KR20230142814A

KR20230142814A - 결정

Info

Publication number: KR20230142814A
Application number: KR1020237032969A
Authority: KR
Inventors: 도시오 후지와라; 조안나 비스; 쿠살라쿠마리 수쿠마 센실 쿠마
Original assignee: 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2017-09-28
Filing date: 2018-09-27
Publication date: 2023-10-11
Also published as: AU2018338857A1; AU2023203547A1; US11680055B2; WO2019065793A1; RU2020114659A; MX2020007177A; US20200223823A1; CN116874467A; RU2020114659A3; EP3689862A1; MX2023005387A; CN111132971A; JPWO2019065793A1; AU2018338857B2; PH12020550139A1; CA3076803A1; BR112020005847A2; EP3689862A4; KR20200060418A; JP2023105140A

Abstract

본 발명의 주목적은, (S)-N²-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N⁶-(피라진-2-일)피리딘-2,6-다이아민 말레산염(이하, 「화합물 A」라고 한다.)의 신규한 결정을 제공하는 것에 있다. Cu Kα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ)이 6.9도, 9.4도, 12.5도, 15.1도, 16.4도, 18.3도, 19.0도, 24.9도, 25.4도, 27.3도 및 27.7도에 회절 피크를 나타내는, 화합물 A의 I형 결정. Cu Kα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ)이 6.9도, 9.2도, 12.4도, 14.8도, 16.5도, 18.1도, 18.5도, 19.8도, 23.6도, 24.9도 및 27.7도에 회절 피크를 나타내는, 화합물 A의 II형 결정.

Description

결정{CRYSTALS}

본 발명은, (S)-N²-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N⁶-(피라진-2-일)피리딘-2,6-다이아민 말레산염(이하, 「화합물 A」라고 한다.)의 신규한 결정에 관한 것이다.

[화학식 1]

의약품은, 다양한 유통이나 보관 등의 조건하에서도 장기간에 걸쳐 품질이 유지될 필요가 있다. 따라서, 유효 성분이 되는 화합물에는, 물리화학적으로 높은 안정성이 요구된다. 이 때문에, 의약품의 유효 성분은, 높은 안정성을 기대할 수 있는 결정이 채용되는 것이 일반적이다.

의약품의 유효 성분의 결정을 스크리닝하는 과정에 있어서는, 결정을 얻기 위한 최적 조건을 찾아내는 것이 곤란할 뿐만 아니라, 결정이 얻어진 경우에도, 종종 결정 다형의 존재가 문제가 되는 경우가 많다. 그 문제는, 결정형에 따라 물리화학적인 안정성에 차이가 있는 것에 기인한다.

또한, 의약품의 유효 성분으로서 채용하는 결정형의 선택을 잘못하면, 보관 시의 외부 환경에 의해, 순도의 저하, 결정형 전이 등이 일어나, 화합물을 일정한 품질로 유지하는 것이 곤란해지기 때문에, 결정형에 따라서는, 약효의 저하나 부작용 등의 불측의 사태를 초래하게 된다. 이 때문에, 의약품의 유효 성분이 되는 화합물의 결정의 취득에 성공했을 경우에는, 그 결정 다형에 대해 엄밀한 물리화학적인 안정성에 관한 평가 검토가 필요하게 된다.

그렇지만, 화합물의 구조로부터, 결정 다형의 유무 또는 안정된 결정형을 예측하는 것은 불가능하고, 더욱이 결정을 형성할 수 없는 화합물이 존재하는 경우도 있어, 화합물마다 결정을 형성시키는 조건을 여러 가지 검토할 필요가 있다.

한편, 화합물 A에 대해서는, 우수한 JAK2 티로신키나제 저해 작용을 가지므로, 여러 가지의 질환에 대한 치료 효과가 기대되고 있지만(예를 들어, 특허문헌 1, 특허문헌 2 참조), 결정 다형의 존재는 커녕, 애초에 결정의 형성의 가부조차 알려져 있지 않은 것이 현 상태이며, 최적인 결정의 취득이 의약품으로서 개발하는 데 있어서의 중요한 과제가 되고 있었다.

WO2010/090290A1 WO2012/020787A1

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본 발명은, 물리화학적 안정성이 우수한 화합물 A의 결정을 제공하는 것 및 당해 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 화합물 A의 결정의 형성에 성공하고, I형 및 II형의 결정 다형이 존재함을 발견하여, 본 발명을 완성했다.

본 발명으로서는, 예를 들어, 하기 (1)∼(5)를 들 수 있다.

(1) Cu Kα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ)이 6.9도, 9.4도, 12.5도, 15.1도, 16.4도, 18.3도, 19.0도, 24.9도, 25.4도, 27.3도 및 27.7도에 회절 피크를 나타내는, 화합물 B의 I형 결정(이하, 「본 발명 I형 결정」이라고 한다.),

(2) 시차 주사 열량 측정에 있어서, 203±3℃인 흡열 피크를 갖는 본 발명 I형 결정,

(3) Cu Kα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ)이 6.9도, 9.2도, 12.4도, 14.8도, 16.5도, 18.1도, 18.5도, 19.8도, 23.6도, 24.9도 및 27.7도에 회절 피크를 나타내는, 화합물 B의 II형 결정(이하, 「본 발명 II형 결정」이라고 한다.),

(4) 시차 주사 열량 측정에 있어서, 200±3℃인 흡열 피크를 갖는 본 발명 II형 결정,

(5) (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물(이하, 「본 발명 의약 조성물」이라고 한다.).

본 발명의 실시예 및 특허청구의 범위에 있어서의 회절 피크의 회절각 2θ를 특정할 때에는, 얻어진 값이 당해 값±0.2도의 범위 내로서, 바람직하게는 당해 값±0.1도의 범위 내로서 이해되어야 한다.

또한, 본 발명의 실시예 및 특허청구의 범위에 있어서의 적외 흡수 스펙트럼(이하, 「IR 스펙트럼」이라고 한다.)의 흡수 피크를 특정할 때에는, 얻어진 값이, 당해 값±2cm^-1의 범위 내로서, 바람직하게는 당해 값±1cm^-1의 범위 내로서 이해되어야 한다.

또한, 본 발명의 실시예 및 특허청구의 범위에 있어서의 시차 주사 열량계(이하, 「DSC」라고 한다.)의 흡열 피크를 특정할 때에는, 얻어진 값이, 당해 값±3℃의 범위 내로서, 바람직하게는 당해 값±2℃의 범위 내로서 이해되어야 한다.

도 1은 본 발명 I형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼의 차트를 나타낸다. 세로축은 피크 강도(cps)를, 가로축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
도 2는 본 발명 II형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼의 차트를 나타낸다. 세로축은 피크 강도(cps)를, 가로축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
도 3은 본 발명 I형 결정을 1분간에 10℃씩 온도를 상승시켰을 경우의 DSC 측정의 차트를 나타낸다. 세로축은 1초당 발열량(mW)을 나타내고(마이너스의 경우는 흡열량), 가로축은 온도(℃)를 나타낸다.
도 4는 본 발명 II형 결정을 1분간에 10℃씩 온도를 상승시켰을 경우의 DSC 측정의 차트를 나타낸다. 도면의 세로축은 발열량(mW)을 나타내고(마이너스의 경우는 흡열량), 가로축은 온도(℃)를 나타낸다.
도 5는 본 발명 I형 결정의 IR 스펙트럼의 차트를 나타낸다. 세로축은 투과율(%)을, 가로축은 파수(cm^-1)를 나타낸다.
도 6은 본 발명 II형 결정의 IR 스펙트럼의 차트를 나타낸다. 세로축은 투과율(%)을, 가로축은 파수(cm^-1)를 나타낸다.

A. 본 발명 I형 결정

본 발명 I형 결정은, Cu Kα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ)이 6.9도, 9.4도, 12.5도, 15.1도, 16.4도, 18.3도, 19.0도, 24.9도, 25.4도, 27.3도 및 27.7도에 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다. 또한, 바람직하게는 상기 회절 피크에 더하여, 19.6도, 21.8도 및 23.5도의 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명 I형 결정은, 적외 흡수 스펙트럼(KBr법)에 있어서, 파수가 1617cm^-1, 1509cm^-1, 1351cm^-1, 1224cm^-1 및 866cm^-1에 흡수 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명 II형 결정은, 시차 주사 열량 측정에 있어서, 203℃인 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.

본 발명 I형 결정은, 예를 들어, 후술하는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.

B. 본 발명 II형 결정

본 발명 II형 결정은, Cu Kα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ)이 6.9도, 9.2도, 12.4도, 14.8도, 16.5도, 18.1도, 18.5도, 19.8도, 23.6도, 24.9도 및 27.7도에 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다. 또한, 바람직하게는 상기 회절 피크에 더하여, 20.5도, 21.2도 및 21.9도의 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명 II형 결정은, 적외 흡수 스펙트럼(KBr법)에 있어서, 파수가 1617cm^-1, 1507cm^-1, 1350cm^-1, 1224cm^-1 및 865cm^-1에 흡수 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다.

또한, 본 발명 II형 결정은, 시차 주사 열량 측정에 있어서, 200℃인 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.

본 발명 II형 결정은, 예를 들어, 후술하는 실시예 2에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.

C. 의약 용도·본 발명 의약 조성물

본 발명에 따른 화합물 A는, 우수한 JAK2 티로신키나제 저해 작용을 갖는다(예를 들어, 특허문헌 1 참조).

따라서, 본 발명 I형 결정 및 본 발명 II형 결정(이하, 통틀어 「본 발명 결정」이라고 한다.) 또는 본 발명 의약 조성물은, 예를 들어, 암[예를 들어, 혈액 암{예를 들어, 진성 다혈증(예를 들어, 비특허문헌 1 참조.), 본태성 혈소판혈증, 특발성 골수 섬유증(예를 들어, 비특허문헌 2 참조.), 속발성 골수 섬유증(예를 들어, 비특허문헌 3, 4 참조.) 등의 골수 증식성 종양(만성 골수 증식성 질환)(예를 들어, 비특허문헌 5, 6, 7, 8 참조.), 골수 이형성 증후군(예를 들어, 비특허문헌 9 참조.), 급성 림프성 백혈병(예를 들어, 비특허문헌 10, 11 참조.), 급성 골수성 백혈병(예를 들어, 비특허문헌 8 참조.), 속발성 급성 골수성 백혈병(예를 들어, 비특허문헌 3, 4 참조.), 만성 골수성 백혈병(예를 들어, 비특허문헌 12 참조.), 다발성 골수종}(예를 들어, 비특허문헌 8 참조.), 악성 림프종(예를 들어, 비특허문헌 13-18), 고형암{예를 들어, 전립선암, 유방암(예를 들어, 비특허문헌 19)}], JAK2 티로신키나제를 개재시켜 전달되는 IL-6이 병태에 관여하는 질환{예를 들어, 염증성 질환(예를 들어, 관절 류머티즘, 염증성 장질환, 골다공증, 다발성 경화증), 혈관 장애(예를 들어, 폐고혈압증이나 동맥 경화, 동맥류, 정맥류)}(예를 들어, 비특허문헌 20-26 참조.)의 예방제 또는 치료제로서 이용할 수 있다.

「악성 림프종」으로서는, JAK2 티로신키나제가 관여하는 림프종이면 특별히 한정되는 것은 아니고, 예를 들어, 재발 난치성의 것을 포함하는, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종을 들 수 있다.

「비호지킨 림프종」으로서는, 예를 들어, B 세포성 림프종 또는 NK/T 세포성 림프종을 들 수 있다.

「호지킨 림프종」으로서는, 예를 들어, 결절성 림프구 우위형 호지킨 림프종, 고전적 호지킨 림프종을 들 수 있다.

「B 세포성 림프종」으로서는, 예를 들어, 전구 B 림프아구성 백혈병/림프종, 여포성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 소림프구성 림프종/만성 림프성 백혈병, 변연대 B 세포 림프종, 절외성 여포 변연대 림프종, 비여포 변연대 림프종, 절성 변연대 림프종, 림프 형질 세포성 림프종, 미만성 대세포형 B 세포 림프종, 종격 대세포형 B 세포 림프종, 버킷 림프종을 들 수 있다.

「NK/T 세포성 림프종」으로서는, 예를 들어, 전구 T 세포성 림프아구성 백혈병/림프종, T 세포성 전림프구성 백혈병, T 세포 대과립 림프구성 백혈병, 급속 진행성 NK 세포 백혈병, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 균상식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 CD30 양성 T 세포 증식성 질환, 절외성 NK/T 세포 림프종·비형, 장증형 T 세포 림프종, 간비 T 세포 림프종, 피하지방직염양 T 세포 림프종, 혈관 면역아구성 림프종, 말초성 T 세포 림프종·비특이형, 미분화 대세포 림프종을 들 수 있다.

「속발성 골수 섬유증」으로서는, 예를 들어, 진성 다혈증으로부터 속발한 속발성 골수 섬유증, 본태성 혈소판혈증으로부터 속발한 속발성 골수 섬유증을 들 수 있다.

「속발성 급성 골수성 백혈병」으로서는, 예를 들어, 진성 다혈증으로부터 속발한 속발성 급성 골수성 백혈병, 본태성 혈소판혈증으로부터 속발한 속발성 급성 골수성 백혈병 및 골수 섬유증으로부터 속발한 속발성 급성 골수성 백혈병을 들 수 있다.

본 발명 결정은, 의약으로서 투여하는 경우, 그대로, 또는 의약적으로 허용 되는 무독성이고 또한 불활성인 담체 중에, 예를 들어, 0.1%∼99.5%의 범위 내에서, 바람직하게는 0.5%∼90%의 범위 내에서 함유한다.

상기 담체로서는, 고형, 반고형 또는 액상의 희석제, 충전제, 그 외의 처방용의 조제를 들 수 있다. 이들을 1종 또는 2종 이상 이용할 수 있다.

본 발명 의약 조성물은, 고형 또는 액상의 용량 단위로, 말제, 캡슐제, 정제, 당의정, 과립제, 산제, 현탁제, 액제, 시럽제, 엘릭실제, 트로키제 등의 경구 투여 제제, 주사제, 좌제 등의 비경구 제제의 어느 형태도 취할 수 있다. 서방성 제제여도 된다. 그들 중에서, 특히 정제 등의 경구 투여 제제가 바람직하다.

말제는, 본 발명 결정을 적당한 미세함으로 하는 것에 의해 제조할 수 있다.

산제는, 본 발명 결정을 적당한 미세함으로 하고, 그 다음에 마찬가지로 미세하게 한 의약용 담체, 예를 들어, 전분, 만니톨과 같은 가식성(可食性) 탄수화물과 혼합하는 것에 의해 제조할 수 있다. 임의로 풍미료, 보존제, 분산제, 착색제, 향료 등을 첨가할 수 있다.

캡슐제는, 우선 전술한 바와 같이 하여 분말상이 된 말제나 산제 혹은 정제의 항에서 기술하는 바와 같이 과립화한 것을, 예를 들어, 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 외피 중으로 충전하는 것에 의해 제조할 수 있다. 또한, 활택제나 유동화제, 예를 들어, 콜로이드상의 실리카, 탤크, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 고형의 폴리에틸렌 글라이콜을 분말상이 된 말제나 산제와 혼합하고, 그 후, 충전 조작을 행하는 것에 의해 제조할 수 있다. 붕괴제나 가용화제, 예를 들어, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 카복시메틸 스타치 나트륨, 탄산 칼슘, 탄산 나트륨을 첨가하면, 캡슐제가 섭취되었을 때의 의약의 유효성을 개선할 수 있다.

또한, 본 발명 결정의 미(微)분말을 식물유, 폴리에틸렌 글라이콜, 글리세린, 계면활성제 중에 현탁 분산하고, 이것을 젤라틴 시트로 싸서 연캡슐제로 할 수도 있다.

정제는, 분말화된 본 발명 결정에 부형제를 가하여 분말 혼합물을 만들고, 과립화 또는 슬러그화하고, 그 다음에 붕괴제 또는 활택제를 가한 후, 타정하는 것에 의해 제조할 수 있다.

분말 혼합물은, 적당히 분말화된 본 발명 결정을 희석제나 기제와 혼합하는 것에 의해 제조할 수 있다. 필요에 따라서, 결합제(예를 들어, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 젤라틴, 폴리바이닐 피롤리돈, 폴리바이닐 알코올), 용해 지연화제(예를 들어, 파라핀), 재흡수제(예를 들어, 4급 염), 흡착제(예를 들어, 벤토나이트, 카올린) 등을 첨가할 수 있다.

과립은, 우선 분말 혼합물을, 결합제, 예를 들어, 시럽, 전분풀, 아라비카 고무, 셀룰로스 용액 또는 고분자 물질 용액으로 적시고, 교반 혼합하고, 이것을 건조, 분쇄하는 것에 의해 제조할 수 있다. 이와 같이 분말을 과립화하는 대신에, 우선 타정기에 건 후, 얻어지는 불완전한 형태의 슬러그를 분쇄하여 과립으로 하는 것도 가능하다. 이와 같이 하여 만들어지는 과립에, 윤택제로서 스테아르산, 스테아르산염, 탤크, 미네랄 오일 등을 첨가하는 것에 의해, 서로 부착되는 것을 막을 수 있다.

또한, 정제는, 전술한 바와 같이 과립화나 슬러그화의 공정을 거치지 않고, 본 발명 결정을 유동성의 불활성 담체와 혼합한 후에 직접 타정하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.

이렇게 하여 제조된 정제에 필름 코팅이나 당의를 입힐 수 있다. 셸락의 밀폐 피막으로 이루어지는 투명 또는 반투명의 보호 피막, 당이나 고분자 재료의 피막 및 왁스로 이루어지는 마상 피막도 이용할 수 있다.

다른 경구 투여 제제, 예를 들어, 액제, 시럽제, 트로키제, 엘릭실제도 또한 그의 일정량이 본 발명 결정의 일정량을 함유하는 용량 단위 형태로 할 수 있다.

시럽제는, 본 발명 결정을 적당한 향미 수용액에 용해하여 제조할 수 있다. 엘릭실제는, 비독성의 알코올성 담체를 이용하는 것에 의해 제조할 수 있다.

현탁제는, 본 발명 결정을 비독성 담체 중에 분산시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 필요에 따라서, 가용화제나 유화제(예를 들어, 에톡시화된 아이소스테아릴 알코올류, 폴리옥시에틸렌 소비톨 에스터류), 보존제, 풍미 부여제(예를 들어, 페퍼민트유, 사카린) 등을 첨가할 수 있다.

필요하면, 경구 투여를 위한 용량 단위 처방을 마이크로캡슐화할 수 있다. 당해 처방은 또한, 피막을 하거나, 고분자, 왁스 등 중에 메워 넣거나 하는 것에 의해 작용 시간의 연장이나 지속 방출을 가져올 수도 있다.

비경구 투여 제제는, 피하, 근육 또는 정맥내 주사로 한 액상 용량 단위 형태, 예를 들어, 용액이나 현탁액의 형태를 취할 수 있다. 당해 비경구 투여 제제는, 본 발명 결정의 일정량을, 주사의 목적에 적합한 비독성의 액상 담체, 예를 들어, 수성이나 유성의 매체에 현탁 또는 용해하고, 그 다음에 당해 현탁액 또는 용액을 멸균하는 것에 의해 제조할 수 있다. 또한, 안정제, 보존제, 유화제 등을 첨가할 수도 있다.

좌제는, 본 발명 결정을 저융점의 물에 가용 또는 불용인 고체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글라이콜, 카카오지, 반합성의 유지[예를 들어, 위텝졸(등록상표)], 고급 에스터류(예를 들어, 팔미트산 미리스틸 에스터) 또는 그들의 혼합물에 용해 또는 현탁하여 제조할 수 있다.

투여량은, 체중, 연령 등의 환자 상태, 투여 경로, 병의 성질과 정도 등에 따라서 상이하지만, 일반적으로는, 성인에 대해서, 본 발명 결정의 양으로서, 1일당, 0.001mg∼100mg의 범위 내가 적당하고, 0.01mg∼10mg의 범위 내가 바람직하다.

경우에 따라서는, 이것 이하로 충분하고, 또한 반대로 이것 이상의 용량을 필요로 하는 경우도 있다. 또한, 1일 1회 내지 수회의 투여 또는 1일 내지 수일간의 간격으로 투여할 수 있다.

D. 화합물 A의 제조

화합물 A는, 예를 들어, 특허문헌 1에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있지만, 이하에 기재하는 제법에 의해서도 제조할 수 있다.

[화학식 2]

공정 1 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘의 제조

팔라듐 촉매 및 염기 존재하, 2,6-다이클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘과 4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸을 반응시키는 것에 의해, 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘을 제조할 수 있다. 본 반응은, 팔라듐 촉매를 이용한 커플링 반응으로서 공지된 방법에 의해 행할 수 있다. 사용되는 반응 용매로서는, 예를 들어, 유기 용매(예를 들어, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 1,4-다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란 등의 에터류 또는 이들의 혼합 용매)와 물의 혼합 용매를 들 수 있다. 사용되는 팔라듐 촉매로서는, 예를 들어, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드 다이클로로메테인 착체(이하, 「PdCl₂(pddf)-CH₂Cl₂」라고 한다.), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(이하, 「Pd(PPh₃)₄」라고 한다.) 등을 들 수 있다. 사용되는 염기로서는, 예를 들어, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 인산 칼륨, 인산 나트륨 등을 들 수 있다. 4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(4,4,5,5)테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘에 대해서, 1배몰량∼3배몰량의 범위 내가 적당하고, 바람직하게는 1배몰량∼2배몰량의 범위 내이다. 팔라듐 촉매의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(4,4,5,5)테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘에 대해서, 0.02배몰량∼1배몰량의 범위 내가 적당하고, 바람직하게는 0.02배몰량∼0.03배몰량의 범위 내이다. 염기의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(4,4,5,5)테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘에 대해서, 2배몰량∼10배몰량의 범위 내가 적당하고, 바람직하게는 3배몰량∼4배몰량의 범위 내이다. 반응 온도는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라서 상이하지만, 통상 80℃∼100℃의 범위 내에서 행해진다. 반응 시간은, 사용하는 원료 및 시약이나 용매의 종류, 반응 온도에 따라서 상이하지만, 통상 1시간∼5시간의 범위 내가 적당하다.

공정 2 화합물 A의 제조

팔라듐 촉매, 리간드 및 염기 존재하, 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘과 (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민을 반응시키고, 추가로 2-아미노피리미딘을 반응시킨 후, 얻어진 화합물을 말레산염으로 함으로써 화합물 A를 제조할 수 있다.

2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘과 (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민과 2-아미노피리미딘의 반응은, 팔라듐 촉매, 리간드 및 염기를 이용한 커플링 반응으로서 공지된 방법에 의해 행할 수 있다. 사용되는 반응 용매로서는, 예를 들어, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란 등의 에터류 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 사용되는 팔라듐 촉매로서는, 예를 들어, 아세트산 팔라듐(이하, 「Pd(OAc)₂」라고 한다.), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(Pd₂(dba)₃), 비스(아세틸아세토네이토)팔라듐(Pd(acac)₂), PdCl₂(pddf)-CH₂Cl₂, Pd(PPh₃)₄ 등을 들 수 있다. 사용되는 리간드로서는, 예를 들어, (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(이하, 「BINAP」라고 한다), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(X-Phos), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos) 등을 들 수 있다. 사용되는 염기로서는, 예를 들어, t-뷰톡시칼륨, 메톡시칼륨, 에톡시칼륨, t-뷰톡시나트륨 또는 이들의 혼합 염기를 들 수 있다. (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘에 대해서, 1배몰량∼3배몰량의 범위 내가 적당하고, 바람직하게는 1배몰량∼2배몰량의 범위 내이다. 팔라듐 촉매의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘에 대해서, 0.02배몰량∼1배몰량의 범위가 적당하고, 바람직하게는 0.02배몰량∼0.03배몰량의 범위 내이다. 리간드의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘에 대해서, 0.02배몰량∼1배몰량의 범위가 적당하고, 바람직하게는 0.02배몰량∼0.03배몰량의 범위 내이다. 염기의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘에 대해서, 1배몰량∼3배몰량이 적당하고, 바람직하게는 1배몰량∼1.5배몰량의 범위 내이다. (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민을 반응시킬 때의 온도로서는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라서 상이하지만, 통상 55∼65℃의 범위 내가 적당하고, 반응 시간으로서는, 사용하는 원료 및 시약이나 용매의 종류, 반응 온도에 따라서 상이하지만, 통상 1시간∼5시간의 범위 내가 적당하다.

2-아미노피리미딘의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘에 대해서, 1배몰량∼3배몰량의 범위 내가 적당하고, 바람직하게는 1배몰량∼2배몰량의 범위 내이다. 2-아미노피리딘을 반응액 중에 첨가할 때에, 추가로 염기를 추가해도 된다. 염기의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘에 대해서, 1배몰량∼3배몰량이 적당하고, 바람직하게는 1배몰량∼1.5배몰량의 범위 내이다. 2-아미노피리딘을 반응시킬 때의 온도로서는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라서 상이하지만, 통상 80∼110℃의 범위 내가 적당하고, 반응 시간으로서는, 사용하는 원료 및 시약이나 용매의 종류, 반응 온도에 따라서 상이하지만, 통상 1시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.

말레산의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘에 대해서, 1배몰량∼5배몰량의 범위 내가 적당하고, 바람직하게는 1배몰량∼3배몰량의 범위 내이다. 반응 온도로서는, 통상 50℃∼60℃의 범위 내가 적당하고, 반응 시간으로서는, 반응 온도에 따라서 다르지만, 통상 1시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.

상기 화합물 A의 제법에 있어서 원료로서 이용되는 각 화합물은, 공지 화합물이거나, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

실시예

이하에, 실시예, 시험예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하지만, 본 발명은, 이들에 전혀 한정되는 것은 아니다.

분말 X선 회절 스펙트럼은, SmartLab((주)리가쿠제)(광학계: 집중법, 전압: 45kV, 전류: 200mA, 파장: Cu Kα, 솔라 슬릿: 5.0도, 주사 범위: 4∼40도, 주사 속도: 47.3도/분, 시료 회전: 60도/분)에 의해 측정했다.

IR 스펙트럼은, IR Affinity-1((주)시마즈 제작소제)(측정 모드: %Transmittance, 적산 횟수: 32회, 분해: 2.0, 파수 범위: 400∼4000cm^-1)에 의해 측정했다.

DSC는, DSC-50((주)시마즈 제작소제)(셀: 알루미나(오픈), 가스: 질소(20.0mL/분), 가열 속도: 10.0℃/분, 홀드 온도: 300℃, 홀드 시간: 0분)에 의해 측정했다.

실시예 1 화합물 A의 제조

2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘(35.6kg)의 테트라하이드로퓨란(213L) 및 톨루엔(106L)의 현탁액에, (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민(23.9kg), Pd(OAc)₂(1.75kg) 및 (±)-BINAP(6.3kg)를 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 추가로 t-뷰톡시칼륨(21.0kg)을 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 2-아미노피리미딘(17.8kg) 및 t-뷰톡시칼륨(19.3kg)을 가하고, 90℃에서 5시간 교반했다. 60℃까지 냉각 후, 에틸렌다이아민 수용액으로 유기층을 세정 후, 용매를 감압하 증류제거했다. 농축 잔사에 아세트산 에틸(356L)을 가하고, 55℃에서 말레산 용액(말레산(21.7kg)을 2-프로판올(71L)에 용해한 것)을 가하고, 55℃에서 30분 교반했다. 10℃ 이하까지 냉각한 후, 1시간 교반했다. 생긴 석출물을 여과하고, 아세트산 에틸(107L)로 석출물을 세정했다. 당해 석출물을 50℃에서 감압하 건조하여, 목적 화합물(35.9kg)을 얻었다.

실시예 2 본 발명 I형 결정의 제조

실시예 1에서 제조한 화합물 A(35.9kg)와 Si-Thiol(바이오타지 재팬사제)(1.76kg) 및 활성탄(1.84kg)을 N,N-다이메틸폼아마이드(107L)에 60℃에서 용해하고, 동 온도에서 30분 교반했다. 이 용액을 여과하고, N,N-다이메틸폼아마이드(72L)로 세정하고, 얻어진 여과액을 감압하에서 농축했다. 농축물에 50℃에서 아세트산 에틸(539L)을 가하고, 서서히 냉각하여, 10℃ 이하에서 1시간 교반했다. 석출된 결정을 여과하여 취하고, 아세트산 에틸(108L)로 세정했다. 80℃에서 감압 건조하여, 본 발명 I형 결정(31.6kg)을 얻었다.

본 발명 I형 결정의 분말 X선 회절의 측정, DSC 측정 및 IR 측정의 결과를, 각각 도 1, 도 3 및 도 5에 나타낸다.

회절각 2θ: 6.9도, 9.4도, 12.5도, 15.1도, 16.4도, 18.3도, 19.0도, 19.6도, 21.8도, 23.5도, 24.9도, 25.4도, 27.3도 및 27.7도

IR 흡수 피크: 1617cm^-1, 1509cm^-1, 1351cm^-1, 1224cm^-1 및 866cm^-1

DSC 흡열 피크: 203℃

실시예 3 본 발명 II형 결정의 제조

실시예 1에서 제조한 화합물 A(0.5g)를 80% 아세톤 수용액(4mL)에 현탁하고, 실온에서 1시간 교반했다. 현탁액을 여과하고, 소량의 80% 아세톤 수용액으로 세정하고, 여과액에 물(40mL)을 첨가하고, 실온에서 1일 교반했다. 추가로 혼합액을 여과하고, 소량의 물로 세정하고, 여과액을 감압 농축하고 아세톤을 증류제거했다. 농축 후, 농축액을 실온에서 1시간 교반하고, 석출된 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정했다. 60℃에서 감압 건조하여, 본 발명 II형 결정(0.13g)을 얻었다.

본 발명 II형 결정의 분말 X선 회절의 측정, DSC 측정 및 IR 측정의 결과를, 각각 도 2, 도 4 및 도 6에 나타낸다.

회절각 2θ: 6.9도, 9.2도, 12.4도, 14.8도, 16.5도, 18.1도, 18.5도, 19.8도, 20.5도, 21.2도, 21.9도, 23.6도, 24.9도 및 27.7도

IR 흡수 피크: 1617cm^-1, 1507cm^-1, 1350cm^-1, 1224cm^-1 및 865cm^-1

DSC 흡열 피크: 200℃

시험예 1 여러 가지 용매에서의 결정화 실험 결과

본 발명 I형 결정(수mg)에 각종 용매를 가하고, 이하의 조작 방법으로 화합물 A의 결정을 석출시키고, 석출된 결정에 대해서 결정형을 확인했다. 조작 방법 1 내지 4의 결과를 표 1 및 표 2에, 조작 방법 4의 결과를 표 3에 나타낸다. 한편, 표 1∼표 3에 기재된 부호 「-」는, 석출물이 얻어지지 않았던 것을 의미한다.

조작 방법 1:

본 발명 I형 결정에 각종 용매(50μL)를 가하여 현탁하고, 4∼40℃의 사이에서 냉각 및 승온을 2일간 반복하면서 교반했다.

조작 방법 2:

본 발명 I형 결정에 각종 용매(50μL)를 가하여 40℃에서 용해했다. 용해되지 않는 경우는, 불용물을 여과하여 용액으로 했다. 그 용액을 4℃까지 냉각하고, 3일간 교반했다.

조작 방법 3:

본 발명 I형 결정에 각종 용매(50μL)를 가하여 40℃에서 용해했다. 용해되지 않는 경우는, 불용물을 여과하여 용액으로 했다. 실온에서 천천히 용매를 증류제거했다.

조작 방법 4:

본 발명 I형 결정에 각종 용해 용매(최소 용량)를 가하여 포화 용액을 조제했다. 각종 빈용매를 첨가했다.

상기와 같이, 각종 용매로부터의 정석에서는, 본 발명 I형 결정이 우선적으로 정석되고, 본 발명 II형 결정은 함수 아세톤, 함수 에탄올, 함수 테트라하이드로퓨란과 같은 의약품 원약 제조에는 사용하지 않는 함수계에 있어서만 정석되었다.

시험예 2 안정성 시험

화합물 A의 II형 결정을 유리병에 넣고, 밀전하여 90℃로 보존했다. 1일, 3일 및 7일 후에 시료를 취출하고, 1mg/mL의 농도로 메탄올에 용해하여 HPLC로 유연 물질 측정을 행함과 함께, 7일 후의 결정에 대해서는 결정형을 확인했다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.

상기 결과로부터, 어느 결정형에 있어서도, 화학적 및 물리적 안정성이 매우 높음이 분명해졌다.

시험예 3 용매 매개 전이 시험

화합물 A의 I형 결정에 각 용매를 가하고 실온에서 24시간 교반한 후, 불용물을 여과하여 포화 용액을 조제했다. 각각의 용액에 I형과 II형의 1:1 혼합 결정(약 10mg)을 첨가하고, 실온에서 5일간 교반했다. 형성한 결정을 여과하여 취하고, 결정형을 확인했다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.

상기와 같이, 각종 결정형의 혼합물은, 실온에 있어서의 아세토나이트릴, 아세트산 에틸, 함수 아세톤 중에 있어서, 5일 후에 모두 본 발명 I형 결정으로 전이되었다. 이 결과로부터, 본 발명 I형 결정은, 각 용매 중에 있어서 열역학적으로 안정적임이 분명해졌다.

Claims

(S)-N²-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N⁶-(피라진-2-일)피리딘-2,6-다이아민 말레산염(화합물 A)의 제조 방법으로서,
팔라듐 촉매, 리간드 및 염기 존재하, 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘과 (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민을 반응시키고, 추가로 2-아미노피리미딘을 반응키는 것, 및
얻어진 화합물을 말레산염으로 변환시키는 것을 포함하는, 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
(S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민을 반응시킬 때의 온도가, 55∼65℃의 범위 내이며,
2-아미노피리미딘을 반응시킬 때의 온도가, 80∼110℃의 범위 내인, 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
(S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민의 사용량이 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘에 대해서, 1배몰량∼3배몰량의 범위 내이며,
2-아미노피리미딘의 사용량이 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘에 대해서, 1배몰량∼3배몰량의 범위 내인, 제조 방법.
제 1 항에 있어서,
말레산 사용량이 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘에 대해서, 1배몰량∼5배몰량의 범위 내인, 제조 방법.
화합물 A의 I형 결정의 제조 방법으로서,
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 화합물 A를 얻는 것,
얻어진 화합물 A를 N,N-다이메틸폼아마이드에 용해하는 것, 및
얻어진 용액에 아세트산 에틸을 첨가하는 것을 포함하며,
상기 I형 결정은 Cu Kα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ)이 6.9도, 9.4도, 12.5도, 15.1도, 16.4도, 18.3도, 19.0도, 24.9도, 25.4도, 27.3도 및 27.7도에 회절 피크를 나타내는, 제조 방법.
화합물 A의 II형 결정의 제조 방법으로서,
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법에 의해 화합물 A를 얻는 것,
얻어진 화합물 A를 아세톤 수용액에 현탁하는 것, 및
현탁액에 물을 첨가하는 것을 포함하며,
상기 II형 결정은 Cu Kα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ)이 6.9도, 9.2도, 12.4도, 14.8도, 16.5도, 18.1도, 18.5도, 23.6도, 24.9도 및 27.7도에 회절 피크를 나타내는, 제조 방법.