KR20230141933A - 건선 치료 방법 - Google Patents

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KR20230141933A
KR20230141933A KR1020237032733A KR20237032733A KR20230141933A KR 20230141933 A KR20230141933 A KR 20230141933A KR 1020237032733 A KR1020237032733 A KR 1020237032733A KR 20237032733 A KR20237032733 A KR 20237032733A KR 20230141933 A KR20230141933 A KR 20230141933A
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mirikizumab
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KR1020237032733A
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스튜어트 윌리엄 프리드리치
폴 앨런 클레코트카
제이 로렌스 터틀
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일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

본 발명은 일반적으로 인간 IL-23의 p19 서브유닛에 결합하는 항체를 사용한 건선 치료, 특히 상기 질환 치료를 위한 투여 요법에 관한 것이다.

Description

건선 치료 방법{METHODS OF TREATING PSORIASIS}
본 발명은 일반적으로 인간 IL-23의 p19 서브유닛에 결합하는 항체를 사용한, 염증성 질환, 예를 들어 건선 치료 방법에 관한 것이다.
건선은 만성, 면역-매개, 염증성 피부 질환으로, 전 세계 발생률이 대략 2%이며, 상당한 이환율과 연관이 있으며 삶의 질과 환자의 웰빙에 실질적인 심리사회적 영향을 미칠 수 있다. 판상(plaque) 건선은 가장 흔한 형태이며 환자의 대략 80-90%에 영향을 미치며, 피부 상에 상승된 판상으로서 나타나며; 상기 질환은 대개 청소년기 후반과 성인기 초기에 시작되며 성년을 통해 지속될 수 있다. 영향을 받는 체표면적 (BSA)의 정도 및 홍반, 경결(induration), 및 비늘벗음(scaling)을 포함한 피부 징후의 정도는 중등도-내지-중증 질환을 갖는 환자의 대략 20-30%로 건선의 중증도를 정의한다.
조직학적으로, 건선은 염증성 침윤물 및 과증식성 각질형성세포를 특징으로 하며, 이는 무손상 핵 (이상각화증), 능선망(rete ridge)의 연장, 및 유두 진피에서 과다-곱슬 혈관구조(hyper-convoluted vasculature)를 유지한다. 침윤물은 진피에서 두드러진 T 세포, 수지상 세포 (DC), 및 호중구로 이루어진다. 면역 체계의 조절장애, 특별히 병원성 T 세포의 활성화는 건선 발달에서 중요한 역할을 하는 것으로 널리 입증되어 있다.
전형적인 기관-특이적 T-세포-유래 염증성 질환인 건선은 새로운 Th 집단인 Th17이 확인될 때까지 수십년 동안 T 헬퍼 (Th) 1-형 피부 질환으로 간주되었다 (Steinman L, Nat Med., 13(2), pp139-145, 2007). 실질적인 임상 및 실험실 연구 관찰은 인터류킨 (IL)-23/Th17 축이 건선의 병인에 본질적이라는 것을 밝혀냈다 (Di Cesare et al., J Invest Dermatol., 129(6), pp1339-1350, 2009). 시토카인의 IL-12 패밀리의 구성원인 IL-23은 2개의 서브유닛; IL-12와 공유하는 p40 서브유닛, 및 IL-23에 특이적인 것으로 여겨지는 p19 서브유닛으로 구성된 이종이량체 단백질이다. IL-23은 항원-제시 세포, 예컨대 DC 및 대식세포에 의해 생성되며, Th17 세포의 유지 및 증폭에서 중요한 역할을 한다 (Lee et al., J Exp Med., 199(1), pp 125-130 2004). 게다가, IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, 및 종양 괴사 인자 알파 (TNF-α)를 포함한, Th17 세포 및 그의 하류 이펙터 분자는 인간 건선 피부 병변 및 순환에서 증가된 수준으로 발견된다 (Boniface et al., Clin Exp Immunol., 150(3), pp407-415, 2007; Kagami et al., J Invest Dermatol., 130(5), pp1373-1383, 2010).
생물학적 요법, 특히 IL-23/Th17 축을 표적으로 하는 그러한 작용제를 사용한 건선 치료는 건선을 가진 환자에서 임상 활성을 입증하였다 (Crow JM, Nature,492(7429), S58-S59, 2012). IL-23 p19 서브유닛을 특이적으로 표적으로 하는 작용제는 건선에서 임상 활성을 입증하였다 (Kopp et al., Nature, 14175, 2015).
예를 들어 치료의 효능, 안전성 및/또는 내약성의 면에서, 환자에게 유리한 결과를 야기하는 건선에 대한 치료 옵션이 필요하다.
본 발명은 상기 필요성을 해결하고 염증성 질환을 치료하는 방법, 특히 항-IL-23p19 항체를 환자에게 특정 양 및/또는 특정 간격으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은
a) 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 적어도 1회의 유도 용량의 미리키주맙을 환자에게 투여하는 것; 및
b) 마지막 유도 용량이 투여된 후 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 적어도 1회의 유지 용량의 미리키주맙을 환자에게 투여하는 것
을 포함하는, 미리키주맙을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 건선 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 건선은 증등도 내지 중증 판상 건선이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 건선은 두피 건선이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 환자는 생물제제-경험이 없다. 본 발명의 방법의 대안적인 실시양태에서, 환자는 생물제제-경험이 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유도 용량은 20 mg, 30 mg, 60 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg 또는 600 mg의 미리키주맙을 포함한다.
바람직하게는, 적어도 1회의 유도 용량은 250 mg의 미리키주맙을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회, 2회, 3회 또는 4회의 유도 용량이 환자에게 투여된다.
바람직하게는, 2회의 유도 용량이 환자에게 8주 간격으로 투여된다.
대안적으로 바람직하게는, 3회의 유도 용량이 환자에게 4주 간격으로 투여된다.
추가로 대안적으로 바람직하게는, 4회의 유도 용량이 환자에게 4주 간격으로 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유도 용량은 피하 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유지 용량은 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg 또는 600 mg의 미리키주맙을 포함한다.
바람직하게는, 적어도 1회의 유지 용량은 125 mg 또는 250 mg의 미리키주맙을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 2-16주에 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 12주 또는 16주에 투여된다.
바람직하게는, 적어도 1회의 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 4주에 투여된다.
대안적으로 바람직하게는, 적어도 1회의 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 8주에 투여된다.
추가로 대안적으로 바람직하게는, 적어도 1회의 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 12주에 투여된다.
추가로 대안적으로 바람직하게는, 적어도 1회의 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 16주에 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 다수회의 유지 용량이 환자에게 투여되고 여기서 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 2 내지 16주에 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 12주 또는 16주에 투여된다.
바람직하게는, 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 4주에 투여된다.
대안적으로 바람직하게는, 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 8주에 투여된다.
추가로 대안적으로 바람직하게는, 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 12주에 투여된다.
추가로 대안적으로 바람직하게는, 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 16주에 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)은 첫 번째 유지 용량의 투여 후 4, 8 또는 12주 간격(들)으로 투여된다.
바람직하게는, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)은 4주 간격(들)으로 투여된다.
대안적으로 바람직하게는, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)은 8주 간격(들)으로 투여된다.
추가로 대안적으로 바람직하게는, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)은 12주 간격(들)으로 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 유지 용량(들)은 피하 주사에 의해 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 건선 치료 방법은,
a) (i) 2회, 3회 또는 4회의 유도 용량의 미리키주맙을 환자에게 피하 주사에 의해 투여하며, 여기서 각각의 유도 용량이 250 mg의 미리키주맙을 포함하는 것; 및
b) 적어도 1회의 유지 용량의 미리키주맙을 환자에게 피하 주사에 의해 4주 또는 8주 간격으로 투여하며, 여기서 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 4주 또는 8주에 투여되고 여기서 각각의 유지 용량은 125 mg 또는 250 mg의 미리키주맙을 포함하는 것
을 포함하며,
여기서 건선은 증등도 내지 중증 판상 건선이다.
바람직하게는, 2회의 유도 용량의 미리키주맙은 8주 간격으로 투여되고 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 8주에 투여된다.
대안적으로 바람직하게는, 3회의 유도 용량의 미리키주맙은 4주 간격으로 투여되고 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 4주에 투여된다.
추가로 대안적으로 바람직하게는, 4회의 유도 용량의 미리키주맙은 4주 간격으로 투여되고 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 4주에 투여된다.
추가로 바람직하게는, 각각의 유지 용량은 250 mg의 미리키주맙을 포함한다.
대안적으로 바람직하게는, 각각의 유지 용량은 125 mg의 미리키주맙을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a) 1회 이상의 유도 용량(들)의 미리키주맙을 환자에게 유도 기간 동안 투여하며, 여기서 1회 이상의 유도 용량(들)이 각각 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 것;
b) 유도 기간의 말미에 환자의 질환 활성 수준을 결정하는 것 및
i) 1회 이상의 유지 용량(들)을 유도 기간의 말미에 높은 수준의 임상 반응을 달성하지 못한 환자에게 투여하며, 여기서 1회 이상의 유지 용량(들)이 각각 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 것; 및
ii) 유도 기간 이후에 높은 수준의 임상 반응을 달성한 환자의 질환 활성 수준의 평가를 계속하고 환자의 질환 활성 수준이 높은 수준의 임상 반응에 미치지 않은 경우 1회 이상의 유지 용량(들)을 환자에게 투여하며, 여기서 1회 이상의 유지 용량(들)이 환자가 높은 수준의 임상 반응을 다시 달성할 때까지 투여되고, 여기서 1회 이상의 유지 용량(들)이 각각 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 것
을 포함하는, 미리키주맙을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 건선 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 높은 수준의 임상 반응은 ≥ PASI 90 또는 ≥ sPGA (0, 1)의 질환 활성 수준이다.
이 치료 요법은 유도 기간의 말기에 높은 수준의 임상 반응을 달성하지 못한 환자가 높은 수준의 임상 반응 쪽으로의 진행을 계속하기 위해 1회 이상의 유지 용량을 사용한 치료를 계속할 수 있게 한다. 유도 기간의 말미에 높은 수준의 임상 반응을 달성한 그러한 환자는 필요에 따라 (PRN) 치료된다. 즉, 환자의 질환 활성 수준이 높은 수준의 임상 반응에 미치지 않은 경우 환자는 1회 이상의 유지 용량(들)으로 환자가 높은 수준의 임상 반응을 다시 달성할 때까지 치료된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 건선은 증등도 내지 중증 판상 건선이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 건선은 두피 건선이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 환자는 생물제제-경험이 없다. 본 발명의 대안적인 실시양태에서, 환자는 생물제제-경험이 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회 이상의 유도 용량(들)은 각각 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg 또는 600 mg의 미리키주맙을 포함한다.
바람직하게는, 1회 이상의 유도 용량(들)은 각각 250 mg의 미리키주맙을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회, 2회, 3회 또는 4회의 유도 용량이 환자에게 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 유도 기간은 12주 또는 16주이다.
바람직하게는, 유도 기간은 16주이고 2회의 유도 용량이 환자에게 8주 간격으로 투여된다.
대안적으로 바람직하게는, 유도 기간은 12주이고 3회의 유도 용량이 환자에게 4주 간격으로 투여된다.
추가로 대안적으로, 유도 기간은 16주이고 4회의 유도 용량이 환자에게 4주 간격으로 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유도 용량은 피하 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회 이상의 유지 용량(들)은 각각 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg 또는 600 mg의 미리키주맙을 포함한다.
바람직하게는, 1회 이상의 유지 용량(들)은 각각 125 mg 또는 250 mg의 미리키주맙을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회 이상의 유지 용량(들)이 피하 주사에 의해 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 환자가 유도 기간의 말미에 높은 수준의 임상 반응을 달성하지 못한 경우, 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 2 내지 16주에 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 환자가 유도 기간의 말미에 높은 수준의 임상 반응을 달성하지 못한 경우, 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 12주 또는 16주에 투여된다.
바람직하게는, 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 4주에 투여된다.
대안적으로 바람직하게는, 여기서 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 8주에 투여된다.
추가로 대안적으로 바람직하게는, 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 12주에 투여된다.
추가로 대안적으로 바람직하게는, 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 12주에 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)은 첫 번째 유지 용량의 투여 후 4, 8 또는 12주 간격(들)으로 투여된다.
바람직하게는, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)은 4주 간격(들)으로 투여된다.
대안적으로 바람직하게는, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)은 8주 간격(들)으로 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 환자가 유도 기간의 말미에 높은 수준의 임상 반응을 달성하고 그 후에 환자의 질환 활성 수준이 높은 수준의 임상 반응에 미치지 않은 경우:
i) 첫 번째 유지 용량이 환자에게 투여되고;
ii) 질환 활성 수준이 첫 번째 유지 용량의 투여 후 4주, 8주 또는 12주 간격(들)으로 평가되고;
iii) 질환 활성 수준의 각각의 평가 후에 환자가 높은 수준의 임상 반응을 달성하지 못한 경우 그리고 환자가 높은 수준의 임상 반응을 다시 달성할 때까지 추가 유지 용량이 투여된다.
유도 기간의 말미에 높은 수준의 임상 반응을 달성한 그러한 환자는 필요에 따라 (PRN) 치료된다. 환자의 질환 활성 수준이 높은 수준의 임상 반응에 미치지 않은 경우, 환자는 첫 번째 유지 용량이 투여된다. 환자의 질환 활성 수준은 첫 번째 유지 용량의 투여 후 4주 (또는 대안적으로, 8주 또는 12주)에 평가된다. 환자가 첫 번째 유지 용량의 투여 후 높은 수준의 임상 반응을 다시 달성하지 못한 경우, 추가 유지 용량이 투여된다. 이 평가/치료 사이클은 환자가 높은 수준의 임상 반응을 다시 달성할 때까지 계속된다. 그 후에, 환자는 필요에 따라 다시 치료되며, 즉 추가 유지 용량(들)을 사용한 치료는 환자의 질환 수준이 다시 높은 수준의 임상 반응에 미치지 않을 때까지 유보된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 질환 활성은 첫 번째 유지 용량의 투여 후 4주 간격으로 평가되고 각각의 평가 후에 환자가 높은 수준의 임상 반응을 다시 달성할 때까지 추가 유지 용량이 투여된다.
본 발명의 추가 대안적인 실시양태에서, 질환 활성은 첫 번째 유지 용량의 투여 후 8주 간격으로 평가되고 각각의 평가 후에 환자가 높은 수준의 임상 반응을 다시 달성할 때까지 추가 유지 용량이 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회 이상의 유지 용량(들)이 피하 주사에 의해 투여된다.
추가 측면에서, 본 발명은
i) 1회 이상의 유도 용량(들)의 미리키주맙을 환자가 임상적 관해를 달성할 때까지 투여하며, 여기서 1회 이상의 유도 용량(들)은 각각 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 것; 및
ii) 환자의 질환 활성 수준을 모니터링하고 환자의 질환 활성이 임상적 관해에 미치지 않은 경우 1회 이상의 유지 용량(들)의 미리키주맙을 투여하며, 여기서 1회 이상의 유지 용량(들)이 환자가 임상적 관해를 다시 달성할 때까지 투여되고, 여기서 1회 이상의 유지 용량(들)이 각각 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 것
을 포함하는, 미리키주맙을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 건선 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 임상적 관해는 PASI 100 또는 sPGA (0)의 질환 활성 수준이다.
이 치료 요법은 환자가 임상적 관해를 달성할 때까지 그/그녀를 치료하고 그 후에 환자를 필요에 따라 (PRN) 치료하는 것을 수반한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 건선은 증등도 내지 중증 판상 건선이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 환자는 생물제제-경험이 없다. 대안적인 실시양태에서, 환자는 생물제제-경험이 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 질환 활성은 첫 번째 유도 용량의 투여 후 4주, 8주 또는 12주 간격(들)으로 평가되고 질환 활성 수준의 평가 후에 환자가 임상적 관해를 달성하지 못한 경우 추가 유도 용량이 투여된다.
환자의 질환 활성 수준은 첫 번째 유도 용량의 투여 후 4주 (또는 대안적으로, 8주 또는 12주)에 평가된다. 첫 번째 유도 용량의 투여 후 환자가 임상적 관해를 달성하지 못한 경우, 추가 유도 용량이 투여된다. 이 평가/치료 사이클은 환자가 임상적 관해를 달성할 때까지 계속된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회 이상의 유도 용량(들)은 각각 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg 또는 600 mg의 미리키주맙을 포함한다.
바람직하게는, 1회 이상의 유도 용량(들)은 각각 250 mg의 미리키주맙을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 환자의 질환 활성 수준이 임상적 관해에 미치지 않은 경우:
i) 첫 번째 유지 용량의 미리키주맙이 환자에게 투여되고;
ii) 질환 활성이 첫 번째 유지 용량의 투여 후 4주, 8주 또는 12주 간격(들)으로 평가되고;
iii) 질환 활성 수준의 각각의 평가 후에 환자가 임상적 관해를 다시 달성하지 못한 경우 추가 유지 용량(들)이 투여된다.
환자의 질환 활성 수준이 임상적 관해에 미치지 않은 경우, 환자는 첫 번째 유지 용량이 투여된다. 환자의 질환 활성 수준은 첫 번째 유지 용량의 투여 후 4주 (또는 대안적으로, 8주 또는 12주)에 평가된다. 환자가 첫 번째 유지 용량의 투여 후 임상적 관해를 다시 달성하지 못한 경우, 추가 유지 용량이 투여된다. 이 평가/치료 사이클은 환자가 임상적 관해를 다시 달성할 때까지 계속된다. 그 후에, 환자는 필요에 따라 다시 치료되며, 즉 추가 유지 용량(들)을 사용한 치료는 환자의 질환 수준이 다시 임상적 관해에 미치지 않을 때까지 유보된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회 이상의 유지 용량(들)은 각각 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg 또는 600 mg의 미리키주맙을 포함한다.
바람직하게는, 1회 이상의 유지 용량(들)은 각각 125 mg 또는 250 mg의 미리키주맙을 포함한다.
본 발명의 방법은 환자가 미리키주맙의 더 적은 투여를 받으면서 임상적 개선을 경험할 수 있게 하는 이점을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은
a) 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 적어도 1회의 유도 용량의 미리키주맙을 투여하는 것; 및
b) 마지막 유도 용량이 투여된 후 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 적어도 1회의 유지 용량의 미리키주맙을 투여하는 것
을 포함하는 건선 치료에서 사용하기 위한 미리키주맙을 제공한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 건선은 증등도 내지 중증 판상 건선이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 건선은 두피 건선이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 환자는 생물제제-경험이 없다. 본 발명의 방법의 대안적인 실시양태에서, 환자는 생물제제-경험이 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유도 용량은 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg 또는 600 mg의 미리키주맙을 포함한다.
바람직하게는, 적어도 1회의 유도 용량은 250 mg의 미리키주맙을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회, 2회, 3회 또는 4회의 유도 용량이 환자에게 투여된다.
바람직하게는, 2회의 유도 용량이 환자에게 8주 간격으로 투여된다.
대안적으로 바람직하게는, 3회의 유도 용량이 환자에게 4주 간격으로 투여된다.
대안적으로 바람직하게는, 4회의 유도 용량이 환자에게 4주 간격으로 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유도 용량은 피하 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유지 용량은 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg 또는 600 mg의 미리키주맙을 포함한다.
바람직하게는, 적어도 1회의 유지 용량은 125 mg 또는 250 mg의 미리키주맙을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 2-16주에 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 적어도 1회의 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 12주 또는 16주에 투여된다.
바람직하게는, 적어도 1회의 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 4주에 투여된다.
대안적으로 바람직하게는, 적어도 1회의 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 8주에 투여된다.
추가로 대안적으로 바람직하게는, 적어도 1회의 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 12주에 투여된다.
추가로 대안적으로 바람직하게는, 적어도 1회의 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 16주에 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 다수회의 유지 용량이 환자에게 투여되고 여기서 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 2 내지 16주에 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 12주 또는 16주에 투여된다.
바람직하게는, 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 4주에 투여된다.
대안적으로 바람직하게는, 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 8주에 투여된다.
추가로 대안적으로 바람직하게는, 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 12주에 투여된다.
추가로 대안적으로 바람직하게는, 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 16주에 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)은 첫 번째 유지 용량의 투여 후 4, 8 또는 12주 간격(들)으로 투여된다.
바람직하게는, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)은 4주 간격(들)으로 투여된다.
대안적으로 바람직하게는, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)은 8주 간격(들)으로 투여된다.
추가로 대안적으로 바람직하게는, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)은 12주 간격(들)으로 투여된다.
본 발명의 방법의 추가 실시양태에서, 유지 용량(들)은 피하 주사에 의해 투여된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 치료는
a) (i) 2회, 3회 또는 4회의 유도 용량의 미리키주맙을 환자에게 피하 주사에 의해 투여하며, 여기서 각각의 유도 용량이 250 mg의 미리키주맙을 포함하는 것; 및
b) 적어도 1회의 유지 용량의 미리키주맙을 환자에게 피하 주사에 의해 4주 또는 8주 간격으로 투여하며, 여기서 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 4주 또는 8주에 투여되고 여기서 각각의 유지 용량은 125 mg 또는 250 mg의 미리키주맙을 포함하는 것
을 포함하며,
여기서 건선은 증등도 내지 중증 판상 건선이다.
바람직하게는, 2회의 유도 용량의 미리키주맙은 8주 간격으로 투여되고 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 8주에 투여된다.
대안적으로 바람직하게는, 3회의 유도 용량의 미리키주맙은 4주 간격으로 투여되고 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 4주에 투여된다.
추가로 대안적으로 바람직하게는, 4회의 유도 용량의 미리키주맙은 4주 간격으로 투여되고 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 4주에 투여된다.
추가로 바람직하게는, 각각의 유지 용량은 250 mg의 미리키주맙을 포함한다.
대안적으로 바람직하게는, 각각의 유지 용량은 125 mg의 미리키주맙을 포함한다.
본 발명의 일 측면에서,
a) 1회 이상의 유도 용량(들)의 미리키주맙을 환자에게 유도 기간 동안 투여하며, 여기서 1회 이상의 유도 용량(들)이 각각 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 것;
b) 유도 기간의 말미에 환자의 질환 활성 수준을 결정하는 것 및
i) 1회 이상의 유지 용량(들)을 유도 기간의 말미에 높은 수준의 임상 반응을 달성하지 못한 환자에게 투여하며, 여기서 1회 이상의 유지 용량(들)은 각각 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 것;
ii) 유도 기간 이후에 높은 수준의 임상 반응을 달성한 환자의 질환 활성 수준의 평가를 계속하고 환자의 질환 활성 수준이 높은 수준의 임상 반응에 미치지 않은 경우 1회 이상의 유지 용량(들)을 환자에게 투여하며, 여기서 1회 이상의 유지 용량(들)이 환자가 높은 수준의 임상 반응을 다시 달성할 때까지 투여되고, 여기서 1회 이상의 유지 용량(들)이 각각 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 것
을 포함하는 건선 치료에서 사용하기 위한 미리키주맙이 제공된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 높은 수준의 임상 반응은 ≥ PASI 90 또는 ≥ sPGA (0, 1)의 질환 활성 수준이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 건선은 증등도 내지 중증 판상 건선이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 건선은 두피 건선이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 환자는 생물제제-경험이 없다. 본 발명의 대안적인 실시양태에서, 환자는 생물제제-경험이 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회 이상의 유도 용량(들)은 각각 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg 또는 600 mg의 미리키주맙을 포함한다.
바람직하게는, 1회 이상의 유도 용량(들)은 각각 250 mg의 미리키주맙을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회, 2회, 3회 또는 4회의 유도 용량(들)이 환자에게 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 유도 기간은 12주 또는 16주이다.
바람직하게는, 유도 기간은 16주이고 2회의 유도 용량이 환자에게 8주 간격으로 투여된다.
대안적으로 바람직하게는, 유도 기간은 12주이고 3회의 유도 용량이 환자에게 4주 간격으로 투여된다.
추가로 대안적으로, 유도 기간은 16주이고 4회의 유도 용량이 환자에게 4주 간격으로 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회 이상의 유도 용량(들)은 피하 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회 이상의 유지 용량(들)은 각각 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg 또는 600 mg의 미리키주맙을 포함한다.
바람직하게는, 1회 이상의 유지 용량(들)은 각각 125 mg 또는 250 mg의 미리키주맙을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회 이상의 유지 용량(들)이 피하 주사에 의해 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 환자가 유도 기간의 말미에 높은 수준의 임상 반응을 달성하지 못한 경우, 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 2 내지 16주에 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 환자가 유도 기간의 말미에 높은 수준의 임상 반응을 달성하지 못한 경우, 첫 번째 유지 용량이 마지막 유도 용량이 투여된 후 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 12주 또는 16주에 투여된다.
바람직하게는, 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 4주에 투여된다.
대안적으로 바람직하게는, 여기서 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 8주에 투여된다.
추가로 대안적으로 바람직하게는, 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 12주에 투여된다.
추가로 대안적으로 바람직하게는, 첫 번째 유지 용량은 마지막 유도 용량이 투여된 후 12주에 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)이 첫 번째 유지 용량의 투여 후 4, 8 또는 12주 간격(들)으로 투여된다.
바람직하게는, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)은 4주 간격(들)으로 투여된다.
대안적으로 바람직하게는, 1회 이상의 추가 유지 용량(들)은 8주 간격(들)으로 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 환자가 유도 기간의 말미에 높은 수준의 임상 반응을 달성하고 그 후에 환자의 질환 활성 수준이 높은 수준의 임상 반응에 미치지 않은 경우:
i) 첫 번째 유지 용량이 환자에게 투여되고;
ii) 질환 활성 수준이 첫 번째 유지 용량의 투여 후 4주, 8주 또는 12주 간격(들)으로 평가되고;
iii) 질환 활성 수준의 각각의 평가 후에 환자가 높은 수준의 임상 반응을 달성하지 못한 경우 그리고 환자가 높은 수준의 임상 반응을 다시 달성할 때까지 추가 유지 용량이 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 질환 활성은 첫 번째 유지 용량의 투여 후 4주 간격으로 평가되고 각각의 평가 후에 환자가 높은 수준의 임상 반응을 다시 달성할 때까지 추가 유지 용량이 투여된다.
본 발명의 추가 대안적인 실시양태에서, 질환 활성은 첫 번째 유지 용량의 투여 후 8주 간격으로 평가되고 각각의 평가 후에 환자가 높은 수준의 임상 반응을 다시 달성할 때까지 추가 유지 용량이 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회 이상의 유지 용량(들)이 피하 주사에 의해 투여된다.
추가 측면에서, 본 발명은
iv) 1회 이상의 유도 용량(들)의 미리키주맙을 환자가 임상적 관해를 달성할 때까지 투여하며, 여기서 1회 이상의 유도 용량(들)은 각각 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 것; 및
v) 환자의 질환 활성 수준을 모니터링하고 1회 이상의 유지 용량(들)의 미리키주맙을 환자가 임상적 관해를 다시 달성할 때까지 환자의 질환 활성이 임상적 관해에 미치지 않은 경우 투여하며, 여기서 1회 이상의 유지 용량(들)이 각각 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 것
을 포함하는 건선 치료에서 사용하기 위한 미리키주맙을 제공한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 임상적 관해는 PASI 100 또는 sPGA (0)의 질환 활성 수준이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 건선은 증등도 내지 중증 판상 건선이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 환자는 생물제제-경험이 없다. 대안적인 실시양태에서, 환자는 생물제제-경험이 있다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 질환 활성은 첫 번째 유도 용량의 투여 후 4주, 8주 또는 12주 간격(들)으로 평가되고 질환 활성 수준의 평가 후에 환자가 임상적 관해를 달성하지 못한 경우 추가 유도 용량(들)이 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회 이상의 유도 용량(들)은 각각 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg 또는 600 mg의 미리키주맙을 포함한다.
바람직하게는, 1회 이상의 유도 용량(들)은 각각 250 mg의 미리키주맙을 포함한다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 환자의 질환 활성 수준이 임상적 관해에 미치지 않은 경우:
i) 첫 번째 유지 용량의 미리키주맙이 환자에게 투여되고;
ii) 질환 활성이 첫 번째 유지 용량의 투여 후 4주, 8주 또는 12주 간격(들)으로 평가되고;
vi) 질환 활성 수준의 각각의 평가 후에 환자가 임상적 관해를 다시 달성하지 못한 경우 추가 유지 용량(들)이 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태에서, 1회 이상의 유지 용량(들)은 각각 20 mg, 30 mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg 또는 600 mg의 미리키주맙을 포함한다.
바람직하게는, 1회 이상의 유지 용량(들)은 125 mg 또는 250 mg의 미리키주맙을 포함한다.
추가 실시양태에서, 1회 이상의 유지 용량(들)이 피하 주사에 의해 투여된다.
도 1은 위약 대상체 및 16주차에 <PASI 90을 갖고 유지 기간의 16-52주차 동안 미리키주맙 300 mg SC Q8W가 투여된 미리키주맙 치료에 할당된 대상체에 대한 PASI 90 반응자의 백분율을 도시한다.
도 2는 위약 대상체 및 16주차에 <PASI 90을 갖고 유지 기간의 16-52주차 동안 미리키주맙 300 mg SC Q8W가 투여된 미리키주맙 치료에 할당된 대상체에 대한 PASI 100 반응자의 백분율을 도시한다.
도 3a, 3b 및 3c는 16주차에 PASI 90을 달성하지 못한 중등도-내지-중증 판상 건선을 가진 노출-경험이 없는 및 사전-노출 환자 군의 52주차에서 PASI 75, PASI 90 및 PASI 100 점수를 도시한다.
건선은 각질형성세포 분화 기능장애 및 염증성 T 세포 및 수지상 세포의 과증식 및 현저한 축적을 특징으로 하는 피부의 만성 염증성 질환이다. 예를 들어, 면역학적 질환은, 예를 들어 전신 요법 또는 광선요법의 후보인 환자에서 판상 건선, 예를 들어 만성 판상 건선, 예를 들어 증등도 내지 중증 만성 판상 건선을 포함한다.
질환 활성 수준에 대한 다양한 측정이 있다.
건선의 경우, 질환의 중증도는 체표면적 (BSA) 병발에 의해 특성화될 수 있으며, 여기서 <5%는 경증, 5-10%는 중등도 그리고 > 10%는 중증으로 간주된다. 퍼센트 BSA는 0% (어떤 병발도 없음) 내지 100% (완전 병발)의 연속 척도에 대한 각각의 환자의 BSA에서의 건선의 퍼센트 병발로서 평가되며, 여기서 1%는 환자의 손 크기 (손바닥, 손가락, 및 엄지 포함)에 상응한다 (National Psoriasis Foundation 2009).
일부 경우에, 건선 영역 및 중증도 지수(Psoriasis Area and Severity Index) (PASI)를 사용하여 질환 상태를 측정한다. PASI는 건선 치료 개발의 이 단계에서 허용된 일차 효능 측정이다. PASI는 네 가지 해부학적 영역 (머리, 몸통, 팔, 및 다리)에서의 신체-표면 병발의 정도 및 각각의 영역에서의 비늘벗음, 발적, 및 판상 경결/침윤 (두께)의 중증도에 대한 평가를 조합하여, 건선이 전혀 없는 경우 0 내지 가장 중증 질환의 경우 72의 전체 점수를 산출한다 (Fredriksson and Pettersson, Dermatologica, 157(4), pp238-244, 1978). PASI는 임상 시험에서 가장 빈번히 사용되는 평가항목 및 건선 중증도의 척도였다 (Menter et al., J Am Acad Dermatol., 58(5), pp 826-850, 2008). 임상적으로 의미있는 반응은 PASI 75이며, 이는 기준선 PASI 점수로부터 적어도 75% 감소 (개선)를 나타낸다. 클리어런스의 더 높은 수준 (PASI 90), 뿐만 아니라 건선의 완전한 해결 (PASI 100)은, 더 높은 클리어런스와 더 큰 건강-관련 삶의 질 (HRQoL)의 연관성에 대한 인식의 증가 때문에 추가 평가항목이 되었다. 특정 시간에 (예를 들어, 12주차 또는 16주차에) 기준선으로부터 점수가 75% 감소한 PASI75 (PASI 75)에 도달한 환자의 백분율은 건선 치료, 예를 들어, 건선 치료 시험에서 일차 평가항목으로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 특정 시간에 (예를 들어, 12주차 또는 16주차에) 기준선으로부터 점수가 90% 감소한 PASI90 (PASI 90)에 도달한 환자의 백분율은 건선 치료, 예를 들어, 건선 치료 시험에서 일차 평가항목으로서 사용될 수 있다. 추가로 대안적으로, 특정 시간에 (예를 들어, 12주차 또는 16주차에) 기준선으로부터 점수가 100% 감소한 PASI100 (PASI 100)에 도달한 환자의 백분율은 건선 치료, 예를 들어, 건선 치료 시험에서 일차 평가항목으로서 사용될 수 있다.
일부 경우에, 질환 상태는 정적 의사 총괄 평가(Static Physician Global Assessment) (SPGA)를 사용하여 질환 상태를 측정한다. sPGA는 주어진 시점에서 환자의 건선 병변에 대한 의사의 총괄 평가이다 (EMA 2004). 판상은 표 1에 나타낸 바와 같이, 경결, 홍반, 및 비늘벗음에 대해 평가된다.
<표 1>
정적 의사 총괄 평가 (sPGA) 척도
Figure pat00001
Figure pat00002
반응자 비율의 분석을 위해, sPGA 점수는 가장 가까운 정수로 반올림되고, 환자의 건선은 분명함 (0), 최소한 (1), 경증 (2), 중등도 (3), 중증 (4), 또는 고도 증증 (5)으로서 평가된다.
가려움 NRS는 0과 10에 고정된 환자-관리, 11-점 수평 척도이며, 여기서 0은 "어떤 가려움도 없음"을 나타내고 10은 "상상할 수 있는 최악의 가려움"을 나타낸다. 건선으로부터의 환자의 가려움의 전반적인 중증도는 지난 24시간 동안 최악의 수준의 가려움을 가장 잘 기재하는 숫자에 동그라미 표시를 함으로써 표시된다.
손톱 건선 중증도 지수 (NAPSI)는 손톱 단위에서의 병발의 영역에 의해 손톱 바닥 건선 및 손톱 바탕질 건선의 중증도를 평가하는 데 사용된다. 이 연구에서, 단지 손톱 병발이 평가될 것이다. 손톱은 가상의 가로선과 세로선으로 사분면으로 나뉜다. 각각의 손톱은 각각의 사분면에서 손톱 바닥 및 손톱 바탕질 건선의 특징 중 어느 하나의 존재 (1점) 또는 부재 (0점)에 따라 손톱 바닥 건선 (0 내지 4) 및 손톱 바탕질 건선 (0 내지 4)의 점수가 제공된다. 손톱의 NAPSI 점수는 각각의 사분면으로부터 손톱 바닥과 손톱 바탕질의 점수의 합계 (최대 8개)이다. 각각의 손톱을 평가하고, 모든 손톱의 합계는 총 NAPSI 점수 (범위, 0 내지 80)이다.
건선 두피 중증도 지수(Psoriasis Scalp Severity Index) (PSSI)는 영향을 받은 두피 영역 및 임상 증상의 중증도를 측정한다. PSSI는 홍반, 경결, 및 낙설에 대한 점수의 합계에 병발된 두피 영역의 정도에 대한 점수를 곱한 것으로부터 유래된 종합 점수 (범위, 0 내지 72)이다. 점수가 높을수록 더 악화된 중증도를 나타낸다 (Thai et al., J Eur Acad Dermatol Venerol., 29(2), pp353-360, 2015).
손발바닥 건선 중증도 지수(Palmoplantar Psoriasis Severity Index) (PPASI)는 홍반, 경결, 및 낙설에 대한 점수의 합계에 손바닥 및 발바닥 병발의 정도에 대한 점수를 곱한 것으로부터 유래된 종합 점수 (범위, 0 내지 72)이다.
피부과학 삶의 질 지수(Dermatology Life Quality Index) (DLQI)는 환자의 HRQoL을 평가하는 검증된 피부과학-특이적, 환자-보고된 척도이다. 이 설문지는 6 가지 도메인, 즉 증상 및 감정, 일상 활동, 여가, 직장과 학교, 대인 관계, 및 치료로 분류된 10 가지 항목을 갖는다. 이 척도의 회수 기간은 "지난 주"에 걸쳐서 있다. 반응 범주는 각각 0, 1, 2, 및 3의 상응하는 점수를 가진, "전혀 없는", "조금", "많이", 및 "매우 많이", 및 "0"으로서 점수가 매겨진 미응답 ("관련 없음") 반응을 포함한다. 총계는 0 내지 30의 범위 (장애가 더 적거나 더 많음)이다 (Finlay and Khan, Clin Exp Dermatol., 19(3), pp 210-216, 1994; Basra et al., Br J Dermatol., 159(5), pp997-1035, 2008). 0 내지 1의 DLQI 총점은 환자의 HRQoL에 전혀 영향을 미치지 않는 것으로 간주되며, 기준선으로부터 5-점의 변화는 최소한의 임상적으로 중요한 차이 (MCID) 임계값으로서 간주된다 (Khilji et al., Br J Dermatol., 147(supplement 62), 50, 2002; Hongbo et al., J Invest Dermatol., 125(4), pp659-664, 2005).
건선 증상 척도 (PSS)는 네 가지 증상 (가려움, 통증, 따끔거림, 및 작열감); 및 3 가지 징후 (발적, 비늘벗음, 및 갈라짐); 및 증상/징후와 관련된 불편함에 대한 한 항목의 환자-관리 평가이다. 응답자들은 그의 건선 증상에 기초하여 질문에 응답하여야 한다. 환자 건선으로부터의 각각의 개별 증상/징후에 대한 전반적인 중증도는 지난 24시간에 각각의 증상/징후의 최악 수준을 가장 잘 기재하는 0 내지 10의 숫자 등급 척도 (NRS)로부터 숫자를 선택함으로써 나타내며, 여기서 0은 어떤 증상/징후도 없고 10은 상상할 수 있는 최악의 증상/징후이다. 0 내지 10의 범위의 증상 중증도 점수는 기기의 수평 척도에서 환자에 의해 나타낸 선택된 숫자의 값이다. 8 가지의 개별 항목 각각은 0 내지 10점을 받고 가려움, 통증, 따끔거림, 작열감, 발적, 비늘벗음, 갈라짐, 및 불편함에 대한 항목 점수로서 보고될 것이다. 게다가, 0 (어떤 증상도 없음) 내지 40 (상상할 수 있는 최악의 증상)의 범위의 증상 점수 및 0 (어떤 징후도 없음) 내지 30 (상상할 수 있는 최악의 징후)의 징후 점수가 보고될 것이다.
건선에 대한 환자의 총괄 평가 (PatGA)는 환자-보고, 단일-항목 척도이며 이에 대해 환자는 0 (분명함/ 어떤 건선도 없음) 내지 5 (중증)로부터, 그의 "오늘" 건선의 중증도인, 0 내지 5 NRS에서 숫자를 선택함으로써 순위를 정하도록 요청된다.
사용된 바와 같이, 용어 "치료하는", "치료하다", 또는 "치료"는 기존 증상, 장애, 병태, 또는 질환의 진행 또는 중증도를 억제, 둔화, 저하, 감소, 또는 반전시키거나, 임상 증상 및/또는 병태의 징후를 개선하는 것을 지칭한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 증상의 경감, 질환 또는 장애 정도의 감소, 질환 또는 장애의 안정화 (즉, 질환 또는 장애가 악화하지 않는 경우), 질환 또는 장애의 진행의 지연 또는 둔화, 질환 또는 장애의 개선 또는 완화, 및 검출가능하든 검출가능하지 않든, 질환 또는 장애의 관해 (부분적이든 전체적이든)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 치료를 필요로 하는 그러한 사람들은 이미 질환을 가진 사람들을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "임상적 관해"는 건선 질환 활성 수준의 다른 측정에서 PASI 100, sPGA (0), 또는 그의 등가물의 질환 활성 수준의 달성을 의미한다.
사용된 바와 같이, "임상적으로 의미있는 반응"은 건선 질환 활성 수준의 다른 측정에서 PASI 75, sPGA (2), 또는 그의 등가물의 질환 활성 수준의 달성을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "높은 수준의 임상 반응"은 건선 질환 활성 수준의 다른 측정에서 PASI 90, sPGA (0,1), 또는 그의 등가물의 질환 활성 수준의 달성을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "유도 기간"은 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 또는 원하는 치료 효과를 향한 진행을 달성하기 위해, 인간 IL-23의 p19 서브유닛, 특히 미리키주맙에 결합하는 항체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 치료 기간을 지칭하며, 상기 원하는 치료 효과는 임상적 관해 (상기에 정의한 바와 같이) 및/또는 임상적으로 의미있는 반응 (상기에 정의한 바와 같이), 및/또는 높은 수준의 임상 반응 (상기에 정의한 바와 같이)의 유도이다. "유도 기간"은 4, 8, 12 또는 16주 지속시간일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "유도 용량"은 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 또는 원하는 치료 효과를 향한 진행을 달성하기 위해, 환자에게 투여되는, 인간 IL-23의 p19 서브유닛, 특히 미리키주맙에 결합하는 항체의 제1 용량을 지칭하며, 상기 원하는 치료 효과는 임상적 관해 (상기에 정의한 바와 같이) 및/또는 임상적으로 의미있는 반응 (상기에 정의한 바와 같이) 및/또는 높은 수준의 임상 반응 (상기에 정의한 바와 같이)의 유도이다. "유도 용량"은 단일 용량 또는, 대안적으로, 용량의 세트일 수 있다. "유도 용량"은 유도 기간 동안 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, "유지 기간"은 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 및/또는 원하는 치료 효과의 달성을 향한 진행을 계속하기 위해, 인간 IL-23의 p19 서브유닛, 특히 미리키주맙에 결합하는 항체를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 기간을 지칭하며, 상기 원하는 치료 효과는 임상적 관해 (상기에 정의한 바와 같이) 및/또는 임상적으로 의미있는 반응 (상기에 정의한 바와 같이), 및/또는 높은 수준의 임상 반응 (상기에 정의한 바와 같이)이다. "유지 기간"은 유도 기간을 뒤따르며, 따라서 일단 원하는 치료 효과 및/또는 원하는 치료 효과의 달성을 향한 진행이 달성되면 시작된다.
본원에 사용된 바와 같이, "유지 용량"은 원하는 치료 효과, 즉, 임상적 관해 (상기에 정의한 바와 같이) 및/또는 임상적으로 의미있는 반응 및/또는 높은 수준의 임상 반응 (상기에 정의한 바와 같이)을 유지하거나 이를 향한 진행을 계속하기 위해 환자에게 투여되는, 인간 IL-23의 p19 서브유닛, 특히 미리키주맙에 결합하는 항체의 후속 용량을 지칭한다. "유지 용량"은 유도 용량 이후에 투여된다. "유지 용량"은 단일 용량 또는, 대안적으로, 용량의 세트일 수 있다. "유지 용량"은 요법의 유지 기간 동안 투여된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 항체 모방체를 포함하거나 단일쇄 항체 및 그의 단편을 포함한, 항체 또는 그의 특정된 단편 또는 부분의 구조 및/또는 기능을 모방하는 항체의 부분을 포함하는, 항체, 그의 소화 단편, 특정된 부분 및 변이체를 포함하는 것으로 추가로 의도된다. 기능성 단편은 인간 IL-23에 결합하는 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, Fab (예를 들어 파파인 소화에 의해), Fab' (예를 들어, 펩신 소화 및 부분 환원에 의해) 및 F(ab')2 (예를 들어, 펩신 소화에 의해), facb (예를 들어, 플라스민 소화에 의해), pFc' (예를 들어, 펩신 또는 플라스민 소화에 의해), Fd (예를 들어, 펩신 소화, 부분 환원 및 재집합에 의해), Fv 또는 scFv (예를 들어 분자 생물학 기술에 의해) 단편을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, IL-12/23 또는 그의 부분에 결합할 수 있는 항체 단편이, 본 발명에 의해 포함된다 (예를 들어 문헌 [Colligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, NY, NY, (1994-2001)] 참조).
이러한 단편은 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 및/또는 본원에 기재된 바와 같이, 효소 절단, 합성 또는 재조합 기술에 의해 제조될 수 있다. 항체는 또한 하나 이상의 정지 코돈이 천연 정지 부위의 상류에 도입되어 있는 항체 유전자를 사용하여 여러가지의 말단절단 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, F(ab')2 중쇄 부분을 코딩하는 조합 유전자는 중쇄의 CH1 도메인 및/또는 힌지 영역을 코딩하는 DNA 서열을 포함하도록 설계될 수 있다. 항체의 다양한 부분은 통상적인 기술에 의해 화학적으로 함께 연결될 수 있거나, 유전 공학 기술을 사용하여 인접 단백질로서 제조될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 "인간 IL-23의 p19 서브유닛에 결합하는 항체"는 인간 IL-23의 p19 서브유닛에 결합하나 인간 IL-23의 p40 서브유닛에는 결합하지 않는 항체를 지칭한다. 따라서 "인간 IL-23의 p19 서브유닛에 결합하는 항체"는 인간 IL-23에 결합하나 인간 IL-12에는 결합하지 않는다.
미리키주맙, CAS 등록 번호 1884201-71-1은, 인간 IL-23의 p19 서브유닛을 표적으로 하는 인간화된, IgG4-카파 모노클로날 항체이다. 항체 및 이를 제조하는 방법은 미국 특허 번호 9,023.358에 기재되어 있다.
인간 IL-23의 p19 서브유닛에 결합하는 항체, 또는 이를 포함하는 제약 조성물은 비경구 경로 (예를 들어, 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 또는 경피)에 의해 투여될 수 있다.
용어 "정맥내 주입"은 대략 15분 초과, 일반적으로 대략 30 내지 90분의 기간에 걸쳐 동물 또는 인간 환자의 정맥에 작용제를 도입하는 것을 지칭한다.
용어 "피하 주사"는, 약물 용기로부터의 상대적으로 느리고 지속적인 전달에 의해, 동물 또는 인간 환자의 피부 아래에, 바람직하게는 피부와 하부 조직 사이의 포켓 내에서, 작용제를 도입하는 것을 지칭한다. 피부를 하부 조직으로부터 위로 그리고 멀리 떨어져 꼬집거나 잡아올려 포켓을 생성시킬 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 항-IL-23p19 항체를 포함하는 제약 조성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 방법 (예를 들어, [Remington: The Science and Practice a/Pharmacy, 19th edition (1995), (A. Gennaro et al., Mack Publishing Co.])에 의해 제조될 수 있으며 본원에 개시된 바와 같은 항체, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은
a) 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 적어도 1회의 유도 용량의 미리키주맙을 환자에게 투여하는 것; 및
b) 마지막 유도 용량이 투여된 후 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 적어도 1회의 유지 용량의 미리키주맙을 환자에게 투여하는 것
을 포함하는, 미리키주맙을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 건선 치료 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은
a) 1회 이상의 유도 용량(들)의 미리키주맙을 환자에게 유도 기간 동안 투여하며, 여기서 유도 용량이 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 것;
c) 유도 기간의 말미에 환자의 질환 활성 수준을 결정하는 것 및
i) 1회 이상의 유지 용량(들)을 유도 기간의 말미에 높은 수준의 임상 반응을 달성하지 못한 환자에게 투여하며, 여기서 1회 이상의 유지 용량(들)이 각각 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 것; 및
ii) 유도 기간 이후에 높은 수준의 임상 반응을 달성한 환자의 질환 활성 수준의 평가를 계속하고 환자의 질환 활성 수준이 높은 수준의 임상 반응에 미치지 않은 경우 1회 이상의 유지 용량(들)을 환자에게 투여하며, 여기서 1회 이상의 유지 용량(들)이 환자가 높은 수준의 임상 반응을 다시 달성할 때까지 투여되고, 여기서 1회 이상의 유지 용량(들)이 각각 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 것
을 포함하는, 미리키주맙을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 건선 치료 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은
i) 1회 이상의 유도 용량(들)의 미리키주맙을 환자가 임상적 관해를 달성할 때까지 투여하며, 여기서 1회 이상의 유도 용량(들)은 각각 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 것; 및
ii) 환자의 질환 활성 수준을 모니터링하고 환자의 질환 활성이 임상적 관해에 미치지 않은 경우 1회 이상의 유지 용량(들)의 미리키주맙을 투여하며, 여기서 1회 이상의 유지 용량(들)이 환자가 임상적 관해를 다시 달성할 때까지 투여되고, 여기서 1회 이상의 유지 용량(들)이 각각 20 mg 내지 600 mg의 미리키주맙을 포함하는 것
을 포함하는, 미리키주맙을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 건선 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 상기에 기재되어 있다. 본 발명에 따른 용량 및 용량 요법의 대표적인 예는 표 2에 기재하였다.
<표 2>
용량 및 용량 요법
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실시예
실시예 1: 임상 연구
개요
이 연구는 중등도 또는 중증 판상 건선을 가진 대상체에서 제II상 연구 다기관, 무작위화된, 병행-아암, 위약-대조 시험이다. 상기 연구는 미리키주맙의 피하 (SC) 투여가 중등도 내지 중증 판상 건선을 가진 대상체에서 안전하고 효과적인지 여부를 결정하기 위해 설계되었다. 상기 연구는 최대 28일까지의 스크리닝 기간, 16주 이중-맹검 SC 요법 기간, 16주차에 반응자 및 비반응자를 위한 88주 SC 요법, 및 16주 후속조치 기간을 포함한다.
목표
연구의 주요 목표는 중등도 내지 중증 판상 건선을 가진 대상체에서 16주차에 PASI 90 반응을 유도하는 데 있어서 미리키주맙 치료가 위약보다 우수하다는 가설을 시험하는 것이다. 이차 목표는 다음을 포함하였다:
· 미리키주맙 치료의 안전성 및 내약성을 평가하기 위해;
· 16주차에 PASI 100 및 PASI 75를 유도하는 데 있어서 위약과 비교하여 미리키주맙 치료의 효능을 평가하기 위해
· 16주차에 sPGA 0 (분명함) 및 sPGA 0/1을 유도하는 데 있어서 위약과 비교하여 미리키주맙 치료의 효능을 평가하기 위해;
· 52, 104 및 120주차에 PASI 100, PASI 90 및 PASI 75 반응에 대한 미리키주맙의 장기간의 효능을 특성화하기 위해; 및
· 미리키주맙의 PK를 특성화하기 위해
연구의 평가항목은 다음을 포함한다:
· 16주차에 PASI 90을 달성한 대상체의 비율;
· 유해 사례 및 중단률;
· 16주차에 PASI 100 및 PASI 75를 달성한 대상체의 비율;
· 16주차에 sPGA 0 및 sPGA 0/1을 달성한 대상체의 비율;
· 52, 104 및 120주차에 PASI 100, PASI 90 및 PASI 75를 달성한 대상체의 비율; 및
· 클리어런스 및 분포의 부피.
유해 사례는 규제 활동을 위한 의학 사전(Medical Dictionary for Regulatory Activities) (MedDRA) 버전 19.1에 따라 코딩되고 기관계 분류 선호 용어(system organ class preferred term), 중증도 및 임상시험 제품과의 관계에 의해 요약되었다. 치료-발생(treatment-emergent) AE (TEAE)는 기준선 이후 처음 발생했거나 중증도가 악화된 사례로서 정의되었다. 컬럼비아 대학 자살 중증도 평가 척도(Columbia-Suicide Severity Rating Scale) (C-SSRS; 컬럼비아 대학교 메디컬 센터(Columbia University Medical Center) [WWW])를 자살-관련 생각 및 거동의 발생, 중증도 및 빈도를 포착하는 데 사용하였다.
방법
상기 연구는 스크리닝 기간, 16주차에 PASI 90을 달성한 환자에 대한 2회 치료 기간 (16주 이중-맹검 SC 유도 요법 기간 및 88주 SC 유지 요법 기간) 및 16주차에 PASI 90을 달성하지 못한 환자에 대한 2회 치료 기간 (16주 이중-맹검 SC 유도 요법 기간 및 88주 SC 유지 요법 기간)을 포함한다. 유지 기간은 대상체 안전성을 평가하고 약물 효능을 연구하기 위해 16주 후속조치 기간이 뒤따른다.
연구 치료에 무작위화된 환자의 대략 40%가 이전에 적어도 하나의 생물학적 요법 (항-TNF 생물제제, 또는 항-IL-17 표적 생물제제)에 노출되었으며 환자의 대략 60%는 생물학적 요법에 경험이 없다.
a) 스크리닝 기간
대상체는 기준선 방문 ≤28일 이전에 연구 적격성에 대해 평가된다. 기준선 방문에서, 적격성 기준을 충족하는 대상체는 4개의 유도 치료 아암 중 1개로 무작위화될 것이다.
이 연구의 포함 기준은 기준선 이전 적어도 6개월 동안 조사자-확인 만성 판상 건선의 진단을 받은 성인 환자 (18-75 세)를 포함하였다. 환자는 스크리닝 및 기준선에서 ≥10% 체표면적 (BSA) 병발, 절대 PASI 점수 ≥12 및 ≥3의 정적 의사의 총괄 평가 (sPGA) 점수를 가져야 하고, 이는 이들이 건선에 대한 생물학적 요법에 적격성이 있는 것으로 간주되어야 하였다. 기준선의 8주 이내에 항-종양 괴사 인자 (항-TNF) 또는 항-IL-17 생물제제 사용은 허용되지 않았다. 브리아키누맙을 제외하고, IL-23을 표적으로 하는 임의의 생물학적 요법에 대한 이전의 노출이 또한 허용되지 않았다. 환자는 그러한 의약이 프로토콜에서 구체적으로 제외되지 않는 한, 또는 유해 사례 (AE)를 치료하기 위해 변화가 필요한 경우, 연구 전반에 걸쳐 수반되는 병태 또는 질환에 대해 그의 통상적인 의약 요법의 안정적인 투여량을 유지하여야 하였다. 연구 방문 전 24시간을 제외하고, 필요에 따라, 얼굴, 겨드랑이 및/또는 생식기에 제한된 국소 스테로이드 사용이 허용되었다.
b) 유도 기간
이중-맹검 16주 유도 기간이 0주 및 8주차에 투여된 미리키주맙의 효능 및 안전성을 확립하기 위해 설계되었다. 0주 (기준선)차에, 환자는 네 가지 유도 치료 아암 중 하나 (위약, 30 mg 미리키주맙 SC, 100 mg 미리키주맙 SC, 및 300 mg 미리키주맙 SC)에 등록되어 연구 평가항목을 적당하게 평가하였다. 시험에 등록된 환자는 건선 치료를 위한 생물학적 요법에 대한 이전 노출을 기반으로 하여 치료 아암에 걸쳐 계층화된다. 맹검 연구 약물 (미리키주맙 또는 위약)은 0주 및 8주차에 투여된다.
c) 유지 기간
유지 기간은 88주의 치료로 이루어진다. 유도 기간의 말미에 (16주차) 대상체는 104주차를 통해 두 치료 아암 중 하나에서 유지 기간에 치료를 계속한다. 모든 위약 대상체 및 16주차에 <PASI 90을 갖는 미리키주맙 치료에 할당된 대상체는 모든 유지 기간 동안에 미리키주맙 300 mg SC Q8W를 받는다. 16주차에 ≥PASI 90을 가진 대상체 (PRN 투여군)는 질환 활성 수준이 <PASI 90인 경우 Q8W보다 더 빈번하지 않은 기준선 용량 수준 할당에서 미리키주맙을 투여하고, 이 치료는 ≥PASI 90이 회복될 때까지 계속된다.
유지 PRN 투여 아암에 있는 대상체는 3회 연속 용량의 재치료 후 PASI ≥90을 회복하지 못한 경우, 또는 1회 재치료 용량 후 PASI50 미만인 임의의 대상체는 300 mg Q8W로 맹검 구조 치료를 받을 수 있다.
d) 후속조치 기간
후속조치 기간은 대상체의 안전성을 평가하고 약물 효능을 연구하기 위해 104주차 후 총 16주 동안 4주마다 방문하는 것을 포함할 것이다.
통계적 분석
미리키주맙 및 위약에 대해 각각 16주에 60% 및 3% PASI 90 반응률을 가정 할 때, 위약에 대한 쌍별 비교는 0.05 유의 수준에서 양측 피셔의 정확도 검정(2-sided Fisher's exact test)을 사용하여 99% 초과의 검정력을 갖는 것으로 결정되었으며, 다중 비교의 경우 어떤 조정도 없었다. 모든 무작위화된 환자는 할당된 용량 군 (치료 의향)에 따라 분석되었다. 적어도 1회 용량의 연구 약물을 받은 모든 환자에 대해 안전성 분석을 수행하였다.
치료, 지리적 영역 (미국/미국 외부 [US/OUS]) 및 이전 생물학적 요법 (예/아니오)을 사용한 로지스틱 회귀 분석을, 각각의 미리키주맙 용량 요법 (300 mg, 100 mg, 30 mg) 및 위약의 비교에 범주형 2항 효능(categorical binary efficacy) 및 건강 결과 변수에 대해 비교하였다.
결과: 연구 모집단
스크리닝된 251명의 환자 중, 205명이 무작위화되어 위약 (N=52), 미리키주맙 Q8W 30 mg (N=51), 미리키주맙 Q8W 100 mg (N=51) 및 미리키주맙 Q8W 300 mg (N=51)을 받았다. 환자의 97%가 이 연구의 초기 16주 기간을 완료하였다 (도 2). 환자는 일반적으로 치료군에 걸쳐 유사한 기준선 특성을 가졌다. 평균적으로, 환자는 47세 연령, 체중 89 kg였고 19년 동안 건선 진단을 받아오고 있었다. 모든 치료군에서 남성 환자가 더 많았으며 환자의 대략 41%가 이전에 생물학적 요법으로 치료를 받은 적이 있었다. 평균적으로, 환자는 건선에 의해 영향을 받는 25% BSA를 가진 20의 기준선 PASI 점수를 가졌다.
결과: 효능
16주차에, 통계적으로 유의하게 더 높은 비율의 환자가 위약 (0%)과 비교하여 30 mg (29.4%, p=0.009), 100 mg (58.8%, p<0.001) 및 300 mg (66.7%, p<0.001) 미리키주맙 군에서 PASI 90 반응 (일차 결과)을 달성하였다 (표 3).
게다가, 16주차 PASI 75 및 sPGA 0/1 반응률은 각각, 위약 군에서 3.8% 및 1.9%와 비교하여 30 mg 미리키주맙 용량 군에서 52.9% 및 37.3%, 100 mg 미리키주맙 용량 군에서 78.4% 및 70.6%, 및 300 mg 미리키주맙 용량 군에서 74.5% 및 68.6%였다 (위약에 비해 각각의 미리키주맙 용량 군의 경우 p<0.001). PASI 100 및 sPGA 0 반응률은 16주차에 동일하였으며, 위약 군에서 0%와 비교하여 30 mg 미리키주맙 군에서 15.7%, 100 mg 미리키주맙 군에서 31.4% 및 300 mg 미리키주맙 군에서 31.4% (위약에 비해 30 mg의 경우 p=0.039; 위약에 비해 고용량 군의 경우 p=0.007)로, 건선의 완전한 클리어런스를 달성하였다 (표 3). PSSI=0에 의해 측정한 바와 같이, 두피 건선의 완전한 클리어런스를 가진 환자의 비율은, 위약 군에서 5.8%와 비교하여 30 mg 미리키주맙 군에서 43.1%, 100 mg 미리키주맙 군에서 74.5% 및 300 mg 미리키주맙 군에서 51.0%였다 (위약에 비해 각각의 미리키주맙 용량 군의 경우 p<0.001) (표 2). 여기에 제시된 모든 16주차 결과의 경우, 미리키주맙 100 mg 및 300 mg 치료군에서 가장 높은 반응이 보였다.
절대 PASI 임계 값에 대해서도 유사하게 높은 반응률이 관찰되었다. 미리키주맙 100 mg 또는 300 mg으로 치료된 환자의 적어도 80%가 16주차에 5 이하의 PASI 점수를 가졌고, 적어도 70%가 3 이하의 PASI 점수를 가졌다. 미리키주맙 300 mg으로 치료된 환자의 50% 초과가 1 이하의 절대 PASI 점수를 가졌다. 게다가, 미리키주맙 100 mg 또는 300 mg으로 치료된 환자의 50% 초과가 16주차에 건선으로 덮힌 그의 BSA의 1% 이하를 가졌다 (표 3).
16주차에, 가려움, 통증, 작열감 또는 따끔거림 (PSS 증상 도메인 점수=0)의 어떤 증상도 없고 건선이 그의 삶의 질 (DLQI 0/1)에 어떤 영향도 미치지 않는다고 보고한 환자의 비율이 위약에 비해 각각의 미리키주맙 치료군에 대해 유의하게 더 높았으며, 100 mg 및 300 mg 치료군에서 가장 높은 반응률이 나타났다 (표 3).
생물제제-경험이 없는 모집단 및 사전 생물학적 요법 모집단에서, PASI 90 반응률은 위약 (0%)에 비해 100 mg (66.7%, 47.6%; p=0.001), 300 mg (69.0%, 63.6%; p=0.001), 및 30 mg (38.7%, 15.0%; p=0.013)에서 개선되었다. 유사하게, 모집단 둘 다에서의 PASI 100 반응률은 위약 (0%)에 비해 100 mg (36.7%, 23.8%; p=0.016), 300 mg (31.0%, 31.8%; p=0.025), 및 30 mg (22.6%, 5.0%, p=0.050)에서 개선되었다. 또한, PASI 75 반응률은 경험이 없음 (80.0% 대 6.5% 및 72.4% 대 6.5%; p<0.001) 및 사전 (76.2% 대 0% 및 77.3% 대 0%; p<0.001) 환자 모집단의 경우 위약과 비교하여 100 mg Q8W 및 300 mg Q8W에서 유의하게 더 높았다. 환자 모집단 둘 다에 대해 위약에 비해 30 mg Q8W에서 유사한 결과가 발견되었다 (경험이 없음: 61.3% 대 6.5%; 사전: 40.0% 대 0%; p<0.001). 경험이 없는 환자 모집단에서, sPGA (0,1) 반응률은 위약 (3.2%)에 비해 100 mg Q8W (80.6%), 300 mg Q8W (69.0%), 및 30 mg Q8W (48.4%)에서 유의하게 개선되었다 (p<0.001). 사전 생물학적 요법 환자 모집단에서의 sPGA (0,1) 반응률이 또한 위약 (0%)에 비해 100 mg Q8W (55.0%; p<0.001), 300 mg Q8W (68.2%; p<0.001), 및 30 mg Q8W (20.0%; p<0.05)에서 유의하게 더 높았다.
<표 3>
16주차 연구 결과
Figure pat00030
*p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 대 위약.
BMI=체질량지수; NRI=비반응자 산입(imputation); PASI=건선 영역 및 중증도 지수; PASI 75=건선 영역 및 중증도 지수의 75% 감소; PASI 90=건선 영역 및 중증도 지수의 90% 개선; PASI 100=건선 영역 및 중증도 지수의 100% 개선; sPGA=정적 의사의 총괄 평가; BSA=체표면적; PSSI=건선 두피 중증도 지수; PSS=건선 증상 척도; DLQI=피부과학 삶의 질 지수.
모든 위약 대상체 및 16주차에 <PASI 90을 갖고 미리키주맙 치료에 할당된 대상체는 전체 유지 기간 동안 미리키주맙 300 mg SC Q8W를 받는다.
52주차에, 미리키주맙 300 mg 유지 용량 복용 36주 후, 위약/300 mg 군에서 환자의 82.0% (n=41) 및 64.0% (n=32)가 각각 PASI 90 및 100을 달성하였다.
16주차에 PASI 90을 달성하지 못하고 연구의 유지 기간에 진입한 사람들 중에서, 미리키주맙 30 mg/300 mg (N=34), 100 mg/300 mg (N=21), 및 300 mg/300 mg (N=15) 군 각각에서의 환자의 76.5% (n=26), 76.2% (n=16), 및 60.0% (n=9)가 52 주차에 PASI 90을 달성하였다 (도 1).
PASI 100은 52주차에, 미리키주맙 30 mg/300 mg, 100 mg/300 mg, 및 300 mg/300 mg 군 각각에서 47.1% (n=16), 38.1% (n=8), 및 33.3% (n=5) 환자에 의해 달성되었다 (도 2).
16주차에 ≥PASI 90을 가진 대상체 (PRN 투여군)는 질환 활성 수준이 <PASI 90인 경우 Q8W보다 더 빈번하지 않은 기준선 용량 수준 할당에서 미리키주맙을 투여하고, 이 치료는 ≥PASI 90이 회복될 때까지 계속된다.
16주차 후, PASI 90 반응 상실까지의 중앙값 시간은 미리키주맙 30 mg으로는 15.7주, 미리키주맙 100 mg으로는 11.8주, 및 미리키주맙 300 mg으로는 16.3주였다. PASI 100 반응 상실까지의 중앙값 시간은 미리키주맙 30 mg으로는 14.1주, 미리키주맙 100 mg으로는 8.1주, 및 미리키주맙 300 mg으로는 12.1주였다. 재치료 후 4주, 78.6%의 미리키주맙 30 mg, 65.4%의 미리키주맙 100 mg, 및 80.0%의 미리키주맙 300 mg 환자가 PASI 90을 재포획하였고 0%의 미리키주맙 30 mg, 12.5%의 미리키주맙 100 mg, 및 35.7%의 미리키주맙 300 mg 환자가 PASI 100을 재포획하였다. 재치료 후 8주, 92.9%의 미리키주맙 30 mg, 88.5%의 미리키주맙 100 mg, 및 96.7%의 미리키주맙 300 mg 환자가 PASI 90을 재포획하였다.
8주마다 100 mg 또는 300 mg 피하 주사로서 제공된 미리키주맙은, 대부분의 환자에서 유도 치료의 16주 후 및 유지 요법 32주 후에 티 없거나 거의 티 없는 피부를 결과하였다. 모든 효능 결과에 대한 반응률은 위약에 비해 모든 미리키주맙 치료 아암에서 통계적으로 유의하게 더 높았으며, 미리키주맙 100 mg 및 미리키주맙 300 mg 치료 아암에서 가장 높았다. 비록 이 시험에서 거의 모든 환자가 기준선에서 두피 건선을 가졌긴 하였지만, 미리키주맙 300 mg 군에서의 50% 초과의 환자 및 미리키주맙 100 mg 군 치료 아암에서 거의 75%의 환자가 16주차에 어떤 눈에 띄는 두피 건선도 갖지 않았다.
미리키주맙을 사용한 장기간의 치료 (16-52 주차)는 16주차에 PASI 90을 달성하지 못한 중등도-내지-중증 판상 건선을 가진 노출-경험이 없는 환자 및 생물제제에 사전 노출된 환자 둘 다에서 질환 활성을 실질적으로 개선하였다 (도 3a, 3b 및 3c 참조). 결과는 미리키주맙이 사전 생물학적 요법을 받은 환자들 사이에서 높은 PASI 90 반응을 달성하는 데 효과적이라는 것을 입증한다.
결과: 안전성
적어도 하나의 TEAE를 보고한 환자의 백분율은 이 연구의 첫 16주 동안 치료 아암에 걸쳐 비슷하였다. 고혈압의 특정 사례는 100 mg (3명 환자) 및 300 mg (2명 환자) 용량 군에서 보고되었으나, 위약 또는 30 mg 군에서는 아니었다. 이들 모든 환자들은 스크리닝 또는 기준선에서 상승된 혈압 또는 경계선 상승된 혈압을 가졌으며; 두 명은 치료를 받고 있는 기존 고혈압을 가졌다. 이들 사례 중 어떤 것도 심각하지 않았으며 그 어떤 것도 중단을 야기하지 않았다. 환자 감염 발생률은 또한 모든 치료 아암에 걸쳐 비슷하였다 (표 4). 가장 흔한 AE (임의의 치료군에서 적어도 3명의 환자 [≥5%])는 바이러스성 상기도 및 기타 기도 감염, 주사-부위 통증, 고혈압 및 설사를 포함하였다.
임상 시험의 첫 16주 동안, 어떤 사망도 보고되지 않았으며 어떤 주요 심장 유해 사례 또는 악성 종양도 없었다. 3명의 환자가 시험의 초기 16주 기간 동안 심각한 AE (SAE)를 보고하였다. 미리키주맙 군의 한 환자 및 위약 군의 1명의 환자는 자살 생각의 SAE를 가졌다. 두 경우 모두에서, 각각의 환자는 정신 병태의 병력을 가졌다. 정신과 치료가 개선되었음에도 불구하고, 두 환자 모두 연구를 중단하였다. SAE를 보고한 세 번째 환자는 연구 방문에서 증가된 알라닌 아미노트랜스퍼라제 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제로 인해 입원하였다. 두 시험 모두의 결과는 >10 x ULN (정상의 상한선)이었다. 환자는 연구를 시작하기 몇년 전에 고콜레스테롤혈증 및 알콜 남용의 병력을 가졌다. 다른 임상 화학은 정상 한계 (빌리루빈 및 알칼리성 포스파타제) 내에 있었고 혈청학은 활성 또는 급성 A, B, 또는 C형 간염 감염에 대해 음성이었다. 환자는 완전히 무증상이었고 알콜 사용을 부인하였다. 경구 인지질을 사용한 요법 후에 환자의 간 효소가 정상으로 복귀되었으나; 조사자는 환자를 연구로부터 중단하기로 결정하였다. 중단 후, 환자는 알콜 남용을 재개한 것으로 보고되었으며, 후속조치 방문에서 간 효소가 다시 상승되었다.
<표 4>
유해 사례
Figure pat00031
*흔한은 임의의 치료군에서 적어도 3 (≥5%)으로서 정의된다.
TEAE=치료-발생 유해 사례; SAE=심각한 유해 사례; URTI=상기도 감염
이 연구의 유지 기간 (16-52주차) 동안, 16주차에 PASI 90을 달성하지 못한 환자 중에서, 가장 흔한 (≥5%) 치료-발생 유해 사례 (AE)는 비인두염 (n=25; 20.8%), 상기도 감염 (n=12; 10.0%), 요로 감염 (n=6; 5.0%), 관절통 (n=8; 6.7%), 요통 (n=6; 5.0%), 두통 (n=6; 5.0%), 주사-부위 통증 (n=7; 5.8%), 및 고혈압을 포함하였다. 4명 (3.3%)의 환자는 SAE를 경험하였으며 6명 (5.0%)의 환자는 16-52 주차 동안 이 환자 군의 AE로 인해 연구를 중단하였다.
이 연구의 유지 기간 (16 내지 52주차) 동안, 16주차에 PASI 90을 달성한 환자 중에서, 치료-발생 유해 사례 (AE)가 미리키주맙 30 mg 코호트의 67%, 미리키주맙의 100 mg 코호트의 53%, 및 미리키주맙 300 mg 환자의 62%에서 보고되었다. 2명의 환자가 심각한 AE를 보고하였고 3명의 환자가 AE로 인해 중단되었다 (n=1, 30 mg 미리키주맙; n=2, 100 mg 미리키주맙). 모든 미리키주맙 군에 걸쳐, 가장 흔한 AE는 비인두염 (10.1%), 상기도 감염 (5.1%), 및 고혈압 (5.1%)이었다.
결과: 약물동태학 (PK) 및 노출/반응 모델링
노출/반응 모델-기반 분석의 요약
Q8W SC로 투여된 30, 100 및 300 mg의 용량은, 위약에 비해 상당한 효능을 제공하였으며, 100 및 300 mg 용량은 16주차에 30 mg보다 더 큰 효능을 달성하였다. 300 mg 용량은 16주차에 일차 평가항목에 대해 가장 높은 효능을 제공하였으며 (PASI 90), 더 조기 시점에서 더 높은 PASI 90 및 PASI 100 비율을 제공하는 경향을 입증하였다. 300 mg 용량은 또한 16주차 후에도 더 오래가는 반응을 제공하였다. 따라서, 연구로부터의 결과는 최고 용량 (300 mg)이 가장 큰 효능을 제공하였음을 나타낸다.
연구로부터의 결과는 또한 추가 투여가 유도 기간 동안에 제공된다면, 16주차에 추가로 개선된 효능을 가질 수 있음을 시사한다. 이러한 시사는 그 용량의 4주 내지 8주 이내에 평가시 16주차 비반응자에게 투여된 세 번째 용량 후 관찰된 증분의 이점을 기반으로 한다. 모델-기반 분석 및 시뮬레이션은 0, 4, 8, 및 12주차에 250 mg 용량 (총 1000 mg)을 투여하면 16주 유도 기간의 말미에 효능을 최대화할 것임을 나타낸다.
유지 기간 동안 250 mg SC Q8W의 투여 요법은 유도 기간 말기에 달성된 효능을 유지하거나 추가로 향상시킬 것으로 예상된다. 250 mg 용량은 300 mg 용량으로 관찰된 것과 구별할 수 없는 노출 및 효능을 달성할 것으로 예상된다. 125 mg Q8W SC의 두 번째 유지 투여 요법은 더 낮은 투여 요법에서 효능을 유지할 수 있다. 이 두 번째 투여 요법은 개별 대상체에서 250 mg 미리키주맙 Q8W SC 요법으로 생성된 농도와 최소한의 겹침을 갖는 미리키주맙 농도를 결과할 것으로 예상된다.

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  1. 본 명세서에 개시된 바와 같은 항체의 용도.
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