KR20230131240A - 가교된 헤테로사이클일-치환된 피리미딘 화합물, 이의제조 방법, 및 이의 의학적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 가교된 헤테로사이클일-치환된 피리미딘 화합물, 이의 제조 방법 및 의학 용도에 관한 것이다. 상기 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물은 JAK1 및 TYK2 키나제 활성-관련된 질병, 예컨대 염증, 자가면역 질환 및 암을 치료하기 위한 JAK1 및 TYK2 키나제 억제제로서 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 의학 기술 분야에 속하고, 구체적으로, 가교된 헤테로사이클일-치환된 피리미딘 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물, 및 자누스 키나제 1(JAK1) 및 티로신 단백질 키나제 2(TYK2) 활성을 조절하기 위한 이의 용도 및 JAK1 및 TYK2 활성과 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는 이의 용도에 관한 것이다.
세포내 신호 전달의 과정은 세포가 외부 자극원에 반응하여 궁극적으로는 특정한 생물학적 효과를 유발하게 하는 효과적인 방식이다. 사이토카인은 다양한 신호 전달 경로를 통해 세포내 신호 전달을 수행함으로써 조혈 기능, 및 면역과 관련된 다수의 중요한 생물학적 기능의 조절에 참여한다. 단백질 티로신 키나제의 자누스 키나제(JAK) 패밀리 및 전사 활성인자(STAT)는 사이토카인 신호 전달에 중요한 역할을 한다(문헌[J. Immunol. 2015, 194, 21]).
자누스 키나제(JAK) 패밀리는 세포 증식, 및 면역 반응과 관련된 기능의 사이토카인-의존적 조절에 있어서 특정한 역할을 한다. 현재, 4개의 포유류 JAK 패밀리 멤버가 공지되어 있다: JAK1(자누스 키나제-1로도 공지되어 있음), JAK2(자누스 키나제-2로도 공지되어 있음), JAK3(자누스 키나제, JAKL1, L-JAK 및 자누스 키나제-3으로도 공지되어 있음), TYK2(단백질-티로신 키나제 2로도 공지되어 있음). JAK1, JAK2 및 TYK2는 다양한 조직 및 세포에 널리 존재하는 반면, JAK3은 골수 및 림프계에만 존재한다(문헌[J. Med. Chem. 2014, 57, 5023]).
TYK2는 가장 먼저 발견된 JAK 키나제이다. 이는 IL-12와 박테리아 리포폴리사카라이드(LPS)의 생물학적 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 하고, IL-6, IL-10 및 IL-12에 의해 매개되는 신호 전달 경로에도 참여한다. TYK2를 표적화함은 IL-12, IL-23 또는 I형 IFN에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위한 신규한 전략이 될 수 있다. 상기 질병은 비제한적으로 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 낭창, 건선, 건선성 관절염, 염증성 장 질환, 포도막염, 사르코이드증, 홍반성 낭창 및 암을 포함한다.
JAK1은 다수의 사이토카인 수용체 패밀리의 생물학적 반응 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. JAK1 유전자제거 생쥐는 조기의 생후 치사성 인자 표현형을 갖고, 신경계 또한 손상되어, 어린 생쥐에서 선천성 결합을 야기한다. 연구는 JAK1 유전자제거 생쥐가 흉선 세포 및 B 세포 분비 결함을 가질 것이고 JAK1 유전자제거 생쥐가 LIF, IL-6 및 IL-10에 대해 현저히 약화된 반응을 가짐을 보였다. 임상 시험은 JAK1 억제제가 염증성 및 자가면역성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 홍반성 낭창, 원형 탈모증 또는 아토피성 피부염을 치료함에 있어서 우수한 효율을 나타냄을 보였다.
사이토카인이 수용체에 결합 시, 상기 수용체는 상기 수용체와 결합된 JAK에 접근하여 티로신 잔기의 인산화에 의해 JAK를 활성화시킨다. 결과적으로, 수용체 자체의 티로신 잔기의 인산화를 촉매하여 도킹(docking) 부위를 형성한다. 신호 변환인자 및 전사 활성인자(STAT)는 표적 유전자를 조절하고 DNA와 결합할 수 있는 세포질 단백질의 군이다. STAT 패밀리는 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b 및 StAT6을 포함한다. STAT는 SH2 도메인을 통해 "도킹 부위"를 인식하고, JAK 키나제에 의해 이의 C-말단 티로신 잔기의 인산화에 의해 활성화된다. 활성화된 STAT 인자는 핵으로 전달되고, 선천성 및 후천성 숙주 면역 반응을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.
JAK/STAT 신호 전달 경로의 활성화는 다양한 질병의 발병을 촉진하는 데, 이는 비제한적으로 다수의 비정상 면역 반응, 예컨대 알러지, 천식, 류마티스성 관절염, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증 등을 포함한다. 또한, 이는 백혈병(급성 골수 벽혈병 및 급성 림프구성 백혈병) 및 고형 종양(자궁 평활근육종 및 전립선암)과 같은 암들과 관련되어 있다(문헌[Curr. Opin. Rheumatol. 2014, 26, 237]).
JAK1 및 TYK2가 염증성 신호 경로에 중요한 역할을 한다는 점에서, 상기 키나제 둘 다를 동시에 억제하는 약물은 효능을 추가로 증대시키고 환자에게 더 큰 유익을 줌에 대한 잠재력을 갖는다.
집중적인 연구를 통해, 본 발명자들은 JAK1 및 TYK2 활성에 대해 선별되는 가교된 헤테로사이클일-치환된 피리미딘 화합물의 시리즈를 설계 및 합성하였다. 연구는 상기 화합물이 뛰어난 JAK1 및 TYK2 억제 활성을 갖고, JAK1 및 TYK2 활성과 관련된 질병을 치료하기 위한 약제로서 개발될 수 있음을 보였다.
본 발명의 목적은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
, , , , 및 .
본 발명은 또한 하기 화학식 1i의 화합물의 하이드로클로라이드를 하기 화학식 1j의 화합물과 알칼리성 조건 및 촉매의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하되, 상기 알칼리성 조건을 제공하는 시약이 바람직하게는 DIEA이고, 상기 촉매가 바람직하게는 HATU인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:
.
본 발명은 또한 하기 화학식 1i의 화합물의 하이드로클로라이드를 하기 화학식 2a의 화합물과 알칼리성 조건 및 촉매의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계를 포함하되, 상기 알칼리성 조건을 제공하는 시약이 바람직하게는 DIEA이고, 상기 촉매가 바람직하게는 HATU인, 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:
.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 초임계 유체 크로마토그래피(supercritical fluid chromatography)에 의해 분리하여 화학식 1-a의 화합물 및/또는 화학식 1-b의 화합물을 수득하는 단계를 포함하되, 보다 짧은 체류 시간을 갖는 화합물이 화학식 1-a의 화합물이고, 보다 긴 체류 시간을 갖는 화합물이 화학식 1-b의 화합물인, 화학식 1-a의 화합물 및/또는 화학식 1-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:
.
본 발명은 또한 화학식 2의 화합물을 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하여 화학식 2-a의 화합물 및/또는 화학식 2-b의 화합물을 수득하는 단계를 포함하되, 보다 짧은 체류 시간을 갖는 화합물이 화학식 2-a의 화합물이고, 보다 긴 체류 시간을 갖는 화합물이 화학식 2-b의 화합물인, 화학식 2-a의 화합물 및/또는 화학식 2-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다:
.
본 발명의 초임계 유체 크로마토그래피는 이동상으로서 초임계 유체를 사용하는 크로마토그래피이다. 초임계 유체는 기체도 아니고 액체도 아닌 물질을 지칭하고, 이의 물리적 특성은 기체와 액체 사이이다.
본 발명의 초임계 유체 크로마토그래피는 바람직하게는 메탄올 및 이산화탄소를 이동상으로서 사용하고, 더욱 바람직하게는 암모니아를 함유하는 메탄올, 및 이산화탄소를 이동상으로서 사용하고, 특히 MeOH(0.2% NH3·H2O)/CO2를 이동상으로서 사용하고, 더욱 특히 40:60의 부피 비의 MeOH(0.2% NH3·H2O)/CO2를 이동상으로서 사용한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 JAK1 및 TYK2 억제제의 제조에서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 JAK1 및 TYK2 활성과 관련된 질병의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에서의 용도에 관한 것으로서, 상기 질병은 염증, 자가면역 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 염증은 바람직하게는 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 염증성 장 질환, 포도막염, 건선 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 자가면역 질환은 바람직하게는 다발성 경화증 및 낭창으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 암은 바람직하게는 유방암, 자궁경부암, 결장암, 폐암, 위암, 직장암, 췌장암, 뇌암, 피부암, 구강암, 전립선암, 골암, 신장암, 난소암, 방광암, 간암, 나팔관 종양, 난소 종양, 복막 종양, 흑색종, 고형 종양, 신경교종, 교모세포종, 간세포 암종, 유양돌기 신장종(mastoid nephroma), 두경부 종양, 백혈병, 림프종, 골수종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 약물로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 JAK1 및 TYK2 억제제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 함유하는 약학 조성물이다.
또한, 본 발명은 JAK1 및 TYK2 활성과 관련된 질병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 질병은 염증, 자가면역 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 염증은 바람직하게는 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 염증성 장 질환, 포도막염, 건선 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 자가면역 질환은 바람직하게는 다발성 경화증 및 낭창으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 암은 바람직하게는 유방암, 자궁경부암, 결장암, 폐암, 위암, 직장암, 췌장암, 뇌암, 피부암, 구강암, 전립선암, 골암, 신장암, 난소암, 방광암, 간암, 나팔관 종양, 난소 종양, 복막 종양, 흑색종, 고형 종양, 신경교종, 교모세포종, 간세포 암종, 유양돌기 신장종, 두경부 종양, 백혈병, 림프종, 골수종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 JAK1 및 TYK2를 억제하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본 발명에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 JAK1 및 TYK2와 접촉시키는 단계를 포함한다.
또한, 본 발명은 JAK1 및 TYK2 활성과 관련된 질병의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료 효과량의 본 발명에 따른 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 질병은 염증, 자가면역 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 염증은 바람직하게는 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 염증성 장 질환, 포도막염, 건선 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 자가면역 질환은 바람직하게는 다발성 경화증 및 낭창으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 상기 암은 바람직하게는 유방암, 자궁경부암, 결장암, 폐암, 위암, 직장암, 췌장암, 뇌암, 피부암, 구강암, 전립선암, 골암, 신장암, 난소암, 방광암, 간암, 나팔관 종양, 난소 종양, 복막 종양, 흑색종, 고형 종양, 신경교종, 교모세포종, 간세포 암종, 유양돌기 신장종, 두경부 종양, 백혈병, 림프종, 골수종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 분야에서 통상적인 방법에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 산과 약학적으로 허용되는 산 부가 염 내에 형성될 수 있다. 산은 무기 산 또는 유기 산, 특히 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌 다이설폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 말레산, 시트르산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 벤조산 등을 포함한다.
본 발명의 분야에서 통상적인 방법에 따라, 본 발명의 화합물은 염기와 약학적으로 허용되는 염기 부가 염을 형성할 수 있다. 염기는 무기 염기 또는 유기 염기를 포함한다. 허용되는 유기 염기는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등을 포함하고, 허용되는 무기 염기는 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드 등을 포함한다.
활성 성분을 포함하는 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유화액, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서일 수 있다. 경구 조성물은 약학 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 만족스럽고 입맛에 맞는 약학 제제를 제공하기 위하여, 감미료, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성의 약학적으로 허용되는 부형제와의 혼합물로 함유한다. 이러한 부형제는 불활성 부형제, 예컨대 칼슘 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 나트륨 포스페이트; 과립화 및 붕해 제제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 또는 아라비아 검; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 약물 맛을 가리거나 위장관에서 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 긴 기간에 걸쳐 지속된 방출을 제공하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 수용성 맛 차폐 물질, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필 셀룰로스가 사용될 수 있거나, 시간-연장(time-extending) 물질, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트가 사용될 수 있다.
경구 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예컨대 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 수용성 담체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 또는 오일 용매, 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 성분을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합으로 포함한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예컨대 나트륨 카복실메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈 및 아라비아 검; 천연 발생 인지질, 예컨대 레시틴일 수 있는 분산제 또는 습윤제, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방 알코올의 축합 생성물, 예컨대 헵타데실에틸렌옥시 세탄올, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스터의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 옥사이드 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 무수 헥시톨로부터 유도된 부분 에스터의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 옥사이드 소르비탄 모노올레에이트이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸파라벤 또는 n-프로필파라벤, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미료, 예컨대 수크로스, 사카린 또는 아스파탐을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 땅콩유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 포함할 수 있다. 상기 감미료 및 향미제는 입맛에 맞는 제제를 제공하도록 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 산화방지제, 예컨대 부틸화된 하이드록시아니솔 또는 α-토코페롤을 첨가함으로써 보존될 수 있다.
수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 또는 과립은 물의 첨가에 의해 분산제 또는 습윤제, 현탁제 또는 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공할 수 있다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 전술한 바와 같다. 추가적인 부형제, 예컨대 감미료, 향미제 및 착색제가 또한 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가함으로써 보존될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유 유화액의 형태일 수 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예컨대 올리브유 또는 땅콩유, 또는 광유, 예컨대 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 인지질, 예컨대 대두유 레시틴, 및 지방산 및 무수 헥시톨로부터 유도된 에스터 또는 부분 에스터, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스터와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 옥사이드 소르비톨 모노올레에이트일 수 있다. 유화액은 또한 감미료, 향미제, 보존제 및 산화방지제를 포함할 수 있다. 허용가능한 감미료는, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스로 제조된 시럽 및 엘릭서이다. 이러한 제제는 또한 완화제(demulcent), 보존제, 착색제 및 산화방지제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 멸균 주사용 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액을 포함한다. 멸균 주사용 제제는 활성 성분이 오일 상에 용해된 멸균 주사용 수중유 미세유화액일 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 먼저 대두유 및 레시틴의 혼합물에 용해되고, 이어서 물 및 글리세롤의 혼합물에 도입되어 미세유화액을 형성한다. 주사용 용액 또는 미세유화액은 국소 볼루스 주사에 의해 환자의 혈류에 도입될 수 있다. 다르게는, 용액 및 미세유화액은 바람직하게는 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 투여된다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위하여, 연속적인 정맥내 전달 장치가 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 기술에 따라 전술한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제와 함께 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제형은 또한 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중에서 제조된 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중에서 제조된 용액일 수 있다. 또한, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 용이하게 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노글리세리드 또는 다이글리세리드를 포함하는 임의의 배합 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학 조성물은 약물을, 통상적인 온도에서 고체이지만 직장에서 액체이고, 이에 의해 직장에서 용해되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 글리세린 젤라틴, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물, 및 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스터를 포함한다.
약물의 용량은 비제한적으로 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 건강 상태, 환자의 거동 및 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설률, 약물 조합 등의 인자를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라짐은 당업자에게 주지되어 있다. 또한, 최적 치료법, 예컨대 치료 방식, 화합물의 1일 투약량 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 종류는 종래의 치료 섭생법에 따라 검증될 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로 제조된 조성물을 포함할 수 있고, 이는 임상적으로 허용되는 제형으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 유도체는 알러지 반응 등과 같은 부작용을 일으키지 않는 한 다른 활성 성분과 조합으로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독 활성 성분으로 사용될 수 있고, 또한 JAK1 및 TYK2 활성과 관련된 질병을 치료하기 위한 다른 활성 성분과 조합으로 사용될 수 있다. 병용 요법은 각각의 활성 성분을 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여함으로써 달성된다.
본 개시내용에서, "약학 조성물"은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물과 기타 화학적 성분, 및 생리학적으로/약학적으로 허용되는 담체 및 부형제와 같은 기타 성분의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물의 목적은 기관으로의 화합물의 투여를 용이하게 하는 것이고, 활성 성분을 흡수하여 생물학적 활성을 보이게 한다.
본 개시내용에서, "약학적으로 허용되는 염"은 포유동물에서 사용하기에 안전하고 효과적이고 바람직한 생물학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다.
도 1은 본 발명의 화합물의 래트 AIA 약리학 스코어링 결과를 도시하는 그래프이다.
본 발명은 하기 실시예를 참조로 하여 추가 기재될 것이지만, 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되지 않아야 한다.
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분광 분석(MS)에 의해 확인하였다. NMR 이동은 10-6(ppm)으로 제시된다. NMR은 브루커디피에스300(Brukerdps300) 핵 자기 분광계에 의해 측정된다. 측정을 위한 용매는 중수소화된 다이메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화된 클로로포름(CDCl3), 중수소화된 메탄올(CD3OD)이고, 내부 표준은 테트라메틸 실란(TMS)이다.
MS는 1100 시리즈 LC/MSD 트랩(1100 Series LC/MSD Trap)(ESI) 질량 분광계(제조사: 애질런트(Agilent))에 의해 측정된다.
실시예에 달리 특정이 없는 한, lc3000 고성능 액체 크로마토그래프와 lc6000 고성능 액체 크로마토그래프(제조사: 촹신 통헝(ChuangXin TongHeng)이 분취용 액상 크로마토그래프에 사용된다. 크로마토그래피 컬럼은 다이소젤C18(DaisogelC18) 10 μm 60A(20 mm x 250 mm)이다. 이동상: 아세토니트릴, 물(0.05% 포름산).
HPLC는 시마츠(Shimadzu) LC-20AD 고압 액체 크로마토그래프(애질런트 TC-C18 250 x 4.6 mm 5 μm 컬럼)와 시마츠 LC-2010AHT 고압 액체 크로마토그래프(페노메넥스(Phenomenex) C18 250 x 4.6 mm 5 μm 컬럼)에 의해 측정된다.
칭다오 하이양 케미컬(Qingdao Haiyang Chemical) GF254 실리카 겔 플레이트를 박층 크로마토그래피(TLC)에 사용하고, 사양은 분석의 경우 0.15 mm 내지 0.2 mm, 생성물의 분리 및 정제의 경우 0.4 mm 내지 0.5 mm이다.
일반적으로, 칭다오 하이양 100 내지 200 메쉬(mesh) 및 200 내지 300 메쉬 실리카 겔을 컬럼 크로마토그래피를 위한 담체로서 사용하였다.
본 발명의 기지의 출발 물질은 당업계에 공지되어 있는 방법에 따라 합성될 수 있거나, 더블유홀(WHall), 베이징 우허(Beijing Ouhe), 시그마(Sigma), J&K 사이언티픽(J&K Scientific), 이셔밍(Yishiming), 샹하이 슈야(Shanghai Shuya), 인노켐(Innochem), 난징 파마블록(Nanjing Pharmablock), 에너지 케미컬(Energy Chemical) 및 기타 업체로부터 구입할 수 있다.
실시예에 달리 특정되지 않는 한, 모든 반응은 아르곤 분위기 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
아르곤 분위기 또는 질소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 부피를 갖는 아르곤 또는 질소 벌룬(balloon)에 연결된 것을 의미한다.
CEM 디스커버 SP(CEM Discover SP) 마이크로파 반응기를 마이크로파 반응에 사용하였다.
실시예에 달리 특정되지 않는 한, 용액은 수용액을 지칭한다.
실시예에 달리 특정되지 않는 한, 반응 온도는 실온이고 20 내지 30℃이다.
실시예에서 반응의 과정은 TLC에 의해 모니터링된다. 반응에 사용되는 발달제(developing agent)의 계는 하기와 같다: A: 다이클로로메탄 및 메탄올 계, B: n-헥산 및 에틸 아세테이트 계, C: 석유 에터 및 에틸 아세테이트 계, D: 아세톤. 용매의 부피 비는 화합물의 극성에 따라 조정된다.
화합물을 정제하는 데 사용된 컬럼 크로마토그래피의 용리 시스템 및 TLC의 발달 용매 시스템은 하기를 포함한다: A: 다이클로로메탄 및 메탄올 시스템, B: 석유 에터, 에틸 아세테이트 및 다이클로로메탄 시스템, C: 석유 에터 및 에틸 아세테이트 시스템. 용매의 부피 비를 화합물의 극성에 따라 조정하였다. 소량의 트라이에틸아민, 아세트산 또는 기타 염기성이나 산성 시약도 조정을 위해 첨가될 수 있다.
실시예
실시예 1: ((1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필)(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-일)메탄온(1)의 제조
1
단계 1: tert-부틸 3-(((트라이플루오로메틸)설폰일)옥시)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트(1b)의 합성
칼륨 헥사메틸다이실라자이드(KHMDS, 10.7 mL, 10.7 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중 tert-부틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(2.00 g, 8.88 mmol)의 혼합된 용액에 -78℃에서 질소 분위기 하에 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 무수 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중 N-페닐비스(트라이플루오로메탄설폰일)이미드(3.82 g, 10.7 mmol)의 용액을 적가하고, 첨가 완료 후, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 암모늄 클로라이드(20 mL)의 포화 수용액의 첨가에 의해 ??칭(quenching)하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)에 의해 추출하였다. 유기 층을 칼륨 하이드록사이드(1 mol/L) 및 포화 염수의 용액으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트, 10/1 내지 2/1)에 의해 정제하여 3.10 g의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율: 97.8%.
단계 2: tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트(1d)의 합성
Pd(dppf)Cl2 다이클로로메탄 착물(423 mg, 0.518 mmol)을 다이옥산(50 mL) 중 화합물 1b(3.70 g, 10.4 mmol), 칼륨 아세테이트(3.05 g, 31.1 mmol) 및 피나콜 다이보레이트(1c)(2.90 g, 11.4 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하였다. 혼합물을 물(40 mL)에 첨가하고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 2/1)에 의해 정제하여 1.20 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 34.6%.
단계 3: tert-부틸 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트(1f)의 합성
Pd(dppf)Cl2(262 mg, 0.358 mmol)를 다이옥산(40 mL) 및 물(10 mL) 중 화합물 1d(1.20 g, 3.58 mmol), 칼륨 카보네이트(1.24 g, 8.95 mmol) 및 2,4-다이클로로피리미딘(1e)(534 mg, 3.58 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하였다. 혼합물을 물(40 mL)에 첨가하고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 830 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 72.1%.
단계 4: tert-부틸 3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-카복실레이트(1h)의 합성
p-톨루엔설폰산(37.3 mg, 0.217 mmol)을 다이옥산(10 mL) 중 화합물 1f(700 mg, 2.17 mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-아민(1g)(211 mg, 2.17 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전식 증발에 의해 제거하였다. 혼합물을 물(40 mL)에 첨가하고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 600 mg의 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 수율: 72.4%.
단계 5: 4-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드(1i)의 합성
HCl/1,4-다이옥산(6 mL, 4 M)을 다이클로로메탄(6 mL) 중 화합물 1h(200 mg, 0.524 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 저온에서 농축하여 157 mg의 조질 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: ((1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필)(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-일)메탄온(1)의 합성
2-(7-옥시도벤조트라이아졸)-N,N,N,N-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트(HATU, 224 mg, 0.590 mmol)를 N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중 (1S,2R)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복실산(1j)(51 mg, 0.492 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 화합물 1i(132 mg, 0.414 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(DIEA, 190 mg, 1.48 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 분취용 액체 크로마토그래피(컬럼: 30 mm x 250 mm; 패킹: C18, 10 μm; 방법: 2 내지 22분, 아세토니트릴 10-40%; 파장: 254 nm; 유량: 45 mL/분; 이동상: 아세토니트릴, 물)로 정제하여 95.0 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 59.4%.
LC-MS: m/z 369 [M+H]+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 9.34 (s, 1H), 8.34-8.32 (m,1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28-7.11(m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 5.94-4.61 (m, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.63-2.49 (m, 2H), 2.39-2.25 (m, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.01-1.83 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.37-1.19 (m, 1H), 1.11-1.07 (m, 1H).
실시예 1-a 및 1-b: ((1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필)((1S,5R)-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-일)메탄온 및 ((1S,2R)-2-플루오로사이클로프로필)((1R,5S)-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-일)메탄온의 제조
화합물 1-a 및 1-b를 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 화합물 1로부터 분해하였다.
SFC 분해 조건: 컬럼 모델: AD-H 4.6 mm x 250 mm, 5 μm, 이동상: MeOH(0.2% NH3·H2O)/CO2 = 40:60, 유량: 40 g/분, 컬럼 온도: 40℃.
화합물 1-a:
체류 시간: 14.97분.
LC-MS: m/z 369[M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): 9.32 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.20,1H), 7.79 (d, J = 5.60,1H), 7.47 (s, 1H), 7.17-7.14(m, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 5.00-4.61 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.90-2.80(m, 1H),2.62-2.47 (m, 2H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.22-2.05(m, 1H), 2.00-1.86(m, 1H), 1.76-1.62(m, 1H), 1.35-1.17(m, 1H), 1.07-1.04(m, 1H).
화합물 1-b:
체류 시간: 17.98분.
LC-MS: m/z 369[M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): 9.36 (s, 1H), 8.35-8.33 (m,1H), 7.82 (s,1H), 7.51 (s, 1H), 7.30-7.05(m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 4.90-4.63 (m, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 1H), 1.42-1.33 (m, 1H), 1.19-1.07 (m, 1H).
실시예 2: ((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)(3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-일)메탄온(2)의 제조
(1S,2R)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복실산(1j)이 (1R,2S)-2-플루오로사이클로프로판-1-카복실산(2a)으로 대체된 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 제조 방법을 사용하여 표제 화합물 2를 수득하였다.
분취용 액체 크로마토그래피 방법: 컬럼: 30 mm x 250 mm; 패킹: C18, 10 μm; 방법: 2 내지 22분, 아세토니트릴 10-50%; 파장: 254 nm; 유량: 45 mL/분; 이동상: 아세토니트릴, 물.
LC-MS: m/z 365 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ ppm 9.34 (s, 1H), 8.34-8.30 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 4.98-4.64 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.68-2.50 (m, 2H), 2.35-2.24 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.80-1.61 (m, 1H), 1.41-1.34 (m, 1H), 1.18-1.05 (m, 1H).
실시예 2-a 및 2-b: ((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)((1S,5R)-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-일)메탄온 및 ((1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필)((1R,5S)-3-(2-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)아미노)피리미딘-4-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-8-일)메탄온의 제조
화합물 2-a 및 2-b를 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)에 의해 화합물 2로부터 분해하였다.
SFC 분해 조건: 컬럼 모델: AD-H 4.6 mm x 250 mm, 5 μm, 이동상: MeOH(0.2% NH3·H2O)/CO2 = 40:60, 유량: 40 g/분, 컬럼 온도: 40℃.
화합물 2-a:
체류 시간: 12.53분.
LC-MS: m/z 369 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ9.35 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 4.90-4.63 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.91-2.89 (m, 1H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.47-2.29 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.74-1.58 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 1H), 1.14-1.08 (m, 1H).
화합물 2-b:
체류 시간: 15.46분.
LC-MS: m/z 369 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.35 (s, 1H), 8.35-8.33 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 5.03-4.65 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.91-2.89 (m, 1H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.48-2.28 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.84-1.65 (m, 1H), 1.38-1.33 (m, 1H), 1.20-1.06 (m, 1H).
생물학적 평가
시험 실시예 1: JAK1 키나제에 대한 본 발명의 화합물의 생체외 억제 활성의 측정
실험 물질: JAK1 키나제(인비트로젠(Invitrogen), PV4744), ATP(프로메가(Promega), V915B), ADP-Glo 키나제 분석(프로메가, V9101), IRS1(시그널켐(Signalchem), I40-58-1000).
샘플 제조: 본 발명의 화합물 및 대조군 생성물을 DMSO 용매에 각각 용해시켜 10 mM 모액으로 제형화하였다. 화합물의 최종 반응 최대 농도는 10 μM(3-배 희석, 10 농도 구배, 및 각각의 농도 구배에 대해 2반복(duplicate) 웰)이었다.
실험 방법: 시험될 0.1 μL의 화합물을 에코(Echo)를 통해 384-웰 반응 플레이트(PE, 6007290)로 옮기고 1,000 rpm/분으로 1분 동안 원심분리하였다. 5 μL의 JAK1 키나제(4 nM의 최종 농도)를 384-웰 반응 플레이트로 옮킨 후, 1,000 rpm/분으로 1분 동안 원심분리하고, 25℃에서 15분 동안 항온처리하였다. 5 μL의 기질 혼합물(1 mM ATP, IRS1 0.05 mg/mL, 키나제 완충 용액)을 384-웰 반응 플레이트로 옮긴 후, 1,000 rpm/분으로 1분 동안 원심분리하고 25℃에서 60분 동안 항온처리하였다. 10 μL의 ADP-Glo를 384-웰 반응 플레이트로 옮긴 후, 1,000 rpm/분으로 1분 동안 원심분리하고 25℃에서 40분 동안 항온처리하였다. 20 μL의 시험 용액을 384-웰 반응 플레이트로 옮긴 후, 1,000 rpm/분으로 1분 동안 원심분리하고 25℃에서 40분 동안 항온처리하였다. RLU(상대적 발광 단위) 신호를 엔비전(Envision) 다기능 플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다. 신호 강도를 사용하여 키나제 활성의 정도를 특성규명하였다.
화합물의 IC50(절반 억제 농도)을 하기 비선형 피팅(fitting) 공식을 사용하여 얻었다:
Y = 하단 + (상단-하단)/(1+10^((LogIC50-X)*힐 슬로프(Hill Slope)));
X: 화합물의 농도의 로그값;
Y: 복사율;
하단: 최소값, 상단: 최대값, 힐 슬로프: 기울기.
JAK1 키나제에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성을 하기 표 2에 나타냈다. 0 내지 100 nM의 IC50 값을 A로 나타내고, 100 내지 300 nM의 IC50 값을 B로 나타내고, 300 내지 1,000 nM의 IC50 값을 C로 나타내고, 1,000 nM 초과의 IC50 값을 D로 나타냈다. NT는 시험되지 않음을 의미한다.
[표 1]
JAK1 키나제에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성
본 발명의 화합물이 우수한 생체외 항-JAK1 키나제 활성을 가짐을 상기 실험 결과에서 알 수 있다.
시험 실시예 2: 인간 전혈의 STAT3 신호전달 경로에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과
실험 물질: CD3(BD, 555335), pSTAT3 항체(BD, 612569), IFN-2a(Biolegend, 592702).
샘플 제조: 본 발명의 화합물 및 대조군을 DMSO 용매에 각각 용해시켜 10 mM 모액으로 제형화하였다. 화합물의 최종 반응 최대 농도는 10 μM(3-배 희석, 10 농도 구배, 및 각각의 농도 구배에 대해 2반복 웰)이었다.
실험 방법: 20 μL의 본 발명의 화합물을 180 μL의 항응고성 나트륨 헤파린을 함유하는 유세포 분석 관(BD, 352052)에 첨가하였다. 20 μL의 PBS를 대조군 관에 첨가하였다. 샘플을 37℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 2 μL의 자극 인자(stimulating factor)를 첨가한 후, 37℃에서 20분 동안 항온처리하였다. 1 mL의 적혈구 용해물을 첨가하고, 샘플을 5 내지 10회 반복하여 뒤집어 주거나 와류시킨 후, 37℃에서 10분 동안 항온처리시켰다. 샘플을 600 g에서 6 내지 8분 동안 원심분리하였다. 상청액을 버렸다. 침전물이 현탁될 때까지 혼합물을 와류시켰다. 세포를 3 mL의 PBS로 세척하고 600 g에서 6 내지 8분 동안 원심분리하였다. 상청액을 버렸다. 침전물이 현탁될 때까지 혼합물을 와류시켰다. 1 mL의 막 파쇄 용액을 첨가하고, 시스템을 부드럽게 혼합하고 얼음에서 30분 동안 항온처리하고 600 g에서 6 내지 8분 동안 원심분리하였다. 상청액을 버렸다. 침전물이 현탁될 때까지 혼합물을 와류시켰다. 세포를 세척하였다. 3 mL의 PBS를 첨가하였다. 시스템을 600 g에서 6 내지 8분 동안 원심분리하였다. 상청액을 버렸다. 침전물이 현탁될 때까지 혼합물을 와류시켰다. 상기 과정을 2회 반복하였다. 100 μL의 PBS를 각각의 염색 관에 첨가하였다. IFN-2a를 자극을 위해 첨가하고, CD3 및 pSTAT3 항체(20 μL)를 첨가하였다. 시스템을 잘 혼합하고 빛으로부터 보호하고 실온에서 60분 동안 항온처리하였다. 세포를 세척하였다. 3 mL의 PBS를 첨가하였다. 시스템을 600 g에서 6 내지 8분 동안 원심분리하였다. 상청액을 버렸다. 침전물이 현탁될 때까지 혼합물을 와류시켰다. 유세포 분석을 위해, 침전물을 암실에서 150 μL 중 현탁하였다. 화합물의 IC50(절반 억제 농도)을 하기 비선형 피팅 공식을 사용하여 얻었다:
Y = 하단 + (상단-하단)/(1+10^((LogIC50-X)*힐 슬로프));
X: 화합물의 농도의 로그값;
Y: 복사율;
하단: 최소값, 상단: 최대값, 힐 슬로프: 기울기.
IFN-2α-자극된 TYK2/JAK1-매개된 경로에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성을 하기 표 2에 나타냈다. 0 내지 100 nM의 IC50 값을 A로 나타내고, 100 내지 300 nM의 IC50 값을 B로 나타내고, 300 내지 1,000 nM의 IC50 값을 C로 나타내고, 1,000 nM 초과의 IC50 값을 D로 나타냈다. NT는 시험되지 않음을 의미한다.
[표 2]
인간 전혈의 STAT3 신호 경로에 대한 본 발명의 화합물의 억제 효과
본 발명의 화합물이 인간 전혈의 TYK2/JAK1-매개된 신호 경로에 대한 매우 우수한 억제 효과를 가짐을 표 2에서 알 수 있다.
시험 실시예 3: 래트에서의 약동학 연구
샘플 제조: 실시예 1-a 및 1-b의 화합물을 20% 사이클로덱스트린과 함께 0.2 mg/mL 및 0.5 mg/mL 용액으로 제형화시켰다.
실험 방법: 수컷 SD 래트(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.)를 사용하였고, 정맥내 용량은 1 mg/kg(정맥내, i.v)였다. 투여 전 및 투여 후 0, 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 및 8시간에 혈액을 안각 정맥총(canthus venous plexus)으로부터 수집하였다. 경구 용량은 5 mg/kg(경구, p.o)였다. 투여 전 및 투여 후 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 및 8시간에 혈액을 안각 정맥총으로부터 수집하였다. 나트륨 헤파린으로 혈액 응고를 저지하고, 4℃에서 10분 동안 3,500 rpm으로 원심분리하였다. 혈장을 수득하고, 시험할 때까지 -20℃에서 저장하였다.
실온에서 용융된 50 μL의 혈장 샘플을 정확하게 측정하고, 1.5 mL EP 관에 위치시키고, 400 μL의 베라파밀 내부 표준 작업 용액(China National Institute for Drug Control)을 첨가하였다. EP 관을 1분 동안 격렬하게 와동시키고, 16,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 상청액을 수집하고, 0.22 μm 유기 막(AS081320-T, Agela Technologies)으로 여과하고, 주사 바이알에 첨가하였다. 혈장 농도를 LC/MS(Waters UPLC I Class/TQ-S micro)에 의해 수득하였다. 래트에서 화합물 1-a 및 1-b의 주요 약동학 파라미터를 DAS3.3.0 소프트웨어에 의해 수득하였다(하기 표 3 참고).
표 3은 래트에서 화합물 1-a 및 1-b의 약동학 파라미터를 나타내고, 이때 AUC < 500 μg/L*시간은 C로 표시되고, 500 내지 1,000 μg/L*시간의 AUC는 B로 표시되고, AUC > 1,000 μg/L*시간은 A로 표시되고; Cmax < 300 μg/L은 C로 표시되고, 300 내지 500 μg/L의 Cmax는 B로 표시되고, Cmax > 500 μg/L은 A로 표시되고; T1/2 < 1시간은 B로 표시되고, T1/2 > 1시간은 A로 표시되고; F < 30%는 C로 표시되고, 30 내지 50%의 F는 B로 표시되고, F > 50%는 A로 표시된다.
[표 3]
래트에서 본 발명의 화합물 1-a 및 1-b의 약동학 파라미터
본 발명의 화합물 1-a 및 1-b가 양호한 약동학적 특성을 갖고 투여에 적합한 것을 표 3으로부터 알 수 있다.
시험 실시예 4: 래트에서 본 발명의 화합물의 AIA 약리학 연구
실험 물질: 완전 프로인드 보조제(Complete Freund's adjuvant)(Chondrex, 7027); 양성 대조군 화합물 PF-06700841(의 구조를 갖고 문헌[J Med Chem, 2018, 61 8597-8612]에 따라 제조됨).
실험 과정: 본 발명의 화합물의 생체내 효능을 조사하였다. 8주령의 암컷 Lewis 래트(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.)에 0.1 mL의 완전 프로인드 보조제를 이들의 꼬리의 베이스 상의 단일 부위에 피하 주사하고, 모델링 후 13일에 그룹화(grouping)하였다. 8개의 그룹으로 분류하였다: 정상 그룹, 모델 그룹, PF-06700841 저용량 그룹, PF-06700841 고용량 그룹, 화합물 1-a 저용량 그룹, 화합물 1-a 고용량 그룹, 화합물 1-b 저용량 그룹 및 화합물 1-b 고용량 그룹(시험될 화합물을 20% 사이클로덱스트린 용액과 함께 0.1 mg/mL 및 0.3 mg/mL 용액으로 제형화시킴). 20% 사이클로덱스트린을 모델 그룹에 투여하였고, 1 mg/kg의 시험 화합물을 저용량 그룹에 투여하였고, 3 mg/kg의 시험 화합물을 고용량 그룹에 투여하였다. 스코어를 투여 후 2일마다 평가하였다. 스코어링 기준: 0점: 발적(redness) 및 종창(swelling) 없음; 1점: 발목 관절 및 손목 관절의 경미한 발적 및 종창; 2점: 발목 관절 및 손목 관절의 중등도 발적 및 종창; 3점: 발가락 끝(fingertip)을 비롯한 발의 심각한 발적 및 종창; 4점: 여러 관절을 비롯한 사지의 최대 염증. 스코어링 결과를 Graph prism9.0 소프트웨어에 의해 분석하였다.
도 1은 본 발명의 화합물의 래트 AIA 약리학적 스코어링 결과를 도시하는 그래프이다. 저용량 그룹 및 고용량 그룹에서, 본 발명의 화합물 1-a 및 1-b의 효능이 기준 PF-06700841의 효능보다 유의하게 양호함은 상기 AIA 모델에서 생체내 효능 실험의 결과로부터 알 수 있다. 동시에, 이성질체 1-a의 효능은 이성질체 1-b의 효능보다 유의하게 양호하다.
Claims (9)
- , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 하기 화학식 1i의 화합물의 하이드로클로라이드를 하기 화학식 1j의 화합물과 알칼리성 조건 및 촉매의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하되, 상기 알칼리성 조건을 제공하는 시약이 바람직하게는 DIEA이고, 상기 촉매가 바람직하게는 HATU인, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
. - 하기 화학식 1i의 화합물의 하이드로클로라이드를 하기 화학식 2a의 화합물과 알칼리성 조건 및 촉매의 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 수득하는 단계를 포함하되, 상기 알칼리성 조건을 제공하는 시약이 바람직하게는 DIEA이고, 상기 촉매가 바람직하게는 HATU인, 화학식 2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
. - 하기 화학식 1의 화합물을 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하여 화학식 1-a의 화합물 및/또는 화학식 1-b의 화합물을 수득하는 단계를 포함하되, 보다 짧은 체류 시간을 갖는 화합물이 화학식 1-a의 화합물이고, 보다 긴 체류 시간을 갖는 화합물이 화학식 1-b의 화합물인, 화학식 1-a의 화합물 및/또는 화학식 1-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
. - 하기 화학식 2의 화합물을 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하여 화학식 2-a의 화합물 및/또는 화학식 2-b의 화합물을 수득하는 단계를 포함하되, 보다 짧은 체류 시간을 갖는 화합물이 화학식 2-a의 화합물이고, 보다 긴 체류 시간을 갖는 화합물이 화학식 2-b의 화합물인, 화학식 2-a의 화합물 및/또는 화학식 2-b의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
. - 제4항 또는 제5항에 있어서,
초임계 유체 크로마토그래피의 이동상이 메탄올 및 이산화탄소, 바람직하게는 암모니아를 함유하는 메탄올, 및 이산화탄소인, 제조 방법. - 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제7항에 따른 약학 조성물의, JAK1 및 TYK2 활성과 관련된 질병의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에서의 용도.
- 제8항에 있어서,
질병이 염증, 자가면역 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 염증이 바람직하게는 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 염증성 장 질환, 포도막염, 건선 및 아토피성 피부염으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 자가면역 질환이 바람직하게는 다발성 경화증 및 낭창으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
상기 암이 바람직하게는 유방암, 자궁경부암, 결장암, 폐암, 위암, 직장암, 췌장암, 뇌암, 피부암, 구강암, 전립선암, 골암, 신장암, 난소암, 방광암, 간암, 나팔관 종양, 난소 종양, 복막 종양, 흑색종, 고형 종양, 신경교종, 교모세포종, 간세포 암종, 유양돌기 신장종(mastoid nephroma), 두경부 종양, 백혈병, 림프종, 골수종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택되는,
용도.
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