JPH01232967A - 生分解性および骨形成性を有する移植骨片代用組成体 - Google Patents

生分解性および骨形成性を有する移植骨片代用組成体

Info

Publication number
JPH01232967A
JPH01232967A JP63174831A JP17483188A JPH01232967A JP H01232967 A JPH01232967 A JP H01232967A JP 63174831 A JP63174831 A JP 63174831A JP 17483188 A JP17483188 A JP 17483188A JP H01232967 A JPH01232967 A JP H01232967A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition
tissue
bone
bone graft
polymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP63174831A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2820415B2 (ja
Inventor
John H Brekke
ジョン　エイチ．ブレッケ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
OSMED Inc
Original Assignee
OSMED Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by OSMED Inc filed Critical OSMED Inc
Publication of JPH01232967A publication Critical patent/JPH01232967A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2820415B2 publication Critical patent/JP2820415B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
    • A61L27/3804—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells characterised by specific cells or progenitors thereof, e.g. fibroblasts, connective tissue cells, kidney cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28—Bones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/30756—Cartilage endoprostheses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/46—Special tools or methods for implanting or extracting artificial joints, accessories, bone grafts or substitutes, or particular adaptations therefor
    • A61F2/4601—Special tools or methods for implanting or extracting artificial joints, accessories, bone grafts or substitutes, or particular adaptations therefor for introducing bone substitute, for implanting bone graft implants or for compacting them in the bone cavity
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
    • A61L27/3839—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells characterised by the site of application in the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
    • A61L27/3895—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells using specific culture conditions, e.g. stimulating differentiation of stem cells, pulsatile flow conditions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/48—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with macromolecular fillers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/32—Joints for the hip
    • A61F2/36—Femoral heads ; Femoral endoprostheses
    • A61F2/3601—Femoral heads ; Femoral endoprostheses for replacing only the epiphyseal or metaphyseal parts of the femur, e.g. endoprosthetic femoral heads or necks directly fixed to the natural femur by internal fixation devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28—Bones
    • A61F2002/2817—Bone stimulation by chemical reactions or by osteogenic or biological products for enhancing ossification, e.g. by bone morphogenetic or morphogenic proteins [BMP] or by transforming growth factors [TGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28—Bones
    • A61F2002/2835—Bone graft implants for filling a bony defect or an endoprosthesis cavity, e.g. by synthetic material or biological material
    • A61F2002/2839—Bone plugs or bone graft dowels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30003—Material related properties of the prosthesis or of a coating on the prosthesis
    • A61F2002/3006—Properties of materials and coating materials
    • A61F2002/30062—(bio)absorbable, biodegradable, bioerodable, (bio)resorbable, resorptive
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30108—Shapes
    • A61F2002/30199—Three-dimensional shapes
    • A61F2002/30261—Three-dimensional shapes parallelepipedal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30316—The prosthesis having different structural features at different locations within the same prosthesis; Connections between prosthetic parts; Special structural features of bone or joint prostheses not otherwise provided for
    • A61F2002/30329—Connections or couplings between prosthetic parts, e.g. between modular parts; Connecting elements
    • A61F2002/30461—Connections or couplings between prosthetic parts, e.g. between modular parts; Connecting elements sutured, ligatured or stitched
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30667—Features concerning an interaction with the environment or a particular use of the prosthesis
    • A61F2002/30677—Means for introducing or releasing pharmaceutical products, e.g. antibiotics, into the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/46—Special tools or methods for implanting or extracting artificial joints, accessories, bone grafts or substitutes, or particular adaptations therefor
    • A61F2/4644—Preparation of bone graft, bone plugs or bone dowels, e.g. grinding or milling bone material
    • A61F2002/4649—Bone graft or bone dowel harvest sites
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2210/0004—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof bioabsorbable
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2220/00—Fixations or connections for prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2220/0025—Connections or couplings between prosthetic parts, e.g. between modular parts; Connecting elements
    • A61F2220/0075—Connections or couplings between prosthetic parts, e.g. between modular parts; Connecting elements sutured, ligatured or stitched, retained or tied with a rope, string, thread, wire or cable
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2230/00—Geometry of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2230/0063—Three-dimensional shapes
    • A61F2230/0082—Three-dimensional shapes parallelepipedal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2250/0058—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
    • A61F2250/0067—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A61L2300/414—Growth factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A61L2300/604—Biodegradation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は移植骨片代用組成体に関し、−層詳細には、整
形外科手術一般、咽喉並びに顎顔面外科手術にあっては
生分解可能な移植骨片代用組成体材料として、また、骨
新形成、骨形成、細胞分化および生化学的な作用による
細胞誘発についての研究材料として用いられる移植骨片
代用組成体に関する。
［兇明の背景］ 本発明に係る移植骨片代用組成体に関する技術文献でこ
れまでに公表されているものとしては次の文献がある。
■　「Ｍ、ジャルコ、硬質組織補填材としての燐酸カル
シウムセラミック」、クリニカルオーソペディックス、
第１５７号（１９８１年６月）第２６０頁〜２７８頁。
■　Ｊ、　　Ｊ、タラライター、Ｓ、　　Ｆ、フルパー
ト、「荷重支持の内部整形外科用途における取付具とし
ての多孔質セラミックの使用」、ジャーナル・バイオメ
ディカル・マテリアル・リサーチ・シンポジウム、第２
巻く第１部）　　（１９７２年）、第１６１頁〜２２９
頁。
■　Ｌ、スプリネル他、「移植組織のカルシウム沈着に
対するポリ　（グリコールモノメタクリレート）ゲルの
構造の作用」、カルシフィケーション・ティシュ−・リ
サーチ、第１３号（１９７３年）、第６３頁〜７３頁。
■　Ｔ、　　Ｄ、トリスケル他、「顎顔面手術に用いら
れるセラミックおよびセラミック複合体材料の開発」、
ジャーナル・バイオメディカル・マテリアル・リサーチ
・シンポジウム、第２巻（第１部）　　（１９７２年）
、第９１頁〜１１５頁。
■　Ｊ、　　Ｈ，ブレッケ他、「限局性骨炎の発生に対
するポリ乳酸メツシュの影響」、オラル・サージエリ−
１第５６巻、第２４０頁〜２４５頁（１９８３年９月）
。
■　Ｊ、　　Ｈ，ブレッケ他、「下顎第３臼歯抜歯外傷
における歯槽骨炎の発生に関する手術外傷およびポリ乳
酸キューブおよび頚粒の作用」、ジャーナル・キャナデ
ィアン・デンタル・アソシエーション（出版中）。
■　Ｂ、Ｐ、　　ラージ、「ヒアルロン酸化合物の発生
学的役割」、コネクティブ・ティシュ−・リサーチ（１
９８２年）、第１０巻、第９３頁〜第１００頁。
■　Ｇ、アバタンジエロ他、「ヒアルロン酸に富んだ外
傷の治癒について一生体組織学的観察」、ジャーナル・
サージエリ−・リサーチ、第３５巻（１９８３年）、第
４１０頁〜４１６頁。
■　Ｅ、キャナリス他、「飼育された胎児ラットの頭蓋
冠における自家成長因子によるＤＮＡの刺激およびコラ
ーゲンの合成」、サイエンス、第２１０巻（第２８号）
、第１０２１頁〜１０２３頁（１９８０年）。
＠　　Ｍ、Ｒ，ウリスト他、「人骨の形態形成性蛋白質
（ｈＢＭＰ）Ｊ　、プロシーディング・ソサエティ・エ
キスベリメンタル・バイオロジカル・メディスン、第１
７３巻、第１９４頁〜１９９頁（１９８３年）。
■　Ｍ、　　Ｒ，ウェスト他、「骨形態形成性蛋白質の
ための燐酸β−三シカルシウム供給系、クリニカル・オ
ーソペデイクス、第１８７巻（１９８４年７〜８月）、
第２７７頁〜２８０頁。
■　米国特許第４．１８６．４４８号、「新たに形成さ
れた骨空隙部を処置し且つ治癒するための組成体および
方法」。
［発明の目的］ 本発明は以下の諸点を目的としてなされたものである。
■　線維状ベロアの形態を有し走化性基礎物質を担持す
る生分解可能な構造体（不完全に相互連結した間隙部を
有する）を提供すること。
■　ヒアルロン酸の液相とポリ乳酸固相との境界領域を
維持することにより、あるいは、ヒアルロン酸自体の電
気的に陰性な化学特性によって電気的に陰性の環境を発
生させること。
■　外部電気信号を生分解性の移植骨片代用組成体に与
えると、ヒアルロン酸液相とポリ乳酸固相との相互作用
により、また、ヒアルロン酸固有の電気陰性度により発
生した内因性電流を伴う相乗作用が発生するような生物
物理学的条件および環境を形成すること。
■　夫々ヒアルロン酸、骨形態形成性蛋白質および／ま
たは骨由来の成長因子が充填された顆粒である顆粒形態
を提供すること。
■　ポリ乳酸とヒアルロン酸と化学的骨誘発性／骨形成
性薬剤との独特な並列配置を有する組成体を提供するこ
と。
■　骨由来の成長因子成分の独特な配置が外部電位およ
び電磁場の骨誘発作用を強化した組成体を提供すること
。
■　固体形状部分と、空の空隙胞網目構造を有する部分
のいずれか一方若しくはその両者が生分解性重合体から
なり、この重合体に走化性基礎物質が近位している組成
体を提供すること。
［目的を達成するための手段］ 前記の目的を達成するために、本発明は３つの組成要素
が互いに近位し複合してなり、骨、軟骨並びに柔組織に
おける組織空隙部の治癒を促進するための生分解性を有
する組成体であって、生分解可能な有機重合体からなり
組成的、構造的および強度的な充全性を患部組織空隙部
に対して填補するマクロ組織と、走化性の基質からなり
且つ前記マクロ組織の内部および／または周囲の空間に
おいて当該マクロ組織と一体化したミクロ組織と、前記
マクロ組織の重合体、ミクロ組織の基質の両方あるいは
いずれか一方により、または、当該マクロ組織とミクロ
組織の境界領域において担持される少なくとも一以上の
生体にとって活性な薬剤および／または治癒薬からなる
こと特徴とする。
また、本発明はマクロ組織がオキシ酸に属する単一の有
機酸の重合体または２種若しくはそれ以上の有機酸の共
重合体のいずれかである生分解可能な重合体から形成さ
れたことを特徴とする。
さらに、本発明はマクロ組織は糖蛋白質として知られた
有機化合物の群またはグリコサミノグリカンとして知ら
れた有機化合物の群から誘導される走行性基礎物質から
形成されたことを特徴とする。
さらにまた、本発明は生体に対して活性な薬剤および／
または治療剤をマクロ組織の重合体に注入し、当該マク
ロ組織の空隙部隔壁の露出面およびこれら隔壁によって
囲繞される物質内に存在させてなることを特徴とする。
一方、本発明は生体に対して活性な薬剤および／または
治療薬をマクロ組織の重合体の表面に付着させると共に
、専ら空隙部隔壁（これら隔壁がマクロ組織の中心部分
に存在しない場合）の表面上に存在させてなることを特
徴とする。
なお、本発明は生体に対して活性および／または治療用
の薬剤をマクロ組織の物質中に注入してなることを特徴
とする。
また、本発明はミクロ組織内の空隙部内に閉じ込められ
た生体にとって活性および／または治療用の薬剤を含む
ことを特徴とする。
さらに、本発明はマクロ組織の隔壁若しくはその素材と
ミクロ組織の隔壁若しくはその素材との間においてこれ
ら界面に閉じ込められた生物学上活性および／または治
療用の薬剤を含むことを特徴とする。
さらにまた、本発明は組成体を薬剤、生物学的改質剤、
蛋白質、抗原、付加物に対する担体として用いてなるこ
とを特徴とする。
またさらに、本発明は組成体が骨化用体であることを特
徴とする。
また、本発明は組成体が軟骨代用体であることを特徴と
する。
さらに、本発明は組成体が柔組織代用体であることを特
徴とする。
［実施態様コ 先天的な奇形、骨組織および／または骨髄組織の疾患、
外傷（事故および／または外科手術を含む）および機能
萎縮によって生じた哺乳動物の骨不全、欠損、空隙およ
び組織不連続を治療するための移植骨片代用組成体につ
き以下詳細に説明する。
本発明は骨の新たな形成に必要とされる特定要件につき
夫々寄与する４種の物質から一体成形された組°成体を
提供するものである。全体として見れば、組成体の各成
分の機能は単一の本体部材として一体化される。すなわ
ち、本体部材が骨欠損部に移植されると、この本体部材
は組織および構造上一体となって骨形成を誘導し始め、
その骨形成を刺激し且つ生体の骨形成プロセスを維持す
る働きをなす一方、移植された側の生体組織は同時に当
該本体部材を生分解する。最終的に、本発明に係る組成
体の機能によりそれまで骨が存在しなかった個所に健全
且つ成長可能な骨組織が形成され、一方、これと同時に
組成体自体は全て加水分解され生体組織に完全に代謝さ
れる。
組成体の本体部材は４種の異質の要素から構成される。
これら要素の夫々が存在することによって本発明に係る
組成体の本質的な機能に貢献し、その結果、骨折形成過
程にとっての不可欠な諸条件が整えられる。これらの機
能を示せば次の通りである。
■　構造的補完性 本発明に係る組成体のマクロ構造は骨欠損部における強
度的、組織的および構造的な不備を補完し、同時に、患
部の治癒および骨形成における動的な生体過程の間、組
織の支持および組織の表面積を確保する機能を営む。
■　走化性 隣接する健全組織から、また、患部空隙を覆う血管側枝
から多様な成熟段階にある間葉細胞の吸引。
■　電気陰性フィールド 電気動力学および電気化学を応用した手段によって、治
癒しつつある骨の患部における電気的に陰性な環境の発
生ふよび維持。
■　骨形成の誘発 原始的な間葉細胞（血管周囲細胞）がその後の成熟過程
において成熟骨形成細胞（骨芽細胞）に分化していくよ
うな基本的な遺伝子変化を化学薬剤によって発生させる
こと。
■　骨形成 骨芽細胞として成熟するよう既に誘発された細胞の生合
成過程への刺激。
組織体の本体部材を構成する各成分およびそれらの骨形
成機能につき、先ず最初に一般的に、次いで、詳細に説
明する。
「組成体の本体部材の構成要素および生体的機能ｊ生分
解可能な高分子マクロ組織 当該組成体の本体部材を構成するマクロ組織は、所謂、
「包封されたランダムな大きさ、ランダムな位置、ラン
ダムな形状の空隙部が相互連結し合い且つ夫々互いに連
通し、また、本体の略金外部と連通ずる」（米国特許第
４．１８６．４４８号からの引用部分）一体的な多孔質
な部材に調整され、しかも、生体に対して適合性があり
且つ生分解可能な高分子重合体からなる。
このマクロ組織を形成するため、現在使用されている原
材料は乳酸の重合体（ポリ乳酸）である。これは生分解
可能な重合体の特定例である。乳酸はオキシ酸（ヒドロ
キシ酸とも呼ばれるが、以下、オキシ酸という）群とし
て分類される有機化合物の１つである。この群に属する
他の化合物（例えば、グリコール酸、リンゴ酸およびα
−ヒドロキシ酪酸）も本発明に係るマクロ組織として使
用するのに適した生分解性を有する重合体に重合するこ
とが出来る。さらに、例えば、フマル酸のようなオキシ
酸の中間体である有機化合物も重合させて同様に使用す
ることが出来る。
マクロ組織は、このように、有機酸（オキシ酸）の重合
体から構成され且つ相互連結した開口小空隙からなる網
目状の形態を呈し、実質的には、腸骨稜の海綿質の複製
であり、ヒト（＠乳動物）の腸骨稜の海綿質よりも大き
い物理特性（強度）を有する。そして、本発明に係るマ
クロ組織は移植してから少なくとも９０日間にわたり、
ヒトの腸骨稜の骨の海綿質と少なくとも等しい物理的な
性質を維持する。
生分解可能なマクロ組織 本発明に係るマクロ組織は骨形成に必要とされる３つの
重要な機能を果たす。これらの機能は次の通りである。
■　治癒されつつある骨空隙部に対する強度的、組成的
および組織的補強力の復元、 ■　生体に受容され得る性質を有し且つ未石灰化および
石灰化した新たな結合組織の形成、成長および発達に適
した強度的に安定な表面構造の付与、 ■　強度的および組織的補強力を持たない本発明に係る
組成体の他の成分の担体として振る舞うこと。
オキシ酸重合体の生分解は加水分解の過程により開始さ
れる。体温にてこの重合体が水を吸収すると、重合体は
、先ず、乳酸の２量体（すなわち、ラクタイド）まで加
水分解される。この乳酸の２量体は、さらに、遊離乳酸
の単体に加水分解され、この乳酸は、次いで、付近の細
胞に取り込まれてクレーブスサイクル（１（ｒｅｂ’　
５ｃｙｃｌｅ）を介してエネルギ（アデノシン三燐酸の
形態）、水、二酸化炭素にまで代謝される。
生分解可能な高分子ミクロ組織 一方、前述したマクロ組織と共に組成体の本体部材を構
成するミクロ組織は走化性基礎物質からなる。例えば、
コラーゲンおよびフィブロネクチンのような糖蛋白が本
発明のミクロ組織に適する走化性基礎物質である。その
他、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸も適する。こ
の場合、ヒアルロン酸は選択する価値のある走化性基礎
物質である。何故なら、このヒアルロン酸は商業的ルー
トよりまとまった量を人手出来、しかも、走化性に加え
て幾つかの望ましい性質を備えているからである。
前記ヒアルロン酸は哺乳動物の結合組織（未石灰化の結
合組織並びに石灰化した結合組織）の主成分である。本
発明において用いるヒアルロン酸は、例えば、バクテリ
アを用いた公知の過程により合成することが出来る。精
製した後、ヒアルロン酸は微視的寸法の空隙部が介在す
るヒアルロン酸原線維からなるベロアまで加工される。
このようなヒアルロン酸ベロア内において、各空隙部は
全て互いに連通状態にある。
そこで、組成体の本体部材のマクロ（ポリ乳酸）組織の
間隙部にはヒアルロン酸ベロアのような走化性基礎物質
からなるミクロ組織が注入される。当該組成体の最終的
形態において、走化性基礎物質のベロアは組成体の本体
部材のポリ乳酸マクロ組織の全間隙部を完全に閉塞する
。
走化性基礎物質（ヒアルロン酸）のベロアは骨外傷治癒
および骨形成に必須の幾つかの生化学的および生体力学
的機能を果たす。これらの機能は主として５つあり、そ
れらは次の通りである。
■　血液流の吸引 ヒアルロン酸は極めて吸水性が高い。これはそれ自身の
重量の５００倍乃至１０００倍の水を吸収することが出
来る。従って、このヒアルロン酸は、例えば、血液、血
漿および血清のように水をベースとする体液を吸引する
。ヒアルロン酸のこの性質は患部骨空隙部の全領域に血
液流を引きつけ且つ成長可能な血餅を当該骨空隙部の全
領域にわたって形成するのに役立つ。
■　間葉細胞の移動および凝集に対する走化性ヒアルロ
ン酸はその吸水性および特定の細胞を互いに結合させる
性質により、胚芽細胞および外傷治息性の間葉細胞の移
動、増殖および凝集にとって重要な基質である。すなわ
ち、このヒアルロン酸の存在により、未分化の間葉細胞
が健全組織周囲におけるその発生位置からの移動を促進
させられると共に、患部骨空隙部の全領域にわたって血
管側枝の血行を促進する。
■　骨誘発性／骨形成性物質に対する担体ヒアルロン酸
は化学結合により且つ物理的な捕捉により、例えば、骨
形態形成性蛋白質（ＢＭＰ）および骨由来の成長因子（
ＢＤＧＦ）のような骨誘発性／骨形成性物質と容易に結
合することが出来る。
■　電気陰性環境の発生および維持 ヒアルロン酸は電気陰性の高い化学物質である。新たな
傷における化学的手段によるその存在は傷の環境を電気
的に陰性にさせる。血液（８０％の水を含む）で飽和さ
れると、ヒアルロン酸ベロアは電気的に負に帯電した粘
性の高いゲル若しくは血漿となる。組成体の本体部材に
僅かな組織の変形が生ずると、常に、ヒアルロン酸血漿
と組成体の本体部材を構成する乳酸重合体との境界領域
に界面動電現象が発生する。
この界面動電現象はヒアルロン酸が電気陰性が高いとい
う化学特性に関連する負電荷帯電を二次的要因とするが
、これとは無関係にも起こり得る。
■　結合組織基質の互いの凝集 ヒアルロン酸はグリコサミノグリカンおよびプロテオグ
リカン凝集体の核蛋白質である。これは、さらに特定の
レセプタ（特に、コラーゲン、フィブロネクチンおよび
オステオネクチン）を介してプロテオグリカンと結合す
ると共に、未分化の間葉細胞および成熟結合組織の細胞
周囲の基質と結合する。
細胞並びに細胞周囲の基質成分に対するこの広範な結合
性の故に、ヒアルロン酸は未石灰化および石灰化した結
合組織の成長、発達および維持に最も効果のある作用物
質であるということが出来る。
ヒアルロン酸は酵素ヒアルロニダーゼによって加水分解
される。この酵素はヒアルロン酸重合体基質内で成長し
た細胞のリソソームで生成される。
骨誘発性／骨形成性物質 骨組織の成長相内部には、原始的間葉細胞を骨形成細胞
（骨芽細胞）まで分化させ、あるいは、間葉細胞の活動
を刺激する働きをする物質が存在する。これらの物質は
正常な全ての成長過程の骨組織ばかりか、あまね（同系
同種の若しくは異系同種、異系異種の生体から得た移植
骨組織片にも存在する。
これまで、少なくとも２種類のこの種の物質が同定され
、単離され、精製され且つ部分的に特性化されている。
これらの中の１つは骨由来の成長因子（以下、ＢＤＧＦ
という）であり、他方は骨形態形成性蛋白質（以下、Ｂ
ＭＰという）である。分化前の軟骨若しくは骨子備発生
細胞がＢＤＧＦの標的細胞である。ＢＤＧＦはバラタリ
ンとオートタリンを含む物質であって、活性なデオキシ
リボ核酸（ＤＮＡ）の連鎖の活性を増大させ、これら遺
伝子をチエツク状態に正常に保持するような制御または
拘束を恐らくは解除することによって、当該遺伝子の活
動およびその複製の速度を促進する。ＢＭＰは原始的な
段階の殆どまたは全くといっていいほど分化していない
間葉細胞をその標的とする。間葉細胞は血管周囲の寄生
体として知られている。
ＢＭＰはこれらの間葉細胞内のＤＮＡ連鎖の活動を開始
させて、全体として胚芽型の経過をたどる骨組織の発生
をもたらす。
患部の骨空隙部中へ本発明に係る組成体を移植する直前
に、これらＢＤＧＦＳＢＭＰのいずれか一方または両者
が当該組成体を構成するヒアルロン酸よりなるミクロ組
織に注入される。
これによって、これらの物質は組成体全体に均一に行き
わたり、従って、患部の骨空隙部全体に均一分配される
。
ヒアルロン酸からなるミクロ組織上を移動する血管周囲
細胞がＢＤＧＦ　（ヒアルロン酸ミクロ組織に結合され
ている）に接触すると、骨形成部が形成される。同様に
、−要分化した軟骨若しくは骨子備形成細胞がヒアルロ
ン酸ミクロ組織内のＢＭＰと接触した個所で骨形成が加
速される。
第１図はランダムな形状、ランダムな位置およびランダ
ムな大きさを有し、相互に連結した空隙部よりなる本発
明に係る組成体のマクロ組織の断面図である。これら空
隙部の不完全な隔壁は生分解可能な重合体から形成され
てなるものである。当該組成体の場合、重合体はポリ乳
酸である。なお、この第１図並びに第２図において、ラ
ンダムな寸法、ランダムな形状およびランダムな位置の
空ＩＩｔａＢには何も注入されていない。
第２図は第１図の拡大図であって、構造重合体の相互連
結空隙部の形状を一層明瞭に示している。
第３図はマクロ組織の空隙部に、例えば、グリコサミノ
グリカンまたは糖蛋白質（特にヒアルロン酸若しくはフ
ィブロネクチン）のような走化性基礎物質のベロアで充
填された第１図に示した当該マクロ組織の断面図である
。太い実線は生分解性の乳酸重合体を示す一方、網点の
部分は走化性基礎物質（すなわち、ヒアルロン酸）のベ
ロアを示している。
第４図は第３図の拡大図であって、乳酸の重合体で構成
された組成体のマクロ組織と走化性基礎物質の糸状網目
構造からなる当該組成体のミクロ組織との間の関係を一
層明瞭に示している。走化性基礎物質のベロアはマクロ
組織の構造重合体の全表面をその成分であるグリコサミ
ノグリカンあるいは糖蛋白質原線維の緻密な網目で被覆
する。走化性基礎物質のベロアはまた重合体隔壁間の全
空隙領域をその成分であるグリコサミノグリカンあるい
は糖蛋白質原線維の網目により閉塞する。構造重合体の
表面を被覆する走化性基礎物質ベロアの原線維の網目は
構造重合体内部の空隙部を閉塞する走化性基礎物質ベロ
アの原線維の網目と同一であり且つこれに連続している
。
第５図は第３図および第４図に示した組成体の断面図で
ある。この場合、組成体には骨形態形成性蛋白質として
知られた生体に対して活性の薬剤、すなわち、骨誘発性
薬剤の溶液が注入されている。この溶液は組成体全体に
分散され、走化性基礎物質ベロアの原線維全体を包み込
むと共に、組成体の構造重合体の全表面を被覆する。
第６図は第５図の拡大図であって、活性な骨誘発性薬剤
溶液の注入および組成鉢本体の全体における当該溶液の
分散状態を一層明瞭に示している。
本発明に係る組成体は骨における構造上の空隙部の治癒
を容易化させる。この組成体は患部の骨空隙部における
組成的および構造的／強度的な不完全さを完全しながら
生分解可能な要素から形成されたマクロ組織と走化性基
礎物質から形成され且つマクロ組織における空隙内部全
体において当該マクロ組織と一体化したミクロ組織と、
マクロ組織成分またはミクロ組織成分あるいはマクロ組
織とミクロ組織間の境界領域において担持され生体に対
して活性な薬剤および／または治療剤とを含む。
この組成体は、また、骨における構造上の空隙部の治癒
を容易化させると共に、単一の有機酸（乳酸）の重合体
、または、２種若しくはそれ以上の有機酸の共重合体の
いずれかである生分解可能な重合体からなるマクロ組織
と、走化性基礎物質（特定するならば、グリコサミノグ
リカンおよび／または糖蛋白あるいはこれら物質の組み
合わせ）からなるミクロ組織と、骨形態形成性蛋白質と
して且つ骨由来の成長因子として知られた生体にとって
および／または治癒上活性の骨形成性物質とを含む。
さらに、当該組成体は乳酸の重合体のような生分解可能
な重合体からなるマクロ組織が部分的に「包封され且つ
ランダムな位置、ランダムな大きさおよびランダムな形
状の空隙部が相互に連結し合い且つ連通し、また、本体
の外部と連通」　（米国特許第４．１８６．４４８号か
らの引用部分）する形態であって骨の構造上の欠損部の
治癒を容易化させる。さらに、この組成体は、例えば、
ヒアルロン酸として知られたグリコサミノグリカン、ま
たは、フィブロネクチンとして知られた糖蛋白のような
生分解可能な走化性基礎物質からなるミクロ組織が同様
にランダムな位置、ランダムな大きさおよびランダムな
形状の夫々互いに連結し且つ全て連通しまた走化性基礎
物質のあらゆる外表部位に連通ずる間隙部を備える形態
であって、骨の構造欠損部の治癒を容易化させる。
さらに、この組成体は走化性基礎物質からなる糸状網目
構造が相互に連結する間隙部に充填されおり骨の構造欠
損部の治癒を促進する。
種々異なる形態の組成要素は種々の形態として表れる。
すなわち、空の空隙が網目状に配列した走化性基礎物質
のベロアからなる走化性基礎物質の重合体として、ある
いは、走化性基礎物質の固体形状としてである。
治癒上および／または生体にとって活性な薬剤は構造重
合体によって担持される。治癒上および／または生体上
活性な薬剤は走化性基礎物質によっても担持される。治
癒上および／または生体にとって活性な薬剤は走化性基
礎物質と構造重合体との間の境界領域に閉じ込められて
担持される。
組成体の製造および使用 以上述べた組成体の有する生理学的な作用によって、最
終的に移植された組成体において骨形成進行の中心とな
る部分が多数生成される。
この場合、こうした骨形成の中心は成長すると合体し、
より大きな新たな骨組織となる。同時に、骨形成過程に
関与する細胞は乳酸重合体よりなるマクロ組織が加水分
解されることによって絶え間なく生じている遊離乳酸を
代謝する。
さらに、同じ細胞が酵素、ヒアルロンナーゼを生成し、
これらの酵素は当該組成体のミクロ組織を形成するヒア
ルロン酸を加水分解する。また、当該組成体に注入され
る骨誘発性／骨形成性薬剤はこれらの薬剤を取り囲んだ
細胞によって代謝される。
最終的に乳酸重合体からなるマクロ構造およびヒアルロ
ン酸重合体よりなるミクロ組織は加水分解され、さらに
骨芽細胞の種系統を構成する各種の間葉細胞、または、
大食細胞のようなスカベンジャ細胞、あるいは、場合に
より外部に由来する巨大細胞により代謝される。当初は
組成体の組成要素によって満たされていた骨空隙部には
骨誘発性／骨形成性薬剤によりヒアルロン酸のミクロ組
成体において始まった多数の骨形成間葉細胞から成長し
た新たな骨が順次占めていく。
当該組成体は同種あるいは異種の他の生体から得た移植
骨片と同じように使用することが出来る。移植される骨
空隙部に挿入する直前にこれまでのブラクティスのよう
に、無菌塩水、血液、血漿で単に濡らすだけではなく、
マクロ組織およびミクロ組織が複合した当該組成体には
骨誘発性および／または骨形成性薬剤（骨形態形成性蛋
白質および／または骨由来の成長因子）を滅菌の溶液、
血漿若しくは血清で溶かしたものを注入する。
種々のフランジ、ロッド、バー、その他の補助器具を用
いて組成体のマクロ構造を周囲の健全骨に固定し、その
際、ワイヤ、螺子（これらは同様に乳酸の重合体よりな
る）並びにＰＬＡステープルおよび縫合糸を用いる。
マクロ組織は標準的凍結乾燥技術を応用した真空発泡法
によって形成される。ミクロ組織はマクロ組織の空隙部
にヒアルロン酸のアルコールゲル溶液を注入した後、当
該ヒアルロン酸のアルコールゲル溶液を凍結乾燥して形
成される。
骨透発性／骨形成性薬剤はこの組成体が処置される骨空
隙部に挿入される直前に乳酸の重合体からなるマクロ組
織とヒアルロン酸の重合体からなるミクロ組織の複合し
た当該組成体に注入される。これは、手術担当医師また
はその助手によって行われる。ミクロ組織としてのヒア
ルロン酸重合体における空隙網目状構造は繊維状ベロア
の形態を有するヒアルロン酸で構成される。このベロア
はランダムな位置、ランダムな形状およびランダムな大
きさの空隙部を無数に有し、これら空隙部は全て不完全
な隔壁によって仕切られていることを特徴とする。これ
らの不完全な空隙部は事実上相互に連通し合い夫々はそ
の隣接する空隙部の前部に連通ずると共に、組成体にお
けるヒアルロン酸部分の表面のあらゆる点と連通ずる阻
害されない経路を形成することになる。
ヒアルロン酸の吸収性を利用しているので生体にとって
活性な薬剤（この場合は骨形態形成性蛋白質および／ま
たは骨由来の成長因子）の無菌溶液は当該本体部材に均
等に行きわたり、且つ薬剤自体がヒアルロン酸ベロアに
付着していることから、この組成体に侵入した細胞がヒ
アルロン酸の走化性によってこの物質に吸引されると共
にこれと接触状態に保たれる。
ヒアルロン酸は電気陰性度が高い物質である。
患部の環境が電気的に陰性であることは骨形成にとって
好適であることが臨床的に証明されている。その電気陰
性およびその度合が均等であることから、傷の容積全体
にわたる連続気泡ベロアの形態のヒアルロン酸が広範囲
に存在していることによって、電気的に陰性の患部環境
を形成し、その後、ヒアルロン酸が生分解されてクリテ
ィカルな最小の集合体以下になるまでその環境が続く。
走化性基礎物質としては、例えば、ヒアルロン酸および
フィブロネクチンを挙げることが出来る。生分解可能な
重合体を構成するものとしてはキキシ酸の重合体がある
（これに含まれるものとして他に、例えば、ポリ乳酸、
ポリグリコール酸またはポリスルホンがある）。
［発明の効果］ 以上のように、本発明に係る組成体の本体部材を構成す
るマクロ組織は［包封されたランダムな寸法、ランダム
な位置およびランダムな形状を有し相互連結すると共に
、互いに連通し且つ外部に連通ずる多数の空隙部」　（
米国特許第４、１８６．４４８号からの引用部分）を備
える一体的な多孔質部材として成形された生体にとって
受容し得る生分解可能な重合体からなる。マクロ組織を
形成するために本実施態様ではポリ乳酸を用いたが、オ
キシ酸群に属する他の有機化合物も使用することが出来
る。本発明に係るマクロ組織は骨形成に際し主たる３つ
の機能を発揮する。すなわち、 ■　強度、組成および構造的な不備の補完、■　未石灰
化あるいは石灰化した新たな結合組織の形成、成長およ
び発達に適した表面構造であって、生体にとって受容し
得り、且つ強度上安定な表面構造の付与、 ■　強度上および構造上適応性を持たない本発明の組成
体を構成する他の成分を担持する機能、等を挙げること
が出来る。
当該本体部材のミクロ組織は走化性基礎物質、すなわち
、ヒアルロン酸からなる。本体部材のマクロ組織（ポリ
乳酸）の間隙部には当該マクロ組織と同様の相互に連結
した空隙を多数微視的な尺度で有するベロア形態のヒア
ルロン酸が当該ミクロ組織として注入される。ヒアルロ
ン酸ミクロ組織の機能は次の通りである。
■　組成体全体への血液の吸引、 ■　間葉細胞の移動および凝集に対する走化性、■　骨
誘発剤を担持する機能、 ■　電気的に陰性な患部環境の発生および維持、■　他
の結合組織基質を互いに凝集させること。
また、骨誘発剤としての骨形態形成性蛋白質（ＢＭＰ）
は原始的な間葉細胞を骨形成細胞まで分化させるのを誘
発する能力を有する。他の骨誘発材としての骨由来の成
長因子（ＢＤＧＦ）はより成熟した間葉細胞の活性を刺
激して新たな骨組底を形成させる。
本発明に係る組成体の顕著な利点および特徴は次のこと
を内包する。すなわち、 ■　移植目的で腸骨稜または肋骨から移植骨片を採取す
る必要性がなくなること。
■　移植される骨空隙部において、自らを固定させる機
能を自らによって行うこと。
■　生体に対して活性な薬剤（すなわち、走化性基礎物
質）に対する担体として機能すること、■　骨誘発性／
骨形成性薬剤並びにその他の治療物質（例えば、抗生物
質）に対する担体として機能すること。
■　自らによって骨形成に寄与する電気的に陰性な環境
を形成すること。
■　完全に生分解され、組成体を除去する第２の手術の
必要性がなくなること。
以上、本発明について好適な実施態様を挙げて説明した
が、本発明はこの実施態様に限定されるものではなく、
本発明の要旨を逸脱しない範囲において種々の改良並び
に設計の変更が可能なことは勿論である。
【図面の簡単な説明】
第１図はランダムな形状、ランダムな位置およびランダ
ムな寸法の相互連結空隙部を含む本発明に係るマクロ組
織の断面図、 第２図は第１図の拡大断面図、 第３図はマクロ組織の空隙部に走化性基礎物質のベロア
を施した後のマクロ組織の断面図、第４図は第３図の拡
大断面図、 第５図は第３図および第４図の断面図、第６図は第５図
の拡大断面図である。 ＦＩＧ、４ ＦＩＧ、５ ＦＩＧ、６

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）３つの組成要素が互いに近位し複合してなり、骨
    、軟骨並びに柔組織における組織空隙部の治癒を促進す
    るための生分解性を有する組成体であって、生分解可能
    な有機重合体からなり組成的、構造的および強度的な充
    全性を患部組織空隙部に対して填補するマクロ組織と、
    走化性の基質からなり且つ前記マクロ組織の内部および
    ／または周囲の空間において当該マクロ組織と一体化し
    たミクロ組織と、前記マクロ組織の重合体、ミクロ組織
    の基質の両方あるいはいずれか一方により、または、当
    該マクロ組織とミクロ組織の境界領域において担持され
    る少なくとも一以上の生体にとって活性な薬剤および／
    または治癒薬からなること特徴とする移植骨片代用組成
    体。
  2. （２）請求項１記載の組成体において、マクロ組織はオ
    キシ酸に属する単一の有機酸の重合体または２種若しく
    はそれ以上の有機酸の共重合体のいずれかである生分解
    可能な重合体から形成されたことを特徴とする移植骨片
    代用組成体。
  3. （３）請求項１記載の組成体において、マクロ組織は糖
    蛋白質として知られた有機化合物の群またはグリコサミ
    ノグリカンとして知られた有機化合物の群から誘導され
    る走行性基礎物質から形成されたことを特徴とする移植
    骨片代用組成体。
  4. （４）請求項１記載の組成体において、生体に対して活
    性な薬剤および／または治療剤をマクロ組織の重合体に
    注入し、当該マクロ組織の空隙部隔壁の露出面およびこ
    れら隔壁によって囲繞される物質内に存在させてなるこ
    とを特徴とする移植骨片代用組成体。
  5. （５）請求項１記載の組成体において、生体に対して活
    性な薬剤および／または治療薬をマクロ組織の重合体の
    表面に付着させると共に、専ら空隙部隔壁（これら隔壁
    がマクロ組織の中心部分に存在しない場合）の表面上に
    存在させてなることを特徴とする移植骨片代用組成体。
  6. （６）請求項１記載の組成体において、生体に対して活
    性および／または治療用の薬剤をマクロ組織の物質中に
    注入してなることを特徴とする移植骨片代用組成体。
  7. （７）請求項１記載の組成体において、ミクロ組織内の
    空隙部内に閉じ込められた生体にとって活性および／ま
    たは治療用の薬剤を含むことを特徴とする移植骨片代用
    組成体。
  8. （８）請求項１記載の組成体において、マクロ組織の隔
    壁若しくはその素材とミクロ組織の隔壁若しくはその素
    材との間においてこれら界面に閉じ込められた生物学上
    活性および／または治療用の薬剤を含むことを特徴とす
    る移植骨片代用組成体。
  9. （９）請求項１記載の組成体において、組成体を薬剤、
    生物学的改質剤、蛋白質、抗原、付加物に対する担体と
    して用いてなることを特徴とする移植骨片代用組成体。
  10. （１０）請求項１記載の組成体において、組成体は骨代
    用体であることを特徴とする移植骨片代用組成体。
  11. （１１）請求項１記載の組成体において、組成体は軟骨
    代用体であることを特徴とする移植骨片代用組成体。
  12. （１２）請求項１記載の組成体において、組成体は柔組
    織代用体であることを特徴とする移植骨片代用組成体。
JP63174831A 1988-03-14 1988-07-12 生分解性および骨形成性を有する移植骨片代用組成体 Expired - Lifetime JP2820415B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16737088A 1988-03-14 1988-03-14
US167,370 1988-03-14
US96380992A 1992-10-20 1992-10-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH01232967A true JPH01232967A (ja) 1989-09-18
JP2820415B2 JP2820415B2 (ja) 1998-11-05

Family

ID=26863102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63174831A Expired - Lifetime JP2820415B2 (ja) 1988-03-14 1988-07-12 生分解性および骨形成性を有する移植骨片代用組成体

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP2820415B2 (ja)
AU (1) AU5445794A (ja)
WO (1) WO1994009722A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996010426A1 (fr) * 1994-09-30 1996-04-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Greffon osteoplastique
US7963997B2 (en) 2002-07-19 2011-06-21 Kensey Nash Corporation Device for regeneration of articular cartilage and other tissue
US8795242B2 (en) 1994-05-13 2014-08-05 Kensey Nash Corporation Resorbable polymeric device for localized drug delivery
US9744123B2 (en) 2009-06-30 2017-08-29 Kensey Nash Corporation Biphasic implant device providing gradient
US10016278B2 (en) 2009-06-30 2018-07-10 Dsm Ip Assets B.V. Biphasic implant device providing joint fluid therapy
US10238774B2 (en) 2013-09-24 2019-03-26 Ngk Spark Plug Co., Ltd. Biological implant

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5904717A (en) * 1986-01-28 1999-05-18 Thm Biomedical, Inc. Method and device for reconstruction of articular cartilage
US5681353A (en) * 1987-07-20 1997-10-28 Regen Biologics, Inc. Meniscal augmentation device
AU8095694A (en) * 1993-10-28 1995-05-22 Thm Biomedical, Inc. Improved process and device for treating and healing a bone void
US5981825A (en) * 1994-05-13 1999-11-09 Thm Biomedical, Inc. Device and methods for in vivo culturing of diverse tissue cells
US8697108B2 (en) 1994-05-13 2014-04-15 Kensey Nash Corporation Method for making a porous polymeric material
US5855608A (en) * 1994-05-13 1999-01-05 Thm Biomedical, Inc. Device and methods for in vivo culturing of diverse tissue cells
EP0692227A1 (de) * 1994-07-11 1996-01-17 SULZER Medizinaltechnik AG Flächiges Implantat
US5632745A (en) * 1995-02-07 1997-05-27 R&D Biologicals, Inc. Surgical implantation of cartilage repair unit
US6200606B1 (en) 1996-01-16 2001-03-13 Depuy Orthopaedics, Inc. Isolation of precursor cells from hematopoietic and nonhematopoietic tissues and their use in vivo bone and cartilage regeneration
US6221854B1 (en) * 1996-03-05 2001-04-24 Orquest, Inc. Method of promoting bone growth with hyaluronic acid and growth factors
US5989269A (en) 1996-08-30 1999-11-23 Vts Holdings L.L.C. Method, instruments and kit for autologous transplantation
US6569172B2 (en) 1996-08-30 2003-05-27 Verigen Transplantation Service International (Vtsi) Method, instruments, and kit for autologous transplantation
DE19721661A1 (de) * 1997-05-23 1998-11-26 Zimmer Markus Knochen- und Knorpel Ersatzstrukturen
EP0896825B1 (en) 1997-08-14 2002-07-17 Sulzer Innotec Ag Composition and device for in vivo cartilage repair comprising nanocapsules with osteoinductive and/or chondroinductive factors
WO2000009179A2 (en) 1998-08-14 2000-02-24 Verigen Transplantation Service International (Vtsi) Ag Methods, instruments and materials for chondrocyte cell transplantation
DE19952550A1 (de) 1999-11-02 2001-05-03 Tutogen Medical Gmbh Knochenimplantat
ES2291228T3 (es) * 1999-12-03 2008-03-01 The University Of Leeds Reparacion de tejido dañado.
AU2003900620A0 (en) * 2003-02-12 2003-02-27 Australian Surgical Design And Manufacture Pty Limited Arthroscopic chondrocyte implantation method and device
ATE488256T1 (de) 2007-03-07 2010-12-15 Coloplast As Gerüste zur regeneration von knorpel

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62500981A (ja) * 1984-07-10 1987-04-23 リユクスユニバシテエイト　テ　グロニンゲン 骨移植
JPS63273255A (ja) * 1987-04-30 1988-11-10 Canon Inc カセットロ−ディング装置

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5133755A (en) * 1986-01-28 1992-07-28 Thm Biomedical, Inc. Method and apparatus for diodegradable, osteogenic, bone graft substitute device
US5041138A (en) * 1986-11-20 1991-08-20 Massachusetts Institute Of Technology Neomorphogenesis of cartilage in vivo from cell culture

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62500981A (ja) * 1984-07-10 1987-04-23 リユクスユニバシテエイト　テ　グロニンゲン 骨移植
JPS63273255A (ja) * 1987-04-30 1988-11-10 Canon Inc カセットロ−ディング装置

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8795242B2 (en) 1994-05-13 2014-08-05 Kensey Nash Corporation Resorbable polymeric device for localized drug delivery
WO1996010426A1 (fr) * 1994-09-30 1996-04-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Greffon osteoplastique
US7963997B2 (en) 2002-07-19 2011-06-21 Kensey Nash Corporation Device for regeneration of articular cartilage and other tissue
US9744123B2 (en) 2009-06-30 2017-08-29 Kensey Nash Corporation Biphasic implant device providing gradient
US10016278B2 (en) 2009-06-30 2018-07-10 Dsm Ip Assets B.V. Biphasic implant device providing joint fluid therapy
US10238774B2 (en) 2013-09-24 2019-03-26 Ngk Spark Plug Co., Ltd. Biological implant

Also Published As

Publication number Publication date
WO1994009722A1 (en) 1994-05-11
JP2820415B2 (ja) 1998-11-05
AU5445794A (en) 1994-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2820415B2 (ja) 生分解性および骨形成性を有する移植骨片代用組成体
US5133755A (en) Method and apparatus for diodegradable, osteogenic, bone graft substitute device
US5755792A (en) Method and apparatus for biodegradable, osteogenic, bone graft substitute device
Zippel et al. Biomaterials and mesenchymal stem cells for regenerative medicine
JP5399264B2 (ja) 骨成長粒子及びそれの骨誘導組成物
Barrere et al. Advanced biomaterials for skeletal tissue regeneration: Instructive and smart functions
Michel et al. Recent advances in hydroxyapatite scaffolds containing mesenchymal stem cells
JP5406915B2 (ja) 生体適合性インプラント
WO1996010426A1 (fr) Greffon osteoplastique
JP2001510358A (ja) 組織修復および再構築に用いられる生重合体発泡体
US20190151510A1 (en) Trizonal membranes for periosteum regeneration
Pearlin et al. Progress of regenerative therapy in orthopedics
Li et al. A cell-engineered small intestinal submucosa-based bone mimetic construct for bone regeneration
AU7278600A (en) New humanized biomaterials, a process for their preparation and their applications
EP2076589A1 (en) A method of producing native components, such as growth factors or extracellular matrix proteins, through cell culturing of tissue samples for tissue repair
US20130195955A1 (en) Implants Containing BMP-7
JPH07246235A (ja) 骨形成用移植体
Muzzarelli et al. Osteoinduction by chitosan-complexed BMP: Morpho-structural responses in an osteoporotic model
Arslan et al. Sophisticated biocomposite scaffolds from renewable biomaterials for bone tissue engineering
Borges et al. Microspheres for bone regeneration
Moran et al. Biofunctional materials for bone and cartilage tissue engineering
BAGHBAN et al. Tissue engineering approach for reconstructing bone defects using mesenchymal stem cells
Bokov et al. Current Trends in the Development of Materials for Bone Grafting and Spinal Fusion
Yaremenko et al. Prospectives for using artificial scaffolds in oral and craniofacial surgery: Literature review
JP2022525813A (ja) プロリンリッチペプチドを含む改良型骨インプラントマトリクスおよびその調製方法

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080828

Year of fee payment: 10

EXPY Cancellation because of completion of term