KR20230164601A - 다이아실글리세롤 키나아제 저해제로서 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다이아실글리세롤 키나아제 저해제 활성을 나타내는 화학식 1로 표시되는 헤테로사이클 화합물, 이를 활성성분으로 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 다이아실글리세롤 키나아제 저해제 활성을 나타내는 화학식 1로 표시되는 헤테로사이클 화합물, 이를 활성성분으로 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
최근 항암면역치료, 특히 T세포치료법이 악성흑색종 등 일부 종양에서 큰 효과를 보이면서 관심의 대상이 되고 있으나, 항암T세포요법이 극복해야 할 큰 장애요인으로 종양에 의한 T세포억제현상 (T세포관용, T세포 anergy)이 존재한다. 즉, 다수의 항암T세포가 종양에 접근한다 할지라도, 종양이 T세포를 불능화시키는 기전이 존재하므로, 그 효과가 크게 반감될 수 있다. 따라서 종양에 의한 T세포불능화의 기전을 이해하고 이를 방지할 수 있는 대책을 마련하는 것은 항암T세포요법의 치료효율을 크게 증진시킬 수 있을 것이다. 이를 극복하기 위한 면역 항암 target으로써 DGK 효소가 큰 관심을 불러일으키고 있으며 T 세포가 anergy에 빠질 때 과발현되어 T세포의 활성을 불능화 시키는 역할을 한다. 구체적으로, 다이아실글리세롤 키나아제(diacylglycerol kinases, DGKs)는 신호전달에 중요한 인자인 다이아실글리세롤(DAG)을 포스파티딘산(phosphatidic acid, PA)으로 전환하는 반응을 통해서 세포내 checkpoint 역할을 하는데 이러한 DGK를 저해하면 축적된 DAG가 T 세포의 TCR signaling pathway를 향상시켜 anergy에 빠진 T 세포를 재활성화(reactivation) 시킨다고 알려져 있어서 단독 또는 PD-(L)1과 같은 면역항암제와 병용시 시너지를 기대할 수 있다. 또한, DGK는 각종 암세포에 과발현 되어 있으며 암세포 생존(survival), 이동(migration), 약물 내성(drug resistance)을 일으킨다고 알려져 있어서 DGK를 저해하는 물질을 개발하면 T 세포 재활성화와 같은 면역항암제 역할과 세포 사멸 효과를 동시에 나타내는 이중 약리 효과를 통해 우수한 항암 효능을 기대할 수 있다. 추가적으로, DGK는 T cell anergy뿐만 아니라 NK cell anergy에 관여하는 것으로 알려져 있기에 저해제 개발시 NK세포에 의한 암세포 제거라는 부가적인 잇점도 얻을 수 있을 것이다.
본 발명의 목적은 다이아실글리세롤 키나아제 저해제 활성을 나타내는 화학식 1로 표시되는 신규한 헤테로사이클 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로 상기 화합물을 포함하는, 암과 같은 다이아실글리세롤 키나아제 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성성분으로 상기 화합물을 사용하여 대상의 암과 같은 다이아실글리세롤 키나아제 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
X는 N 또는 CH를 나타내며;
R1은 수소, 할로, 시아노(-CN), 알킬, 알콕시 또는 비치환되거나 할로로 치환된 아릴을 나타내고;
R2는 수소, 할로, 알킬, 알킬카르보닐 또는 알콕시카르보닐을 나타내며;
R3는 수소 또는 알킬을 나타내고;
R4는 알킬을 나타내며;
R5는 알킬을 나타내고, m이 2일 경우 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있으며;
R6는 -C(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-알킬렌-R7, -O-R7, , -C(=O)-사이클로알킬렌-R7, -알킬렌-C(=O)-R7, 또는 -NH-C(=O)-R7이고; 여기에서 R7은 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타내며; R8은 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬을 나타내고;
상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로, 시아노, 옥소(=O), 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 다이알킬아미노, 아릴, 아릴옥시 및 비치환되거나 할로로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
상기 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 또한, 약제학적으로 허용되는 카복실산 염에는, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸) 메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심과 비대칭축 또는 비대칭평면을 가질 수 있으므로 E 또는 Z 이성질체, R 또는 S 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서는 편의상 달리 명시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물은 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성질체 모두를 포함하는 의미로 사용된다.
본 명세서를 통하여 화학식 1의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같은 치환체에 대해 정의된 개념들이 사용된다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 "할로"는 단독으로 사용되는 경우 또는 그 밖에 추가적인 용어와의 조합으로 사용되는 경우 (예를 들면, 할로알킬 또는 할로알콕시) 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)인 라디칼을 나타낸다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 "시아노"는 -CN을 의미한다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 "옥소"는 =O를 의미한다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 "알킬"은 단독으로 사용되는 경우 또는 그 밖에 추가적인 용어와의 조합으로 사용되는 경우(예를 들면, 할로알킬) 직쇄형 또는 분지형의, 예를 들면 1개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 세크-부틸, 터트-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 터트-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필 및 1,2-디메틸프로필 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 "알콕시"는 알킬옥시, 예를 들면 1개 내지 7개의 탄소 원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “알킬렌(alkylene)”은 2가의 직쇄형 또는 측쇄형의, 예를 들면 1개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미한다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “사이클로알킬”은 고리형의, 예를 들면 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “사이클로알킬렌”은 2가의 고리형의, 예를 들면 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화된 지방족 탄화수소 군의 라디칼을 의미한다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “헤테로사이클로알킬”은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 N 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 환원자로서 포함하고 전체적으로 포화된 탄화수소를 의미한다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “아릴”은 방향족 탄화수소를 의미하며, 예를 들면 6개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴 그룹의 예로는 페닐, 나프틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “헤테로아릴”은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하는 방향족 탄화수소를 의미하며, 예를 들면 5 내지 10원 방향족 탄화수소를 의미한다. 헤테로아릴의 예로는 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사디아졸릴, 이속사디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 이미다졸릴, 티오페닐, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 3,4-다이하이드로아이소퀴놀릴, 티아졸로피리딜, 2,3-다이하이드로벤조퓨란, 2,3-다이하이드로티오펜, 2,3-다이하이드로인돌, 벤조[1,3]다이옥산, 크로만, 싸이오크로만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 4H-벤조[1,3]다이옥신, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다르게 기술되지 않는 한, 본원에서 용어 “헤테로사이클릴”은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면 1개 내지 3개의 헤테로원자를 갖는, 불포화되거나 부분적으로 포화된 단일 또는 융합고리환을 이루는 탄화수소를 의미한다. 구체적으로, 상기 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5원 내지 12원의 탄화수소일 수 있다. 상기 불포화 헤테로사이클릴은 헤테로아릴 등의 방향족 탄화수소를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
X는 N 또는 CH를 나타내며;
R1은 수소, 할로, 시아노, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 또는 비치환되거나 할로로 치환된 C6-C10 아릴을 나타내고;
R2는 수소, 할로, C1-C7 알킬, C1-C7 알킬카르보닐 또는 C1-C7 알콕시카르보닐을 나타내며;
R3는 수소 또는 C1-C7 알킬을 나타내고;
R4는 C1-C7 알킬을 나타내며;
R5는 C1-C7 알킬을 나타내고, m이 2일 경우 서로 결합하여 C2-C4 고리를 형성할 수 있으며;
R6는 -C(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-C1-C5 알킬렌-R7, -O-R7, , -C(=O)-C3-C6 사이클로알킬렌-R7, -C1-C5 알킬렌-C(=O)-R7, 또는 -NH-C(=O)-R7이고; 여기에서 R7은 C3-C7 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴-C1-C7 알킬, N 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로사이클릴을 나타내며; R8은 수소, C1-C7 알킬, C3-C7 사이클로알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬-C1-C7 알킬을 나타내고;
상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로-C1-C7 알킬, 할로-C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬카르보닐, 다이(C1-C7 알킬)아미노, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥시 및 비치환되거나 할로로 치환된 N 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물 중 대표적인 것에는 하기 화합물들이 포함될 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다:
1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1,6-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1,6-다이메틸-4-(1-토실피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-((3-클로로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-((3,4-다이클로로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1-메틸-4-(1-((4-페녹시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-토실피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(3,3-다이메틸-1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-((1R,3s,5S)-8-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-브로모-1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(4-(3-클로로페녹시)사이클로헥실)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(2-(피리딘-2-일)아세틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(2-(티오펜-2-일)아세틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(2-(2-플루오로페닐)아세틸)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(2-(퓨란-2-일)아세틸)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(2-페닐아세틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(1-페닐사이클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(2-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-((4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-일)설포닐)벤조나이트릴;
4-(4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르보닐)벤조나이트릴;
4-(1-((4-(터트-부틸)페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-시아노페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
7-클로로-4-(1-(사이클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(2-옥소-2-페닐에틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-((1s,4s)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)사이클로헥실)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-((4-클로로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(2-(4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-일)아세틸)벤조나이트릴;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(2-옥소-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(4-((4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)사이클로헥실)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-((1r,4r)-4-((5-메틸피리미딘-2-일)옥시)사이클로헥실)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-메틸-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
7-클로로-4-((2R,5S)-2,5-다이메틸-1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-(4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(5-플루오로-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-에틸-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
7-클로로-1,6-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-브로모-1,6-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(사이클로프로필메틸)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(사이클로헥실메틸)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염;
N-((1r,4r)-4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)사이클로헥실)-4-(트라이플루오로메톡시)벤즈아마이드;
7-클로로-4-(1-(5-클로로피리미딘e-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(6-클로로니코티노일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(1-아이소부틸피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-(1-아세틸피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(사이클로부틸메틸)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
6-메톡시-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
6-클로로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(피페라진-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-(1H-인돌-3-카르보닐)피페리딘-4-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
6-클로로-1-메틸-4-(1-(4-옥소사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(4-옥소사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
6-클로로-4-(1-(4-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(4-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(4-아이소부틸피페라진-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(3-클로로페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-클로로벤질)피페리딘-1-카르복사마이드;
1,8-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-((1R,3r,5S)-8-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
6-아이소프로폭시-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-플루오로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
메틸 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복시레이트;
1,7-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온; 및
7-브로모-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온.
본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 그 본래의 의미를 갖는다.
이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 1의 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다. 그러나 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해되고, 화학식 1의 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.
예를 들면, 상기 화학식 1의 화합물은 다음의 반응식 1 내지 5에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 1]
[반응식 2]
[반응식 3]
[반응식 4]
[반응식 5]
상기 반응식 1 내지 5에서, R1 내지 R6는 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 다이아실글리세롤 키나아제 (diacylglycerol kinases, DGKs) 저해제 활성을 갖는다. 이에 따라 본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 다이아실글리세롤 키나아제와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 다이아실글리세롤 키나아제 관련 질환은 암이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 예방 또는 치료할 수 있는 암의 예로는 위장관암, 췌장암, 유방암, 결장암, 망막모세포종, 간암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 뇌종양, 고환암, 후두암, 전립선암, 신경모세포종, 신장암, 갑상선암, 식도암, 피부암, 골육종 및 방광암을 포함하나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명에 따른 활성 화합물에 추가하여 담체, 희석제, 부형제 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 활성 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 “담체(carrier)”란 세포 또는 조직 내로 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 통상의 담체이다.
본 명세서에서 “희석제(diluent)”란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 완충액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 완충액은 인체 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 완충 식염수이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 일은 드물다.
본 명세서에서 “약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이란, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 유효 성분, 구체적으로 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하여 좌약형으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
필요에 따라, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 기타의 약제, 예를 들어, 다른 면역항암제와 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따라 결정된다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 0.3 내지 500 ㎎ 범위가 통상적이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 300 ㎎의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 명세서에서 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 헤테로사이클 화합물은 다이아실글리세롤 키나아제(diacylglycerol kinases, DGKs)를 저해함으로써 암과 같은 다이아실글리세롤 키나아제와 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다.
이하 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
하기 제조예 및 실시예에서 사용되는 약어와 용어의 설명은 다음과 같다:
ACN: 아세토나이트릴
DCE: 다이클로로에탄
DCM: 다이클로로메탄
DIAD: 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트
DIPEA: N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMAP: 다이메틸아미노피리딘
DMF: N,N-다이메틸포름아미드
EDC: 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보디이미드
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
Et3N: 트라이에틸아민
HATU: 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트리아졸 테트라메틸 유로늄
HOBt: 하이드록시벤조트리아졸
IPA: 아이소프로필알코올
MeOH: 메탄올
MPLC: 중압 액체 크로마토그래피(medium pressure liquid chromatography)
NaH: 소듐 하이드라이드
NBS: N-브로모숙신이미드
NCS: N-클로로숙신이미드
Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)
(PPh4)4Pd: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)
TBSCl: 터트-부틸다이메틸실릴 클로라이드
TEA: 트라이에틸아민
THF: 테트라하이드로퓨란
TLC: 박막 크로마토그래피
Xantphos: (9,9-다이메틸-9H-크산텐-4,5-다이일)비스(다이페닐포스판)
제조예 1: 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-뷰틸 4-아미도피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 5.00 mmol)와 2-플루오로-3-나이트로피리딘 (0.71 g, 5.00 mmol)을 DMF(15 ml)에 녹인 후 다이아이소프로필아민 (1.75 mL, 10.00 mmol)을 가한 후 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응물을 상온으로 식히고, EtOAc로 희석한 다음, brine으로 2번 세척 후 무수 마그네슘설페이트로 건조하고 감압농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (1.53 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.46~8.41 (m, 2H), 8.19 (dd, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.41~4.38 (m, 1H), 4.09 (br s, 2H), 3.03 (br s, 2H), 2.11~2.07 (m, 2H), 1.55~1.53 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 267 (M+H-t-Bu)
단계 B: 터트-부틸 4-((3-아미노피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 1.55 mmol)를 MeOH (10 mL)에 녹인 후 0℃에서 Zn (2. 24 g, 34.4 mmol)과 암모늄 클로라이드 (0.92 g, 17.14 mmol)를 천천히 넣어 준 후 70℃에서 20 시간 동안 환류하며 교반하였다. 반응 종결 후 혼합물을 상온으로 식힌 뒤 Celite pad로 필터해준 후 감압농축시켰다. 혼합물을 DCM으로 묽힌 뒤 포화 NaHCO3 수용액을 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4를 이용하여 건조 후 감압증류하여 표제 화합물 (440 mg)을 수득하였다.
LC/MS: 293 (M+H)
단계 C: 터트-부틸 4-((3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-아미노피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (130 mg, 0.18 mmol)와 다이아이소프로필아민 (0.23 mL, 1.33 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)에 녹인 후 0℃에서 에틸 옥살릴 클로라이드 (0.075 mL, 0.67 mmol)를 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 감압농축하여 표제 화합물 (146 mg)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 393 (M+H)
단계 D: 터트-부틸 4-(2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (70 mg, 0.18 mmol)를 EtOH (6 mL)에 녹인 후 소듐에톡사이드 (0.35 mL, 0.89 mmol, 20 wt% in EtOH)을 첨가한 후 70℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식히고 물로 희석 후 1 N HCl로 ~pH 5 정도로 산성화한 후, EtOAc로 2번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 감압농축하여 표제 화합물 (42 mg)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 347 (M+H), 369 (M+Na)
단계 E: 터트-부틸 4-(1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (42 mg, 0.12 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹인 후 세슘카보네이트 (158 mg, 0.49 mmol)와 아이도메탄 (0.011 mL, 0.18 mmol)을 첨가한 후 상온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석 후 EtOAc로 3번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 감압농축시키고 잔류물을 Preparatory TLC로 정제하여 표제 화합물 (19 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.27~8.26 (m, 1H), 7.53~7.51 (m, 1H), 7.25~7.23 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.29 (br s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.91~2.87 (m, 4H), 1.65 (br s, 2H), 1.51 (s, 9H)
LC/MS: 383 (M+Na)
단계 F: 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
터트-부틸 4-(1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (19 mg, 0.053 mmol)를 디클로로메탄 (4 mL)에 녹인 후 HCl (0.26 mL, 1.05 mmol, 4 M in 1,4-다이옥산)을 첨가한 후 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압증류한 뒤 10% MeOH/DCM (v/v) 용액과 0.3 N NaOH 수용액을 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4를 이용하여 건조한 뒤 감압증류하여 표제 화합물 (18 mg)을 수득하였다.
LC/MS: 261 (M+H)
제조예 2: 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((6-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2-플루오로-6-메틸-3-나이트로피리딘 (0.781 g, 5.00 mmol)을 제조예 1의 단계 A와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (1.61 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.08 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 337 (M+H)
단계 B: 6-터트-부틸 4-((3-아미노-6-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((6-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 2.38 mmol)를 제조예 1의 단계 B와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (720 mg)을 수득하였다.
LC/MS: 307 (M+H), 329 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 4-((3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-6-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
6-터트-부틸 4-((3-아미노-6-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (720 mg, 2.35 mmol)를 제조예 1의 단계 C와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (898 mg)을 수득하였다
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.43 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.18-4.12 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 2.98 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.09-2.05 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)
LC/MS: 408 (M+H).
단계 D: 터트-부틸 4-(6-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-6-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (898 mg, 2.21 mmol)를 제조예 1의 단계 D와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (781 mg)을 수득하였다.
LC/MS: 383 (M+Na), 743 (2M+Na)
단계 E: 터트-부틸 4-(1,6-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(6-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (660 mg, 1.83 mmol)를 제조예 1의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (322 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.50-3.43 (m, 3H), 2.85 (s, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 4H), 1.60 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.50-1.24 (m, 9H)
LC/MS: 375 (M+H)
단계 F: 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
터트-부틸 4-(1,6-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 0.83 mmol)를 제조예 1의 단계 F와 같은 방법을 이용해여 표제 화합물 (256 mg)을 수득하였다.
LC/MS: 275 (M+H)
제조예 3: 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((6-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-뷰틸 4-아미도피페리딘-1-카르복실레이트 (4.21 g, 21.0 mmol)와 2,6-다이클로로-3-나이트로피리딘 (4.20 g, 20.0 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 A와 같은 방법으로 표제 화합물 (6.21 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.37~4.33 (m, 1H), 4.09 (br s, 2H), 3.04 (br s, 2H), 2.08 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 379 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 4-((6-시아노-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((6-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 5.61 mmol), Zn(CN)2 (0.987 g, 8.41 mmol), (PPh4)4Pd (0.648 g, 0.561 mmol)을 DMF (50 mL)에 녹이고 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식히고 EtOAc로 희석 후 소듐바이카보네이트 수용액과 brine으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조 후 감압농축시키고 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (1.84 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.39~4.33 (m, 1H), 4.17~4.12 (m, 2H), 3.06~3.01 (m, 2H), 2.10~2.08 (m, 2H), 1.57-1.52 (m, 2H), 1.51 (s, 9H)
LC/MS: 370 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 4-(N-(6-시아노-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((6-시아노-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.04 g, 2.99 mmol)를 THF (34 mL)에 녹인 후 0℃에서 NaH (179 mg, 4.48 mmol, 60% in dispersion oil)를 천천히 가한 후 30분 동안 교반하였다. 에틸 옥살릴 클로라이드 (0.66 mL, 5.97 mmol)를 0℃에서 반응물에 첨가한 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물에 물을 천천히 첨가하여 반응을 종료시키고 EtOAc로 묽힌 후 0.5 N NaOH 수용액, 소듐바이카보네이트 수용액 및 brine으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조 후 감압농축시키고 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (1.02 g)을 수득하였다.
LC/MS: 470 (M+Na)
단계 D: 터트-부틸 4-(6-시아노-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(N-(6-시아노-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.51 g, 1.14 mmol)를 EtOH (10 mL)에 녹인 후 물 (10 mL), Iron (0.77 g, 13.9 mmol) 및 암모늄클로라이드 (1.35 g, 25 mmol)를 상온에서 첨가한 후 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식힌 후 Celite로 감압 필터 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조한 다음 감압농축하여 표제 화합물 (0.39 g)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 394 (M+Na)
단계 E: 터트-부틸 4-(6-시아노-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(6-시아노-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.388 g, 1.045 mmol)를 제조예 1의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 얻어진 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.368 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.50~5.47 (m, 1H), 4.37~4.29 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.84~2.80 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 2H), 1.53 (s, 9H)
LC/MS: 408 (M+Na)
단계 F: 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴의 제조
터트-부틸 4-(6-시아노-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.300 g, 0.778 mmol)를 제조예 1의 단계 F와 같은 방법으로 표제 화합물 (250 mg)을 수득하였다.
LC/MS: 286 (M+H), 308 (M+Na)
제조예 4: 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-아미도피페리딘-1-카르복실레이트 (5.96 g, 29.7 mmol)와 5-클로로-2-플루오로-3-나이트로피리딘 (5.00 g, 28.3 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 A와 같은 방법으로 표제 화합물 (10.0 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.30 (tt, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 4.18-3.95 (m, 2H), 2.98 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.53-1.48 (2H), 1.46 (s, 9H)
LC/MS: 357 (M+H), 379 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 4-(N-(5-클로로-3-아미노피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세토아미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.20 g, 8.97 mmol)를 이용하여 제조예 3의 단계 C와 같은 방법으로 표제화합물 (1.32 g)을 수득하였다.
LC/MS: 479 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 4-(7-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(N-(5-클로로-3-아미노피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세토아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.90 g, 4.16 mmol)를 이용하여 제조예 3의 단계 D와 같은 방법으로 표제 화합물 (1.28 g)을 수득하였다.
LC/MS: 325 (M+H-t-Bu)
단계 D: 터트-부틸 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(7-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.28 g, 3.36 mmol)를 제조예 1의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 얻어진 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (1.08 g)을 수득하였다.
LC/MS: 417 (M+Na)
단계 E: 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
터트-부틸 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.08 g, 2.74 mmol)를 제조예 1의 단계 F와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (1,000 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 3.59 (s, 4H), 3.54 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.22-3.02 (m, 3H), 1.97 (d, J = 15.6 Hz, 2H)
LC/MS: 295 (M+H)
제조예 5: 7-클로로-4-(3,3-다이메틸피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-아미도-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.951 g, 4.16 mmol)와 5-클로로-2-플루오로-3-나이트로피리딘 (0.700 g, 3.97 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 A와 같은 방법으로 표제 화합물 (1.36 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.36~4.31 (m, 1H), 4.19~4.06 (m, 1H), 3.88~3.76 (m, 1H), 2.95 (br s, 1H), 2.78~2.74 (m, 1H), 1.84 (br s, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)
LC/MS: 407 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 4-(N-(5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (1.01 g, 2.62 mmol)를 이용하여 제조예 3의 단계 C와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.120 g)을 수득하였다.
LC/MS: 507 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 4-(7-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(N-(5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.23 g, 0.474 mmol)를 이용하여 제조예 3의 단계 D와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.161 g)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 431 (M+Na)
단계 D: 터트-부틸 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(7-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.161 g, 0.394 mmol)를 제조예 1의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 얻어진 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.100 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.68~5.32 (2 dd, 1H), 4.42~4.29 (m, 1H), 3.96~3.81 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.49~3.37 (m, 1H), 2.84~2.74 (m, 2H), 1.58~1.52 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.12~1.05 (2 s, 3H), 0.94~0.83 (2 s, 3H)
LC/MS: 445 (M+Na)
단계 E: 7-클로로-4-(3,3-다이메틸피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
터트-부틸 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (0.100 g, 0.236 mmol)를 제조예 1의 단계 F와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (0.094 g)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 323 (M+H)
제조예 6: 4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
단계 A: 터트-부틸 (1R,3s,5S)-3-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
5-클로로-2-플루오로-3-나이트로피리딘 (5.00 g, 28.3 mmol)과 터트-부틸 (1R,3s,5S)-3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (6.41 g, 28.30 mmol)를 제조예 1의 단계 A와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (10.71 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 8.67 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.15 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 4H), 1.82 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
LC/MS: 405 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 (1R,3s,5S)-3-(N-(5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (1R,3s,5S)-3-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (3.20 g, 8.36 mmol)를 제조예 3의 단계 C와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (1.17 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.68 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 29.6 Hz, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.94 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 27.2 Hz, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.72-1.65 (m, 3H), 1.52-1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.33-1.24 (m, 4H)
LC/MS: 483 (M+H), 505 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 (1R,3s,5S)-3-(7-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (1R,3s,5S)-3-(N-(5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.17 g, 2.42 mmol)를 제조예 3의 단계 D와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (0.77 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 12.14 (br s, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 34.2 Hz, 2H), 2.26-2.18 (m, 4H), 1.95 (d, J = 39.7 Hz, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.47 (s, 9H)
LC/MS: 407 (M+H)
단계 D: 터트-부틸 (1R,3s,5S)-3-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (1R,3s,5S)-3-(7-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄e-8-카르복실레이트 (0.72 g, 1.78 mmol)를 제조예 1의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (0.75 g)을 수득 하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.59-5.51 (m, 1H), 4.36 (d, J = 58.0 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.37 (m, 3H), 2.27-2.19 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 4H), 1.56 (s, 9H)
LC/MS: 443 (M+Na)
단계 E: 4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
터트-부틸 (1R,3s,5S)-3-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (590 mg, 1.40 mmol)를 제조예 1의 단계 F와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (440 mg)을 수득하였다.
LC/MS: 321 (M+H)
제조예 7: 6-메톡시-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((6-메톡시-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2-클로로-6-메톡시-3-나이트로피리딘 (1.00 g, 5.30 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 A와 같은 방법으로 표제 화합물 (1.80 g)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 4.07 (br s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.04 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 375 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 4-((3-아미노-6-메톡시피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((6-메톡시-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.80 g, 5.11 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.65 g)을 수득하였고, 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 345 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 4-(6-메톡시-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-아미노-6-메톡시피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.21 g, 3.72 mmol)를 이용하여 DCE (50 mL)에 녹인 후 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (0.625 mL, 5.60 mmol)와 DIPEA (1.95 mL, 2.57 mmol)를 넣어준 후 상온에서 12시간 동안 교반한 후 70℃에서 2 일 동안 교반하였다. 반응물에 물을 넣어 반응을 종결시킨 후 DCM으로 3번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 감압 농축시켜 표제 화합물 (750 mg)을 수득하였고, 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 399 (M+Na)
단계 D: 터트-부틸 4-(6-메톡시-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(6-메톡시-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 3.72 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (600 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.49-5.44 (m, 1H), 4.33 (d, J = 61.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.99-2.82 (m, 4H), 1.71 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H)
LC/MS: 335 (M+Na-tBu), 413 (M+Na)
단계 E: 6-메톡시-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
터트-부틸 4-(6-메톡시-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 1.54 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (450 mg)을 수득하였다.
LC/MS: 291 (M+H)
제조예 8: 1,8-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((4-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2-플루오로-4-메틸-3-나이트로피리딘 (1.56 g, 9.99 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 A와 같은 방법으로 표제 화합물 (3.32 g)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31~4.28 (m, 1H), 4.06 (br s, 2H), 3.04~2.99 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.08~2.06 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.51~1.44 (m, 2H)
LC/MS: 337 (M+H)
단계 B: 터트-부틸 4-((3-아미노-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((4-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 4.46 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.35 g)을 수득하였고, 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 307 (M+H)
단계 C: 터트-부틸 4-((3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-아미노-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.35 g, 4.41 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 C와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.67 g)을 수득하였다.
LC/MS: 407 (M+H)
단계 D: 터트-부틸 4-(8-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (930 mg, 2.29 mmol)을 제조예 1의 단계 D와 유사한 방법으로 표제 화합물 (34 mg)을 수득하였다.
LC/MS: 305 (M+H-t-Bu)
단계 E: 터트-부틸 4-(1,8-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(8-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (34 mg, 0.094 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (35 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.31~4.22 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.96~2.94 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.65~1.62 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 397 (M+Na)
단계 F: 1,8-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
터트-부틸 4-(1,8-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.093 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (29 mg)을 합성하였다.
LC/MS: 275 (M+H)
제조예 9: 6-아이소프로폭시-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((6-아이소프로폭시-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2,6-다이플루오로-3-나이트로피리딘 (2 g, 12.49 mmol)과 터트-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (2.502 g, 12.49 mmol)를 IPA에 녹이고, DIPEA (4.36 ml, 24.99 mmol)를 넣어준 후 70℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식히고 감압농축 후 MPLC를 이용하여 표제 화합물 (3.78 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.28 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.85-4.45 (4H), 3.01 (s, 2H), 2.03 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35 (d, 6H)
LC/MS: 381 (M+H)
단계 B: 터트-부틸 4-((3-아미노-6-아이소프로폭시피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((6-아이소프로폭시-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.76 g, 9.87 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.07 g)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.07-5.00 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.00 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.94 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 1H), 2.06 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.34-1.30 (m, 6H)
LC/MS: 351 (M+H)
단계 C: 터트-부틸 4-(6-아이소프로폭시-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-아미노-6-아이소프로폭시피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.07 g, 3.05 mmol)를 이용하여 제조예 7의 단계 C와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.2 g)을 합성하였다.
LC/MS: 405 (M+H)
단계 D: 터트-부틸 4-(6-아이소프로폭시-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(6-아이소프로폭시-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.256 g, 3.11 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (870 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.64-6.62 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.17-5.13 (m, 1H), 4.29 (d, J = 29.3 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.89 (d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.67 (d, J = 20.8 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.1 Hz, 6H)
LC/MS: 419 (M+H)
단계 E: 6-아이소프로폭시-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
터트-부틸 4-(6-아이소프로폭시-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (870 mg, 2.079 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (668 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.27 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.80-2.70 (m, 4H), 1.67 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.40-1.39 (m, 6H)
LC/MS: 319 (M+H)
제조예 10: 7-플루오로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((5-플루오로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2,6-다이플루오로-3-나이트로피리딘 (2 g, 12.49 mmol)과 터트-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (2.502 g, 12.49 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 A와 유사한 방법으로 표제 화합물 (4.2 g)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.05 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)
LC/MS: 341 (M+H)
단계 B: 터트-부틸 4-((3-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((5-플루오로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.2 g, 12.34 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (2.67 g)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.94 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.35-1.29 (m, 2H)
LC/MS: 311 (M+H)
단계 C: 터트-부틸 4-(7-플루오로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-아미노-5-플루오로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.67 g, 8.60 mmol)를 이용하여 제조예 7의 단계 C와 유사한 방법으로 표제 화합물 (3.0 g)을 합성하였다.
LC/MS: 365 (M+H)
단계 D: 터트-부틸 4-(7-플루오로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(7-플루오로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (3 g, 8.23 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.92 g)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 4H), 1.62 (s, 2H), 1.47 (d, J = 15.1 Hz, 9H)
LC/MS: 379 (M+H)
단계 E: 7-플루오로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
터트-부틸 4-(7-플루오로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.915 g, 5.06 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.27 g)을 합성하였다.
LC/MS: 279 (M+H)
제조예 11: 메틸 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복시레이트의 제조
단계 A: 메틸 6-((1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-5-나이트로니코티네이트의 제조
메틸 6-클로로-5-니코티네이트 (10.00 g, 46.20 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 A와 같은 방법으로 표제 화합물 (17.56 g, 98%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 9.01 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.47 (br s, 1H), 4.12 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.03 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 325 (M-tBu+2H), 403.2 (M+Na)
단계 B: 메틸 5-아미노-6-((1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)니코티네이트의 제조
메틸 6-((1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-5-나이트로니코티네이트 (17.20 g, 45.20 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (15.84 g, 99%)을 수득하였다.
LC/MS: 351 (M+H)
단계 C: 메틸 4-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2,3-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트의 제조
메틸 5-아미노-6-((1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)니코티네이트 (15.84 g, 45.20 mmol)를 이용하여 제조예 7의 단계 C와 유사한 방법으로 표제 화합물 (8.50 g, 46%)을 합성하였다.
LC/MS: 427 (M+Na)
단계 D: 메틸 4-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-2,3-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트의 제조
메틸 4-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2,3-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트 (8.50 g, 21.02 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (4.51 g, 51%)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.27 (br s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.86-2.81 (m, 4H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
LC/MS: 431 (M+Na)
단계 E: 메틸 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트의 제조
메틸 4-(1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-2,3-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복실레이트 (4.50 g, 10.75 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (3.8 g)을 합성하였다.
LC/MS: 319 (M+H)
제조예 12: 1,7-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((5-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트의 제조
2-클로로-5-메틸-3-나이트로피리딘 (10 g, 57.9 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 A와 유사한 방법으로 표제 화합물 (4.21 g)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.36-4.35 (m, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.03 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.54-1.50 (m, 11H)
LC/MS: 403.2 (M+Na), 325.1 (M-tbu+2H)
단계 B: 터트-부틸 4-((3-아미노-5-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트의 제조
터트-부틸 4-((5-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 (4.21 g, 12.52 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (3.64 g)을 수득하였다.
LC/MS: 307.2 (M+H)
단계 C: 터트-부틸 4-(7-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복시레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-아미노-5-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복시레이트 (3.64 g, 11.88 mmol)를 이용하여 제조예 7의 단계 C와 유사한 방법으로 표제화합물 (2.1 g)을 수득하였고 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.
LC/MS: 361.2 (M+H)
단계 D: 터트-부틸 4-(1,7-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복시레이트의 제조
터트-부틸 4-(7-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복시레이트 (2.1 g, 5.83 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.8 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.08 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.43-4.12 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.95-2.81 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 397.2 (M+Na)
단계 E: 1,7-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
터트-부틸 4-(1,7-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복시레이트 (1.8 g, 4.81 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.2 g)을 수득하였다.
LC/MS: 275.1 (M+H)
제조예 13: 7-브로모-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((5-브로모-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-뷰틸 4-((3-나이트로피리딘-2-일)아미노)아미도피페리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 3.10 mmol)를 CH3CN (20 mL)에 녹인 용액에 NBS (0.552 g, 3.10 mmol)를 가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축 후 잔류물을 EtOAc로 희석하고 소듐바이카보네이트 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조 후 감압농축시키고 잔류물을 MPLC 정제하여 표제 화합물 (1.23 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.31~4.28 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 3.01~2.95 (m, 2H), 2.05~2.03 (m, 2H), 1.52-1.48 (2H), 1.46 (s, 9H)
LC/MS: 433, 435 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 4-(N-(5-브로모-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((5-브로모-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.23 g, 3.07 mmol)를 이용하여 제조예 3의 단계 C와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.880 g)을 수득하였다.
LC/MS: 523, 525 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 4-(7-브로모-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(N-(5-브로모-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.880 g, 1.755 mmol)를 이용하여 제조예 3의 단계 D와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.480 g)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 447, 449 (M+Na)
단계 D: 터트-부틸 4-(7-브로모-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-3,3-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(7-브로모-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.480 g, 1.129 mmol)를 제조예 1의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 얻어진 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.335 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.51~5.49 (m, 1H), 4.31~4.27 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.87~2.83 (m, 4H), 1.65 (br s, 2H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 461, 463 (M+Na)
단계 E: 7-브로모-4-(피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
터트-부틸 4-(7-브로모-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.335 g, 0.763 mmol)를 제조예 1의 단계 F와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (0.314 g)을 수득하였다.
LC/MS: 338, 340 (M+H)
제조예 14: 7-클로로-1-메틸-4-(4-옥소사이클로헥실)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
단계 A: 4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-온의 제조
5-클로로-2-플루오로-3-나이트로피리딘 (6 g, 34.0 mmol) 과 4-아미노사이클로헥산-1-온 염산염 (5.09 g, 34.0 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 A와 유사한 방법으로 표제 화합물 (8.9 g)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 2.54-2.51 (m, 4H), 2.40-2.37 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 2H)
LC/MS: 270.0 (M+H)
단계 B: 4-((3-아미노-5-클로로피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-온의 제조
4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-온 (8.5 g, 31.5 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (5.1 g)을 얻었다.
LC/MS: 240.1 (M+H)
단계 C: 7-클로로-4-(4-옥소사이클로헥실)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
4-((3-아미노-5-클로로피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-one (5 g, 20.86 mmol)을 이용하여 제조예 7의 단계 C와 유사한 방법으로 표제 화합물 (4.39 g)을 얻었다.
LC/MS: 294.1 (M+H), 316.1 (M+Na)
단계 D: 7-클로로-1-메틸-4-(4-옥소사이클로헥실)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
7-클로로-4-(4-옥소사이클로헥실)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (4.4 g, 14.98 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제화합물 (2.55 g)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.86-5.81 (m, 1H), 3.62 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.07 (qd, J = 12.3, 5.5 Hz, 2H), 2.61-2.51 (m, 4H), 2.04-2.01 (m, 2H)
LC/MS: 308.0 (M+H), 330.0 (M+Na)
제조예 15: 6-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((3-아미노-6-클로로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
제조예 3의 단계 A에서 얻은 터트-부틸 4-((6-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (7.86 g, 22.03 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (4.4 g)을 합성하였다.
LC/MS: 271 (M+H-t-Bu), 349 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 4-(6-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-아미노-6-클로로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.4 g, 13.46 mmol)를 이용하여 제조예 7의 단계 C와 유사한 방법으로 표제 화합물 (5.13 g)을 합성하였고, 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 281 (M+H-t-Bu)
단계 C: 터트-부틸 4-(6-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(6-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.13 g, 13.47 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (3.91 g, 74%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.47~5.42 (m, 1H), 4.36~4.26 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.91~2.84 (m, 4H), 1.66~1.65 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)
LCMS: 417 (M+Na)
단계 D: 6-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
터트-부틸 4-(6-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.27 mmol)를 제조예 1의 단계 F와 같은 방법으로 표제 화합물 (450 mg, 99%)을 수득하였다.
LC/MS: 337 (M+H)
제조예 16: 4-((1R,3r,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
단계 A: 터트-부틸 (1R,3r,5S)-3-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
5-클로로-2-플루오로-3-나이트로피리딘 (1.00 g, 5.66 mmol)과 터트-부틸 3-아미노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.41 g, 6.23 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 A와 같은 방법으로 표제 화합물 (2.11 g)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.31 (br s, 2H), 2.04-2.01 (m, 4H), 1.80 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.71-1.60 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
LC/MS: 383 (M+H)
단계 B: 터트-부틸 (1R,3r,5S)-3-((3-아미노-5-클로로피리딘-2-일)아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (1R,3r,5S)-3-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (2.11 g, 5.49 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.88 g)을 수득하였고, 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 375 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 (1R,3r,5S)-3-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (1R,3r,5S)-3-((3-아미노-5-클로로피리딘-2-일)아미노)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.88 g, 5.33 mmol)와 DIPEA (5.58 mL, 32.00 mmol)를 DCM (300 mL)에 녹인 후 0℃로 유지한 상태에서 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (1.79 mL, 15.98 mmol)를 천천히 첨가한 다음 50℃로 가열한 상태로 18 시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액을 사용하여 추출한 이후 유기층을 MgSO4를 이용하여 건조하고 나서 감압증류하여 농축된 혼합물을 수득하였다. 수득한 혼합물을 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.50 g)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 8.20 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.83 (br s, 1H), 4.16 (br s, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)
LC/MS: 421 (M+H)
단계 D: 4-((1R,3r,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
터트-부틸 (1R,3r,5S)-3-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트 (1.50 g, 3.56 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.25 g)을 얻었다.
LC/MS: 321 (M+H)
제조예 17: 4-(4-아미노사이클로헥실)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
단계 A: 터트-부틸 (4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)사이클로헥실)카바메이트의 제조
5-클로로-2-플루오로-3-나이트로피리딘 (1 g, 5.66 mmol)과 터트-부틸 (4-아미노사이클로헥실)카바메이트 (1.214 g, 5.66 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 A와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.92 g)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.13 (dd, J = 32.0, 16.9 Hz, 4H), 1.44 (s, 10H), 1.35 (dd, J = 24.0, 10.7 Hz, 4H)
LC/MS: 371 (M+H)
단계 B: 터트-부틸 (4-((3-아미노-5-클로로피리딘-2-일)아미노)사이클로헥실)카바메이트의 제조
터트-부틸 (4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)사이클로헥실)카바메이트 (1.21 g, 3.26 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (717 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.19 (s, 2H), 2.17-2.14 (m, 2H), 2.03 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
LC/MS: 341 (M+H)
단계 C: 터트-부틸 (4-(7-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
터트-부틸 (4-((3-아미노-5-클로로피리딘-2-일)아미노)사이클로헥실)카바메이트 (717 mg, 2.104 mmol)를 이용하여 제조예 7의 단계 C와 유사한 방법으로 표제 화합물 (630 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 2.74 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 10H), 1.37 (d, J = 12.3 Hz, 2H)
LC/MS: 395 (M+H)
단계 D: 터트-부틸 (4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)사이클로헥실)카바메이트의 제조
터트-부틸 (4-(7-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)사이클로헥실)카바메이트 (630 mg, 1.596 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.92 g)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.16 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.59 (s,3H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.13 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.33-1.27 (m, 2H)
LC/MS: 409 (M+H)
단계 E: 4-(4-아미노사이클로헥실)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
터트-부틸 (4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)사이클로헥실)카바메이트 (720 mg, 1.761 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (635 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-D4) δ 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.22-5.57 (1H), 3.64 (s, 4H), 3.57 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.20 (s, 1H), 2.76 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 1.58 (dd, J = 12.6, 3.9 Hz, 2H)
LC/MS: 309 (M+H)
제조예 18: 7-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((5,6-다이클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
제조예 3의 단계 A에서 수득한 터트-부틸 4-((6-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 4.20 mmol)를 CH3CN(50 mL)에 녹인 후 NCS (0.842 g, 6.31 mmol)를 가한 다음 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압농축하고 EtOAc로 희석 후 소듐바이카보네이트 수용액과 brine으로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조 후 감압농축시키고 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (1.57 g)을 수득하였다.
LC/MS: 413, 415 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 4-(N-(5,6-다이클로로-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((5,6-다이클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.920 g, 2.351)를 이용하여 제조예 3의 단계 C와 같은 방법으로 표제 화합물 (1.05 g)을 수득하였다.
LC/MS: 513, 515 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 4-(6,7-다이클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(N-(5,6-다이클로로-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (220 mg, 0.448 mol)를 이용하여 제조예 3의 단계 D와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.186 g)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 437, 439 (M+Na)
단계 D: 터트-부틸 4-(6,7-다이클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(6,7-다이클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.186 g, 0.448 mmol)를 제조예 1의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 얻어진 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.121 g)을 수득하였다.
LC/MS: 451. 453 (M+Na)
단계 E: 터트-부틸 4-(7-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(6,7-다이클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.090 g, 0.210 mmol), (2-플루오로페닐)보론산 (44 mg, 0.314), 2M 소듐카보네이트 수용액 (0.314 mL)과 테트라키스트라이페닐포스핀팔라듐 (24 mg, 0.02 mmol)을 1,4-다이옥산 (5 mL)에 녹인 후 90℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식히고 Celite로 여과한 후 여과액을 감압농축시키고 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (89 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.62 (s, 1H), 7.49~7.46 (m, 2H), 7.32~7.28(m, 1H), 7.24~7.20 (m, 2H), 5.48~5.45 (m, 1H), 4.30~4.20 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.81 (br s, 4H), 1.67 (br s, 2H), 1.44 (s, 9H)
LC/MS: 511 (M+Na)
단계 F: 7-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염의 제조
터트-부틸 4-(7-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.089 g, 0.182 mmol)를 제조예 1의 단계 F와 같은 방법으로 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 389 (M+H)
제조예 19: 7-브로모-1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((5-브로모-6-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
제조예 3의 단계 A에서 얻은 터트-부틸 4-((6-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 2.80 mmol)와 NBS를 이용하여 제조예 18의 단계 A와 같은 방법으로 표제 화합물 (1.08 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.62 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.33~4.27 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.06~3.01 (m, 2H), 2.09~2.07 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 457, 459 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 4-((5-브로모-6-시아노-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((5-브로모-6-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.500 g, 1.148 mmol)를 이용하여 제조예 3의 단계 B와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.201 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.69 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.33~4.28 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.05~3.00 (m, 2H), 2.09~2.07 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 523, 525 (M+Na)
단계 C: 터트-부틸 4-(N-(5-브로모-6-시아노-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((5-브로모-6-시아노-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.370 g, 0.868 mmol)를 이용하여 제조예 3의 단계 C와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.251 g)을 수득하였다.
LC/MS: 548, 550 (M+Na)
단계 D: 터트-부틸 4-(7-브로모-6-시아노-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(N-(5-브로모-6-시아노-3-나이트로피리딘-2-일)-2-에톡시-2-옥소아세트아미도)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.251 g, 0.477 mmol)를 이용하여 제조예 3의 단계 D와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.215 g)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 472, 474 (M+Na)
단계 E: 터트-부틸 4-(7-브로모-6-시아노-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(7-브로모-6-시아노-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.215 g, 0.477 mmol)를 제조예 1의 단계 E와 같은 방법을 이용하여 얻어진 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.114 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.51~5.49 (m, 1H), 4.31~4.27 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.87~2.83 (m, 4H), 1.65 (br s, 2H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 486, 488 (M+Na)
단계 F: 7-브로모-1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴 2 염산염의 제조
터트-부틸 4-(7-브로모-6-시아노-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (0.114 g, 0.246 mmol)를 제조예 1의 단계 F와 같은 방법을 이용하여 표제 화합물 (0.107 g)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 364, 366 (M+H)
제조예 20: 7-클로로-4-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
단계 A: (1r,4r)-4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-올의 제조
5-클로로-2-플루오로-3-나이트로피리딘 (3.53 g, 20.0 mmol)과 trans-4-아미노사이클로헥산-1-ol (2.30 g, 20.00 mmol)를 제조예 1의 단계 A와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물 (5.3 g)을 수득하였다.
단계 B: N-((1r,4r)-4-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-5-클로로-3-나이트로피리딘-2-아민의 제조
(1r,4r)-4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-올 (1.0 g, 3.68 mmol)을 CH2Cl2 용매 하에서 TBSCl (0.832 g, 5.52 mmol), Et3N (1.54 mL, 11.0 mmol), DMAP (0.045 g, 0.368 mmol)를 첨가한 후 상온에서 18시간 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석 후 brine으로 세척하고 Na2SO4로 건조 후 감압농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (1.35 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.41 (d, J =2.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.19~4.16 (m, 1H), 3.73~3.69 (m, 1H), 2.16~2.13 (m, 2H), 1.94~1.91 (m, 2H), 1.55~1.49 (m, 2H), 1.45~1.38 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)
LC/MS: 386 (M+H)
단계 C: 에틸 2-(((1r,4r)-4-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로헥실)(5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소아세테이트의 제조
N-((1r,4r)-4-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-5-클로로-3-나이트로피리딘-2-아민 (1.0 g, 2.59 mmol)을 이용하여 제조예 3의 단계 C와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.72 g)을 수득하였다.
단계 D: 4-((1r,4r)-4-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
에틸 2-(((1r,4r)-4-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로헥실)(5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)-2-옥소아세테이트 (0.72 g, 1.48 mmol)를 이용하여 제조예 7의 단계 C와 같은 방법으로 표제 화합물 (0.228 g)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.22 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.38~5.33 (m, 1H), 3.79~3.73 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.76~2.67 (m, 2H), 2.02~2.00 (m, 2H), 1.69~1.67 (m, 2H), 1.55~1.50 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.11 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)
LC/MS: 424 (M+H), 446 (M+Na)
단계 E: 7-클로로-4-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
4-((1r,4r)-4-((터트-부틸다이메틸실릴)옥시)사이클로헥실)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (0.140 g, 0.33 mmol)를 THF 용매하에서 1N HCl (2 mL)을 가한 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 1N NaOH 로 pH 9로 맞춘후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조 후 감압증류하고 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (96 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.22 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.40~5.34 (m, 1H), 3.85~3.81 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.81~2.73 (m, 2H), 2.15~2.13 (m, 2H), 1.73~1.71 (m, 2H), 1.54~1.49 (m, 2H)
LC/MS: 310 (M+H), 332 (M+Na)
제조예 21: 7-클로로-4-((2R,5S)-2,5-다이메틸피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 (2R,5S)-4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)-2,5-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
5-클로로-2-플루오로-3-나이트로피리딘 (306 mg, 1.73 mmol)과 터트-부틸 (2R,5S)-4-아미노-2,5-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 아세테이트 (500 mg, 1.73 mmol)를 DMF (20 mL)에 녹인 후 DIPEA (0.606 mL, 3.47 mmol)를 넣어준 후 3시간 동안 교반하였다. 반응물에 물을 넣어 반응을 종결시킨 후 EtOAc로 3번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 감압 농축시키고 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (500 mg, 75%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.59~4.55 (m, 1H), 4.39~4.33 (m, 1H), 3.98~3.95 (m, 1H), 2.87~2.81 (m, 1H), 2.13~2.08 (m, 1H), 1.99~1.96 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
LC/MS: 329 (M+H-t-Bu)
단계 B: 터트-부틸 (2R,5S)-4-((3-아미노-5-클로로피리딘-2-일)아미노)-2,5-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (2R,5S)-4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)-2,5-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (330 mg, 0.857 mmol)를 MeOH (10 mL)에 녹인 후 Zn (1.12 g, 17.2 mmol)과 암모늄 클로라이드 (0.460 g, 8.57 mmol)를 넣어 준 후 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. Celite pad로 필터해준 후 감압 농축시켜 표제 화합물 (304 mg)을 수득하였고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 355 (M+H)
단계 C: 터트-부틸 (2R,5S)-4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-2,5-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (2R,5S)-4-((3-아미노-5-클로로피리딘-2-일)아미노)-2,5-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (304 mg, 0.857 mmol)를 DCE (10 mL)에 녹인 후 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트 (0.144 mL, 1.29 mmol)와 DIPEA (0.449 mL, 2.57 mmol)를 넣어준 후 상온에서 12시간 동안 교반한 후 70℃에서 주말 동안 교반하였다. 반응물에 물을 넣어 반응을 종결시킨 후 DCM으로 3번 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 후 감압 농축시켜 표제 화합물 (209 mg)을 수득하였고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 309 (M+H-t-Bu)
단계 D: 터트-부틸 (2R,5S)-4-(7-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-2,5-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 (2R,5S)-4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-2,5-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (209 mg, 0.511 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (81 mg, 38%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.36~5.31 (m, 1H), 4.04~3.93 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.07~2.95 (m, 2H), 2.76~2.69 (m, 1H), 1.85~1.80 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
LC/MS: 367 (M+H-t-Bu), 445 (M+Na)
단계 E: 7-클로로-4-((2R,5S)-2,5-다이메틸피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
터트-부틸 (2R,5S)-4-(7-클로로-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-2,5-다이메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (81 mg, 0.192 nnol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (68 mg, 99%)을 합성하였다.
LC/MS: 323 (M+H)
제조예 22: 7-클로로-1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((5-클로로-6-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
제조예 2의 단계 A에서 수득한 터트-부틸 4-((6-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.15 g, 3.42 mmol)를 CH3CN (30 mL)에 녹인 후 NCS를 가한 후 60℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식힌 후 감압농축하였다. 잔류물을 EtOAc와 소듐 바이카보네이트 수용액으로 희석 후 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조한 다음 감압농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (770 mg, 61%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.38 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.40~4.35 (m, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.03 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.08~2.06 (m, 2H), 1.55~1.51 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 393 (M+H)
단계 B: 터트-부틸 4-((3-아미노-5-클로로-6-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((5-클로로-6-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (310 mg, 0.836 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (271 mg, 95%)을 합성하였다.
LC/MS: 341 (M+H)
단계 C: 터트-부틸 4-(7-클로로-6-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-아미노-5-클로로-6-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (271 mg, 0.795 mmol)를 이용하여 제조예 7의 단계 C와 유사한 방법으로 표제 화합물 (314 mg, 99%)을 합성하였다.
LC/MS: 339 (M+H-t-Bu)
단계 D: 터트-부틸 4-(7-클로로-1,6-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(7-클로로-6-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (314 mg, 0.795 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (271 mg, 83%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.46 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.35~4.24 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.87~2.85 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.65 (br s, 2H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 431 (M+Na), 353 (M+H-t-Bu)
단계 E: 7-클로로-1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
터트-부틸 4-(7-클로로-1,6-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (271 mg, 0.663 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (221 mg, 97%)을 합성하였다
LC/MS: 309 (M+H)
제조예 23:
7-브로모-1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((5-브로모-6-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
제조예 2의 단계 A에서 수득한 터트-부틸 4-((6-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.90 g, 14.57 mmol)를 CH3CN (146 mL)에 녹인 후 NBS를 가한 후 상온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식힌 후 감압농축하였다. 잔류물을 EtOAc와 소듐 바이카보네이트 수용액으로 희석 후 유기층을 무수 소듐설페이트로 건조한 다음 감압농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (6.05 g, 92%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.52 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.03 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H)
LC/MS: 437 (M+Na)
단계 B: 터트-부틸 4-((3-아미노-5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((5-브로모-6-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1000 mg, 2.41 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (811 mg, 87%)을 합성하였다.
LC/MS: 385, 387 (M+H)
단계 C: 터트-부틸 4-(7-브로모-6-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-아미노-5-브로모-6-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (811 mg, 2.11 mmol)을 이용하여 제조예 7의 단계 C와 유사한 방법으로 표제 화합물 (925 mg, 99%.)을 합성하였다.
LC/MS: 439, 441 (M+H)
단계 D: 터트-부틸 4-(7-브로모-1,6-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(7-브로모-6-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (925 mg, 2.11 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (732 mg, 77%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.61 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.35~4.24 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.87~2.85 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 1.64 (br s, 2H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 475, 477 (M+Na)
단계 E: 7-브로모-1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 2 염산염의 제조
터트-부틸 4-(7-브로모-1,6-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (732 mg, 1.62 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (631 mg, 100%)을 합성하였다.
LC/MS: 353, 355 (M+H)
제조예 24: 1,8-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염의 제조
단계 A: 터트-부틸 4-((4-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
2-플루오로-4-메틸-3-나이트로피리딘 (1.56 g, 9.99 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 A와 같은 방법으로 표제 화합물 (3.32 g, 99%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31~4.28 (m, 1H), 4.06 (br s, 2H), 3.04~2.99 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.08~2.06 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.51~1.44 (m, 2H)
LC/MS: 337 (M+H)
단계 B: 터트-부틸 4-((3-아미노-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((4-메틸-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 4.46 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 B와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.35 g, 99%)을 수득하였고, 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
LC/MS: 307 (M+H)
단계 C: 터트-부틸 4-((3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-아미노-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.35 g, 4.41 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 C와 유사한 방법으로 표제 화합물 (1.67 g, 93%)을 수득하였다.
LC/MS: 407 (M+H)
단계 D: 터트-부틸 4-(8-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-((3-(2-에톡시-2-옥소아세트아미도)-4-메틸피리딘-2-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (930 mg, 2.29 mmol)와 DIPEA (2.0 mL, 11.4 mmol) 혼합물을 DCE (15 mL)에 녹인 후 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 상온으로 식히고 감압농축 후 MPLC를 이용하여 표제 화합물 (34 mg, 4%)을 수득하였다.
LC/MS: 305 (M+H-t-Bu)
단계 E: 터트-부틸 4-(1,8-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
터트-부틸 4-(8-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (34 mg, 0.094 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (35 mg, 99%)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.74 (br s, 1H), 4.31~4.22 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.96~2.94 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.65~1.62 (m, 2H), 1.52 (s, 9H)
LC/MS: 397 (M+Na)
단계 F: 1,8-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염의 제조
터트-부틸 4-(1,8-다이메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.093 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (29.2 mg, 100%)을 합성하였다.
LC/MS: 275 (M+H)
실시예 1: 1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (1-methyl-4-(1-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 1에서 얻은 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.10 mmol), EDC (42 mg, 0.20 mmol), HOBt (31 mg, 0.20 mmol), 4-(트라이플루오로메톡시)벤조산(40 mg, 0.2 mmol)을 DMF (1 mL)에 녹인 후 TEA (42 μL, 0.30 mmol)를 상온에서 가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 교반 후, EtOAc로 묽힌 뒤 포화 NH4Cl 수용액으로 3회 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조 후 감압증류하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (31 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.27 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 3H), 7.28-7.24 (m, 3H), 5.71 (br s, 2H), 4.91 (br s, 1H), 3.87 (br s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.21 (br s, 1H), 2.97 (br s, 3H), 1.81 (br s, 1H)
LC/MS: 449.1 (M+H)
실시예 2: 1,6-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (1,6-dimethyl-4-(1-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 2에서 얻은 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.01 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (29 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.54-7.52 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.73 (br s, 2H), 4.91 (br s, 1H), 3.87 (br s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.23 (br s, 1H), 3.00 (dd, J = 20.3, 11.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.74 (d, J = 58.6 Hz, 2H)
LC/MS: 463.1 (M+H)
실시예 3: 1,6-다이메틸-4-(1-토실피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (1,6-dimethyl-4-(1-tosylpiperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 2에서 얻은 1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.01 mmol)과 DIPEA (0.057 mL, 0.318 mmol)을 DCM (0.9 mL)에 녹인 후 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (28 mg, 0.15 mmol)를 상온에서 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 상온에서 교반한 뒤, DCM으로 묽히고 brine을 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조한 뒤 감압증류하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (38 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.48-5.43 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.11-3.04 (m, 4H), 2.54 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 2.36-2.29 (m, 2H), 1.74-1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 3H)
LC/MS: 429.1 (M+H)
실시예 4: 4-(1-((3-클로로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (4-(1-((3-chlorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 1에서 얻은 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (20 mg, 0.067 mmol)과 3-클로로벤젠설포닐 클로라이드 (16 mg, 0.074 mmol)를 이용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물 (11 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 7.3, 6.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.53-5.46 (m, 1H), 4.85 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.75-2.65 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H)
LC/MS: 435.0 (M+H), 436.0 (M+2H)
실시예 5: 4-(1-((3,4-다이클로로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (4-(1-((3,4-dichlorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 1에서 얻은 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (20 mg, 0.067 mmol)과 3,4-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드 (18 mg, 0.074 mmol)를 이용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물 (20 mg)을 수득하였다.
LC/MS: 469.0 (M+H)
실시예 6: 1-메틸-4-(1-((4-페녹시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (1-methyl-4-(1-((4-phenoxyphenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 1에서 얻은 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (20 mg, 0.067 mmol)과 4-페녹시벤젠설포닐 클로라이드 (20 mg, 0.074 mmol)를 이용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물 (1 mg)을 수득하였다.
LC/MS:493.1 (M+H), 515.1(M+Na)
실시예 7: 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴 (1-methyl-2,3-dioxo-4-(1-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)piperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazine-6-carbonitrile)의 제조
제조예 3에서 얻은 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴 (50 mg, 0.155 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (0.029 ml, 0.186 mmol)를 이용하여 실시예 8과 같은 방법으로 표제 화합물 (52 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.67~5.62 (m, 1H), 4.97~4.95 (m, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.23 (br s, 1H), 2.95~2.87 (m, 3H), 1.82~1.70 (d, 2H)
LC/MS: 474 (M+H)
실시예 8: 7-클로로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-(1-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (800 mg, 2.73 mmol)과 DIPEA (2.1 mL, 12.08 mmol)를 DCM (20 mL)에 녹인 후 4-(트라이플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (0.571 ml, 3.62 mmol)를 0℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 상온에서 교반 후 DCM으로 묽힌 뒤, 포화 NH4Cl 수용액을 이용해 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4를 이용하여 건조한 뒤 감압증류하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (860 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.62 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 4.91 (br s, 2H), 3.88 (br s, 1H), 3.62 (br s, 3H), 3.20 (br s, 1H), 2.93 (br s, 2H), 1.90-1.52 (m, 2H)
LC/MS: 483.1 (M+H)
실시예 9: 7-클로로-1-메틸-4-(1-토실피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-(1-tosylpiperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (23 mg, 0.078 mmol)과 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 (14.88 mg, 0.078 mmol)를 이용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물 (13 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.16 (tt, J = 12.1, 3.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 15.1 Hz, 3H), 3.04 (qd, J = 12.3, 4.1 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 15.1 Hz, 4H), 2.40 (dd, J = 11.9, 1.8 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 11.9 Hz, 3H)
LC/MS: 449 (M+H)
실시예 10: 7-클로로-4-(3,3-다이메틸-1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-(3,3-dimethyl-1-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 5에서 얻은 7-클로로-4-(3,3-다이메틸피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (47 mg, 0.119 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (0.022 ml, 0.143 mmol)를 이용하여 실시예 8과 같은 방법으로 표제 화합물 (51 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.21 (s, 1H), 7.51~7.50 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.78, 5.45 (2s, 1H), 4.91, 4.53 (2s, 1H), 3.93~2.85 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 1.72~1.63 (m, 2H), 1.28~0.78 (m, 6H)
LC/MS: 511 (M+H)
실시예 11: 7-클로로-1-메틸-4-((1R,3s,5S)-8-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-((1R,3s,5S)-8-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (20 mg, 0.056 mmol)를 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 표제 화합물 (24 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.74 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.13 (br s, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.46-2.36 (m, 2H), 2.29 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.13-2.04 (m, 4H)
LC/MS: 509.1 (M+H), 531.1 (M+Na)
실시예 12: 7-브로모-1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴 (7-bromo-1-methyl-2,3-dioxo-4-(1-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)piperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazine-6-carbonitrile)의 제조
제조예 19에서 얻은 7-브로모-1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴 (52 mg, 0.119 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (0.022 ml, 0.143 mmol)를 이용하여 실시예 8과 같은 방법으로 표제 화합물 (59 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.58~5.53 (m, 1H), 4.94 (br s, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.22 (br s, 1H), 2.97~2.83 (m, 3H), 1.81~1.70 (m, 2H)
LC/MS: 552, 554 (M+H)
실시예 13: 7-클로로-1-메틸-4-(1-(2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-(1-(2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)acetyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.10 mmol)과 2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세트산 (24 mg, 0.11 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (30 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.54-5.50 (m, 1H), 4.85 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.84-2.65 (m, 3H), 1.71 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 11.9 Hz, 1H)
LC/MS: 497.1 (M+H)
실시예 14: 7-클로로-4-(4-(3-클로로페녹시)사이클로헥실)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-(4-(3-chlorophenoxy)cyclohexyl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
단계 A: 4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-올의 제조
5-클로로-2-플루오로-3-나이트로피리딘 (1 g, 5.66 mmol)과 4-아미노사이클로헥산-1-올 (0.652 g, 5.66 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 A와 같은 방법으로 표제 화합물 (1.49 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.72 (dt, J = 14.5, 5.1 Hz, 1H), 2.17-2.14 (m, 2H), 2.04 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.51-1.34 (m, 5H)
LC/MS: 272 (M+H)
단계 B: 5-클로로-N-(4-(3-클로로페녹시)사이클로헥실)-3-나이트로피리딘-2-아민의 제조
4-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)아미노)사이클로헥산-1-ol (500 mg, 1.840 mmol)를 THF (5 ml)에 녹이고 3-클로로페놀 (214 μl, 2.024 mmol), TEA (513 μl, 3.68 mmol)와 트라이페닐포스핀 (965 mg, 3.68 mmol)을 가한 후 DIAD (716 μl, 3.68 mmol)를 서서히 넣어준 후 상온에서 4시간 교반해주었다. 반응물을 물로 희석 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조한 다음 감압농축하여 표제 화합물 (174 mg)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93-6.91 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 1H), 4.50 (q, J = 2.3 Hz, 1H), 4.29-4.25 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 4H)
LC/MS: 383 (M+H)
단계 C: 에틸 2-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)(4-(3-클로로페녹시)사이클로헥실)아미노)-2-옥소아세테이트의 제조
5-클로로-N-(4-(3-클로로페녹시)사이클로헥실)-3-나이트로피리딘-2-아민 (28 mg, 0.073 mmol)을 이용하여 제조예 3의 단계 C와 같은 방법으로 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.08 (dd, J = 23.6, 12.6 Hz, 2H), 1.72-1.59 (m, 4H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H)
LC/MS: 482 (M+H)
단계 D: 7-클로로-4-(4-(3-클로로페녹시)사이클로헥실)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
에틸 2-((5-클로로-3-나이트로피리딘-2-일)(4-(3-클로로페녹시)사이클로헥실)아미노)-2-옥소아세테이트 (15 mg, 0.031 mmol)를 이용하여 제조예 3의 단계 D와 같은 방법으로 표제 화합물 (2 mg)을 수득하였고 정제하지 않고 다음 반응에 바로 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.23 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92-6.90 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.10 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.71 (t, J = 14.0 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 11.4 Hz, 4H)
LC/MS: 407 (M+H)
단계 E: 7-클로로-4-(4-(3-클로로페녹시)사이클로헥실)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 제조
7-클로로-4-(4-(3-클로로페녹시)사이클로헥실)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (5 mg, 0.012 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 F와 같은 방법으로 표제 화합물 (2 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 13.0, 3.0 Hz, 2H), 2.22-2.19 (m, 2H), 1.70 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 12.3 Hz, 3H)
LC/MS: 421 (M+H)
실시예 15: 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드 (4-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)piperidine-1-carboxamide)의 제조
4-(트라이플루오로메톡시)아닐린 (46 mg, 0.257 mmol)과 DIPEA (0.064 mL, 0.37 mmol)를 무수 THF (2.5 mL)에 녹인 후 트라이포스겐 (27 mg, 0.09 mmol)을 0℃에서 가한 뒤 30 분간 교반하였다. 이 후 반응 혼합물에 제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (90 mg, 0.25 mmol)과 DIPEA (0.064 mL, 0.37 mmol)를 가하고 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압증류하여 농축한 뒤, DCM으로 묽히고 brine으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조 후 감압증류하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (100 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.18 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46-7.33 (m, 3H), 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.30 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.99 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 11.0 Hz, 2H)
LC/MS: 498.1 (M+H)
실시예 16: 7-클로로-1-메틸-4-(1-(2-(피리딘-2-일)아세틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-(1-(2-(pyridin-2-yl)acetyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.10 mmol)과 2-(피리딘-2-일)아세트산(13 mg, 0.10 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (31 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.3, 5.2 Hz, 1H), 5.53-5.49 (m, 1H), 4.84 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.15 (td, J = 13.1, 2.2 Hz, 1H), 2.79-2.59 (m, 3H), 1.69 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 11.9 Hz, 1H)
LC/MS: 414.1 (M+H)
실시예 17: 7-클로로-1-메틸-4-(1-(2-(티오펜-2-일)아세틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-(1-(2-(thiophen-2-yl)acetyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.10 mmol)과 2-(티오펜-2-일)아세트산(14 mg, 0.10 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (28 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.98-6.94 (m, 2H), 5.55-5.50 (m, 1H), 4.84 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.97 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.20 (td, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.74-2.69 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 2H)
LC/MS: 419.1 (M+H)
실시예 18: 7-클로로-4-(1-(2-(2-플루오로페닐)아세틸)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-(1-(2-(2-fluorophenyl)acetyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.10 mmol)과 2-(2-플루오로페닐)아세트산(15 mg, 0.10 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (31 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 7.3, 6.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 5.55-5.49 (m, 1H), 4.86 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.83-2.69 (m, 3H), 1.72-1.64 (m, 2H)
LC/MS: 431.1 (M+H)
실시예 19: 7-클로로-4-(1-(2-(퓨란-2-일)아세틸)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-(1-(2-(furan-2-yl)acetyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.10 mmol)과 2-(퓨란-2-일)아세트산(12 mg, 0.10 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (27 mg)을 얻었다
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.17 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.35 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 4.85-4.83 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.82 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.22 (td, J = 13.3, 2.3 Hz, 1H), 2.81-2.72 (m, 3H), 1.72-1.68 (m, 2H)
LC/MS: 431.1 (M+H)
실시예 20: 7-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4-(1-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 18에서 얻은 7-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (35 mg, 0.082 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (0.016 ml, 0.099 mmol)를 이용하여 실시예 8과 같은 방법으로 표제 화합물 (41 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.65 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 14.5, 7.0, Hz, 2H), 7.36~7.19 (m, 6H), 5.61~5.56 (m, 1H), 4.86 (br s, 1H), 3.77 (br s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.14~3.12 (m, 1H), 3.01~2.89 (m, 3H), 1.83~1.68 (m, 2H)
LC/MS: 557 (M+H)
실시예 21: 7-클로로-1-메틸-4-(1-(2-페닐아세틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-(1-(2-phenylacetyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.10 mmol)과 2-페닐아세트산(12 mg, 0.10 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (26 mg)을 얻었다
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 5.49 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.12 (td, J = 13.1, 1.9 Hz, 1H), 2.81-2.59 (m, 3H), 1.69 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 12.2 Hz, 1H)
LC/MS: 413.1 (M+H)
실시예 22: 7-클로로-1-메틸-4-(1-(1-페닐사이클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-(1-(1-phenylcyclopropane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.10 mmol)과 1-페닐사이클로프로판-1-카르복시산 (15 mg, 0.10 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (30 mg)을 얻었다
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 5.46 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.85 (br s, 1H), 4.25 (br s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.91 (br s, 1H), 2.87-2.66 (m, 2H), 2.50 (br s, 1H), 1.70 (br s, 1H), 1.44 (br s, 1H), 1.30-1.26 (m, 2H), 1.22 (brs, 2H)
LC/MS: 439.1 (M+H)
실시예 23: 7-클로로-4-(1-(2-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-(1-(2-(2-fluorophenyl)-2-methylpropanoyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (60 mg, 0.17 mmol)과 2-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로판산 (33 mg, 0.18 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (26 mg)을 얻었다
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H), 5.41-5.36 (m, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.81-2.65 (m, 3H), 2.31 (s, 1H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.61-1.57 (m, 6H), 1.27-1.22 (m, 1H)
LC/MS: 459.1 (M+H)
실시예 24: 7-클로로-4-(1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-(1-(4-chlorobenzoyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.10 mmol)과 4-클로로벤조일 클로라이드 (20 mg, 0.11 mmol)를 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 표제 화합물 (19 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.51 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 4H), 5.60 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 3.87 (br s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.18 (br s, 1H), 2.91 (br s, 3H), 1.75 (d, J = 44.9 Hz, 2H)
LC/MS: 433.1 (M+H)
실시예 25: 7-클로로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-(1-(4-(trifluoromethyl)benzoyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.10 mmol)과 4-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (21 mg, 0.11 mmol)를 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 표제 화합물 (26 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.63 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.20 (s, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.82 (s, 1H), 1.65 (s, 1H)
LC/MS: 467.1 (M+H)
실시예 26: 4-((4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-일)설포닐)벤조나이트릴 (4-((4-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidin-1-yl)sulfonyl)benzonitrile)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.10 mmol)과 4-시아노벤젠설포닐 클로라이드 (22.3 mg, 0.111 mmol)를 이용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물 (42 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.30~5.25 (m, 1H), 4.06~4.04 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.11~3.04 (m, 2H), 2.61~2.56 (m, 2H), 1.75~1.73 (m, 2H)
LC/MS: 482 (M+Na)
실시예 27: 4-(4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르보닐)벤조나이트릴 (4-(4-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidine-1-carbonyl)benzonitrile)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.10 mmol)과 4-(트라이플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (18 mg, 0.11 mmol)를 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 표제 화합물 (1 mg)을 얻었다.
LC/MS: 424.1 (M+H)
실시예 28: 4-(1-((4-(터트-부틸)페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (4-(1-((4-(tert-butyl)phenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)-7-chloro-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (37 mg, 0.10 mmol)과 4-(터트-부틸)벤젠설포닐 클로라이드 (26 mg, 0.111 mmol)를 이용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물 (43 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.23~5.18 (m, 1H), 4.01~3.99 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.14~3.10 (m, 2H), 2.51~2.46 (m, 2H), 1.73~1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
LC/MS: 491 (M+H), 513 (M+Na)
실시예 29: 7-클로로-4-(1-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-(1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine-6-carbonyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.10 mmol)과 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-카르복시산 (32 mg, 0.11 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (35 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.19 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.95-6.80 (m, 3H), 5.59 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.45-4.23 (m, 4H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.94-2.80 (m, 3H), 1.77 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 11.6 Hz, 1H)
LC/MS: 457.1 (M+H)
실시예 30: 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드 (4-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperidine-1-carboxamide)의 제조
4-(트라이플루오로메틸)아닐린 (18 mg, 0.11 mol)과 제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.10 mmol)을 이용하여 실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 (28 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.11 (s, 1H), 5.60-5.55 (m, 1H), 4.30 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.05 (td, J = 12.8, 1.7 Hz, 2H), 2.88 (qd, J = 12.3, 4.0 Hz, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H)
LC/MS: 482.1 (M+H)
실시예 31: 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복사마이드 (4-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)-N-(4-chlorophenyl)piperidine-1-carboxamide)의 제조
4-클로로아닐린 (14 mg, 0.11 mol)과 제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.10 mmol)을 이용하여 실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 (31 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.58-5.53 (m, 1H), 4.29 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.86 (qd, J = 12.3, 3.9 Hz, 2H), 1.83-1.71 (m, 2H)
LC/MS: 448.0 (M+H)
실시예 32: 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-시아노페닐)피페리딘-1-카르복사마이드 (4-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)-N-(4-cyanophenyl)piperidine-1-carboxamide)의 제조
4-아미노벤조나이트릴 (13 mg, 0.11 mol)과 제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.10 mmol)을 이용하여 실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 (19 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 5.5, 3.7 Hz, 3H), 7.51-7.43 (m, 2H), 5.62-5.57 (m, 1H), 4.33 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.61 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.02 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.89-2.81 (m, 2H), 1.72 (d, J = 9.8 Hz, 2H)
LC/MS: 439.1 (M+H)
실시예 33: 7-클로로-4-(1-(사이클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-(1-(cyclohexanecarbonyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 2 염산염 (30 mg, 0.082 mmol)과 사이클로헥산카르보닐 클로라이드 (14.36 mg, 0.098 mmol)를 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 표제 화합물 (32 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 5.57-5.53 (m, 1H), 4.84 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.16 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.67-2.49 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.72 (d, J = 16.9 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 9.1 Hz, 4H)
LC/MS: 405 (M+H)
실시예 34: 7-클로로-1-메틸-4-(1-(2-옥소-2-페닐에틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-(1-(2-oxo-2-phenylethyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 2 염산염 (30 mg, 0.082 mmol)를 ACN (5 ml)에 녹이고 2-브로모-1-페닐에탄-1-온 (19.49 mg, 0.098 mmol)과 K2CO3 (33.8 mg, 0.245 mmol)를 넣어준 후 상온에서 2시간 동안 교반해 주었다. NaHCO3를 넣어준 후 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4를 이용하여 건조한 뒤 감압증류하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (19 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 4H), 5.35 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.18-3.09 (m, 4H), 2.49 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H)
LC/MS: 413 (M+H)
실시예 35: 7-클로로-1-메틸-4-((1s,4s)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)사이클로헥실)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-((1s,4s)-4-(4-(trifluoromethoxy)phenoxy)cyclohexyl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 20에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (20 mg, 0.065 mmol), 4-(트라이플루오로메톡시)페놀 (17.3 mg, 0.097 mmol)과 트라이페닐포스핀 (33.9 mg, 0.129)을 THF (6 mL)에 녹인 후 DIAD (0.025 ml, 0.129 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 상온에서 16 시간 동안 교반 후 H2O과 EtOAc로 희석하고 추출한 유기층을 무수 Na2CO3로 건조 후 감압증류하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (15 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.47-5.42 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.17~3.09 (m, 2H), 2.25~2.22 (m, 2H), 1.76~1.71 (m, 2H), 1.55~1.52 (m, 2H)
LC/MS: 470 (M+H)
실시예 36: 7-클로로-4-(1-((4-클로로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-(1-((4-chlorophenyl)sulfonyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 2 염산염 (30 mg, 0.082 mmol)과 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드 (17.22 mg, 0.082 mmol)를 이용하여 실시예 3과 유사한 방법으로 표제 화합물 (32 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 8.8, 2.3 Hz, 2H), 7.53 (dt, J = 8.8, 2.1 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.20 (qd, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.8, 2.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.04 (qd, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H), 2.48 (td, J = 12.3, 2.3 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 11.9 Hz, 2H)
LC/MS: 470 (M+H)
실시예 37: 7-클로로-4-(1-(2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-(1-(2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 2 염산염 (30 mg, 0.082 mmol)과 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에탄-1-온 (22.86 mg, 0.098 mmol)을 이용하여 실시예 34와 유사한 방법으로 표제 화합물 (21 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.21-8.19 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 5.36 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.15-3.04 (m, 4H), 2.50 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 11.0 Hz, 2H)
LC/MS: 448 (M+H)
실시예 38: 4-(2-(4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-일)아세틸)벤조나이트릴 (4-(2-(4-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)piperidin-1-yl)acetyl)benzonitrile)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 2 염산염 (30 mg, 0.082 mmol)과 4-(2-브로모아세틸)벤조나이트릴 (21.94 mg, 0.098 mmol)를 이용하여 실시예 34와 유사한 방법으로 표제화합물 (10 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.39-5.33 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.59 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.50-2.44 (m, 2H), 1.62 (d, J = 13.3 Hz, 2H)
LC/MS: 438 (M+H)
실시예 39: 7-클로로-1-메틸-4-(1-(2-옥소-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-(1-(2-oxo-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온의 2 염산염 (30 mg, 0.082 mmol)과 2-브로모-1-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)ethan-1-one (26.1 mg, 0.098 mmol)를 이용하여 실시예 34와 유사한 방법으로 표제 화합물 (5 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.21-5.44 (1H), 3.88 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 19.9, 11.7 Hz, 4H), 2.45 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.64 (s, 2H)
LC/MS: 481 (M+H)
실시예 40: 7-클로로-1-메틸-4-(4-((4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)사이클로헥실)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-(4-((4-(trifluoromethoxy)phenyl)amino)cyclohexyl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 14에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(4-옥소사이클로헥실)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (50 mg, 0.16 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)아닐린 (86 mg, 0.487 mmol), 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (172 mg, 0.812 mmol)를 DCE (1.7 mL)에 녹인 후 아세트산(14 μL, 0.244 mmol)을 상온에서 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 25 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 식힌 뒤 감압증류하고, DCM으로 묽혔다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액을 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조 후 감압증류한 뒤, MPLC로 정제하여 표제 화합물 (13 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.22 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 5.9, 1.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69-6.56 (m, 2H), 5.51-5.37 (m, 1H), 4.34 (br s, 1H), 3.78 (br s, 1H), 3.62 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.07 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.57 (t, J = 6.2 Hz, 2H)
LCMS: 469.1 (M+H), 470.1 (M+2H) 471.1 (M+3H)
실시예 41: 7-클로로-1-메틸-4-((1r,4r)-4-((5-메틸피리미딘-2-일)옥시)사이클로헥실)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-((1r,4r)-4-((5-methylpyrimidin-2-yl)oxy)cyclohexyl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 20에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-((1r,4r)-4-하이드록시사이클로헥실)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (45 mg, 0.145 mmol), 2-클로로-5-메틸피리미딘, Cs2CO3 (142 mg, 0.436 mmol), xantphos (8.4 mg, 0.015 mmol), Pd2(dba)3 (6.7 mg, 0.0073 mmol)을 1,4-다이옥산 (6 mL) 용매하에서 110℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 식힌 다음 Celite로 필터하고 여과액을 감압증류하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 표제 화합물 (11 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.34 (s, 2H), 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.47~5.43 (m, 1H), 5.14~5.09 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.94~2.87 (m, 2H), 2.38~2.36 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.80~1.72 (m, 4H)
LC/MS: 424 (M+Na)
실시예 42: 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-메틸-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드 (4-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)-N-methyl-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)piperidine-1-carboxamide)의 제조
실시예 15에서 얻은 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드 (25 mg, 0.05 mmol)를 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (20 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.41 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.67 (qd, J = 12.2, 3.4 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 11.6 Hz, 2H)
LC/MS: 512.1 (M+H), 534.1 (M+Na)
실시예 43: 7-클로로-4-((2R,5S)-2,5-다이메틸-1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-((2R,5S)-2,5-dimethyl-1-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 21에서 얻은 7-클로로-4-((2R,5S)-2,5-다이메틸피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (34 mg, 0.095 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (0.018 ml, 0.114 mmol)를 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 표제 화합물 (39 mg)을 얻었다
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.48~5.43 (m, 1H), 4.40 (br s, 1H), 3.68~3.65 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.32~3.27 (m, 1H), 3.17~3.10 (m, 1H), 2.74~2.70 (m, 1H), 2.03~1.99 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
LC/MS: 511 (M+H)
실시예 44: 7-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-(1-(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)benzoyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (50 mg, 0.170 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹이고 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조산(35.3 mg, 0.170 mmol), DIPEA (74.1 μl, 0.424 mmol)와 HATU (77 mg, 0.204 mmol)를 넣어준 후 상온에서 12시간동안 교반하엿다. EtOAc로 묽힌 후 brine으로 여러 번 씻어주었다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조 후 감압증류한 뒤, MPLC로 정제하여 표제 화합물 (55 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 0H), 5.61 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.66-5.07 (1H), 3.65-3.97 (1H), 3.61 (s, 3H), 3.04-3.34 (1H), 2.91 (s, 3H), 1.79-1.59 (m, 2H)
LC/MS: 485 (M+H)
실시예 45: 7-클로로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-(1-(4-(trifluoromethyl)cyclohexane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (40 mg, 0.13 mmol)과 4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산-1-카르복시산 (31 mg, 0.16 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (51 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.61-5.56 (m, 1H), 4.84 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.21 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.90-2.56 (m, 4H), 2.13-1.91 (m, 5H), 1.74-1.68 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 2H)
LC/MS: 473.1 (M+H), 495.1 (M+Na)
실시예 46: 7-클로로-4-(1-(5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-(1-(5-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (40 mg, 0.136 mmol)과 5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤조산(28.2 mg, 0.136 mmol)을 이용하여 실시예 45와 유사한 방법으로 표제 화합물 (35 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.18 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.75-7.69 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.21-7.03 (m, 2H), 5.62-5.50 (m, 1H), 4.98-4.91 (m, 1H), 3.60 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.49 (dd, J = 35.0, 13.5 Hz, 1H), 3.26-3.13 (m, 1H), 3.02-2.80 (m, 3H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 2H)
LC/MS: 485 (M+H)
실시예 47: 4-(1-(4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (4-(1-(4-bromo-2-(trifluoromethyl)benzoyl)piperidin-4-yl)-7-chloro-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (40 mg, 0.136 mmol)과 4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)벤조산(36.5 mg, 0.136 mmol)을 이용하여 실시예 45와 유사한 방법으로 표제 화합물 (35 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.18 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.67-5.49 (m, 1H), 4.98-4.91 (m, 1H), 3.60 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.53-3.41 (m, 1H), 3.23-3.09 (m, 1H), 3.02-2.81 (m, 3H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.58 (s, 2H)
LC/MS:456 (M+H)
실시예 48: 7-클로로-4-(1-(5-플루오로-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-(1-(5-fluoro-2-methylbenzoyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (40 mg, 0.136 mmol)과 5-플루오로-2-메틸벤조산(20.92 mg, 0.136 mmol)을 이용하여 실시예 45와 유사한 방법으로 표제화합물 (30 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.17 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 13.0, 7.5 Hz, 1H), 7.04-6.86 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.60 (t, J = 16.7 Hz, 4H), 3.18-3.12 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 3H), 2.34 (d, J = 77.8 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 14.6 Hz, 2H)
LC/MS:431 (M+H)
실시예 49: 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-에틸-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드 (4-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)-N-ethyl-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)piperidine-1-carboxamide)의 제조
실시예 15에서 얻은 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드 (40 mg, 0.08 mmol)과 브로모에탄 (7.80 μL, 0.10 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (15 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 5.38 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.73 (dd, J = 13.0, 11.4 Hz, 2H), 2.62 (qd, J = 12.3, 3.4 Hz, 2H), 1.46 (dd, J = 11.6, 2.1 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
LC/MS:526.1 (M+H), 548.1 (M+Na)
실시예 50: 7-클로로-1,6-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1,6-dimethyl-4-(1-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 21에서 얻은 7-클로로-1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (47 mg, 0.136 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (0.026 ml, 0.163 mmol)를 이용하여 실시예 8과 같은 방법으로 표제 화합물 (43 mg)을 얻었다
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.66 (br s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 3.88 (br s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.23 (br s, 1H), 2.96 (br s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.83~1.67 (m, 2H)
LC/MS: 497 (M+H)
실시예 51: 7-브로모-1,6-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-bromo-1,6-dimethyl-4-(1-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 23에서 얻은 7-브로모-1,6-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (49 mg, 0.126 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (0.024 ml, 0.151 mmol)를 이용하여 실시예 8과 같은 방법으로 표제 화합물 (59 mg)을 얻었다
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.65 (br s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.22 (br s, 1H), 2.96 (br s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.82~1.67 (m, 2H)
LC/MS: 541, 543 (M+H)
실시예 52: 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(사이클로프로필메틸)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드 (4-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)-N-(cyclopropylmethyl)-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)piperidine-1-carboxamide)의 제조
실시예 15에서 얻은 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드 (50 mg, 0.10 mmol)와 (브로모메틸)사이클로프로판 (15 mg, 0.11 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (31 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.16 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28-7.19 (m, 4H), 5.39 (s, 1H), 4.00 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.13 (s, 1H), 0.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.15 (d, J = 4.0 Hz, 2H)
LC/MS: 552.2 (M+H), 574.2 (M+Na)
실시예 53: 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(사이클로헥실메틸)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드 (4-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)-N-(cyclohexylmethyl)-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)piperidine-1-carboxamide)의 제조
실시예 15에서 얻은 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드 (50 mg, 0.10 mmol)와 (브로모메틸)사이클로헥산 (20 mg, 0.11 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (11 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.02 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.65 (dd, J = 12.1, 9.3 Hz, 2H), 1.81-1.69 (m, 6H), 1.49 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.28-1.18 (m, 3H), 1.04-0.97 (m, 2H)
LC/MS: 594.2 (M+H), 595.2 (M+2H)
실시예 54: 7-클로로-1-메틸-4-(1-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-(1-(5-methyl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbonyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (40 mg, 0.136 mmol)과 5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르복시산 (29.3 mg, 0.145 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (22 mg)을 얻었다.
LC/MS: 480.0 (M+H)
실시예 55: 7-클로로-4-(1-(1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-(1-(1-(5-chloropyridin-2-yl)-5-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-4-carbonyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (40 mg, 0.136 mmol)과 1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복시산 (42.3 mg, 0.145 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (39 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.48 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.64-5.56 (m, 1H), 4.96 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 3H), 1.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 11.9 Hz, 1H)
LC/MS: 569.4 (M+H)
실시예 56: 7-클로로-1-메틸-4-(1-(피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염 (7-chloro-1-methyl-4-(1-(piperidine-4-carbonyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione hydrochloride)의 제조
제조예 4의 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (300 mg, 0.906 mmol)과 1-(터트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복시산 (208 mg, 0.906 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 혼합물 (257 mg)을 수득하였고 이후 정제하지 않고 제조예 1의 단계 F와 유사한 방법으로 표제 화합물 (224 mg)을 합성하였다.
1H-NMR (500 MHz, METHANOL-D4) δ 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.72 (br. s., 1H), 4.71 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.63-3.57 (m, 3H), 3.45 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 3.19-3.04 (m, 3H), 2.85-2.63 (m, 4H), 2.06-1.88 (m, 4H), 1.85 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H)
LC/MS: 443.4 (M+H)
실시예 57: N-((1r,4r)-4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)사이클로헥실)-4-(트라이플루오로메톡시)벤즈아마이드 (N-((1r,4r)-4-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)cyclohexyl)-4-(trifluoromethoxy)benzamide)의 제조
제조예 17의 4-(4-아미노사이클로헥실)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (50 mg, 0.162 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (43.6 mg, 0.194 mmol)를 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 표제 화합물 (25 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.12-8.26 (1H), 7.72-7.88 (2H), 7.39-7.49 (1H), 7.26-7.36 (2H), 5.81-5.97 (1H), 5.25-5.41 (1H), 4.11-4.23 (1H), 3.52-3.68 (3H), 2.83-3.02 (2H), 2.18-2.35 (2H), 1.71-1.86 (2H), 1.45-1.51 (2H)
LC/MS: 497 (M+H)
실시예 58: 7-클로로-4-(1-(5-클로로피리미딘e-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-(1-(5-chloropyrimidine-2-carbonyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (40 mg, 0.136 mmol)과 5-클로로피리미딘-2-카르복시산 (23.67 mg, 0.149 mmol)을 이용하여 실시예 44와 유사한 방법으로 표제 화합물 (44 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.78 (s, 2H), 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.26 (td, J = 13.2, 2.9 Hz, 1H), 3.04-2.95 (m, 3H), 1.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 11.0 Hz, 1H)
LC/MS: 436 (M+H)
실시예 59: 7-클로로-4-(1-(6-클로로니코티노일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-(1-(6-chloronicotinoyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (40 mg, 0.136 mmol)과 6-클로로니코틴산 (23.52 mg, 0.149 mmol)을 이용하여 실시예 44와 유사한 방법으로 표제 화합물 (53 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.82 (d, J = 27.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 2.96-2.83 (m, 3H), 1.75 (d, J = 38.9 Hz, 2H)
LC/MS: 435 (M+H)
실시예 60: 7-클로로-4-(1-(1-아이소부틸피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-(1-(1-isobutylpiperidine-4-carbonyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
실시예 56에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(1-(피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염 (30 mg, 0.068 mmol)과 1-브로모-2-메틸프로판 (9 mg, 0.081 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (7.7 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.17 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.57 (br. s., 1H), 4.84 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.21 (br. s., 2H), 4.08 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.22 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.91-2.66 (m, 6H), 1.94 (tt, J = 6.8, 13.3 Hz, 1H), 1.82-1.67 (m, 6H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
LC/MS: 463.0 (M+H),
실시예 61: 4-(1-(1-아세틸피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (4-(1-(1-acetylpiperidine-4-carbonyl)piperidin-4-yl)-7-chloro-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
실시예 56에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(1-(피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염 (30 mg, 0.068 mmol)과 아세틸 클로라이드 (0.015 ml, 0.203 mmol)를 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 표제 화합물 (17.6 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.18 (br. s., 1H), 7.49 (s, 1H), 5.60 (br. s., 1H), 4.84 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 14.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.90 (br. s., 1H), 3.61 (s, 3H), 3.23 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 2.89 (br. s., 1H), 2.83- 2.74 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.90-1.71 (m, 6H)
LC/MS: 449.0 (M+H),
실시예 62: 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(사이클로부틸메틸)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드 (4-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)-N-(cyclobutylmethyl)-N-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)piperidine-1-carboxamide)의 제조
실시예 15에서 얻은 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드 (50 mg, 0.10 mmol)와 (브로모메틸)사이클로부탄 (17 mg, 0.11 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (10 mg)을 얻었다.
LC/MS:526.1 (M+H), 548.1 (M+Na)
실시예 63: 6-메톡시-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (6-methoxy-1-methyl-4-(1-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 7의 6-메톡시-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.103 mmol)을 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 표제 화합물 (35 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.59 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.98 (br s, 4H), 3.62 (br s, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.02-2.90 (m, 3H), 1.80 (d, J = 53.1 Hz, 2H)
LC/MS: 479.1 (M+H), 480.2 (M+2H)
실시예 64: 6-클로로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (6-chloro-1-methyl-4-(1-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 15에서 얻은 6-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.102 mmol)을 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 표제 화합물 (30 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 4.91 (br s, 1H), 3.86 (br s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.22 (br s, 1H) 3.01-2.83 (m, 3H), 1.82 (br s, 1H), 1.68 (br s, 1H)
LC/MS: 483.1 (M+H), 505.1 (M+Na)
실시예 65: 7-클로로-1-메틸-4-(1-(피페라진-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-(1-(piperazine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (150 mg, 0.453 mmol)과 4-(터트-부톡시카르보닐)피페라진-1-카르복시산 (104 mg, 0.r453 mmol)을 이용하여 실시예 57과 유사한 방법으로 표제 화합물 (38 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, METHANOL-D4) δ 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 5.62 (br. s., 1H), 3.92 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.47 (br. s., 4H), 3.21 (br. s., 4H), 3.03 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.88-2.78 (m, 2H), 1.74 (d, J = 11.0 Hz, 2H)
LC/MS: 444.4 (M+H)
실시예 66: 4-(1-(1H-인돌-3-카르보닐)피페리딘-4-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (4-(1-(1H-indole-3-carbonyl)piperidin-4-yl)-7-chloro-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.091 mmol)과 1H-인돌-3-카르복시산 (17.52 mg, 0.109 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (3.4 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.40 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.61 (br. s., 1H), 4.61 (br. s., 1H), 3.74 (br. s., 1H), 3.61 (s, 3H), 3.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 12.2 Hz, 2H)
LC/MS: 438.9 (M+H)
실시예 67: 6-클로로-1-메틸-4-(1-(4-옥소사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (6-chloro-1-methyl-4-(1-(4-oxocyclohexane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 15에서 얻은 6-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (200 mg, 0.604 mmol)과 4-옥소사이클로헥산-1-카르복시산 (86 mg, 0.604 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (53 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.58-5.50 (m, 1H), 4.87 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.30 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.61 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2 H), 2.09 (br. s., 2H), 1.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 11.9 Hz, 1H)
LC/MS: 419.9 (M+H)
실시예 68: 7-클로로-1-메틸-4-(1-(4-옥소사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-(1-(4-oxocyclohexane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (200 mg, 0.604 mmol)과 4-옥소사이클로헥산-1-카르복시산 (86 mg, 0.604 mmol)을 이용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 표제 화합물 (112 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.18 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.60 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.27 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.99 (dt, J = 4.7, 9.2 Hz, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.56 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.79 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 11.3 Hz, 1H)
LC/MS: 419.9 (M+H)
실시예 69: 6-클로로-4-(1-(4-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (6-chloro-4-(1-(4-(dimethylamino)cyclohexane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
실시예 67에서 얻은 6-클로로-1-메틸-4-(1-(4-옥소사이클로헥산e-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (20 mg, 0.048 mmol)과 다이메틸아민 (3.23 mg, 0.072 mmol)을 이용하여 실시예 41과 유사한 방법으로 표제 화합물 (4.5 mg)을 얻었다.
LC/MS: 449.0 (M+H)
실시예 70: 7-클로로-4-(1-(4-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-(1-(4-(dimethylamino)cyclohexane-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
실시예 68에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(1-(4-옥소사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (20 mg, 0.048 mmol)과 다이메틸아민 (3.23 mg, 0.072 mmol)을 이용하여 실시예 41과 유사한 방법으로 표제 화합물 (3.4 mg)을 얻었다.
LC/MS: 449.0 (M+H)
실시예 71: 7-클로로-4-(1-(4-아이소부틸피페라진-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-4-(1-(4-isobutylpiperazine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-1-methyl-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
실시예 66에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(1-(피페라진-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (20 mg, 0.045 mmol)과 1-브로모-2-메틸프로판 (7 mg, 0.054 mmol)을 이용하여 제조예 1의 단계 E와 유사한 방법으로 표제 화합물 (9.6 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.20 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.53-5.43 (m, 1H), 3.90-3.81 (m, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.53-3.50 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 4H), 2.39 (br. s., 1H), 2.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 1.94 (td, J = 6.7, 13.4 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.31-1.23 (m, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H)
LC/MS: 464.0 (M+H)
실시예 72: 7-클로로-1-메틸-4-(1-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-(1-(pyrrolidine-1-carbonyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (25 mg, 0.075 mmol)과 피롤리딘-1-카르보닐 클로라이드 (58.1 mg, 0.435 mmol)를 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 표제 화합물 (20.2 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.20 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.52-5.44 (m, 1H), 3.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.94-2.82 (m, 5H), 1.87-1.82 (m, 4H), 1.67 (m, 2H)
LC/MS: 392.9 (M+H)
실시예 73: 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(3-클로로페닐)피페리딘-1-카르복사마이드 (4-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)-N-(3-chlorophenyl)piperidine-1-carboxamide)의 제조
3-클로로아닐린 (0.016 ml, 0.149 mmol)과 제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (0.04 g, 0.136 mmol)을 이용하여 실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 (35 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.57-5.52 (m, 1H), 4.26 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.03 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.88 (qd, J = 12.3, 3.9 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 9.8 Hz, 2H)
LC/MS: 448.1 (M+H)
실시예 74: 4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-클로로벤질)피페리딘-1-카르복사마이드 (4-(7-chloro-1-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-4(1H)-yl)-N-(4-chlorobenzyl)piperidine-1-carboxamide)의 제조
(4-클로로페닐)메탄아민 (0.019 ml, 0.149 mmol) 제조예 4에서 얻은 7-클로로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (0.04 g, 0.136 mmol)을 이용하여 실시예 15와 유사한 방법으로 표제 화합물 (28 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.25 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.81 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 1.59 (d, J = 9.8 Hz, 2H)
LC/MS: 462.1 (M+H) 484.1 (M+Na)
실시예 75: 1,8-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (1,8-dimethyl-4-(1-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 24에서 얻은 1,8-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (14 mg, 0.045 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (0.015 mg, 0.068 mmol)를 이용하여 실시예 8과 같은 방법으로 표제 화합물 (19 mg)을 얻었다
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.28 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.90 (br s, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89 (br s, 1H), 3.24~2.99 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.81~1.67 (m, 2H)
LC/MS: 463 (M+H), 485 (M+Na)
실시예 76: 7-클로로-1-메틸-4-((1R,3r,5S)-8-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-chloro-1-methyl-4-((1R,3r,5S)-8-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 16에서 얻은 4-((1R,3r,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온(30 mg, 0.094 mmol)을 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 표제 화합물 (38 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 56.08-5;94 (m, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.21-4.06 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.12 (br s, 1H), 3.00 (br s, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.97 (br s, 1H), 1.71 (br s, 1H), 1.57 (br s, 2H)
LC/MS: 509.1 (M+H), 522.1 (M+Na)
실시예 77: 6-아이소프로폭시-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (6-isopropoxy-1-methyl-4-(1-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 9에서 얻은 6-아이소프로폭시-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.094 mmol)과 4-(트라이플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (23.28 mg, 0.104 mmol)를 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 표제 화합물 (38 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.49 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.15 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.53-5.04 (1H), 3.64-4.23 (1H), 3.60 (s, 3H), 2.94 (s, 4H), 1.61-1.99 (2H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
LC/MS: 507 (M+H)
실시예 78: 7-플루오로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-fluoro-1-methyl-4-(1-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 10에서 얻은 7-플루오로-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (30 mg, 0.108 mmol)와 4-(트라이플루오로메톡시)벤조일 클로라이드 (26.6 mg, 0.119 mmol)를 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 표제 화합물 (23 mg)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.62 (d, J = 15.1 Hz, 3H), 3.17 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.80-1.59 (m, 2H)
LC/MS: 467 (M+H)
실시예 79: 메틸 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복시레이트 (methyl 1-methyl-2,3-dioxo-4-(1-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)piperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-b]pyrazine-7-carboxylate)의 제조
제조예 11에서 얻은 메틸 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복시레이트 2 염산염 (200 mg, 0.511 mmol)을 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 표제 화합물 (159 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 8.78 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.61 (br s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (br s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.28 (br s, 1H), 2.94 (br s, 1H), 2.78-2.56 (m, 2H), 1.80 (br s, 1H), 1.67 (br s, 1H)
LC/MS: 507.2 (M+H), 529.1 (M+Na)
실시예 80: 1,7-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (1,7-dimethyl-4-(1-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 12에서 얻은 1,7-다이메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (100 mg, 0.365 mmol)을 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 표제 화합물 (119 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.10 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 5.70 (br s, 1H), 4.94 (br s, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.22 (br s, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.91-1.63 (m, 2H)
LC/MS: 463.1 (M+H)
실시예 81: 7-브로모-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (7-bromo-1-methyl-4-(1-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)piperidin-4-yl)-1,4-dihydropyrido[2,3-b]pyrazine-2,3-dione)의 제조
제조예 13에서 얻은 7-브로모-1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 (250 mg, 0.737 mmol)을 이용하여 실시예 8과 유사한 방법으로 표제 화합물 (165 mg)을 얻었다.
1H-NMR (500 MHz, CHLOROFORM-D) δ 8.30 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.62 (br s, 1H), 4.92 (br s, 1H), 3.79-3.96 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.20 (br s, 1H), 2.92 (br s, 3H), 1.60-1.90 (m, 2H)
LC/MS: 529.1 (M+Na)
실험예: DGKα 효소 저해 효과 측정
먼저, 1X 기질 분석 버퍼 (40 mM MOPS (pH 7.2), 20 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.4 mM CaCl2, 3 mM 나트륨 데옥시콜레이트, 100 mM NaCl, 0.1 mg/mL BSA, 0.12% NP-40)에서 3X OAG (3 mM)/ATP (0.45 mM) 기질 용액을 만들고, 3분 동안 완전히 vortex하여 detergent-lipid 미셀 형성을 유도하였다. 그 다음 2X 효소 분석 버퍼 (80 mM MOPS (pH 7.2), 2 mM DTT, 200 mM NaCl, 0.2 mg/mL BSA)에서 3X DGKα (7.5 nM) 효소 용액을 만들고 나서 짧게 vortex하였다.
상기 두 가지 용액을 제조 후 half-area opaque 96웰 분석 플레이트를 준비하고, 각 웰에 3X 희석된 화합물 용액(30 μM 내지 0 μM) 10 μL을 옮겼다. 다음으로 3X DGKα 효소 용액 10 μL을 동일한 플레이트에 옮기고, pipetting으로 혼합하고 나서 3X OAG/ATP 기질 용액 10 μL을 분석 플레이트에 넣고 잘 섞었다. 효소 반응을 위해 실온에서 20분 동안 플레이트를 배양하였다. 다음으로, 15 μL의 ADP-Glo 시약을 각 웰에 추가하고 pipetting으로 혼합한 다음 실온에서 40분 동안 플레이트를 배양하여 나머지 ATPs를 고갈시켰다. 이 단계 후, 30 μL의 키나아제 검출 시약을 추가한 다음 혼합하고, 실온에서 추가로 20분 동안 배양하고 Envision에서 발광을 측정하여 각 화합물의 IC50 값을 계산하였다.
측정 결과를 표 1에 나타내었다 (+: IC50 >1 μM, ++: 1 μM> IC50 >300 nM, +++: IC50 <300 nM).
[표 1]
Claims (6)
- 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
X는 N 또는 CH를 나타내며;
R1은 수소, 할로, 시아노(-CN), 알킬, 알콕시 또는 비치환되거나 할로로 치환된 아릴을 나타내고;
R2는 수소, 할로, 알킬, 알킬카르보닐 또는 알콕시카르보닐을 나타내며;
R3는 수소 또는 알킬을 나타내고;
R4는 알킬을 나타내며;
R5는 알킬을 나타내고, m이 2일 경우 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있으며;
R6는 -C(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-알킬렌-R7, -O-R7, , -C(=O)-사이클로알킬렌-R7, -알킬렌-C(=O)-R7, 또는 -NH-C(=O)-R7이고; 여기에서 R7은 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 나타내며; R8은 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬을 나타내고;
상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 할로, 시아노, 옥소(=O), 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 다이알킬아미노, 아릴, 아릴옥시 및 비치환되거나 할로로 치환된 헤테로아릴로 이루어지는 그룹에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
상기 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴은 질소(N), 산소(O) 및 황(S) 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 가진다. - 제1항에 있어서,
m은 0, 1 또는 2를 나타내고;
X는 N 또는 CH를 나타내며;
R1은 수소, 할로, 시아노, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 또는 비치환되거나 할로로 치환된 C6-C10 아릴을 나타내고;
R2는 수소, 할로, C1-C7 알킬, C1-C7 알킬카르보닐 또는 C1-C7 알콕시카르보닐을 나타내며;
R3는 수소 또는 C1-C7 알킬을 나타내고;
R4는 C1-C7 알킬을 나타내며;
R5는 C1-C7 알킬을 나타내고, m이 2일 경우 서로 결합하여 C2-C4 고리를 형성할 수 있으며;
R6는 -C(=O)-R7, -S(=O)2-R7, -C(=O)-C1-C5 알킬렌-R7, -O-R7, , -C(=O)-C3-C6 사이클로알킬렌-R7, -C1-C5 알킬렌-C(=O)-R7, 또는 -NH-C(=O)-R7이고; 여기에서 R7은 C3-C7 사이클로알킬, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴-C1-C7 알킬, N 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 12원 헤테로사이클릴을 나타내며; R8은 수소, C1-C7 알킬, C3-C7 사이클로알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬-C1-C7 알킬을 나타내고;
상기 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 비치환되거나 할로, 시아노, 옥소, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, 할로-C1-C7 알킬, 할로-C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬카르보닐, 다이(C1-C7 알킬)아미노, C6-C10 아릴, C6-C10 아릴옥시 및 비치환되거나 할로로 치환된 N 및 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 헤테로아릴로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물이 다음의 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1,6-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1,6-다이메틸-4-(1-토실피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-((3-클로로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-((3,4-다이클로로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1-메틸-4-(1-((4-페녹시페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-토실피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(3,3-다이메틸-1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-((1R,3s,5S)-8-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-브로모-1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-6-카르보나이트릴;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아세틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(4-(3-클로로페녹시)사이클로헥실)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(2-(피리딘-2-일)아세틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(2-(티오펜-2-일)아세틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(2-(2-플루오로페닐)아세틸)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(2-(퓨란-2-일)아세틸)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-6-(2-플루오로페닐)-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(2-페닐아세틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(1-페닐사이클로프로판-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(2-(2-플루오로페닐)-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(4-클로로벤조일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-((4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-일)설포닐)벤조나이트릴;
4-(4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-카르보닐)벤조나이트릴;
4-(1-((4-(터트-부틸)페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-시아노페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
7-클로로-4-(1-(사이클로헥산카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(2-옥소-2-페닐에틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-((1s,4s)-4-(4-(트라이플루오로메톡시)페녹시)사이클로헥실)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-((4-클로로페닐)설포닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(2-(4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)피페리딘-1-일)아세틸)벤조나이트릴;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(2-옥소-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(4-((4-(트라이플루오로메톡시)페닐)아미노)사이클로헥실)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-((1r,4r)-4-((5-메틸피리미딘-2-일)옥시)사이클로헥실)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-메틸-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
7-클로로-4-((2R,5S)-2,5-다이메틸-1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메틸)사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(5-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-(4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)벤조일)피페리딘-4-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(5-플루오로-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-에틸-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
7-클로로-1,6-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-브로모-1,6-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(사이클로프로필메틸)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(사이클로헥실메틸)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(5-메틸-1-페닐-1H-피라졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(1-(5-클로로피리딘-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온 염산염;
N-((1r,4r)-4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)사이클로헥실)-4-(트라이플루오로메톡시)벤즈아마이드;
7-클로로-4-(1-(5-클로로피리미딘e-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(6-클로로니코티노일)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(1-아이소부틸피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-(1-아세틸피페리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(사이클로부틸메틸)-N-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
6-메톡시-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
6-클로로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(피페라진-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(1-(1H-인돌-3-카르보닐)피페리딘-4-일)-7-클로로-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
6-클로로-1-메틸-4-(1-(4-옥소사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(4-옥소사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
6-클로로-4-(1-(4-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(4-(다이메틸아미노)사이클로헥산-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-4-(1-(4-아이소부틸피페라진-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1-메틸-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-(1-(피롤리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(3-클로로페닐)피페리딘-1-카르복사마이드;
4-(7-클로로-1-메틸-2,3-다이옥소-2,3-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-4(1H)-일)-N-(4-클로로벤질)피페리딘-1-카르복사마이드;
1,8-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-클로로-1-메틸-4-((1R,3r,5S)-8-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
6-아이소프로폭시-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
7-플루오로-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온;
메틸 1-메틸-2,3-다이옥소-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-b]피라진-7-카르복시레이트;
1,7-다이메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온; 및
7-브로모-1-메틸-4-(1-(4-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)-1,4-다이하이드로피리도[2,3-b]피라진-2,3-다이온. - 활성성분으로 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체를, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는, 다이아실글리세롤 키나아제(DGKs)와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 다이아실글리세롤 키나아제(DGKs)와 관련된 질환이 암인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 암이 위장관암, 췌장암, 유방암, 결장암, 망막모세포종, 간암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 뇌종양, 고환암, 후두암, 전립선암, 신경모세포종, 신장암, 갑상선암, 식도암, 피부암, 골육종 및 방광암으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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