름아마이드 (3 mL)에 녹인 후, 상기 단계 A에서 얻은 [4-(6-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (158.58 mg, 612.99 umol)을 첨가하고 40 °C에서 2시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 감압 농축한 후, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (5.6 mg, 2.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4.65 (d, 2 H), 7.47 (m, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.80-7.85 (m, 2 H), 8.00 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.18 (d, 2 H), 8.99 (d, 1 H), 9.43 (br t, 1 H), 9.53 (d, 1 H).
실시예 5: 2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-6-카복실산의 제조
하기 단계 A, B, C의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 메틸 2-[4-(아미노메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-6-카르보실레이트의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (2.5 g, 16.54 mmol)과 메틸 4-아미노-3-하이드록시-벤조에이트 (2.76 g, 16.54 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.0 g, 21.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 3.90 (s, 3 H), 3.91 (s, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 8.02 (m, 1 H), 8.15-8.22 (m, 3 H).
단계 B: 메틸 2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-6-카르보실레이트의 제조
이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (525.88 mg, 3.22 mmol), 옥살릴 클로라이드 (2.17 mL, 24.80 mmol), 디메틸포름아마이드 (1.91 uL, 24.80 umol), 트라이에틸아민 (3.45 mL, 24.80 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 메틸 2-[4-(아미노메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-6-카르보실레이트 (700 mg, 2.48 mmol)를 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (340 mg, 28.6%)을 얻었다.
MS [M+H] = 428 (M+1)
단계 C: 2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-6-카복실산의 제조
상기 단계 B에서 얻은 메틸 2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-6-카르보실레이트 (210 mg, 491.33 umol)를 피리딘 (5 mL)에 녹이고 리튬 아이오다이드 (197.29 mg, 1.47 mmol)를 첨가한 후, 120 °C에서 40시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 감압 농축한 후, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (11.6 mg, 5.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 4.66 (d, 2 H), 7.64 (d, 2 H), 7.83 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.00-8.07 (m, 2 H), 8.23 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 9.44 (t, 1 H), 9.55 (d, 1 H).
실시예 6: N-[[4-(5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (1.0 g, 6.62 mmol)과 2-아미노-4-메틸-페놀 (814.7 mg, 6.62 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.23 g, 78.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.41 (s, 3 H), 3.89 (s, 2 H), 7.08 (m, 1 H), 7.39 (m, 3 H), 7.47 (d, 1 H), 8.14 (d, 2 H).
단계 B: N-[[4-(5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (536.85 uL, 6.13 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.72e-1 uL, 6.13 umol), 트라이에틸아민 (853.21 uL, 6.13 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (146.07 mg, 612.99 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (13.9 mg, 5.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.45 (s, 3 H), 4.64 (d, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 7.57-7.63 (m, 3 H), 7.66 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 8.17 (d, 2 H), 8.99 (d, 1 H), 9.42 (br t, 1 H), 9.53 (d, 1 H).
실시예 7: N-[[4-(5-메톡시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(5-메톡시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (1.0 g, 6.62 mmol)과 2-아미노-4-메톡시-페놀 (920.54 mg, 6.62 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (400 mg, 23.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.21 (d, 2 H), 7.48 (t, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 3.98 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H).
단계 B: N-[[4-(5-메톡시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (150 mg, 919.49 umol), 옥살릴 클로라이드 (643.92 uL, 7.36 mmol), 디메틸포름아마이드 (3.54 uL, 45.97 umol), 트라이에틸아민 (1.2 mL, 9.19 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (116.91 mg, 459.75 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (51.0 mg, 27.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 9.54 (br s, 1 H), 9.42 (br s, 1 H), 8.99 (br s, 1 H), 8.16 (br d, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.68 (br d, 1 H), 7.60 (br d, 2 H), 7.35 (br s, 1 H), 7.01 (br d, 1 H), 4.64 (br d, 2 H), 3.83 (s, 3 H).
실시예 8: N-[[4-(6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
[4-(아미노메틸)페닐]보로닉 산 (688.31 mg, 4.56 mmol), 2-브로모-6-메틸-1,3-벤조티아졸 (800 mg, 3.51 mmol), 탄산 나트륨 (743.43 mg, 7.01 mmol), 그리고 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)을 다이메틸에터 (10 mL)와 물 (3 mL)에 녹인 후, 80 ℃에서 12시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 상온으로 낮춘 후 1M 수산화 나트륨 수용액 (30 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻은 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (180 mg, 20.2%)을 얻었다.
MS [M+H] = 255.1 (M+1)
단계 B: N-[[4-(6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (858.84 uL, 9.81 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.72 uL, 61.30 umol), 트라이에틸아민 (1.71 mL, 12.26 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메탄아민 (155.92 mg, 613.0 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (32.0 mg, 13.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 9.54 (d, 1 H), 9.41 (t, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.05 (s, 2 H), 7.92-7.96 (m, 2 H), 7.83 (d, 1 H), 7.56 (d, 2 H), 7.37 (d, 1 H), 4.62 (d, 2 H), 2.47 (s, 3 H).
실시예 9: N-[[4-(5-메틸설포닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(5-메틸설포닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (1.0 g, 6.62 mmol), 2-아미노-4-메틸설포닐-페놀 (1.24 g, 6.62 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.12 g, 56.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 3.05 (s, 3 H), 3.93 (s, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 8.17 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H).
단계 B: N-[[4-(5-메틸설포닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (80.93 mg, 496.12 umol), 옥살릴 클로라이드 (213.26 uL, 2.32 mmol), 디메틸포름아마이드 (1.27 uL, 16.54 umol), 트라이에틸아민 (231.18 uL, 12.26 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(5-메틸설포닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (100 mg, 330.74 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (8.1 mg, 5.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.30 (s, 3 H), 4.66 (br d, 2 H), 7.65 (d, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.96-8.11 (m, 3 H), 8.24 (d, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 9.44 (br t, 1 H), 9.53 (d, 1 H).
실시예 10: N-[[4-(6-클로로-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(6-클로로-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (479.58 mg, 3.17 mmol)과 제조예 2에서 얻은 2-아미노-5-클로로-4-메틸-페놀 (500 mg, 3.17 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (640 mg, 73.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 2.41 (s, 3 H), 3.90 (s, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.52 (d, 2 H), 8.11 (d, 2 H).
단계 B: N-[[4-(6-클로로-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (179.45 mg, 1.10 mmol), 옥살릴 클로라이드 (506.60 uL, 5.50 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.23e-1 uL, 5.50 umol), 트라이에틸아민 (765.52 uL, 5.50 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(6-클로로-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (150 mg, 550.0 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (40.7 mg, 17.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.45 (br s, 3 H), 4.64 (br d, 2 H), 7.61 (br d, 2 H), 7.82 (br d, 2 H), 7.96 (br d, 1 H), 8.05 (br s, 1 H), 8.12-8.21 (m, 2 H), 8.99 (br s, 1 H), 9.39-9.46 (m, 1 H), 9.53 (br s, 1 H).
실시예 11: N-[[4-(6-플루오로-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(6-플루오로-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (545 mg, 3.61 mmol), 제조예 3에서 얻은 2-아미노-5-플루오로-4-메틸-페놀 (508.88 mg, 3.61 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (650 mg, 70.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.20 (d, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.50 (d, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 2.39-2.44 (m, 1 H), 2.41 (d, 2 H).
단계 B: N-[[4-(6-플루오로-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (150 mg, 919.49 umol), 옥살릴 클로라이드 (643.92 uL, 7.36 mmol), 디메틸포름아마이드 (3.54 uL, 45.97 umol), 트라이에틸아민 (1.28 mL, 9.19 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(6-플루오로-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (117.82 mg, 459.75 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (11.5 mg, 6.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 9.54 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.15 (d, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.71-7.77 (m, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 4.64 (d, 2 H), 2.35 (s, 3 H).
실시예 12: N-[[4-(5-메틸설포닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: N-[[4-(5-메틸설포닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복사미드의 제조
실시예 9의 단계 A에서 얻은 [4-(5-메틸설포닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (300 mg, 992.24 umol), 이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (160.89 mg, 992.24 umol), 그리고 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보디이미드 (285.32 mg, 1.49 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (8.8 mg, 1.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 3.30 (s, 3 H), 4.64 (d, 2 H), 7.60-7.68 (m, 4 H), 7.69-7.74 (m, 1 H), 7.98-8.03 (m, 1 H), 8.05-8.12 (m, 2 H), 8.24 (d, 2 H), 8.36 (d, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 9.28 (t, 1 H).
실시예 13: N-[[4-[5-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-[5-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (1.0 g, 6.62 mmol)과 2-아미노-4-(트라이플루오로메틸)페놀 (1.17 g, 6.62 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (0.39 g, 20.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.17 (d, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 7.54-7.64 (m, 2 H), 7.45 (d, 2 H), 3.93 (s, 2 H).
단계 B: N-[[4-[5-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (858.57 uL, 9.81 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.72 uL, 61.30 umol), 트라이에틸아민 (1.71 mL, 12.26 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-[5-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메탄아민 (179.15 mg, 613.0 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (60.5 mg, 11.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 9.55 (d, 1 H), 9.43 (t, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 8.23 (d, 3 H), 8.05 (s, 2 H), 7.78-7.85 (m, 2 H), 7.64 (d, 2 H), 4.66 (d, 2 H).
실시예 14: N-[[4-(6-에틸설포닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(6-에틸설포닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (300.46 mg, 1.99 mmol)와 제조예 4에서 얻은 2-아미노-5-에틸설포닐-페놀 (400 mg, 1.99 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (190 mg, 30.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.10-1.16 (m, 3 H), 3.17 (q, 2 H), 3.88 (br d, 2 H), 7.11-7.21 (m, 1 H), 7.54 (br d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.89-7.96 (m, 2 H), 8.23 (t, 2 H).
단계 B: N-[[4-(6-에틸설포닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (861.37 uL, 9.84 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.73 uL, 61.50 umol), 트라이에틸아민 (1.71 mL, 12.30 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(6-에틸설포닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (194.57 mg, 615.0 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (11.0 mg, 3.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 9.54 (d, 1 H), 9.44 (t, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.25 (d, 2 H), 8.03-8.09 (m, 2 H), 7.93 (dd, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 4.67 (d, 2 H), 3.37-3.41 (m, 2 H), 1.13 (t, 3 H).
실시예 15: N-[[4-[5-(프로판오일아미노)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B, C의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(5-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (2.56 g, 16.91 mmol)과 2-아미노-4-브로모-페놀 (3.18 g, 16.91 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (4.75 g, 92.7%)을 얻었다.
[M+H] = 304 (M+1)
단계 B: N-[[4-(5-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (400 mg, 2.45 mmol), 옥살릴 클로라이드 (1.72 mL, 19.62 mmol), 디메틸포름아마이드 (9.43 uL, 122.60 umol), 트라이에틸아민 (1.71 mL, 12.26 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(5-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (371.66 mg, 1.23 mmol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (390 mg, 53.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.53 (d, 1 H), 9.41 (t, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 8.19 (d, 2 H), 8.03-8.06 (m, 2 H), 7.77-7.83 (m, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 4.65 (d, 2 H).
단계 C: N-[[4-[5-(프로판오일아미노)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
상기 단계 B에서 얻은 N-[[4-(5-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드 (0.29 g, 491.67 umol)를 1,4-다이옥산 (5 mL)에 녹인 후, 프로판아마이드 (107.81 mg, 1.47 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (22.51 mg, 24.58 umol), 잔트포스 (28.45 mg, 49.17 umol) 그리고 제삼인산칼륨 (313.09 mg, 1.47 mmol)을 순차적으로 첨가하고 100 °C에서 48시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔류물을 얻은 후, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (3.65 mg, 1.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 10.06 (s, 1 H), 9.55 (d, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 8.14-8.21 (m, 3 H), 8.05 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.53 (d, 1 H), 4.65 (d, 2 H), 2.36 (q, 2 H), 1.11 (t, 3 H).
실시예 16: N-[[4-(5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (2.0 g, 13.23 mmol)와 2-아미노-4-클로로-페놀 (1.9 g, 13.23 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (2.9 g, 84.7%)을 얻었다.
MS [M+H] = 259 (M+1)
단계 B: N-[[4-(5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (858.57 uL, 9.81 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.72 uL, 61.30 umol), 트라이에틸아민 (853.22 uL, 6.13 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (158.58 mg, 613.00 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (49.8 mg, 21.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.54 (d, 1 H), 9.43 (t, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 8.18 (d, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.85 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.49 (m, 1 H), 4.66 (d, 2 H).
실시예 17: N-[[4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (2.0 g, 13.23 mmol)와 2-아미노-5-플루오로-페놀 (1.68 g, 13.23 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (2.49 g, 77.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.16 (d, 2 H), 7.81-7.86 (m, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.25 (d, 1 H), 3.86 (s, 2 H).
단계 B: N-[[4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (858.57 uL, 9.81 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.72 uL, 61.30 umol), 트라이에틸아민 (853.22 uL, 6.13 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (148.5 mg, 613.00 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (30.0 mg, 12.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.56 (d, 1 H), 9.43 (t, 1 H), 9.02 (d, 1 H), 8.18 (d, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 7.70-7.90 (m, 3 H), 7.62 (d, 2 H), 7.33 (m, 1 H), 4.65 (d, 2 H).
실시예 18: N-[[4-(5-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(5-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (2.0 g, 13.23 mmol)와 2-아미노-4-플루오로-페놀 (1.68 g, 13.23 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.7 g, 53.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.20 (d, 2 H), 7.45-7.52 (m, 3 H), 7.43 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 3.98 (d, 2 H).
단계 B: N-[[4-(5-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (861.37 uL, 9.84 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.73 uL, 61.50 umol), 트라이에틸아민 (856.01 uL, 6.15 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(5-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (148.98 mg, 615.0 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (12.7 mg, 2.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.54 (d, 1 H), 9.43 (t, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 8.18 (d, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 7.75-7.85 (m, 2 H), 7.85 (d, 1 H), 7.63 (d, 2 H), 7.20-7.30 (m, 1 H), 4.66 (d, 2 H).
실시예 19: N-[[4-[6-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-[6-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (800 mg, 5.29 mmol)와 2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페놀 (936.98 mg, 5.29 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (220 mg, 14.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.17 (d, 2 H), 7.74-7.82 (m, 2 H), 7.57 (d, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 3.94 (br, 2 H).
단계 B: N-[[4-[6-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (245 mg, 1.50 mmol), 옥살릴 클로라이드 (1.05 mL, 12.01 mmol), 디메틸포름아마이드 (5.78 uL, 75.09 umol), 트라이에틸아민 (1.05 mL, 7.51 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-[6-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메탄아민 (219.46 mg, 750.92 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (139.3 mg, 21.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.66 (d, 1 H), 9.50 (t, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.20 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 7.90-8.00 (d, 1 H), 8.00-8.05 (d, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.65 (d, 2 H), 4.65 (d, 2 H).
실시예 20: N-[[4-(4-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(4-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (2.0 g, 13.23 mmol)와 2-아미노-3-메틸-페놀 (1.63 g, 13.23 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (2.35 g, 52.2%)을 얻었다.
MS [M+H] = 239 (M+1)
단계 B: N-[[4-(4-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (861.37 uL, 9.84 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.73 uL, 61.50 umol), 트라이에틸아민 (856.01 uL, 6.15 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(4-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (209.35 mg, 615.0 umol, 순도 70%)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (75.7 mg, 16.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.60 (d, 1 H), 9.45 (t, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 8.20 (d, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.52-7.60 (m, 3 H), 7.35 (t, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 4.65 (d, 2 H), 2.50 (s, 3 H).
실시예 21: N-[[4-(7-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(7-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (1.0 g, 6.62 mmol)와 2-아미노-6-메틸-페놀 (814.7 mg, 6.62 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.3 g, 82.5%)을 얻었다.
MS [M+H] = 239 (M+1)
단계 B: N-[[4-(7-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (861.37 uL, 9.84 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.73 uL, 61.50 umol), 트라이에틸아민 (856.01 uL, 6.15 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(7-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (146.54 mg, 615.0 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (78.3 mg, 16.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.55 (d, 1 H), 9.45 (t, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 8.20 (d, J=8.00 Hz, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.60 (d, 3 H), 7.35 (t, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 4.65 (d, 2 H), 2.50 (s, 3 H).
실시예 22: N-[[4-(6-메톡시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(6-메톡시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (1.2 g, 7.94 mmol)와 2-아미노-5-메톡시-페놀 (1.1 g, 7.94 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (0.58 g, 28.7%)을 얻었다.
MS [M+H] = 255 (M+1)
단계 B: N-[[4-(6-메톡시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200.65 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (861.37 uL, 9.84 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.73 uL, 61.50 umol), 트라이에틸아민 (856.00 uL, 6.15 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(6-메톡시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (156.38 mg, 615.0 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (117.4 mg, 23.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 9.54 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.16 (d, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 4.60 (d, 2 H), 3.85 (s, 3 H).
실시예 23: N-[[4-(5-메톡시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(5-메톡시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (1.84 g, 13.23 mmol)와 2-아미노-4-메톡시-페놀 (2.0 g, 13.23 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (2.1 g, 62.4%)을 얻었다.
MS [M+H] = 255 (M+1)
단계 B: N-[[4-(5-메톡시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200.65 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (861.37 uL, 9.84 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.73 uL, 61.5 umol), 트라이에틸아민 (856.00 uL, 6.15 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(5-메톡시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (156.38 mg, 615.0 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (64.0 mg, 13.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 9.54 (s, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.16 (d, J=8.00 Hz, 2 H), 8.05 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.01 (d, 1 H), 4.64 (d, 2 H), 3.83 (s, 3 H).
실시예 24: N-[[4-(5-하이드록시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A와 B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: N-[[4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
실시예 15의 단계 B에서 얻은 N-[[4-(5-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드 (900 mg, 2.01 mmol)을 1,4-다이옥산 (15 mL)에 녹이고 비스(피나콜라토)디보론 (765.62 mg, 3.01 mmol), [1,1′비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (147.07 mg, 201.0 umol) 그리고 아세트산 칼륨 (591.80 mg, 6.03 mmol)을 순차적으로 가한 후, 100℃에서 3시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔류물을 얻은 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (350 mg, 35.2%)을 얻었다.
MS [M+H] = 496 (M+1)
단계 B: N-[[4-(5-하이드록시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
상기 단계 A에서 얻은 N-[[4-[5-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드 (350 mg, 706.59 umol)을 에탄올 (6 mL)과 물 (3 mL)에 녹이고 m-클로로퍼옥시벤조산 (215.18 mg, 85% 순도, 1.06 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔류물을 얻은 후, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (16.0 mg, 5.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 9.5-9.6 (m, 2 H), 9.45 (t, 1 H), 9.05 (d, 1 H), 8.20 (d, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 7.5-7.6 (m, 3 H), 7.10 (d, 1 H), 6.85-6.92 (m, 1 H), 4.65 (d, 2 H).
실시예 25: N-[[4-(5-메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(5-메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (243.53 mg, 1.61 mmol)와 제조예 5에서 얻은 3-아미노-6-메틸-피리딘-2-올 (200 mg, 1.61 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (160 mg, 41.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.23 (d, 2 H), 7.94 (d, 1 H), 7.51 (d, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 3.99 (s, 2 H), 2.69 (s, 3 H).
단계 B: N-[[4-(5-메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (90 mg, 551.7 umol), 옥살릴 클로라이드 (386.34 uL, 4.41 mmol), 트라이에틸아민 (383.94 uL, 2.76 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(5-메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐]메탄아민 (66.0 mg, 275.85 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (56.1 mg, 52.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.53 (d, 1 H), 9.41 (t, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 8.18 (d, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.37 (d, 1 H), 4.65 (d, 2 H), 2.60 (s, 3 H).
실시예 26: N-[[4-[5-(2-피리딜옥시)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-[5-(2-피리딜옥시)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (149.51 mg, 13.23 mmol)와 제조예 6에서 얻은 2-아미노-4-(2-피리딜옥시)페놀 (200 mg, 989.1 umol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (0.284 g, 90.4%)을 얻었다.
MS [M+H] = 318 (M+1)
단계 B: N-[[4-[5-(2-피리딜옥시)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (102.81 mg, 630.24 umol), 옥살릴 클로라이드 (441.34 uL, 5.04 mmol), 디메틸포름아마이드 (2.42 uL, 31.51 umol), 트라이에틸아민 (438.60 uL, 3.15 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-[5-(2-피리딜옥시)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메탄아민 (100 mg, 315.12 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (59.5 mg, 40.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.52-9.55 (m, 1 H), 9.38-9.43 (m, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 8.20-8.22 (m, 1 H), 8.18-8.20 (m, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 8.04-8.05 (m, 1 H), 7.87 (m, 1 H), 7.80-7.83 (m, 2 H), 7.62-7.64 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.11-7.15 (m, 1 H), 7.05-7.09 (m, 1 H), 4.65 (d, 2 H).
실시예 27: N-[[4-(6-아미노-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B, C, D의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(6-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (3.0 g, 19.85 mmol)과 2-아미노-5-브로모-페놀 (3.73 g, 19.85 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (5.4 g, 89.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δppm 3.90 (s, 2 H), 7.37-7.44 (m, 3 H), 7.55 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 8.12 (d, 2 H).
단계 B: N-[[4-(6-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (1.0 g, 6.13 mmol), 옥살릴 클로라이드 (4.29 mL, 4.29 mmol), 디메틸포름아마이드 (23.58 uL, 306.5 umol), 트라이에틸아민 (4.27 mL, 30.65 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(6-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (929.16 mg, 3.06 mmol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (0.5 g, 36.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.54 (d, 1 H), 9.42 (t, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 8.18 (d, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.56-7.65 (m, 3 H), 4.65 (d, 2 H).
단계 C: tert-뷰틸 N-[2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-6-일]카바메이트의 제조
상기 단계 B에서 얻은 N-[[4-(6-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드 (300 mg, 669.24 umol), tert-뷰틸 카바메이트 (235.2 mg, 20.1 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (61.28 mg, 66.92 umol), 잔트포스 (77.45 mg, 133.85 umol) 그리고 탄산 세슘 (654.15 mg, 2.01 mmol)을 이용하여 실시예 15 단계 C와 동일한 방법으로 표제 화합물 (10.9 mg, 3.4%)을 얻었다.
MS [M+H] = 485 (M+1)
단계 D: N-[[4-(6-아미노-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
상기 단계 C에서 얻은 tert-뷰틸 N-[2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-6-일]카바메이트 (36.0 mg, 74.3 umol)를 메탄올 (1 mL)에 녹이고 4N 염산 1,4-다이옥산 용액을 첨가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔류물을 얻은 후, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (1.7 mg, 5.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 9.59 (s, 1 H), 9.38-9.51 (m, 1 H), 9.08 (d, 1 H), 8.03-8.16 (m, 3 H), 7.86-7.98 (m, 1 H), 7.56 (d, 2 H), 7.36-7.49 (m, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.83-7.03 (m, 1 H), 6.58-6.76 (m, 1 H), 4.63 (d, 2 H).
실시예 28: N-[[4-[5-(3-피리딜)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-[5-(3-피리딜)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메탄아민의 제조
실시예 15의 단계 A에서 얻은 [4-(5-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (200 mg, 659.73 umol)을 에탄올 (2 mL)과 물 (0.2 mL)에 녹이고 3-피리딜보로닉 산 (121.64 mg, 989.6 umol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (38.12 mg, 32.99 umol) 그리고 탄산 나트륨 (279.7 mg, 2.64 mmol)을 첨가한 후, 질소 하 80℃에서 16시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 상온으로 낮춘 후 물 (100 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻은 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (104 mg, 52.3%)을 얻었다.
MS [M+H] = 302 (M+1)
단계 B: N-[[4-[5-(3-피리딜)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (112 mg, 686.56 umol), 옥살릴 클로라이드 (480.78 uL, 5.49 mmol), 트라이에틸아민 (477.8 uL, 3.43 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-[5-(3-피리딜)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메탄아민 (103.44 mg, 343.28 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (101.7 mg, 66.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.64 (d, 1 H), 9.53 (t, 1 H), 9.15 (d, 1 H), 9.06 (d, 1 H), 8.67 (dd, 1 H), 8.33-8.37 (m, 1 H), 8.21-8.25 (m, 3 H), 8.16 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.64 (d, 3 H), 4.67 (d, 2 H).
실시예 29: N-[[5-(6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피리딜]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [5-(6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피리딜]메탄아민의 제조
제조예 7에서 얻은 6-(아미노메틸)피리딘-3-카복실산 (2.2 g, 14.46 mmol)과 2-아미노-5-메틸-페놀 (1.78 g, 14.46 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (0.7 g, 20.2%)을 얻었다.
MS [M+H] = 240 (M+1)
단계 B: N-[[5-(6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피리딜]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (861.37 uL, 9.84 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.73 uL, 61.5 umol), 트라이에틸아민 (856.01 uL, 6.15 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [5-(6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피리딜]메탄아민 (147.15 mg, 615.0 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (200 mg, 84.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.62 (d, 1 H), 9.59 (t, 1 H), 9.29 (d, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.12 (d1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.73 (t, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.25 (d, 1 H), 4.75 (d, 2 H), 2.53 (s, 3 H).
실시예 30: 에틸 2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-카르보실레이트의 제조
하기 단계 A, B의 단계를 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 에틸 2-[4-(아미노메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-카르보실레이트의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (0.9 g, 5.95 mmol)과 에틸 3-아미노-4-하이드록시-벤조에이트 (1.08 g, 5.95 mmol)를 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.0 g, 56.7%)을 얻었다.
MS [M+H] = 297 (M+1)
단계 B: 에틸 2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-카르보실레이트의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (861.37 uL, 9.84 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.73 uL, 61.5 umol), 트라이에틸아민 (856.01 uL, 6.15 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 에틸 2-[4-(아미노메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-카르보실레이트 (182.24 mg, 615.0 umol)를 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (17.8 mg, 3.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.55 (d, 1 H), 9.40 (t, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.25 (d, 2 H), 8.10 (d, 2 H), 7.95 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.65 (d, 2 H), 4.70 (d, 2 H), 4.3-4.4(m, 2 H), 1.40 (s, 3 H).
실시예 31: N-[[4-[5-(하이드록시메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B, C의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 메틸 2-[4-(아미노메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-카르보실레이트의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (3.0 g, 19.85 mmol)과 메틸 3-아미노-4-하이드록시-벤조에이트 (3.32 g, 19.85 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (3.2 g, 57.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.45 (d, 1 H), 8.23 (d, 2 H), 8.11 (dd, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 7.50 (d, 2 H), 3.99 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 1.71-2.06 (m, 2 H).
단계 B: [2-[4-(아미노메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메탄올의 제조
상기 단계 A에 얻은 메틸 2-[4-(아미노메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-카르보실레이트 (1.00 g, 3.54 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (30 mL)에 녹이고 0℃에서 수산화 알루미늄 리튬 (174.78 mg, 4.61 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 0℃로 낮춘 후, 물을 천천히 첨가하고 30분 동안 교반을 하였다. 생성된 고체물을 제거하고 감압 농축을 시켜 표제 화합물 (0.8 g, 88.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.15 (d, 2 H), 7.75 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.40 (d, 1 H), 4.65 (d, 2 H), 3.76-3.86 (m, 2 H)
단계 C: N-[[4-[5-(하이드록시메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (300 mg, 1.84 mmol), 옥살릴 클로라이드 (1.29 mL, 14.71 mmol), 디메틸포름아마이드 (7.07 uL, 91.95 umol), 트라이에틸아민 (1.28 mL, 9.19 mmol), 그리고 상기 단계 B에서 얻은 [2-[4-(아미노메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메탄올 (233.81 mg, 919.49 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (42.7 mg, 5.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.55 (d, 1 H), 9.45 (t, 1 H), 9.05 (d, 1 H), 8.20 (d, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 7.90 (d, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 4.55-4.65 (m, 4 H).
실시예 32: N-에틸-2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 메틸 2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-카르보실레이트의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (0.5 g, 3.06 mmol), 옥살릴 클로라이드 (2.15 mL, 24.52 mmol), 디메틸포름아마이드 (11.79 uL, 153.25 umol), 트라이에틸아민 (2.13 mL, 15.32 mmol), 그리고 실시예 31의 단계 A에서 얻은 메틸 2-[4-(아미노메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-카르보실레이트 (432.61 mg, 1.53 mmol)를 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (677 mg, 미정제)을 얻었다.
[M+H] = 428 (M+1)
단계 B: 2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-카복실산의 제조
상기 단계 A에서 얻은 메틸 2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-카르보실레이트 (100mg, 233.97 umol)와 리튬 아이오다이드 (93.95 mg, 701.9 umol)를 이용하여 실시예 5의 단계 C와 동일한 방법으로 표제 화합물 (97 mg, 미정제)을 얻었다.
[M+H] = 414 (M+1)
단계 C: N-에틸-2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-카복사미드의 제조
상기 단계 B에서 얻은 2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-카복실산 (97 mg, 234.65 umol)을 디메틸포름아마이드 (3 mL)에 녹이고 1-프로판포스폰산 무수 용액 (418.66 uL, 703.94 umol, 50% 순도)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (204.36 uL, 1.17 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 30분 동안 교반을 하였다. 그리고 에틸아민 염산 염 (191.34 mg, 2.35 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔류물을 얻은 후, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (29.2 mg, 28.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.56 (d, 1 H), 9.44 (t, 1 H), 9.03 (d, 1 H), 8.59 (t, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.18-8.25 (m, 2 H), 8.07 (d, 1 H), 7.83-7.96 (m, 3 H), 7.62 (d, 2 H) 4.65 (d, 2 H), 1.21-1.30 (m, 2 H), 1.15 (t, 3 H).
실시예 33: 2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-N,N-다이메틸-1,3-벤즈옥사졸-5-카복사미드의 제조
하기 단계 A의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-N,N-다이메틸-1,3-벤즈옥사졸-5-카복사미드의 제조
실시예 32의 단계 B에서 얻은 2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-카복실산 (86 mg, 208.04 umol), 1-프로판포스폰산 무수 용액 (371.18 uL, 624.12 umol, 50% 순도), N,N-디이소프로필에틸아민 (543.54 uL, 3.12 mmol), 그리고 N-메틸메탄아민 염산 염 (169.64 mg, 2.08 mmol)을 이용하여 실시예 32의 단계 C와 동일한 방법으로 표제 화합물 (8.3 mg, 9.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.58 (d, 1 H), 9.48 (t, 1 H), 9.07 (d, 1 H), 8.20 (d, 2 H), 8.10 (d, 1 H) 7.92 (d, 1 H), 7.82-7.86 (m, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 7.43-7.51 (m, 1 H), 4.61-4.70 (m, 2 H), 2.93-3.03 (m, 6 H).
실시예 34: N-[[4-[5-(아제티딘-1-카르보닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: N-[[4-[5-(아제티딘-1-카르보닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
실시예 32의 단계 B에서 얻은 2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-카복실산 (58 mg, 140.31 umol), 1-프로판포스폰산 무수 용액 (250.33 uL, 420.92 umol, 50% 순도), N,N-디이소프로필에틸아민 (366.57 uL, 2.1 mmol), 그리고 아제티딘 염산 염 (131.26 mg, 1.4 mmol)을 이용하여 실시예 32의 단계 C와 동일한 방법으로 표제 화합물 (10.7 mg, 16.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.54 (d, 1 H), 9.37-9.45 (m, 1 H), 8.96-9.03 (m, 1 H), 8.18-8.24 (m, 2 H), 7.99-8.07 (m, 2 H), 7.81-7.89 (m, 2 H), 7.70 (dd, 1 H), 7.59-7.66 (m, 2 H), 4.65 (d, 2 H), 4.36 (t, 2 H), 4.08 (t, 2 H), 2.22-2.30 (m, 2 H).
실시예 35: N-[[4-[5-(피롤리딘-1-카르보닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: N-[[4-[5-(피롤리딘-1-카르보닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
실시예 32의 단계 B에서 얻은 2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-카복실산 (96 mg, 232.23 umol), 1-프로판포스포닉산 무수 용액 (202.25 uL, 696.69 umol, 50% 순도), N,N-디이소프로필에틸아민 (202.25 uL, 1.16 mmol), 그리고 피롤리딘 (58.16 uL, 696.69 umol)을 이용하여 실시예 32의 단계 C와 동일한 방법으로 표제 화합물 (29.0 mg, 26.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.60 (d, 1 H), 9.49 (t, 1 H), 9.10 (d, 1 H), 8.20 (d, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 7.91-7.98 (m, 2 H), 7.83 (d, 1 H), 7.56-7.67 (m, 3 H), 4.65 (d, 2 H), 3.13-3.25 (m, 4 H), 1.78-1.92 (m, 4 H).
실시예 36: N-[[2-플루오로-4-(6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [2-플루오로-4-(6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
제조예 8에서 얻은 4-(아미노메틸)-3-플루오로-벤조산(1.0 g, 5.91 mmol)와 2-아미노-5-메틸-페놀 (0.728 g, 5.91 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.0 g, 66.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.97-8.01 (m, 1 H), 7.81 7.86 (m, 1 H), 7.72-7.77 (m, 1 H), 7.66-7.70 (m, 1 H), 7.58-7.61 (m, 1 H), 7.22-7.27 (m, 1 H), 4.00-4.23 (m, 2 H), 3.83-3.86 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H).
단계 B: N-[[2-플루오로-4-(6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (858.57 uL, 9.81 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.72 uL, 61.3 umol), 트라이에틸아민 (853.22 uL, 6.13 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [2-플루오로-4-(6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (224.42 mg, 613.0 umol, 70% 순도)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (26.4 mg, 10.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.56 (d, 1 H), 9.32-9.48 (m, 1 H), 9.02 (d, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 8.02 (dd, 1 H), 7.96 (dd, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.66-7.74 (m, 2 H), 7.63 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 4.67 (d, 2 H), 2.49 (s, 3 H).
실시예 37: N-[(4-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일페닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: (4-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일페닐)메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (0.5 g, 3.31 mmol)과 제조예 9에서 얻은 3-아미노피리딘-4-올 (364.22 mg, 3.31 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (0.55 g, 73.8%)을 얻었다.
MS [M+H] = 226 (M+1)
단계 B: N-[(4-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일페닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (150 mg, 919.49 umol), 옥살릴 클로라이드 (643.92 uL, 7.36 mmol), 디메틸포름아마이드 (3.54 uL, 45.97 umol), 트라이에틸아민 (639.91 uL, 4.6 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 (4-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일페닐)메탄아민 (147.94 mg, 459.75 umol, 순도 70%)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (4.2 mg, 1.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.55-9.60 (m, 1 H), 9.42-9.49 (m, 1 H), 9.11-9.18 (m, 1 H), 9.02-9.07 (m, 1 H), 8.60-8.64 (m, 1 H), 8.21-8.25 (m, 2 H), 8.06-8.11 (m, 1 H), 7.92-7.97 (m, 1 H), 7.86-7.90 (m, 1 H), 7.62-7.68 (m, 2 H), 4.65-4.69 (m, 2 H).
실시예 38: N-[[4-(5-에틸설포닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(5-에틸설포닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (0.75 g, 4.96 mmol)과 2-아미노-4-에틸설포닐-페놀 (998.48 mg, 4.96 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.3 g, 82.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.10-1.16 (m, 3 H), 3.17 (q, 2 H), 3.88 (br d, 2 H), 7.11-7.21 (m, 1 H), 7.54 (br d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.89-7.96 (m, 2 H), 8.23 (t, 2 H).
단계 B: N-[[4-(5-에틸설포닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (858.54 uL, 9.81 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.72 uL, 61.3 umol), 트라이에틸아민 (853.21 uL, 6.13 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(5-에틸설포닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (193.94 mg, 613.0 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (12.0 mg, 4.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.55-9.60 (m, 1 H), 9.42-9.49 (m, 1 H), 9.02-9.07 (m, 1 H), 8.30-8.25 (m, 1 H), 8.18-8.23 (m, 2 H), 8.06-8.11 (m, 2 H), 7.92-7.97 (m, 1 H), 7.85-7.70 (m, 1 H), 7.62-7.68 (m, 2 H), 4.65-4.69 (m, 2 H), 2.50-2.45 (m, 2 H), 1.10-1.15 (m, 3 H).
실시예 39: N-[[4-[5-(벤젠설포닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-[5-(벤젠설포닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (1.0 g, 6.62 mmol)과 제조예 10에서 얻은 2-아미노-4-(벤젠설포닐)페놀 (1.65 mg, 6.62 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (2.0 g, 83.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 3.92 (s, 2 H), 7.42-7.48 (m, 4 H), 7.48-7.51 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.92 (m, 2 H), 8.12-8.19 (m, 3 H).
단계 B: N-[[4-[5-(벤젠설포닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (858.54 uL, 9.81 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.72 uL, 61.3 umol), 트라이에틸아민 (853.21 uL, 6.13 mmol), 그리고 상기 단계 C에서 얻은 [4-[5-(벤젠설포닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메탄아민 (223.39 mg, 613.0 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (29.83 mg, 2.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.51-9.53 (m, 1 H), 9.41 (t, 1 H), 8.95-9.00 (m, 1 H), 8.39-8.45 (m, 1 H), 8.16-8.25 (m, 2 H), 8.01-8.05 (m, 5 H), 7.82 (d, 1 H), 7.66-7.71 (m, 1 H), 7.60-7.65 (m, 4 H), 4.63-4.66 (m, 2 H).
실시예 40: N-[[4-(5,6-다이플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(5,6-다이플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (285 mg, 1.89 mmol)과 제조예 11에서 얻은 2-아미노-4,5-다이플루오로-페놀 (273.58 mg, 1.89 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (480.0 mg, 97.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.18 (d, 2 H), 7.53-7.60 (m, 1 H), 7.50 (d, 2 H), 7.43 (dd, 1 H), 3.99 (s, 2 H).
단계 B: N-[[4-(5,6-다이플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (858.54 uL, 9.81 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.72 uL, 61.3 umol), 트라이에틸아민 (853.21 uL, 6.13 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(5,6-다이플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (159.53 mg, 613.0 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (34.0 mg, 13.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.57 (d, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 9.04 (d, 1 H), 8.13-8.18 (m, 2 H), 8.09-8.13 (m, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.94-8.03 (m, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.61 (d, 2 H), 4.65 (d, 2 H).
실시예 41: N-[[4-(4,6-다이플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(4,6-다이플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (1.0 g, 6.62 mmol)과 제조예 12에서 얻은 2-아미노-3,5-다이플루오로-페놀 (959.94 mg, 6.62 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (390 mg, 22.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.16-8.26 (m, 2 H), 7.50 (d, 2 H), 7.17 (d, 1 H), 6.86-6.95 (m, 1 H), 3.99 (s, 2 H).
단계 B: N-[[4-(4,6-다이플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (858.54 uL, 9.81 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.72 uL, 61.3 umol), 트라이에틸아민 (853.21 uL, 6.13 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(4,6-다이플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (160.05 mg, 613.0 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (38.1 mg, 15.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.57 (d, 1 H), 9.45 (t, 1 H), 9.04 (d, 1 H), 8.18 (d, 2 H), 8.08 (d, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.72-7.76 (m, 1 H), 7.62 (d, 2 H), 7.38-7.45 (m, 1 H), 4.65 (d, 2 H).
실시예 42: N-[[4-[6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-[6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (500 mg, 3.31 mmol)과 제조예 13에서 얻은 2-아미노-5-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀 (699.81 mg, 3.31 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (400 mg, 37.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.22 (d, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.52 (d, 2 H), 7.27 (s, 1 H), 4.01 (s, 2 H).
단계 B: N-[[4-[6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (858.54 uL, 9.81 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.72 uL, 61.3 umol), 트라이에틸아민 (853.21 uL, 6.13 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-[6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메탄아민 (200.27 mg, 613.0 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (59.2 mg, 20.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.54 (d, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 8.35 (d, 2 H), 8.20 (d, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 4.66 (d, 2 H).
실시예 43: N-[[4-[5-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-[5-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (440 mg, 2.91 mmol)과 제조예 14에서 얻은 2-아미노-4-클로로-5-(트라이플루오로메틸)페놀 (615.83 mg, 2.91 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (430 mg, 45.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.24 (d, 2 H), 7.83-7.99 (m, 2 H), 7.47-7.58 (m, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 2.11 (s, 2 H).
단계 B: N-[[4-[5-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (150 mg, 459.75 umol), 옥살릴 클로라이드 (643.92 uL, 7.36 mmol), 디메틸포름아마이드 (3.54 uL, 45.97 umol), 트라이에틸아민 (639.91 uL, 4.60 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-[5-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메탄아민 (150.2 mg, 459.75 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (21.1 mg, 9.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.53 (d, 1 H), 9.43 (t, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.23 (d, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.65 (d, 2 H), 4.66 (d, 2 H).
실시예 44: N-[[4-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (300 mg, 1.98 mmol)과 제조예 15에서 얻은 2-아미노-4-메톡시-5-메틸-페놀 (304 mg, 1.98 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (372.7 mg, 18.8%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.05-8.12 (m, 2 H), 7.50-7.61 (m, 3 H), 7.31 (s, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.80 (s, 2 H), 2.28 (s, 2 H), 1.68 (s, 3 H).
단계 B: N-[[4-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (120 mg, 735.59 umol), 옥살릴 클로라이드 (515.12 uL, 5.88 mmol), 디메틸포름아마이드 (2.83 uL, 36.78 umol), 트라이에틸아민 (511.93 uL, 3.68 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (98.68 mg, 367.8 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (28.3 mg, 18.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.53 (d, 1 H), 9.37-9.42 (m, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 8.13 (d, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.57-7.60 (m, 3 H), 7.33 (s, 1 H), 4.63 (d, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H).
실시예 45: N-[[4-(5-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(5-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (533 mg, 3.53 mmol)과 제조예 16에서 얻은 2-아미노-4-에틸-페놀 (483.69 mg, 3.53 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (0.62 g, 69.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.12 (d, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.27 (dd, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 3.17 (d, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 1.94 (s, 1 H), 1.24 (t, 3 H).
단계 B: N-[[4-(5-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (150 mg, 919.49 umol), 옥살릴 클로라이드 (643.9 uL, 7.36 mmol), 디메틸포름아마이드 (3.54 uL, 45.97 umol), 트라이에틸아민 (639.91 uL, 4.6 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(5-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (116.00 mg, 459.75 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (46.4 mg, 25.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.58 (d, 1 H), 9.42-9.49 (m, 1 H), 9.06 (d, 1 H), 8.18 (d, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.57-7.64 (m, 3 H), 7.28 (dd, 1 H), 4.65 (d, 2 H), 2.74 (m, 2 H), 1.24 (t, 3 H).
실시예 46: N-[[4-(6-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(6-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (780 mg, 5.16 mmol)과 제조예 17에서 얻은 2-아미노-5-에틸-페놀 (707.84 mg, 5.16 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (0.467 g, 35.8%)을 얻었다.
MS [M+H] = 253 (M+1)
단계 B: N-[[4-(6-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (150 mg, 919.49 umol), 옥살릴 클로라이드 (643.90 uL, 7.36 mmol), 디메틸포름아마이드 (3.54 uL, 45.97 umol), 트라이에틸아민 (639.91 uL, 4.60 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(6-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (116.0 mg, 459.75 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (54.3 mg, 29.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.57 (d, 1 H), 9.44 (t, 1 H), 9.05 (d, 1 H), 8.16 (d, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.58-7.65 (m, 3 H), 7.27 (d, 1 H), 4.64 (d, 2 H), 2.76 (m, 2 H), 1.25 (t, 3 H).
실시예 47: N-[[4-(5-아미노-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: tert-뷰틸 N-[2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카바메이트의 제조
실시예 15의 단계 B에서 얻은 N-[[4-(5-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드 (500 mg, 1.12 mmol), tert-뷰틸 카바메이트 (391.99 mg, 3.35 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (153.21 mg, 167.31 umol), 잔트포스 (159.52 mg, 334.62 umol) 그리고 제삼인산칼륨(462.46 mg, 3.35 mmol)을 이용하여 실시예 15의 단계 C와 동일한 방법으로 표제 화합물 (129 mg, 23.87%)을 얻었다.
MS [M+H] = 485 (M+1)
단계 B: N-[[4-(5-아미노-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
상기 단계 A에서 얻은 tert-뷰틸 N-[2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-일]카바메이트 (129 mg, 266.25 umol)와 4N 염산 메탄올 용액 (4 mL)을 이용하여 실시예 27의 단계 D와 동일한 방법으로 표제 화합물 (12.8 mg, 12.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.54 (d, 1 H), 9.41 (t, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 8.11 (d, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.56 (d, 2 H), 7.41 (d, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 4.93-5.34 (m, 2 H), 4.62 (d, 2 H).
실시예 48: N-[[4-[5-(메탄설폰아미노)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B, C 및 D의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: tert-뷰틸 N-[[4-(5-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]카바메이트의 제조
실시예 15의 단계 A에서 얻은 [4-(5-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (1.0 g, 3.3 mmol)을 다이클로로메탄 (15 mL)에 녹이고 디-tert-뷰틸 디카보네이트 (863.91 mg, 3.96 mmol)과 트라이에틸아민 (500.68 mg, 4.95 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔류물을 얻은 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.0 g, 75.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.21 (d, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.43-7.48 (m, 5 H), 4.42 (d, 2 H), 1.49 (s, 9 H).
단계 B: tert-뷰틸 N-[[4-[5-(메탄설폰아미도)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]카바메이트의 제조
상기 단계 A에서 얻은 tert-뷰틸 N-[[4-(5-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]카바메이트 (900 mg, 2.23 mmol), 세슘 카보네이트 2.18 g, 6.70 mmol), 잔트포스 (.40 mg, 669.53 mmol), 그리고 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (204.37 mg, 223.18 umol)을 이용하여 실시예 15의 단계 C와 동일한 방법으로 표제 화합물 (215 mg, 23.1%)을 얻었다.
MS [M+H] = 418 (M+1)
단계 C: N-[2-[4-(아미노메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메탄솔폰아마이드의 제조
상기 단계 B에서 얻은 tert-뷰틸 N-[[4-[5-(메탄솔폰아미도)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]카바메이트 (200 mg, 479.07 umol)와 4N 염산 메탄올 용액 (4.0 mL)을 이용하여 실시예 27의 단계 D와 동일한 방법으로 미정제 결과물(236 mg)을 얻었고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS [M+H] = 318 (M+1)
단계 D: N-[[4-[5-(메탄솔폰아미도)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (100.61 mg, 616.73 umol), 옥살릴 클로라이드 (431.89 uL, 4.93 mmol), 디메틸포름아마이드 (23.73 uL, 308.37 umol), 트라이에틸아민 (429.21 uL, 3.08 mmol), 그리고 상기 단계 C에서 얻은 N-[2-[4-(아미노메틸)페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-일]메탄솔폰아마이드 (97.86 mg, 308.37 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (5.6 mg, 3.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.79 (s, 1 H), 9.53 (d, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 8.18 (d, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.61-7.63 (m, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 4.64 (d, 2 H), 2.99 (s, 3 H).
실시예 49: N-[[4-(5-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(5-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
제조예 18의 A에서 얻은 2-브로모-5-메틸-1,3-벤조티아졸 (251.82 mg, 1.1 mmol), [4-(아미노메틸)페닐]보로닉 산 (200 mg, 3.31 mmol)을 디메틸에테르 (2.5 m)와 물 (0.5 mL)에 녹이고 [1,1′비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (80.78 mg, 110.1 umol)와 탄산나트륨 (351.03 mg, 3.31 mmol)을 첨가한 후, 질소 하 80℃에서 12시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔류물을 얻은 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 39.2%)을 얻었다.
MS [M+H] = 255 (M+1)
단계 B: N-[[4-(5-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (140 mg, 858.19 umol), 옥살릴 클로라이드 (600.98 uL, 6.87 mmol), 디메틸포름아마이드 (3.3 uL, 42.91 umol), 트라이에틸아민 (597.25 uL, 4.29 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(5-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메탄아민 (109.14 mg, 429.1 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (12.4 mg, 7.2%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.54 (d, 1 H), 9.41 (t, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 8.07-8.08 (m, 1 H), 8.05-8.06 (m, 2 H), 8.01 (d, 1 H), 7.84-7.88 (m, 2 H), 7.56 (d, 2 H), 7.30 (d, 1 H), 4.62 (d, 2 H), 2.47 (s, 3 H).
실시예 50: N-[[4-(5-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(5-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
[4-(아미노메틸)페닐]보로닉 산 (121.49 mg, 804.74 umol), 2-브로모-5-클로로-1,3-벤조티아졸 (200 mg, 804.74 umol), 탄산나트륨 (170.59 mg, 1.61 mmol) 그리고 [1,1′비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (58.88 mg, 80.47 umol)을 이용하여 실시예 49의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (88 mg, 39.8%)을 얻었다.
MS [M+H] = 275 (M+1)
단계 B: N-[[4-(5-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (103.32 mg, 633.33 umol), 옥살릴 클로라이드 (443.51 uL, 5.07 mmol), 디메틸포름아마이드 (2.44 uL, 31.67 umol), 트라이에틸아민 (440.76 uL, 3.17 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(5-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메탄아민 (88 mg, 316.67 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (17.2 mg, 12.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.53 (d, 1 H), 9.41 (t, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 8.09 (d, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.58 (d, 2 H), 7.52 (dd, 1 H), 4.63 (d, 2 H).
실시예 51: N-[[4-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
[4-(아미노메틸)페닐]보로닉 산 (199.28 mg, 804.74 umol), 2-브로모-6-클로로-1,3-벤조티아졸 (328 mg, 804.74 umol), 탄산나트륨 (170.59 mg, 1.61 mmol) 그리고 [1,1′비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (58.88 mg, 80.47 umol)을 이용하여 실시예 49의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (100 mg, 27.6%)을 얻었다.
MS [M+H] = 275 (M+1)
단계 B: N-[[4-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (118.74 mg, 727.89 umol), 옥살릴 클로라이드 (509.73 uL, 5.82 mmol), 디메틸포름아마이드 (2.80 uL, 36.39 umol), 트라이에틸아민 (506.56 uL, 3.64 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메탄아민 (100 mg, 363.94 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (12.1 mg, 7.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.59 (d, 1 H), 9.47 (t, 1 H), 9.08 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H), 8.10 (d, 2 H), 8.04-8.08 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H), 7.56-7.60 (m, 3 H), 4.63 (d, 2 H).
실시예 52: N-[[4-(5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
제조예 19에서 얻은 2-브로모-5-메톡시-1,3-벤조티아졸 (256.01 mg, 1.05 mmol), [4-(아미노메틸)페닐]보로닉 산 (190 mg, 1.26 mmol), 탄산 나트륨 (333.47 mg, 3.15 mmol) 그리고 [1,1′비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (76.74 mg, 104.88 umol)을 이용하여 실시예 49의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (196.4 mg, 69.3%)을 얻었다.
MS [M+H] = 275 (M+1)
단계 B: N-[[4-(5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (237.02 mg, 1.45 mmol), 옥살릴 클로라이드 (1.02 mL, 11.62 mmol), 트라이에틸아민 (1.01 mL, 7.26 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메탄아민 (196.4 mg, 726.47 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (32 mg, 10.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.51-9.55 (m, 1 H), 9.36-9.41 (m, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 8.03-8.08 (m, 3 H), 8.00 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.59-7.62 (m, 1 H), 7.53-7.59 (m, 2 H), 7.08-7.12 (m, 1 H), 4.60-4.64 (m, 2 H), 3.85-3.89 (m, 3 H).
실시예 53: N-[[4-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
[4-(아미노메틸)페닐]보로닉 산 (100 mg, 662.38 umol), 2-브로모-6-메톡시-1,3-벤조티아졸 (134.74 mg, 551.98 umol), 탄산 나트륨 (175.51 mg, 1.66 mmol) 그리고 [1,1′비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (40.39 mg, 55.2 umol)을 이용하여 실시예 49의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (50 mg, 33.5%)을 얻었다.
MS [M+H] = 271 (M+1)
단계 B: N-[[4-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (60.34 mg, 369.89 umol), 옥살릴 클로라이드 (259.04 uL, 2.96 mmol), 디메틸포름아마이드 (1.42 uL, 18.49 umol), 트라이에틸아민 (257.42 uL, 1.85 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메탄아민 (50 mg, 184.95 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (9.5 mg, 12.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.53 (d, 1 H), 9.39 (t, 1 H), 8.98 (d, 1 H), 8.03-8.05 (m, 2 H), 8.01 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.12-7.16 (m, 1 H), 4.61 (d, 2 H), 3.85 (s, 3 H)
실시예 54: N-[[4-(5-페녹시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(5-페녹시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (206 mg, 1.02 mmol)과 제조예 20에서 얻은 2-아미노-4-페녹시-페놀 (154.75 mg, 1.02 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (54 mg, 16.7%)을 얻었다.
MS [M+H] = 317 (M+1)
단계 B: N-[[4-(5-페녹시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (109 mg, 668.17 umol), 옥살릴 클로라이드 (467.90 uL, 5.35 mmol), 디메틸포름아마이드 (2.57 uL, 33.41 umol), 트라이에틸아민 (465.0 uL, 3.34 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(5-페녹시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (105.69 mg, 334.08 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (24.3 mg, 52.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.54 (d, 1 H),9.40 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 8.18 (d, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.79-7.84 (m, 2 H), 7.61 (d, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.39 (t, 2 H), 7.10-7.17 (m, 2 H), 7.02 (d, 2 H), 4.64 (d, 2 H).
실시예 55: N-[[4-(5-프로폭시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B, C 및 D의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: tert-뷰틸 N-[[4-[(2-하이드록시-5-프로폭시-페닐)카바모일]페닐]메틸]카바메이트의 제조
4-[(tert-뷰톡시카르보닐아미노)메틸]벤조산 (435.82 mg, 1.73 mmol)을 디메틸포름아마이드 (4 mL)에 녹이고 N,N-디이소프로필에틸아민 (317.21 uL, 1.82 mmol)과 헥사플루오로포스페이트 아자벤트리아졸 테트라메틸 유로니움 (692.45 mg, 1.82 mmol) 그리고 제조예 21에서 얻은 2-아미노-4-프로폭시-페놀 (290 mg, 1.73 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 4시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 2N 염산 수용액으로 pH 4 내지 pH5로 맞춘 후, 물 (100 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻은 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하여 미정제 결과물 (0.884 g)을 얻었고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS [M+H] = 401 (M+1)
단계 B: 4-(아미노메틸)-N-(2-하이드록시-5-프로폭시-페닐)벤즈아마이드의 제조
상기 단계 A에서 얻은 tert-뷰틸 N-[[4-[(2-하이드록시-5-프로폭시-페닐)카바모일]페닐]메틸]카바메이트 (780 mg, 1.95 mmol)와 4N 염산 1,4-다이옥산 용액 (7 mL)을 이용하여 실시예 27의 단계 D와 동일한 방법으로 미정제 결과물 (0.7591 g)을 얻었고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS [M+H] = 301 (M+1)
단계 C: [4-(5-프로폭시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
상기 단계 B에서 얻은 4-(아미노메틸)-N-(2-하이드록시-5-프로폭시-페닐)벤즈아마이드 (0.3 g, 998.83 umol)을 톨루엔 (3 mL)에 녹이고 4-메틸벤젠설폰산 (516 mg, 3.0 mmol)을 첨가한 후, 질소 하 110 °C애서 6시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 탄산 수소 나트륨 수용액 (50 mL)을 첨가하고 다이클로로메탄으로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻은 후, 무수 황산 나트륨으로 건조 여과한 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (87 mg, 30.9%)을 얻었다.
MS [M+H] = 283 (M+1)
단계 D: N-[[4-(5-프로폭시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (100.54 mg, 616.29 umol), 옥살릴 클로라이드 (431.57 uL, 4.93 mmol), 트라이에틸아민 (428.9 uL, 3.08 mmol), 그리고 상기 단계 C에서 얻은 [4-(5-프로폭시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (87 mg, 308.14 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (15.3 mg, 11.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.54-9.56 (m, 1 H), 9.41 (t, 1 H), 9.01 (d, 1 H), 8.14-8.17 (m, 2 H), 8.05-8.07 (m, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.60 (d, 2 H), 7.33 (d, 1 H), 6.98-7.02 (m, 1 H), 4.64 (d, 2 H), 3.97-4.01 (m, 2 H), 1.73-1.79 (m, 2 H), 1.00 (t, 3 H).
실시에 56: N-[[4-(5-벤질옥시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B, C의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: tert-뷰틸 N-[[4-[(5-벤질옥시-2-하이드록시-페닐)카바모일]페닐]메틸]카바메이트의 제조
제조예 22에서 얻은 2-아미노-4-벤질옥시-페놀 (645 mg, 3.0 mmol), 4-[(tert-뷰톡시카르보닐아미노)메틸]벤조산 (752.97 mg, 3.0 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (548.04 uL, 3.15 mmol) 그리고 헥사플루오로포스페이트 아자벤트리아졸 테트라메틸 유로니움 (1.2 g, 3.15 mmol)을 이용하여 실시예 55의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (1.5 g, 미정제)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.42 (s, 1 H), 9.32-9.35 (m, 1 H), 7.87-7.93 (m, 2 H), 7.36-7.54 (m, 8 H), 6.83 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 4.20 (d, 2 H), 1.40 (s, 9 H).
단계 B: [4-(5-벤질옥시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
상기 단계 A에서 얻은 tert-뷰틸 N-[[4-[(5-벤질옥시-2-하이드록시-페닐)카바모일]페닐]메틸]카바메이트 (1.08 g, 2.41 mmol)을 자일렌 (15 mL)에 녹이고 피리디늄 파라-톨루엔설폰산 (605.12 mg, 2.41 mmol)을 첨가한 후, 질소 하 100 °C에서 8시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔류물을 얻은 후, prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (130 mg, 16.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.22 (d, 2 H), 7.70 (dd, 3 H), 7.48 (d, 2 H), 7.38-7.46 (m, 3 H), 7.31-7.37 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 4.15 (s, 2 H).
단계 C: N-[[4-(5-벤질옥시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (60 mg, 367.80 umol), 옥살릴 클로라이드 (257.56 uL, 2.94 mmol), 트라이에틸아민 (255.96 uL, 1.84 mmol), 그리고 상기 단계 B에서 얻은 [4-(5-벤질옥시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (60.76 mg, 183.9 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (3.5 mg, 4.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.53 (d, 1 H), 9.40 (t, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 8.15 (d, 2 H), 8.04 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.47-7.51 (m, 2 H), 7.37-7.44 (m, 3 H), 7.34 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 4.63 (d, 2 H).
실시예 57: N-[[4-(5-페닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B, C의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(5-페닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (300 mg, 1.62 mmol)과 2-아미노-4-페닐-페놀 (244.83 mg, 1.62 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (74.1 mg, 15.2%)을 얻었다.
MS [M+H] = 301 (M+1)
단계 B: N-[[4-(5-페닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (80.38 mg, 492.75 umol), 옥살릴 클로라이드 (345.08 uL, 3.94 mmol), 디메틸포름아마이드 (1.90 uL, 24.64 umol), 트라이에틸아민 (342.93 uL, 2.46 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(5-페닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (74 mg, 246.38 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (15 mg, 13.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 9.64 (d, 1 H), 9.52 (t, 1 H), 9.15 (d, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.71-7.74 (m, 2 H), 7.64 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.50 (t, 2 H), 7.37-7.42 (m, 1 H), 4.67 (d, 2 H).
실시예 58: N-[[4-(6-페녹시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B, C, D의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: tert-뷰틸 N-[[4-[(2-하이드록시-5-페녹시-페닐)카바모일]페닐]메틸]카바메이트의 제조
4-[(tert-뷰톡시카르보닐아미노)메틸]벤조산 (491.5 mg, 1.99 mmol)을 아세토나이트릴 (4 mL)에 녹이고 2-클로로-1-메틸피리디니움 아이오도 (533.26 mg, 2.08 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 3.5 시간 동안 교반을 하였다. 트라이에틸아민 (553.37 uL, 7.96 mmol)을 첨가하고 상온에서 4시간 동안 교반한 후, 제조예 23에서 얻은 2-아미노-5-페녹시-페놀 (400 mg, 1.99 mmol)을 첨가하고 상온에서 12시간 동안 교반을 하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔류물을 얻은 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.92 g, 미정제)을 얻었다.
MS [M+H] = 435 (M+1)
단계 B: 4-(아미노메틸)-N-(2-하이드록시-5-페녹시-페닐)벤즈아마이드의 제조
상기 단계 A에서 얻은 tert-뷰틸 N-[[4-[(2-하이드록시-5-페녹시-페닐)카바모일]페닐]메틸]카바메이트 (820 mg, 1.89 mmol)과 4N 염산 1,4-다이옥산 용액 (8 mL)을 이용하여 실시예 27의 단계 D와 동일한 방법으로 미정제 결과물 (630 mg)을 얻었고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS [M+H] = 335 (M+1)
단계 C: [4-(5-페녹시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
상기 단계 B에서 얻은 4-(아미노메틸)-N-(2-하이드록시-5-페녹시-페닐)벤즈아마이드 (630 mg, 1.88 mmol)와 4-메틸벤젠설폰산 (973.36 mg, 5.65 mmol)을 이용하여 실시예 55의 단계 C와 동일한 방법으로 표제 화합물 (0.337 g, 56.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8.21 (d, 2 H), 7.80-7.84 (m, 1 H), 7.65-7.70 (m, 2 H), 7.48 (s, 2 H), 7.40-7.45 (m, 2 H), 7.10-7.11 (m, 1 H), 7.04-7.09 (m, 2 H), 4.13 (s, 2 H).
단계 D: N-[[4-(6-페녹시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (92.82 mg, 568.99 umol), 옥살릴 클로라이드 (398.45 uL, 4.55 mmol), 트라이에틸아민 (395.98 uL, 2.84 mmol), 그리고 상기 단계 C에서 얻은 [4-(5-페녹시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (90 mg, 284.49 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (29.6 mg, 22.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.52-9.54 (m, 1 H), 9.41 (t, 1 H), 8.98-9.00 (m, 1 H), 8.15 (d, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 7.79-7.83 (m, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.47-7.50 (m, 1 H), 7.41 (t, 2 H), 7.14-7.19 (m, 1 H), 7.05-7.12 (m, 3 H), 4.64 (d, 2 H).
실시예 59: N-[[4-[6-(3-피리딜옥시)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-[6-(3-피리딜옥시)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (200 mg, 989.08 umol)과 상기 단계 C에서 얻은 2-아미노-5-(3-피리딜옥시)페놀 (149.51 mg, 989.08 umol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (240 mg, 76.5%)을 얻었다.
MS [M+H] = 318 (M+1)
단계 B: N-[[4-[6-(3-피리딜옥시)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (120 mg, 735.59 umol), 옥살릴 클로라이드 (515.12 uL, 5.88 mmol), 트라이에틸아민 (511.93 uL, 3.68 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-[6-(3-피리딜옥시)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메탄아민 (116.72 mg, 367.80 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (6.8 mg, 4.0%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.53 (d, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.37-8.41 (m, 1 H), 8.16 (d, 2 H), 8.04 (d, 1 H), 7.81-7.86 (m, 2 H), 7.58-7.63 (m, 3 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 4.64 (d, 2 H).
실시예 60: N-[[4-(6-페닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(6-페닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민의 제조
실시예 27의 단계 A에서 얻은 N-[[4-(6-아미노-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드 (200 mg, 659.73 umol)과 페닐 보로닉 산 (120.66 mg, 989.6 umol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (38.12 mg, 32.99 umol) 그리고 탄산 나트륨 (279.7 mg, 2.64 mmol)을 이용하여 실시예 28의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (151 mg, 76.2%)을 얻었다.
MS [M+H] = 301 (M+1)
단계 B: N-[[4-(6-페닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (75 mg, 459.75 umol), 옥살릴 클로라이드 (321.95 uL, 3.68 mmol), 트라이에틸아민 (319.95 uL, 2.3 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(6-페닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (69.04 mg, 229.87 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (4.0 mg, 3.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.54 (d, 1 H), 9.42 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H), 8.21 (d, 2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.05 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.77 (d, 2 H), 7.74 (d, 1 H), 7.63 (d, 2 H), 7.50 (t, 2 H) ,7.41 (d, 1 H), 4.65 (d, 2 H).
실시예 61: N-[[4-(5-클로로옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(5-클로로옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐]메탄아민의 제조
4-(아미노메틸)벤조산 (250.96 mg, 1.66 mmol)과 제조예 25에서 얻은 3-아미노-6-클로로-피리딘-2-올 (240 mg, 1.66 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (115 mg, 26.7%)을 얻었다.
MS [M+H] = 260 (M+1)
단계 B: N-[[4-(5-클로로옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (143.75 mg, 881.16 umol), 옥살릴 클로라이드 (617.06 uL, 7.05 mmol), 트라이에틸아민 (613.23 uL, 4.41 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(5-클로로옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐]메탄아민 (114.41 mg, 440.58 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (6.2 mg, 3.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.54 (d, 1 H), 9.40-9.48 (m, 1 H), 9.00 (d, 1 H), 8.33 (d, 1 H) 8.20 (d, 2 H), 8.06 (d, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.64-7.67 (m, 1 H), 7.60-7.64 (m, 2 H), 4.65 (d, 2 H).
실시예 62: N-[[4-(6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: N-[[4-(6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복사미드의 제조
실시예 1의 단계 A에서 얻은 [4-(6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메탄아민 (146.96 mg, 616.73 umol), 이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (0.1 g, 616.73 umol) 그리고 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보디이미드 (141.87 mg, 740.08 umol)을 이용하여 실시예 1의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (57.79 mg, 24.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.26 (t, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 8.16 (d, 2 H), 8.09 (s, 1 H), 7.70-7.75 (m, 1 H), 7.62-7.69 (m, 3 H), 7.54-7.61 (m, 3 H), 7.22 (d, 1 H), 4.62 (d, 2 H), 2.46 (s, 3 H).
실시예 63: N-[[4-(6-클로로옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복사미드의 제조 (1276)
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [4-(6-클로로옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)페닐]메탄아민의 제조
제조예 26에서 얻은 5-아미노-2-클로로-피리딘-4-올 (301.24 mg, 2.08 mmol)과 4-(아미노메틸)벤조산 (315 mg, 2.08 mmol)을 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (45 mg, 8.32%)을 얻었다.
MS [M+H] = 260 (M+1)
단계 B: N-[[4-(6-클로로옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (44.97 mg, 881.16 umol), 옥살릴 클로라이드 (242.54 uL, 2.77 mmol), 트라이에틸아민 (241.03 uL, 1.73 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [4-(6-클로로옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)페닐]메탄아민 (56.5 mg, 346.34 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (28.3 mg, 40.4%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.55 (d, 1 H), 9.44 (t, 1 H), 9.01 (d, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.20 (d, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 4.66 (d, 2 H).
실시예 64: N-[[5-(6-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피리딜]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: [5-(6-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피리딜]메탄아민의 제조
제조예 7에서 얻은 6-(아미노메틸)피리딘-3-카복실산 (301.96 mg, 2.10 mmol)과 2-아미노-5-클로로-페놀 (320 mg, 2.10 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (120 mg, 21.9%)을 얻었다.
MS [M+H] = 260 (M+1)
단계 B: -[[5-(6-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피리딜]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (150 mg, 919.49 umol), 옥살릴 클로라이드 (643.9 uL, 7.36 mmol), 트라이에틸아민 (639.91 uL, 4.60 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 [5-(6-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피리딜]메탄아민 (119.39 mg, 459.75 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (35.9 mg, 19.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.51 (d, 1 H), 9.24-9.33 (m, 2 H), 9.00 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 4.75 (d, 2 H).
실시예 65: N-[1-[4-(6-메틸-1,3-벤조옥사졸-2-일)페닐]에틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
하기 단계 A, B의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 1-[4-(6-메틸-1,3-벤조옥사졸-2-일)페닐]에탄아민의 제조
4-(1-아미노에틸)벤조산 (0.3 g, 1.82 mmol)과 2-아미노-5-메틸-페놀 (223.7 mg, 1.82 mmol)을 이용하여 실시예 1의 단계 A와 동일한 방법으로 표제 화합물 (0.25 mg, 54.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 8.10 - 8.16 (m, 2 H), 7.56 (d, J=8.12 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.24 Hz, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.10 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 4.14 (q, J=6.56 Hz, 1 H), 2.42 - 2.46 (m, 3 H), 1.33 - 1.38 (m, 3 H).
단계 B: N-[1-[4-(6-메틸-1,3-벤조옥사졸-2-일)페닐]에틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드의 제조
이미다졸[1,2-a]피리미딘-6-카복실산 (200 mg, 1.23 mmol), 옥살릴 클로라이드 (858.57 uL, 9.84 mmol), 디메틸포름아마이드 (4.73 uL, 61.30 umol), 트라이에틸아민 (856.01 uL, 6.15 mmol), 그리고 상기 단계 A에서 얻은 1-[4-(6-메틸-1,3-벤조옥사졸-2-일)페닐]에탄아민 (155.17 mg, 615.00 umol)을 이용하여 실시예 2의 단계 B와 동일한 방법으로 표제 화합물 (149.6 mg, 30.6%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 9.53 (d, J=2.60 Hz, 1 H), 9.25 (d, J=1.20 Hz, 1 H), 8.99 (d, J=2.60 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.00 Hz, 2 H), 8.05 (d, J=1.60 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=1.60 Hz, 1 H), 7.60-7.65 (m, 3 H), 7.60 (d, J=1.40 Hz, 1 H), 7.25 (d, J=6.00 Hz, 1 H), 5.25 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 1.55 (s, 3 H).
실험예 1: NamPT 저해능 IC50 측정
상기 실시예에서 제조된 화합물의 NAMPT 효소에 의한 기질 분해 속도 (Vmax/min)에 미치는 영향을 시험하고자 IC50를 산출하였다. 본 실험에서는 Abcam사의 NAMPT colorimetric assay kit (ab221819)를 이용하였으며, IC50 산출에는 Graph prism software를 사용하였다. 니코틴아마이드(Nicotinamide)가 니코틴아마이드 아데닌 다이튜클레오타이드(nicotinamide adenine dinucleotide, NAD)로 합성되도록 니코틴아마이드에 PRPP, ATP, NMNAT1, NAMPT 재조합 단백질 그리고 다양한 농도의 상기 실시예의 화합물 (100 μM 부터 Half-log 단계 희석)을 첨가하여 총 60 μl의 반응액으로 상온에서 1시간 반응하였다. WST-1을 첨가하여 생성된 NAD에 의해 변환된 WST-1 formazan을 측정하였다. 반응의 결과는 EnVision2105 (PerkinElmer)를 사용하여 450nm에서 2분 간격으로 60분 동안 흡광도를 측정하여 다음 식으로 구하였다.
[수학식 1]
Activity[OD450nm]=(A2 - A1) / (T2 - T1)
상기 수학식 1에서 T1 및 T2는 임의의 시간이며, A1 및 A2는 각각 450nm 에서 T1 및 T2 의 시간에 측정된 흡광도를 의미한다.
상기 실험을 통해 얻어진 각 실시예 화합물들의 NAMPT 저해능 측정 결과를 IC50 (nM) 단위로 표 1에 나타내고, 결과 값은 아래와 같이 표시하였다.
A는 IC50 <0.05uM, B는 IC50 0.051-0.1uM, C는 IC50 0.11-1uM, D는 IC50 >1.01uM.
화합물 NamPT IC50 (nM) 화합물 NamPT IC50 (nM)
실시예 1 B 실시예 35 A
실시예 2 B 실시예 36 A
실시예 3 A 실시예 37 C
실시예 4 A 실시예 38 C
실시예 5 C 실시예 39 A
실시예 6 A 실시예 40 A
실시예 7 A 실시예 41 A
실시예 8 A 실시예 42 A
실시예 9 A 실시예 43 A
실시예 10 A 실시예 44 A
실시예 11 A 실시예 45 A
실시예 12 B 실시예 46 A
실시예 13 A 실시예 47 B
실시예 14 A 실시예 48 A
실시예 15 C 실시예 49 A
실시예 16 A 실시예 50 A
실시예 17 B 실시예 51 B
실시예 18 C 실시예 52 A
실시예 19 A 실시예 53 A
실시예 20 C 실시예 54 A
실시예 21 C 실시예 55 B
실시예 22 A 실시예 56 D
실시예 23 B 실시예 57 C
실시예 24 A 실시예 58 D
실시예 25 A 실시예 59 A
실시예 26 A 실시예 60 D
실시예 27 B 실시예 61 A
실시예 28 B 실시예 62 C
실시예 29 C 실시예 63 B
실시예 30 A 실시예 64 A
실시예 31 A 실시예 65 D
실시예 32 A
실시예 33 A
실시예 34 A
상기 표 1로부터 볼 수 있듯이, 본 발명에 따른 실시예의 화합물들은 우수한 NAMPT 억제 능력을 갖는 다는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 2: NAPRT 음성 암 세포주에 대한 증식 억제 효과 (EC50)
NAPRT 양성 또는 음성의 폐암 세포주에 대하여 상기 실시예의 화합물 중 낮은 IC50값을 보인 화합물을 선정하여 다양한 농도로 처리한 후 각 세포주 별 세포 생존율의 변화를 측정하였고 그 결과를 그래프로 나타내었다. (NAMPT inhibitor로 알려진 소수 물질들을 대조군으로 두었음) 사용한 암세포주는 NAPRT 음성 3종 : H322, H661, H1155/ NAPRT 양성 6종 : H1993, H2122, H2030, H1975, H1299, HBEC30 이상 총 9종에 대하여 수행하였다. 배양액에 5% Fetal Bovine Serum (Gibco, US)과 1% 페니실린/스트렙토마이신 (Gibco)을 첨가하고, 5% CO2가 존재하는 37℃항온 배양기에서 배양하였다. 화합물 처리를 위해 각각의 세포를 96-well 세포 배양 판(Corning)의 각 well 당 140 μl의 배양액 내 3x10^3 cells/well 되도록 분주한 뒤 5% CO2가 존재하는 37℃항온 배양기에서 18시간 배양하였다. 약물의 처리는 100 μM 에서부터 0.1 nM까지 Half-log로 단계별로 희석하여 DMSO의 농도가 최종 0.5%를 넘지 않도록 처리하였다. 이후 5% CO2가 존재하는 37℃조건 하에 배양기에서 72시간 동안 배양하였다. 암세포의 증식 억제 효과를 확인하기 위해서 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega)를 사용하였다. 10 μl의 CellTiter-Glo 루시페라제 시약을 처리한 다음 15분간 상온에 방치한 뒤 EnVision2105 (PerkinElmer)를 사용하여 각 well의 발광 정도 (luminescence)를 측정하였다. 각 단계별 농도로 희석된 화합물에 의한 세포 생존율의 변화는 DMSO 처리에 의해 나타나는 Luminescence양에 대한 상대적인 % 값으로 환산하였다. EC50은 최대 Luminescence양의 50%를 유도시키는 각 화합물의 농도로 표시하였다.
상기 실험을 통해 얻어진 각 실시예 화합물들의 폐암 세포주 9종에 대한 증식 억제 능력 측정 결과를 EC50(uM) 단위로 표 2에 나타내고, 결과 값은 아래와 같이 표시하였다.
A는 EC50 <0.05uM, B는 EC50 0.051-0.1uM, C는 EC50 10-100uM, D는 EC50 >101uM.
화합물 EC50 (uM)
negative		 EC50 (uM)
positive		 화합물 EC50 (uM)
negative		 EC50 (uM)
positive
실시예 2 A D 실시예 17 B D
실시예 3 A D 실시예 19 B D
실시예 4 A D 실시예 22 B D
실시예 6 A D 실시예 32 A D
실시예 9 A D 실시예 33 A C
실시예 10 A D 실시예 34 A D
실시예 12 A D 실시예 35 A C
실시예 13 A D 실시예 39 B D
상기 표 2로부터 볼 수 있듯이, 본 발명에 따른 실시예의 화합물들은 NAPRT 음성 폐암 세포주에 대하여 선택적으로 증식을 억제하는 것을 확인할 수 있었으며, 증식 억제 효과 또한 뛰어난 것을 볼 수 있었다.
실험예 3: NAPRT 음성 암 세포 xenograft model에서 약리 효과 검증 (% Tumor growth inhibition)
NAPRT 음성 암 세포주에 대한 증식 억제 효과 (EC50) 실험에 따른 NAPRT 음성 암세포주에 한정한 증식 억제의 효과에 기반하여 NAPRT 음성 암세포주를 사용한 xenograft model에서 약리 효과를 검증하고자 하였다. 5주령의 암컷 BALB/c nude 마우스를 구입하여 일주일 동안 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 본 실험에서 사용한 암세포는 NAPRT 음성 위암 세포주인 HGC27로, 5% Fetal Bovine Serum (Gibco, US)과 1% 페니실린/스트렙토마이신 (Gibco)을 첨가한 RPMI1650 배지(Gibco)에서 배양하였다. 각 마우스에 HGC27이 5x10^6개가 이식되도록 PBS (welgene)에 혼탁시켜 준비하였다. Matrigel을 동일한 용량으로 첨가한 후, 1 mL syringe를 사용하여 오른쪽 옆구리에 피하주사로 이식시켜 종양을 유발하였다. 3주간 사육 후 종양의 평균 크기가 100-150mm3 가 되었을 때 임의로 그룹 당 7마리씩 마우스를 나누고 화합물을 투여하였다. 화합물은 경구 투여용 제제로 부형제 (0.5% DMSO/2% Tween 80/20% PEG 400/ 20% b-HPCD in DW 77.5%)에 제조하고, 종양이 생성된 마우스 모델에 제1일부터 제21일까지 매일 1회 경구 투여를 실시하였다. 제1일부터 제21일까지 체중은 매일 1회, 종양 사이즈는 주 3회 측정하였다. 종양 사이즈는 캘리퍼(calliper)를 사용하여 측정하고 다음 식으로 구하였다.
[수학식 2]
Tumor Volume(mm3)= W x d x d x 0.5
상기 수학식 2에서 W 는 길이, d 는 폭을 나타낸다.
제21일에 모든 개체를 안락사 후 혈액 채취 및 종양 적출을 진행하였다. 혈액 독성을 평가하기 위해 EDTA가 함유된 채혈관에 혈액을 채취하여 일반혈액검사 (complete blood count, CBC) 및 혈액 생화학 검사를 시행하였다. 분리된 종양은 사진 기록 후 무게를 측정하였고, 화합물의 On-target 효능을 검증하기 위해 일부를 사용하여 NAD를 측정하였다. NAD를 측정하게 위해 Biovision 사의 NAD/NADH Quantitation Colorimetric Kit (K337)을 이용하였다.
상기 실험을 통해 얻어진 각 화합물들의 NAPRT 음성 암 세포 xenograft model에서 약리 효과를 %TGI (Tumor growth inhibition) 단위로 표 3에 나타내었다.
화합물 용량 (mg/kg) %TGI (Tumor Growth inhibition)
실시예 4 50 mg/kg 80 %
실시예 10 50 mg/kg 61 %
실시예 11 50 mg/kg 82 %
실시예 13 50 mg/kg 63 %
상기 표 3으로부터 볼 수 있듯이, 본 발명에 따른 실시예의 화합물들에 의해 유의적으로 암세포의 성장을 억제하는 것을 알 수 있었다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서,
    X1은 CH 또는 N 이고,
    X2 는 CH, 또는 N 이고, X2가 CH 인 경우, 할로겐으로 치환되거나 비치환되며,
    X3 는 O 또는 S 이고,
    X4 및 X5는 독립적으로 CR4 또는 N 이고, R4는 서로 동일 또는 상이할 수 있으며,
    R1 은 수소, 또는 C1-6알킬이고, n 은 1 내지 3의 정수이며,
    R2 내지 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 아민, C1-6알킬, C1-6할로알킬, 3 내지 10 원자의 사이클로알킬, 3 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원자의 아릴, 5 내지 10원자의 헤테로아릴, -C1-6알킬렌-O-R5, -C(O)O-R5, -NH-C(O)-R5, -NH-S(O)2-R5, -S(O)2-R5, -O-R5, 및 -C(O)NR6R7 로 이루어지는 군에서 선택되고,
    여기서 R5는 수소, C1-6알킬, 3 내지 10 원자의 사이클로알킬, 5 내지 10원자의 아릴, 5 내지 10원자의 헤테로아릴 또는 -C1-6알킬렌-C5-10아릴이고,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 3 내지 10 원자의 사이클로알킬이거나, 또는 N, R6 및 R7가 서로 연결되어 N을 포함하는 4 내지 10 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 2]

    상기 화학식 2에서, X1 내지 X5, R2 및 R3는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는, 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 3]

    상기 화학식 3에서, X2 내지 X5, n, 및 R1 내지 R3는 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서,
    X1은 CH 또는 N 이고,
    X2 는 CH, 또는 N 이고, X2가 CH 인 경우, 할로겐으로 치환되거나 비치환되며,
    X3 는 O 또는 S 이며,
    X4 및 X5는 각각 독립적으로 CR4 또는 N 이고, R4는 서로 동일 또는 상이할 수 있으며,
    R1 은 수소, 또는 C1-3알킬이고, n 은 1 내지 3의 정수이며,
    R2 내지 R4는 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, 아민, C1-3알킬, C1-3할로알킬, 5 내지 6원자의 아릴, N 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6원자의 헤테로아릴, -C1-3알킬렌-O-R5, -C(O)O-R5, -NH-C(O)-R5, -NH-S(O)2-R5, -S(O)2-R5, -O-R5, 및 -C(O)NR6R7으로 이루어지는 군에서 선택되고,
    여기서 R5는 수소, C1-3알킬, 3 내지 6 원자의 사이클로알킬, 5 내지 6원자의 아릴, N 원자를 하나 이상 포함하는 5 내지 6원자의 헤테로아릴 또는 -C1-3알킬렌-C5-6아릴이고, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-3알킬, 3 내지 6 원자의 사이클로알킬이거나, 또는 N, R6 및 R7가 서로 연결되어 N을 포함하는 4 내지 6 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하는, 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 R2 내지 R4 의 -C1-3알킬렌-O-R5에서, R5는 수소이고,
    상기 R2 내지 R4 의 -C(O)O-R5에서, R5 는 수소, 또는 C1-6알킬이며,
    상기 R2 내지 R4 의 -NH-C(O)-R5 및 -NH-S(O)2-R5에서, R5는 C1-6알킬이고,
    상기 R2 내지 R4 의 -S(O)2-R5 에서, R5 는 C1-6알킬 또는 5 내지 10원자의 아릴이며,
    상기 R2 내지 R4 의 -O-R5에서, R5는 수소, C1-6알킬, -C1-6알킬렌-C5-10아릴, 5 내지 10원자의 아릴, 또는 5 내지 10원자의 헤테로아릴인, 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    X3 가 S 인 경우, R2 내지 R4는 각각 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 또는 할로겐인, 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1) N-[[4-(6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사마이드; 2) N-[[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 3) N-[[4-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 4) N-[[4-(6-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 5) 2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-6-카복실산; 6) N-[[4-(5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 7) N-[[4-(5-메톡시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 8) N-[[4-(6-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 9) N-[[4-(5-메틸설포닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 10) N-[[4-(6-클로로-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 11) N-[[4-(6-플루오로-5-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 12) N-[[4-(5-메틸설포닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복사미드; 13) N-[[4-[5-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 14) N-[[4-(6-에틸설포닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 15) N-[[4-[5-(propanoyl아미노)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 16) N-[[4-(5-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 17) N-[[4-(6-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 18) N-[[4-(5-플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 19) N-[[4-[6-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 20) N-[[4-(4-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 21) N-[[4-(7-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 22) N-[[4-(6-메톡시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 23) N-[[4-(5-메톡시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 24) N-[[4-(5-하이드록시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 25) N-[[4-(5-메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 26) N-[[4-[5-(2-피리딜옥시)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 27) N-[[4-(6-아미노-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 28) N-[[4-[5-(3-피리딜)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 29) N-[[5-(6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피리딜]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 30) 에틸 2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-카르보실레이트; 31) N-[[4-[5-(하이드록시메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 32) N-에틸-2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-1,3-벤즈옥사졸-5-카복사미드; 33) 2-[4-[(이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카르보닐아미노)메틸]페닐]-N,N-다이메틸-1,3-벤즈옥사졸-5-카복사미드; 34) N-[[4-[5-(아제티딘-1-카르보닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 35) N-[[4-[5-(피롤리딘-1-카르보닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 36) N-[[2-플루오로-4-(6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 37) N-[(4-옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일페닐)메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 38) N-[[4-(5-에틸설포닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 39) N-[[4-[5-(벤젠설포닐)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 40) N-[[4-(5,6-다이플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 41) N-[[4-(4,6-다이플루오로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 42) N-[[4-[6-클로로-5-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 43) N-[[4-[5-클로로-6-(트라이플루오로메틸)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 44) N-[[4-(5-메톡시-6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 45) N-[[4-(5-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 46) N-[[4-(6-에틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 47) N-[[4-(5-아미노-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 48) N-[[4-[5-(메탄설폰아미노)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 49) N-[[4-(5-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 50) N-[[4-(5-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 51) N-[[4-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 52) N-[[4-(5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 53) N-[[4-(6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 54) N-[[4-(5-페녹시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 55) N-[[4-(5-프로폭시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 56) N-[[4-(5-벤질옥시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 57) N-[[4-(5-페닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 58) N-[[4-(6-페녹시-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 59) N-[[4-[6-(3-피리딜옥시)-1,3-벤즈옥사졸-2-일]페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 60) N-[[4-(6-페닐-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 61) N-[[4-(5-클로로옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 62) N-[[4-(6-메틸-1,3-벤즈옥사졸-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복사미드; 63) N-[[4-(6-클로로옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)페닐]메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-6-카복사미드; 64) N-[[5-(6-클로로-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피리딜]메틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드; 및 65) N-[1-[4-(6-메틸-1,3-벤조옥사졸-2-일)페닐]에틸]이미다조[1,2-a]피리미딘-6-카복사미드.
  8. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 4의 화합물 및 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및 화학식 6의 화합물 및 화학식 7의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, X3이 O인 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]

    상기 식에서, X1 내지 X5, n, 및 R1 내지 R3는 각각 제1항에 정의된 바와 같다.
  9. 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
    화학식 8의 화합물 및 화학식 9의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및 화학식 6의 화합물 및 화학식 7의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, X3이 S인 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    [반응식 2]

    상기 식에서, X1 내지 X5, n, 및 R1 내지 R3는 각각 제1항에 정의된 바와 같으며, Y 는 이탈기이다.
  10. 유효성분으로 제 1 항의 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, NamPT 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    NamPT 관련 질환은 암, 인간 면역결핍 바이러스, 간염 바이러스, 헤르페스바이러스, 단순 헤르페스, 염증성 장애, 과민성 장증후군, 염증성 장질환, 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 골관절염, 골다공증, 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 이식편-대-숙주 질환, 알츠하이머병, 뇌혈관 사고, 아테롬성동 맥경화증, 당뇨병 및 사구체신염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 암은 간암, 담도암, 담낭암, 식도암, 위암, 난소암, 유방암, 자궁암, 결장암, 직장암, 자궁경부암, 전립선암, 피부암, 췌장암, 백혈병, 림프종, 호지킨병, 폐암, 기관지암, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 편평세포암, 신장암, 요도암, 방광암, 두경부암, 뇌암 및 중추신경계 암으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 약학적 조성물.
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CN112679467A (zh) * 2015-03-11 2021-04-20 Fmc公司 杂环取代的二环唑杀有害生物剂
KR101893997B1 (ko) * 2016-03-17 2018-08-31 연세대학교 산학협력단 NamPT 억제용 신규 화합물 및 이를 포함하는 조성물
KR102104949B1 (ko) * 2018-06-20 2020-04-27 주식회사 체크메이트테라퓨틱스 Naprt 음성 암 치료용 신규 화합물 및 이를 포함하는 조성물
CN111454327A (zh) * 2020-04-02 2020-07-28 中国人民解放军第二军医大学 一种nampt蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用

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