KR20230104224A - 다중 층상 콜라겐 구조체 - Google Patents
다중 층상 콜라겐 구조체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230104224A KR20230104224A KR1020237018768A KR20237018768A KR20230104224A KR 20230104224 A KR20230104224 A KR 20230104224A KR 1020237018768 A KR1020237018768 A KR 1020237018768A KR 20237018768 A KR20237018768 A KR 20237018768A KR 20230104224 A KR20230104224 A KR 20230104224A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- collagen
- layer
- density
- layers
- present
- Prior art date
Links
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 title claims abstract description 198
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 title claims abstract description 198
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 title claims abstract description 197
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 14
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 8
- 239000000512 collagen gel Substances 0.000 claims description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 27
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 10
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 8
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 7
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 6
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 5
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000004053 dental implant Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000000635 electron micrograph Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 2
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003691 Amadori rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N D-Erythrose Natural products OCC(O)C(O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N D-erythrose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N D-threose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)C=O YTBSYETUWUMLBZ-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 206010064687 Device related infection Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010056474 Erythrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical compound OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N L-altropyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VSOAQEOCSA-N 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000549556 Nanos Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108010077077 Osteonectin Proteins 0.000 description 1
- 102000009890 Osteonectin Human genes 0.000 description 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 101000933967 Pseudomonas phage KPP25 Major capsid protein Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N alpha-D-lyxopyranose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-STGXQOJASA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 description 1
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002951 idosyl group Chemical class C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004409 osteocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 150000002972 pentoses Chemical class 0.000 description 1
- AYEKKSTZQYEZPU-RYUDHWBXSA-N pentosidine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCCCN1C=CC=C2N=C(NCCC[C@H](N)C(O)=O)N=C12 AYEKKSTZQYEZPU-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000002459 porosimetry Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000352 supercritical drying Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003641 trioses Chemical class 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
- A61L27/24—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/12—Materials or treatment for tissue regeneration for dental implants or prostheses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Prostheses (AREA)
Abstract
본 발명은 밀도가 서로 다른 층 2 이상을 구비한 다중 층상 콜라겐 구조체에 관한 것이다. 본 발명은 추가적으로 원섬유화된 콜라겐을 하나 이상의 이격 요소의 존재 하에 압축하는 것을 포함하는 이러한 다중 층상 구조체의 제조 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 밀도가 서로 다른 층 2 이상을 구비한 다중 층상 콜라겐 구조체에 관한 것이다. 본 발명은 추가적으로 원섬유화된 콜라겐 (fibrillated collagen)을 하나 이상의 이격 요소 (distancing element)의 존재 하에 압축하는 것을 포함하는 이러한 다중 층상 구조체의 제조 방법에 관한 것이다.
치과 골유도재생 (dental guided bone regeneration, GBR) 및 조직유도재생 (guided tissue regeneration, GTR)은 공지된 뼈 및 조직 증대 시술이다. GBR 및 GTR 둘다 원치않는 조직이 재생되는 뼈 또는 조직이 생장할 공간을 차지 않도록 배제하여야 한다. 차단된 공간은 뼈 기원 세포, 간엽 줄기 세포, 치은 세포, 섬유모세포 등이 증식, 이동해 뼈 형성 세포로 분화할 수 있어야 한다. 이러한 차단된 공간은 새로운 뼈가 성숙해, 최소한으로 흡수되면서 안정적이게 되도록 유지되어야 한다. GBR 시술의 최고 성공률은 뼈 이식과 원치않는 조직이 뼈가 재생되는 공간을 차지 않게 방지하는 장벽 막의 조합에 의해 달성되는 것으로, 확인된 바 있다.
다수 사례에서 치아 임플란트 주위 뼈 외피는 이상적이지 않으며, 장기간의 보호를 뒷받침하지 않는다. 자연 치아 주위 치주 질환과 유사한 임플란트 주위 감염이 수회 생길 수 있다. 다른 사례에서는 뼈 및/또는 연조직을 통한 임플란트의 반사로 인해 또는 임플란트의 금속 성분을 노출시키는 연조직의 퇴축 (recession)으로 인해 임플란트 시술의 미학적인 성과는 좋지 않을 것이다.
구강 연조직은 필요시, 예를 들어, 미학적으로, 예를 들어 구개 또는 조면으로부터 자가 조밀 결합 조직을 회수함으로써, 증대하는 것이 가능하다. 동종이계 이식 역시 널리 이용되지만, 그 결과는 제한적이다. 그러나, 이러한 시술에는 부가적인 외과적 시술이 필요할 수 있으며, 통증, 감염 또는 신체 거부 반응을 유발할 수 있다. 따라서, 당해 기술 분야에서는 자연 치아 및 치아 임플란트 주위의 연조직과 경조직을 증대하기 위한 생체적합한, 가능하게는 적어도 생분해성 기구에 대한 요구가 존재한다. 이러한 기구는 생체적합한, 가능하게는 생분해성 소재로부터 제작되어야 한다.
공지된 생체적합한, 생분해성 소재의 한가지 유형은 콜라겐이다. 콜라겐 단백질은 생체 단백질의 약 30%를 구성하며, 뼈 및 세포를 부착하기 위한 지지체로서 기능한다. 그래서, 콜라겐은, 예를 들어 세포 배양 기판으로서뿐 아니라 연골, 뼈, 인대, 각막 기질 및 피부의 조직 공학 등의 재생 의학용 스캐폴드 소재로도 사용되는, 유용한 생체재료인 것으로 알려져 있다. 또한, 콜라겐은 이식 소재, 예를 들어, 창상 드레싱 소재, 뼈 이식 소재, 지혈 소재 또는 항-유착 소재로서 사용된다.
따라서, 연조직 및 경조직에 모두 생체적합하며, 또한 이를 증대시킬 수 있으며, 각 조직 타입이 원하는 영역에서 체류하는, 콜라겐 구조체를 제작하는 것이 요망될 것이다.
본 발명은 서로 다른 밀도를 가진 2 이상의 콜라겐 층을 포함하는 층상 구조체 (layered structure)를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 각각 서로 다른 밀도를 가진 2 이상의 콜라겐 층을 포함하되, 2 이상의 콜라겐 층이 하나 이상의 제1 콜라겐 층과 하나 이상의 제2 콜라겐 층을 포함하고; 하나 이상의 제2 콜라겐 층 (저 밀도 층)이 제1 콜라겐 층 (고 밀도 층)의 최대 약 90%의 밀도를 가진, 층상 구조체를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 각각 서로 다른 밀도를 가진 2 이상의 콜라겐 층을 포함하되, 2 이상의 콜라겐 층이 하나 이상의 제1 콜라겐 층과 하나 이상의 제2 콜라겐 층을 포함하고; 하나 이상의 제2 콜라겐 층 (내층)이 2 이상의 제1 콜라겐 층 (외층)들 각 사이에 위치하는, 층상 구조체를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 각각 서로 다른 밀도를 가진 2 이상의 콜라겐 층을 포함하되, 2 이상의 콜라겐 층이 하나 이상의 제1 콜라겐 층과 하나 이상의 제2 콜라겐 층을 포함하고; 하나 이상의 제2 콜라겐 층 (내층)이 2 이상의 제1 콜라겐 층 (외층)들 각 사이에 위치하고; 하나 이상의 제2 콜라겐 층 (저밀도 층)이 2 이상의 제1 콜라겐 층 (고밀도 층) 각각에 대해 독립적으로 최대 약 90%의 밀도를 가진, 층상 구조체를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 각각 서로 다른 밀도를 가진 2 이상의 콜라겐 층을 포함하되, 2 이상의 콜라겐 층이 하나 이상의 제1 콜라겐 층과 하나 이상의 제2 콜라겐 층을 포함하고; 하나 이상의 제2 콜라겐 층 (내층)이 2 이상의 제1 콜라겐 층 (외층)들 각 사이에 위치하고; 2 이상의 제1 콜라겐 층 (저밀도 층)이 각각 독립적으로 하나 이상의 제2 콜라겐 층 (고밀도 층)의 최대 약 90%의 밀도를 가진, 층상 구조체를 제공한다.
본 발명으로서 간주되는 발명의 내용은 본 명세서의 결론 부분에서 특히 적시되고 명확하게 청구된다. 그러나, 본 발명은 목적, 특징 및 이점과 함께, 그 작동 방법 및 구성 양자에 대해, 다음의 상세한 설명을 참조하여 첨부 도면과 함께 읽을 때 가장 잘 이해될 수 있다. 본 발명의 구현예들은 예를 들어 예시되며, 첨부 도면의 도면으로 한정되지 않으며, 도면에서 동일한 참조 번호는 대응되는 동일하거나 비슷한 요소들을 표시한다.
도 1은 본 발명의 구현예들에 따른 3중 층상 콜라겐 구조체에 대한 사진촬영 이미지를 도시한다.
도 2는 본 발명의 구현예들에 따른 3중 층상 콜라겐 구조체의 2X 배율 사진을 도시한다.
도 3은 L자형 신체 결함을 복구하기 위해 이식된, 개에 이식 후 4주차 본 발명의 층상 구조의 임플란트에 대한 현미경 사진으로서, 콜라겐 구조체가 존재하고 "M"으로 표시되며, 다중 층상 콜라겐 구조체의 골화 개시가 확인된다.
도 4는 L자형 신체 결함을 복구하기 위해 이식된, 개에 이식 후 24주차 임플란트의 현미경 사진이다.
도 5는 다중 층상 콜라겐 이식 구조체의 외층 2개와 내층 1개가 존재하는, L자형 신체 결함을 복구하기 위해 이식된, 개에 이식 후 4주차 임플란트의 현미경 사진이다.
도 6a 및 6b는 본 발명의 스페이서 비-함유 (도 6a) 및 스페이서 함유 (도 6b) 구조체의 제작을 도시한 것이다.
도 7a 및 7b는 서로 다른 밀도 층을 구비한 본 발명의 다중 층상 구조체를 도시한다. 도 7a는 전자 현미경 사진 (저 해상도)이다: 다층 막의 단면 #1, #5: 다층 막의 더 조밀한 외층; #2, #3, #4: 다층 막의 덜 조밀한 내층. 도 7b는 전자 현미경 사진 (고 해상도)이다: 다층 막의 저 밀도 층과 고 밀도 층 (콜라겐 섬유가 조밀한 외양과 덜 조밀한 외양)의 비교.
도 1은 본 발명의 구현예들에 따른 3중 층상 콜라겐 구조체에 대한 사진촬영 이미지를 도시한다.
도 2는 본 발명의 구현예들에 따른 3중 층상 콜라겐 구조체의 2X 배율 사진을 도시한다.
도 3은 L자형 신체 결함을 복구하기 위해 이식된, 개에 이식 후 4주차 본 발명의 층상 구조의 임플란트에 대한 현미경 사진으로서, 콜라겐 구조체가 존재하고 "M"으로 표시되며, 다중 층상 콜라겐 구조체의 골화 개시가 확인된다.
도 4는 L자형 신체 결함을 복구하기 위해 이식된, 개에 이식 후 24주차 임플란트의 현미경 사진이다.
도 5는 다중 층상 콜라겐 이식 구조체의 외층 2개와 내층 1개가 존재하는, L자형 신체 결함을 복구하기 위해 이식된, 개에 이식 후 4주차 임플란트의 현미경 사진이다.
도 6a 및 6b는 본 발명의 스페이서 비-함유 (도 6a) 및 스페이서 함유 (도 6b) 구조체의 제작을 도시한 것이다.
도 7a 및 7b는 서로 다른 밀도 층을 구비한 본 발명의 다중 층상 구조체를 도시한다. 도 7a는 전자 현미경 사진 (저 해상도)이다: 다층 막의 단면 #1, #5: 다층 막의 더 조밀한 외층; #2, #3, #4: 다층 막의 덜 조밀한 내층. 도 7b는 전자 현미경 사진 (고 해상도)이다: 다층 막의 저 밀도 층과 고 밀도 층 (콜라겐 섬유가 조밀한 외양과 덜 조밀한 외양)의 비교.
본 발명은 각각 서로 다른 밀도를 가진 2 이상의 콜라겐 층을 포함하는 층상 구조체를 제공한다.
용어 "층상 구조체"는 하나가 다른 하나의 상부에 배치된 콜라겐 층 2 이상의 어셈블리를 망라하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 층상 구조체는 적어도 2개의 콜라겐 층을 포함하고, 이들 2개의 층은 각각 서로 다른 밀도를 가진다. 이 용어는 용어 "콜라겐 층상 구조체" 및 "콜라겐 층상 막"과 상호 호환적으로 사용된다. 층상 구조체는 기구, 매트릭스 또는 스캐폴드의 일부일 수 있다.
콜라겐은 체내 다양한 결합 조직에서 세포외 매트릭스의 주요 구조 단백질로서, 아미노산이 서로 결합되어 콜라겐 나선으로 알려진 긴 원섬유의 3중 나선으로 구성된다. 이는 주로 연골, 뼈, 힘줄, 인대 및 피부와 같은 막 및 결합 조직에서 발견된다.
콜라겐 층은 무기물화 (mineralization)의 정도에 따라 서로 다른 밀도를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 콜라겐 층은 단단하거나 (예, 뼈), 순응성이거나 (예, 힘줄) 또는 단단한 수준에서 순응성 수준까지 밀도 구배 (예, 연골)를 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 층상 구조체는 막이다. 다른 구현예에서, 층상 구조체는 이식가능한 막이다.
연조직 및/또는 경조직은, 각 콜라겐 층의 밀도 차이로 인해, 본 발명의 층상 구조체의 각각의 콜라겐 층에 의해 차별적으로 증대될 수 있다. 일부 구현예에서, 재생 조직은 6개월보다 장기간 유지될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 연조직 증식/증대, 예를 들어 융비술 (dorsal augmentation)을 위한 외과용 스캐폴드로서 이용할 수 있다. 추가적인 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 필요시, 예를 들어 탈장 복구시 연조직을 보강하기 위해 이용할 수 있다. 추가적인 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는, 치주 결함의 치료에서와 같이, 뼈 증식/증대, 예를 들어 골유도재생술 (GBR) 및 조직유도재생술 (GTR) 등의 처치에 이용할 수 있다. 본 발명의 층상 구조는 치은 증대, 안면 리프팅/복구, 연조직 및 연골의, 예를 들어 코 또는 귀의 리프팅/증대와 같이, 연조직 증식/증대에 추가적으로 이용할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 막이 위치한 영역에 따라 임의의 연조직 및 경조직의 조합 증식/증식에 이용할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 조직 및 장기에서 유착을 방지하는데 이용할 수 있다. 유착의 방지는, 내층이 분해되었을 때, 본 발명의 층상 구조체가 2개의 개별 막으로 본질적으로 분해되어 본 발명의 층상 구조체의 상부 및 하부의 조직 간의 유착을 방치하도록, 더 조밀한 콜라겐 외층보다 더 빠른 속도로 분해될 수 있는 상대적으로 저-밀도 콜라겐 내층을 포함하는, 본 발명의 층상 구조체의 사용에 의해 발생할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 치아 및 치과 임플란트 및 기타 보강 부위 (augmented site)에 대해 장기간의 보호와 심미성을 제공한다. 본원에 상세히 기술된 바와 같이, 본 발명의 이식된 층상 구조체는 부분적으로 또는 완전히 식립 (populated)되고, 분해되며, 주변 조직에 의해 대체된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체의 층들 중 하나 이상은 다양한 세포 유형의 증식 촉진을 제공한다. 일부 구현예에서, 다양한 세포 유형에 대한 촉진은 층의 밀도에 따라 결정된다. 따라서, 본 발명의 층상 구조체의 특정 영역은 잇몸 조직과 뼈 조직을 비롯한 특정 조직 유형의 증식을 촉진한다.
일부 구현예에서, 뼈 조직의 증식은 상대적으로 조밀한 콜라겐 층에서 촉진되고, 연조직의 성장은 상대적으로 덜 조밀한 콜라겐 층에서 촉진된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 고-밀도 콜라겐 층들이 주변 조직으로 노출되도록 상대적으로 고도로 조밀한 콜라겐 층들 사이에 놓인 상대적으로 덜 조밀한 콜라겐 층을 포함한다. 일부 구현예에서, 고-밀도 콜라겐 층은 뼈 조직의 성장을 촉진하고, 저-밀도 콜라겐 층은 연조직의 성장을 촉진한다. 일부 구현예에서, 섬유모세포는 콜라겐 내층으로, 예를 들어, 본 발명의 층상 구조체의 하나 이상의 고-밀도 콜라겐 층 및/또는 아래/위/주변을 통해 침투하여, 저-밀도 콜라겐 내층에서 연조직 증식을 달성할 수 있다.
일부 구현예에서, 용어 "고도로 조밀한 콜라겐 층", "상대적으로 고도로 조밀한 콜라겐 층" 등은 평균 밀도가 약 1.41g/cm3인 층을 정의한다. 나아가, 용어 "덜 조밀한 콜라겐 층", "저 밀도 콜라겐 층", "상대적으로 저-밀도 콜라겐 층" 등은 평균 밀도가 약 1.17 g/cm3인 층을 정의한다. 나아가, 용어 "약"은 언급된 값에 대한 ±10%의 범위를 망라한다. 일부 구현예에서, 상대적으로 고도로 조밀한 콜라겐 층의 밀도는 약 1.0-1.7 g/cm3 범위이다. 일부 구현예에서, 상대적으로 고도로 조밀한 콜라겐 층의 밀도는 약 1.0-2 g/cm3 범위이다. 일부 구현예에서, 상대적으로 저-밀도 콜라겐 층의 밀도는 약 0.4-1.0 g/cm3 범위이다.
일부 구현예에서, 밀도는 Hg 다공도측정법 (porosimetry)에 의해 결정한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 2 이상의 콜라겐 층을 포함하되, 하나 이상의 콜라겐 층은 상대적으로 저 밀도이고, 하나 이상의 콜라겐 층은 상대적으로 고 밀도이며, 상대적으로 저-밀도 콜라겐 층은 고 밀도 층의 최대 약 90%의 밀도를 가진다. 일부 구현예에서, 상대적으로 저-밀도 콜라겐 층은 고-밀도 층의 최대 약 85%의 밀도를 가진다. 일부 구현예에서, 상대적으로 저-밀도 콜라겐 층은 고-밀도 층의 최대 약 80%의 밀도를 가진다. 일부 구현예에서, 상대적으로 저-밀도 콜라겐 층은 고-밀도 층의 최대 약 75%의 밀도를 가진다. 일부 구현예에서, 상대적으로 저-밀도 콜라겐 층은 고-밀도 층의 최대 약 70%의 밀도를 가진다.
일부 구현예에서, 상대적으로 저-밀도 콜라겐 층은 고-밀도 콜라겐 층의 10% 내지 90%의 밀도를 가진다. 일부 구현예에서, 상대적으로 저-밀도 콜라겐 층은 고-밀도 콜라겐 층의 20% 내지 90%의 밀도를 가진다. 일부 구현예에서, 상대적으로 저-밀도 콜라겐 층은 고-밀도 콜라겐 층의 30% 내지 90%의 밀도를 가진다. 일부 구현예에서, 상대적으로 저-밀도 콜라겐 층은 고-밀도 콜라겐 층의 40% 내지 90%의 밀도를 가진다. 일부 구현예에서, 상대적으로 저-밀도 콜라겐 층은 고-밀도 콜라겐 층의 50% 내지 90%의 밀도를 가진다. 일부 구현예에서, 상대적으로 저-밀도 콜라겐 층은 고-밀도 콜라겐 층의 60% 내지 90%의 밀도를 가진다. 일부 구현예에서, 상대적으로 저-밀도 콜라겐 층은 고-밀도 콜라겐 층의 70% 내지 90%의 밀도를 가진다. 일부 구현예에서, 상대적으로 저-밀도 콜라겐 층은 고-밀도 콜라겐 층의 80% 내지 90%의 밀도를 가진다.
일부 구현예에서, 본 발명은 각각 서로 다른 밀도를 가진 2 이상의 콜라겐 층을 포함하되, 2 이상의 콜라겐 층이 하나 이상의 제1 콜라겐 층과 하나 이상의 제2 콜라겐 층을 포함하고; 하나 이상의 제2 콜라겐 층 (저 밀도 층)이 제1 콜라겐 층 (고 밀도 층)의 최대 약 90%의 밀도를 가진, 층상 구조체를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 각각 서로 다른 밀도를 가진 2 이상의 콜라겐 층을 포함하되, 2 이상의 콜라겐 층이 하나 이상의 제1 콜라겐 층과 하나 이상의 제2 콜라겐 층을 포함하고; 하나 이상의 제2 콜라겐 층 (내층)이 2 이상의 제1 콜라겐 층 (외층)들 각 사이에 위치하는, 층상 구조체를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 각각 서로 다른 밀도를 가진 2 이상의 콜라겐 층을 포함하되, 2 이상의 콜라겐 층이 하나 이상의 제1 콜라겐 층과 하나 이상의 제2 콜라겐 층을 포함하고; 하나 이상의 제2 콜라겐 층 (내층)이 2 이상의 제1 콜라겐 층 (외층)들 각 사이에 위치하고; 하나 이상의 제2 콜라겐 층 (저밀도 층)이 2 이상의 제1 콜라겐 층 (고밀도 층) 각각에 대해 독립적으로 최대 약 90%의 밀도를 가진, 층상 구조체를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 각각 서로 다른 밀도를 가진 2 이상의 콜라겐 층을 포함하되, 2 이상의 콜라겐 층이 2 이상의 제1 콜라겐 층과 하나 이상의 제2 콜라겐 층을 포함하고; 하나 이상의 제2 콜라겐 층 (내층)이 2 이상의 제1 콜라겐 층 (외층)들 각 사이에 위치하고; 2 이상의 제1 콜라겐 층 (저밀도 층)이 각각 독립적으로 하나 이상의 제2 콜라겐 층 (고밀도 층)의 최대 약 90%의 밀도를 가진, 층상 구조체를 제공한다.
일부 구현예에서, 2 이상의 콜라겐 층은 하나 이상의 제1 콜라겐 층과 하나 이상의 제2 콜라겐 층을 포함하고, 여기서 하나 이상의 제1 콜라겐 층은 하나 이상의 제2 콜라겐 층의 밀도에 대해 적어도 90% 높은 밀도를 가진다.
일부 추가적인 구현예에서, 2 이상의 제1 콜라겐 층은 독립적으로 하나 이상의 제2 콜라겐 층의 밀도보다 적어도 90% 높은 밀도를 가진다.
일부 추가적인 구현예에서, 하나 이상의 제2 콜라겐 층은 2 이상의 제1 콜라겐 층 각각의 밀도보다 적어도 90% 높은 밀도를 가진다.
일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 콜라겐 층을 2, 3, 4 또는 5개 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 각각 서로 다른 밀도를 가진 다중 층을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 정의된 별도의 층들을 포함하지 않으며; 오히려 기구의 하나 이상의 섹션이 서로 다르고, 가능하게는 기구의 다른 섹션과는 밀도 차이가 있도록, 밀도 구배를 포함한다. 일부 구현예에서, 다양한 섹션들의 밀도는 0.4-2 g/cm3 범위이다. 일부 구현예에서, 상대적으로 고도로 조밀한 콜라겐 층의 밀도는 약 1.0-1.7 g/cm3 범위이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 외층이 고도로 조밀하고 내층은 상대적으로 저 밀도인, 콜라겐 층을 3개 포함한다. 일부 구현예에서, 내층은 겔-유사 층일 수 있다. 일부 구현예에서, 더 조밀한 외층은 내층과는 다른 두께를 가진다. 일부 구현예에서, 내층의 두께는 외층 두께보다 더 두껍다.
일부 구현예에서, 내층은 약 0.5-5.0 mm의 두께를 가진다. 일부 구현예에서, 내층은 약 0.5-1.0 mm의 두께를 가진다. 일부 구현예에서, 내층은 약 1.0-2.0 mm의 두께를 가진다. 일부 구현예에서, 내층은 약 2.0-3.0 mm의 두께를 가진다. 일부 구현예에서, 내층은 약 3.0-4.0 mm의 두께를 가진다. 일부 구현예에서, 내층은 약 4.0-5.0 mm의 두께를 가진다.
일부 구현예에서, 외층은 약 0.05-0.4 mm의 두께를 가진다. 일부 구현예에서, 외층은 약 0.05-0.1 mm의 두께를 가진다. 일부 구현예에서, 외층은 약 0.1-0.2 mm의 두께를 가진다. 일부 구현예에서, 외층은 약 0.2-0.3 mm의 두께를 가진다. 일부 구현예에서, 외층은 약 0.3-0.4 mm의 두께를 가진다.
본 발명의 층상 구조체의 일 구현예를, 예를 들어, 도 1 (확대하지 않은 사진촬영 이미지) 및 도 2 (장치 단면에 대한 2X 확대)에 도시한다. 일부 구현예에서, 외층의 평균 밀도는 약 1.41g/cm3이다. 일부 구현예에서, 내층의 평균 밀도는 약 1.17g/cm3이다. 일부 구현예에서, 외층의 밀도는 약 1.0-1.7 g/cm3 범위이다. 일부 구현예에서, 내층의 밀도는 약 0.4-1.0 g/cm3 범위이다.
본 발명의 구현예는 콜라겐을 용기에 투입하는 단계; 콜라겐으로부터 원섬유를 형성하여 (fibrillating) 콜라겐 원섬유를 포함하는 콜라겐 겔을 제공하는 단계; 콜라겐 겔을 이격 요소의 존재 하에 압축하여, 서로 다른 밀도를 가진 2 이상의 층을 제공하는 단계; 콜라겐 겔을 가교하는 단계; 가교된 콜라겐을 건조하는 단계를 포함하는, 본 발명의 층상 구조체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 콜라겐은 원섬유 형성제 (fibrillation agent)를 이용해 원섬유로 형성된다. 콜라겐은 당해 기술 분야에 공지된 임의 방법에 의해 원섬유화될 수 있다. 일부 구현예에서, 콜라겐은 이의 pH를 중화함으로써, 예를 들어, 이를 중성 또는 염기성 pH를 가진 완충액과의 혼합을 이용함으로써, 원섬유화된다. 일부 구현예에서, 원섬유 형성제는 인산나트륨, Tris HCl, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨과 같은 하나 이상의 염기 및/또는 염을 함유할 수 있다.
콜라겐이 원섬유화되면, 이를 이격 요소의 존재하에 적어도 부분적으로 압축하여, 서로 다른 밀도를 가진 2 이상의 층을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 콜라겐의 압축은 층이 형성되도록 이루어진다. 예를 들어, 콜라겐 압축시, 이의 외층이 내층에 비해 더 압축되고, 콜라겐, 특히 내층/들은 이격 요소의 존재로 인해 완전히 압축되진 않는다. 따라서, 압축은 임의의 적절한 상태에서 중단될 수 있으며, 예를 들어, 상대적으로 조밀한 층이 기구의 외측에 형성되고 상대적으로 덜 조밀한 층이 내부에 형성되었을 때, 중단될 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 외층이 내층보다 더 강하게 압축된다. 일부 구현예에서, 외층 2개가 내층 하나보다 더 강하게 압축되어, 상대적으로 고밀도 외층 2개와 상대적으로 저 밀도 내층 1개가 구비된 3중-층상 콜라겐 본체가 제공된다. 일부 구현예에서, 외층 2개가 내층 1개보다 더 강하게 압축되어, 상대적으로 고 밀도의 제1 외층 하나, 제1 외층보다 밀도가 낮은 제2 외층, 및 상대적으로 저 밀도 내층을 가진, 3중-층상 콜라겐 본체가 제공된다. 일부 구현예에서, 압축은 본 발명의 층상 구조체에서 외층의 고 밀도에서 내층의 저 밀도에 이르는, 밀도 구배를 제공한다. 외층 2개는 내층보다는 밀도가 더 높지만, 서로 비슷한 밀도 (약 10% 편차)를 가지거나 또는 다른 밀도를 가질 수 있다.
전술한 바와 같이, 콜라겐은 압축 요소, 예를 들어 중량이 원섬유화된 콜라겐을 완전히 압축하지 않도록 방지하는 하나 이상의 이격 요소의 존재 하에 압축한다. 원섬유화된 콜라겐을 이격 요소 없이 (도 6a) 및 이격 요소를 사용해 (도 6b) 압축하는 것을 도시한, 도 6a 및 6b를 참조한다. 나타낸 바와 같이, 이격 요소는 압축 요소와 반응 용기의 바닥 사이에 간격을 형성하므로, 압축 요소가 원섬유화된 콜라겐을 완전히 압축하지 않도록 방지한다. 즉, 제시된 바와 같이, 이격 요소의 존재 하에 압축시, 제조되는 본 발명의 다층 층상 구조체는 이격 요소를 사용하지 않고 제조한 본 발명의 층상 구조체보다 더 두껍다. 본 발명의 다중 층상 구조체의 최종 두께는 이격 요소의 높이에 적어도 일부 좌우된다.
일부 구현예에서, 이격 요소의 높이는 약 0.1-10 mm이다. 일부 구현예에서, 이격 요소의 높이는 약 0.1-1.0 mm이다. 일부 구현예에서, 이격 요소의 높이는 약 1.0-2.0 mm이다. 일부 구현예에서, 이격 요소의 높이는 약 2.0-3.0 mm이다. 일부 구현예에서, 이격 요소의 높이는 약 3.0-4.0 mm이다. 일부 구현예에서, 이격 요소의 높이는 약 4.0-5.0 mm이다. 일부 구현예에서, 이격 요소의 높이는 약 5.0-6.0 mm이다. 일부 구현예에서, 이격 요소의 높이는 약 6.0-7.0 mm이다. 일부 구현예에서, 이격 요소의 높이는 약 7.0-8.0 mm이다. 일부 구현예에서, 이격 요소의 높이는 약 8.0-9.0 mm이다. 일부 구현예에서, 이격 요소의 높이는 약 9.0-10 mm이다.
일부 구현예에서, 이격 요소는 Teflon™, 스테인리스 스틸, 규소, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 또는 이들의 임의 조합과 같이, 콜라겐 제조 공정을 간섭하지 않으면서, 원하는 간격을 제공할 수 있는 임의의 적절한 재료로 제조된다. 일부 구현예에서, 이격 요소는 반응 용기에 고정된다. 일부 구현예에서, 이격 요소는 반응 용기에 수직으로 배치된다. 일부 구현예에서, 이격 요소는 압축하기 전 임의 단계에서 반응 용기에 부가될 수 있다. 일부 구현예에서, 이격 요소는 원섬유화된 콜라겐이 이격 요소를 부가하기 전 과도하게 압축되지 않는 한, 압축 공정 중의 임의 단계에 반응 용기에 부가될 수 있다. 다른 구현예에서, 원섬유화된 콜라겐은 압축하기 전 이격 요소를 구비한 반응 용기로 이송될 수 있다. 압축이 완료되면, 이격 요소는, 이격 요소를 반응 용기에서 제거하거나 또는 본 발명의 다중 층상 구조체를 반응 용기에서 꺼냄으로써, 본 발명의 제조된 다중 층상 구조체로부터 분리할 수 있다.
콜라겐이 적어도 일부 압축되면, 당해 기술 분야에서 공지된 임의 방법에 따라 가교 처리될 수 있다. 일부 구현예에서, 압축된 콜라겐 겔을 가교제와 접촉시킨다.
일부 구현예에서, 콜라겐은 효소 매개 공정에 의해, 물리적 처리 (예, 열, UV 조사)에 의해, 또는 화학적 가교제의 이용에 의해 가교되며, 가교제는 환원당 (reducing sugar), 환원당 유도체 또는 이들의 임의 조합과 같은 환원제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 가교제는, α-탄소가 수성 용액에서 알데하이드 또는 케톤 상태인, 알데하이드 또는 케톤 모노 당 또는 모노 당 유도체를 포함한다. 일부 구현예에서, 가교제는 US 6,346,515에 상세히 기술된 바와 같은 화합물 및 시약을 포함하며, 이는 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 이 문헌에 상세히 기술된 바와 같이, 환원당은 콜라겐 분자의 아미노산의 α 또는 ε 아미노 기와 함께 쉬프 염기 (Schiff base)를 형성할 수 있다. 쉬프 염기는 이후 아마도리 전이 (Amadori Rearrangement)를 이행하여 케토아민 산물을 형성할 수 있다. 그런 후 인접한 케토아민 기 2개가 축합되어, 안정한 분자간 또는 분자내 가교를 형성할 수 있다.
환원제로는 예를 들어 글리세로스, 트레오스, 에리트로스, 릭소스, 자일로스, 아라비노스, 리보스, 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 굴로스, 이도스, 갈락토스, 탈로스 또는 임의의 기타 디오스, 트리오스, 테트로스, 펜토스, 헥소스, 셉토스, 옥토스, 나노스 또는 데코스 또는 이들의 임의 조합을 망라할 수 있다. 예를 들어, 가교제가 리보스를 포함하는 경우, 펜토시딘 기 (pentosidine group)를 경유한 안정한 가교가 형성될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체의 분해 속도는 콜라겐 원섬유들 간의 가교 정도에 의해 제어될 수 있다. 가교 정도는, 예를 들어, 콜라겐 원섬유를 가교제에 노출시키는 동안의 가교제의 농도, 온도 및 시간에 의해 제어할 수 있다. 일부 구현예에서, 가교는 가교제 농도 약 0.01%-5% 범위에서 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 가교는 약 20-40℃의 온도 범위에서 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 가교는 약 6-360시간의 시간 범위 동안 이루어질 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체를 둘러싼 조직이 적어도 부분적으로 경시적으로 재생되어, 본 발명의 층상 구조체를 대체하게 된다. 따라서, 본 발명의 층상 구조체는 주변 조직을 내부로 증식시키기 위한 공간을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체의 제조 공정에 이용되는 이격 요소는, 콜라겐이 기구의 제조 중에 완전히 압축되지 않게 하므로, 콜라겐 분자들 사이에 공극 (void)을 가진 본 발명의 층상 구조체를 제공해준다. 형성된 공극은 주변 조직이 형성된 공간으로 침투하여 그 안에서 증식해, 경시적으로 분해되는 콜라겐을 대체할 수 있게 한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 석회화 (calcification)되고, 이후 골화 (ossification)되어 골 세포 집단을 위한 베이스를 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 생분해성이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 약 3-24개월 이내에 생분해된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 약 4-8개월 이내에 생분해된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 약 5-7개월 이내에 생분해된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 약 3-10개월 이내에 생분해된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 약 10-17개월 이내에 생분해된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 약 17-24개월 이내에 생분해된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 약 6개월 이내에 생분해된다. 본 발명의 층상 구조체는 약 70, 80, 90 또는 95% 이상 분해되면, 생분해된 것으로 간주함에 유념한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체의 여러 층들은 그 밀도에 따라 서로 다른 속도로 분해될 수 있다. 일부 구현예에서, 더 조밀한 층이 덜 조밀한 층보다 더 느린 속도로 분해된다.
일부 구현예에서, 콜라겐이 가교되면, 본 발명의 제조된 층상 구조체를 세척해, 원섬유 형성제, 가교제, 비-가교된 콜라겐 등과 같은 남아있는 반응제들을 제거한다. 추가적인 구현예에서, 콜라겐 막은 이후 공기 건조, 냉동-건조, 임계점 건조 또는 이들의 임의 조합과 같은 임의의 적절한 수단에 의해 적어도 일부 탈수 처리한다. 건조 공정은 본 발명의 다중 층상 구조체를 추가로 멸균 처리하고 건조해, 이의 보관 수명을 효과적으로 연장할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 탈수된 다중 층상 구조체에서 층들은 덜 명확할 수 있으며; 그러나, 일부 구현예에서, 물, 식염수, 혈액, 포스페이트-완충화된 염수 (PBS) 용액 등과 같은 임의의 적절한 수화제를 이용한 재수화로 본 발명의 다중 층상 구조체의 3차원 구조를 회복시킬 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 다중 층상 구조체는 시험관내에서 재수화된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 다중 층상 구조체는 생체내에서 재수화된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 다양한 치료학적 효과를 가진 활성 물질을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 활성 물질은 가교제에 의해, 예를 들어 환원당에 의해, 또는 콜라겐에 결합하는 본래의 성향에 의해 본 발명의 층상 구조체 내부에 고정된다. 이러한 활성 물질은, 본 발명의 층상 구조체가 점진적으로 생분해되는 동안에, 점차 체내 분비되어, 방출 제어형 시스템을 제공할 수 있다. 이러한 활성 물질로는 항-미생물제, 항-염증제, 조직 재생 유도 특성을 가진 성장인자 등 뿐만 아니라 이들의 임의 조합을 망라할 수 있다.
항-미생물제로는 페니실린, 세팔로스포린, 테트라사이클린, 스트렙토마이신, 겐타마이신, 설폰아미드 및 미코나졸이 있을 수 있다. 항-염증제로는 코르티손, 이의 합성 유도체 등이 있을 수 있다. 조직 재생 유도 인자로는 분화 인자, 골 형태형성 단백질, 부착 인자 (attachment factor) 및 성장인자, 예를 들어, 섬유모세포 성장인자, 혈소판 유래 성장인자, 형질전환 성장인자, 백악질 성장인자, 인슐린-유사 성장인자 등이 있을 수 있다.
일부 구현예에서, 폴리락트산 (PLA), 폴리글리콜라이드 (PGA), 키토산, 히알루론산 및 이의 혼합물과 같은 부가적인 생분해성 물질이 첨가될 수 있다. 추가적인 구현예에서, 삼칼슘인산, 산화규소, 수산화인회석과 같은 임의 유형의 물질이 첨가될 수 있다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 층, 예를 들어 뼈의 방향으로 배치될 조밀한 외층 상으로 또는 층 내로 인간 세포, 골 세포, 세포 배양물, 섬유모세포, 연골 세포, (중간엽) 줄기 세포, 골세포 (osteocyte), 지방세포, 내피 세포와 같은 세포가 시딩 (seeding)될 수 있다. 이러한 층은 영양분, 예를 들어 미네랄 함유 체액 등을 기구의 내층으로 또는 기구 아래에서 확인되는 조직으로 공급할 가능성을 제공하면서, 동시에 기구의 내층 및 기구 아래의 조직을 다른 세포 유형과의 직접적인 상호작용으로부터 보호하기 위한, 보호성, 반-투과성 층으로서 작용할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 다중 층상 구조체는, 특정 세포 유형이 이를 통과하기 위해 필요한 크기보다 더 작은, 하나 이상의 층의 기공 크기로 인해, 내층 및/또는 기구 아래 조직과의 상호작용을 방지한다.
일부 구현예에서, 본 발명의 다중 층상 구조체는 공간-유지 물질 ("공간 유지 장치 (space maintainer)" 또는 "스페이서 (spacer)")와 함께 이용할 수 있다. 용어 "와 함께"는 공간 유지 장치가 본 발명의 다중 층상 구조체에 인접하거나, 임의의 적절한 수단에 의해 본 발명의 층상 구조체에 부착되거나, 또는 본 발명의 층상 구조체에 통합되어 사용되는 것을 망라하는 것으로 의도된다.
공간 유지 장치는 재생 중인 세포가 이동해 재집락을 형성할 수 있는 공간을 유지하기 위해 일부 공정에서 이용될 수 있다. 일부 경우에, 이러한 공간은 자연적으로, 예를 들어 종양을 뼈에서 적출하였을 경우에, 생긴다. 다른 경우에, 이러한 공간은 예를 들어 다양한 유형의 치주 또는 뼈 병변에서는 이용가능하지 않다. 이러한 경우, 콜라겐 막과 재생 조직 사이에 충진 물질을 삽입할 필요가 있을 수 있다. 공간 유지 장치에 대한 예는 (i) 히알루로난 (히알루론산), (ii) 냉동 건조된 무기물 함유 뼈, (iii) 단백질 제거된 뼈 (deproteinazed bone), (iv) 합성 수산화인회석, (v) 오스테오칼신 (osteocalcin) 또는 비트로넥틴 (vitronectin)으로 농화된, (ii)-(iv)에 언급된 것 이외의 결정질 물질, 및 (vi) 열-처리된 탈회된 뼈 (demineralized bone)가 있으며, 여기서 뼈-유래 물질은 인간 기원의 것일 수 있다. 또한, 히알루로난과 하나 이상의 기타 공간 유지 장치의 조합과 같은 임의의 전술한 공간 유지 장치들의 조합도 가능하다.
재생 부위의 크기, 형태 및 위치에 따른 다양한 활용들에서, 공간 유지 장치는 전술한 항-세균제, 항-염증제 및 조직-유도 인자로 농화될 수 있거나; 및/또는 공간 유지 장치 매트릭스, 예를 들어 콜라겐, 피브린, 파이브로넥틴, 오스테오넥틴, 오스테오폰틴, 테나신, 트롬보스폰딘; 및/또는 헤파린 설페이트, 더마탄 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 케라탄 설페이트 등의 글리코스아미노글리칸을 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 매트릭스 단백질의 형태 유지를 돕도록 의도된 물질로 농화될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 층상 구조체는 조직이 재생될 공간을 채우도록 설계된다. 즉, 조직이 재생되어 생분해 중인 본 발명의 층상 구조체를 대체할 수 있으므로, 공간 유지 장치의 사용이 필수가 아닐 수도 있다. 일부 구현예에서, 본원에 상세히 기술된 바와 같이, 본 발명의 층상 구조체는 임의의 크기 또는 형태를 갖도록 제조될 수 있다.
이제, 개의 L자형 뼈 결함부에 4주 이식한 현미경 사진을 제시한 도 3-5를 참조하여 기술한다. 기구의 중간 층 (화살표)에서 진행되는 초기 골화에 주목한다. 기구의 본래의 콜라겐 매트릭스가 표시된다 (M)(도 3).
도 4는 개의 L자형 뼈 결함부에 24주 이식한 현미경 사진이다. 기구의 중간 층에서 진행된 골화 (화살표)에 주목한다.
도 5는 개의 L자형 뼈 결함부에 4주 이식한 현미경 사진이다. 두드러진 3중 층 구조의 막이 연조직에 의해 둘러싸여 있다 (* 저 밀도; 화살표: 고 밀도)
일부 구현예에서, 본 발명의 다중 층상 구조체는 US 62/317,569에 상세히 기술된 바와 같이 내부 스캐폴드를 포함하며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명이 운영될 수 있는 방식을 더 잘 이해하기 위해, 본 발명에 따른 공정을 기술한 다음과 같은 실시예가 제공된다.
실시예
실시예
1
콜라겐 분액 320 ml을 200 mM 인산나트륨 pH 11.2로 구성된 원섬유화 완충제 30 ml과 혼합하였다. 원섬유화 완충제와 혼합한 후, 막의 원하는 최종 두께를 유지하기 위해 3 mm 높이의 테플론-기재의 이격 요소가 구비된 11 x 16 cm 성형 플레이트에 콜라겐을 부었다. 원섬유화는 37℃에서 18시간 동안 진행하였다. 수득된 겔을 37℃에서 10시간 동안 1 kg 중량을 가하여 압축하였으며, 이때 이격 요소가 압축시 중량과 성형 플레이트 바닥부 사이에 적어도 3 mm 간격이 유지되도록 하였다. 콜라겐 시트를 리보스 10 g, 에탄올 158 g 및 PBS 790 g의 여과한 0.2 미크론 매질에서 37℃에서 11일 동안 가교 처리하였다. 형성된 막을 이후 물로 헹구고, 에탄올로 탈수 처리한 다음 동결건조에 의해 건조하였다. 도 1은 제조된 젖은 콜라겐 막에 대한 저 배율 사진을 도시하고, 도 2는 제조된 젖은 콜라겐 막의 단면에 대한 고 배율 사진을 도시힌다.
본 발명의 특정 특징들이 본원에서 예시되고 설명되었지만, 당해 기술 분야의 당업자라면 여러가지 수정, 대체, 변경 및 균등물을 생각할 수 있다. 따라서, 첨부된 청구범위는 본 발명의 진정한 정신에 속하는 이러한 모든 수정 및 변경을 망라하는 것으로 의도된 것임을 이해해야 한다.
Claims (8)
- 각각 서로 다른 밀도의 콜라겐 층을 2 이상 포함하는 층상 구조체 (layered structure).
- 제1항에 있어서, 2 이상의 콜라겐 층이 하나 이상의 제1 콜라겐 층과 하나 이상의 제2 콜라겐 층을 포함하고; 상기 하나 이상의 제2 콜라겐 층 (저 밀도 층)이 상기 제1 콜라겐 층 (고 밀도 층)의 최대 약 90%의 밀도를 가진, 층상 구조체.
- 제1항에 있어서, 2 이상의 콜라겐 층이 2 이상의 제1 콜라겐 층과 하나 이상의 제2 콜라겐 층을 포함하고; 상기 하나 이상의 제2 콜라겐 층이 2 이상의 제1 콜라겐 층 사이에 위치한, 층상 구조체.
- 제3항에 있어서, 하나 이상의 제2 콜라겐 층 (저밀도 층)이 2 이상의 제1 콜라겐 층 (고밀도 층) 각각에 대해 독립적으로 최대 약 90%의 밀도를 가진, 층상 구조체.
- 하기 단계를 포함하는, 제1항에 따른 층상 구조체의 제조 방법:
콜라겐을 용기에 투입하는 단계;
상기 콜라겐을 원섬유화 (fibrillating)하여 콜라겐 원섬유를 포함하는 콜라겐 겔을 제공하는 단계;
콜라겐 겔을 이격 요소의 존재 하에 압축하여, 서로 다른 밀도를 가진 2 이상의 층을 제공하는 단계;
콜라겐 겔을 가교하는 단계; 및
가교된 콜라겐을 건조하는 단계. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 층상 구조체를 포함하는 연조직 증식/증대용 외과적 스캐폴드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 층상 구조체를 투여하는 것을 포함하는 연조직 보강 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 층상 구조체를 투여하는 것을 포함하는, 골유도재생술 (guided bone regeneration, GBR) 및 조직유도재생술 (guided tissue regeneration, GTR)을 포함한 뼈 증식/증대 처치 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202063109888P | 2020-11-05 | 2020-11-05 | |
US63/109,888 | 2020-11-05 | ||
PCT/IL2021/051315 WO2022097149A1 (en) | 2020-11-05 | 2021-11-04 | Multi-layered collagen structure |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20230104224A true KR20230104224A (ko) | 2023-07-07 |
Family
ID=81457732
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237018768A KR20230104224A (ko) | 2020-11-05 | 2021-11-04 | 다중 층상 콜라겐 구조체 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240016977A1 (ko) |
EP (1) | EP4240435A4 (ko) |
JP (1) | JP2023549057A (ko) |
KR (1) | KR20230104224A (ko) |
CN (1) | CN116963787A (ko) |
AU (1) | AU2021375535A1 (ko) |
CA (1) | CA3194691A1 (ko) |
IL (1) | IL302143A (ko) |
TW (1) | TWI811836B (ko) |
WO (1) | WO2022097149A1 (ko) |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3652750B2 (ja) * | 1995-10-18 | 2005-05-25 | 富士ゼロックス株式会社 | プリンタ装置 |
ITMI20050343A1 (it) * | 2005-03-04 | 2006-09-05 | Fin Ceramica Faenza S R L | Sostituto cartilagineo e osteocindrale comprendente una struttura multistrato e relativo impiego |
WO2010084481A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Royal College Of Surgeons In Ireland | Layered scaffold suitable for osteochondral repair |
GB201003656D0 (en) * | 2010-03-05 | 2010-04-21 | Tigenix Ltd | Fabrication process |
JP6025824B2 (ja) * | 2011-05-24 | 2016-11-16 | タケダ エイエスTakeda AS | 巻回されたコラーゲン支持体 |
EP3185918B1 (en) * | 2014-08-28 | 2021-08-18 | MiMedx Group, Inc. | Collagen reinforced tissue grafts |
CN212308516U (zh) * | 2019-11-21 | 2021-01-08 | 郑州湃生医疗器械有限公司 | 一种口腔用胶原基质盖 |
-
2021
- 2021-11-04 CN CN202180074838.3A patent/CN116963787A/zh active Pending
- 2021-11-04 IL IL302143A patent/IL302143A/en unknown
- 2021-11-04 WO PCT/IL2021/051315 patent/WO2022097149A1/en active Application Filing
- 2021-11-04 JP JP2023524919A patent/JP2023549057A/ja active Pending
- 2021-11-04 CA CA3194691A patent/CA3194691A1/en active Pending
- 2021-11-04 EP EP21888837.8A patent/EP4240435A4/en active Pending
- 2021-11-04 AU AU2021375535A patent/AU2021375535A1/en active Pending
- 2021-11-04 US US18/249,383 patent/US20240016977A1/en active Pending
- 2021-11-04 KR KR1020237018768A patent/KR20230104224A/ko active Search and Examination
- 2021-11-05 TW TW110141302A patent/TWI811836B/zh active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4240435A4 (en) | 2024-05-08 |
JP2023549057A (ja) | 2023-11-22 |
TW202233260A (zh) | 2022-09-01 |
CA3194691A1 (en) | 2022-05-12 |
TWI811836B (zh) | 2023-08-11 |
EP4240435A1 (en) | 2023-09-13 |
AU2021375535A1 (en) | 2023-06-08 |
IL302143A (en) | 2023-06-01 |
US20240016977A1 (en) | 2024-01-18 |
WO2022097149A1 (en) | 2022-05-12 |
CN116963787A (zh) | 2023-10-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2532370C2 (ru) | Способ и мембрана для регенерации ткани | |
CN101020082B (zh) | 一种骨修复材料及其制备方法和用途 | |
JP2000237298A (ja) | 軟骨組織エンジニアリング | |
IL110367A (en) | Collagen-based matrix | |
KR20130052440A (ko) | 성장인자와 차폐막과 스케폴드를 포함하는 조직 또는 기관 재생용 키트 | |
JP2006167445A (ja) | 硬組織代替性担体材料 | |
JPH01232967A (ja) | 生分解性および骨形成性を有する移植骨片代用組成体 | |
JP2022017214A (ja) | 生体材料インプラントおよびそれを作製する方法 | |
Chen et al. | Reconstruction of calvarial defect using a tricalcium phosphate-oligomeric proanthocyanidins cross-linked gelatin composite | |
CN104436318A (zh) | 一种可吸收抗菌类骨结构的引导组织再生膜的制作方法 | |
WO2003070290A1 (fr) | Biomateriau composite contenant de la phospholine | |
KR20230104224A (ko) | 다중 층상 콜라겐 구조체 | |
Liu et al. | Preparation of fish decalcified bone matrix and its bone repair effect in rats | |
DE10006822A1 (de) | Künstliche Knochenchips, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
RU2385727C1 (ru) | Биосовместимая композиция для восполнения (лечения) частичных и полных дефектов хрящевой и костной ткани и способ получения биосовместимой композиции для восполнения (лечения) частичных и полных дефектов хрящевой и костной ткани | |
Yogishwarappa et al. | Customized osteomesh cranioplasty | |
RU2800928C2 (ru) | Имплантат, содержащий коллагеновую мембрану | |
AU2020297034B2 (en) | An implant comprising a collagen membrane | |
Shah et al. | Evaluation of freeze-dried dura mater allograft as a collagen based barrier (an experimental animal study) | |
Mahanani et al. | The proper design of scaffold porosity for bone regeneration (literature review) | |
CN115803356A (zh) | 包括至少一种弹性体基质和非硫酸化多糖的生物材料及其用途 | |
KR20240107506A (ko) | 다중층 치과용 이식재 및 그 제조방법 | |
CN118403223A (zh) | 一种胶原基双层仿生修复膜、制备方法及应用 | |
JP2022500195A (ja) | 椎間板の代替物及びその作製方法 | |
Hutchens | Characterization of a biomimetic calcium-deficient hydroxyapatite-bacterial cellulose composite |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination |