KR20230159587A - 헤어 염색제로서 유용한 화합물 - Google Patents

헤어 염색제로서 유용한 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20230159587A
KR20230159587A KR1020237036365A KR20237036365A KR20230159587A KR 20230159587 A KR20230159587 A KR 20230159587A KR 1020237036365 A KR1020237036365 A KR 1020237036365A KR 20237036365 A KR20237036365 A KR 20237036365A KR 20230159587 A KR20230159587 A KR 20230159587A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
alkyl
benzene
diamine
substituted
Prior art date
Application number
KR1020237036365A
Other languages
English (en)
Inventor
고팔라크리쉬난 벤카테산
지오르지아 파스토린
폴 비글리아르디
Original Assignee
내셔널 유니버시티 오브 싱가포르
리전츠 오브 더 유니버시티 오브 미네소타
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 내셔널 유니버시티 오브 싱가포르, 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 미네소타 filed Critical 내셔널 유니버시티 오브 싱가포르
Publication of KR20230159587A publication Critical patent/KR20230159587A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
    • A61K8/41—Amines
    • A61K8/411—Aromatic amines, i.e. where the amino group is directly linked to the aromatic nucleus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/22—Peroxides; Oxygen; Ozone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q1/00—Make-up preparations; Body powders; Preparations for removing make-up
    • A61Q1/02—Preparations containing skin colorants, e.g. pigments
    • A61Q1/025—Semi-permanent tattoos, stencils, e.g. "permanent make-up"
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/10—Preparations for permanently dyeing the hair
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/16—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon atom of an acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C07D303/23—Oxiranylmethyl ethers of compounds having one hydroxy group bound to a six-membered aromatic ring, the oxiranylmethyl radical not being further substituted, i.e.
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B57/00—Other synthetic dyes of known constitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/80—Process related aspects concerning the preparation of the cosmetic composition or the storage or application thereof
    • A61K2800/88—Two- or multipart kits
    • A61K2800/882—Mixing prior to application

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

본원에서는 하기 화학식 I의 화합물을 개시한다:
Figure pct00051

상기 식에서, 치환기는 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

헤어 염색제로서 유용한 화합물
본 발명의 기술분야
본 발명은 대상체의 피부 또는 헤어(hair)에 컬러링을 제공하는 역할을 할 수 있는 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본원에 개시된 화합물은 물에 더 잘 녹을 수 있고/거나, 대상체에서 알레르기 또는 다른 면역 반응을 유발하는 경향이 더 작을 수 있고, 이는 또한 블랙 컬러 및/또는 인텐스 다크 컬러로 산화될 수도 있다.
배경
본 명세서에서 이전에 공개된 문서의 목록 또는 논의는 반드시 그 문서가 최신 기술의 일부이거나, 통상의 일반 지식이라는 것을 인정하는 것으로 간주되어야 할 필요는 없다.
헤어 및 임시 피부 컬러링은 오늘날 가장 널리 사용되는 미용적 처치 중 하나이다. 이러한 처치에 사용되는 많은 염색제는 산화 중합화를 거쳐 원하는 대로 착색시키는 불안정한 이관능성/삼관능성 방향족 아민을 함유한다. 그러나, 다크 염색제의 주성분인 파라-페닐렌디아민 (PPD) 또는 상기 디아민의 산화 및 효소적 변경은 자극제일 수 있으며, 매우 강력한 접촉 알레르겐일 수 있다. 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 이러한 알레르기는 때때로 심한 물집 형성, 가려움증 및 안면 부종을 동반하는 국소적 또는 전신적 접촉 알레르기로 출현할 수 있으며, 발열뿐만 아니라, 예컨대, 림프절병증, 천식 또는 메트헤모글로빈혈증과 같은 전신 반응을 일으킬 잠재능이 있는 것으로 보일 수 있다.
파라-페닐렌디아민은 2006년 "올해의 알레르겐"으로 선정되었다. 이는 특히 헤어 염색제 및 비영구 타투에 사용되는 일반 아민 함유 화합물이다. PPD는 피부를 통해 쉽게 침투하여 생존가능한 표피 세포를 손상시키고, 피부의 면역 세포와 상호작용할 수 있다. 이는 또한 피부의 대사 프로세스에 의해 또는 비전리 방사선 (자외선/가시광선/적외선)에 의해 생성된 PPD 유도체의 경우에도 마찬가지이다. 추가로, PPD 및 이의 유도체와 각질층의 케라틴 단백질의 상호작용을 통해 데포(depot)가 형성될 수 있고, 이는 PPD가 피부 깊숙히 방출되는 것을 지연시키고, 특히 PPD에 대한 알레르기 반응을 위험하고 오래 지속되는 상태로 만들 수 있다.
표준화된 헤어드레서 패치 테스트 시리즈 (케모테크니크(Chemotechnique))의 1% PPD 용액을 사용한 실험에서는 PPD가 파라핀 (공급된 대로) 내에 포함되어 있으면, 산화로부터 보호되는 것으로 나타났다. 이는 심지어 패치 테스트 2일 후에도 테스트 필드가 무색으로 남아 있는 바 마찬가지이다. 질량 분석법 측정 결과에 따르면 대기 중에서 며칠 후에도 파라핀에 함유된 PPD 패치 테스트 제제는 이 제제에 어떤 밴드롭스키(Bandrowski) 염기 또는 다른 산화/대사 유도체도 보이지 않고, 오직 모체 화합물인 PPD만 존재하는 것으로 나타났다. 그러나, 감작된 환자에서는 이 PPD 제제에 대한 반응으로 명확한 국소 접촉성 피부염이 발생한다. 이는 PPD 자체가 합텐화에 의해 또는 그 자체로 (아마도 톨 유사 수용체 활성화를 통해) 주요 알레르겐이라는 것을 시사하는 것이다. 따라서, 피부 장벽을 통과할 수 없고, PPD를 함유하지 않는 유색 중합체를 적용하면 헤어 염색제 및 임시 타투(temporary tatto)가 피부 및 면역 세포에 미치는 심각한 독성 및 알레르기 효과를 잠재적으로 피할 수 있다.
상업적으로, 감작성이 감소된 PPD 유도체인 ME-PPD가 PPD를 대체할 수 있는 더 안전한 영구 헤어 염색제 제품으로서 2018년에 출시되었다. 그러나, PPD-알레르기가 있는 개체 중 대략 30%에서는 여전히 ME-PPD에 대한 알레르기 반응이 발생하고, 따라서, ME-PPD 제품을 피할 것을 권장받게 된다. 따라서, 현재 PPD-알레르기가 있는 개체를 위한 PPD에 대한 최적의 비독성 대안은 없는 것으로 보이다. 따라서, 이러한 알레르기 반응을 피하고, 기존의 컬러링 물질에 대해 감수성을 보이는 대상체에서 사용하기에 적합할 수 있는 헤어 및 임시 피부 컬러링이 여전히 요구되고 있다.
발명의 요약
상기에서 확인된 문제 중 일부 또는 전부는 본 발명에 의해 해결될 수 있다. 이제 본 발명의 측면 및 실시양태는 하기 번호의 청구항을 참조하여 논의될 것이다.
1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은
할로, OR2, CN, =O, =CH2, NHR2, 및 C1-3 알킬 (여기서 후자의 기는 비치환되거나, 또는 할로, CN, OR3에 의해 치환된다); 및
에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-10 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-10 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되고,
R2는 H, 또는 비치환되거나, 또는 할로, OR4, 및 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-5 알킬을 나타내고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬을 나타낸다.
2. 제1항에 있어서,
R1이 할로, OR2, CN, 및 C1-3 알킬 (여기서 후자의 기는 비치환되거나, 또는 할로, CN, OR3에 의해 치환된다); 및
에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-10 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-10 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되고;
R2는 H, 또는 비치환되거나, 또는 할로, OR4, 및 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-5 알킬을 나타내고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬을 나타내는 화합물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1이 할로, OR2, CN, 및 C1-3 알킬 (여기서 후자의 기는 비치환되거나, 또는 할로, CN, OR3에 의해 치환된다); 및
에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-10 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-10 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되고;
R2는 C1-5 알킬을 나타내고, 이는 비치환되거나, 또는 할로, OR4, 및 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-3 알킬을 나타내는 화합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1이 OR2, CN 및 에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-6 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되는 화합물.
5. 제4항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1이 OR2, CN 및 에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-3 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-3 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되는 화합물.
6. 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1이 CN 및 에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-3 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-3 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되는 화합물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우, R2는 C1-3 알킬을 나타내고, 이는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 OR4 치환기에 의해 치환된 것인 화합물.
8. 제7항에 있어서, 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우, R2는 C1-2 알킬을 나타내고, 이는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 OR4 치환기에 의해 치환된 것인 화합물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우, R3 및 R4는 각각 독립적으로 메틸을 나타내는 화합물.
10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1이 OR2, =O, =CH2, 및 NHR2로부터 선택되는 하나의 치환기에 의해 치환된 C1-4 알킬을 나타내고;
R2가 H, 또는 비치환되거나, 또는 OR4 기에 의해 치환된 C1-2 알킬을 나타내고;
R4가 H 또는 메틸을 나타내는 화합물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) R1이 C1-3 알킬에 의해 치환되지 않고, 여기서 C1-3 알킬은 비치환되거나, 또는 할로, CN, OR3에 의해 치환되고/거나;
(b) R1이 할로, OR2, CN, =O, =CH2, NHR2, 및 에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-6 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되고/거나;
(c) R1이 할로, OR2, CN, =O, =CH2, NHR2, 및 에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-3 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-3 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되고/거나;
(d) 존재하는 경우, R2가 H, 또는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 OR4 치환기에 의해 치화된 C1-3 (예컨대, C1-2) 알킬을 나타내고/거나;
(e) 존재하는 경우, R2가 H를 나타내고/거나;
(f) 존재하는 경우, R4가 H 또는 C1-2 알킬을 나타내고/거나;
(g) 존재하는 경우, R4가 H를 나타내고/거나;
(h) 존재하는 경우, R3은 H가 아닌 화합물.
12. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 목록:
(i) 2-(2,2-디메톡시에톡시)벤젠-1,4-디아민;
(ii) 2-(메톡시메톡시)벤젠-1,4-디아민;
(iii) 2-(에톡시메톡시)벤젠-1,4-디아민;
(iv) 2-(옥시란-2-일메톡시)벤젠-1,4-디아민;
(v) 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]벤젠-1,4-디아민;
(vi) 2-(2,5-디아미노페녹시)아세토니트릴;
(vii) 2-(2-메톡시에톡시)벤젠-1,4-디아민;
(viii) 2,5-디아미노페녹시)메톡시)메탄올;
(ix) 2-(2,5-디아미노페녹시)에탄-1-올;
(x) 1-(2,5-디아미노페녹시)프로판-2-올;
(xi) 1-(2,5-디아미노페녹시)부탄-2-온;
(xii) 2-(프롭-1-엔-2-일옥시)벤젠-1,4-디아민; 및
(xiii) 2-(2-(메틸아미노)에톡시)벤젠-1,4-디아민으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
13. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 목록:
(i) 2-(2,2-디메톡시에톡시)벤젠-1,4-디아민;
(ii) 2-(메톡시메톡시)벤젠-1,4-디아민;
(iii) 2-(에톡시메톡시)벤젠-1,4-디아민;
(iv) 2-(옥시란-2-일메톡시)벤젠-1,4-디아민;
(v) 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]벤젠-1,4-디아민;
(vi) 2-(2,5-디아미노페녹시)아세토니트릴; 및
(vii) 2-(2-메톡시에톡시)벤젠-1,4-디아민으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
14. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 목록:
(a) 2-(옥시란-2-일메톡시)벤젠-1,4-디아민;
(b) 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]벤젠-1,4-디아민;
(c) 2-(2,5-디아미노페녹시)아세토니트릴; 및
(d) 2-(2-메톡시에톡시)벤젠-1,4-디아민으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
15. 제14항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 목록:
(a) 2-(옥시란-2-일메톡시)벤젠-1,4-디아민; 및
(b) 2-(2,5-디아미노페녹시)아세토니트릴로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
16. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 목록:
(viii) 2,5-디아미노페녹시)메톡시)메탄올;
(ix) 2-(2,5-디아미노페녹시)에탄-1-올;
(x) 1-(2,5-디아미노페녹시)프로판-2-올;
(xi) 1-(2,5-디아미노페녹시)부탄-2-온;
(xii) 2-(프롭-1-엔-2-일옥시)벤젠-1,4-디아민; 및
(xiii) 2-(2-(메틸아미노)에톡시)벤젠-1,4-디아민으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
17. 제16항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 목록:
(viii) 2,5-디아미노페녹시)메톡시)메탄올;
(ix) 2-(2,5-디아미노페녹시)에탄-1-올; 및
(x) 1-(2,5-디아미노페녹시)프로판-2-올로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 산화된 유도체를 포함하는 조성물을 적용하는 단계를 포함하는, 헤어를 염색하거나, 또는 임시 타투를 적용하는 방법.
19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물; 및 물을 포함하는, 헤어를 염색하기 위한 또는 피부를 타투하기 위한 조성물.
20. 제19항에 있어서, 커플링제(coupling agent)를 추가로 포함하는 조성물.
21.
(i) 제19항 또는 제20항에 따른 조성물; 및
(ii) 산화제를 포함하는 발색 조성물(developing composition)을 포함하는 부품들의 키트(kit of parts).
도면
본 개시내용의 특정 실시양태는 첨부된 도면을 참조하여 이하에서 더 상세하게 설명된다.
도 1. HaCaT 피부 세포에서 N1-N13의 세포 생존능 프로파일. 그래프는 y축 (선형 눈금)의 세포 생존율(%) 및 x축 (로그 눈금)의 농도로 표시된다.
도 2. 24 h 인큐베이션 후, N1-N13의 평균 펩티드 고갈률(%) (시스테인 1:10/리신 1:50). 데이터는 삼중 반복 실험의 평균±s.d.를 나타내고, ns; 비유의적, **; p 값 < 0.01, ***; p 값 < 0.001이다. #는 문헌 [J Hazard Mat., 2021, 402, 123712]로부터의 데이터라는 것을 표시한 것이다.
도 3i 및 3ii. 프란츠 확산 셀에서 수행된 돼지 피부 투과 연구로부터 수득된 N1-N13 유도체의 평균 누적량 프로파일. 합성된 유도체 A. N1, B. N2, C.N3, D.N4, E.N5, F.N6, G.N7, H.N8, I.N9, J.N10, K.N11, L.N12, M.N13의 누적량 프로파일. 피부 데이터는 6회 반복 실험의 평균±s.d.이다.
도 4. 적용된 화합물 용량 대비 비율(%)로 표시된, PPD, ME-PPD 및 PTD 대비 N1-N13의 피부 투과. a. 공여자 구획에서 회수된 모체 화합물, b) 모체 화합물 투과, c. 피부에서 회수된 모체 화합물. 데이터는 6회 반복 실험의 평균±s.d.이고, ** p < 0.01이다. #는 문헌 [J Hazard Mat., 2021, 402, 123712]로부터의 데이터라는 것을 표시한 것이다.
도 5i 및 5ii. 피부 투과 연구로부터의 N1-N13의 추출 이온 크로마토그램 (XIC). (a) N1의 XIC, (b) N2의 XIC, (c) N3의 XIC, (d) N4의 XIC, (e) N5의 XIC, (f) N6의 XIC, (g) N7의 XIC, (h) N8의 XIC, (i) N9의 XIC, (j) N10의 XIC, (k) N11의 XIC, (l) N12의 XIC, (m) N13의 XIC.
도 6. 신규 헤어 염색제 및 표준에 의한 IL-8 및 IL-1α의 유도. 데이터는 6회의 독립 실험의 평균±SD를 나타낸다. 데이터는 6회 반복 실험의 평균±S.D.이고, ** p < 0.01, *** p < 0.001 (음성 대조군 대비 차이)이다. PPD, MEPPD 및 PTD로부터의 데이터는 문헌 [J Hazard Mat., 2021, 402, 123712]로부터 얻은 것이다.
도 7i 내지 7iii. 1 Х 106개의 세포/mL로 시딩된, CV75에서의 8개의 용량으로 각 화학물질로 처리된 THP-1 세포에서의 N1-N13의 CD54 및 CD86 발현 수준. (a) DNCB (양성 대조군), (b) SLS (음성 대조군), (c) PPD, (d) ME-PPD, (e) PTD, (f) N1, (g) N2, (h) N3, (i) N4, (j) N5, (k) N6, (l) N7, (m) N8, (m) N9, (o) N10, (p) N11, (q) N12 및 (r) N13, 24 h 시간 동안, 및 항체로 염색. 유세포 분석법을 이용하여 CD54 및 CD86 발현을 측정하였다. 그래프는 1차 및 2차 y축에 %RFI 및 %세포 생존율 값을 나타내고, x축에 화합물 농도를 나타낸다. 파선 및 점선은 각각 %RFI ≥ 200 (CD54) 또는 %RFI ≥ 150 (CD86)의 OECD 컷오프 범위를 나타낸다. %RFI 값은 3회 실험의 평균 ± SEM 값이다.
도 8i 내지 8iv. 헤어 염색제 조성물 및 N1-N13 유도체가 탈색된 헤어 샘플에 적용된 후의 최종 컬러.
설명
본 발명은 (산화 유무에 관계없이) 염색 효과를 유지하지만, PPD 및/또는 이의 산화 생성물과 연관된 감작 문제를 피하는 PPD 유사체의 사용을 통해 위에서 확인된 문제를 극복한다. 즉, 본원하기에 개시되는 화합물은 헤어를 염색하거나, 또는 피부 컬러링 목적으로 사용될 때, 대상체로부터 알레르기 반응 또는 다른 면역 반응을 유발하지 않을 수 있다.
따라서, 본 발명의 제1 측면에 따라, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은
할로, OR2, CN, =O, =CH2, NHR2, 및 C1-3 알킬 (여기서 후자의 기는 비치환되거나, 또는 할로, CN, OR3에 의해 치환된다); 및
에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-10 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-10 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되고,
R2는 H, 또는 비치환되거나, 또는 할로, OR4, 및 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-5 알킬을 나타내고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬을 나타낸다.
본원 실시양태에서, "포함하는"이라는 단어는 언급된 특징을 요구하되, 다른 특징의 존재를 제한하는 것은 아닌 것으로 해석될 수 있다. 대안적으로, "포함하는"이라는 단어는 또한 열거된 구성요소/특징만이 존재하도록 의도되는 상황에 관한 것일 수도 있다 (예컨대, "포함하는"이라는 단어는 "~으로 구성되는" 또는 "본질적으로 ~으로 구성되는"이라는 어구로 대체될 수 있다). 더 넓은 해석과 더 좁은 해석, 이 둘 모두 본 발명의 모든 측면과 실시양태에 적용될 수 있다는 것이 명확하게 고려된다. 즉, "포함하는"이라는 단어 및 이의 동의어는 "~으로 구성되는"이라는 어구 또는 "본질적으로 ~으로 구성되는"이라는 어구 또는 이의 동의어로 대체될 수 있으며, 그 반대도 가능하다.
(본 발명의 임의의 측면 또는 실시양태에서) 화학식 I의 화합물에 대한 언급은 상기 화합물 자체, 상기 화합물의 호변이성질체 뿐만 아니라, 상기 화합물의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 산화된 유도체에 대한 언급을 포함한다.
언급될 수 있는 생리적으로 허용되는 염은 산 부가염 및 염기 부가 염을 포함한다. 상기 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태와 하나 이상의 당량의 적절한 산 또는 염기를 임의적으로 용매에서 또는 염이 불용성인 매질에서 반응시킨 후, 표준 기술을 사용하여 (예컨대, 진공에서, 동결-건조에 의해 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 염은 또한 염 형태의 화학식 I의 화합물의 카운터 이온을 예를 들어, 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 또 다른 카운터 이온으로 교환함으로써 제조될 수 있다.
생리적으로 허용되는 염의 예는 무기산 및 유기산으로부터 유도된 산 부가 염, 및 예컨대, 나트륨, 마그네슘, 또는 바람직하게, 칼륨 및 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다.
산 부가 염의 예는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아릴 술폰산 (예컨대, 벤젠술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산 및 p-톨루엔술폰산), 아스코르브산 (예컨대, L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캄포르산, 캄포르-술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 젠티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산 (예컨대, D-글루콘산), 글루쿠론산 (예컨대, D-글루쿠론산), 글루탐산 (예컨대, L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, 이세티온산, 락트산 (예컨대, (+)-L-락트산 및 (±)-DL-락트산), 락토비온산, 말레산, 말산 (예컨대, (-)-L-말산), 말론산, (±)-DL-만델산, 메타인산, 메탄술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세박산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타닌산, 타르타르산 (예컨대, (+)-L-타르타르산), 티오시안산, 운데실렌산 및 발레르산으로 형성된 산 부가염을 포함한다.
염의 특정한 예는 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산으로부터; 예컨대, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 숙신산, 아릴술폰산과 같은 유기 산으로부터; 및 예컨대, 나트륨, 마그네슘, 또는 바람직하게, 칼륨 및 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염이다.
상기 언급된 바와 같이, 화합물의 임의의 용매화물 및 이의 염 또한 화학식 I에 의해 포함된다. 바람직한 용매화물은 비독성의 제약상 허용되는 용매 (이하에서는 용매화 용매로 지칭)의 분자의 본 발명의 화합물의 고체 상태 구조 (예컨대, 결정 구조)에의 혼입에 의해 형성된 용매화물이다. 이러한 용매의 예는 물, 알콜 (예컨대, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올) 및 디메틸술폭시드를 포함한다. 용매화물은 용매화 용매를 함유하는 용매 또는 용매의 혼합물로 본 발명의 화합물을 재결정화함으로써 제조될 수 있다. 용매화물이 임의의 주어진 경우에 형성되었는지의 여부는 열중량 분석 (TGE), 시차 주사 열량법 (DSC) 및 X선 결정법과 같은 잘 알려진 표준 기술을 사용하여 화합물의 결정을 분석에 적용함으로써 결정될 수 있다.
용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 용매화물일 수 있다. 특히 바람직한 용매화물은 수화물이고, 수화물의 예는 반수화물, 일수화물 및 이수화물을 포함한다.
용매화물 및 이들을 제조하고, 특징화하는 데 사용되는 방법에 대한 더욱 상세한 논의에 대해서는, 문헌 [Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3]을 참조한다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 "산화된 유도체"는 과산화수소와 같은 산화제에 노출된 화학식 I의 화합물로부터 수득될 수 있는 화합물이다. 생성된 산화된 화합물은 PPD의 산화 생성물과 유사할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
화학식 I의 화합물 뿐만 아니라, 상기 화합물의 생리적으로 허용되는 염, 용매화물 및 산화된 유도체는 이하에서 간결함을 위해 함께 "화학식 I의 화합물"로 지칭된다.
화학식 I의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서, 각각의 개별 이중 결합에 대해 E (엥게겐 ( entgegen )) 및 Z (삼멘 ( zusammen )) 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 위치 이성질체로서 존재할 수 있고, 또한 호변이성질화를 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 및 이의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서, 광학이성질화 및/또는 부분입체이성질화를 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 통상적인 기술, 예컨대, 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체이성질체는 통상적인, 예컨대, 분별 결정화 또는 HPLC 기술을 사용하여 화합물의 라세미체 또는 다른 혼합물의 분리에 의해 단리될 수 있다. 대안적으로, 원하는 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 야기하지 않는 조건하에서 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응에 의해 (즉, '키랄 풀(chiral pool)' 방법), 적합한 단계에서 후속적으로 제거될 수 있는 '키랄 보조제'와의 적절한 출발 물질과의 반응에 의해, 예를 들어, 호모키랄 산을 사용한 유도체화 (즉, 동적 분해를 포함한 분해)에 이은 예컨대, 크로마토그래피와 같은 통상의 수단에 의한 부분입체이성질체성 유도체의 분리에 의해, 또는 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 모두 당업자에게 공지된 조건하에서 제조될 수 있다. 모든 입체이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
의심의 여지를 없애기 위해, 본 발명의 맥락에서 용어 "염색" 및 "타투(tattooing)"는 예컨대, 피부 (타투인 경우) 또는 헤어 (염색인 경우)와 같은 대상체의 신체 부위에 미용적 처치를 적용하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체"라는 용어는 당업계에 널리 알려져 있으며, 개, 고양이, 래트, 마우스, 원숭이, 소, 말, 염소, 양, 돼지, 낙타, ?? 가장 바람직하게는 인간을 지칭하는 것으로 사용된다. 본 용어는 특정 연령 또는 성별을 의미하지 않는다. 따라서, 남녀를 불문하고,성인 및 신생아 (일부 경우에서) 대상체를 포함하는 것으로 의도된다.
대상체의 염색 및 임시 타투를 수행하는 데 유효량의 화학식 I의 화합물이 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. "유효량"이라는 용어는 (예컨대, 헤어를 염색하거나, 또는 피부를 임시로 타투하는 데 충분한) 처치되는 대상체에 원하는 컬러링 효과를 부여하는 화합물의 양을 지칭한다. 효과는 객관적일 수도 있고 (즉, 일부 테스트 또는 마커로 측정가능), 주관적일 수도 있다 (즉, 대상체가 차이를 볼 수 있음).
본원에서 사용될 때, "할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도에 대한 언급을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬"은 (예를 들어, 하나 이상의 할로 원자로) 치환될 수 있거나, 또는 비치환될 수 있는, 비분지형 또는 분지형, 사이클릭, 포화 또는 불포화 (이로써, 예를 들어, 알케닐 또는 알키닐을 형성하는) 히드로카르빌 라디칼을 지칭한다. 용어 "알킬"이 어사이클릭 기를 지칭할 경우, 이는 바람직하게, C1-10 알킬 및 더욱 바람직하게, C1-6 알킬 (예컨대, 에틸, 프로필, (예컨대, n-프로필 또는 이소프로필), 부틸 (예컨대, 분지형 또는 비분지형 부틸), 펜틸 또는 더욱 바람직하게, 메틸)이다. 용어 "알킬"이 사이클릭 기 인 경우 (이는 "사이클로알킬"로 명시되는 경우일 수 있다), 이는 바람직하게, C3-12 사이클로알킬 및 더욱 바람직하게, C5-10 (예컨대, C5-7) 사이클로알킬이다. 더욱 특히, 용어 알킬은 (예를 들어, 하나 이상의 할로 원자로) 치환될 수 있거나, 또는 비치환될 수 있는, 비분지형 또는 분지형, 포화 히드로카르빌 라디칼을 지칭할 것이다.
본 발명의 추가 측면 및 실시양태는 하기 비-제한적인 예에서 제공된다.
본원에서 언급될 수 있는 본 발명의 실시양태에서,
R1은
할로, OR2, CN, 및 C1-3 알킬 (여기서 후자의 기는 비치환되거나, 또는 할로, CN, OR3에 의해 치환된다); 및
에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-10 알킬을 나타낼 수 있되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-10 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되고,
R2는 H, 또는 비치환되거나, 또는 할로, OR4, 및 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-5 알킬을 나타낼 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬을 나타낼 수 있다.
본원에서 언급될 수 있는 본 발명의 일부 실시양태에서, R3은 C1-3 알킬을 나타낼 수 있다.
본원에서 언급될 수 있는 본 발명의 추가 실시양태에서,
R1은
할로, OR2, CN, 및 C1-3 알킬 (여기서 후자의 기는 비치환되거나, 또는 할로, CN, OR3에 의해 치환된다); 및
에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-10 알킬을 나타낼 수 있되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-10 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되고,
R2는 비치환되거나, 또는 할로, OR4, 및 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-5 알킬을 나타낼 수 있고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-3 알킬을 나타낼 수 있다.
본원에서 언급될 수 있는 화학식 I의 실시양태에서, 하기 중 하나 이상의 것이 적용될 수 있다:
(a) R1은 OR2, CN 및 에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-6 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되고,
임의적으로, R1은 CN 및 에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-3 알킬을 나타낼 수 있되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-3 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되고;
(b) 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물에서, R2는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 OR4 치환기에 의해 치환된 C1-2 알킬을 나타내고;
(c) 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물에서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 메틸을 나타낸다.
화학식 I의 추가 실시양태에서, 하기 중 하나 이상의 것이 적용될 수 있다:
(i) R1은 OR2, CN 및 에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-3 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-3 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되고,
(ii) 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물에서, R2는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 OR4 치환기에 의해 치환된 C1-3 알킬을 나타낸다.
(a) 내지 (c) 및 (i) 내지 (ii) 중 하나 이상의 것이 선택될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, R1은 상기 (ii)에서 제공된 정의로부터 선택될 수 있고, R2는 치환기의 가장 광범위한 일반적인 정의를 유지하면서 정의된 바와 같을 수 있는 반면, R3 및 R4는 상기 (c)에 의해 정의될 수 있다.
본원에서 언급될 수 있는 본 발명의 추가의 실시양태에서:
R1은 OR2, =O, =CH2, 및 NHR2로부터 선택되는 한 치환기에 의해 치환된 C1-4 알킬을 나타낼 수 있고;
R2는 H, 또는 비치환되거나, 또는 OR4 기에 의해 치환된 C1-2 알킬을 나타낼 수 있고;
R4는 H 또는 메틸을 나타낼 수 있다.
본원에서 언급될 수 있는 본 발명의 추가의 또 다른 실시양태에서, (a) 내지 (h) 중 하나 이상의 것이 적용될 수 있다:
(a) R1은 C1-3 알킬에 의해 치환되지 않고, 여기서 C1-3 알킬은 비치환되거나, 또는 할로, CN, OR3에 의해 치환되고/거나;
(b) R1은 할로, OR2, CN, =O, =CH2, NHR2, 및 에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-6 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되고/거나;
(c) R1은 할로, OR2, CN, =O, =CH2, NHR2, 및 에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-3 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-3 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되고/거나;
(d) 존재하는 경우, R2는 H, 또는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 OR4 치환기에 의해 치환된 C1-3 (예컨대, C1-2) 알킬을 나타내고/거나;
(e) 존재하는 경우, R2는 H를 나타내고/거나;
(f) 존재하는 경우, R4는 H 또는 C1-2 알킬을 나타내고/거나;
(g) 존재하는 경우, R4는 H를 나타내고/거나;
(h) 존재하는 경우, R3은 H가 아니다.
그 자체로 언급될 수 있는 화학식 I의 다른 화합물로는 이하 기술되는 예의 화합물을 포함한다. 따라서, 언급될 수 있는 본 발명의 실시양태는 화학식 I의 화합물이 하기 목록으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 것을 포함한다:
(i) 2-(2,2-디메톡시에톡시)벤젠-1,4-디아민 [N1];
(ii) 2-(메톡시메톡시)벤젠-1,4-디아민 [N2];
(iii) 2-(에톡시메톡시)벤젠-1,4-디아민 [N3];
(iv) 2-(옥시란-2-일메톡시)벤젠-1,4-디아민 [N4];
(v) 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]벤젠-1,4-디아민 [N5];
(vi) 2-(2,5-디아미노페녹시)아세토니트릴 [N6];
(vii) 2-(2-메톡시에톡시)벤젠-1,4-디아민 [N7];
(viii) 2,5-디아미노페녹시)메톡시)메탄올 [N8];
(ix) 2-(2,5-디아미노페녹시)에탄-1-올 [N9];
(x) 1-(2,5-디아미노페녹시)프로판-2-올 [N10];
(xi) 1-(2,5-디아미노페녹시)부탄-2-온 [N11];
(xii) 2-(프롭-1-엔-2-일옥시)벤젠-1,4-디아민 [N12]; 및
(xiii) 2-(2-(메틸아미노)에톡시)벤젠-1,4-디아민 [N13].
본원에서 언급될 수 있는 본 발명의 더 상세한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 하기 목록으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 것을 포함한다:
(i) 2-(2,2-디메톡시에톡시)벤젠-1,4-디아민 [N1];
(ii) 2-(메톡시메톡시)벤젠-1,4-디아민 [N2];
(iii) 2-(에톡시메톡시)벤젠-1,4-디아민 [N3];
(iv) 2-(옥시란-2-일메톡시)벤젠-1,4-디아민 [N4];
(v) 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]벤젠-1,4-디아민 [N5];
(vi) 2-(2,5-디아미노페녹시)아세토니트릴 [N6]; 및
(vii) 2-(2-메톡시에톡시)벤젠-1,4-디아민 [N7].
본원에서 언급될 수 있는 본 발명의 더 상세한 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 하기 목록으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 것을 포함한다:
(a) 2-(옥시란-2-일메톡시)벤젠-1,4-디아민 [N4];
(b) 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]벤젠-1,4-디아민 [N5];
(c) 2-(2,5-디아미노페녹시)아세토니트릴 [N6]; 및
(d) 2-(2-메톡시에톡시)벤젠-1,4-디아민 [N7].
본원에서 언급될 수 있는 본 발명의 더 상세한 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 하기 목록으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 것을 포함한다:
(a) 2-(옥시란-2-일메톡시)벤젠-1,4-디아민 [N4]; 및
(b) 2-(2,5-디아미노페녹시)아세토니트릴 [N6].
본원에서 언급될 수 있는 본 발명의 더 상세한 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 하기 목록으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 것을 포함한다:
(viii) 2,5-디아미노페녹시)메톡시)메탄올 [N8];
(ix) 2-(2,5-디아미노페녹시)에탄-1-올 [N9];
(x) 1-(2,5-디아미노페녹시)프로판-2-올 [N10];
(xi) 1-(2,5-디아미노페녹시)부탄-2-온 [N11];
(xii) 2-(프롭-1-엔-2-일옥시)벤젠-1,4-디아민 [N12]; 및
(xiii) 2-(2-(메틸아미노)에톡시)벤젠-1,4-디아민 [N13].
본원에서 언급될 수 있는 본 발명의 더 상세한 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 하기 목록으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물인 것을 포함한다:
(viii) 2,5-디아미노페녹시)메톡시)메탄올 [N8];
(ix) 2-(2,5-디아미노페녹시)에탄-1-올 [N9]; 및
(x) 1-(2,5-디아미노페녹시)프로판-2-올 [N10].
화학식 I의 화합물은 헤어를 염색하거나, 또는 피부를 (임시로) 타투하기 위한 조성물에 유용할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 추가 측면에서, 상기 정의된 화학식 I의 화합물 및 물을 포함하는, 헤어를 염색하기 위한 또는 피부를 타투하기 위한 조성물을 개시한다.
본 발명에서 타투 맥락에서 "임시"라는 용어는 세척 (예컨대, 타투를 비누로 세척) 또는 일정 기간 동안의 표피의 자연적인 쉐딩에 의해 완전히 또는 거의 완전히 제거될 수 있는 피부의 임시 컬러링을 의미하는 것으로 이해된다.
청구된 본 발명의 맥락에서, "헤어 염색"이란, 화학식 I의 화합물을 함유하는 제제를 헤어에 적용하여 영구적 또는 반영구적으로 변색시켜 그렇게 염색되는 것을 지칭한다. 이러한 효과는 비록 본원에 기술된 실시양태에서는 산화 물질이 존재할 수 있지만, 헤어를 블론드화/탈색하고/거나, 화학식 I의 화합물을 산화시키는 산화 물질의 존재 없이 달성될 수 있다.
본원에 언급된 화합물 및 조성물은 헤어를 영구적으로 염색하는 데 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 어떤 경우에도, 본 효과는 헤어가 자라거나, 또는 다른 색으로 염색될 때까지 본질적으로 영구적이다.
조성물은 0.0001 내지 20 wt%의 화학식 I의 화합물과 나머지 물로 구성될 수 있다. 상기 물은 전형적으로 조성물 총 중량 대비 약 15중량% 내지 약 99중량% 범위의 양으로 제공되는 바, 하기 논의되는 바와 같이 다른 성분들이 조성물의 일부를 형성할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 비록 더욱 전형적으로는 조성물의 pH 범위는 약 3.0 내지 약 11.0이 되겠지만, 조성물의 pH 범위는 약 1.0 내지 14.0일 수 있다. 본원에서 화학식 I의 화합물의 조합이 구체적으로 고려된다는 것을 이해할 것이다. 의심의 여지를 없애기 위해, "화학식 I의 화합물"에 대한 언급은 또한 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 산화된 유도체에 관한 것이다.
본원에서 논의되는 조성물은 추가 성분을 포함할 수 있고, 상기 추가 성분은 커플링제, 계면활성제, 추가 희석제/용매, 증점제, 및 알칼리화제를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다는 것을 이해할 것이다.
PPD와 함께 사용될 수 있는 임의의 적합한 커플링제는 본원에서 사용될 수 있으며, 커플링제는 전체 조성물의 0.0001 내지 20 중량%를 형성한다. 적합한 커플링제는 비치환되거나, 또는 아미노 기 또는 벤젠 고리 상에서 알킬, 히드록시알킬, 알킬아미노 기 등으로 치환될 수 있는, 페놀, 카테콜, 메타-아미노페놀, 메타-페닐렌디아민 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는 군으로부터 선택될 수 있다. 적합한 커플러로는 3,4-메틸렌디옥시페놀, 3,4-메틸렌디옥시-1-[(베타-히드록시에틸)아미노]벤젠, 1-메톡시-2-아미노-4-[(베타-히드록시에틸)아미노]-벤젠, 1-히드록시-3-(디메틸아미노)벤젠, 6-메틸-1-히드록시-3[(베타-히드록시에틸)-아미노]벤젠, 2,4-디클로로-1-히드록시-3-아미노벤젠, 1-히드록시-3-(디에틸아미노)-벤젠, 1-히드록시-2-메틸-3-아미노벤젠, 2-클로로-6-메틸-1-히드록시-3-아미노-벤젠, 1,3-디아미노벤젠, 6-메톡시-1,3-디아미노벤젠, 6-히드록시에톡시-1,3-디아미노벤젠, 6-메톡시-5-에틸-1,3-디아미노벤젠, 6-에톡시-1,3-디아미노벤젠, 1-비스(베타-히드록시에틸)아미노-3-아미노벤젠, 2-메틸-1,3-디아미노벤젠, 6-메톡시-1-아미노-3-[(베타-히드록시에틸)아미노]-벤젠, 6-(베타-아미노에톡시)-1,3-디아미노벤젠, 6-(베타-히드록시에톡시)-1-아미노-3-(메틸아미노)벤젠, 6-카르복시메톡시-1,3-디아미노-벤젠, 6-에톡시-1-비스(베타-히드록시에틸)아미노-3-아미노벤젠, 6-히드록시에틸-1,3-디아미노벤젠, 1-히드록시-2-이소프로필-5-메틸벤젠, 1,3-디히드록시벤젠, 2-클로로-1,3-디히드록시벤젠, 2-메틸-1,3-디히드록시벤젠, 4-클로로-1,3-디히드록시벤젠, 5,6-디클로로-2-메틸- 1,3-디히드록시벤젠, 1-히드록시-3-아미노-벤젠, 1-히드록시-3-(카르바모일메틸아미노)벤젠, 6-히드록시벤조모르폴린, 4-메틸-2,6-디히드록시피리딘, 2,6-디히드록시피리딘, 2,6-디아미노피리딘, 6-아미노벤조모르폴린, 1-페닐-3-메틸-5-피라졸론, 1-히드록시나프탈렌, 1,7-디히드록시나프탈렌, 1,5-디히드록시나프탈렌, 5-아미노-2-메틸 페놀, 4-히드록시인돌, 4-히드록시인돌린, 6-히드록시인돌, 6-히드록시인돌린, 및 이의 혼합물을 포함한다. 본원에서 언급될 수 있는 구체적인 커플링제로는 레조르시놀, 1-나프톨, 5-아미노-o-크레졸, 2-메틸레조르시놀, m-아미노페놀, m-페닐렌디아민, 1-페닐-3-메틸-피라졸-5-온, 이의 염, 또는 혼합물을 포함한다.
조성물이 계면활성제를 포함할 때, 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 비이온성, 쯔비터이온성 또는 양쪽성일 수 있다. 하나 이상의 계면활성제가 조성물의 일부를 형성할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 존재하는 경우, 계면활성제(들)는 조성물의 0.01 내지 20 wt%를 형성할 수 있다.
본원에서 언급될 수 있는 적합한 비이온성 계면활성제로는 알킬 폴리글리코시드, 세토마크로골 1000, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 코카마이드 DEA, 코카마이드 MEA, 데실 글루코시드, 데실 폴리글루코스, 에톡실레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, IGEPAL CA-630, 이소세테스-20, 라우릴 글루코시드, 말토시드, 모노라우린, 마이코섭틸린, 노니데트 P-40, 노녹시놀, 옥타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, N-옥틸 베타-D-티오글루코피라노시드, 옥틸 글루코시드, 올레일 알콜, PEG-10 해바라기 글리세리드, 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에테르, 폴리도칸올, 폴록사머, 폴리에톡실화된 탈로우 아민, 폴리글리세롤 폴리리시놀레에이트, 폴리소르베이트, 소르비탄, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 스테아릴 알콜, 서펙틴, 트리톤(Triton) X-100, 및 트윈(Tween) 80을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 언급될 수 있는 적합한 양이온성 계면활성제로는 베헨트리모늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤조도데시늄 브로마이드, 브로니독스, 카베토펜데시늄 브로마이드, 세탈코늄 클로라이드, 세트리모늄 브로마이드, 세트리모늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 디데실디메틸암모늄 클로라이드, 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드, 디메틸디옥타데실암모늄 클로라이드, 도미펜 브로마이드, 라우릴 메틸 글루세스-10 히드록시프로필 디모늄 클로라이드, 옥테니딘 디히드로클로라이드, 올라플루르, N-올레일-1,3-프로판디아민, 파후톡신, 스테아르알코늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 히드록시드, 및 톤조늄 브로마이드를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 언급될 수 있는 적합한 쯔비터이온성 계면활성제로는 베타인, N-알킬-N,N-디메틸암모늄 글리시네이트, N-아실아미노프로필-N,N-디메틸-암모늄 글리시네이트, 및 2-알킬-3-카르복시메틸-3-히드록시에틸 이미다졸린을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 언급될 수 있는 적합한 쯔비터이온성 계면활성제로는 N-알킬글리신, N-알킬프로피온산, N-알킬아미노부티르산, N-알킬이미노디프로피온산, N-히드록시에틸-N-알킬아미도프로필글리신, N-알킬타우린, N-알킬사르코신, 2-알킬아미노프로피온산, 및 알킬아미노아세트산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 양쪽성 계면활성제는 N-코코알킬 아미노프로피오네이트, 코코아실아미노에틸 아미노프로피오네이트 및 C12-C18 아실사르코신이다.
본 발명에 따른 조성물은 물 이외에 추가 희석제 물질로서 하나 이상의 용매를 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 컬러링 조성물에 사용하기에 적합한 용매는 물과 혼화성이고, 피부에 무해한 것으로 선택된다. 본원에서 추가 희석제로서 사용하기에 적합한 용매로는 C1-C20 1가 또는 다가 알콜 및 이의 에테르, 글리세린을 포함하며, 1가 및 2가 알콜 및 이의 에테르가 바람직하다. 이들 화합물에서, 탄소수 2 내지 10의 알콜성 잔기가 바람직하다. 따라서, 바람직한 군은 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 부탄올, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 이의 혼합물을 포함한다. 이들 추가 희석제/용매는 전체 조성물의 약 0.5중량% 내지 약 20중량%의 양으로 존재할 수 있다.
선택한 용도에 따라 조성물의 점도는 점도 조정이 필요할 수 있다. 예를 들어, 이는 소비자 기대를 충족시키기 위한 것일 수도 있고, 기능적인 이유 (예컨대, 특정 용도에 대해 조성물을 더 쉽게 취급하기 위해)일 수도 있다. 이는 일반적으로 하나 이상의 증점제를 사용하여 이루어진다. 예컨대, 유기 및 무기 증점제와 같은 임의의 적합한 증점제가 사용될 수 있다.　
포함되는 적합한 증점제는 음이온성, 합성 중합체; 양이온성, 합성 중합체; 자연적으로 발생된 증점제, 예컨대, 비이온성 구아 검, 스클레로글루칸 검 또는 크산탄 검, 아라비아 검, 가티 검, 카라야 검, 트라가칸스 검, 카라기난 검, 아가-아가, 로커스트 빈 가루, 펙틴, 알기네이트, 전분 분획 및 유도체, 예컨대, 아밀로스, 아밀로펙틴 및 덱스트린 뿐만 아니라, 셀룰로스 유도체 (본 발명의 셀룰로스와 상이), 예컨대, 예를 들어, 메틸셀룰로스, 카르복시알킬셀룰로스, 및 히드록시알킬셀룰로스; 비이온성, 완전 합성 중합체, 예컨대, 폴리비닐 알콜 또는 폴리비닐피롤리디논; 뿐만 아니라, 무기 증점제, 특히, 필로실리케이트, 예컨대, 예를 들어, 벤토나이트, 특히, 스멕타이트, 예컨대, 몬모릴로나이트 또는 헥토라이트이다.　 상기 증점제 중 하나 이상의 것이 본원에 기술된 조성물에서 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본원에 기술된 조성물에서, 증점제는 조성물의 총 중량 기준으로 0.1 내지 4.5중량%, 예컨대, 0.15 내지 3.5중량%, 예컨대, 0.2 내지 2.0중량%인 총량으로 사용될 수 있다.
조성물은 7.0-10.0 (예컨대, 9.5 내지 10.0)의 pH 범위를 가질 수 있다. 조성물이 해당 적용을 위해 원하는 pH 범위 내의 pH를 갖지 않는 경우, 이때 pH는 하나 이상의 알칼리화제를 첨가함으로써 조정될 수 있다. 원하는 pH 값을 조정하는 데 사용될 수 있는 적합한 알칼리화제는 암모니아, 알칸올아민, 염기성 아미노산, 및 무기 알칼리화제, 예컨대, 알칼리 (알칼리토) 금속 수산화물, 알칼리 (알칼리토) 금속 메타실리케이트, 알칼리 (알칼리토) 금속 포스페이트, 및 알칼리 (알칼리토) 금속 히드로겐 포스페이트에 의해 형성된 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 알칼리화제는 Na2CO3일 수 있다.
pH가 너무 알칼리성인 경우, 조성물은 pH 값을 조정하기 위해 하나 이상의 산을 추가로 포함할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 적합한 산은 예를 들어, 유기산, 예컨대, 알파-히드록시카르복실산 또는 무기산이다.
추가로, 상기 기술된 조성물은 또한 다른 활성 물질, 보조 물질 및 첨가제, 예컨대, 예를 들어, 선형 양이온성 중합체, 예컨대, 4급화된 셀룰로스 에테르, 4급 기를 갖는 폴리실록산, 디메틸디알릴암모늄 클로라이드 중합체, 아크릴아미드-디메틸디알릴암모늄 클로라이드 공중합체, 디에틸 술페이트로 4급화된 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-비닐피롤리디논 공중합체, 비닐피롤리돈-이미다졸리니움-메토클로라이드 공중합체, 및 4급화된 폴리비닐 알콜; 쯔비터이온성 및 양쪽성 중합체; 음이온성 중합체, 예컨대, 예를 들어, 폴리아크릴산 또는 가교결합된 폴리아크릴산; 구조화제, 예컨대, 글루코스, 말레산 및 락트산, 헤어-컨디셔닝 화합물, 예컨대, 인지질, 예를 들어, 레시틴 및 케팔린; 퍼퓸 오일, 디메틸 이소소르비드, 및 사이클로덱스트린; 섬유 구조 개선 활성 물질, 특히, 단당, 이당 및 올리고당, 예컨대, 예를 들어, 글루코스, 갈락토스, 프럭토스, 과당, 및 락토스; 작용제 착색용 염색제; 항비듬제, 예컨대, 피록톤 올라민, 아연 오마딘 및 클림바졸; 아미노산 및 올리고펩티드; 동물 및/또는 식물성 염기를 함유한 단백질 가수분해물, 및 이의 지방산 축합 생성물 형태 또는 임의적으로, 음이온성 또는 양이온성 변형 유도체; 광 안정제 및 UV 차단제; 활성 물질, 예컨대, 판테놀, 판토텐산, 판토락톤, 알란토인, 피롤리디논 카르복실산 및 이의 염 뿐만 아니라, 비사보롤; 폴리페놀, 특히, 히드록시신남산, 6,7-디히드록시쿠마린, 히드록시벤조산, 카테킨, 탄닌, 류코안토시아니딘, 안토시아니딘, 플라바논, 플라본 및 플라보놀; 세라마이드 또는 슈도세라마이드; 비타민, 프로비타민 및 비타민 전구체; 식물 추출물; 지방 및 왁스, 예컨대, 지방 알콜, 밀랍, 몬탄 왁스, 및 파라핀; 팽윤제 및 침투제, 예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카르보네이트, 히드로겐 카르보네이트, 구아니딘, 우레아 및 1차, 2차 및 3차 포스페이트; 불투명화제, 예컨대, 라텍스, 스티렌/PVP 및 스티렌/아크릴아미드 공중합체, 및 PEG-3 디스테아레이트; 추진제, 예컨대, 프로판-부탄 혼합물, N2O, 디메틸 에테르, CO2, 및 대기를 포함할 수 있다.
이들 추가 물질은 해당 조성물의 원하는 특성에 따라 당업자에 의해 선택된다. 다른 선택적 구성요소 및 상기 구성요소의 사용된 양에 관해서는 당업자에게 공지된 관련 핸드북을 명백히 참조한다. 추가 활성 물질 및 보조 물질은 본 발명의 작용제 중에서 바람직하게는 각 경우에 해당 조성물의 총 중량을 기준으로 0.0001 내지 25중량%, 특히, 0.0005 내지 15중량%의 양으로 본 발명의 제제에 사용된다.
본원에 개시된 조성물은 예를 들어, 로션, 젤, 스프레이, 에어로졸 또는 펌프 폼의 형태로 제조될 수 있다. 따라서, 적용 형태에 따라, 튜브, 용기, 병, 박스, 가압 용기 내로 또는 펌프 스프레이 어플리케이터가 있는 용기에 채우는 것이 바람직하다.
특정 실시양태에서, 상기 개시된 조성물은 화학식 I의 화합물와의 산화된 유도체를 함유할 수 있다. 이러한 경우, 별도의 산화제를 제공할 필요가 없을 수 있다. 화학식 I의 화합물이 산화되지 않은 형태인 조성물은 그대로 사용될 수 있으며, 적어도 임시 헤어 염색 효과를 제공한다. 또한, 모발을 블론드화하고, 영구적일 수 있는 더욱 일관된 착색을 제공하기 위해 산화제가 조성물에 포함될 수도 있다는 것 (또는 별도로 적용될 수도 있다는 것)도 고려된다. 따라서, 본 발명의 추가 측면에서,
(i) 상기 기술된 바와 같은 조성물; 및
(ii) 산화제를 포함하는 발색 조성물을 포함하는 부품들의 키트를 제공한다.
상기 기술된 조성물은, 화학식 I의 화합물의 산화된 형태 또한 사용될 수 있지만, 바람직하게는 화학식 I의 화합물의 비산화된 형태를 함유하는 것으로 이해될 수 있다.
일반적으로, 상기 기술된 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물은 상기 부품들의 키트에 사용될 수 있다. 따라서, 상기 조성물에 대한 상기 설명이 여기서 참조된다.
발색 조성물은 헤어에 블론드화/탈색 효과를 제공하고, 가능하게는 (비산화된 형태인 경우) 화학식 I의 화합물을 산화시키기 위해, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물에 첨가된다. 발색 조성물은 피부 및 헤어에 사용하기에 안전한 임의의 적합한 산화제를 사용할 수 있다. 본원에서 언급될 수 있는 적합한 산화제는 과산화수소이다. 산화제는 규제 가이드라인에 포함된 적합한 양으로 제공될 수 있다. 따라서 유럽 연합의 화장품 지침(Cosmetic Directive of the European Union) (문헌 [Council Directive of 27 July 1976 r. Annex III p. 12])에 따라 즉시 사용 가능한 헤어 염색제의 최대 허용 농도는 스킨 케어 제제 중 12% (40 부피) 및 4 wt%이다. 본원에서 언급된 부품들의 키트는 헤어 염색제 조성물에 사용하기 위한 것으로 의도되고, 따라서, 산화제는 발색제 조성물 중에 0.5 내지 45 wt%의 양으로 존재할 수 있고, 나머지는 물일 수 있다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 발색제 조성물은 계면활성제, 증점제, 및 산성화제를 추가로 포함할 수 있다.
존재하는 경우, 발색제 조성물 중 하나 이상의 계면활성제는 본원 상기에서 언급된 것으로부터 선택될 수 있다. 계면활성제(들)는 발색제 조성물의 0.01 내지 20 wt%의 양으로 존재할 수 있다.
존재하는 경우, 발색제 조성물 중 하나 이상의 증점제는 본원 상기에서 언급된 것으로부터 선택될 수 있다. 증점제(들)는 발색제 조성물의 0.01 내지 20 wt%의 양으로 존재할 수 있다.
발색제 조성물의 pH 범위는 2.5-6.9일 수 있다. 발색제 조성물이 해당 적용을 위해 원하는 pH 범위 내의 pH를 갖지 않는 경우, 이때 pH는 하나 이상의 산성화제를 첨가함으로써 조정될 수 있다. 적합한 산성화제는 예를 들어, 유기산, 예컨대, 알파-히드록시카르복실산 또는 무기산을 포함한다.
추가로, 발색제 조성물은 또한 본원 상기에서 기술된 바와 같이 다른 활성 물질, 보조 물질 및 첨가제를 포함할 수도 있다.
본원에 개시된 화합물은 헤어를 염색하거나, 또는 피부에 임시 타투를 제공하는 데 유용하다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 추가 측면에서, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 산화된 유도체를 포함하는 조성물을 적용하는 단계를 포함하는, 헤어를 염색하거나, 또는 임시 타투를 적용하는 방법을 제공한다.
헤어 염색에 사용되는 경우, 헤어 염색 방법은 세 단계로 구성될 수 있다:
· 제1 단계에서는 대상체의 헤어를 "조성물"과 접촉시켜야 한다 (임의적으로, 발색제 (예컨대, 산화제를 포함하는 조성물)과 혼합한 경우);
· 혼합물이 약 30초 내지 약 60분 동안 헤어에 남아 있도록 하고;
· 이어서, 물 및 계면활성제가 함유된 샴푸를 사용하여 헤어를 잘 세척하면 헤어 컬러 변화가 장시간 지속되게 된다.
본원에 기술된 조성물을 이용하는 임시 타투는 대상체의 피부에 헤나 타투하는 것과 유사한 방식으로 적용될 수 있다.
본 발명은 단지 예시의 목적으로 제시된 하기 실시예와 관련하여 추가로 설명될 것이다.
실시예
물질 및 방법
달리 언급되지 않는 한, 모든 시판용 물질은 추가 정제 없이 사용하였다. NMR 스펙트럼은 실온에서 용매로서 DMSO-d6 및 내부 표준으로서 TMS를 이용하여 브루커 울트라쉴드(Bruker Ultrashield) 300 MHz 시스템, 브루커 울트라쉴드 플러스(Bruker Ultrashield Plus) 400 MHz 시스템 및 브루커 울트라쉴드 500 MHz 시스템에서 기록하였다. 1H 및 13C 화학적 이동은 잔류 용매 피크를 참조하여 테트라메틸실란의 다운필드로 ppm 단위로 기록된다. 결합 상수 (J)는 Hert (Hz)로 기록되었고, 신호 결합은 하기 약어를 사용하여 기록된다: s, 단일항; d, 이중항; t, 삼중항; m, 다중항; p, 오중항; q, 사중항; br, 광범위한 공명. 고분해능 질량 스펙트럼 (HRMS)은 전자분무 이온화 (ESI) 및/또는 대기압 화학 이온화 (APCI) 모드가 장착된 피니간(Finnigan)/MAT 95XL-T 분광계 시스템에서 수득하였다.
파라-페닐렌디아민 (98.0%) 및 레조르시놀 (≥99.0%)은 시그마-알드리치 (Sigma-Aldrich: 싱가포르)에서 구입하였다. 슈바츠코프 블론드미 프리미엄 리프트 9+(Schwarzkopf BlondMe Premium Lift 9+) 탈색 파우더 및 슈바츠코프 블론드미 12%/40 vol 발색제 용액, 실크프로 비트에어(Silkpro VitAir) 시리즈 데일리 밸런스 샴푸, 및 실크프로 비트에어 시리즈 데일리 트리트먼트 마스크 (헤어 컨디셔너)는 아마존(Amazon)에서 구입하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 30% 과산화수소 용액은 머크(Merck: 싱가포르)에서 구입하였다.
HPLC 등급의 아세토니트릴 (99.0%), 메탄올 (99.0%) (피셔 케미칼(Fisher Chemical) (피셔 사이언티픽(Fischer Scientific: 벨기에))로부터 입수), 류신 엔케팔린 아세테이트 염 수화물 (95.0%), 데페록사민 메실레이트 (92.5%), 리신 함유 (Ac-RFAAKAA-COOH, 95.5%) 및 시스테인 함유 (Ac-RFAACAA-COOH, 96.05%) 헵타펩티드는 펩티드 2.0 인크.(Peptide 2.0 Inc.: 미국 버지니아주 샹티이)에서 구입하였고, 시그마-알드리치 (싱가포르)에서 구입하였다.
Figure pct00004
일반 절차 1: 니트로 중간체 1a-1m의 합성
본 절차는 알킬브로마이드의 브로모 기의 친핵성 치환에 의한 알콕시 유도체의 합성에 관한 것이다.
2-아미노-5-니트로페놀 (0.0065 M)을 불활성 대기 하에 유지된 5 mL DMF 중에 용해시키고, 알킬 브로마이드 (0.00715 M, 1.1 eq) 및 무수 K2CO3 (0.00715 M, 1.1 eq)을 용액에 첨가하였다. 생성된 적색 혼합물을 18-24시간 동안 환류시킨 후, 생성된 다크 브라운 혼합물을 강하게 교반하면서, NaHCO3 포화 용액에 적가하였다. 30분 후, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 NaHCO3 용액으로 3회, LiCl 포화 용액으로 3회, 마지막으로 염수 용액으로 세척하였다. 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압하에 용매를 제거하고, 생성된 혼합물 오일을 진공에서 건조시켰다. 이어서, 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물을 용리제로 사용하여 구배 컬럼 크로마토그래피에 의해 오일성 혼합물을 정제하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물을 이용하여 화합물을 용출시키고, 용매를 증발시킴으로써 밝은 옐로우 고체로서 중간체 생성물 (1a-1m)을 수득하였다.
일반 절차 2:C -치환된 유도체 2a-2m의 합성
본 절차는 니트로 기의 아미노 기로의 환원에 관한 것이다.
니트로 유도체 (0.001 M; 일반 절차 1로부터 제조)를 무수 에탄올 (50 ml) 중에 용해시키고, 여기에 탄소상 10% 팔라듐 (0.00012 M, 0.12 eq)을 첨가하였다. 2시간 동안 Parr 반응기를 이용하여 50 psi의 수소 가스하에서 진탕시켰다. 셀라이트 패드를 사용하여 반응 혼합물을 2회 여과하고, 에탄올성 여액을 증발시켜 고체로서 최종 생성물 (2a-2m)을 수득하였다.
실시예 1: N1 합성
화합물 1a 합성
일반 절차 1에 따라 알킬 브로마이드로서 2-브로모-1,1-디메톡시에탄을 이용하여 옐로우-오렌지 고체로서 화합물 1a를 제조하였다. 2 -(2,2- 디메톡시에톡 시)-4-니트로아닐린 (1a):
화합물 2a (N1) 합성
일반 절차 2에 따라 화합물 1a로부터 다크 브라운 고체로서 화합물 2a를 제조하였다. 2-(2,2- 디메톡시에톡시 )벤젠-1,4- 디아민 (2a):
실시예 2: N2 합성
화합물 1b 합성
일반 절차 1에 따라 알킬 브로마이드로서 브로모메틸 메틸 에테르를 이용하여 옐로우 고체로서 화합물 1b를 제조하였다. 2 -( 메톡시메톡시 )-4- 니트로아닐린 (1b):
화합물 2b (N2) 합성
일반 절차 2에 따라 화합물 1b로부터 블랙 고체로서 화합물 2b를 제조하였다. 2-(메톡시메톡시)벤젠-1,4-디아민 (2b): 수율: 0.92 g (92.0%).
실시예 3: N3 합성
화합물 1c 합성
일반 절차 1에 따라 알킬 브로마이드로서 클로로메틸 에틸 에테르를 이용하여 옐로이시 브라운 고체로서 화합물 1c를 제조하였다. 2-(에톡시메톡시)-4-니트로아닐린 (1c):
화합물 2c (N3) 합성
일반 절차 2에 따라 화합물 1c로부터 블랙 고체로서 화합물 2c를 제조하였다. 2-( 에톡시메톡시 )벤젠-1,4- 디아민 (2c):
실시예 4: N4 합성
화합물 1d의 합성
일반 절차 1에 따라 알킬 브로마이드로서 1-브로모-2,3-에폭시프로판을 이용하여 옐로우 고체로서 화합물 1d를 제조하였다. 4 -니트로-2-( 옥시란 -2- 일메톡시 )아닐린 (1d):
화합물 2d (N4) 합성
일반 절차 2에 따라 화합물 1d로부터 베이지 고체로서 화합물 2d를 제조하였다. 2-( 옥시란 -2- 일메톡시 )벤젠-1,4- 디아민 (2d):
실시예 5: N5 합성
화합물 1e 합성
일반 절차 1에 따라 알킬 브로마이드로서 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄을 이용하여 옐로이시 브라운 고체로서 화합물 1e를 제조하였다. 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-4-니트로아닐린 (1e):
화합물 2e (N5) 합성
일반 절차 2에 따라 화합물 1e로부터 다크 브라운 고체로서 화합물 2e를 제조하였다. 2-[2-(2- 메톡시에톡시 ) 에톡시 ]벤젠-1,4- 디아민 (2e):
실시예 6: N6 합성
화합물 1f 합성
일반 절차 1에 따라 알킬 브로마이드로서 브로모아세토니트릴을 이용하여 오렌지 고체로서 화합물 1f를 제조하였다. 2 -(2-아미노-5- 니트로페녹시 ) 아세토니트 릴 (1f):
화합물 2f (N6) 합성
일반 절차 2에 따라 화합물 1f로부터 퍼플 결정질 고체로서 화합물 2f를 제조하였다. 2-(2,5-디아미노페녹시)아세토니트릴 (2f):
실시예 7: N7 합성
화합물 1g 합성
일반 절차 1에 따라 알킬 브로마이드로서 1-브로모-2-메톡시에탄을 이용하여 옐로우 고체로서 화합물 1g를 제조하였다. 2 -(2- 메톡시에톡시 )-4- 니트로아닐린 (1g):
화합물 2g (N7) 합성
일반 절차 2에 따라 화합물 1g로부터 베이지 고체로서 화합물 2g를 제조하였다. 2-(2-메톡시에톡시)벤젠-1,4-디아민 (2g):
화합물 1h 합성
일반 절차 1에 따라 알킬 브로마이드로서 2 (브로모메톡시) 메탄올을 이용하여 옐로우-오렌지 고체로서 화합물 1h를 제조하였다. ( 2-아미노-5- 니트로페녹시 ) 메톡시) 메탄올 (1h):
화합물 2h (N8) 합성
일반 절차 2에 따라 화합물 1h로부터 다크 브라운 고체로서 화합물 2h를 제조하였다. ((2,5- 디아미노페녹시 ) 메톡시 )메탄올, (2h) :
화합물 1i 합성
일반 절차 1에 따라 알킬 브로마이드로서 2-브로모에탄올을 이용하여 옐로우-오렌지 고체로서 화합물 1i를 제조하였다. 2 -(2-아미노-5- 니트로페녹시 )에탄-1-올 (1i):
화합물 2i (N9) 합성
일반 절차 2에 따라 화합물 1i로부터 브라운 고체로서 화합물 2i를 제조하였다. 2-(2,5- 디아미노페녹시 )에탄-1-올 (2i):
화합물 1j 합성
일반 절차 1에 따라 알킬 브로마이드로서 1-브로모프로판-2-올을 이용하여 오렌지 고체로서 화합물 1j를 제조하였다. 1-(2-아미노-5- 니트로페녹시 )프로판-2-올 (1j):
화합물 2j (N10) 합성
일반 절차 2에 따라 화합물 1h로부터 브라운 고체로서 화합물 2j를 제조하였다. 1-(2,5- 디아미노페녹시 )프로판-2-올, ( 2j):
화합물 1k 합성
일반 절차 1에 따라 알킬 브로마이드로서 1-브로모-2-부타논을 이용하여 옐로우 고체로서 화합물 1k를 제조하였다. 1-(2-아미노-5- 니트로페녹시 )부탄-2-온 (1k)
화합물 2k (N11) 합성
일반 절차 2에 따라 화합물 1k로부터 다크 브라운 고체로서 화합물 2k를 제조하였다. 1-(2,5- 디아미노페녹시 )부탄-2-온, ( 2k):
화합물 1l 합성
일반 절차 1에 따라 알킬 브로마이드로서 2-브로모프로펜을 이용하여 옐로이시 브라운 고체로서 화합물 1l을 제조하였다. 4-니트로-2-( 프롭 -1-엔-2- 일옥시 )아닐린 (1l):
화합물 2l (N12) 합성
일반 절차 2에 따라 화합물 1l로부터 브라운 고체로서 화합물 2l을 제조하였다. 2 -(프롭-1-엔-2-일옥시)벤젠-1,4-디아민, (2l):
화합물 1m 합성
일반 절차 1에 따라 알킬 브로마이드로서 2-브로모-N-메틸에탄아민을 이용하여 옐로우-오렌지 고체로서 화합물 1m을 제조하였다. 2-(2-( 메틸아미노 ) 에톡시 )-4-니트로아닐린 (1m):
화합물 2m (N13) 합성
일반 절차 2에 따라 화합물 1m으로부터 다크 브라운 고체로서 화합물 2m을 제조하였다. 2-(2-(메틸아미노)에톡시)벤젠-1,4-디아민, (2m):
실시예 8: 헤어 염색제의 용해도 측정 및 PPD 화합물과의 비교
합성된 화합물의 용해도 프로파일을 WO 2019/098948에 기술된 바와 같은 이전 화학물질 라이브러리와 비교하였다.
열역학적 용해도 검정법
이들 화합물의 수용해도 (pH = 7)는 변형된 진탕 플라스크 방법 및 LC-MS/MS를 사용하여 측정하였다. 각 헤어 염색제를 밀리-Q(Milli-Q) 수 (1 mL)가 들어 있는 2 mL 유리 바이알에 첨가하여 25℃에서 침전물을 형성시켰다. 이어서, 혼합물은 용해도-평형 단계를 거쳤다. 바이알을 25℃에서 24 h 동안 300 rpm으로 진탕시켰다. 23,000 g로 20 min 동안 원심분리하여 침전물을 분리하였다. 이어서, 상청액 0.5 mL를 1 mL 에펜도르프(Eppendorf) 튜브에 옮이고, 상기 언급된 바와 같이 다시 원심분리하였다. 이어서, 상청액을 LC-MS/MS 분석에 사용하였다. 애질런트 1290 인피니티(Agilent 1290 Infinity) 초고압 액체 크로마토그래피 (UHPLC) 바이너리 펌프, 자동 샘플러, 진공 탈기 장치, 및 칼럼 오븐 (애질런트 테크놀러지즈 인크.(Agilent Technologies Inc.: 미국 캘리포니아주 산타 클라라)) 및 ACQUITY UPLC BEH C18, 1.7 μM, 2.1 Х 100 mm 칼럼 (워터스(Waters: 미국 매사추세츠주 밀퍼드))을 크로마토그래피 분리에 사용하였다.
AB 사이엑스 터보 이온 스프레이(AB Sciex Turbo Ion Spray) 인터페이스가 장착된 삼중 사중극자 양성 모드 (ESI+)로 작동하는 AB SCIEX QTRAP 5500 탠덤 질량 분석 (MS/MS) 시스템 (AB SCIEX: 미국 매사추세츠주 프레이밍햄)을 사용하여 질량 분석법 분석을 수행되었다. 데이터 수집 및 분석은 모든 크로마토그래피 피크 통합을 수행하는 Analyst 소프트웨어 버전 1.4.2 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))를 사용하여 수행하였다. 각 헤어 염색제에 대해 4개 농도로 구성된 표준 곡선을 확립하였다.
용매 A는 밀리-Q 수 중의 0.1% [v/v] 포름산으로 구성된 반면, 용매 B는 아세토니트릴 중의 0.1% [v/v] 포름산으로 구성되었다. 0.6 mL/min으로 펌핑되는 이동상 구배를 사용하여 칼럼으로부터 헤어 염색제를 용출시켰다. 용출을 위해 사용된 HPLC 구배 프로파일 프로그램은 표 2에 열거되어 있다. 칼럼을 1 min 동안 평형화시켜 총 실행 시간은 5 min이었다. 모든 유도체에 대한 주입량은 5.0 ㎕였다. 니들에 화합물이 축적되는 것을 방지하기 위해 ACN 중의 50% 메탄올을 샘플당 30s 동안 니들을 세척하기 위한 세척액으로 사용하였다.
Figure pct00031
결과
합성된 화합물 N1-N13은 이전 시리즈 화학물질인 PPD 1-PPD 16과 비교하여 예시적인 용해도 프로파일을 보였다. PPD 시리즈 중에서 어떤 화학물질도 수용성을 보이지 않았다 (표 4). 그에 반해, N1-N13은 32-100 mg/ml로, PPD보다 더 높은 용해도 프로파일을 보였다 (표 3). 전반적으로, 신규 화합물인 N1-N13은 PPD 대비 1.5 내지 2.5배 더 높은 용해도를 보였으며, 이를 통해 시리즈의 친수성 성질이 확인되었다. PPD의 경우 4% (40 mg/mL)인 것과 비교하여 화합물 N1, N2, N5, N6, N8, N10은 8.5 내지 10% (78-100 mg/mL)의 용해도를 보였다. 화합물 N3, N4, N7 및 N9는 약 6.5% 내지 7.2% (65 내지 72 mg/mL)의 용해도를 보였다. 그에 반해, 화합물 N12 및 N13은 PPD보다 낮은 용해도 프로파일을 보였는데, 이는 이론에 구애되지 않고, 화학물질의 소수성 성질에 기인하는 것으로 간주된다.
Figure pct00032
모든 값은 3회에 걸쳐 별개로 수행된 측정으로부터 수득하였다.
실시예 9: HaCaT 세포에 대한 MTT 검정법
방법
HaCaT (인간, 성인, 저칼슘, 고온, 피부 케라티노사이트) 세포 현탁액을 웰당 5x103개의 세포로 조정하고, 96-웰 플레이트 중에 시딩한 후, 이어서, 5% CO2하에 37℃에서 인큐베이션시켰다. 24 h 후, 오토클레이브된 밀리-Q 수 중 10 mM의 N1-N13 스톡 용액을 제조하고, 연속 희석된 농도의 용액을 웰에 첨가하였다. 각 농도에 대해 6회 반복 수행하였고, 배지만 있고, 화합물이 없는 시딩된 웰은 대조군으로 사용하였고, 배지만 있는 웰은 블랭크로 사용하였다. 플레이트를 72 h 동안 인큐베이션시킨 후, 100 ㎕의 MTT 시약을 첨가하고, 플레이트를 3 h 동안 추가로 인큐베이션시킨 후, 100 ㎕의 DMSO를 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 20 min 동안 진탕시킨 후, 이어서, 바이오-테크(Bio-Tek) 플레이트 판독기를 이용하여 570 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
결과.
오류! 참조 출처를 찾을 수 없음. A & 1B는 다양한 농도의 N1-N13에의 노출된 이후의 HaCaT 세포의 세포 생존율(%)을 보여주는 것이다. 표 5는 PPD, ME-PPD 및 PTD의 공개된 데이터 (문헌 [J Hazard Mat., 2021, 402, 123712])와 N1-N13의 세포독성 프로파일을 비교한 것이다. 심바스타틴은 문서상 잘 보고되어 있는 그의 HaCaT 세포에 대한 세포독성 효과에 기인하여 양성 대조군으로서 선택되었다. 본 관찰결과는 PPD의 오르토 위치에서 치환된 전자-공여 -O-R' 기의 도입이 화합물의 세포 독성을 개선시킬 수 있다는 것을 보여준다. 모든 유도체 N1-N13은 PPD (IC50 =23.45 μM)보다 높은 IC50 값으로 더 우수한 세포독성 프로파일을 보였다.
실시예 10: 직접 펩티드 반응성 검정법
DPRA 인큐베이션
본 검정법은 화합물 스톡 용액을 제조하는 데 사용된 각 용매를 대조군으로 사용하여 N1-N13에 대해 삼중으로 수행하였다. 화합물의 부족으로 인해 OECD에서 권장하는 100 mM 대신 20 mM의 스톡 농도로 제조하였다. 결과에 변화를 일으킬 수 있는 안정성 문제를 방지하기 위해 인큐베이션 혼합물의 다양한 구성 요소를 새로 제조하였다. 시스테인 헵타펩티드의 경우, 1:10, 및 리신 헵타펩티드의 경우, 1:50인 펩티드 대 시험 화합물의 권장된 비 (문헌 [OECD. Test No. 442C: In Chemico Skin Sensitisation 2020])로 포함하는 인큐베이션 혼합물을 제조한 후, 이어서, 진탕 인큐베이터에서 25℃에서 24 h 동안 인큐베이션시켰다 (문헌 [Toxicol Sci. 2012;129(2):421-31]).
24 h째, 인큐베이션 혼합물을 200 μM 류신 엔케팔린을 함유한 75 ㎕의 95% ACN/H2O (내부 표준)로 켄칭하였다. 시스테인 DPRA의 경우, 켄칭된 혼합물 100 ㎕를 90 ㎕의 2% ACN/H2O 및 10 ㎕의 새로 제조된 0.016 mM 1,4-디티오트레이톨 (DTT) 용액에 스파이킹하였다. DTT는 티올 기의 이량체화 및 이중 부가물이 단일 부가물로 분해되는 것을 방지함으로써 티올 그룹의 무결성을 유지한다. 이어서, 상기 제2 혼합물을 진탕 인큐베이터에서 40℃에서 30 min 동안 인큐베이션시켰다. 리신 DPRA의 경우, 켄칭된 혼합물 10 ㎕를 190 ㎕의 2% ACN/H2O에 스파이킹하였다. 200 ㎕ 혼합물을 모두 96-웰 플레이트로 옮기고, 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법 (LC-MS/MS)으로 분석하기 위해 보냈다.
결과
N1-N13의 DPRA 결과는 모두 PPD와 비교하여 펩티드 고갈률(%)이 더 낮은 것으로 (즉, 감작 잠재성이 더 낮은 것으로) 나타났다. N1 -N4, N6 및 N8-N10은 약한 감작 잠재성을 보였고, 여기서 최저 펩티드 고갈 값을 나타내었다 (17.2±2.3% 내지 22.5±1.9%). N5, N7 및 N11-N13은 상업적으로 이용가능한 PPD, ME-PPD 및 PTD와 비교할 때 중간 정도의 감작 잠재성을 보였다.
더 긴 장쇄를 갖고, 더 많은 디에테르 치환기를 갖는 R 기 (예컨대, N5), 및 고도의 친전자성 알켄 핸들을 갖는 R 기 (예컨대, N12)는 친핵성 펩티드에 대하여 더 높은 반응성을 보였고, 따라서, 오르토 위치의 R' 치환기보다 덜 바람직한 기라는 것을 관찰할 수 있다. 알케닐 측쇄에 치환기를 갖는 N12는 가장 높은 반응성을 보였다 (43.7±4.0%). 그에 반해, CN으로 치환된 N6은 가장 낮은 고갈을 보였고, 에폭시드 기를 갖는 N4는 N6보다 약간 더 높은 펩티드 반응성을 보였다. 구조적으로 유사하고, 분자량이 동일한 두 화합물인 N3 및 N7은 서로 다른 프로파일을 나타내었다. 측쇄 상에 히드록실 기를 갖는 N8-N10은 일관되게 19.5±3.6% 내지 22.5±3.8%로 더 낮은 고갈률(%)을 보였다. 그에 반해, 케톤 측쇄를 갖는 N11 및 에틸아민 측쇄를 갖는 N13은 펩티드 고갈을 개선시키지 못했고, 중간 정도의 감작제인 것으로 그대로 유지되었다. N3은 중간 정도의 감작 (30.4±2.9%) 능력을 보인 N7과 비교하여 거의 17%의 감작 잠재성을 보이는 가장 우수한 분자들 중 하나로서 부상하였다. 이들의 활성 차이에 대한 한 가지 이유는 O-에틸 쇄의 존재 때문일 수 있다. O-에틸로 다시 치환되고, 또 다른 에테르성 O-에틸 쇄로 추가로 신장된, 가장 효과가 낮은 화합물 N5에 대한 유사한 관찰결과가 주목된다. 이는 이러한 O-에틸 결합이 아마도 O-메틸 쇄 화합물 (N1-N4 및 N6)보다 소수성이 높기 때문에 유해할 수 있다는 것을 시사하는 것이다. 본 결과는 또한 측쇄 상에 히드록실 기가 존재하는 것이 활성에 유리하다는 것을 시사하는 것이다. 그럼에도 불구하고, 당업자는 모든 화합물 N1-N13이 기존 화합물보다 감소된 감작성을 보였고, N1-N13 모두 PPD, MEPPD 및 PTD에 비해 유익하다는 것을 이해할 것이다.
실시예 11: 피부 투과 연구
프란츠 확산 셀 방법
이전에 보고된 바와 같이 (문헌 [New Journal of Chemistry. 2019;43(41):16188-99]; [Journal of Hazardous Materials. 2021;402]) 피부 투과 연구를 수행하였다. 각 프란츠 셀에서, ~1 mm 두께로 준비된 돼지 귀 피부 조각을 단단히 고정시켰다. 피부 조각과 용액이 최대로 접촉할 수 있게 기포를 제거한 수용자 구획에 5 mL의 PBS 용액을 첨가하였다. N1 -N13을 탈이온수에 1% w/v로 용해시켜 공여자 용액을 제조하고, 공여자 구획에 900 ㎕를 첨가하였다. 8 h 동안 연구를 수행하였고, 처음 1시간 동안 15분 간격으로 및 그 이후에는 매 시간마다 매 시점에 200 ㎕의 분취물을 수용자 용액으로부터 제거하고, 새 PBS로 다시 채워 주었다.
질량 균형을 위해, 8 h 종료시 피부 조각 및 피부 상단 및 하단 표면의 스왑을 수집하고, N1-N13 추출을 위해 ACN 중에 보관하였다. 공여자 용액 및 수용자 용액 또한 수집하였다.
샘플 프로세싱 및 분석
수집된 분취량의 샘플에 대해 750 ㎕의 디클로로메탄 (DCM)을 사용하여 2단계 추출을 수행하였다. 추출 효율을 개선시키기 위해, 25% 수산화암모늄 40 ㎕를 첨가하여 화합물을 루이스 염기로 전환시켰다. 터보뱁(TurboVap)을 사용하여 용매를 건조시킨 후, 물 중 50% 메탄올 중의 0.1% 포름산 198 ㎕로 재구성하고, 2 ㎕의 ANP (내부 표준)와 스파이킹하였다. 이어서, 프로세싱된 분취량의 샘플 및 질량 균형 샘플을 LC-MS/MS를 사용한 분석을 위해 보냈다. 이어서, 각 실험 누적량 곡선의 정상 상태 (선형 부분)에서 픽의 확산 제2 법칙(Fick's second law of diffusion)으로 용액을 피팅함으로써 화합물의 정상 상태 플럭스 및 투과 계수를 계산하였다.
결과
프란츠 확산 셀에 삽입된 돼지 귀 피부를 사용하여 N1-N13의 피부 투과를 평가하였다. 화합물을 피부에 적용한 후 다양한 시점 (0-8 h)에 프란츠 셀의 수용체 구획을 검정하여 시간 경과에 따라 침투된 누적량을 수득하였다. 돼지 피부 투과 연구로부터 샘플을 수집하고, -80℃에서 보관하였다. 도 5i 및 5ii에는 돼지 피부 투과 연구로부터 도출된 N1-N13의 추출 이온 크로마토그램 (XIC)이 요약되어 있다. 표 6에는 적용 후 8 h째의 N1-N13의 평균 누적량을 요약되어 있다. 평균 누적량이 더 높다는 것은 피부 내로의 화합물의 침투가 더 크다는 것 (즉, 투과성이 더 높다는 것)을 시사하는 것이다. N1 -N13은 PPD과 비교하여 피부 침투가 유의적으로 더 낮았다.
Figure pct00038
데이터는 피부에 적용된 화합물 용량의 백분율(%)로 제시되어 있다. N1 -N13의 피부 투과 및 피부에서 회수된 양은 PPD보다 거의 103배 정도 적었다.
일반적으로, PPD의 오르토 위치에의 -O-R 기 도입은 N1-N13의 투과성을 유의적인 정도로 감소시킨다. 거의 모든 화합물은 가능하게는 그의 분자 크기가 더 크다는 이유로 피부에 불투과성이었다. 예상대로, N1-N13 유도체의 분자량이 증가함에 따라 투과 프로파일은 감소하였다. 가장 작은 유도체 N6 (163.17 Da) 및 가장 큰 유도체 N5 (226.3 Da)는 각각 분자량이 PPD의 분자량보다 1.5배 및 2.0배 더 크다. 다른 물리화학적 파라미터, 예컨대, 몰 부피 또한 피부 투과성에 중요한 역할을 한다. 분자량으로 알 수 있는 바와 같이, 화합물의 피부 투과는 몰 부피가 증가함에 따라 감소한다. 가장 작은 유도체 N6의 몰 부피는 127.8 ㎤이고, 가장 큰 유도체 N5는 196.7 ㎤으로 더 큰 몰 부피를 갖는다.
N1 (MW 212.25 Da)은 PPD보다 약 740배 적은, 0.0073 ㎍/㎠의 누적량을 얻었다. 침투된 N2 (MW 168.20 Da) 및 N9 (MW 168.20 Da)의 누적량은 대략 0.0120 ㎍/㎠이거나, 또는 PPD보다 445-450배 적은 양이었다. O-알킬 에테르 기능성 시리즈 중 분자량 (MW 182.22 Da)이 유사한 N3, N7 및 N11은 누적량이 각각 0.0088 ㎍/㎠ 및 0.0080 ㎍/㎠이었다. 이는 PPD 약 617배 및 675배 더 낮은 투과이다. 유사하게, 분자량이 N3, N7 및 N11에 가까운 다른 화합물 N4, N13은 약 500배 적은 투과를 보였다. 추가의 히드록실 측쇄 화합물 N8 (0.00843 ㎍/㎠)은 640배 더 낮은 투과로 N3-N4, 및 N7과 유사한 프로파일을 보였다. 가장 긴 장쇄의 치환을 갖은 또 다른 다중 에테르 화합물인 N5는 8 h째 0.0065 ㎍/㎠로 가장 낮은 누적량을 보였으며, 이는 PPD의 값보다 거의 825배 더 낮은 값이다. 그에 반해, 쇄가 더 짧고, 분자 크기가 더 큰 N6 및 N12는 표준 PPD보다 약 370배 적은 투과인 0.0145 ㎍/㎠로, 시리즈에서 가장 낮은 누적량을 얻었다.
상응하는 누적량 대 시간 프로파일 (도 3i 및 3ii) 및 질량 균형 결과는 표 7에 제공되어 있다. 피부 내로의 N1-N13 유도체의 흡수는 피부에서 PPD보다 유의적으로 적었다. 실험 종료시 적용된 화합물의 회수량은 93% 내지 99% 범위였고 (도 4a), 이는 질량 균형이 우수하다는 것을 시사하는 것이다. 도 4b 및 도 4c는 각각 적용된 용량의 피부를 통과한 투과율(%) 및 투과 실험 종료시 피부에서의 회수율(%)을 보여주는 것이다.
실시예 12: N1-N13 검출을 위한 LC-MS/MS 방법
애질런트 1290 인피니티 초고압 액체 크로마토그래피 (UHPLC) 바이너리 펌프, 자동 샘플러, 진공 탈기 장치, 및 칼럼 오븐 (애질런트 테크놀러지즈 인크.: 미국 캘리포니아주 산타 클라라) 및 ACQUITY UPLC BEH C18, 1.7 μM, 2.1 Х 100 mm 칼럼 (워터스: 미국 매사추세츠주 밀퍼드)을 크로마토그래피 분리에 사용하였다.
AB 사이엑스 터보 이온 스프레이 인터페이스가 장착된 삼중 사중극자 양성 모드 (ESI+)로 작동하는 AB SCIEX QTRAP 5500 탠덤 질량 분석 (MS/MS) 시스템 (AB SCIEX: 미국 매사추세츠주 프레이밍햄)을 사용하여 질량 분석법 분석을 수행되었다. 데이터 수집 및 분석은 모든 크로마토그래피 피크 통합을 수행하는 Analyst 소프트웨어 버전 1.4.2 (어플라이드 바이오시스템즈)를 사용하여 수행하였다. 분석 칼럼 및 샘플의 온도는 각각 45℃ 및 4℃로 유지되었다. 용매 A는 밀리-Q 수 중의 0.1% [v/v] 포름산으로 구성된 반면, 용매 B는 아세토니트릴 중의 0.1% [v/v] 포름산으로 구성되었다. 0.6 mL/min으로 펌핑되는 이동상 구배를 사용하여 칼럼으로부터 N1-N13을 용출시켰다. 용출을 위해 사용된 HPLC 구배 프로그램은 표 2에 열거되어 있다. 칼럼을 1 min 동안 평형화시켜 총 실행 시간은 5 min이었다. 모든 유도체에 대한 주입량은 5.0 ㎕였다. 니들에 화합물이 축적되는 것을 방지하기 위해 ACN 중의 50% 메탄올을 샘플당 30s 동안 니들을 세척하기 위한 세척액으로 사용하였다.
보정 표준 및 품질 관리 샘플 제조
2 mg의 화합물을 메탄올에 용해시켜 10 mM 농도의 N1-N13 스톡 용액을 제조하였다. 각 피분석물의 스톡 용액을 최종 농도로 희석하여 작업 용액을 제조하였다. 상이한 스톡 표준을 사용하여 동일한 농도의 품질 관리 (QC) 샘플을 제조하였다. N1-N13에 대한 200 ㎕의 작업 캘리브레이터 (10 μM, 1 μM, 0.1 μM, 0.01 μM, 0.001 μM, 0.005 μM, 0.0005 μM, 0.0001 μM, 0.00001 μM)를 완충 (pH 7.4) 배지 중에서 제조하였다. 모두에 대한 저품질, 중등 품질, 및 고품질 관리 (LQC, MQC 및 HQC) 샘플도 별개의 스톡 용액을 사용하여 7.5, 0.05 및 0.00025 μM 농도로 완충 (Ph 7.4) 배지 중에서 제조하였다. 50 μM의 2-아미노-5-니트로피리딘 (ANP)을 포함하는 작업 내부 표준은 2-아미노-5-니트로 피리딘의 스톡 용액 (1.0 mg/mL)을 메탄올로 희석하여 제조하였다. 스톡 용액 및 작업 용액 및 표준 용액은 사용까지 -20℃에서 보관하였다.
탠덤 질량 분석법
샘플 프로세싱 및 LC-MS/MS 분석
Figure pct00040
Figure pct00041
LC-MS/MS 분석을 위한 피부 투과 연구 샘플의 샘플 제조 및 정제
메탄올 중의 100x 농도로 표준 스톡 희석액을 제조하였고, 즉, 1 mM, 100 μM, 10 μM, 7.5 μM, 5 μM, 1 μM, 0.1 μM, 0.5 μM, 0.05 μM, 0.01 μM, 0.001 μM, 0.025 μM의 표준 농도 (보정 표준 및 QC 표준)의 N1-N13을 제조하였다. 상기 농도를 각각 2 ㎕씩 2 mL 에펜도르프 튜브로 옮기고, 완충 (pH 7.4) 배지를 사용하여 부피를 200 ㎕로 만들었다. 시험 샘플로는 200 ㎕L의 세포 배양 샘플을 직접 사용하였다. 내부 표준인 100 μM 농도의 2-아미노-5-니트로 피리딘인 내부 표준 2 ㎕를 혼합물에 피펫팅하였다. 이어서, 완충 (pH 7.4) 배지로부터의 화합물의 효율적인 추출을 위해 40 ㎕의 28% NH4OH를 첨가하였다. 각 튜브에 추출을 위해 1 mL의 디클로로메탄을 첨가하고, 각 튜브를 3 min 동안 와동시켰다. 수층을 또 다른 2 mL 에펜도르프 튜브 세트로 옮기고, 화합물의 두 번째 추출을 위해 1 mL의 디클로로메탄을 추가로 첨가하였다. 3분 동안 각 튜브를 두 번째로 와동시키고, 수층을 폐기한 후, 디클로로메탄의 두 유기층을 조합하고, 터보뱁 시스템을 사용하여 3-5 psi의 압력에서 질소 흐름하에 증발 건조시켰다. 이어서, 각 표준 및 시험 용액 샘플을 물 중 50% 메탄올 중의 1% 포름산인 200 ㎕의 이동상으로 재구성하고, LC-MS/MS까지 4℃에서 보관하였다.
실시예 13: THP-1 백혈병 단핵구 세포 모델에 대한 MTT 검정법 및 시토카인 IL-8 및 IL-1α 분석
다음 단계는 시토카인 IL-8, IL-1α에 대한 추가 시험, 예컨대, ELISA (효소 결합 면역흡착 검정법) 분석을 통해 피부 감작이 발생하였는지를 입증하는 것이다. 이러한 시험을 수행하기 전에 THP-1 수지상 세포 모델의 N1-N13에서 CV75 (75%의 세포 생존율을 제공하는 추정 농도) 값을 결정하여야 한다 (문헌 [Alternatives to Animal Testing and Experimentation. 2008;13(2):70-82]). 이는 THP-1 세포의 CV75 값이 ELISA 연구에서 시험 용량으로 사용되기 때문이다. IL-8 및 IL-1α 염증유발성 시토카인은 피부 염증에 반응하여 방출된다. 피부 케라티노사이트에서의 IL-8 및 IL-1α 수용체 발현은 염증에 대한 반응으로 유도된다. IL-8과 IL-1α는 T-림프구와 같은 면역 세포를 유인하여 면역 반응을 촉진하는 케모카인 역할을 한다. 본 발명자들은 먼저 THP-1 세포에서 N1-N13의 CV75 (75%의 세포 생존율을 제공하는 추정 농도) 값을 결정하였다.
방법
A. MTT 검정법
THP-1 (인간 급성 단핵구 백혈병 세포주) 세포 현탁액을 웰당 1x105개의 세포로 조정하고, 96-웰 플레이트 중에 시딩하였다. 플레이트를 5% CO2하에 37℃에서 인큐베이션시켰다. 24 h 후, 오토클레이브된 밀리-Q 수 중 10 mM의 N1-N13 스톡 용액을 제조하였다. 배지 중 희석된 농도의 용액을 시리즈로 제조하고, 웰에 첨가하였다. 각 농도에 대해 6회 반복 수행하였고, 배지만 있고, 화합물이 없는 시딩된 웰은 대조군으로 사용하였고, 배지만 있는 웰은 블랭크로 사용하였다. 플레이트를 24 h 동안 인큐베이션시킨 후, 100 ㎕의 MTT 시약을 첨가하고, 플레이트를 3 h 동안 추가로 인큐베이션시킨 후, 100 ㎕의 DMSO를 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 20 min 동안 진탕시킨 후, 이어서, 바이오-테크 플레이트 판독기를 이용하여 570 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 세포 생존율(%)을 계산하고, CV75 값을 결정하였다.
B. IL-8 및 IL-1α 방출 검정법 (ELISA에 의해 측정된 IL-8 및 IL-1α 농도)
CV75 값 (75%의 THP-1 세포 생존율을 나타내는 농도)은 상기 본 방법의 섹션 A에서 기술된 절차에 따라 결정되었다. IL-8 및 IL-1α 방출 검정법은 문헌 [Toxicol In Vitro. 2003,17(3), 311-321]에 기술된 바와 같이 수행하였다. 케모카인 면역흡착 검정 바이오-레전드 ELISA 맥스(Bio-legend ELISA Max) 키트를 사용하여 이용가능한 IL-8 및 IL-1α 단백질의 수준을 정량화하였다. 비처리 THP-1 세포의 상청액 배지를 96 웰 플레이트에서 표준, 시험 샘플 N1-N13 및 DMSO로 처리한 후, 이어서, 배양 24 h 후에 회수하였다. IL-8 및 IL-1α는 제조업체 프로토콜 (바이오레전드, ELISA MAX™, 싱가포르)에 따라 96 웰 미세역가 플레이트에서 ELISA에 의해 측정하였다.
결과
표 10은 N1-N13에 노출되었을 때의 THP-1 세포의 CV75 값을 보여주는 것이다. 알 수 있듯이, N6, N1, N3, 및 N8-N10은 THP-1 세포에서 더 우수한 세포독성 (즉, 더 높은 CV75 값)을 보였고, 이는 HaCaT 세포와 동일한 경향을 모방하는 것이다.
도 6은 PPD, ME-PPD, PTD, 양성 대조군 (DNCB) 및 음성 대조군 (비처리, DMSO 0.2%)과 같은 헤어 염색제 표준과 비교하여 신규 헤어 염색제 (N1-N13)의 IL-8 및 IL-1α 유도 프로파일을 보여주는 것이다. 다양한 화학물질의 상대 IL-8 농도 (pg/ml)를 표준 곡선을 사용하여 정량화하였다. 신규 유도체의 피부 감작 효능을 헤어 염색제 표준, 예컨대, PPD, ME-PPD, PTD 뿐만 아니라, 양성 대조군 (DNCB) 및 음성 대조군 (비처리, DMSO 0.2%)과 비교하였다. 다양한 화학물질의 상대 IL-8 및 IL-1α 농도 (pg/ml) 표준 곡선을 사용하여 정량화하였다. 신규 헤어 염색제 N1-N4, N6 및 N8-N11 비처리 및 DMSO 0.2% 조건은 상당한 양의 IL-8 및 IL-1α 시토카인을 방출하지 못했다. 예상대로, 양성 대조군 DNCB는 헤어 염색제 표준과 비교하여 IL-8 및 IL-1α 마커를 2-3배 더 높은 수준으로 방출하는 것으로 나타났다. N4는 IL-8에 비해 IL-1α를 약간 방출하는 것으로 보였지만, PPD보다는 7-8배 적었다. N5, N7, N12, N13은 IL-8 및 IL-1α 수준 모두 약간의 상승을 보였다. 그러나, 그의 IL-8 및 IL-1α 방출 수준은 유리하게는 PPD보다 2-3배 낮다. 헤어 염색제 표준 PPD, MEPPD, PTD는 더 높은 농도의 IL-8 및 IL-1α를 방출하였다. 예상대로, 양성 대조군 DNCB는 헤어 염색제 표준과 비교하여 IL-8 및 IL-1α 마커를 2-3배 더 높은 수준으로 방출하는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 신규 유도체가 표준 헤어 염색제에 비해 유리하게는 비감작제라는 것을 확인시켜 준다.
실시예 14: hCLAT 검정법 유세포 분석법에 의한 CD86 및 CD54 발현 분석
방법
본 검정법을 문헌 [Toxicol In Vitro, 2006, 20, 767-73]에 따라 수행하였다. THP-1 세포를 다양한 농도의 각 화학물질 (N1-N13), +ve 대조군 (DNCB), -ve 대조군과 함께 24-웰 플레이트 (1 Х 106개의 세포/1 mL/웰)에서 24 h 동안 배양하였다.
THP-1 세포를 24-웰 플레이트 (1 Х 106개의 세포/mL/웰)에서 배양하고, 권장 농도의 각 화학물질 (N1-N13), 양성 대조군 (DNCB) 또는 음성 대조군 (SLS)으로 24 h 동안 처리하였다. THP-1 세포를 배양하고, CV75에 기초하여, 즉, 1.2 Х CV75, 1 Х CV75, 1/1.2 Х CV75, 1/1.22 Х CV75, 1/1.23 Х CV75, 1/1.24 Х CV75, 1/1.25 Х CV75 및 1/1.26 Х CV75에 기초하여 8개 용량의 N1-N13으로 처리하였다. 24 h 후, 세포를 1.5 mL의 마이크로튜브로 옮기고, 450 g로, 5 min 동안, 4℃에서 원심분리하였다. 상청액을 폐기하고, 세포를 1 mL의 FACS 완충제 (PBS+FBS+HEPES)으로 세척하였다. 세포를 450 g로, 5 min 동안, 4℃에서 원심분리하였다. 50 ㎕의 Fc 블록 (0.01% 글로빈즈 콘(Globlins Cohn) 분획 II, III)을 첨가하고, 4℃에서 10 min 동안 인큐베이션시켰다. 세포를 20 ㎕ APC CD54 (마우스 IgG1, κ, BD 바이오사이언시스(BD Biosciences: 미국 캘리포니아주 샌디에고)), 20 ㎕ FITC CD86 (마우스 IgG1, κ, BD 바이오사이언시스: 미국 캘리포니아주 샌디에고) 또는 그의 각각의 이소타입으로 염색하고, 암실에서 실온하에 15 min 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후, 항체를 200 ㎕ FACS 완충제로 희석하였다. 세포를 1 mL FACS 완충제로 2회 세척하였다. 추가로, FACS 완충제 중 제조된 200 ㎕ 프로피디움 아이오다이드 (PI, 0.625 ㎍/mL)를 유세포 분석법에 의한 분석 전에 첨가하였다. 유세포 분석법에 의한 분석은 BD LSR 포르테사(BD LSR Fortessa)™ (벡톤디킨슨(Becton Dickinson: 미국 캘리포니아주 산호세)를 사용하여 수행하였다. 총 10,000개의 살아있는 세포를 분석하고, 데이터는 Flowjo 소프트웨어 (v10.6, 미국 오리건주 애쉬랜드)를 사용하여 프로세싱하였다. 75%의 세포 생존율을 제공하는 시험 농도 (CV75)는 용량 반응 곡선으로부터 도출되었으며, 로그-선형 보간법으로 계산되었다.
데이터 분석 및 예측 모델
별개로 CD54+ 및 CD86+ 세포에 대해 기하 평균 형광 강도 (MFI)를 측정하고, CD86 및 CD54 상대 발현을 반영하는 상대 형광 강도 비율(%) (%RFI)을 하기 기술되는 바와 같이 계산하였다. 세포 생존율이 50% 미만인 경우, RFI를 계산하지 않았다.
Figure pct00043
모든 화학물질은 3회의 독립 실험으로 시험하였다. 3회의 독립 실험 중 2회에 걸쳐 어느 용량에서든 CD86의 경우, 150% RFI, 또는 CD54의 경우, 200% RFI를 초과한다면, 해당 화학물질은 감작제인 것으로 확인될 수 있다. 그렇지 않다면, 비감작제인 것으로 확인된다.
데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차 (SEM)로 표시된다. GraphPad Prism 버전 8.0.1 (미국 캘리포니아주 샌디에고)을 사용하여 적용가능한 경우, 스튜던츠 t-검정, 일원 또는 이원 분산 분석 (ANOVA)에 이어서, 터키 사후 검정을 사용하였다. p 값이 ≤ 0.05일 때, 통계상 유의적인 것으로 간주되었다.
결과
신규 유도체 N1-N13은 HaCaT 세포에서 비세포독성 잠재성을 보이고, DPRA 및 시험관내 IL-8 및 IL-1α 검정법에서 비반응성 잠재성을 보였기 때문에, 본 발명자들은 CD86 및 CD54 마커 발현을 조사하기 위해 THP-1 세포에서 h-CLAT 검정법을 추가로 수행함으로써 이들 유도체의 피부 감작 잠재성을 확인하였다. 양성 대조군 DNCB 및 음성 대조군 SLS를 표준 PPD, ME-PPD 및 시험 화학물질 N1-N13에 대해 시험하였다. 추가로, %RFI 및 유효 농도 (EC) 값, 예컨대, CD86의 경우, EC150 및 CD54의 경우, EC200, 즉, 시험 화학물질이 %RFI 150 또는 200을 유도한 최저 농도를 계산하였다.
DNCB, SLS, PPD, ME-PPD, PTD, N1-N7의 농도를 증가시켜가면서 이를 이용하여 THP-1 세포를 처리하고, 유세포 분석법을 이용하여 CD54, CD86 발현을 측정하였다. 도 7i 내지 7iii에 제시되어 있는 바와 같이, 모든 화합물 (DNCB, SLS 및 N1-N13)은 용량에 의존하는 방식으로 CD54 및 CD86 마커 발현 수준 증가를 보였다. 모든 화합물은 모든 농도에 걸쳐 65% 초과의 세포 생존율을 보였고, OECD 가인드라인에 따라 추가 데이터 분석을 위해 고려되었다. DNCB는 1/1.24 Х CV75 용량으로부터 OECD 컷 오프를 초과하는 마커 발현을 유도하였고, CV75에서 최고점에 도달한 후, 이어서, 감소하였다. CV75에서, DNCB는 OECD 권장 범위보다 거의 2배 더 높게 (CD54의 경우, RFI=450%, CD86의 경우, RFI=326%) 발현하였고, EC200, EC150 값은 각각 1.5 ㎍/mL 및 1.4 ㎍/mL인 것으로 나타났다. 예상대로, 음성 대조군 SLS는 심지어 최고 농도에서도 마커를 발현하지 않았다. 다른 표준 PPD, MEPPD 및 PTD는 권장 임계값을 초과하는 수준으로 CD54, CD86을 발현하였다. 예를 들어, PPD는 1/1.23 Х CV75로부터 과다발현하였고, CV75 용량까지 유도를 지속하였고, 1.2ХCV75로부터 감소하였다. PPD는 DNCB와 유사한 추세를 따랐지만, CV75에서 발현율(%)은 1.6배 더 낮았고 (CD54 및 CD86의 경우, 각각 RFI 270% 및 RFI 210%), EC200, EC150 값은 각각 35.0 ㎍/mL 및 39.4 ㎍/mL인 것으로 나타났다. 표준 ME-PPD는 PPD보다 약간 낮은 발현을 보였지만, 감작제 범위에서는 여전히 감소하였고, EC200, EC150 값은 각각 120.5 ㎍/mL 및 117.9 ㎍/mL인 것으로 나타났다. ME-PPD는 CV75 용량에서 마커를 유도하였고, 용량 수준이 증가함에 따라 추가로 상승하였고, PTD에 대해서도 유사한 경향이 나타났지만, 심지어 더 낮은 용량 수준 1/1.2 × CV75에서도 마커 유도는 관찰되었고 (EC200, EC150 값은 각각 35.35 ㎍/mL 및 34.3 ㎍/mL), 발현 경향은 PPD와 ME-PPD 사이에 속한다.
신규 유도체 중에서 N1, N4, N10 및 N11 은 시험된 어느 용량 수준에서도 마커를 발현하지 않았고, 감작제에 대한 OECD 컷 오프 범위도 충족시키지 않았다. 추가로, 유도는 DNCB 및 PPD의 경우보다 각각 3-4배 및 2-3배 더 낮았다. CD54 및 CD86에 대한 발현 수준은 각각 150%-155%, 150%-155%, 103% 및 85%-125%였다. 이는 유일하게 음성 대조군 SLS의 것보다만 컸다. N2 , N3 및 N6은 N1 및 N4와 유사한 경향을 따랐다 (CD54의 경우, RFI 대략 155% 및 160%, 및 CD86의 경우, 118% 및 92%). 이는 DNCB보다 3배 더 낮은 유도라는 것을 나타낸다. 심지어 N 시리즈 내에서도 N5, N7, N8, N9 및 N12는 권장된 %RFI 컷 오프 초과로 마커 발현을 유도하지 못했다 (각각 CD54의 경우, 170% 내지 190%, 및 CD86의 경우, 115% 내지 145%). 이로부터 N5, N7 및 N8-N9 및 N12-N13은 비감작제인 것으로 간주된다. 요약하면, 13개의 모든 시험 화합물 중 그 어느 것도 시험된 농도에서 THP-1 세포에서 피부 감작 잠재성을 보이지 않았다.
실시예 15: 헤어 뉘앙스 검사
탈색된 헤어 제조
35 g의 탈색 파우더를 50 mL의 발색제와 혼합한 후, 이어서, 염색되지 않은 블랙 헤어에 바르고 (탈색 과정을 증진시키기 위해 알루미늄 호일로 랩핑하고), 45 min 동안 방치하였다. 이어서, 탈이온수 및 샴푸로 헤어를 헹구고, 그대로 두어 건조시켰다. 이 프로세스를 2회 반복하였다.
헤어 염색제 제제
보고된 방법 (문헌 [New Journal of Chemistry. 2019;43(41):16188-99])에 따라, 그리고 표 11에서 언급된 조성에 따라 N1-N13으로부터 헤어 염색제 제제를 제조하였다 (문헌 [New Journal of Chemistry. 2019;43(41):16188-99]). 탈색된 헤어 샘플을 20 min 동안 각 제제에 침지시킨 후, 이어서, 20 min 동안 대기 건조시켰다. 이어서, 2회에 걸쳐 샴푸하고, 5 min 동안 컨디셔너로 처리하였다.
헤어 컬러 측정
스킨컬러캐치(SkinColorCatch) (델핀 테크놀러지즈 리미티드(Delfin Technologies Ltd.: 핀란드 쿠오피오))를 이용하여 염색된 헤어 샘플의 CIELAB 삼자극 L*, a* 및 b* 값, 및 비처리 헤어로부터의 기준선 L0, a0, b0 값을 측정하였다. 이어서, 색조차 (ΔH) 및 전체 색차 (ΔE)는 하기 방정식을 사용하여 얻은 값으로부터 도출해 내었다:
Figure pct00045
Figure pct00046
결과 및 논의
도 8i 내지 8iv는 N1-N13 유도체가 탈색된 헤어 샘플에 적용된 이후의 최종 컬러를 나타낸 사진을 보여주는 것이다. 블랙 및 화이트에서는 컬러가 보이지 않지만, 각 헤어 샘플의 컬러는 도 8i 내지 8iv에 제공되어 있다. 표 12는 탈색된 헤어 샘플의 최종 컬러를 기술하고, 표 13에는 N1-N13에 대한 헤어 뉘앙스 검사 수행 후의 그의 CIELAB 삼자극 값이 제시되어 있다. 헤어 염색제 표준으로부터의 측정값은 공개된 데이터 (문헌 [New Journal of Chemistry. 2019;43(41):16188-99])로부터 얻었다. 본 검사에서는 3개의 제제를 제조하였다: 어떤 산화제도 포함하지 않는 타입 A는 화합물이 산화제를 사용하지 않고, 헤어를 컬러링할 수 있는지 여부를 조사하는 데 사용되었다. 산화제 과산화수소를 함유하는 타입 B는 일반적으로 산화제를 함유하는, 상업적으로 이용가능한 헤어 염색제 제제로 사용되었고; 타입 C는 커플러 레조르시놀을 포함하는 산화 제제로서, 커플러를 이용하였을 때의 화합물의 성능을 조사하는 데 사용되었다.
N1-N13은 PPD의 오르토 위치에서의 다양한 친수성 치환기의 도입을 통해 더 큰 수용성을 띠도록 디자인되었다. 화합물의 수용성을 향상시키는 목적은 헤어 염색 과정에서 헤어에 닿는 제제 중 헤어 염색제의 양을 최대화하여 헤어 염색 효능을 증가시키고자 하는 것이다.
도 8i 내지 8iv는 N1-N13 유도체가 탈색된 헤어 샘플에 적용된 이후의 최종 컬러를 나타낸 사진을 보여주는 것이고, 표 12는 탈색된 헤어 샘플의 최종 컬러를 기술하고, 표 13에는 N1-N13에 대한 헤어 뉘앙스 검사 수행 후의 그의 CIELAB 삼자극 값이 제시되어 있다. L*, a*, b*는 처리된 헤어의 값을 지칭하고, L0, a0, b0은 내추럴한 비처리된 헤어로부터 측정된 기준선 값이다. N1 -N13의 측정값을 공개된 데이터로부터의 헤어 염색제 표준과 비교하였다 (문헌 [J Hazard Mat., 2021, 402, 123712]). 제제 3개를 제조하였다: 타입 A, 산화제 미포함; 타입 B, 산화제 포함; 타입 C, 산화제 + 레조르시놀 포함.
산화제를 포함하지 않는 타입 A 제제는 N1-N3, N5 및 N7의 경우, 어두운 컬러를 부여하고, N4, N6 및 N13의 경우, 밝은 컬러를 부여하였다. 추가로, 타입 B 및 C 제제의 발색 동안, 암모니아 용액으로 pH를 10 - 10.5 사이로 조정할 때, 화합물 침전은 관찰되지 않았고, 이는 이들 화합물의 완전한 혼화성과 다양한 pH 조건에서 수용해도를 제공한다. N1 -N13 염색제는 도 8i 내지 8iv에 제시된 바와 같이 산화제의 부재하에서도 모간에 컬러를 부여할 수 있었다. N1 -N13 타입 B 제제를 통해 블랙 헤어부터 브라운 헤어까지 다양한 색조를 얻었다. 시리즈 중에서, N1-N3, N5 및 N7-N11은 헤어에 어두운 색조를 부여하였다. 내추럴 다크 브라운 컬러의 화학물질인 N1, N8, N10, N11은 과산화수소에 의한 산화시 블랙 컬러를 부여하였다 (ΔE = 2 내지 3). 유사하게, N2 및 N3은 수용해도가 높은, 내추럴 블랙 컬러로 합성되었고, 이는 각각 ΔE = 3.7 및 11.6으로, 심지어는 산화되지 않은 경우에도 (ΔE = 2.0 및 9.9) 블랙 컬러를 부여하였다. N4 , N6, N11 및 N13 타입 A 제제를 통해서는 각각 뚜렷이 더 밝은 컬러, 예컨대, 브라우니쉬 그린 및 로즈 핑크 내지 그레이시 브라운을 얻은 반면, N1은 이의 물리적인 형태로서 브라운을 반영하였다. 유사하게, N5, N7은 헤어에 다크 브라운 컬러 색조를 부여하였으며, 이는 구조적 특징이 유사하다는 것을 시사하는 것이다. 다른 한편으로는, N9 및 N12의 타입 A 및 타입 B 제제는 브라운 컬러를 보였다.
대부분의 화학물질은 레조르시놀과의 커플링에 의해 브라운 컬러를 보였다 (타입 C 제제). 흥미롭게도, N4, N5, N7 및 N9의 타입 C 제제를 통해 선명한 블루 컬러를 얻었고, N12의 타입 C는 뚜렷한 퍼플 컬러를 보였다. N1 -N13을 통해 비교기인 PPD, ME-PPD 및 PTD보다 더 깊은 색조의 헤어 뉘앙스를 얻게 되었다.
추가로, 뉘앙스 안정성 연구를 수행하였다. N1 -N13으로 염색된 헤어 샘플을 본 안정성 연구 동안 최대 3개월까지 매주 세척하고, 그의 CIELAB 삼자극 값을 측정하였고, 헤어 샘플은 모두 그의 원래의 헤어 컬러를 그대로 유지하는 것으로 보였다. 이를 통해 새로운 헤어 염색제는 일단 피질 내부에 들어가고 나면, 반복된 세척시에도 모간을 떠나지 않는 영구적인 헤어 컬러를 제공한다는 것을 확인할 수 있다.
Figure pct00048
결론
본 연구에서는 개선된 신규 헤어 염색제인 N1-N13을 그의 수용성, 헤어 염색 효능, 세포독성, 피부 침투 및 감작 잠재성에 대해 평가하였다. N1 -N13은 PPD의 오르토 위치에서의 전략적인 친수성 작용기의 부가를 통해 더 큰 수용성을 띠도록 디자인되었다. 세심한 구조적 변형을 통해 용해도는 6.5 내지 10%만큼 개선되었다.
염색제 효능을 먼저 헤어 뉘앙스 검사에서 평가하였다. N1 -N3의 타입 B 제제는 블랙 컬러를 부여하였고, 이는 내추럴 블랙 헤어 컬러 (ΔE =2 - 9.9)를 시사하는 것이다. 유사하게, N1-N3, N5, N7, N8, N10-N11의 타입 A 제제는 어두운 컬러를 부여하였고, 이는 화합물의 더 깊고, 어두운 색조화 성질을 시사하는 것이다. 시험관내 피부 투과 연구 결과는 그의 분자 크기로 인해 피부 침투가 이루어지지 않는다는 것을 나타낸다. HaCaT 케라티노사이트에서의 세포독성 검정법 결과는 O-메틸 모이어티 (N1-N4, N6 및 N8-N12)가 O-에틸 모이어티 (N5 및 N7)보다 더 바람직하다는 것을 제안한다. 추가로, DPRA 결과, O-에틸 쇄 화합물 (N5 및 N7)이 O-메틸 쇄 화합물 (N1-N4, N6 및 N8-N12)과 비교하여 전도성이 더 낮았다는 것이 추가로 확인된다.
마지막으로, 단핵구 THP-1 세포에서 특정 마커 시토카인 (IL-8 및 IL-1α) 및 표면 단백질 (CD54 및 CD86)의 평가에 의해 피부 감작 검정법을 추가로 평가하였다. O-메틸 쇄 화합물은 THP-1 세포에서 IL-8 및 IL-1α 발현을 유도하지 못했지만, N5, N7 및 N12, N13은 최저한의 방출을 나타내었다. h-CLAT 검정법 결과가 DPRA, IL-8 및 IL-1α 결과를 보완하였다. 시험 화합물 중 어느 것도 OECD 컷 오프 (CD54의 경우, >200% RFI, CD86의 경우, > 150% RFI)를 초과하는 마커 발현을 유도하지 않았고, 따라서, 비감작제인 것으로 간주되었다.
본 연구에서, 본 발명자들은 시험관내에서 공지된 알레르겐 PPD 및 PTD의 독성 효과를 확인하였다. PPD에 대한 비독성 대안으로 추정되는 ME-PPD는 PPD와 비교하여 유사하거나, 또는 아주 약간 약독화된 독성이고, 감작 특성을 보였다. 이는 임상 환경에서 ME-PPD에 의해 유발된 ACD가 관찰된다는 결과를 확인시켜 준다. 그에 반해, 본 발명자들은 N1 -N13이 PPD 및 ME-PPD에 대한 우수한 비독성 대체물이라는 것을 발견하였다. 이는 높은 수용해성, 낮은 투과성, HaCaT 세포에서 더 낮은 세포독성 및 낮은 감작 잠재성을 보였다. 추가로, 이는 심지어 산화제의 부재하에서도 헤어를 효과적으로 컬러링한다. N2 및 N3, N8-N10이 컬러를 부여하는 데 있어 가장 효율적이었다. 추가로, N1-N4 및 N6, N8-N10은 접촉성 알레르겐 PPD에 비해 반응성이 최소인 것으로 확인되었다. 전반적으로, 본 발명의 화합물은 비산화 또는 산화 조건하에서 모간에서는 염색 특성을 보존하면서, 사용자에서는 알레르기 반응 또는 다른 면역 반응을 유발하는 경향은 더 작다.
개선된 성능을 고려하여, 발명자들은 놀랍게도 N1-N13이 안전하고, 효과적이며, 소비자 친화적인 2-인-1(2-in-1) 병 제품임을 입증하였다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    <화학식 I>
    Figure pct00050

    상기 식에서,
    R1은
    할로, OR2, CN, =O, =CH2, NHR2, 및 C1-3 알킬 (여기서 후자의 기는 비치환되거나, 또는 할로, CN, OR3에 의해 치환된다); 및
    에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-10 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-10 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되고,
    R2는 H, 또는 비치환되거나, 또는 할로, OR4, 및 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-5 알킬을 나타내고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 할로, OR2, CN, 및 C1-3 알킬 (여기서 후자의 기는 비치환되거나, 또는 할로, CN, OR3에 의해 치환된다); 및
    에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-10 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-10 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되고,
    R2는 H, 또는 비치환되거나, 또는 할로, OR4, 및 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-5 알킬을 나타내고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬을 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 할로, OR2, CN, 및 C1-3 알킬 (여기서 후자의 기는 비치환되거나, 또는 할로, CN, OR3에 의해 치환된다); 및
    에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-10 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-10 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되고,
    R2는 비치환되거나, 또는 할로, OR4, 및 CN으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 C1-5 알킬을 나타내고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 C1-3 알킬을 나타내는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1이 OR2, CN 및 에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-6 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1이 OR2, CN 및 에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-3 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-3 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되는 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 I의 화합물에서, R1이 CN 및 에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-3 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-3 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물에서, R2가 비치환되거나, 또는 하나 이상의 OR4 치환기에 의해 치환된 C1-3 알킬을 나타내는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물에서, R2가 비치환되거나, 또는 하나 이상의 OR4 치환기에 의해 치환된 C1-2 알킬을 나타내는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물에서, R3 및 R4가 각각 독립적으로 메틸을 나타내는 화합물.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 OR2, =O, =CH2, 및 NHR2로부터 선택되는 하나의 치환기에 의해 치환된 C1-4 알킬을 나타내고;
    R2가 H, 또는 비치환되거나, 또는 OR4 기에 의해 치환된 C1-2 알킬을 나타내고;
    R4가 H 또는 메틸을 나타내는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) R1이 C1-3 알킬에 의해 치환되지 않고, 여기서 C1-3 알킬은 비치환되거나, 또는 할로, CN, OR3에 의해 치환되고/거나;
    (b) R1이 할로, OR2, CN, =O, =CH2, NHR2, 및 에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-6 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되고/거나;
    (c) R1이 할로, OR2, CN, =O, =CH2, NHR2, 및 에폭시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-3 알킬을 나타내되, 단, 에폭시 치환기는 R1이 C2-3 알킬이고 R1의 2개의 인접한 탄소 원자가 산소 원자와 함께 에폭시 치환기를 형성하는 경우에만 형성되고/거나;
    (d) 존재하는 경우, R2가 H, 또는 비치환되거나, 또는 하나 이상의 OR4 치환기에 의해 치환된 C1-3 (예컨대, C1-2) 알킬을 나타내고/거나;
    (e) 존재하는 경우, R2가 H를 나타내고/거나;
    (f) 존재하는 경우, R4가 H 또는 C1-2 알킬을 나타내고/거나;
    (g) 존재하는 경우, R4가 H를 나타내고/거나;
    (h) 존재하는 경우, R3이 H가 아닌 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 목록:
    (i) 2-(2,2-디메톡시에톡시)벤젠-1,4-디아민;
    (ii) 2-(메톡시메톡시)벤젠-1,4-디아민;
    (iii) 2-(에톡시메톡시)벤젠-1,4-디아민;
    (iv) 2-(옥시란-2-일메톡시)벤젠-1,4-디아민;
    (v) 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]벤젠-1,4-디아민;
    (vi) 2-(2,5-디아미노페녹시)아세토니트릴;
    (vii) 2-(2-메톡시에톡시)벤젠-1,4-디아민;
    (viii) 2,5-디아미노페녹시)메톡시)메탄올;
    (ix) 2-(2,5-디아미노페녹시)에탄-1-올;
    (x) 1-(2,5-디아미노페녹시)프로판-2-올;
    (xi) 1-(2,5-디아미노페녹시)부탄-2-온;
    (xii) 2-(프롭-1-엔-2-일옥시)벤젠-1,4-디아민; 및
    (xiii) 2-(2-(메틸아미노)에톡시)벤젠-1,4-디아민으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 목록:
    (i) 2-(2,2-디메톡시에톡시)벤젠-1,4-디아민;
    (ii) 2-(메톡시메톡시)벤젠-1,4-디아민;
    (iii) 2-(에톡시메톡시)벤젠-1,4-디아민;
    (iv) 2-(옥시란-2-일메톡시)벤젠-1,4-디아민;
    (v) 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]벤젠-1,4-디아민;
    (vi) 2-(2,5-디아미노페녹시)아세토니트릴; 및
    (vii) 2-(2-메톡시에톡시)벤젠-1,4-디아민으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  14. 제13항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 목록:
    (a) 2-(옥시란-2-일메톡시)벤젠-1,4-디아민;
    (b) 2-[2-(2-메톡시에톡시)에톡시]벤젠-1,4-디아민;
    (c) 2-(2,5-디아미노페녹시)아세토니트릴; 및
    (d) 2-(2-메톡시에톡시)벤젠-1,4-디아민으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 목록:
    (a) 2-(옥시란-2-일메톡시)벤젠-1,4-디아민; 및
    (b) 2-(2,5-디아미노페녹시)아세토니트릴로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  16. 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 목록:
    (viii) 2,5-디아미노페녹시)메톡시)메탄올;
    (ix) 2-(2,5-디아미노페녹시)에탄-1-올;
    (x) 1-(2,5-디아미노페녹시)프로판-2-올;
    (xi) 1-(2,5-디아미노페녹시)부탄-2-온;
    (xii) 2-(프롭-1-엔-2-일옥시)벤젠-1,4-디아민; 및
    (xiii) 2-(2-(메틸아미노)에톡시)벤젠-1,4-디아민으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  17. 제16항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 목록:
    (viii) 2,5-디아미노페녹시)메톡시)메탄올;
    (ix) 2-(2,5-디아미노페녹시)에탄-1-올; 및
    (x) 1-(2,5-디아미노페녹시)프로판-2-올로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 생리적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이의 산화된 유도체를 포함하는 조성물을 적용하는 단계를 포함하는, 헤어(hair)를 염색하거나, 또는 임시 타투(temporary tatto)를 적용하는 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물; 및 물을 포함하는, 헤어를 염색하기 위한 또는 피부를 타투하기 위한 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 커플링제(coupling agent)를 추가로 포함하는 조성물.
  21. (i) 제19항 또는 제20항에 따른 조성물; 및
    (ii) 산화제를 포함하는 발색 조성물(developing composition)을 포함하는 부품들의 키트(kit of parts).
KR1020237036365A 2021-03-24 2022-03-23 헤어 염색제로서 유용한 화합물 KR20230159587A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163165429P 2021-03-24 2021-03-24
US63/165,429 2021-03-24
PCT/SG2022/050156 WO2022203601A1 (en) 2021-03-24 2022-03-23 Compounds useful as hair dyes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230159587A true KR20230159587A (ko) 2023-11-21

Family

ID=83395998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237036365A KR20230159587A (ko) 2021-03-24 2022-03-23 헤어 염색제로서 유용한 화합물

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20240197596A1 (ko)
JP (1) JP2024512464A (ko)
KR (1) KR20230159587A (ko)
CN (1) CN117460709A (ko)
WO (1) WO2022203601A1 (ko)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2364888A1 (fr) * 1976-09-17 1978-04-14 Oreal Nouvelles paraphenylenediamines substituees sur le noyau en position 2 et leur application dans la teinture des fibres keratiniques
FR2755365B1 (fr) * 1996-11-07 1999-08-06 Oreal Composition de teinture d'oxydation des fibres keratiniques et procede de teinture mettant en oeuvre cette composition
US6103322A (en) * 1998-12-23 2000-08-15 Elsicon Inc. Materials for inducing alignment of liquid crystals and liquid crystal optical elements
DE102004045323A1 (de) * 2004-09-16 2006-03-30 Henkel Kgaa Polyalkoxylierte Diaminobenzole als Entwickler
WO2019098948A1 (en) * 2017-11-15 2019-05-23 National University Of Singapore Derivatives of ppd useful for coloring hair and skin
CN112048036B (zh) * 2019-06-05 2022-09-13 上海大学 含两性离子基团和氧化还原基团的聚合物电解质及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20240197596A1 (en) 2024-06-20
CN117460709A (zh) 2024-01-26
JP2024512464A (ja) 2024-03-19
WO2022203601A1 (en) 2022-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0465340B2 (fr) Procédé de teinture des fibres kératiniques avec le 4-hydroxyindole à pH acide et compositions
US10010495B2 (en) Hair dyeing process using at least one ortho-diphenol and one organic salt of titanium and of a carboxylic acid
FR2715296A1 (fr) Composition de teinture d&#39;oxydation des fibres kératiniques comprenant une paraphénylènediamine, une métalphénylènediamine et un para-aminophénol ou un méta-aminophénol, et procédé de teinture utilisant une telle composition.
FR2699816A1 (fr) Compositions tinctoriales pour fibres kératiniques à base de paraphénylènediamines, de métaphénylènediamines et de dérivés du benzimidazole, et procédé de teinture les mettant en Óoeuvre.
EP0459901B1 (fr) Procédé de teinture des fibres kératiniques avec le 2,6-diméthyl 1,4-diamino benzène et/ou le 2,3-diméthyl 1,4-diamino benzène et/ou le 2,6-diéthyl 1,4-diamino benzène en milieu acide et compositions mises en oeuvre
US20170354584A1 (en) Hair dyeing process using at least one dye, an organic titanium salt, and a non-cellulosic-based polysaccharide
JPH07165543A (ja) ケラチン繊維用染毛剤
US10052273B2 (en) Hair dyeing method employing at least one ortho-diphenol, one titanium derivative and one carboxylic acid
JP2017537159A (ja) 少なくとも１つの染料、チタン塩、及び不溶性ケイ酸塩を使用した染毛方法
JPH0776509A (ja) 染毛剤
FR2729565A1 (fr) Composition de teinture d&#39;oxydation des fibres keratiniques et procede de teinture mettant en oeuvre cette composition
FR2664305A1 (fr) Procede de teinture des fibres keratiniques avec des derives du 4-hydroxyindole a ph acide et compositions mise en óoeuvre.
EP0663814B1 (fr) PROCEDE DE TEINTURE DES FIBRES KERATINIQUES AVEC UNE ALCOXYMETAPHENYLENEDIAMINE A pH ACIDE ET COMPOSITIONS MISES EN UVRE
US11129782B2 (en) Derivatives of PPD useful for coloring hair and skin
US5500021A (en) Oxidation dye composition for keratinous fibres comprising a paraminophenol, a meta-aminophenol and a meta-phenylenediamine, and dyeing process using such a composition
FR3037241A1 (fr) Procede de coloration capillaire mettant en oeuvre un sel de titane, un colorant et un solvant particulier
EP0459900B2 (fr) Procédé de teinture des fibres kératiniques avec 1e 2,4-diamino 1,3-diméthoxybenzène à pH acide et compositions mises en oeuvre
FR2671722A1 (fr) Utilisation de derives indoliques a titre de coupleurs dans la teinture des fibres keratiniques.
CA2029640C (fr) Utilisation comme coupleurs de derives de 6- ou 7-hydroxyindole, compositions et procedes de teinture les mettant en oeuvre
KR20230159587A (ko) 헤어 염색제로서 유용한 화합물
WO1994028864A1 (fr) Composition de teinture d&#39;oxydation des fibres keratiniques comprenant un para-aminophenol, un meta-aminophenol et un ortho-aminophenol, et procede de teinture utilisant une telle composition
JPS6241269B2 (ko)
EP0634165B1 (fr) Composition de teinture d&#39;oxydation des fibres kératiniques comprenant un para-aminophénol, un méta-aminophénol et un para-aminophénol 2-substitué
DE69207393T2 (de) VERFAHREN ZUM FÄRBEN VON KERATIN-FASERN MIT AMINOINDOLEN BEIM SÄURE pH UND VERWENDUNG DAVON IN ZUSAMMENSETZUNGEN UND NEUE AMINOINDOL-VERBINDUNGEN
US4466806A (en) Dyeing compositions containing 3-amino-4-nitroanisole derivatives and their use in dyeing keratin fibres as well as certain new said derivatives