KR20230160350A - 키나제-관련 질환의 치료를 위한 소분자 - Google Patents

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KR20230160350A
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디미트리오스 일리오풀로스
디미트리오스 일리오풀로스
데이비드 지. 호
요르단 카라자니디스
피티 응우옌
디미트라 찰키아
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아토스 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본원에는 퀴나졸리닐 화합물, 조성물 및 이의 사용 방법이 개시되어 있다. 화합물은 키나제-관련 장애(암, 자가면역 질환 및 뒤시엔 근이영양증 포함)의 치료에 사용될 수 있다.

Description

키나제-관련 질환의 치료를 위한 소분자
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2021년 3월 24일에 출원된 미국 특허 가출원 제 63/165,604 호에 대한 우선권을 주장하며, 이 출원의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본원은 화학 및 의약 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본원은 키나제-관련 장애[암, 자가면역 질환 및 뒤시엔(Duchenne) 근이영양증 포함]의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다.
단백질 키나제는 다른 단백질에 포스페이트를 공유 결합으로 첨가함으로써 다른 단백질을 선택적으로 변형시킨다(포스포릴화). 포스포릴화는 일반적으로 효소 활성, 세포 위치 또는 다른 단백질과의 결합을 변화시킴으로써 표적 단백질(기질)의 기능적 변화를 초래한다. 단백질 키나제 저해제는 하나 이상의 단백질 키나제의 작용을 차단하는 효소 저해제의 유형이다. 포스포릴화는 많은 생물학적 과정을 조절하며, 단백질 키나제 저해제는 과다활성 단백질 키나제(암, 자가면역 질환 및 뒤시엔 근이영양증에서의 돌연변이 또는 과발현된 키나제 포함)로 인한 질환을 치료하거나 다른 질환 요인을 극복하기 위해 세포 기능을 조절하는 데 사용될 수 있다.
본원에 개시된 몇몇 실시양태는 퀴나졸리닐 화합물, 퀴나졸리닐 화합물을 사용하는 방법, 퀴나졸리닐 화합물을 포함하는 조성물, 및 퀴나졸리닐 화합물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 퀴나졸리닐 화합물은 하기 구조 및 번호 지정 규칙으로 표시될 수 있다:
여러 실시양태에서, 퀴나졸리닐 화합물은 2-위치, 4-위치, 6-위치, 7-위치, 또는 이들 중 어느 하나의 조합에서 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 4-위치에서 퀴나졸린 고리에 결합된 아민 치환기를 포함한다. 여러 실시양태에서, 4-위치의 아민은 헤테로아릴 또는 헤테로환상 치환기에 결합된다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 6-위치에 메톡시 기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 7-위치에 알콕시 또는 알키닐 기를 포함한다. 여러 실시양태에서, 7-위치의 알콕시 또는 알키닐 기는 펜던트 헤테로환상 기를 포함한다.
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸리닐 화합물은 2-위치에서 치환된다. 여러 실시양태에서, 2-위치의 치환기는 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의적으로 치환되는 카바마이드, -CN, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 2-위치 치환기는 본원에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 2-위치 치환기가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C3 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 여러 실시양태에서, 2-위치 치환기가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 아미노, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸리닐 화합물은 4-위치에서 아민으로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 환상 치환기(펜던트이거나 또는 아민에 직접 결합됨)를 포함하는 4-위치의 아민을 포함하거나, 또는 아민은 환상 치환기의 일부이다. 몇몇 실시양태에서, 4-위치의 치환기는 임의적으로 치환되는 헤테로사이클릴일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 4-위치 치환기는 본원에 개시된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 4-위치 치환기가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C3 알케닐, 할로, 시아노, 하이드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 여러 실시양태에서, 4-위치 치환기가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 아미노, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸리닐 화합물은 7-위치에서 알콕시 또는 (헤테로사이클릴)알키닐로 치환된다. 몇몇 실시양태에서, 알콕시는 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 7-위치는 본원에 기재된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 7-위치 치환기가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C3 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 여러 실시양태에서, 7-위치 치환기가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 아미노, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본원에 개시된 몇몇 실시양태는 하기 화학식 I의 퀴나졸리닐 화합물, 이러한 퀴나졸리닐 화합물을 사용하는 방법, 이러한 퀴나졸리닐 화합물을 포함하는 조성물, 및 이러한 퀴나졸리닐 화합물을 사용하는 치료 방법, 또는 이들 화합물의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
여러 실시양태에서, R1은 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의적으로 치환되는 카바마이드, -CN 및 -NR4R5로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4 및 R5는 각각 수소, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 또는 임의적으로 치환되는 C3-C6 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 다르게는, R4 및 R5는 함께 임의적으로 치환되는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고; R2는 -OR6 또는 임의적으로 치환되는 (헤테로사이클릴)알키닐이고; R6은 메틸, 임의적으로 치환되는 2원 내지 10원 헤테로알킬, (카보사이클릴)알킬 및 (헤테로사이클릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3은 수소, 할로겐 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; Ra는 수소 또는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬이고; A 고리는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴 또는 임의적으로 치환되는 헤테로사이클릴이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 구조 중 하나 이상으로 표시된다:
몇몇 실시양태에서, 개시된 퀴나졸리닐 화합물은 하나 이상의 단백질 키나제를 직접 표적화하고/하거나 저해한다. 여러 실시양태에서, 개시된 퀴나졸리닐 화합물은 키나제-관련 질환의 치료와 관련하여 특히 유리할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 개시된 퀴나졸리닐 화합물은 키나제-관련 암, 자가면역 질환 및 뒤시엔 근이영양증의 치료와 관련하여 특히 유리할 수 있다. 여러 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 암, 자가면역 질환 및 뒤시엔 근이영양증(DMD)을 치료 및/또는 예방하기 위해 하나 이상의 단백질 키나제에 결합하는 능력을 특징으로 한다. 여러 실시양태에서, 단백질 키나제는 CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, FMS, JNK1, JNK2, JNK3, PLK4, FLT3, FLT3(D835V), FLT3(ITD), FLT3(F691L), FLT3(N841I), FLT3(D835H), FLT3(D835Y), FLT3(K663Q), FLT3(N841l), MYLK4, NUAK2, CSF1R, DAPK3, RIOK2, HIPK1, ALK, MYLK, EGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, VEGFR, JAK1, ABL1, DAPK2 및 LTK로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, 단백질 키나제는 abl, Akt, Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, s-Src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, rRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, Fgr, fit-1, FLK-4, Fps, Fyn, Hck, HER, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, Ros, Tie1, Tie2, Trk, Yes 및 Zap70으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, 단백질 키나제는 CLK1, CLK4, PLK4, FLT3, JNK1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, 개시된 퀴나졸리닐 화합물은 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 신호전달 경로에 관여하는 단백질 키나제를 직접적으로 표적화하고/하거나 저해한다. 몇몇 실시양태에서, 개시된 퀴나졸리닐 화합물은 지질 키나제를 직접적으로 표적화하고/하거나 저해한다(예를 들어, 암, 자가면역 질환 및/또는 DMD를 치료하기 위해). 여러 실시양태에서, 개시된 퀴나졸리닐 화합물은 단백질 키나제와 구조적 유사성을 갖는 별개의 키나제 군을 구성하는 지질 키나제(예를 들어, PI3K)를 직접적으로 표적화하고/하거나 저해한다.
도 1a 내지 도 1e는 본원에 개시된 다양한 실시양태를 제공한다. 도 1a는 위치 2의 치환기 A, 위치 4의 치환기 B, 위치 6의 치환기 C 및 위치 7의 치환기 D 중 어느 하나로 치환될 수 있는 퀴나졸리닐 구조의 일반적인 구조를 제공한다.
도 1b는 치환기 A 구조의 목록을 제공한다. 이 목록은 비한정적이며, 치환기 A는 다른 구조(본원의 다른 곳에 개시된 바와 같음)를 포함할 수 있다. 임의의 이들 치환기는 치환기를 -H 원자로 대체함으로써 추가로 임의적으로 치환될 수 있다.
도 1c는 치환기 B 구조의 목록을 제공한다. 이 목록은 비한정적이며, 치환기 B는 다른 구조(본원의 다른 곳에 개시된 바와 같음)를 포함할 수 있다. 임의의 이들 치환기는 치환기를 -H 원자로 대체함으로써 추가로 임의적으로 치환될 수 있다.
도 1d는 치환기 C 구조의 목록을 제공한다. 이 목록은 비한정적이며, 치환기 C는 다른 구조(본원의 다른 곳에 개시된 바와 같음)를 포함할 수 있다. 임의의 이들 치환기는 치환기를 -H 원자로 대체함으로써 추가로 임의적으로 치환될 수 있다.
도 1e는 치환기 D 구조의 목록을 제공한다. 이 목록은 비한정적이며, 치환기 D는 다른 구조(본원의 다른 곳에 개시된 바와 같음)를 포함할 수 있다. 임의의 이들 치환기는 치환기를 -H 원자로 대체함으로써 추가로 임의적으로 치환될 수 있다.
도 2는 화학식 I의 구조를 제조하는 방법에 대한 예시적인 반응식을 제공한다.
도 3a는 본원에 개시된 퀴나졸리닐 화합물의 실시양태로 치료된 시험 대상체에서의 종양 성장 속도의 연구 결과를 제공한다.
도 3b는 본원에 개시된 퀴나졸리닐 화합물의 실시양태로 치료된 시험 대상체에서의 종양 질량의 연구 결과를 제공한다.
본원에 개시된 몇몇 실시양태는 퀴나졸리닐 화합물, 퀴나졸리닐 화합물을 사용하는 방법(예를 들어, 키나제 저해를 위해 및/또는 키나제 관련 장애를 치료하기 위해), 퀴나졸리닐 화합물을 포함하는 조성물, 및 퀴나졸리닐 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 퀴나졸린 코어를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 4-위치에서 퀴나졸린 고리에 결합된 아민 헤테로아릴 치환기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 6-위치에 메톡시 기를 포함한다. 여러 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 7-위치에 알콕시기를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸린 화합물은 알킨 또는 알콕시 기로 이환에 연결된, 7-위치의 펜던트 환상 기(예를 들어, 피롤리딘과 같은 5원 헤테로환상 기)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 개시된 퀴나졸리닐 구조는 키나제를 저해하고/하거나 키나제-관련 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 하기 기재내용은 맥락과 예를 제공하지만, 본 명세서 또는 본원에 대한 우선권을 주장하는 다른 출원에 뒤따르는 청구범위에 의해 보호되는 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 단일 구성 요소나 구성 요소의 모음이 필수적이거나 필수 불가결한 것은 아니다. 본 명세서의 임의의 실시양태에 기재 및/또는 예시된 임의의 특징, 구조, 구성 요소, 물질, 단계 또는 방법은 본 명세서의 임의의 다른 실시양태에 기재 및/또는 예시된 임의의 특징, 구조, 구성 요소, 물질, 단계 또는 방법과 함께 또는 그들 대신에 사용될 수 있다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 숙련자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개 출원 및 기타 간행물은 그 전체가 참조로 포함된다. 본원의 용어에 대한 정의가 복수개 존재하는 경우에는, 달리 명시하지 않는 한 이 부분에서의 정의가 우선된다.
기가 "임의적으로 치환되는" 것으로 기재될 때마다, 해당 기는 치환되지 않거나 또는 표시된 치환기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 기가 "치환되지 않거나 또는 치환된"(또는 "치환되거나 또는 치환되지 않는") 것으로 기재되는 경우, 치환된다면 치환기(들)는 표시된 치환기 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다. 치환기가 표시되지 않으면, 표시된 "임의적으로 치환되는" 또는 "치환된" 기는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 사이클로알킬(알킬), 헤테로아릴(알킬), 헤테로사이클릴(알킬), 하이드록시, 알콕시, 아실, 시아노, 할로겐, 티오카보닐, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카복시, O-카복시, 니트로, 설페닐, 설피닐, 설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노, 일치환된 아민기, 이치환된 아민기, 일치환된 아민(알킬), 이치환된 아민(알킬), 디아미노-기, 폴리아미노, 디에테르-기 및 폴리에테르-로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다.
일부 실시양태에서, 치환된 기(들)는 C1-C4 알킬, 아미노, 하이드록시 및 할로겐으로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(들)로 치환된다.
본원에 사용된, "a" 및 "b"가 정수인 "Ca 내지 Cb"는 기 내의 탄소 원자 수를 의미한다. 표시된 기는 "a"개 내지 "b"개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어 "C1 내지 C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소를 갖는 모든 알킬 기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3C-를 의미한다. "a" 및 "b"가 지정되지 않은 경우에는, 이러한 정의에 기재된 가장 넓은 범위가 가정된다.
2개의 "R" 기가 "함께 합쳐지는" 것으로 기재되는 경우, R 기와 이들이 부착된 원자는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로환을 형성할 수 있다. 예를 들어, 제한 없이, NRxRy 기의 Rx와 Ry가 "함께 합쳐진다"고 표시되는 경우, 이는 이들이 서로 공유결합되어 고리를 형성함을 의미한다:
마찬가지로, 두 개의 R 기가 "그들이 부착된 원자와 함께" 고리(예를 들어, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리)를 형성한다고 기재될 때, 이는 원자와 2개의 R 기의 집합 단위가 인용된 고리임을 의미한다. 고리는 개별적으로 취해지는 경우 각 R 기의 정의에 의해 달리 제한되지 않는다. 예를 들어, 하위 구조 가 존재하고, Rx 및 Ry가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 정의되거나, 또는 Rx 및 Ry가 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는(또는 Rx 및 Ry가 "함께 합쳐져서" 헤테로사이클릴을 형성하는) 경우, Rx 및 Ry는 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 다르게는 하위 구조는 하기 구조를 갖는다:
상기 식에서, 고리 H는 표시된 질소를 포함하는 헤테로사이클릴 고리이다.
유사하게, 두 개의 "인접한" R 기가 "그들이 부착된 원자와 함께" 고리를 형성하는 것으로 기재될 때, 이는 원자, 중간 결합 및 두 개의 R 기의 집합 단위가 인용된 고리임을 의미한다. 예를 들어, 하위 구조 가 존재하고, Rx 및 Ry가 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것으로 정의되거나, 또는 Rx 및 Ry가 이들이 결합된 원자와 함께 아릴 또는 카보사이클릴을 형성하는(또는 Rx 및 Ry가 "함께 합쳐져서" 카보사이클릴을 형성하는) 경우, 이는 Rx 및 Ry가 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있거나, 또는 다르게는 하위 구조가 하기 구조를 가짐을 의미한다:
상기 식에서, A는 표시된 이중 결합을 포함하는 아릴 고리 또는 카보사이클릴이다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 완전히 포화된 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 알킬 잔기는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. 분지형 알킬 기의 예에는 이소-프로필, sec-부틸, t-부틸 등이 포함되지만, 이들로 국한되지는 않는다. 직쇄 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에 나타날 때마다, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 의미하며; 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 이 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 발생을 포괄한다). "알킬" 기는 또한 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. "알킬" 기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 단지 예로서, "C1-C5 알킬"은 알킬 사슬에 1 내지 5개의 탄소 원자가 있음을 나타내는데, 즉 알킬 사슬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸(분지쇄 및 직쇄) 등으로부터 선택된다. 전형적인 알킬 기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 펜틸 및 헥실이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 2가의 완전히 포화된 직쇄 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬렌 기의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 및 옥틸렌이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 알킬렌 기는 , 탄소 원자 수, "*"로 표시될 수 있다. 예를 들어, 에틸렌을 나타내기 위한 . 알킬렌 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에 나타날 때마다, "1 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 일컬으며; 예를 들어, "1 내지 20개의 탄소 원자"는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 내지 최대 20개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬렌"의 발생도 포괄한다). 알킬렌 기는 또한 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알킬일 수 있다. 알킬렌 기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬일 수 있다. 알킬렌 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예를 들어, 저급 알킬렌 기는 저급 알킬렌 기의 하나 이상의 수소를 대체하고/하거나 동일한 탄소 상의 두 수소를 C3-6 일환상 사이클로알킬 기(예컨대, )로 치환함으로써 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는, 탄소 이중 결합(들)을 함유하는 탄소 원자 2 내지 20개의 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미한다. 알케닐 기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 알케닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에 나타날 때마다, "2 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 의미하며; 예를 들어, "2 내지 20개의 탄소 원자"는 알케닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 내지 최대 20개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다). 알케닐 기는 또한 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알케닐일 수 있다. 알케닐 기는 또한 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알케닐일 수 있다. 알케닐 기는 알킬에 사용된 것과 동일한 방식으로 표시될 수 있다. 예를 들어, "C2-C5 알케닐"은 1-프로페닐(예컨대, "C3 알케닐"), 1-부테닐(예를 들어, "C4 알케닐"), 2-부테닐(예를 들어, "C4 알케닐"), 1-펜테닐(예를 들어, "C5 알케닐") 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는, 탄소 삼중 결합(들)을 함유하는 탄소 원자 2 내지 20개의 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 일컫는다. 알키닐 기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 알키닐 기는 2 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있다(본원에 나타날 때마다, "2 내지 20"과 같은 수치 범위는 주어진 범위 내의 각 정수를 일컬으며; 예를 들어, "2 내지 20개의 탄소 원자"는 알키닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등 내지 최대 20개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다). 알키닐 기는 또한 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 알키닐일 수 있다. 알키닐 기는 또한 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알키닐일 수 있다. 알키닐 기는 알킬에 사용된 것과 동일한 방식으로 표시될 수 있다. 예를 들어, "C2-C5 알키닐"에는 1-프로피닐(예컨대, "C3 알키닐"), 1-부티닐(예컨대, "C4 알키닐"), 2-부티닐(예를 들어, "C4 알키닐"), 1-펜티닐(예를 들어, "C5 알키닐") 등이 포함된다.
본원에 사용된 "사이클로알킬"은 완전히 포화된(이중 결합 또는 삼중 결합 없음) 일환상 또는 다환상(예컨대, 이환상) 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 두 개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합, 가교 또는 스피로 방식으로 함께 연결될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "융합된"은 2개의 원자와 1개의 결합을 공유하는 2개의 고리를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "가교된 사이클로알킬"은 사이클로알킬이 인접하지 않은 원자를 연결하는 하나 이상의 원자의 연결을 함유하는 화합물을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "스피로"는 하나의 원자를 공유하고 두 개의 고리가 가교로 연결되지 않은 두 개의 고리를 의미한다. 사이클로알킬 기는 고리(들)에 3 내지 30개의 원자, 고리(들)에 3 내지 20개의 원자, 고리(들)에 3 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3 내지 8개의 원자, 또는 고리(들)에 3 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 사이클로알킬 기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 모노-사이클로알킬 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 융합된 사이클로알킬 기의 예는 데카하이드로나프탈레닐, 도데카하이드로-1H-페날레닐 및 테트라데카하이드로안트라세닐이고; 가교된 사이클로알킬 기의 예는 비사이클로[1.1.1]펜틸, 아다만타닐 및 노르보나닐이고; 스피로 사이클로알킬 기의 예에는 스피로[3.3]헵탄 및 스피로[4.5]데칸이 포함된다.
본원에 사용된 "사이클로알케닐"은 하나 이상의 고리에 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 일환상 또는 다환상(예컨대, 이환상) 탄화수소 고리 시스템을 가리키지만; 하나보다 많은 경우, 이중 결합은 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자 시스템을 형성할 수 없다(그렇지 않으면 기는 본원에 정의된 "아릴"이 된다). 사이클로알케닐 기는 고리(들)에 3 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3 내지 8개의 원자, 또는 고리(들)에 3 내지 6개의 원자를 함유할 수 있다. 두 개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합, 가교 또는 스피로 방식으로 함께 연결될 수 있다. 사이클로알케닐 기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아릴"은 모든 고리 전체에 걸쳐 완전히 비편재화된 파이-전자 시스템을 갖는 탄소환상(모든 탄소) 일환상 또는 다환상(예컨대, 이환상) 방향족 고리 시스템(두 개의 탄소환상 고리가 화학 결합을 공유하는 융합된 고리 시스템 포함)을 가리킨다. 아릴 기의 탄소 원자 수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 아릴기는 C6-C14 아릴기, C6-C10 아릴기 또는 C6 아릴기일 수 있다. 아릴 기의 예에는 벤젠, 나프탈렌 및 아줄렌이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 아릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 본원에 사용된 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자), 즉 질소, 산소 및 황을 포함하되 이들로 국한되지 않는 탄소 이외의 원소를 함유하는 일환상 또는 다환상(예컨대, 이환상) 방향족 고리 시스템(완전히 비편재화된 파이-전자 시스템을 갖는 고리 시스템)을 가리킨다. 헤테로아릴 기의 고리(들)에 있는 원자의 수는 다양할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기는 고리(들)에 4 내지 14개의 원자, 고리(들)에 5 내지 10개의 원자, 또는 고리(들)에 5 내지 6개의 원자, 예를 들어 9개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자; 8개의 탄소 원자와 2개의 헤테로원자; 7개의 탄소 원자와 3개의 헤테로원자; 8개의 탄소 원자와 1개의 헤테로원자; 7개의 탄소 원자와 2개의 헤테로원자; 6개의 탄소 원자와 3개의 헤테로원자; 5개의 탄소 원자와 4개의 헤테로원자; 5개의 탄소 원자와 1개의 헤테로원자; 4개의 탄소 원자와 2개의 헤테로원자; 3개의 탄소 원자와 3개의 헤테로원자; 4개의 탄소 원자와 1개의 헤테로원자; 3개의 탄소 원자와 2개의 헤테로원자; 또는 2개의 탄소 원자와 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 또한, 용어 "헤테로아릴"은 2개의 고리, 예를 들어 하나 이상의 아릴 고리 및 하나 이상의 헤테로아릴 고리 또는 둘 이상의 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 화학 결합을 공유하는 융합된 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 고리의 예는 푸란, 푸라잔, 티오펜, 벤조티오펜, 프탈라진, 피롤, 옥사졸, 벤족사졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 티아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 인다졸, 피라졸, 벤조피라졸, 이속사졸, 벤조이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 벤조트리아졸, 티아디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 퓨린, 프테리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 신놀린 및 트리아진을 포함하지만, 이들로 국한되는 것은 아니다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬(예를 들어, 알킬)을 의미한다. 헤테로원자는 질소(예를 들어, 아미노, 일치환 아민, 이치환 아민 등), 산소(예컨대, 알콕시, 에테르, 하이드록실 등), 황 및 할로겐을 비롯한(이들로 한정되지는 않음) 탄소 이외의 원소를 포함하는, 유기 화학에서의 단순하고 일반적인 의미를 갖는다. 헤테로알킬 기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있지만, 본 정의는 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "헤테로알킬"의 발생도 포괄한다. 헤테로알킬 기는 또한 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 중간 크기의 헤테로알킬일 수 있다. 헤테로알킬 기는 또한 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 헤테로알킬일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 헤테로알킬은 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 화합물의 헤테로알킬 기는 "C1-4 헤테로알킬" 또는 유사한 명칭으로 지정될 수 있다. 헤테로알킬 기는 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 예로서, "C1-4 헤테로알킬"은 헤테로알킬 사슬에 1 내지 4개의 탄소 원자가 있고 추가로 사슬의 주쇄에 1개 이상의 헤테로원자가 있음을 나타낸다. 헤테로알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴(heteroalicyclyl)"은, 탄소 원자가 1 내지 5개의 헤테로원자와 함께 고리 시스템을 구성하는, 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원, 10원, 내지 최대 18원의 일환상, 이환상 및 삼환상 고리 시스템을 의미한다. 헤테로환은 임의적으로는 모든 고리 전체에서 완전히 비편재화된 파이-전자 시스템이 발생되지 않는 방식으로 위치하는 하나 이상의 불포화 결합을 함유할 수 있다. 헤테로원자(들)는 산소, 황 및 질소를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로환은, 이 정의가 락탐, 락톤, 환상 이미드, 환상 티오이미드 및 환상 카바메이트 같은 옥소-시스템 및 티오-시스템을 포함하도록 하기 위해, 하나 이상의 카보닐 또는 티오카보닐 작용기를 추가로 함유할 수 있다. 두 개 이상의 고리로 구성되는 경우, 고리는 융합, 가교 또는 스피로 방식으로 함께 연결될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "융합된"은 2개의 원자와 1개의 결합을 공유하는 2개의 고리를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "가교된 헤테로사이클릴" 또는 "가교된 헤테로알리사이클릴"은 헤테로사이클릴 또는 헤테로알리사이클릴이 인접하지 않은 원자를 연결하는 하나 이상의 원자의 연결을 함유하는 화합물을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 "스피로"는 하나의 원자를 공유하고 두 개의 고리가 가교로 연결되지 않은 두 개의 고리를 의미한다. 헤테로사이클릴 및 헤테로알리사이클릴 기는 고리(들)에 3 내지 30개의 원자, 고리(들)에 3 내지 20개의 원자, 고리(들)에 3 내지 10개의 원자, 고리(들)에 3 내지 8개의 원자, 또는 고리(들)에 3 내지 6개의 원자, 예를 들어 5개의 탄소 원자와 1개의 헤테로원자; 4개의 탄소 원자와 2개의 헤테로원자; 3개의 탄소 원자와 3개의 헤테로원자; 4개의 탄소 원자와 1개의 헤테로원자; 3개의 탄소 원자와 2개의 헤테로원자; 2개의 탄소 원자와 3개의 헤테로원자; 1개의 탄소 원자와 4개의 헤테로원자; 3개의 탄소 원자와 1개의 헤테로원자; 또는 2개의 탄소 원자와 1개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 추가적으로, 헤테로지환족의 모든 질소는 4차화될 수 있다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로지환족 기는 치환되지 않거나 치환될 수 있다. 이러한 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로알리사이클릴" 기의 예는 1,3-디옥신, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 1,2-디옥솔란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥솔란, 1,3-옥사티안, 1,4-옥사티인, 1,3-옥사티올란, 1,3-디티올, 1,3-디티올란, 1,4-옥사티안, 테트라하이드로-1,4-티아진, 2H-1,2-옥사진, 말레이미드, 석신이미드, 바르비투르산, 티오바르비투르산, 디옥소피페라진, 히단토인, 디하이드로우라실, 트리옥산, 헥사하이드로-1,3,5-트리아진, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 옥사졸리디논, 티아졸린, 티아졸리딘, 모폴린, 옥시란, 피페리딘 N-옥사이드, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 아제판, 피롤리돈, 피롤리디온, 4-피페리돈, 피라졸린, 피라졸리딘, 2-옥소피롤리딘, 테트라하이드로피란, 4H-피란, 테트라하이드로티오피란, 티아모폴린, 티아모폴린 설폭사이드, 티아모폴린 설폰 및 이들의 벤조-융합 유사체(예컨대, 벤즈이미다졸리디논, 테트라하이드로퀴놀린 및/또는 3,4-메틸렌디옥시페닐)를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 스피로 헤테로사이클릴 기의 예는 2-아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.3]헵탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄, 2-옥사스피로[3.4]옥탄 및 2-아자스피로[3.4]옥탄을 포함한다.
본원에 사용된 "아르알킬" 및 "아릴(알킬)"은 저급 알킬렌 기를 통해 치환기로서 연결된 아릴 기를 의미한다. 아르알킬의 저급 알킬렌 및 아릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예는 벤질, 2-페닐알킬, 3-페닐알킬 및 나프틸알킬을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
본원에 사용된 "사이클로알킬(알킬)"은 저급 알킬렌 기를 통해 치환기로서 연결된 사이클로알킬 기를 지칭한다. 사이클로알킬(알킬)의 저급 알킬렌 및 사이클로알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로아르알킬" 및 "헤테로아릴(알킬)"은 저급 알킬렌 기를 통해 치환기로서 연결된 헤테로아릴 기를 지칭한다. 헤테로아르알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로아릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예에는 2-티에닐알킬, 3-티에닐알킬, 푸릴알킬, 티에닐알킬, 피롤릴알킬, 피리딜알킬, 이속사졸릴알킬 및 이미다졸릴알킬 및 이들의 벤조-융합 유사체가 포함되지만, 이들로 국한되지는 않는다.
"헤테로알리사이클릴(알킬)" 및 "헤테로사이클릴(알킬)"은 저급 알킬렌 기를 통해 치환기로서 연결된 헤테로환상 또는 헤테로지환족 기를 의미한다. (헤테로알리사이클릴)알킬의 저급 알킬렌 및 헤테로사이클릴은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예에는 테트라하이드로-2H-피란-4-일(메틸), 피페리딘-4-일(에틸), 피페리딘-4-일(프로필), 테트라하이드로-2H-티오피란-4-일(메틸) 및 1,3-티아지난-4-일(메틸)이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 기를 의미한다.
본원에 사용된 "알콕시"는 화학식 -OR을 의미하며, 여기에서 R은 본원에서 정의된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)이다. 알콕시의 비한정적인 목록은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(이소프로폭시), n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 페녹시 및 벤족시이다. 알콕시는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "아실"은 카보닐 기를 통해 치환기로서 연결된 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 및 헤테로사이클릴(알킬)을 지칭한다. 예에는 포밀, 아세틸, 프로파노일, 벤조일 및 아크릴이 포함된다. 아실은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"O-카복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 의미하며, 여기에서 R은 본원에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. O-카복시는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"에스터" 및 "C-카복시"라는 용어는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기에서 R은 O-카복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 에스터 및 C-카복시는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"티오카보닐" 기는 "-C(=S)R" 기를 의미하며, 여기에서 R은 O-카복시에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 티오카보닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. "O-카바밀" 기는 "-OC(=O)N(RARB)" 기를 의미하며, 여기에서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있거나; 또는 RA 및 RB는 함께 헤테로아릴 또는 헤테로환을 형성한다. O-카바밀은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"N-카바밀" 기는 "ROC(=O)N(RA)-" 기를 의미하며, 여기에서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카바밀은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"O-카바밀" 기는 "-OC(=O)N(RA)-R" 기를 의미하며, 여기에서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-카바밀은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"카바마이드" 기는 "-NHC(=O)N(RA)-R" 기를 일컬으며, 여기에서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 카바마이드는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"카보네이트" 기는 "-OC(=O)O-R" 기를 의미하며, 여기에서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 카보네이트는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"O-티오카바밀" 기는 "-OC(=S)-N(RARB)" 기를 의미하며, 여기에서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있거나; 또는 RA 및 RB는 함께 헤테로아릴 또는 헤테로환을 형성한다. O-카바밀은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. O-티오카바밀은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"N-티오카바밀" 기는 "ROC(=S)N(RA)-" 기를 의미하며, 이 때 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-티오카바밀은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)N(RARB)" 기를 일컫는데, 여기에서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있거나; 또는 RA 및 RB는 함께 헤테로아릴 또는 헤테로환을 형성한다. C-아미도는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"N-아미도" 기는 "RC(=O)N(RA)-" 기를 의미하며, 여기에서 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-아미도는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2N(RARB)" 기를 의미하며, 여기에서 RA 및 RB는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있거나; 또는 RA 및 RB는 함께 헤테로아릴 또는 헤테로환을 형성한다. S-설폰아미도는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2N(RA)-" 기를 의미하며, 이 때 R 및 RA는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. N-설폰아미도는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에서 사용된 "시아노" 기는 "-CN" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐 원자" 또는 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드와 같은, 원소 주기율표 7열의 방사성-안정성 원자 중 어느 하나를 의미한다.
본원에서 사용된 "니트로" 기는 "-NO2" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "설페닐" 기는 "-SR" 기를 가리키며, 여기에서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. 설페닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "설피닐" 기는 "-S(=O)-R" 기를 의미하며, 여기에서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설피닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "설포닐" 기는 "SO2R" 기를 의미하며, 여기에서 R은 설페닐에 대해 정의된 것과 동일할 수 있다. 설포닐은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알킬 기(예를 들어, 모노-할로알킬, 디-할로알킬, 트리-할로알킬 및 폴리할로알킬)를 지칭한다. 이러한 기에는 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로메틸, 2-플루오로이소부틸 및 펜타플루오로에틸이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 할로알킬은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알콕시 기(예를 들어, 모노-할로알콕시, 디-할로알콕시 및 트리-할로알콕시)를 의미한다. 이러한 기에는 클로로메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 1-클로로-2-플루오로메톡시 및 2-플루오로이소부톡시가 포함되지만, 이들로 국한되는 것은 아니다. 할로알콕시는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노" 및 "치환되지 않은 아미노"는 -NH2 기를 가리킨다.
본원에 사용된 "일치환된 아민" 기는 "-NHRA" 기를 의미하며, 이 때 RA는 본원에 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. RA는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일치환 아민 기는 예를 들어 모노-알킬아민 기, 모노-C1-C6 알킬아민 기, 모노-아릴아민 기, 모노-C6-C10 아릴아민 기 등을 포함할 수 있다. 일치환 아민 기의 예에는 -NH(메틸), -NH(페닐) 등이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 "이치환된 아민" 기는 "-NRARB" 기를 의미하며, 여기에서 RA 및 RB는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있거나; 또는 RA 및 RB는 함께 헤테로아릴 또는 헤테로환을 형성한다. RA 및 RB는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이치환된 아민 기는 예를 들어 디-알킬아민 기, 디-C1-C6 알킬아민 기, 디-아릴아민 기, 디-C6-C10 아릴아민 기 등을 포함할 수 있다. 이치환된 아민 기의 예는 -N(메틸)2, -N(페닐)(메틸), -N(에틸)(메틸) 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 "일치환된 아민(알킬)" 기는 저급 알킬렌 기를 통해 치환기로서 연결된 본원에 제공된 일치환 아민을 가리킨다. 일치환 아민(알킬)은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일치환 아민(알킬) 기는 예를 들어 모노-알킬아민(알킬) 기, 모노-C1-C6 알킬아민(C1-C6 알킬) 기, 모노-아릴아민(알킬) 기, 모노-C6-C10 아릴아민(C1-C6 알킬) 기 등을 포함할 수 있다. 일치환 아민(알킬) 기의 예는 -CH2NH(메틸), -CH2NH(페닐), -CH2CH2NH(메틸), -CH2CH2NH(페닐) 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 사용된 "이치환 아민(알킬)" 기는 저급 알킬렌 기를 통해 치환기로서 연결된 본원에 제공된 바와 같은 이치환 아민을 의미한다. 이치환된 아민(알킬)은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이치환된 아민(알킬) 기는 예를 들어 디알킬아민(알킬) 기, 디-C1-C6 알킬아민(C1-C6 알킬) 기, 디-아릴아민(알킬) 기, 디-C6-C10 아릴아민(C1-C6 알킬) 기 등을 포함할 수 있다. 이치환된 아민(알킬) 기의 예에는 -CH2N(메틸)2, -CH2N(페닐)(메틸), -CH2N(에틸)(메틸), -CH2CH2N(메틸)2, -CH2CH2N(페닐)(메틸), -NCH2CH2(에틸)(메틸) 등이 포함되지만, 이들로 국한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "디아미노-"는 "-N(RA)RB-N(RC)(RD)" 기를 나타내며, 여기에서 RA, RC 및 RD는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있고, RB는 2개의 "N" 기를 연결하고, (RA, RC 및 RD와는 독립적으로) 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌 기일 수 있다. RA, RB, RC 및 RD는 독립적으로 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "폴리아미노"는 "-(N(RA)RB-)n-N(RC)(RD)"를 의미한다. 예시를 위해, 폴리아미노라는 용어는 -N(RA)알킬-N(RA)알킬-N(RA)알킬-N(RA)알킬-H를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리아미노의 알킬은 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 이 예에는 반복 단위가 4개만 있지만, "폴리아미노"라는 용어는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 반복 단위로 구성될 수 있다. RA, RC 및 RD는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있으며, RB는 2개의 "N" 기를 연결하고 (RA, RC 및 RD와는 독립적으로) 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌 기일 수 있다. RA, RC 및 RD는 독립적으로 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 본원에 언급된 바와 같이, 폴리아미노는 알킬 기(여기에서, 알킬은 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같음)가 개재된 아민 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "에테르"는 반복되는 -알킬-O-알킬 기를 의미한다. 예시를 위해, 에테르라는 용어는 -(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리에테르의 알킬은 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 본원에 사용된 용어 "디에테르-"는 "-ORBO-RA" 기를 나타내며, 이 때 RA는 본원에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있고, RB는 2개의 "O" 기를 연결하고 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌 기일 수 있다. RA는 독립적으로 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "폴리에테르"는 반복되는 -(ORB-)nORA 기를 의미한다. 예시를 위해, 폴리에테르라는 용어는 -O알킬-O알킬-O알킬-O알킬-ORA를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리에테르의 알킬은 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 이 예에는 반복 단위가 4개만 있지만, "폴리에테르"라는 용어는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 반복 단위로 구성될 수 있다. RA는 본원에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬(알킬), 아릴(알킬), 헤테로아릴(알킬) 또는 헤테로사이클릴(알킬)일 수 있다. RB는 치환되거나 치환되지 않은 알킬렌 기일 수 있다. RA는 독립적으로 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 본원에 언급된 바와 같이, 폴리에테르는 알킬 기(여기에서, 알킬은 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같고 임의적으로 치환될 수 있음)가 개재된 에테르 기를 포함한다.
치환기의 수가 명시되지 않은 경우(예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, "C1-C3 알콕시페닐"은 1개, 2개 또는 3개의 원자를 함유하는 동일하거나 상이한 알콕시 기 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, C2-C6 알키닐은 1개, 2개 또는 3개의 삼중 결합을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 라디칼은 라디칼을 함유하는 화합물이 다른 화합물에 공유 결합될 수 있도록 짝을 이루지 않은 단일 전자를 갖는 화합물을 나타낸다. 따라서, 이러한 맥락에서, 라디칼은 반드시 자유 라디칼일 필요는 없다. 오히려, 라디칼은 더 큰 분자의 특정 부분을 나타낸다. "라디칼"이라는 용어는 "기"라는 용어와 호환성 있게 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "천연 아미노산 측쇄"는 자연 발생 아미노산의 측쇄 치환기를 의미한다. 자연 발생 아미노산은 α-탄소에 부착된 치환기를 갖는다. 자연 발생 아미노산에는 아르기닌, 라이신, 아스파르트산, 글루탐산, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 메티오닌, 트립토판, 알라닌, 이소류신, 류신, 페닐알라닌, 발린, 프롤린 및 글리신이 포함된다.
본원에 사용된 "비-천연 아미노산 측쇄"는 비-자연 발생 아미노산의 측쇄 치환기를 의미한다. 비-천연 아미노산에는 β-아미노산(β3 및 β2), 호모-아미노산, 프롤린 및 피루브산 유도체, 3-치환 알라닌 유도체, 글리신 유도체, 고리-치환 페닐알라닌 및 티로신 유도체, 선형 코어 아미노산 및 N-메틸 아미노산이 포함된다. 예시적인 비-천연 아미노산은 "비-천연 아미노산 및 유도체" 항목에 나열된 시그마-알드리치(Sigma-Aldridge)에서 입수할 수 있다. 또한, 영(Travis S. Young) 및 슐츠(Peter G. Schultz)의 문헌["Beyond the Canonical 20 Amino Acids: Expanding the Genetic Lexicon", J. Biol. Chem. 2010 285: 11039-11044](이는 그 전체가 참고로 포함됨)을 참조한다.
2개의 치환기는 이들이 부착된 원자 또는 원자들과 함께 모여 화합물의 나머지 부분과 스피로 또는 융합된 고리를 형성할 수 있다.
특정 라디칼 명명 규칙에는 문맥에 따라 모노-라디칼 또는 디-라디칼이 포함될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 치환기가 나머지 분자에 대한 두 개의 부착 지점을 필요로 하는 경우, 치환기는 디-라디칼인 것으로 이해된다. 예를 들어, 두 개의 부착 지점이 필요한 알킬로 확인되는 치환기는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 등과 같은 디-라디칼을 포함한다. 다른 라디칼 명명 규칙에서는 해당 라디칼이 "알킬렌" 또는 "알케닐렌"과 같은 디-라디칼임을 명확하게 나타낸다.
치환기가 디-라디칼로 표시되는 경우(즉, 분자의 나머지 부분에 대한 두 개의 부착 지점을 가짐), 달리 표시하지 않는 한 치환기는 임의의 방향 구성으로 부착될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, -AE- 또는 로 표시된 치환기는 A가 분자의 가장 오른쪽 부착 지점에 부착되는 경우뿐만 아니라 A가 분자의 가장 왼쪽 부착 지점에 부착되도록 배향된 치환기를 포함한다.
"약제" 또는 "시험 약제"라는 용어는 임의의 물질, 분자, 원소, 화합물, 실체 또는 이들의 조합을 포함한다. 이는 예를 들어 단백질, 폴리펩티드, 펩티드 또는 모방체, 유기 소분자, 다당류, 폴리뉴클레오티드 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이는 천연 생성물, 합성 화합물, 화학적 화합물 또는 둘 이상의 물질의 조합일 수 있다. 달리 명시하지 않는 한, 용어 "약제", "물질" 및 "화합물"은 본원에서 호환성 있게 사용된다.
용어 "유사체"는 본원에서 기준 분자(reference molecule)와 구조적으로 유사하지만 기준 분자의 특정 치환기를 대체 치환기로 대체함으로써 표적화되고 제어된 방식으로 변형된 분자를 지칭하는 데 사용된다. 기준 분자와 비교하여, 유사체는 당업자에 의해 동일하거나 유사하거나 개선된 유용성을 나타낼 것으로 예상된다. 향상된 특성(예컨대, 표적 분자에 대한 더 높은 결합 친화도)을 갖는 공지 화합물의 변이체를 확인하기 위한 유사체의 합성 및 스크리닝은 제약 화학에서 잘 알려진 접근 방식이다.
하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 절대적인 입체화학이 명시적으로 표시되지 않는 경우, 각 중심은 독립적으로 R-배열 또는 S-배열 또는 이들의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에서 제공되는 화합물은 거울상 이성질체 면에서 순수하거나, 거울상 이성질체가 농축되거나, 라세미 혼합물이거나, 부분입체 이성질체 면에서 순수하거나, 부분입체 이성질체가 농축되거나, 또는 입체 이성질체 혼합물일 수 있다. 또한, E 또는 Z로 정의될 수 있는 기하학적 이성질체를 생성시키는 하나 이상의 이중 결합(들)을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서, 각각의 이중 결합은 독립적으로 E 또는 Z, 또는 이들의 혼합물일 수 있는 것으로 이해된다. 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 본원에 기재된 임의의 화합물에서는, 모든 가능한 부분입체 이성질체가 구상되는 것으로 이해된다. 본원에 기재된 임의의 화합물에서는, 모든 호변 이성질체가 구상되는 것으로 이해된다. 또한, 본원에 기재된 임의의 화합물에서는, 포함된 원자의 모든 동위원소가 구상되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 수소의 임의의 경우에는 수소-1(프로튬), 수소-2(중수소), 수소-3(삼중수소) 또는 기타 동위원소가 포함될 수 있으며; 탄소의 임의의 경우에는 탄소-12, 탄소-13, 탄소-14 또는 기타 동위원소가 포함될 수 있으며; 산소의 임의의 경우에는 산소-16, 산소-17, 산소-18 또는 기타 동위원소가 포함될 수 있으며; 플루오르의 임의의 경우에는 플루오르-18, 플루오르-19 또는 기타 동위원소 중 하나 이상이 포함될 수 있으며; 황의 임의의 경우에는 황-32, 황-34, 황-35, 황-36 또는 기타 동위원소 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "저해제"는 표적 생체분자의 활성을 저해하거나 감소시키는 임의의 화합물, 분자 또는 조성물을 의미한다. 예를 들어 표적의 포스포릴화를 차단함으로써(예를 들어, 포스포릴화 물질인 아데노신 트리포스페이트(ATP)와 경쟁함으로써), 활성 부위 외부의 부위에 결합함으로써, 형태 변화에 의해 표적의 활성에 영향을 끼침으로써, 또는 세포 안정성을 위해 의존하는 분자 보호 시스템으로의 키나제 접근을 박탈하여 유비퀴틴화 및 분해를 유도함으로써, 저해를 달성할 수 있다.
"전구약물"은 생체내에서 모 약물로 전환되는 약제를 의미한다. 전구약물은 어떤 상황에서는 모 약물보다 투여하기가 더 쉬울 수 있기 때문에 종종 유용하다. 예를 들어, 이들은 경구 투여를 통해 생체내 이용이 가능할 수 있지만 모 화합물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 모 약물에 비해 약학 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물의 예는 수용성이 이동에 불리한 세포막을 통한 전달을 촉진하기 위해 에스터("전구약물")로 투여되지만 이후 수용성이 유리한 세포 내부에서는 대사에 의해 활성 물질인 카복실산으로 가수분해되는 화합물이다(이들로 한정되지는 않음). 전구약물의 추가적인 예는 산 기(여기에서 펩티드는 대사되어 활성 잔기를 드러냄)에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 문헌[Design of Prodrugs, 분드가드(H. Bundgaard) 편집, Elsevier, 1985]에 기재되어 있으며, 이 문헌은 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다. 본원에 개시된 퀴나졸리닐 화합물은 대상체의 체내에서 퀴나졸리닐 화합물을 방출하는 전구약물로서 변형될 수 있다.
용어 "전구약물 에스터"는 생리적 조건 하에 가수분해되는 여러 에스터-형성 기 중 임의의 기를 첨가함으로써 형성된 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 퀴나졸리닐 화합물)의 유도체를 의미한다. 전구약물 에스터 기의 예에는 피보일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸뿐만 아니라 (5-R-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 기를 비롯한 당업계에 공지된 기타 기가 포함된다. 전구약물 에스터 기의 다른 예는 예를 들어 히구치(T. Higuchi) 및 스텔라(V. Stella)의 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14, A.C.S. 심포지엄 시리즈, 미국 화학 협회 (1975)]; 및 문헌["Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", 로슈(E. B. Roche) 편집, Pergamon Press: New York, 14-21(1987)](카복실 기를 함유하는 화합물에 대한 전구약물로서 유용한 에스터의 예를 제공함)에서 찾아볼 수 있다. 상기 언급된 참고문헌 각각은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
본원에 개시된 화합물의 "대사산물"은 화합물을 생물학적 환경에 도입할 때 생성되는 활성 종을 포함한다.
"용매화물"은 용매와 본원에 기재된 화합물, 이의 대사산물 또는 염의 상호작용에 의해 형성된 화합물을 지칭한다. 적합한 용매화물은 수화물을 비롯한 약학적으로 허용가능한 용매화물이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 약학적으로 사용하기에 바람직한 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 염을 의미한다. 많은 경우에, 본원의 화합물은 아미노 및/또는 카복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산부가염은 무기산 및 유기산으로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기산에는 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 염이 유도될 수 있는 유기산에는 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 염기에는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등이 포함되며; 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기에는 예를 들어 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 환상 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 특히 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민이 포함된다. 이러한 많은 염은 US 4783443A 호[존스톤(Johnston) 등, 1987년 9월 11일 등록](본원에 전체가 참고로 인용됨)에 기재되어 있는 바와 같이 당 업계에 공지되어 있다.
"약학적으로 허용되는 담체" 또는 "약학적으로 허용되는 부형제"라는 용어에는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약학 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 약제의 사용은 해당 분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 약제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 또한, 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 것과 같은 다양한 보조제가 포함될 수 있다. 약학 조성물에 다양한 성분을 포함시키는 것에 대한 고려사항은 예를 들어 길맨(Gilman) 등(편집)의 문헌[(1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press](이는 전체 내용이 참고로 본원에 포함됨)에 기재되어 있다.
본원에 사용된 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 질환 또는 질병의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화하거나 발병 가능성을 감소시키는 데(질환 또는 질병의 치료를 포함함) 효과적인 치료제의 양을 의미한다. "치료"는 질환이나 질병의 증상이 제거되는 것을 의미하지만, 치료가 완료된 후에도 특정한 장기 또는 영구적 영향이 존재할 수 있다(예컨대, 광범위한 조직 손상 등).
본원에 개시된 바와 같이 치료되는 "환자" 또는 "대상체"는 일부 실시양태에서 인간 환자이지만, 지금 개시되는 주체의 원리가, 지금 개시되는 주체가 용어 "대상체" 및 "환자"에 포함되고자 의도되는 포유동물을 비롯한 모든 척추 동물과 관련하여 효과적임을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 적합한 대상체는 일반적으로 포유동물 대상체이다. 본원에 기재된 주제는 연구는 물론 수의학 및 의료 응용 분야에서도 사용된다. 본원에 사용된 용어 "포유동물"은 인간, 인간이 아닌 영장류, 소, 양, 염소, 돼지, 말, 고양이, 개, 토끼, 설치류(예를 들어, 래트 또는 마우스), 원숭이 등을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 인간 대상체는 신생아, 유아, 청소년, 성인 및 노인 대상체를 포함한다.
"치료", "치료하는", "치료하다" 등의 용어는 그의 통상적인 의미가 주어져야 하며, 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하는 것도 여기에 포함되어야 한다. 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 측면에서 예방적일 수 있고/있거나 질환 및/또는 질환으로 인한 부작용에 대한 부분적인 또는 완전한 안정화 또는 치료 측면에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 "치료"는 그의 통상적인 의미로 부여되며, 포유동물, 특히 인간의 질환 치료도 포괄하고, 하기를 포함한다: (a) 질환이나 증상이 걸릴 수 있으나 아직 그런 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질병 또는 증상이 발생하지 않도록 예방함, (b) 질환 증상을 억제함, 예를 들어 질환의 발병을 저지함; 및/또는 (c) 질환 증상을 완화시킴, 예를 들어 질환 또는 증상의 퇴행을 유발함.
본원에 사용된 각 구획의 제목은 단지 구성의 목적을 위한 것이며, 어떤 방식으로든 기재된 주제를 한정하는 것으로 유추되어서는 안 된다. 특허, 특허 출원, 기사, 서적, 논문 및 인터넷 웹 페이지를 비롯한(이들로 국한되지는 않음) 본원에 인용된 모든 문헌 및 유사 자료는 어떤 목적으로든 그 전체가 참조로 명시적으로 포함된다. 인용된 참조문헌의 용어 정의가 본 교시내용에 제공된 정의와 상이한 것으로 나타날 경우, 본 교시내용에 제공된 정의가 우선되어야 한다. 본 교시내용에서 논의되는 온도, 농도, 시간 등에 앞서 암시적인 "약"이 존재하여 약간의 실질적이지 않은 편차가 본 교시내용의 범위 내에 있음이 이해될 것이다. 본원에서, 단수형의 사용은 달리 명시하지 않는 한 복수형을 포함한다.
본원에서 사용된 용어와 문구 및 그들의 변형은 특히 첨부된 청구범위에서 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 한정이 아닌 개방형으로 해석되어야 한다. 전술한 내용의 예로서, "포함하는"이라는 용어는 "포함하되 이들로 국한되지 않는", "포함하지만 이들로 한정되지는 않는" 등을 의미하는 것으로 해석되어야 하며; 본원에 사용된 용어 "포함하는"은 "포함하다", "함유하는" 또는 "특징으로 하는"과 동의어이며, 포괄적이거나 개방형이며, 추가의, 언급되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않고; "갖는"이라는 용어는 "적어도 갖는"으로 해석되어야 하며; "포함한다"라는 용어는 "포함하지만 이들로 국한되지는 않는다"로 해석되어야 하고; "예"라는 용어는 논의 중인 항목의 예시적인 사례를 제공하는 데 사용되며, 해당 항목의 전체적이거나 한정적인 목록은 아니고; "바람직하게", "선호되는", "요구되는" 또는 "바람직한"과 같은 용어 및 유사한 의미의 단어를 사용하는 것은 특정 특징이 본 발명의 구조나 기능에 결정적이거나 필수적이거나 심지어 중요하다는 것을 암시하는 것으로 이해되어서는 안되며, 대신 본 발명의 특정 실시양태에서 활용될 수 있거나 활용되지 않을 수 있는 대안적인 또는 추가적인 특징을 강조하고자 의도된 것일 뿐이다. 또한, "포함하는"이라는 용어는 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"이라는 문구와 동의어로 해석되어야 한다. 공정의 맥락에서 사용되는 경우, "포함하는"이라는 용어는 공정이 적어도 언급된 단계를 포함하지만 추가적인 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물, 조성물 또는 장치의 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물, 조성물 또는 장치가 적어도 언급된 특징 또는 구성요소를 포함하지만, 추가적인 특징 또는 구성요소도 포함할 수 있음을 의미한다. 마찬가지로, 접속사 "또는"과 연결된 항목의 군은 해당 군 내에서의 상호 배타성을 요구하는 것으로 읽혀서는 안 되며, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 오히려 "및/또는"으로 읽혀야 한다.
추가적으로, "본질적으로 구성되는"이라는 문구는 구체적으로 언급된 요소들 및 청구된 기술의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 요소들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. "구성되는"이라는 문구는 지정되지 않은 임의의 요소를 배제한다.
본원에서 실질적인 임의의 복수형 및/또는 단수형 용어의 사용과 관련하여, 당업자는 문맥 및/또는 용도에 적절하도록 복수형을 단수형으로 및/또는 단수형을 복수형으로 번역할 수 있다. 다양한 단수/복수 순열이 명확성을 위해 본원에서 명시적으로 기재될 수 있다. 부정관사는 복수형을 배제하지 않는다. 특정 수단이 서로 상이한 종속항에 기재되어 있다는 단순한 사실만으로는 이러한 수단의 조합이 유리하게 사용될 수 없다는 것을 의미하지 않는다. 청구항의 모든 참조 기호는 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
개요
다수의 질환은 세포 분열, 분화 및 세포사멸을 제어하는 과정을 비롯한 통상적인 과정의 부적절한 조절로 인해 발생한다. 단백질 키나제는 이러한 조절 과정에서 중요한 역할을 한다. 키나제 저해제는 암과 같은 질환을 치료하는 데 사용되어 왔다(예컨대, 유사분열 과정을 억제함으로써). 그러나, 다양한 키나제 저해제가 알려져 있음에도 불구하고, 현재 화합물에 비해 하나 이상의 이점을 제공하는, 과다증식성 질환과 같은 질환의 치료에 사용되는 선택적 저해제에 대한 필요성이 여전히 남아 있다. 이러한 이점은 다음과 같다: 향상된 활성 및/또는 효능; 각각의 치료적 필요에 따른 유익한 키나제 선택성 프로파일; 바람직하지 않은 부작용 감소, 부작용 강도 감소 또는 (세포)독성 감소와 같은 개선된 부작용 프로파일; 질환에 걸린 세포에서 돌연변이 수용체의 향상된 표적화; 물, 체액 및/또는 약학적 제제에서의 용해도/안정성과 같은 개선된 물리화학적 특성; 예를 들어 투여량 감소 또는 보다 쉬운 투여 계획을 허용하는 개선된 약동학적 특성; 예컨대 더 짧은 합성 경로 또는 더 용이한 정제에 의한 더 쉬운 약물 물질 제조. 본원에 개시된 몇몇 실시양태는 이러한 이점(또는 다른 이점) 중 하나 이상을 달성하는 화합물에 관한 것이다. 본원에 개시된 몇몇 실시양태는 공지된 약물 물질의 하나 이상의 결함을 해결하는 화합물에 관한 것이다.
본원에서는 키나제 활성을 파괴하고/하거나 단백질 키나제를 저해하는 키나제 저해제를 개시한다. 몇몇 실시양태에서는, 퀴나졸리닐 화합물, 퀴나졸리닐 화합물을 사용하는 방법, 퀴나졸리닐 화합물을 포함하는 조성물, 및 퀴나졸리닐 화합물을 사용하는 치료 방법이 본원에 개시된다. 몇몇 실시양태에서, 개시된 퀴나졸리닐 화합물은 키나제 저해제이다. 몇몇 실시양태에서, 개시된 퀴나졸리닐 화합물은 암, 자가면역 질환 및/또는 DMD를 치료하는 방법에 유용하다.
여러 실시양태에서, 개시된 퀴나졸리닐 화합물은 CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, FMS, JNK1, JNK2, JNK3, PLK4, FLT3, FLT3(D835V), FLT3(ITD), FLT3(F691L), FLT3(N841I), FLT3(D835H), FLT3(D835Y), FLT3(K663Q), FLT3(N841l), MYLK4, NUAK2, CSF1R, DAPK3, RIOK2, HIPK1, ALK, MYLK, EGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, VEGFR, JAK1, ABL1, DAPK2 및 LTK로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단백질 키나제를 직접적으로 표적화하고/하거나 저해한다. 몇몇 실시양태에서, 개시된 퀴나졸리닐 화합물은 abl, Akt, Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, s-Src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, rRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, Fgr, fit-1, FLK-4, Fps, Fyn, Hck, HER, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, Ros, Tie1, Tie2, Trk, Yes 및 Zap70로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 단백질 키나제를 직접적으로 표적화하고/하거나 저해한다. 여러 실시양태에서, 개시된 퀴나졸리닐 화합물은 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 신호전달 경로에 관여하는 단백질 키나제를 직접적으로 표적화하고/하거나 저해한다. 몇몇 실시양태에서, 개시된 퀴나졸리닐 화합물은 지질 키나제를 직접적으로 표적화하고/하거나 저해한다. 여러 실시양태에서, 개시된 퀴나졸리닐 화합물은 단백질 키나제와 구조적 유사성을 갖는 별개의 키나제 군을 구성하는 지질 키나제(예를 들어, PI3K)를 직접적으로 표적화하고/하거나 저해한다.
화합물
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 몇몇 실시양태는 퀴나졸리닐 화합물에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸리닐 화합물은 화학식 I, IA, IB 또는 IC 중 하나 이상으로 표시된다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸리닐 화합물은 도 1a 내지 도 1e의 구조 중 하나 이상으로 표시된다.
화학식 I의 화합물
몇몇 실시양태는 하기 화학식 I의 구조를 갖는 퀴나졸리닐 화합물(또는 이들의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염)에 관한 것이다:
화학식 I
여러 실시양태에서, R1은 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의적으로 치환되는 카바마이드, -CN 및 -NR4R5로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, R4 및 R5 각각은 수소, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 또는 임의적으로 치환되는 C3-C6 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 다르게는 R4 및 R5는 함께 임의적으로 치환되는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성한다. 몇몇 실시양태에서, R2는 -OR6 또는 임의적으로 치환되는 (헤테로사이클릴)알키닐이다. 여러 실시양태에서, R6은 메틸, 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬 및 (헤테로사이클릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, R3은 수소, 할로겐 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, Ra는 수소 또는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬이다. 여러 실시양태에서, A 고리는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴이다.
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 여러 실시양태에서, A 고리는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴이다. 여러 실시양태에서, A 고리는 5개의 고리 구성원을 갖는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴이다. 여러 실시양태에서, A 고리는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함한다. 여러 실시양태에서, A 고리가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 임의적인 치환기는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 여러 실시양태에서, A 고리가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알케닐, 임의적으로 치환되는 C3-C6 카보사이클릴, 임의적으로 치환되는 에테르(예를 들어, 임의적으로 치환되는 -(C1-C6 알킬)-O-(C1-C6 알킬)), 할로, 시아노, 하이드록시 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 여러 실시양태에서, A 고리가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬 및 임의적으로 치환되는 C3-C6 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 여러 실시양태에서, A 고리가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C3 알킬, C1-C4 카보사이클릴, 할로, 시아노, 하이드록시, 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, A 고리가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C3 알킬 및 C1-C4 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
여러 실시양태에서, A 고리는 하기 화학식 AIa의 고리 구조로 표시된다:
[화학식 AIa]
몇몇 실시양태에서, Xa, Xb, Xc 및 Xd 각각은 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 몇몇 실시양태에서, Xa, Xb, Xc 및 Xd 중 임의의 하나 이상은 하나 이상의 Rb 또는 H 기에 의해 치환될 수 있다(예를 들어, Xa, Xb, Xc 및/또는 Xd가 C 또는 N 원자인 경우). 여러 실시양태에서, 존재하는 경우 각각의 Rb는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬 및 임의적으로 치환되는 C3-C6 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 여러 실시양태에서, 존재하는 경우 각각의 Rb는 임의적으로 치환되는 C1-C3 알킬, 임의적으로 치환되는 C2-C10 알케닐 및 임의적으로 치환되는 C3-C4 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 여러 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이다. 여러 실시양태에서, n은 2이다. 여러 실시양태에서, n은 1이다. 여러 실시양태에서, n은 0이다. 여러 실시양태에서, 존재하는 경우 각각의 Rb는 화학식 AIa의 고리 구조 내의 C 또는 N 원자에 결합된 -H를 대체한다. 여러 실시양태에서, 존재하는 경우 각각의 Rb는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
몇몇 실시양태에서, m은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이다. 몇몇 실시양태에서, m은 1 또는 2로부터 선택되는 정수이다. 몇몇 실시양태에서, 존재하는 경우 각 Rb는 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
여러 실시양태에서, 화학식 AIa의 고리 구조는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조로 추가로 표시된다:
상기 식에서, 각 변수는 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 존재하는 경우 각각의 Rb는 화학식 AIa의 고리 구조 내의 C 또는 N 원자에 결합된 -H를 대체한다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 AIa의 고리 구조는 다음으로 구성된 군으로부터 선택된 구조로 표시된다:
상기 식에서, 각 변수는 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 존재하는 경우 각각의 Rb는 화학식 AIa의 고리 구조 내의 C 또는 N 원자에 결합된 -H를 대체한다.
여러 실시양태에서, A 고리는 다음 구조로 구성된 군으로부터 선택되는 구조이며, 이들 중 어느 하나는 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H 원자를 치환기(예를 들어, 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬 및 임의적으로 치환되는 C3-C6 카보사이클릴)로 대체함으로써 추가로 임의적으로 치환될 수 있다:
여러 실시양태에서, A 고리는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조이다:
일부 실시양태에서, A 고리는 다음 중 하나 이상으로 표시되지 않는 구조이다:
일부 실시양태에서, A 고리는 다음 중 하나 이상으로 표시되지 않는 구조이다:
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 여러 실시양태에서, R1은 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의적으로 치환되는 카바마이드, -CN, 및 -NR4R5(여기에서, R4 및 R5는 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같다)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, R1이 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴 기인 경우, 고리는 1, 2, 3, 4개 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 여러 실시양태에서, R1은 다음 구조로 구성된 군으로부터 선택되는 구조이며, 이들 중 어느 하나는 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H 원자를 치환기로 대체함으로써 추가로 임의적으로 치환될 수 있다:
여러 실시양태에서, R1 치환기가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 임의적인 치환기는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같다. 몇몇 실시양태에서, R1 치환기가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 C1-C3 알킬, 할로, 시아노, 하이드록시, 에테르(예를 들어, -(C1-C6)알킬)-O-(C1-C6 알킬)) 및 C1-C3 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 여러 실시양태에서, R1 치환기가 하나 이상의 임의적인 치환기를 포함하는 경우, 하나 이상의 임의적인 치환기는 아미노, -OH, C1-C6 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 여러 실시양태에서, R2는 -OR6 또는 임의적으로 치환되는 (헤테로사이클릴)알키닐(여기에서, R6은 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같음)이다. 여러 실시양태에서, R2는 (헤테로사이클릴) 알키닐이고, 여기에서 알키닐은 C2-C6 알키닐이다.
여러 실시양태에서, R2는 다음 구조로 표시된다:
상기 식에서, Rc는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 2 내지 6원 헤테로알킬이다.
몇몇 실시양태에서, R2는 다음 구조로 표시된다:
상기 식에서, Rc는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이다.
여러 실시양태에서, Rc는 헤테로환상 기 내에 1개의 헤테로원자를 갖는 헤테사이클릴이다. 몇몇 실시양태에서, Rc는 아래와 같은 구조로 표시된다:
여러 실시양태에서, Rc는 헤테로알킬 기 내에 1개의 헤테로원자를 갖는 헤테로알킬이다. 몇몇 실시양태에서, Rc는 아래와 같은 구조로 표시된다:
몇몇 실시양태에서, o는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되는 정수이다. 몇몇 실시양태에서, o는 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이다. 몇몇 실시양태에서, o는 3이다. 일부 실시양태에서, o는 1이다.
여러 실시양태에서, R2는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 여러 실시양태에서, R3은 수소, 할로겐 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, R3은 -OMe이다.
본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이, 여러 실시양태에서, Ra는 수소 또는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬이다. 여러 실시양태에서, Ra는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, Ra는 메틸이다.
화학식 I의 구조의 여러 실시양태에서, Ra가 -H이고, R3이 -OMe이고, R1이 이며, R2가 구조 중 하나인 경우, A-고리는 하기 고리가 아니다:
몇몇 실시양태에서, 화학식 I은 다음 구조 중 어느 것도 포함하지 않는다:
몇몇 실시양태에서, 화학식 I은 다음 구조 중 어느 것도 포함하지 않는다:
몇몇 실시양태에서, 화학식 I은 다음 구조 중 어느 것도 포함하지 않는다:
화학식 I의 구조의 여러 실시양태에서, R2가 인 경우, R1은 가 아니다.
화학식 I의 구조의 여러 실시양태에서, R2가 인 경우, R1은 이다.
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물로 표시된다:
여러 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(4,4- 디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, N-(5-사이클로부틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(1H-피롤-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(1H-이미다졸-2-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)옥사졸-4-아민, N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-5-메틸옥사졸-2-아민, N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-5-메틸티아졸-2-아민, N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민, N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(1H-테트라졸-5-일)퀴나졸린-4-아민, N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)티아졸-4-아민, N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민, N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-1,2,4-티아디아졸-3-아민, N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-1,2,4-티아디아졸-3-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(2H-1,2,3-트리아졸-4-일)퀴나졸린-4-아민, 6-메톡시-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 6-메톡시-N2,N2-디메틸-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민, N2-부틸-6-메톡시-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민, 6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(피페라진-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, N2-사이클로프로필-6-메톡시-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민, 2-(아제티딘-1-일)-6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 6-메톡시-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-카보니트릴, 6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(피페리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 6-메톡시-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민, 2-(3,5-디플루오로페닐)-6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 6-메톡시-N2-(2-메톡시에틸)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민, 1-(6-메톡시-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-일)-3-메틸우레아, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민, N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)-5-메틸이속사졸-3-아민, N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)-5-메틸티아졸-2-아민, N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)-5-메틸옥사졸-2-아민, N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-일)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-인-1-일)퀴나졸린-4-아민, 1-(6-메톡시-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-일)피페리딘-4-올, N4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-N2,N2-디메틸-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민, N2-부틸-N4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민, N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-(피페라진-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, N2-사이클로프로필-N4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민, 2-(아제티딘-1-일)-N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 4-((5-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-카보니트릴, N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, N4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민, 2-(3,5-디플루오로페닐)-N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, N4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-N2-(2-메톡시에틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민, 1-(4-((5-에틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-일)-3-메틸우레아, N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-N2,N2-디메틸-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민, N2-부틸-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민, N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-(피페라진-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, N2-사이클로프로필-N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민, 2-(아제티딘-1-일)-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 4-((5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-카보니트릴, N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-(피페리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민, N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(3,5-디플루오로페닐)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-N2-(2-메톡시에틸)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민, 1-(4-((5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)아미노)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-일)-3-메틸우레아, N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 6-메톡시-N4-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-N2,N2-디메틸-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민, N2-부틸-6-메톡시-N4-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민, 6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(피페라진-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 2-(3,5-디플루오로페닐)-6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 6-메톡시-N2-(2-메톡시에틸)-N4-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민, 1-(6-메톡시-4-((5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)아미노)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-일)-3-메틸우레아, 6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, (E)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(5-(프로프-1-엔-1-일)-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(4-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(4-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 2 -(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-N-(5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-아민, N-(5-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린-4-아민, (E)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-7-(3-(디메틸아미노)프로폭시)-6-메톡시-N-(5-(프로프-1-엔-1-일)-1H-피라졸-3-일)퀴나졸린-4-아민, N-(5-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)이속사졸-3-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(1H-피롤-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)-N-(티오펜-2-일)퀴나졸린-4-아민, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(푸란-2-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민, 및 4-(6-메톡시-4-(메틸(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2-일)티오모폴린 1,1-디옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물로 표시된다.
여러 실시양태에서, 임의적으로 치환되는 기(예를 들어, 화학식 I 등의)는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, 하이드록시 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기(들)로 치환될 수 있다. 여러 실시양태에서, 치환되는 경우, R1의 임의적인 치환기는 아미노, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알콕시 및 할로겐 중 하나 이상으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 치환되는 경우, R2의 임의적인 치환기는 아미노, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알콕시 및 할로겐 중 하나 이상으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 치환되는 경우, Ra의 임의적인 치환기는 아미노, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알콕시 및 할로겐 중 하나 이상으로부터 선택된다.
화학식 IA의 화합물
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 추가로 하기 화학식 IA의 구조로 표시된다:
[화학식 IA]
상기 식에서, A 고리는 고리 구조 AIa로 표시되며; 나머지 변수는 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
여러 실시양태에서, 고리 구조 AIa는 다음 구조 중 하나에 의해 추가로 표시된다:
화학식 IB의 화합물
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 추가로 하기 화학식 IB의 구조로 표시된다:
[화학식 IB]
상기 식에서, B 고리는 헤테로아릴을 나타내며; R7은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 O이거나 존재하지 않고(예를 들어, 퀴나졸리닐 고리와 R7 사이의 직접 결합); 나머지 변수는 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같다.
여러 실시양태에서, B 고리는 다음과 같이 표시된다:
여러 실시양태에서, R7은 존재하는 경우 R8과 함께 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조이다:
화학식 IC의 화합물
몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 IC의 구조로 추가로 표시된다:
[화학식 IC]
상기 식에서, p와 q는 1, 2, 또는 3으로부터 선택되는 정수이고; Xe는 C(Rd)2, N(Rd), O, S 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 존재하는 경우 각각의 Rd는 -H, 할로겐 및 C1-C6 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
여러 실시양태에서, 존재하는 경우 각각의 Rd는 -H, -F 및 -Me로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
몇몇 실시양태에서, 한 화학식의 변수가 정의되지 않은 경우(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC, II, IIp 등 중 어느 하나), 이러한 변수는 본원의 다른 곳에 제공되는 것과 같이 정의될 수 있다(예를 들어, 화학식 I의 경우 등).
치료 방법
몇몇 실시양태는 장애 치료가 필요한 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 퀴나졸리닐 화합물 또는 퀴나졸리닐 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여함을 포함하는 장애 치료에 관한 것이다. 몇몇 실시양태에서, 장애는 키나제 효소와 관련이 있다.
암은 단백질 키나제가 조절 과정에서 중요한 역할을 하도록 세포 분열, 분화 및 세포사멸을 제어하는 통상적인 과정을 조절함으로써 발생한다. 따라서, 개시된 퀴나졸리닐 화합물이 직접 표적으로 삼는 이러한 키나제의 부분적인 비한정적 목록에는 CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, FMS, JNK1, JNK2, JNK3, PLK4, FLT3, FLT3(D835V), FLT3(ITD), FLT3(F691L), FLT3(N841I), FLT3(D835H), FLT3(D835Y), FLT3(K663Q), FLT3(N841l), MYLK4, NUAK2, CSF1R, DAPK3, RIOK2, HIPK1, ALK, MYLK, EGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, VEGFR, JAK1, ABL1, DAPK2, LTK가 포함된다. 개시된 퀴나졸리닐에 의해 표적화되는 다른 암 관련 키나제는 abl, Akt, Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, s-Src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, rRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, Fgr, fit-1, FLK-4, Fps, Fyn, Hck, HER, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, Ros, Tie1, Tie2, Trk, Yes, 및 Zap70을 포함한다(이들로 국한되지는 않는다).
포유동물 생물학에서, 이러한 단백질 키나제는 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 신호전달 경로를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 개시된 퀴나졸리닐 화합물은 MAPK 신호전달 경로를 파괴하는 방법(예를 들어, 암, 자가면역 질환 및/또는 DMD를 치료하기 위해)에 사용된다.
지질 키나제(예를 들어, PI3K)는 단백질 키나제와 구조적 유사성을 갖는 별도의 키나제 군을 구성한다. 몇몇 실시양태에서, 개시된 퀴나졸리닐 화합물은 지질 키나제 매개 장애(예를 들어, 암, 자가면역 질환 및/또는 DMD)를 치료하는 방법에 사용될 수 있다.
몇몇 실시양태는 본원에 기재된 퀴나졸리닐 화합물 또는 본원에 기재된 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는, 키나제(예를 들어, 단백질 또는 지질) 관련 질환 또는 장애(예를 들어, 암, 자가면역 질환 및/또는 DMD)를 치료하는 방법에 관한 것이다. 여러 실시양태에서, 키나제-관련 질환은 암, 자가면역 질환 및/또는 DMD이다. 몇몇 실시양태에서, 암은 결장직장암, 위암, 위장암, 식도암, 간암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 방광암, 신장암, 난소암, 폐암, 흑색종 및 다발성 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, 자가면역 질환은 궤양성 대장염, 크론병(Crohn's disease), 전신 홍반 루푸스, 건선, 류마티스 관절염, 제 1 형 당뇨병, 다발성 경화증, 복강병, 이식편 대 숙주병(GVHD), 쇼그렌(Sjogren) 증후군, 그레이브스병(Graves' Disease), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's Thyroiditis), 자가면역 간염, 베체트병(Behcet's Disease), 아토피성 피부염, 캐슬만(Castleman)병, 알레르기성 비염, 습진, 드레슬러 증후군(Dressler's Syndrome), 호산구성 식도염, 섬유근육통, 길랑-바레(Guillain-Barre) 증후군, 소아 관절염, 가와사키(Kawasaki)병, 무렌 궤양(Mooren's ulcer), 혼합 결합조직병, 패리 롬버그(Parry Romberg) 증후군, 원발성 담즙성 간경변, 원발성 경화성 담관염, 건선성 관절염, 유육종증, 경피증, 미분화 결합 조직 질환, 포도막염, 혈관염 및 백반증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 암에 걸린 것으로 의심되거나 암에 걸릴 위험이 있는 환자에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 암, 자가면역 질환 및/또는 DMD를 치료하는 방법은 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 암, 자가면역 질환 및/또는 DMD를 앓고 있는 환자에게 투여함을 포함한다.
여러 실시양태에서, 퀴나졸리닐 화합물에 의해 저해되는 키나제는 CLK1, CLK4, PLK4, FLT3 및 JNK1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 키나제는 모두 암 질환 관련성이 있고, JNK1은 자가면역 질환과 관련성이 있으며, CLK1/4는 뒤시엔 근이영양증(DMD)과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.
여러 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 개시된 키나제 중 하나 이상에 결합하는 능력을 그 특징으로 한다. 여러 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 본원에 개시된 키나제에 대한 해리 상수(Kd)가 약 1200nM 이하, 1000nM 이하, 780nM 이하, 500nM 이하, 250nM 이하, 150nM 이하, 100nM 이하, 50nM 이하, 25nM 이하, 10nM 이하, 5nM 이하, 1nM 이하, 0.1nM 이하, 0.01nM 이하, 또는 앞서 언급한 값을 포함하고/하거나 이에 걸친 범위인 것을 그 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, Kd 값은 0.9% DMSO 수용액에서 측정될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, Kd는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이 리간드화된 친화성 비드를 사용하여 측정된다. 여러 실시양태에서, Kd는 1× 결합 완충액[예를 들어, 20% 씨블록(SeaBlock), 0.17× PBS, 0.05% 트윈(Tween) 20, 6mM DTT]에서 키나제, 리간드화된 친화성 비드 및 화합물을 결합하여 항온처리함으로써 측정된다.
여러 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 개시된 CLK1, CLK4, PLK4, FLT3 및/또는 JNK1 중 하나 이상에 결합하는 능력을 그 특징으로 한다. 여러 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 CLK1, CLK4, PLK4, FLT3 및/또는 JNK1에 대한 해리 상수(Kd)가 약 1200nM 이하, 1000nM 이하, 780nM 이하, 500nM 이하, 250nM 이하, 150nM 이하, 100nM 이하, 50nM 이하, 25nM 이하, 10nM 이하, 5nM 이하, 1nM 이하, 0.1nM 이하, 0.01nM 이하, 또는 앞서 언급한 값을 포함하고/하거나 이에 걸친 범위인 것을 그 특징으로 한다. 여러 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 개시된 바와 같은 CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, FMS, JNK1, JNK2, JNK3, PLK4, FLT3, FLT3(D835V), FLT3(ITD), FLT3(F691L), FLT3(N841I), FLT3(D835H), FLT3(D835Y), FLT3(K663Q), FLT3(N841l), MYLK4, NUAK2, CSF1R, DAPK3, RIOK2, HIPK1, ALK, MYLK, EGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, VEGFR, JAK1, ABL1, DAPK2 및/또는 LTK중 하나 이상에 결합하는 능력을 그 특징으로 한다. 여러 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, FMS, JNK1, JNK2, JNK3, PLK4, FLT3, FLT3(D835V), FLT3(ITD), FLT3(F691L), FLT3(N841I), FLT3(D835H), FLT3(D835Y), FLT3(K663Q), FLT3(N841l), MYLK4, NUAK2, CSF1R, DAPK3, RIOK2, HIPK1, ALK, MYLK, EGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, VEGFR, JAK1, ABL1, DAPK2, 및/또는 LTK에 대한 해리 상수(Kd)가 약 1200nM 이하, 1000nM 이하, 780nM 이하, 500nM 이하, 250nM 이하, 150nM 이하, 100nM 이하, 50nM 이하, 25nM 이하, 10nM 이하, 5nM 이하, 1nM 이하, 0.1nM 이하, 0.01nM 이하, 또는 앞서 언급한 값을 포함하고/하거나 이에 걸쳐 있는 범위인 것을 그 특징으로 한다. 여러 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 개시된 abl, Akt, Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, s-Src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, rRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, Fgr, fit-1, FLK-4, Fps, Fyn, Hck, HER, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, Ros, Tie1, Tie2, Trk, Yes, 및/또는 Zap70 중 하나 이상에 결합하는 능력을 그 특징으로 한다. 여러 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 abl, Akt, Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, s-Src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, rRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, Fgr, fit-1, FLK-4, Fps, Fyn, Hck, HER, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, Ros, Tie1, Tie2, Trk, Yes, 및/또는 Zap70에 대한 해리 상수(Kd)가 약 1200nM 이하, 1000nM 이하, 780nM 이하, 500nM 이하, 250nM 이하, 150nM 이하, 100nM 이하, 50nM 이하, 25nM 이하, 10nM 이하, 5nM 이하, 1nM 이하, 0.1nM 이하, 0.01nM 이하, 또는 앞서 언급한 값을 포함하고/하거나 이에 걸친 범위인 것을 그 특징으로 한다. 몇몇 실시양태에서, Kd 값은 0.9% DMSO 수용액에서 측정될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, Kd는 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같이 리간드화된 친화성 비드를 사용하여 측정된다. 여러 실시양태에서, Kd는 1× 결합 완충액(예를 들어, 20% 씨블록, 0.17× PBS, 0.05% 트윈 20, 6mM DTT)에서 키나제, 리간드화된 친화성 비드 및 화합물을 결합하여 항온처리함으로써 측정된다.
여러 실시양태에서, 키나제 효소 표적(예를 들어, 저해를 위한)은 야생형 효소가 아닌 돌연변이체 효소이다. 몇몇 실시양태에서, 저해제는 화학식 I의 화합물일 수 있다. 여러 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 야생형에 비해 돌연변이체의 경우 1.1배 이상, 2배 이상, 5배 이상, 10배 이상, 20배 이상, 30배 이상, 40배 이상, 50배 이상, 60배 이상, 70배 이상, 80배 이상, 90배 이상 또는 100배 이상 효능이 있다. 여러 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 IC50은 야생형에 비해 돌연변이체의 경우 0.5, 0.1, 0.05 또는 0.01%만큼 크다(즉, IC50 수치 값은 돌연변이체의 경우 더 낮다). 여러 실시양태에서, 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 화학식 I의 화합물의 IC50은 약 100nM 이하이다(예를 들어, 효능은 적어도 100nM만큼 좋다). 여러 실시양태에서, 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 화학식 I의 화합물의 IC50은 약 10nM 이하이다(예를 들어, 효능은 적어도 10nM만큼 좋다). 몇몇 실시양태에서, 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 화학식 I의 화합물의 IC50은 한 자릿수nM 이하이다(예를 들어, 효능은 적어도 한 자릿수nM 만큼 좋다). 몇몇 실시양태에서, 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 화학식 I의 화합물의 IC50은 적어도 야생형 키나제에 대한 것만큼 돌연변이체 또는 돌연변이에 대해 효과적이다.
여러 실시양태에서, 키나제 효소 표적(예를 들어, 저해를 위한)은 야생형 효소가 아닌 돌연변이체 CLK1, CLK4, PLK4, FLT3 및/또는 JNK1 효소이다. 몇몇 실시양태에서, 저해제는 화학식 I의 화합물일 수 있다. 여러 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 야생형에 비해 돌연변이체에 대해 1.1배 이상, 2배 이상, 5배 이상, 10배 이상, 20배 이상, 30배 이상, 40배 이상, 50배 이상, 60배 이상, 70배 이상, 80배 이상, 90배 이상 또는 100배 이상 효능이 있다. 여러 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 IC50은 야생형에 비해 돌연변이체 CLK1, CLK4, PLK4, FLT3 및/또는 JNK1에 대해 0.5, 0.1, 0.05 또는 0.01%만큼 크다(즉, IC50의 수치 값은 돌연변이체의 경우 더 낮다). 여러 실시양태에서, CLK1, CLK4, PLK4, FLT3 및/또는 JNK1의 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 화학식 I의 화합물의 IC50은 약 100nM 이하이다(예를 들어, 효능이 적어도 100nM만큼 좋다). 여러 실시양태에서, CLK1, CLK4, PLK4, FLT3 및/또는 JNK1의 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 화학식 I의 화합물의 IC50은 약 10nM 이하이다(예를 들어, 효능은 적어도 10nM만큼 좋다). 여러 실시양태에서, CLK1, CLK4, PLK4, FLT3 및/또는 JNK1의 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 화학식 I의 화합물의 IC50은 한 자릿수nM 이하이다(예를 들어, 효능은 적어도 한 자릿수nM만큼 좋다). 여러 실시양태에서, CLK1, CLK4, PLK4, FLT3 및/또는 JNK1의 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 화학식 I의 화합물의 IC50은 적어도 야생형 키나제에 대한 것만큼 돌연변이체 또는 돌연변이에 대해 효과적이다.
여러 실시양태에서, 키나제 효소 표적(예를 들어, 저해를 위한)은 야생형 효소가 아니라 돌연변이체 CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, FMS, JNK1, JNK2, JNK3, PLK4, FLT3, FLT3(D835V), FLT3(ITD), FLT3(F691L), FLT3(N841I), FLT3(D835H), FLT3(D835Y), FLT3(K663Q), FLT3(N841l), MYLK4, NUAK2, CSF1R, DAPK3, RIOK2, HIPK1, ALK, MYLK, EGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, VEGFR, JAK1, ABL1, DAPK2 및/또는 LTK 효소이다. 몇몇 실시양태에서, 저해제는 화학식 I의 화합물일 수 있다. 여러 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 야생형에 비해 돌연변이체에 대해 1.1배 이상, 2배 이상, 5배 이상, 10배 이상, 20배 이상, 30배 이상, 40배 이상, 50배 이상, 60배 이상, 70배 이상, 80배 이상, 90배 이상 또는 100배 이상 효능이 있다. 여러 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 IC50은 야생형에 비해 돌연변이체 CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, FMS, JNK1, JNK2, JNK3, PLK4, FLT3, FLT3(D835V), FLT3(ITD), FLT3(F691L), FLT3(N841I), FLT3(D835H), FLT3(D835Y), FLT3(K663Q), FLT3(N841l), MYLK4, NUAK2, CSF1R, DAPK3, RIOK2, HIPK1, ALK, MYLK, EGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, VEGFR, JAK1, ABL1, DAPK2 및/또는 LTK에 대해 0.5, 0.1, 0.05 또는 0.01%만큼 크다(즉, IC50 수치 값은 돌연변이체의 경우 더 낮음). 여러 실시양태에서, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, FMS, JNK1, JNK2, JNK3, PLK4, FLT3, FLT3(D835V), FLT3(ITD), FLT3(F691L), FLT3(N841I), FLT3(D835H), FLT3(D835Y), FLT3(K663Q), FLT3(N841l), MYLK4, NUAK2, CSF1R, DAPK3, RIOK2, HIPK1, ALK, MYLK, EGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, VEGFR, JAK1, ABL1, DAPK2 및/또는 LTK의 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 화학식 I의 화합물의 IC50은 약 100nM 이하이다(예를 들어, 효능은 적어도 100nM만큼 좋다). 여러 실시양태에서, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, FMS, JNK1, JNK2, JNK3, PLK4, FLT3, FLT3(D835V), FLT3(ITD), FLT3(F691L), FLT3(N841I), FLT3(D835H), FLT3(D835Y), FLT3(K663Q), FLT3(N841l), MYLK4, NUAK2, CSF1R, DAPK3, RIOK2, HIPK1, ALK, MYLK, EGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, VEGFR, JAK1, ABL1, DAPK2 및/또는 LTK의 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 화학식 I의 화합물의 IC50은 약 10nM 이하이다(예를 들어, 효능은 적어도 10nM만큼 좋다). 여러 실시양태에서, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, FMS, JNK1, JNK2, JNK3, PLK4, FLT3, FLT3(D835V), FLT3(ITD), FLT3(F691L), FLT3(N841I), FLT3(D835H), FLT3(D835Y), FLT3(K663Q), FLT3(N841l), MYLK4, NUAK2, CSF1R, DAPK3, RIOK2, HIPK1, ALK, MYLK, EGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, VEGFR, JAK1, ABL1, DAPK2 및/또는 LTK의 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 화학식 I의 화합물의 IC50은 한 자릿수nM 이하이다(예를 들어, 효능은 적어도 한 자릿수nM만큼 좋다). 여러 실시양태에서, CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, FMS, JNK1, JNK2, JNK3, PLK4, FLT3, FLT3(D835V), FLT3(ITD), FLT3(F691L), FLT3(N841I), FLT3(D835H), FLT3(D835Y), FLT3(K663Q), FLT3(N841l), MYLK4, NUAK2, CSF1R, DAPK3, RIOK2, HIPK1, ALK, MYLK, EGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, VEGFR, JAK1, ABL1, DAPK2 및/또는 LTK의 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 화학식 I의 화합물의 IC50은 적어도 야생형 키나제에 대한 것만큼 돌연변이체 또는 돌연변이에 대해 효과적이다.
여러 실시양태에서, 키나제 효소 표적(예를 들어, 저해를 위한)은 야생형 효소가 아닌 돌연변이체 abl, Akt, Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, s-Src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, rRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, Fgr, fit-1, FLK-4, Fps, Fyn, Hck, HER, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, Ros, Tie1, Tie2, Trk, Yes 및/또는 Zap70 효소이다. 몇몇 실시양태에서, 저해제는 화학식 I의 화합물일 수 있다. 여러 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 야생형에 비해 돌연변이체의 경우 1.1배 이상, 2배 이상, 5배 이상, 10배 이상, 20배 이상, 30배 이상, 40배 이상, 50배 이상, 60배 이상, 70배 이상, 80배 이상, 90배 이상 또는 100배 이상 효능이 있다. 여러 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 IC50은 야생형에 비해 돌연변이체 abl, Akt, Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, s-Src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, rRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, Fgr, fit-1, FLK-4, Fps, Fyn, Hck, HER, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, Ros, Tie1, Tie2, Trk, Yes 및/또는 Zap70에 대해 0.5, 0.1, 0.05 또는 0.01% 만큼 크다(즉, IC50의 수치 값은 돌연변이의 경우 더 낮다). 여러 실시양태에서, abl, Akt, Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, s-Src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, rRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, Fgr, fit-1, FLK-4, Fps, Fyn, Hck, HER, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, Ros, Tie1, Tie2, Trk, Yes 및/또는 Zap70의 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 화학식 I의 화합물의 IC50은 약 100nM 이하이다(예를 들어, 효능은 적어도 100nM만큼 좋다). 여러 실시양태에서, abl, Akt, Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, s-Src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, rRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, Fgr, fit-1, FLK-4, Fps, Fyn, Hck, HER, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, Ros, Tie1, Tie2, Trk, Yes 및/또는 Zap70의 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 화학식 I의 화합물의 IC50은 약 10nM 이하이다(예를 들어, 효능은 적어도 10nM만큼 좋다). 여러 실시양태에서, abl, Akt, Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, s-Src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, rRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, Fgr, fit-1, FLK-4, Fps, Fyn, Hck, HER, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, Ros, Tie1, Tie2, Trk, Yes 및/또는 Zap70의 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 화학식 I의 화합물의 IC50은 한 자릿수nM 이하이다(예컨대, 효능은 적어도 한 자릿수nM만큼 좋다). 여러 실시양태에서, abl, Akt, Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, s-Src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, rRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, Fgr, fit-1, FLK-4, Fps, Fyn, Hck, HER, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, Ros, Tie1, Tie2, Trk, Yes 및/또는 Zap70의 돌연변이체 또는 돌연변이에 대한 화학식 I의 화합물의 IC50은 적어도 야생형 키나제의 경우만큼 돌연변이체 또는 돌연변이에 대해 효과적이다.
방법의 여러 실시양태에서, 대상체는 다중-표적화된 키나제 저해제("MKI") 또는 표적화된 키나제 저해제를 투여받은 적이 있다(또는 여전히 투여 중이다). MKI 또는 표적화된 저해제를 사용하는 동안, 대상체에서는 이전 MKI 또는 표적화된 저해제에 내성이 생긴 종양이 발생한다. 이 시점에서, 간단히 화학식 I의 화합물을 투여할 수 있다. 다르게는, 대상체가 현재 키나제 돌연변이(예컨대, 이전 치료법에 대한 내성을 초래하는 아미노산 변화)를 갖는 종양을 갖고 있는지 확인할 수 있다. 대상체가 명시된 돌연변이를 갖는 종양을 갖고 있는 경우, 대상체에게 화학식 I의 화합물을 투여할 수 있다.
투여 및 약학 조성물
몇몇 실시양태에서, 퀴나졸리닐 화합물은 치료 유효 투여량으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 일반적으로 1일 용량은 약 0.25mg/kg 내지 약 120mg/kg(체중) 이상, 약 0.5mg/kg 이하 내지 약 70mg/kg(체중), 약 1.0mg/kg 내지 약 50mg/kg(체중), 또는 약 1.5mg/kg 내지 약 10mg/kg(체중)일 수 있다. 따라서, 70kg의 사람에게 투여하는 경우, 투여량 범위는 1일 약 17mg 내지 1일 약 8000mg, 1일 약 35mg 이하 내지 1일 약 7000mg 이상, 1일 약 70mg 내지 1일 약 6000mg, 1일 약 100mg 내지 1일 약 5000mg, 또는 1일 약 200mg 내지 약 3000mg일 것이다. 투여되는 활성 화합물의 양은 물론 치료되는 대상체 및 질환 상태, 고통의 중증도, 투여 방식 및 일정, 처방 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
본원에 개시된 퀴나졸리닐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 경구, 피하, 정맥내, 비강내, 국소, 경피, 복강내, 근육내, 폐내, 질내, 직장 또는 안구내를 포함하나 이들로 한정되지 않는, 유사한 유용성을 제공하는 약제에 대해 허용되는 임의의 투여 방식을 통해 이루어질 수 있다. 경구 및 비경구 투여는 바람직한 실시양태의 주제인 증상을 치료하는데 있어서 통상적이다.
상기 기재된 바와 같이 유용한 퀴나졸리닐 화합물은 이들 질병의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 문헌[Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21판, Lippincott Williams & Wilkins(2005)](그 전체 내용이 참조로 포함됨)에 개시된 것과 같은 표준 약학 제형화 기술이 이용된다. 따라서, 일부 실시양태는 (a) 안전하고 치료 면에서 유효한 양의 본원에 기재된 화합물(이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 다형체 및 용매화물 포함) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (b) 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 이들의 조합을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
상기 기재된 바와 같이 유용한 선택된 화합물에 더하여, 실시양태는 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 조성물을 포함한다. "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제"라는 용어에는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 약학 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 약제의 사용은 해당 분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 약제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 또한, 당해 분야에서 일반적으로 사용되는 다양한 보조제를 포함할 수 있다. 약학 조성물에 다양한 성분을 포함시키는 것에 대한 고려사항은 예를 들어 길맨(Gilman) 등(Eds.)의 문헌[(1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press](이는 전체 내용이 참고로 본원에 포함됨)에 기재되어 있다.
약학적으로 허용가능한 담체 또는 이의 성분으로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 락토스, 글루코스 및 슈크로스와 같은 당; 옥수수 전분, 감자 전분 등의 전분; 셀룰로스, 및 소듐 카복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스 같은 그의 유도체; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 스테아르산, 스테아르산마그네슘 등의 고체 윤활제; 황산칼슘; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 테오브로마유 등의 식물유; 프로필렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜 등의 폴리올; 알긴산; 트윈스(TWEENS)와 같은 유화제; 라우릴황산나트륨과 같은 습윤제; 착색제; 향미제; 정제화제, 안정제; 항산화제; 보존제; 발열원이 없는 물; 등장성 식염수; 및 포스페이트 완충 용액이다.
해당 퀴나졸리닐 화합물과 함께 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체의 선택은 기본적으로 화합물이 투여되는 방식에 따라 결정된다.
본원에 기재된 퀴나졸리닐 조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제공된다. 본원에 사용된 "단위 투여 형태"는 우수한 의학적 관행에 따라 동물, 바람직하게는 포유동물 대상체에게 단일 용량으로 투여하기에 적합한 양의 화합물을 함유하는 조성물이다. 그러나, 단일 또는 단위 투여 형태의 제제는 투여 형태가 1일 1회 또는 치료 과정당 1회 투여된다는 것을 의미하지는 않는다. 이러한 투여 형태는 1일 1회, 2회, 3회 또는 그 이상 투여되는 것으로 고려되며, 일정 기간(예를 들어, 약 30분으로부터 약 2 내지 6시간까지)에 걸쳐 주입으로 투여되거나 연속 주입으로 투여될 수 있으며, 치료 과정 동안 1회보다 다수회 투여될 수 있지만, 1회 투여가 구체적으로 배제되지는 않는다. 당업자는 제형화가 치료의 전체 과정을 구체적으로 고려하지는 않으며, 그러한 결정이 제형화보다는 치료 분야의 숙련가에게 달려있다는 점을 인식할 것이다.
상기 기재된 바와 같이 유용한 퀴나졸리닐 조성물은 다양한 투여 경로, 예를 들어 경구, 비강, 직장, 국소(경피 포함), 안구, 뇌내, 두개내, 척수강내, 동맥내, 정맥내, 근육내 또는 기타 비경구 투여 경로에 적합한 임의의 다양한 형태일 수 있다. 당업자는 경구 및 비강 조성물이 흡입에 의해 투여되고 이용가능한 방법을 이용하여 제조되는 조성물을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 원하는 특정 투여 경로에 따라, 당업계에 잘 알려진 다양한 약학적으로 허용가능한 담체가 사용될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체에는 예를 들어 고체 또는 액체 충전제, 희석제, 하이드로트로프(hydrotrope), 표면-활성제 및 캡슐화 물질이 포함된다. 화합물의 저해 활성을 실질적으로 방해하지 않는 임의의 약학-활성 물질이 포함될 수 있다. 화합물과 함께 사용되는 담체의 양은 화합물의 단위 용량당 투여를 위한 실제적인 양의 물질을 제공하기에 충분하다. 본원에 기재된 방법에 유용한 투여 형태를 제조하기 위한 기법 및 조성물은 다음 참조문헌에 기재되어 있으며, 이들 참조문헌은 모두 본원에 참고로 포함된다: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 및 10 [뱅커(Banker) & 로즈(Rhodes), editors, 2002]; 리버만(Lieberman) 등, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); 및 안젤(Ansel), Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8판(2004).
정제, 캡슐, 과립 및 벌크 분말과 같은 고체 형태를 포함하는 다양한 경구 투여 형태가 사용될 수 있다. 정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동-유도제 및 용융제를 함유하여 압축, 정제 분쇄, 장용-코팅, 당-코팅, 필름-코팅 또는 다중-압축될 수 있다. 액체 경구 투여 형태는 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융제, 착색제 및 향미제를 함유하는, 수용액, 유화액, 현탁액, 비발포성 과립으로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액, 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 제제를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 경구 제제는 디메틸아세트아미드(DMA)를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 경구 제제는 약 1% 이하, 5% 이하, 7.5% 이하, 10% 이하, 15% 이하, 또는 언급된 값을 포함하고/하거나 이에 걸친 범위의 양(중량% 단위)으로 DMA를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 경구 제제는 프로필렌 글리콜(PG)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 경구 제제는 약 10% 이하, 20% 이하, 25% 이하, 30% 이하, 35% 이하, 또는 언급된 값을 포함하고/하거나 이들에 걸친 범위의 양(중량% 단위)으로 PG를 포함한다. 일부 실시양태에서, 경구 제제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 경구 제제는 약 15% 이하, 25% 이하, 30% 이하, 35% 이하, 40% 이하, 또는 상기 언급된 값을 포함하고/하거나 이에 걸친 범위의 양(중량% 단위)으로 PEG를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 경구 제제는 물을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 경구 제제는 약 15% 이하, 25% 이하, 30% 이하, 35% 이하, 40% 이하, 또는 상기 언급된 값을 포함하고/하거나 이들에 걸친 범위의 양(중량% 단위)으로 물을 포함한다.
경구 투여를 위한 단위 투여 형태의 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 널리 공지되어 있다. 정제는 전형적으로 탄산칼슘, 탄산나트륨, 만니톨, 락토스 및 셀룰로스와 같은 불활성 희석제; 전분, 젤라틴, 슈크로스 등의 결합제; 전분, 알긴산, 크로스카르멜로스 등의 붕해제; 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석과 같은 윤활제 등의 통상적인 약학적으로 양립가능한 보조제를 포함한다. 이산화규소와 같은 활택제가 분말 혼합물의 유동 특성을 개선하는 데 사용될 수 있다. 외관을 위해 FD&C 염료와 같은 착색제를 첨가할 수 있다. 아스파탐, 사카린, 멘톨, 페퍼민트 및 과일 향과 같은 감미제 및 향미제는 씹어먹는 정제에 유용한 보조제이다. 캡슐은 전형적으로 상기 개시된 하나 이상의 고체 희석제를 포함한다. 담체 성분의 선택은 맛, 비용 및 보관 안정성과 같은 2차 고려 사항(이는 중요하지 않음)에 따라 달라지며, 당업자가 쉽게 선택할 수 있다.
경구용 조성물에는 또한 액체 용액, 유화액, 현탁액 등이 포함된다. 이러한 조성물의 제조에 적합한 약학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 시럽, 엘릭서, 유화액 및 현탁액용 담체의 일반적인 성분에는 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 슈크로스, 소르비톨 및 물이 포함된다. 현탁액의 경우, 일반적인 현탁제에는 메틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, AVICEL RC-591, 트라가칸트 및 알긴산나트륨이 포함되고; 일반적인 습윤제는 레시틴 및 폴리소르베이트 80을 포함하며; 대표적인 보존제로는 메틸 파라벤, 벤조산나트륨이 있다. 경구용 액체 조성물은 또한 상기 개시된 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다.
이러한 조성물은 또한 통상적인 방법에 의해, 전형적으로 pH 또는 시간-의존성 코팅으로 코팅될 수 있어서, 해당 화합물은 원하는 국소 투여 장소 근처에서 또는 목적하는 작용을 연장시키기 위해 다양한 시간에 위장관에서 방출된다. 이러한 투여 형태는 전형적으로 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트, 에틸 셀룰로스, 유드라짓 코팅, 왁스 및 셸락 중 하나 이상을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본원에 기재된 조성물은 임의적으로 다른 약물 활성물질(예를 들어, 활성 약학적 약제)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본원의 다른 곳에 개시된 바와 같은 하나 이상의 퀴나졸리닐 화합물을 포함할 수 있다.
해당 화합물의 전신 전달을 달성하는데 유용한 다른 조성물은 설하, 협측 및 비강 투여 형태를 포함한다. 이러한 조성물은 전형적으로 슈크로스, 소르비톨 및 만니톨과 같은 가용성 충전제 물질; 및 아라비아 고무, 미정질 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스와 같은 결합제중 하나 이상을 포함한다. 상기 개시된 활택제, 윤활제, 감미제, 착색제, 항산화제 및 향미제도 포함될 수 있다.
국소 안과용으로 제형화된 액체 조성물은 눈에 국소 투여될 수 있도록 제형화된다. 때로는 제형화 고려 사항(예컨대, 약물 안정성)이 최적 미만의 편안함을 필요로 할 수 있지만, 편안함이 최대한 극대화되어야 한다. 편안함을 최대화할 수 없는 경우, 액체는 국소 안과용으로 환자가 견딜 수 있도록 제형화되어야 한다. 또한, 안과적으로 허용되는 액체는 일회용으로 포장하거나 또는 여러 번 사용할 경우 오염을 방지하기 위해 보존제를 함유해야 한다.
안과 용도의 경우, 생리 식염수 용액을 주요 비히클로서 사용하여 흔히 용액 또는 약제를 제조한다. 안과용 용액은 바람직하게는 적절한 완충제 시스템을 사용하여 편안한 pH로 유지되어야 한다. 제제는 또한 통상적인 약학적으로 허용가능한 보존제, 안정제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물에 사용될 수 있는 보존제는 벤잘코늄 클로라이드, PHMB, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은, 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 유용한 계면활성제는 예를 들어 트윈 80이다. 마찬가지로, 다양한 유용한 비히클이 본원에 개시된 안과용 제제에 사용될 수 있다. 이러한 비히클에는 폴리비닐 알코올, 포비돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 정제수가 포함되지만 이들로 한정되지는 않는다.
긴장성 조절제가 필요에 따라 또는 편리하게 첨가될 수 있다. 이들은 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는 임의의 기타 안과적으로 허용되는 적절한 긴장성 조절제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
생성된 제제가 안과적으로 허용되는 한, 다양한 완충제 및 pH 조정 수단을 사용할 수 있다. 많은 조성물의 경우, pH는 4 내지 9이다. 따라서, 완충제에는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제가 포함된다. 필요에 따라 이러한 제제의 pH를 조정하기 위해 산 또는 염기를 사용할 수 있다.
유사한 맥락에서, 안과적으로 허용되는 항산화제는 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아세틸시스테인, 부틸화 하이드록시아니솔 및 부틸화 하이드록시톨루엔을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.
안과용 제제에 포함될 수 있는 기타 부형제 성분은 킬레이트제이다. 유용한 킬레이트제는 에데테이트 이나트륨이지만, 다른 킬레이트제도 이것 대신 또는 이것과 함께 사용될 수 있다.
국소 사용을 위해, 본원에 개시된 화합물을 함유하는 크림, 연고, 젤, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다. 국소 제제는 일반적으로 약학적 담체, 보조용매, 유화제, 침투 강화제, 보존제 시스템 및 연화제로 구성될 수 있다.
정맥내 투여를 위해, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 식염수 또는 덱스트로스 용액과 같은 약학적으로 허용가능한 희석제에 용해되거나 분산될 수 있다. 원하는 pH를 달성하기 위해 NaOH, 탄산나트륨, 아세트산나트륨, HCl 및 시트르산을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는 적합한 부형제가 포함될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 최종 조성물의 pH는 2 내지 8, 바람직하게는 4 내지 7이다. 항산화제 부형제는 중아황산나트륨, 아세톤 중아황산나트륨, 소듐 포름알데히드, 설폭실레이트, 티오우레아 및 EDTA를 포함할 수 있다. 최종 정맥내 조성물에서 발견되는 적합한 부형제의 다른 비한정적인 예에는 인산나트륨 또는 인산칼륨, 시트르산, 타르타르산, 젤라틴, 및 덱스트로스, 만니톨 및 덱스트란과 같은 탄수화물이 포함될 수 있다. 추가로 허용되는 부형제는 포웰(Powell) 등의 문헌[Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52 238-311] 및 네마(Nema) 등의 문헌[Excipients and their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332](둘 다 그 전체가 참조로 본원에 포함됨)에 기재되어 있다. 정균 또는 정진균 용액을 얻기 위해, 질산페닐수은, 티메로살, 염화벤제토늄, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레졸 및 클로로부탄올을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 항미생물제도 포함될 수 있다.
정맥내 투여용 조성물은 투여 직전에 물에서 멸균수, 식염수 또는 덱스트로스 같은 적합한 희석제로 재구성되는 하나 이상의 고체 형태로 간병인에게 제공될 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물은 비경구 투여가 가능한 용액으로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 투여 전에 추가로 희석되는 용액으로 제공된다. 본원에 기재된 화합물과 다른 약제의 조합을 투여하는 것을 포함하는 실시양태에서, 조합은 간병인에게 혼합물로서 제공될 수 있거나, 또는 간병인이 투여 전에 두 약제를 혼합할 수 있거나, 또는 두 약제를 별도로 투여할 수 있다.
본원에 기재된 활성 화합물의 실제 용량은 특정 화합물 및 치료할 질병에 따라 달라지며; 적절한 용량의 선택은 당업자의 지식 범위 내에 있다.
원하는 경우, 본원에 기재된 퀴나졸리닐 화합물 및 조성물은 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치에 제공될 수 있다. 이러한 팩 또는 장치는 예를 들어 블리스터 팩 같은 금속 또는 플라스틱 호일, 또는 유리, 및 바이알에서와 같은 고무 마개를 포함할 수 있다. 팩이나 디스펜서 장치에는 투여 지침이 첨부될 수 있다. 적합한 약학 담체에서 제형화된 본원에 기재된 화합물 및 조성물을 또한 제조하고, 적절한 용기에 넣고, 표시된 질병의 치료를 위해 라벨링할 수 있다.
제제 중 화합물의 양은 당업자가 사용하는 전체 범위 내에서 다양할 수 있다. 전형적으로, 제제는 중량% 기준으로 전체 제제에 기초하여 약 0.01 내지 99.99 중량%의 본 기술의 화합물을 함유할 것이며, 나머지는 하나 이상의 적합한 약학 부형제이다. 바람직하게는, 화합물은 약 1 내지 80중량%의 수준으로 존재한다. 대표적인 약학 제제는 아래에 기재된다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 경구 제제는 활성 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 조합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본 개시내용의 화합물이 대상체에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 환제, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액, 유화액 등으로 제형화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 약리학적 제제는 고체 부형제를 사용하여 제조될 수 있으며, 임의적으로는 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여 정제를 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 특히 락토스, 슈크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 및 소듐 카복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 제제이다.
여러 실시양태에서, 경구적으로 사용될 수 있는 본원에 기재된 화합물의 약학 조성물은 젤라틴으로 제조된 푸시-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제(예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨)로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시-핏 캡슐은 락토스 같은 충전제, 전분 같은 결합제, 활석 또는 스테아르산마그네슘 같은 윤활제 및 임의적으로 안정제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다.
여러 실시양태는 연질 캡슐에 캡슐화된 본원에 기재된 화합물을 포함하며, 여기에서 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정제를 추가할 수도 있다.
몇몇 실시양태에서, 투여될 조성물의 투여량은 치료할 대상체, 자가면역 질환의 단계, 투여 경로 및 처방하는 임상의의 판단을 포함하는 여러 요인에 따라 달라질 것이다.
제조 방법
본원에 개시된 화합물은 하기에 기재된 방법에 의해, 또는 이들 방법의 변형에 의해 합성될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 퀴나졸리닐 화합물을 합성하는 방법은 퀴나졸리닐 전구체(예를 들어, 화학식 IIp)를 얻고 이를 아민-함유 기와 반응시키는 것을 포함한다:
몇몇 실시양태에서, X는 할로겐 원자(예를 들어, F, Cl, I 또는 Br)이고, 나머지 변수는 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같다. 여러 실시양태에서, X는 Cl이다. 몇몇 실시양태에서, R2는 -OR6 또는 임의적으로 치환되는 (헤테로사이클릴)알키닐이다. 여러 실시양태에서, R6은 메틸, 임의적으로 치환되는 2원 내지 10원 헤테로알킬 및 (헤테로사이클릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, R3은 수소, 할로겐 및 -OMe로 구성된 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, Ra는 수소 또는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬이다. 여러 실시양태에서, A 고리는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴이다.
여러 실시양태에서, 퀴나졸리닐 화합물을 합성하는 방법은 퀴나졸리닐 전구체(예를 들어, 화학식 II)를 얻고 이를 화학식 H-R1을 갖는 친핵성 기와 반응시키는 것을 포함한다:
몇몇 실시양태에서, X는 할로겐 원자(예를 들어, F, Cl, I 또는 Br)이고, 나머지 변수는 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같다. 여러 실시양태에서, R1은 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의적으로 치환되는 카바마이드, -CN 및 -NR4R5로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시양태에서, R4 및 R5 각각은 수소, 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 임의적으로 치환되는 C3-6 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 다르게는, R4 및 R5는 함께 임의적으로 치환되는 3원 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성한다. 여러 실시양태에서, X는 Cl이다. 몇몇 실시양태에서, R2는 -OR6 또는 임의적으로 치환되는 (헤테로사이클릴)알키닐이다. 여러 실시양태에서, R6은 메틸, 임의적으로 치환되는 2원 내지 10원 헤테로알킬 및 (헤테로사이클릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, R3은 수소, 할로겐 및 -OMe로 구성된 군으로부터 선택된다. 여러 실시양태에서, Ra는 수소 또는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬이다. 여러 실시양태에서, A 고리는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴이다.
도 2는 화학식 I의 화합물의 예시적인 합성을 제공한다. 도 2에 도시된 바와 같이, 몇몇 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 다음 단계 중 하나 이상에 의해 제조된다: 제 1 할로겐(예컨대, 클로로) 치환, 제 2 할로겐(예컨대, 클로로) 치환, 커플링(예를 들어, 팔라듐) 및/또는 제 3 할로겐(예를 들어, 클로로) 치환. 여러 실시양태에서, 합성은 도 2의 반응식 1에 도시된 바와 같이 6,7-다이알콕시퀴나졸린 스캐폴드의 2-아미노 및 4-아미노 작용화된 영역을 생성시킨다. 반응식 1의 예시적인 조건 세트는 다음과 같았다: (i) HNRa(고리 A)(1.5당량), DIPEA(1 내지 10당량), DMF, NaI, 70℃; (ii) HNRa(고리 A)(1.05당량), K2CO3(3당량), 크산트포스(0.2당량), Pd(OAc)2(0.15당량), DMF/THF, 70℃; (iii) HR1(5 내지 20당량), DIPEA(6 내지 10당량), DMF, iPrOH, 2-BuOH 또는 조합, 90℃ 통상적인 가열.
방법을 변경하는 방식에는 특히 당업자에게 공지된 온도, 용매, 시약 등이 포함된다. 일반적으로, 본원에 개시된 화합물의 임의의 제조 공정 동안 임의의 관련 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973)]; 및 그린(P.G.M. Green), 우츠(T.W. Wutts)의 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999)](둘 다 그 전체 내용이 참고로 본원에 포함됨)에 기재된 것과 같은 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 적용 가능한 화합물을 합성하는데 유용한 합성 화학 변형은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 라록(R. Larock)의 문헌[Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989], 또는 파퀘트(L. Paquette)가 편집한 문헌[Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995]에 기재된 것들을 포함하고, 상기 문헌 둘 모두는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 본원에 도시되고 기재된 경로는 단지 예시일 뿐이며 어떤 방식으로든 청구범위를 한정하려는 의도가 없으며 그렇게 해석되어서도 안 된다. 당업자는 개시된 합성의 변형을 인식하고 본원의 개시내용에 기초하여 대체 경로를 고안할 수 있을 것이며; 그러한 모든 변형 및 대체 경로는 청구범위 내에 있다.
본 기술의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 이러한 화합물은 순수한 입체 이성질체, 즉 개별 거울상 이성질체 또는 d(1) 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체가 농축된 혼합물로서 제조 또는 단리될 수 있다. 이러한 모든 입체 이성질체(및 농축된 혼합물)는 달리 명시되지 않는 한 본 기술의 범위 내에 포함된다. 순수한 입체 이성질체(또는 농축된 혼합물)는 예를 들어 당업계에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체 선택적 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 다르게는, 예를 들어 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분해제 등을 사용하여, 이러한 화합물의 라세미 혼합물을 분리할 수 있다.
하기 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 절차 또는 그의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 다수의 출발 물질은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘신주 밀워키 소재), 바켐(Bachem)(미국 캘리포니아주 토런스 소재), 엠카-켐스(Emka-Chemce) 또는 시그마(Sigma)(미국 미주리주 세인트 루이스 소재)와 같은 상업적 공급업체로부터 입수 가능하다. 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991)], 문헌[Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-15 및 부록 (Elsevier Science Publishers, 1989)],문헌[Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991)], 문헌[March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley, and Sons, 5판, 2001)] 및 문헌[Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]과 같은 표준 참조 문헌에 기재된 절차, 또는 이의 명백한 변형에 의해 다른 것들을 제조할 수 있다.
본원에 청구된 화합물과 관련된 전구체 및 작용기를 제조하는 방법이 일반적으로 문헌에 기재되어 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 반응에서는, 그 자체로 당업자에게 알려져 있지만 더 자세히 언급되지 않은 변형체를 사용할 수도 있다. 문헌 및 본 개시내용을 바탕으로 숙련된 기술자는 임의의 화합물을 제조할 수 있는 장비를 잘 갖추고 있다.
유기 화학 분야의 숙련된 기술자는 추가 지시 없이 쉽게 조작을 수행할 수 있는 것으로 생각되며, 즉 이러한 조작을 수행하는 것은 숙련된 기술자의 범위 및 실행 내에 충분히 포함된다. 이들은 카보닐 화합물의 상응하는 알코올로의 환원, 산화, 아실화, 친전자성 및 친핵성 방향족 치환, 에테르화, 에스터화 및 비누화 등을 포함한다. 이러한 조작은 문헌[March Advanced Organic Chemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry](전체 내용이 참조로 본원에 포함됨) 등과 같은 표준 문헌에서 논의된다. 본 개시내용의 모든 중간체 화합물은 달리 명시하지 않는 한 추가 정제 없이 사용되었다.
숙련된 기술자는 다른 작용기가 분자 내에서 마스킹되거나 보호될 때 특정 반응이 가장 잘 수행되어 임의의 바람직하지 않은 부반응을 방지하고/하거나 반응 수율을 증가시킨다는 것을 쉽게 인식할 것이다. 종종 숙련된 기술자는 이러한 증가된 수율을 달성하거나 원하지 않는 반응을 피하기 위해 보호기를 활용한다. 이러한 반응은 문헌에서 발견되며 또한 숙련된 기술자의 범위 내에 있다. 이러한 조작의 많은 예는 예를 들어 그린 및 우츠의 문헌[Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons(2007)]에서 찾을 수 있으며, 이 문헌은 전체 내용이 참조로 본원에 포함된다.
본원에 사용된 상표는 단지 예일 뿐이며 본 개시 당시 사용된 예시적인 물질을 반영한다. 당업자는 로트, 제조 공정 등의 변화가 예상된다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 실시예 및 이에 사용된 상표는 한정적이지 않으며, 한정하려는 의도가 없고, 단지 숙련된 기술자가 본 개시내용의 하나 이상의 실시양태를 수행하기 위해 선택할 수 있는 방법을 예시한 것에 불과하다.
실시예
다음 실시예는 본 개시내용의 다양한 실시양태를 예시할 목적으로 제공되며 어떠한 방식으로도 본 개시내용을 한정하는 의미는 아니다. 당업자는 본 개시내용이 목적을 수행하고 언급된 목표 및 이점뿐만 아니라 본원에 내재된 목적, 목표 및 이점을 수득하도록 잘 적용된다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 청구범위에 의해 정의된 본 개시내용의 원리 내에 포함되는 변경 및 다른 용도는 당업자에게 떠오를 것이다.
일반 절차
모든 반응은 아르곤 분위기 하에서 수행되었다. 시약과 용매는 추가적인 정제 과정 없이 시판 제품을 사용하였다. 수소화 반응은 풍선 아래에서 진행되었다. 마이크로파 반응은 CEM 디스커버(Discover) SP 마이크로파 합성기를 사용하여 수행되었다. 샘플 정제는 미리 팩킹된 시판 실리카겔 컬럼을 사용하여 ELSD 정제 시스템을 갖춘 부치 퓨어플래시(Buchi Pureflash)에서 수행되었다. 자외선(254nm) 하에서 또는 적절하게 과망간산칼륨 또는 닌히드린 용액으로 염색함으로써 가시화된 머크 키제겔(Merck Kiesegel) 60 F254(230 내지 400메시) 형광 처리된 실리카를 사용하여 알루미늄 플레이트에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 수행하였다. 모든 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 브루커 어밴스(Bruker Avance) III HD 400 MHz NMR 분광계에서 획득하였으며; 화학적 이동은 ppm(δ)으로 보고된다. HPLC/MS는 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 컬럼(50×2.0mm, 3μm 입자 크기)을 사용하여 시마즈 넥세라(Shidmazu Nexera) X2 UHPLC와 결합된 씨엑스(Sciex) 5500 큐트랩(Qtrap) 질량 분석기에서 하기 방법으로 수행되었다: 구배 이동상 A는 물 중 0.1% 포름산을 함유하고, 이동상 B는 아세토니트릴 중 0.1% 포름산을 함유하며; A/B(95:5) 0 내지 0.9분; A/B(5:95)로 0.9 내지 2.2분; A/B(5:95) 2.2 내지 4.14분; A/B(95:5)로 4.14 내지 4.20분; A/B(95:5) 4.2 내지 6분. 유속은 0.4mL/분이었고 컬럼 온도는 35℃로, 자동 샘플러 온도는 4℃로 유지되었다. 이온 스프레이 전압, 건조 가스 온도, 이온 소스 가스 1, 이온 소스 가스 2 설정은 4500V, 500℃, 35V, 45V였으며, ESI는 전체 스캔을 사용하여 포지티브 모드로 설정되었다. 모든 화합물 순도는 애질런트(Agilent) 1260 인피니티(Infinity) II 랩(Lab) LC 시리즈 HPLC(1260 Quat pum, 1260 바이알 자동 샘플러, ICC 컬럼 오븐, 1260 DAD WR 검출기)에서 분석되었다. 샘플을 페노메넥스 시너지 폴라(Phenomenex Synergi Polar) RP 컬럼(150×4.6mm, 4μm, 80Å)에 주입하였다. 1mL/분의 유속으로 펌핑되는 구배 이동상(A: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 물, B: 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 아세토니트릴; 0분 A/B(99:1); 0 내지 15분 A/B(1:99)로; 15 내지 18분 A/B(1:99); 18 내지 18.1분 A/B(99:1); 18.1 내지 20분 A/B(99:1)). UV 검출기는 35℃의 컬럼 오븐에서 254nm로 설정되었다. 달리 명시되지 않는 한 주입 부피는 10μL였다. 생물학적 분석에서 평가된 모든 화합물은 90% 이상, 동물 연구에서는 95% 이상의 순도를 가졌다.
실시예 1: 6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 1)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 THF(3mL)/2-부탄올(1mL) 혼합물 중 2-클로로-6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.09g, 0.21mmol), DIPEA(0.11mL, 0.62mmol) 및 피롤리딘(0.07g, 1.03mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 3일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3(2mL)로 급랭시킨 후, 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 실리카겔 카트리지(24g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제하여, 6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.04g, 47%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.01(bs, 1H), 9.83(s, 1H), 7.78(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.70(bs, 1H), 4.11(t, 2H, J=8.0Hz), 3.84(s, 3H), 3.54(m, 4H), 3.31(m, 2H, 물 속에서 부분적으로 마스킹됨), 2.55(t, 2H, J=8.0Hz), 2.46(m, 4H), 2.25(s, 3H), 1.93(m, 7H), 1.70(m, 4H). MS(ESI): C24H33F2N7O2에 대한 계산치: 451, 실측치 452(M+H)+.
실시예 2: 2-클로로-6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 2)의 합성
아르곤 하에 무수 DMF(3mL)중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(1.00g, 2.81mmol), K2CO3(0.30g, 3.09mmol) 및 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸(0.76g, 5.61mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 90℃로 가열하였다. 2일 후 완료되면, 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3(2mL)로 급랭시킨 다음, 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 실리카겔 카트리지(80g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-클로로-6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.19g, 23%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.24(bs, 1H), 10.55(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.12(s, 1H), 6.57(bs, 1H), 4.17(t, 2H, J=8.0Hz), 3.92(s, 3H), 2.57(m, 2H), 2.49(m, 4H, DMSO-d에서 마스킹됨), 2.27(s, 3H), 1.96(p, 2H, J=8.0Hz), 1.70(m, 4H). MS(ESI): C20H25ClN6O2에 대한 계산치: 416, 실측치 417(M+H)+.
실시예 3: 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 3)의 합성
아르곤 하에 무수 DMF(3mL)중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.20g, 0.56mmol), DIPEA(0.98mL, 5.61mmol), 요오드화나트륨(0.09g, 0.59mmol) 및 3-아미노-5-메틸-1H-피라졸(0.06g, 0.59mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 50℃로 가열하였다. 반응을 TLC 및 HPLC/MS 417로 모니터링하였다. 2일 후 완료되면, 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3(2mL)로 급랭시킨 다음, 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 2-부탄올(3ml)에 용해시킨 후, DIPEA(0.44mL, 2.53mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.33g, 2.11mmol)를 첨가하였다. 이어, 밀봉된 튜브를 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 실리카겔 카트리지(24g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.06g, 23%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.86(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.92(s, 1H), 6.51(bs, 1H), 4.18(t, 2H, J=8.0Hz), 4.01(m, 4H), 3.86(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.15-1.95(m, 7H), 1.77(m, 4H). MS(ESI): C25H33F2N7O2에 대한 계산치: 501, 실측치 502(M+H)+. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.08(bs, 1H), 9.89(s, 1H), 7.81(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.43(s, 1H), 4.10(t, 2H, J=8.0Hz), 3.90(m, 4H), 3.84(s, 3H), 2.53(t, 2H, J=8.0Hz, DMSO-d6에서 부분적으로 마스킹됨), 2.44(m, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.02-1.91(m, 6H), 1.69(m, 4H). MS(ESI): C25H33F2N7O2에 대한 계산치: 501, 실측치 502(M+H)+.
실시예 4: 2-(아제티딘-1-일)-6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 4)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 THF(3mL)/2-부탄올(1mL) 혼합물 중 2-클로로-6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.11g, 0.26mmol), DIPEA(0.13mL, 0.77mmol) 및 아제티딘(0.07g, 1.29mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 3일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3(2mL)로 급랭시킨 다음, 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 실리카겔 카트리지(24g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(아제티딘-1-일)-6-메톡시-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.04g, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.01(bs, 1H), 9.93(s, 1H), 7.81(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.69(bs, 1H), 4.08(t, 2H, J=8.0Hz), 4.02(t, 4H, J=8.0Hz), 3.84(s, 3H), 3.31(m, 2H, 물 속에서 부분적으로 마스킹됨), 2.54(t, 2H, J=8.0Hz), 2.45(m, 4H), 2.24(s, 3H), 1.92(p, 2H, J=4.0Hz), 1.69(m, 4H). MS(ESI): C23H31F2N7O2에 대한 계산치: 437, 실측치 438(M+H)+.
실시예 5: N-(2-클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-5-메틸티아졸-2-아민(화합물 5)의 합성
제조: 아르곤으로 40분동안 폭기되는 무수 1:1 DMF/THF(4mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.20g, 0.56mmol), K2CO3(0.23g, 1.68mmol), 2-아미노-5-메틸티아졸(0.67g, 0.59mmol) 및 잔트포스(0.03g, 0.11mmol)의 용액. 이어서, 아세트산팔라듐(II)(0.01g, 0.08mmol)을 첨가하고, 추가로 15분 동안 아르곤으로 계속 폭기시켰다. 이어, 튜브를 밀봉하고 70℃로 가열하였다. 밤새(20시간) 완료되면, 냉각된 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 9:1 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 미리 중화된 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(2-클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-5-메틸티아졸-2-아민(0.10g, 42%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.05(bs, 1H), 7.98(s, 1H), 7.22(d, 1H, J=0.5Hz), 7.18(s, 1H), 4.18(t, 2H, J=8.0Hz), 3.92(s, 3H), 2.59(t, 2H, J=8.0Hz), 2.53(m, 4H, DMSO-d에서 부분적으로 마스킹됨), 2.38(s, 3H), 1.96(p, 2H, J=8.0Hz), 1.70(m, 4H). MS(ESI): C20H24ClN5O2S에 대한 계산치: 433, 실측치 434 (M+H)+.
실시예 6: N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 6)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 DMF(6mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.30g, 0.84mmol), DIPEA(0.44mL, 2.53mmol), 요오드화나트륨(0.14g, 0.93mmol) 및 3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-아민(0.15g, 0.93mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 70℃로 가열하였다. 반응을 TLC 및 HPLC/MS 443으로 모니터링하였다. 2일 후 완료 시, DIPEA(1.00mL, 5.89mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.66g, 4.21mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고, 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 8:2 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 미리 중화된 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.14g, 31%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.13(s, 1H), 9.89(s, 1H), 7.80(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.32(s, 1H), 4.10(t, 2H, J=8.0Hz), 3.89(m, 4H), 3.84(s, 3H), 2.53(t, 2H, J=8.0Hz), 2.44(m, 4H), 2.01=1.88(m, 7H), 1.68(m, 4H), 0.95(m, 2H), 0.69(m, 2H). MS(ESI): C27H35F2N7O2에 대한 계산치: 527, 실측치 528(M+H)+.
실시예 7: N-(5-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 7)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 DMF(6mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.30g, 0.84mmol), DIPEA(0.44mL, 2.53mmol), 요오드화나트륨(0.14g, 0.93mmol) 및 3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-아민(0.13g, 0.93mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 70℃로 가열하였다. 반응을 TLC 및 HPLC/MS 459로 모니터링하였다. 2일 후 완료 시, DIPEA(1.00mL, 5.89mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.66g, 4.21mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 8:2 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 미리 중화된 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(5-(tert-부틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.15g, 32%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.10(s, 1H), 9.93(s, 1H), 7.81(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.50(s, 1H), 4.10(t, 2H, J=8.0Hz), 3.92(m, 4H), 3.84(s, 3H), 2.53(t, 2H, J=8.0Hz), 2.44(m, 4H), 1.98(m, 4H), 1.93(p, 2H, J=8.0Hz), 1.68(m, 4H), 1.30(s, 9H). MS(ESI): C28H39F2N7O2에 대한 계산치: 543, 실측치 544(M+H)+.
실시예 8: 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 8)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 DMF(6mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.30g, 0.84mmol), DIPEA(0.44mL, 2.53mmol), 요오드화나트륨(0.14g, 0.93mmol) 및 3-아미노-5-에틸-1H-피라졸(0.1g, 0.93mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 70℃로 가열하였다. 반응을 TLC 및 HPLC/MS 459로 모니터링하였다. 2일 후 완료 시, DIPEA(1.00mL, 5.89mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.66g, 4.21mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고, 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음, 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 8:2 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 미리 중화된 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.13g, 31%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.09(s, 1H), 9.90(s, 1H), 7.81(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.47(s, 1H), 4.10(t, 2H, J=8.0Hz), 3.91(m, 4H), 3.84(s, 3H), 2.63(q, 2H, J=8.0Hz), 2.53(t, 2H, J=8.0Hz), 2.44(m, 4H), 1.98(m, 4H), 1.93(p, 2H, J=8.0Hz), 1.68(m, 4H), 1.22(t, 3H, J=8.0Hz). MS(ESI): C26H35F2N7O2에 대한 계산치: 515, 실측치 516(M+H)+.
실시예 9: N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-5-메틸티아졸-2-아민(화합물 9)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 DMF(3mL) 중 N-(2-클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-5-메틸티아졸-2-아민(0.09g, 0.21mmol), DIPEA(0.36mL, 2.07mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.13g, 0.83mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3(2mL)로 급랭시킨 다음, 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 8:2 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 미리 중화된 실리카겔 카트리지(24g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-5-메틸티아졸-2-아민(0.07g, 62%)을 황금빛 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 11.62(bs, 1H), 7.92(s, 1H), 7.20(d, 1H, J=0.5Hz), 6.87(s, 1H), 4.12(t, 2H, J=8.0Hz), 4.03(m, 4H), 3.86(s, 3H), 2.53(t, 2H, J=8.0Hz), 2.44(m, 4H), 2.39(d, 3H, J=4.0Hz), 2.03(m, 4H), 1.93(p, 2H, J=8.0Hz), 1.68(m, 4H). MS(ESI): C25H32F2N6O2S에 대한 계산치: 518, 실측치 519 (M+H)+ .
실시예 10: N-(5-사이클로부틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 10)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 DMF(6mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.30g, 0.84mmol), DIPEA(0.44mL, 2.53mmol), 요오드화나트륨(0.14g, 0.93mmol) 및 3-아미노-5-사이클로부틸-1H-피라졸(0.13g, 0.93mmol)의 용액. 그 후, 튜브를 밀봉하고 70℃로 가열하였다. 반응을 TLC 및 HPLC/MS 457로 모니터링하였다. 3일 후 완료 시, DIPEA(1.00mL, 5.89mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.66g, 4.21mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고, 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음, 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 9:1 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 미리 중화된 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(5-사이클로부틸-1H-피라졸-3-일)-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.13g, 29%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.13(s, 1H), 9.92(s, 1H), 7.81(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.54(s, 1H), 4.10(t, 2H, J=8.0Hz), 3.92(m, 4H), 3.84(s. 3H), 3.51(p, 1H, J=8.0Hz), 2.53(t, 2H, J=8.0Hz), 2.44(m, 4H), 2.32(m, 2H), 2.11(m, 2H), 2.03-1.86(m, 8H), 1.68(m, 4H). MS(ESI): C28H37F2N7O2에 대한 계산치: 541, 실측치 542(M+H)+.
실시예 11: N-(2-클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 11)의 합성
제조: 아르곤으로 40분 동안 폭기되는 무수 1;1 DMF/THF(4mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.25g, 0.70mmol), K2CO3(0.29g, 2.11mmol), 2-아미노-5-1,3,4-티아디아졸(0.08g, 0.74mmol) 및 잔트포스(0.08g, 0.14mmol)의 용액. 이어서, 아세트산팔라듐(II)(0.02g, 0.11mmol)을 첨가하고 추가로 15분간 아르곤으로 계속 폭기시켰다. 그 후, 튜브를 밀봉하고 70℃로 가열하였다. 밤새(20시간) 완료되면, 냉각된 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 9:1 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 미리 중화된 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(2-클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민(0.16g, 52%)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ NH(관찰되지 않음), 7.86(s, 1H), 7.10(s, 1H), 4.18(t, 2H, J=6.2Hz), 3.91(s, 3H), 2.87(t, 2H, J=7.6Hz), 2.82(m, 4H), 2.59(s, 3H), 2.05(p, 2H, J=4.0Hz), 1.80(m, 4H). MS(ESI): C19H23ClN6O2S에 대한 계산치: 434, 실측치 435 (M+H)+.
실시예 12: N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민(화합물 12)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 DMF(6mL) 혼합물 중 N-(2-클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민(0.15g, 0.34mmol), DIPEA(0.60mL, 3.45mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.22g, 1.38mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3(2mL)로 급랭시킨 후, 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 8:2 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 미리 중화된 실리카겔 카트리지(24g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-일)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민(0.14g, 80%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ NH(관찰되지 않음), 7.91(s, 1H), 6.88(s, 1H), 4.13(t, 2H, J=6.4Hz), 4.00(m, 4H), 3.87(s, 3H), 2.55(t, 2H, J=7.2Hz), 2.47(m, 4H), 2.02(m, 4H), 1.94(p, 2H, J=6.8Hz), 1.69(m, 4H). MS(ESI): C24H31F2N7O2S에 대한 계산치: 519, 실측치 520 (M+H)+.
실시예 13: 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 13)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 DMF(6mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.30g, 0.84mmol), DIPEA(0.44mL, 2.53mmol), 요오드화나트륨(0.14g, 0.93mmol) 및 5-이소프로필-1H-피라졸-3-아민(0.12g, 0.93mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 70℃로 가열하였다. 반응을 TLC 및 HPLC/MS 445로 모니터링하였다. 3일 후 완료 시, DIPEA(1.00mL, 5.89mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.66g, 4.21mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 9:1 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 미리 중화된 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-N-(5-이소프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.12g, 28%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.09(s, 1H), 9.92(s, 1H), 7.81(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.48(s, 1H), 4.10(t, 2H, J=6.4Hz), 3.91(m, 4H), 3.84(s, 3H), 2.95(7중선, 2H, J=6.8Hz), 2.53(t, 2H, J=7.2Hz), 2.44(m, 4H), 1.98(m, 4H), 1.92(m, 2H), 1.67(m, 4H), 1.25(d, 6H, J=6.8Hz). MS(ESI): C27H37F2N7O2에 대한 계산치: 529, 실측치 530(M+H)+.
실시예 14: 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘)-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 14)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 DMF(6mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(0.30g, 0.84mmol), DIPEA(0.44mL, 2.53mmol), 요오드화나트륨(0.14g, 0.93mmol) 및 N,5-디메틸-1H-피라졸-3-아민(0.10g, 0.93mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 70℃로 가열하였다. 반응을 TLC 및 HPLC/MS 431로 모니터링하였다. 3일 후 완료 시, DIPEA(1.00mL, 5.89mmol) 및 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(0.66g, 4.21mmol)를 첨가하였다. 밀봉된 튜브를 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 포화 NaHCO3로 급랭시키고, 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출한 다음, 염수로 1회 세척하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 9:1 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 미리 중화된 실리카겔 카트리지(80g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-메틸-N-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.15g, 35%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.39(s, 1H), 6.78(s, 1H), 6.28(s, 1H), 5.90(s, 1H), 4.06(t, 2H, J=6.4Hz), 3.38(s, 3H), 3.35(s, 3H), 2.53(m, 2H), 2.46(m, 4H), 2.23(s, 3H), 2.01(m, 4H), 1.90(p, 2H, J=6.4Hz), 1.69(m, 4H). MS(ESI): C26H35F2N7O2에 대한 계산치: 515, 실측치 516(M)+.
실시예 15: 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 15)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 DMF(40mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(4.00g, 11.23mmol), DIPEA(4.89mL, 18.07mmol), 요오드화나트륨(3.63g, 13.47mmol) 및 3-사이클로프로필-1H-피라졸-5-아민(1.66g, 13.47mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 70℃로 가열하였다. 24시간 후 완료되면, 냉각된 반응물을 천천히 냉수(400mL)에 붓고, 조질 침전물을 여과하여 수집하였다. 조질 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)을 사용하여 실리카겔 카트리지(330g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(2.13g, 43%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.26(s, 1H), 10.53(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.50(s, 1H), 4.16(t, 2H, J=6.4Hz), 3.92(s, 3H), 2.54(t, 2H, J=7.2Hz), 2.42(m, 4H), 1.94(m, 3H), 1.68(m, 4H), 0.95(m, 2H), 0.72(m, 2H). MS(ESI): C22H27ClN6O2에 대한 계산치: 442, 실측치 443 (M+H)+.
실시예 16: 2-클로로-N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 16)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 DMF(40mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(4.00g, 11.23mmol), DIPEA(4.89mL, 18.07mmol), 요오드화나트륨(3.63g, 13.47mmol) 및 3-아미노-5-에틸-1H-피라졸(1.50g, 13.47mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 70℃로 가열하였다. 24시간 후 완료되면, 냉각된 반응물을 천천히 냉수(400mL)에 붓고 조질 침전물을 여과하여 수집하였다. 조질 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 실리카겔 카트리지(330g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-클로로-N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(1.91g, 40%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.27(s, 1H), 10.55(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.11(s, 1H), 6.60(s, 1H), 4.158(t, 2H, J=6.4Hz), 3.92(s, 3H), 2.64(4중선, 2H, J=7.6Hz), 2.54(t, 2H, J=7.2Hz), 2.44(m, 4H), 1.94(5중선, 2H, J=6.8Hz), 1.68(m, 4H), 1.23(t, 3H, J=7.6Hz). MS(ESI): C21H27ClN6O2에 대한 계산치: 430, 실측치 431 (M+H)+.
실시예 17: 2-클로로-6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 17)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 DMF(30mL) 중 시판되는 2,4-디클로로-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린(3.00g, 8.42mmol), DIPEA(3.67mL, 21.05mmol), 요오드화나트륨(1.51g, 10.11mmol) 및 5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-아민(1.28g, 10.11mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 70℃로 가열하였다. 24시간 후 완료되면, 냉각된 반응물을 천천히 냉수(350mL)에 붓고, 조질 침전물을 여과하여 수집하였다. 조질 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 실리카겔 카트리지(330g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, 2-클로로-6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(1.29g, 34%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.63(bs, 1H), 10.63(bs, 1H), 7.98(s, 1H), 7.09(s, 1H), 6.77(s, 1H), 4.45(s, 2H), 4.13(t, 2H, J=6.8Hz), 3.85(s, 3H), 3.29(s, 3H), 2.62(m, 6H), 1.74(p, 2H, J=6.8Hz), 1.68(m, 4H). MS(ESI): C21H27ClN6O3에 대한 계산치: 446, 실측치 446(M)+.
실시예 18: N 4 -(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-N 2 ,N 2 -디메틸-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민(화합물 18)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 DMF(5mL) 중 2-클로로-N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.20g, 0.46mmol), DIPEA(0.81mL, 4.64mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.15g, 1.86mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3(2mL)로 급랭시킨 다음, 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, N4-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-N2,N2-디메틸-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민(0.12g, 58%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.05(bs, 1H), 9.83(s, 1H), 7.78(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.62(bs, 1H), 4.09(t, 2H, J=6.8Hz), 3.84(s, 3H), 3.14(s, 6H), 2.61(q, 2H, J=7.2Hz), 2.54(t, 2H, J=6.8Hz), 2.47(m, 4H), 1.93(p, 1H, J=6.8Hz), 1.69(m, 4H), 1.22(t, 3H, J=7.6Hz). MS(ESI): C23H33N7O2에 대한 계산치: 439.6, 실측치 439.6(M)+.
실시예 19: N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 19)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 THF(6mL)/2-부탄올(2mL) 혼합물 중 2-클로로-N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.20g, 0.46mmol), DIPEA(0.81mL, 4.64mmol) 및 피롤리딘(0.17g, 1.91mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 4일동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3(2mL)로 급랭시킨 다음, 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.12g, 54%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.02(bs, 1H), 9.84(s, 1H), 7.79(s, 1H), 6.76(bs, 1H), 6.75(s, 1H), 4.09(t, 2H, J=6.8Hz), 3.54(m, 4H), 2.61(q, 2H, J=7.6Hz), 2.55(t, 2H, J=6.8Hz), 2.46(m, 4H), 1.92(m, 6H), 1.69(m, 4H), 1.22(t, 3H, J=7.6Hz). MS(ESI): C25H35N7O2에 대한 계산치: 465.6, 실측치 465.8(M)+.
실시예 20: N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 20)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 THF(6mL)/2-부탄올(2mL) 혼합물 중 2-클로로-N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.20g, 0.46mmol), DIPEA(0.81mL, 4.64mmol) 및 모폴린(0.20g, 2.32mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3(2mL)로 급랭시킨 후 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.06g, 25%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.08(bs, 1H), 9.88(s, 1H), 7.80(s, 1H), 6.49(bs, 1H), 4.09(t, 2H, J=6.8Hz), 3.84(s, 3H), 3.68(m, 7H), 2.61(q, 2H, J=7.8Hz), 2.44(m, 4H), 1.92(p, 2H, J=6.8Hz), 1.68(m, 4H), 1.21(t, 3H, J=7.6Hz). MS(ESI): C25H35N7O3에 대한 계산치: 481.6, 실측치 481.6(M)+.
실시예 21: N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 21)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 THF(6mL)/2-부탄올(2mL) 혼합물 중 2-클로로-N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.20g, 0.46mmol), DIPEA(0.81mL, 4.64mmol) 및 4-메톡시피페리딘(0.21g, 1.86mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3(2mL)로 급랭시킨 후 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.09g, 39%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.06(bs, 1H), 9.83(s, 1H), 7.78(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.49(bs, 1H), 4.28(m, 2H), 4.09(t, 2H, J=6.8Hz), 3.82(s, 3H), 3.44-3.25(m, 6H, 물 속에서 부분적으로 마스킹됨), 3.24(s, 3H), 2.62(q, 2H, J=7.6Hz), 2.56(t, 2H, J=6.8H), 2.48(m, 4H), 1.93(p, 2H, J=6.8Hz), 1.88(m, 2H), 1.70(m,4H), 1.38(m, 2H), 1.22(t, 3H, J=7.6Hz). MS(ESI): C27H39N7O3에 대한 계산치: 509.6, 실측치 509.6(M)+.
실시예 22: N 4 -(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-N 2 ,N 2 -디메틸-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민(화합물 22)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 DMF(5mL) 중 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.20g, 0.45mmol), DIPEA(0.77mL, 4.52mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.15g, 1.81mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3(2mL)로 급랭시킨 후 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, N4-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-N2,N2-디메틸-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민(0.12g, 58%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.09(bs, 1H), 9.81(s, 1H), 7.77(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.50(bs, 1H), 4.09(t, 2H, J=6.8Hz), 3.83(s, 3H), 3.13(s, 6H), 2.55(t, 2H, J=6.8Hz), 2.46(m, 4H), 1.90(m, 3H), 0.95(m, 2H), 0.68(m,2H). MS(ESI): C24H33N7O2에 대한 계산치: 451.6, 실측치 451.8(M)+.
실시예 23: N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 23)의 합성
제조: 아르곤 하에 THF(6mL)/2-부탄올(2mL) 혼합물 중 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.20g, 0.45mmol), DIPEA(0.77mL, 4.52mmol) 및 피롤리딘(0.16g, 2.26mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3(2mL)로 급랭시킨 후 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.07g, 34%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.05(bs, 1H), 9.84(s, 1H), 7.77(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.63(bs, 1H), 4.09(t, 2H, J=6.8Hz), 3.83(s, 3H), 3.53(m, 4H), 2.56(t, 2H, J=6.8Hz), 2.47(m, 4H), 1.96-1.85(m, 7H), 1.69(m, 4H), 0.94(m, 2H), 0.68(m, 2H). MS(ESI): C26H35N7O2에 대한 계산치: 477.6, 실측치 477.8(M)+.
실시예 24: N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 24)의 합성
제조: 아르곤 하에 THF(6mL)/2-부탄올(2mL) 혼합물 중 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.20g, 0.45mmol), DIPEA(0.77mL, 4.52mmol) 및 모폴린(0.16g, 2.26mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3(2mL)로 급랭시킨 후 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제시킴으로써, N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.08g, 37%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.11(bs, 1H), 9.86(s, 1H), 7.79(s, 1H), 6.78(s, 1H), 6.36(bs, 1H), 4.09(t, 2H, J=6.8Hz), 3.84(s, 3H), 3.67(bs, 8H), 2.53(t, 2H, J=6.8Hz), 2.44(m, 4H), 1.91(m, 3H), 1.68(m, 4H), 0.92(m, 2H), 0.68(m, 2H). MS(ESI): C26H35N7O2에 대한 계산치: 493.6 실측치 493.8(M)+.
실시예 25: N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 25)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 THF(6mL)/2-부탄올(2mL) 혼합물 중 2-클로로-N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.20g, 0.45mmol), DIPEA(0.77mL, 4.52mmol) 및 4-메톡시피페리딘(0.21g, 1.81mmol의 용액). 이어, 튜브를 밀봉하고 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3(2mL)로 급랭시킨 후 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, N-(5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-일)-6-메톡시-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.08g, 34%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.12(bs, 1H), 9.81(s, 1H), 7.77(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.35(bs, 1H), 4.27(m, 2H), 4.09(t, 2H, J=6.8Hz), 3.83(s, 3H), 3.41(m, 1H), 3.31-3.22(m, 4H), 3.28(s, 3H), 2.53(t, 2H, J=6.8Hz), 2.44(m, 4H), 1.90(m, 5H), 1.68(m, 4H), 1.36(m, 2H), 0.95(m, 2H), 0.66(m, 2H). MS(ESI): C28H39N7O3에 대한 계산치: 521.7 실측치 521.8(M)+.
실시예 26: 6-메톡시-N 4 -(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-N 2 ,N 2 -디메틸-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민(화합물 26)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 DMF(5mL) 중 2-클로로-6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.20g, 0.45mmol), DIPEA(0.78mL, 4.47mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.15g, 1.79mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3(2mL)로 급랭시킨 후 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, 6-메톡시-N4-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-N2,N2-디메틸-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-2,4-디아민(0.01g, 7%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ12.43(bs, 1H), 9.90(bs, 1H), 7.78(s, 1H), 7.02(s, 1H), 6.78(s, 1H), 4.42(s, 2H), 4.13(t, 2H, J=6.8Hz), 3.80(s, 3H), 3.13(s, 3H), 2.54(s, 6H), 2.44(m, 6H), 1.93(p, 2H, J=6.8Hz), 1.69(m, 4H). MS(ESI): C23H33N7O3에 대한 계산치: 455.6, 실측치 455.9(M)+.
실시예 27: 6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 27)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 THF(6mL)/2-부탄올(2mL) 혼합물 중 2-클로로-6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.20g, 0.45mmol), DIPEA(0.78mL, 4.47mmol) 및 피롤리딘(0.16g, 2.24mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3(2mL)로 급랭시킨 후 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제함으로써, 6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(피롤리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.02g, 10%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.40(bs, 1H), 9.91(bs, 1H), 7.78(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.77(s, 1H), 4.41(s, 2H), 4.09(t, 2H, J=6.8Hz), 3.80(s, 3H), 3.54(m, 4H), 3.20(s, 3H), 2.43(m, 6H), 1.92(m, 4H), 1.86(p, 2H, J=6.8Hz), 1.68(m, 4H). MS(ESI): C25H35N7O3에 대한 계산치: 481.6, 실측치 481.8(M)+.
실시예 28: 6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 28)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 THF(6mL)/2-부탄올(2mL) 혼합물 중 2-클로로-6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.20g, 0.45mmol), DIPEA(0.78mL, 4.47mmol) 및 모폴린(0.19g, 2.24mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3(2mL)로 급랭시킨 후 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-모폴리노-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.03g, 12%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.45(bs, 1H), 9.94(bs, 1H), 7.79(s, 1H), 7.04(s, 1H), 6.78(s, 1H), 4.42(s, 2H), 4.09(t, 2H, J=6.8Hz), 3.81(s, 3H), 3.70-3.50(m, 8H), 3.28(s, 3H), 2.22(m, 6H), 1.90(p, 2H, J=6.8Hz), 1.68(m, 4H). MS(ESI): C25H35N7O4에 대한 계산치 497.6, 실측치 497.9(M)+.
실시예 29: 6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 29)의 합성
제조: 아르곤 하에 무수 THF(6mL)/2-부탄올(2mL) 혼합물 중 2-클로로-6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.20g, 0.45mmol), DIPEA(0.78mL, 4.47mmol) 및 4-메톡시피페리딘(0.21g, 1.79mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3(2mL)로 급랭시킨 후 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.05g, 23%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.44(bs, 1H), 9.88(bs, 1H), 7.78(s, 1H), 6.79(s, 1H), 6.66(s, 1H), 4.42(s, 2H), 4.10(t, 2H, J=6.8Hz), 3.80(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.76(m, 4H), 3.33-3.14(m, 4H), 2.60(m, 4H), 1.97(p, 2H, J=6.8Hz), 1.82(m, 4H), 1.74(m, 4H). MS(ESI): C27H39N7O4에 대한 계산치: 525.7, 실측치 525.8(M)+.
실시예 30: 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(화합물 30)의 합성
제조: 아르곤 하에서 무수 THF(6mL)/2-부탄올(2mL) 혼합물 중 2-클로로-6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.20g, 0.45mmol), DIPEA(0.78mL, 4.47mmol) 및 4-메톡시피페리딘(0.21g, 1.79mmol)의 용액. 이어, 튜브를 밀봉하고 4일 동안 90℃로 가열하였다. 냉각된 반응물을 포화 NaHCO3(2mL)로 급랭시킨 후 8:2 디클로로메탄/이소프로판올 혼합물(3×50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 95:5 CH2Cl2:MeOH(2% 7N 암모니아 포함)를 사용하여 실리카겔 카트리지(40g) 상에서 부치 퓨어플래시 크로마토그래피로 정제시킴으로써, 2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-6-메톡시-N-(5-(메톡시메틸)-1H-피라졸-3-일)-7-(3-(피롤리딘-1-일)프로폭시)퀴나졸린-4-아민(0.02g, 7%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ 12.49(bs, 1H), 9.98(bs, 1H), 7.84(s, 1H), 7.06(s, 1H), 6.63(s, 1H), 4.44(s, 2H), 4.15(t, 2H, J=6.8Hz), 3.86(s, 3H), 3.03(m, 2H), 2.28-2.06(m, 2H), 1.96(m, 2H), 1.89(m, 6H), 1.23(m, 4H). MS(ESI): C26H35F2N7O3에 대한 계산치: 525.7, 실측치 525.8 (M)+
본원에 개시된 다른 퀴나졸리닐 화합물은 화합물 1 내지 30에 대한 것과 유사한 방식으로 합성될 수 있다.
실시예 31: 키나제 저해 분석
CLK1, CLK4, PLK4 및 FLT3 키나제를 저해하는 데 있어서 화합물 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10 및 13의 활성을 결정하였다. 평가되는 화합물의 모액을 제조하였다. 키나제프로파일러(KinaseProfiler) 또는 Kd일렉트(KdElect) 키나제 활성 검출 분석을 이용하여 유로핀스 디스커버X(Eurofins DiscoverX) 서비스에 의해 IC50 값을 결정하였다. 결과는 표 1에 표시된다. 화합물 1은 선택적인 CLK1/4 저해제이다.
+++: IC50: <1uM
++: IC50: 1-5uM
+: IC50: 5-10uM
-: IC50: >10uM
실시예 32: 암 세포독성 분석
암 세포주에 대한 화합물 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 12 및 13의 세포독성을 결정하였다. 세포 생존력 분석을 위한 최적의 플레이팅 밀도를 결정하기 위해, 각 세포주에 대해 세포를 계수하고 96웰 플레이트에서 웰당 해당 성장 배지 100μL당 2,500, 5,000, 10,000 및 20,000의 최종 밀도로 희석하였다. 프로메가(Promega) 리얼-타임-글로(Real-Time-Glo) 세포 생존력 키트를 사용하여, 각 세포주가 배양 72시간 후 성장 곡선의 선형 부분 내에 있도록 세포 플레이팅을 위한 최적의 농도를 결정하였다. 시험 화합물 IC50의 결정을 위해, 상이한 암 세포주를 각 세포주에 대해 미리 결정된 최적 밀도로 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 이어, 6점 곡선 생성을 위해 시험 화합물을 상이한 농도로 첨가하고, 배양 24, 48 및 72시간 후에 프로메가 리얼-타임-글로 세포 생존력 키트를 사용하여 세포 밀도를 결정하였다. AAT 바이오퀘스트(Bioquest) IC50 계산기를 사용하여 시험 화합물 72시간 IC50을 계산하였다.
+++: IC50: <1uM
++: IC50: 1-5uM
+: IC50: 5-10uM
-: IC50: >10uM
결장직장암 세포독성
결장직장암 세포주 HCT-116 및 HT-29에 대한 화합물 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 12 및 13의 세포 증식 분석 결과는 화합물이 72시간 치료 후 결장직장암 세포 성장 억제에 대해 상당한 능력을 나타냄을 입증한다. 결과는 표 2에 제시된다.
신장암 세포독성
결장직장암 세포주 A-498 및 786-O에 대한 화합물 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 12 및 13의 세포 증식 분석 결과는 화합물이 72시간 치료 후 신장암 세포 성장 억제에 대해 상당한 능력을 나타냄을 입증한다. 결과는 표 3에 제공된다.
난소암 세포독성
난소암 세포주 SKOV-3 및 OV-90에 대한 화합물 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 12 및 13의 세포 증식 분석 결과는 화합물이 72시간 치료 후 결장직장암 세포 성장 억제에 대해 상당한 능력을 나타냄을 입증한다. 결과는 표 4에 표시된다.
백혈병 세포 세포독성
결장직장암 세포주 HCT-116 및 HT-29에 대한 화합물 1, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 12 및 13의 세포 증식 분석 결과는 화합물이 72시간 치료 후 백혈병 세포 성장 억제에 대해 상당한 능력을 나타냄을 입증한다. 결과는 표 5에 제시된다.
실시예 33: 결장직장 종양 질량의 감소
6 내지 8주령의 수컷 누드 마우스[NU/J, 잭슨 래보러토리즈(Jackson Laboratories)]에게, 마트리겔(matrigel)-세포 배지에 1:1로 희석된 5x106HT-29 세포를, 뒷다리 측면 피하 주사로 투여하였다. 이어서, 종양 결절이 100 내지 200mm3에 도달할 때까지 마우스를 매일 모니터링하였고, 그 시점에 마우스를 체중, 종양 크기 및 치료에 기초하여 치료 군으로 임의 추출하였다. 마우스(군당 10마리)에게 비히클 대조군 또는 화합물 8(5mg/kg) 100μL를 48시간마다 IP 주사하였다. 이어서, V=(L*W2)/2(여기에서, L은 종양의 길이이고, W는 종양의 폭이다)를 사용하여 종양 부피를 계산하면서, 최대 28일 동안 48시간마다 종양 결절을 모니터링하였다. 로그-변환된 종양 부피 데이터의 분산에 대한 단일 인자 분석을 통해, 상이한 군 사이의 이종이식편 부피의 차이를 분석하였다. 과도한 고통을 피하기 위해 종양이 1000mm3를 초과하는 마우스를 안락사시켰다.
도 3a는 16일 연구 과정에 걸쳐 화합물 8로 치료된 시험 대상체가 비히클 대조군으로 치료된 시험 대상체에 비해 상당히 느린 종양 성장을 경험했음을 보여준다. 도 3b는 비히클 및 화합물 8로 치료된 시험 대상체가 각각 600% 및 370% 증가를 경험했음을 보여준다. 16일째에, 화합물 8로 치료된 시험 대상체는 비히클로 치료된 시험 대상체에 비해 종양이 상당히 작았다.
실시예 34: 항암 활성을 갖는 화합물의 예언적 예:
결장암(HT-29), 간암(HepG2), 췌장암(MiaPaca-2) 및 방광암(5637) 세포주에서 암세포 성장을 차단하는 능력에 대해 하기 화합물을 평가하였다. 구체적으로, 프로메가 리얼-타임-글로 세포 생존력 키트를 사용하여, 각 세포주가 배양 72시간 후 성장 곡선의 선형 부분 내에 있도록 세포 플레이팅을 위한 최적의 농도를 결정하였다. 시험 화합물 IC50 값을 결정하기 위해, 상이한 암 세포주를 각 세포주에 대해 미리 결정된 최적 밀도로 96웰 플레이트에 플레이팅한다. 이어, 6점 곡선을 생성시키기 위해 시험 화합물을 상이한 농도로 첨가하고, 배양 24, 48 및 72시간 후에 프로메가 리얼-타임-글로 세포 생존력 키트를 사용하여 세포 밀도를 결정한다. AAT 바이오퀘스트 IC50 계산기를 사용하여 시험 화합물 72시간 IC50 값을 계산한다. 또한, 다음 점수 시스템을 사용하여 표 3의 결과를 표시한다:
+++: IC50: <1uM
++: IC50: 1-5uM
+: IC50: 5-10uM
-: IC50: >10uM
실시예 35: 결장암의 치료
발명자의 임상 경험을 바탕으로, 대조 연구를 이용하여 다음과 같은 결과가 도출된다.
결장암은 대장(결장)에서 시작되는 암의 한 유형이다. 결장은 소화관의 마지막 부분이다. 결장암은 일반적으로 노인에서 발병하지만 어느 연령에서나 발생할 수 있다. 이는 일반적으로 결장 내부에 형성되는 폴립이라 불리는 작은 비암성(양성) 세포 덩어리로 시작된다. 시간이 지남에 따라 이러한 폴립 중 일부가 결장암이 될 수 있다. 50세 내지 75세의 결장 종양 환자 90명으로 구성된 코호트가 종양 전문의에 의해 확인된다. 각 환자에 대한 자세한 검사 보고서가 준비되며, 증상 및 심각도가 표시된다. 종양 크기는 MRI 영상을 이용하여 측정된다. 환자에게 흔한 증상으로는 설사 및/또는 변비, 복통 및 경련, 직장 통증, 직장 출혈, 체중 감소 및 피로가 있다. 환자의 종양(들)을 보기 위해 대장내시경 검사도 시행한다. 이 보고서는 환자 기준선을 설정한다. 실험군 환자(n=30; "EXPT1")는 화합물 1을 1일 1회 경구 투여받는다. 실험군 환자(n=30; "EXPT2")는 화합물 27을 1일 1회 경구 투여받는다. 대조군 환자(n=30; "CONT")는 위약을 1일 1회 경구 투여받는다. 이 연구는 3개월에 걸쳐 수행되며, 그 후 종양 전문의가 환자 결과를 측정한다. EXPT1을 투여받은 환자들은 결장암의 각 증상에서의 개선이 보고된다. 또한, 이들은 평균 80%의 종양 크기 감소를 경험한다. 다르게는, EXPT2 또는 CONT 군의 환자는 연구 기간 동안 증상의 감소 및/또는 증상의 증가를 나타내지 않는다. 연구 기간 동안 종양 크기가 증가한다. EXPT2와 CONT 군의 차이는 그다지 크지 않다. EXPT1 군과 EXPT2 또는 CONT 군의 개선된 결과 사이의 차이는 통계적으로 유의미하다.
실시예 36: 췌장암의 치료
본 발명자의 임상 경험을 바탕으로, 대조 연구를 이용하여 다음과 같은 결과가 도출된다.
췌장암은 소화를 돕는 효소를 분비하고 혈당 관리를 위한 호르몬을 생성시키는 기관인 췌장에서 시작되는 암 유형이다. 췌장암은 전형적으로 노인에서 발병하지만 모든 연령에서 발생할 수 있다. 췌관 선암종은 가장 흔한 유형이며, 췌장으로부터 소화 효소를 운반하는 관을 둘러싸고 있는 세포에서 시작된다. 췌장암은 초기 단계에서 가장 쉽게 치료할 수 있지만, 다른 기관으로 퍼져 눈에 띄는 증상이 나타날 때까지는 거의 발견되지 않는다. 50 내지 75세의 췌장 종양 환자 90명으로 구성된 코호트가 종양 전문의에 의해 확인된다. 각 환자에 대한 자세한 검사 보고서가 준비되며, 증상 및 심각도가 표시된다. 종양 크기는 MRI 영상을 이용하여 측정된다. 환자에게 흔히 나타나는 증상으로는 황달, 짙은 색의 소변, 등으로 방사되는 복통, 가려운 피부, 혈전, 및 피로가 있다. 이 보고서는 환자 기준선을 설정한다. 실험군 환자(n=30; "EXPT1")는 화합물 1을 1일 1회 경구 투여받는다. 실험군 환자(n=30; "EXPT2")는 화합물 27을 1일 1회 경구 투여받는다. 대조군 환자(n=30; "CONT")는 위약을 1일 1회 경구 투여받는다. 이 연구는 3개월에 걸쳐 수행되며, 그 후 종양 전문의가 환자 결과를 측정한다. EXPT1을 투여받은 환자들은 췌장암의 각 증상에서의 개선을 보고한다. 또한, 이들은 평균 80%의 종양 크기 감소를 경험한다. 다르게는, EXPT2 또는 CONT 군의 환자는 연구 기간 동안 증상의 감소 및/또는 증상의 증가를 나타내지 않는다. 연구 기간 동안 종양 크기가 증가한다. EXPT2와 CONT 군의 차이는 그다지 크지 않다. EXPT1 군과 EXPT2 또는 CONT 군의 개선된 결과 사이의 차이는 통계적으로 유의미하다.
실시예 37: 방광암의 치료
본 발명자의 임상 경험을 바탕으로, 대조 연구를 이용하여 다음과 같은 결과가 도출된다.
방광암은 하복부에 위치하고 소변을 저장하는 기능을 하는 방광의 세포에서 시작되는 암의 유형이다. 췌장암은 일반적으로 노인에서 발병하지만 모든 연령에서 발생할 수 있다. 이는 방광 내부를 둘러싸는 요로상피세포에서 가장 흔히 시작된다. 대부분의 방광암은 치료가 가장 용이한 초기 단계에 진단되지만, 초기 단계의 방광암이라도 성공적인 치료 후에 재발할 수 있다. 50세 내지 75세의 방광암 환자 90명으로 구성된 코호트가 종양 전문의에 의해 확인된다. 각 환자에 대한 자세한 검사 보고서가 준비되며, 증상 및 심각도가 표시된다. 환자에게 흔한 증상으로는 뇨의 혈(혈뇨), 잦은 배뇨 및/또는 고통스러운 배뇨, 및 허리 통증이 있다. 이 보고서는 환자 기준선을 설정한다. 실험군 환자(n=30; "EXPT1")는 화합물 1을 1일 1회 경구 투여받는다. 실험군 환자(n=30; "EXPT2")는 화합물 27을 1일 1회 경구 투여받는다. 대조군 환자(n=30; "CONT")는 위약을 1일 1회 경구 투여받는다. 이 연구는 3개월에 걸쳐 수행되며, 그 후 종양 전문의가 환자 결과를 측정한다. EXPT1을 투여받은 환자들은 췌장암의 각 증상에서의 개선이 보고된다. 다르게는, EXPT2 또는 CONT 군의 환자는 연구 기간 동안 증상의 감소 및/또는 증상의 증가를 나타내지 않는다. EXPT2와 CONT 군의 차이는 그다지 크지 않다. EXPT1 군과 EXPT2 또는 CONT 군의 개선된 결과 사이의 차이는 통계적으로 유의미하다.
일부 실시양태가 예시되고 기재되어 있지만, 당업자는 전술한 명세서를 읽은 후, 본원에 기재된 바와 같은 본 기술의 화합물 또는 염, 약학 조성물, 이들의 유도체, 전구약물, 대사산물, 호변 이성질체 또는 라세미 혼합물에 대해 변경, 등가물의 대체 및 다른 유형의 변경을 수행할 수 있다. 상기 기재된 각 양태 및 실시양태는 또한 다른 양태 및 실시양태 중 일부 또는 전부와 관련하여 개시된 변형 또는 양태를 포함하거나 통합할 수 있다.
본 기술은 또한 본 기술의 개별적인 양태에 대한 단일 예시로서 의도된 본원에 기재된 특정 양태의 측면에서 한정되지 않는다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 본 기술의 원리 및 범위를 벗어나지 않으면서 본 기술의 많은 변경 및 변형이 이루어질 수 있다. 본원에 열거된 방법에 덧붙여 본 기술의 범위 내에서 기능적으로 동등한 방법은 상기 기재내용으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변경 및 변형은 첨부된 청구범위의 영역에 속하도록 의도된다. 본 기술은, 물론 다양할 수 있는 특정 방법, 시약, 화합물, 조성물, 표지된 화합물 또는 생물학적 시스템으로 한정되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 양태를 기재하기 위한 것이며, 한정하려는 의도가 아니라는 점을 이해해야 한다. 따라서, 본 명세서는 첨부된 청구범위, 그 안의 정의 및 이들의 등가물에 의해 표시되는 본 기술의 폭, 범위 및 원리에 의해서만 예시적인 것으로 간주되도록 의도된다.
또한, 본 개시내용의 특징 또는 양태가 마커쉬(Markush) 군 용어로 기술되는 경우, 당업자는 이 개시내용이 또한 마커쉬 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원의 하위 군의 용어로 기재된다는 것을 인식할 것이다. 일반적인 개시내용에 속하는 더 좁은 종 및 하위 군 각각은 또한 본 기술의 일부를 형성한다. 이는, 삭제된 자료가 본원에 구체적으로 언급되는지의 여부에 관계없이, 그 종류로부터의 모든 주제를 제거하는 단서 또는 부정적 제한과 함께 본 기술의 일반적인 기재내용을 포함한다.
본 명세서에 언급된 모든 출판물, 특허 출원, 등록된 특허 및 기타 문서(예를 들어, 저널, 논문 및/또는 교과서)는 각각의 개별 출판물, 특허 출원, 등록된 특허 또는 기타 문서 전체가 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되는 것처럼 본원에 참조로 포함된다. 참조로 포함된 문서에 함유된 정의는 본 개시내용의 정의와 모순되는 한도까지 제외된다.
다른 실시양태는 이러한 청구범위에 부여된 등가물의 전체 범위와 함께 하기 청구범위에 기재된다.
주제가 특히 바람직한 실시양태 및 다양한 대체 실시양태를 참조하여 도시 및 기재되었지만, 관련 기술 분야의 당업자는 본 개시내용의 원리 및 범위를 벗어나지 않으면서 형태 및 세부사항의 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (45)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I

    상기 식에서,
    R1은 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의적으로 치환되는 카바마이드, -CN 및 -NR4R5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 수소, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 또는 임의적으로 치환되는 C3-C6 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 다르게는, R4 및 R5는 함께 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R2는 -OR6 또는 임의적으로 치환되는 (헤테로사이클릴)알키닐이고;
    R6은 메틸, 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬, (카보사이클릴)알킬 및 (헤테로사이클릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra는 수소 또는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬이고;
    A 고리는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴 또는 임의적으로 치환되는 헤테로사이클릴이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 A 고리가 5개의 고리 구성원을 갖는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 A 고리가 하기 중 임의의 것으로부터 선택되며, 이들 중 어느 하나가 A 고리에 존재하는 임의의 탄소 또는 질소 원자의 하나 이상의 -H 원자를 대체함으로써 임의적으로 치환될 수 있는 화합물:
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 A 고리가 하기 화학식 AIa의 고리 구조로 표시되는 화합물:
    화학식 AIa

    상기 식에서,
    Xa, Xb, Xc 및 Xd 각각은 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Xa, Xb, Xc 및 Xd 중 임의의 하나 이상은 하나 이상의 Rb 또는 H 기에 의해 치환될 수 있으며,
    존재하는 경우 각각의 Rb는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬, 임의적으로 치환되는 C2-C10 알케닐 및 임의적으로 치환되는 C3-C6 카보사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 화학식 AIa의 고리 구조가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조로 표시되는 화합물:


    상기 식에서, 존재하는 경우 각각의 Rb는 화학식 AIa의 고리 구조 내의 C 또는 N 원자에 결합된 -H를 대체한다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 화학식 AIa의 고리 구조가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조로 표시되는 화합물:
  7. 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    존재하는 경우 상기 각각의 Rb가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:

    상기 식에서, m은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되는 정수이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    존재하는 경우 상기 각각의 Rb가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
  9. 제 4 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 n이 1인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 A 고리가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조인 화합물:
  11. 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 n이 0인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 A 고리가 하기 기 중 하나가 아닌 화합물:
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조인 화합물:
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2가 (헤테로사이클릴)C2-C6 알키닐인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2가 하기 구조로 표시되는 화합물:

    상기 식에서,
    Rc는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 헤테로사이클릴이고;
    o는 1, 2, 3, 또는 4로부터 선택되는 정수이다.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 o가 1인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2가 하기 구조로 표시되는 화합물:

    상기 식에서,
    Rc는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원 헤테로사이클릴 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 2 내지 6원 헤테로알킬이고;
    o는 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되는 정수이다.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 o가 3인 화합물.
  19. 제 14 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Rc가 1개의 헤테로원자를 갖는 화합물.
  20. 제 14 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Rc가 하기 구조인 화합물:
  21. 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Rc가 하기 구조인 화합물:
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R2가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
  23. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3이 -OMe인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Ra가 -H인 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Ra가 메틸인 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 Ra가 -H이고, 상기 R3이 -OMe이고, 상기 R1이 이며, 상기 R2가 구조 중 하나인 경우, 상기 A-고리가 하기가 아닌 화합물:
  27. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I이 하기 구조 중 임의의 하나를 포함하지 않는 화합물:
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I이 하기 구조 중 임의의 하나를 포함하지 않는 화합물:
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 I이 하기 구조 중 임의의 하나를 포함하지 않는 화합물:
  30. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2가 인 경우, 상기 R1이 이 아닌 화합물.
  31. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2가 인 경우, 상기 R1이 인 화합물.
  32. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물로 표시되는 화합물:










  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치환되는 경우, 상기 R1의 임의적인 치환기가 아미노, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알콕시, 및 할로겐중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치환되는 경우, 상기 R2의 임의적인 치환기가 아미노, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알콕시, 및 할로겐중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물.
  35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치환되는 경우, 상기 Ra의 임의적인 치환기가 아미노, -OH, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬, 임의적으로 치환되는 C1-C6 알콕시, 및 할로겐중 하나 이상으로부터 선택되는 화합물.
  36. 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 치료 유효량 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  37. 치료가 필요한 대상체에게 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 36 항에 따른 조성물을 투여함을 포함하는, 키나제 효소를 저해하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서,
    상기 키나제가 CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, FMS, JNK1, JNK2, JNK3, PLK4, FLT3, FLT3(D835V), FLT3(ITD), FLT3(F691L), FLT3(N841I), FLT3(D835H), FLT3(D835Y), FLT3(K663Q), FLT3(N841l), MYLK4, NUAK2, CSF1R, DAPK3, RIOK2, HIPK1, ALK, MYLK, EGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, VEGFR, JAK1, ABL1, DAPK2, LTK, abl, Akt, Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, s-Src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, rRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, Fgr, fit-1, FLK-4, Fps, Fyn, Hck, HER, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, Ros, Tie1, Tie2, Trk, Yes, Zap70 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  39. 제 38 항에 있어서,
    상기 키나제가 CLK1, CLK2, CLK3, CLK4, FMS, JNK1, JNK2, JNK3, PLK4, FLT3, FLT3(D835V), FLT3(ITD), FLT3(F691L), FLT3(N841I), FLT3(D835H), FLT3(D835Y), FLT3(K663Q), FLT3(N841l), MYLK4, NUAK2, CSF1R, DAPK3, RIOK2, HIPK1, ALK, MYLK, EGFR, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, VEGFR, JAK1, ABL1, DAPK2 및 LTK로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  40. 제 38 항에 있어서,
    상기 키나제가 Akt, Aurora-A, Aurora-B, Aurora-C, ATK, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, s-Src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, rRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, ERK, Fak, fes, Fgr, fit-1, FLK-4, Fps, Fyn, Hck, HER, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, Ros, Tie1, Tie2, Trk, Yes, 및 Zap70으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  41. 제 38 항에 있어서,
    상기 키나제가 CLK1, CLK4, PLK4, FLT3 및 JNK1로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  42. 치료가 필요한 대상체에게 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 36 항에 따른 조성물을 투여함을 포함하는, 키나제-관련 질환을 치료하는 방법.
  43. 제 42 항에 있어서,
    상기 키나제-관련 질환이 암, 자가면역 질환 및 뒤시엔 근이영양증으로부터 선택되는 방법.
  44. 하기 화학식 IIp의 화합물을 구조 를 갖는 화합물과 혼합하여 하기 하기 화학식 II의 화합물을 제조함을 포함하는, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 합성하는 방법:
    [화학식 IIp]

    [화학식 II]

    상기 식에서,
    X는 할로겐 원자이고;
    R2는 -OR6 또는 임의적으로 치환되는 (헤테로사이클릴)알키닐이고;
    R6은 메틸, 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬 및 (헤테로사이클릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐 및 -OMe로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Ra는 수소 또는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬이고;
    A 고리는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴이다.
  45. H-R1으로 표시되는 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 혼합하여 하기 화학식 I의 화합물을 제조함을 포함하는, 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 합성하는 방법:
    화학식 II

    화학식 I

    상기 식에서,
    X는 할로겐 원자이고;
    R1은 임의적으로 치환되는 6 내지 10원 아릴, 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환되는 5 내지 10원 헤테로아릴, 임의적으로 치환되는 카바마이드, -CN 및 -NR4R5로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 각각 수소, 임의적으로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 임의적으로 치환되는 C3-6 카보사이클릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 다르게는, R4 및 R5는 함께 임의적으로 치환되는 3 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성하고;
    R2는 -OR6 또는 임의적으로 치환되는 (헤테로사이클릴)알키닐이고;
    R6은 메틸, 임의적으로 치환되는 2 내지 10원 헤테로알킬 및 (헤테로사이클릴)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐 및 -OMe로 구성된 군으로부터 선택되며;
    Ra는 수소 또는 임의적으로 치환되는 C1-C10 알킬이고;
    A 고리는 임의적으로 치환되는 헤테로아릴이다.
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