KR20230093300A - 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 억제제 및 이의 제조 방법과 응용 - Google Patents

치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 억제제 및 이의 제조 방법과 응용 Download PDF

Info

Publication number
KR20230093300A
KR20230093300A KR1020237017306A KR20237017306A KR20230093300A KR 20230093300 A KR20230093300 A KR 20230093300A KR 1020237017306 A KR1020237017306 A KR 1020237017306A KR 20237017306 A KR20237017306 A KR 20237017306A KR 20230093300 A KR20230093300 A KR 20230093300A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
alkyl
halogenated
alkoxy
unsubstituted
Prior art date
Application number
KR1020237017306A
Other languages
English (en)
Inventor
빈후아 엘브이
다웨이 퀴
큉 장
추안케 차이
휘 리앙
쑤동 팡
Original Assignee
쑤저우 젤겐 바이오파마슈티칼즈 컴퍼니 리미티드
쑤저우 젤겐 파마.테크 씨오., 엘티디.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN202011128302.9A external-priority patent/CN114380805A/zh
Priority claimed from CN202110178999.9A external-priority patent/CN114907324A/zh
Priority claimed from CN202110790488.2A external-priority patent/CN115611865A/zh
Application filed by 쑤저우 젤겐 바이오파마슈티칼즈 컴퍼니 리미티드, 쑤저우 젤겐 파마.테크 씨오., 엘티디. filed Critical 쑤저우 젤겐 바이오파마슈티칼즈 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20230093300A publication Critical patent/KR20230093300A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

본 발명은 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 억제제 및 이의 제조 방법과 응용에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명 화합물은 식(I)로 표시되는 구조를 갖고, 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 SOS1 억제제로서의 용도를 더 제공하며, 본 발명 화합물은 SOS1에 대하여 우수한 선택적 억제 작용을 가질 뿐만 아니라 보다 우수한 약력학적, 약물동태학적 성능 및 보다 낮은 독성 및 부작용을 갖는다.

Description

치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 억제제 및 이의 제조 방법과 응용
본 발명은 약물 분야에 관한 것으로, 구체적으로 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 억제제 및 이의 제조 방법과 응용에 관한 것이다.
폐암은 인간 암 사망의 중요한 원인 중 하나이다. 폐암은 세포의 유형에 따라 소세포폐암(SCLC)과 비소세포폐암(NSCLC)으로 나눌 수 있으며, 그 중 NSCLC가 폐암 환자 전체의 85%를 차지한다. 통계에 따르면, 2016년 전 세계 NSCLC 시장 규모는 약 209억 달러로 미국 시장이 절반을 차지했고 일본, 독일, 중국이 그 뒤를 이었다. 지금의 추세로 볼 때, 비소세포폐암 시장은 지속적인 성장세를 이어오고 있으며, 2023년까지 전 세계 시장 규모는 540억 달러에 달할 것으로 예상된다(Nature, 2018; 553(7689): 446-454).
현재 NSCLC의 주요 치료제는 화학요법 약물, 분자 표적 약물, 종양면역 요법 등으로 나뉜다. 여기서, 화학요법 약물로는 주로 젬시타빈, 파클리탁셀, 백금 약물 등을 포함하나, 이와 같은 약물은 일반적으로 선택성이 낮고 독성이 높음으로써 독성과 부작용이 비교적 강하다. 최근 몇 년 동안, 분자표적 약물은 높은 선택성, 상대적으로 낮은 독성과 부작용, 정확한 치료 달성 능력 등의 현저한 우세로 인해 점차 연구의 핫이슈가 되고 있다. 기존의 NSCLC 분자 표적 약물로는 EGFR 억제제(예: Afatinib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Dacomitinib, Icotinib, Pyrotinib, Rociletinib, Osimertinib등), ALK 억제제(예: Ceritinib, Alectinib, Brigatinib, orlatinib, 오클라시티닙 등) 및 VEGFR 억제제(Sorafenib, Regorafenib　, Cabozantinib, Sunitinib, 도나페닙 등)를 포함한다(Current Medicinal Chemistry, 2019, 26, 1-39).
KRAS 돌연변이는 20~40%의 폐선암에서 발생하며, 해당 유병률은 서양(vs 아시아인) 인구에서 더 높게 나타났고(26% vs 11%), 흡연자(vs 비흡연자)에서 더 높게 나타났다(30% vs 10%). 가장 흔한 돌연변이는 코돈 12와 13에서 발생하며, 가장 흔한 돌연변이는 G12C, G12V 및 G12D를 포함한다. 현재까지 시장에는 KRAS 돌연변이에 대해 승인된 약물이 아직 없다.
세포 내에서, KRAS 단백질은 비활성화 상태와 활성화 상태 사이에서 변환되는데, KRAS가 구아노신이인산(GDP)과 결합하면 비활성화 상태가 되고, 구아노신삼인산(GTP)과 결합하면 활성화 상태가 되어, 다운스트림 신호 통로를 활성화시킬 수 있다. KRAS의 비활성화 상태와 활성화 상태 사이에서의 전환은 두 가지 유형의 인자에 의해 조절된다. 하나는 구아닌 뉴클레오티드 교환인자(GEF)로, 이와 같은 유형의 단백질은 KRAS와 GTP의 결합을 촉매함으로써 SOS1 단백질을 비롯한 KRAS의 활성화를 촉진한다. 다른 하나는 GTP 효소 활성화 단백질(GAP)로, 이와 같은 유형의 단백질은 KRAS에 결합된 GTP의 GDP로의 가수분해를 촉진할 수 있음으로써 KRAS의 활성을 억제하게 된다.
지금까지 RAS에 특정한 세 가지 주요 유형의 GEF를 확정하였는 바, 종양에서는 SOS 단백질 관여가 주로 발견되었다. SOS 단백질은 생체 내에서 광범위하게 발현되며 SOS1과 SOS2의 두 가지 아형을 포함한다. 발표된 데이터에 의하면, 돌연변이 KRAS 활성화 및 발암 신호 전달에서 SOS 1이 관건적인 역할을 한다는 것을 시사한다. SOS1 레벨의 감소는 KRAS 돌연변이를 보유하고 있는 종양 세포의 증식률과 생존율이 낮아지는 것을 초래했으나, KRAS 야생형 세포계는 영향을 받지 않은 것으로 보인다. SOS1 결실의 효과는 촉매 부위에서 돌연변이가 발생된 SOS1을 도입함으로써 구제될 수 없고, 이는 KRAS 돌연변이 암 세포에서 SOS1 GEF 활성의 중요한 역할을 설명한다(WO2019122129A1 참조).
돌연변이 KRAS이든 야생형 KRAS이든 양자 모두 SOS1에 의존하여 GTP에 결합하기 때문에, KRAS의 돌연변이 여부와 상관없이 SOS1을 선택적으로 억제한 후에는 SOS1과 KRAS 간의 상호작용을 방지할 수 있으므로, 궁극적으로는 KRAS 활성화를 억제할 수 있다.
SOS1 표적 단백질은 병리학적으로 다양한 질환과 관련되어 있기 때문에, 임상 치료를 위해 새로운 SOS1 억제제가 필요한 것이 현재의 실정이다. 선택성과 활성이 높은 SOS1 억제제는 KRAS 돌연변이로 인한 암 등의 질환을 보다 효과적으로 치료할 수 있고, 탈표적 효과 가능성을 낮출 수 있으므로, 임상적 필요성이 더욱 절실하다.
본 발명의 목적은 SOS1에 대해 선택적 억제 작용 및/또는 보다 좋은 약학적 성능을 갖는 신형 화합물 및 그 용도를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명은 첫 번째 측면으로는, 식(I) 구조를 갖는 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 제공하는 것으로,
Figure pct00001
(I)
여기서,
X는 CR6 또는 N으로부터 선택되고, 여기서 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
Y는 O, NH, NR7, S, SO, SO2, C≡C, 치환 또는 비치환된 4-20원 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 C6-C14 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R7은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-6원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
Z는 치환 또는 비치환된, 결합, 치환 또는 비치환된 C1-C18 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되며;
W는 치환 또는 비치환된, 결합, C3-C20 사이클로알킬렌, 4-20원 헤테로사이클릴렌, OR11, NR11 R12, SO2, NR12SO2, CO 또는 NR12CO로 구성된 군으로부터 선택되고; R11은 치환 또는 비치환된, C3-C20 사이클로알킬렌, 4-20원 헤테로사이클릴렌, C3-C20 사이클로알킬렌 C1-C18 알킬렌, 4-20원 헤테로사이클릴렌 C1-C18 알킬렌, C6-C14 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; R12는 치환 또는 비치환된, 수소, 중수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R1, R2 각각은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, -(CH2)mR8, -(CH2)m(CH=CH)R8, -(CH2)m(C≡C)R8, -(CH2)mO(CH2)pR8, -(CH2)mSR8, -(CH2)mCOR8, -(CH2)mC(O)OR8, -(CH2)mS(O)qR8, -(CH2)mNR8R9, -(CH2)mC(O)NR8R9, -(CH2)mNR8C(O)R9, -(CH2)mNR8C(O)NR9R10, -(CH2)mS(O)qNR8R9, -(CH2)mNR8S(O)qR9, -(CH2)mNR8S(O) qNR9R10으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 CH2의 H는 선택적으로 치환될 수 있고; R8, R9, R10 각각은 치환 또는 비치환된, 수소, C1-C18 알킬, C3-C20사이클로알킬, 4-20원 헤테로사이클릴, C6-C14 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또는 -(CH2)mNR8R9, -(CH2)mC(O)NR8R9, -(CH2)mS(O)qNR8R9에 있어서 R8 및 R9는 그 인접한 N원자와 고리화되어 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며; 또는 -(CH2)mNR8C(O)R9, -(CH2)mNR8C(O)NR9R10, -(CH2)mNR8S(O)qR9, -(CH2)mNR8S(O)qNR9R10에 있어서 R8 및 R9는 그 인접한 N원자와 고리화되어 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R9 및 R10은 그 인접한 원자와 고리화되어 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며;
R3은 치환 또는 비치환된, C3-C18 사이클로알킬, 4-20원 헤테로사이클릴, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4, R5 각각은 치환 또는 비치환된, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클릴, 에스테르, COOH, CONH2, C2-C6 알케닐, C2-C6 아키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, 상기 치환이란 수소, 중수소, C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 사이클로알킬-O-, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 4-20원 헤테로사이클릴-O-, 할로겐, 옥소 C1-C6 알킬, 니트로, 히드록실, 시아노, C2-C6 에스테르, C1-C6 아민, C1-C6 아실, C1-C6 아실아미노, C1-C6 술포닐, C1-C6 술폰아미드 또는 C1-C6 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키는 것으로; 여기서, 상기 C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 사이클로알킬-O-, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 4-20원 헤테로사이클릴-O-는 또한 하나 이상의 Ra에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서, Ra는 C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬-O-, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, 4-6원 헤테로사이클릴-O-, 할로겐, 옥소(=O), 니트로, 히드록실, 시아노, C2-C6 에스테르, C1-C6 아민, C1-C6 아실아미노, C1-C6 술폰아미드 또는 C1-C6 우레이도로부터 선택되며; 또는 동일한 탄소 원자에 위치되는 두 개의 치환기가 공동으로 -(CH2)n- 또는 =O를 구성하며;
m, n 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
q는 1 또는 2이며;
한정 조건은 Y가 O, NH 또는 NR7로 구성된 군으로부터 선택되고, Z는 결합, W는 C3-C20 사이클로알킬렌 또는 4-20원 헤테로사이클릴렌인 경우, R1은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, R8, O(CH2)pR8, COR8, -C(O)OR8, NR8R9, C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)NR9R10이 아니어야 한다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물:
Figure pct00002
(I)
여기서,
X는 CR6 또는 N으로부터 선택되고, 여기서 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
Y는 O, NH, NR7, S, SO, SO2, C≡C로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R7은 치환 또는 비치환된, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-6원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
Z는 치환 또는 비치환된, 결합, 치환 또는 비치환된 C1-C18 알킬렌(바람직하게는 중수소화 C1-C18 알킬렌 또는 할로겐화 C1-C18 알킬렌)으로 구성된 군으로부터 선택되며;
W는 치환 또는 비치환된, 결합, C3-C20 사이클로알킬렌, 4-20원 헤테로사이클릴렌, OR11, NR11 R12, SO2, NR12SO2, CO 또는 NR12CO로 구성된 군으로부터 선택되고; R11은 치환 또는 비치환된, C3-C20 사이클로알킬렌, 4-20원 헤테로사이클릴렌, C3-C20 사이클로알킬렌 C1-C18 알킬렌, 4-20원 헤테로사이클릴렌 C1-C18 알킬렌, C6-C14 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; R12는 치환 또는 비치환된, 수소, 중수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R1, R2 각각은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, -(CH2)mR8, -(CH2)m(CH=CH)R8, -(CH2)m(C≡C)R8, -(CH2)mO(CH2)pR8, -(CH2)mSR8, -(CH2)mCOR8, -(CH2)mC(O)OR8, -(CH2)mS(O)qR8, -(CH2)mNR8R9, -(CH2)mC(O)NR8R9, -(CH2)mNR8C(O)R9, -(CH2)mNR8C(O)NR9R10, -(CH2)mS(O)qNR8R9, -(CH2)mNR8S(O)qR9, -(CH2)mNR8S(O) qNR9R10으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 CH2의 H는 선택적으로 치환될 수 있고; R8, R9, R10 각각은 치환 또는 비치환된, 수소, C1-C18 알킬, C1-C18 알콕시, C3-C20 사이클로알킬, 4-20원 헤테로사이클릴, C6-C14 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또는 -(CH2)mNR8R9, -(CH2)mC(O)NR8R9, -(CH2)mS(O)qNR8R9에 있어서 R8 및 R9는 그 인접한 N원자와 고리화되어 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며; 또는 -(CH2)mNR8C(O)R9, -(CH2)mNR8C(O)NR9R10, -(CH2)mNR8S(O)qR9, -(CH2)mNR8S(O)qNR9R10에 있어서 R8 및 R9는 그 인접한 N원자와 고리화되어 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R9 및 R10은 그 인접한 원자와 고리화되어 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며;
R3은 치환 또는 비치환된, C3-C18 사이클로알킬, 4-20원 헤테로사이클릴, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4, R5 각각은 치환 또는 비치환된, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클릴, 에스테르, COOH, CONH2, C2-C6 알케닐, C2-C6 아키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, 상기 치환이란 수소, 중수소, C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 사이클로알킬-O-, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 4-20원 헤테로사이클릴-O-, 할로겐, 옥소 C1-C6 알킬, 니트로, 히드록실, 시아노, C2-C6 에스테르, C1-C6 아민, C2-C6 아실아미노, C2-C6 술폰아미드 또는 C1-C6 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키는 것으로; 여기서, 상기 C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 사이클로알킬-O-, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 4-20원 헤테로사이클릴-O-는 또한 하나 이상의 Ra에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서, Ra는 C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬-O-, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, 4-6원 헤테로사이클릴-O-, 할로겐, 옥소 C1-C6 알킬, 니트로, 히드록실, 시아노, C2-C6 에스테르, C1-C6 아민, C2-C6 아실아미노, C2-C6 술폰아미드 또는 C1-C6 우레이도로부터 선택되며; 또는 동일한 탄소 원자에 위치되는 두 개의 치환기가 공동으로 -(CH2)n- 또는 =O를 구성하며;
m, n 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
q는 1 또는 2이며;
한정 조건은 Y가 O, NH 또는 NR7로 구성된 군으로부터 선택되고, Z는 결합, W는 C3-C20 사이클로알킬렌 또는 4-20원 헤테로사이클릴렌인 경우, R1은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, R8, O(CH2)pR8, COR8, -C(O)OR8, NR8R9, C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)NR9R10이 아니어야 한다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물:
Figure pct00003
(I)
여기서,
X는 CR6 또는 N으로부터 선택되고, 여기서 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
Y는 O, NH, NR7, S, SO, SO2, C≡C로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R7은 치환 또는 비치환된, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-6원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
Z는 치환 또는 비치환된, 결합, C1-C18 알킬렌, 중수소화 C1-C18 알킬렌 또는 할로겐화 C1-C18 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되며;
W는 치환 또는 비치환된, 결합, C3-C20 사이클로알킬렌, 4-20원 헤테로사이클릴렌, OR11, NR11 R12, SO2, NR12SO2, CO 또는 NR12CO로 구성된 군으로부터 선택되고; R11은 치환 또는 비치환된, C3-C20 사이클로알킬렌, 4-20원 헤테로사이클릴렌, C3-C20 사이클로알킬렌 C1-C18 알킬렌, 4-20원 헤테로사이클릴렌 C1-C18 알킬렌; R12는 치환 또는 비치환된, 수소, 중수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R1, R2 각각은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, -(CH2)mR8, -(CH2)m(CH=CH)R8, -(CH2)m(C≡C)R8, -(CH2)mO(CH2)pR8, -(CH2)mSR8, -(CH2)mCOR8, -(CH2)mC(O)OR8, -(CH2)mS(O)qR8, -(CH2)mNR8R9, -(CH2)mC(O)NR8R9, -(CH2)mNR8C(O)R9, -(CH2)mNR8C(O)NR9R10, -(CH2)mS(O)qNR8R9, -(CH2)mNR8S(O)qR9, -(CH2)mNR8S(O) qNR9R10으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 CH2의 H는 선택적으로 치환될 수 있고; R8, R9, R10 각각은 치환 또는 비치환된, 수소, C1-C18 알킬, C3-C20 사이클로알킬 또는 4-20원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또는 -(CH2)mNR8R9, -(CH2)mC(O)NR8R9, -(CH2)mS(O)qNR8R9에 있어서 R8 및 R9는 그 인접한 N원자와 고리화되어 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며; 또는 -(CH2)mNR8C(O)R9, -(CH2)mNR8C(O)NR9R10, -(CH2)mNR8S(O)qR9, -(CH2)mNR8S(O)qNR9R10에 있어서 R8 및 R9는 그 인접한 N원자와 고리화되어 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R9 및 R10은 그 인접한 원자와 고리화되어 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며;
R3은 치환 또는 비치환된, C3-C18 사이클로알킬, 4-20원 헤테로사이클릴, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4, R5 각각은 치환 또는 비치환된, C1-C6 알킬, C3-C6사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, 상기 치환이란 수소, 중수소, C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상(예: 2, 3, 4)의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키며;
m, n 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
q는 1 또는 2이며;
한정 조건은 Y가 O, NH 또는 NR7로부터 선택되고, Z는 결합, W는 C3-C20 사이클로알킬렌 또는 4-20원 헤테로사이클릴렌인 경우, R1은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, R8, O(CH2)pR8, COR8, -C(O)OR8, NR8R9, C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)NR9R10이 아니어야 한다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물:
Figure pct00004
(I)
여기서:
X는 CR6 또는 N으로부터 선택되고, 여기서 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-6원 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
Y는 O, NH, 또는 NR7로부터 선택되고, 여기서 R7은 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-6원 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
Z는 치환 또는 비치환된, C1-C18 알킬렌, 중수소화 C1-C18 알킬렌, 또는 할로겐화 C1-C18 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되며;
W는 치환 또는 비치환된, C3-C20 사이클로알킬렌, 4-20원 헤테로사이클릴렌, OR11, NR11 R12, SO2, NR12SO2, CO 또는 NR12CO로 구성된 군으로부터 선택되고; R11은 치환 또는 비치환된, C3-C20 사이클로알킬렌, 4-20원 헤테로사이클릴렌, C3-C20 사이클로알킬렌 C1-C18 알킬렌, 또는 4-20원 헤테로사이클릴렌 C1-C18 알킬렌으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고; R12는 치환 또는 비치환된, 수소, 중수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R1, R2 각각은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, -(CH2)mR8, -(CH2)mO(CH2)pR8, -(CH2)mSR8, -(CH2)mCOR8, -(CH2)mC(O)OR8, -(CH2)mS(O)qR8, -(CH2)mNR5R8, -(CH2)mC(O)NR8R9, -(CH2)mNR8C(O)R9, -(CH2)mNR8C(O)NR9R10, -(CH2)mS(O)qNR8R9, -(CH2)mNR8S(O)qR9, -(CH2)mNR8S(O) qNR9R10으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 CH2의 H는 선택적으로 치환될 수 있으며; R8, R9, R10 각각은 치환 또는 비치환된 수소, C1-C18 알킬, C3-C20 사이클로알킬 또는 4-20원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R3은 치환 또는 비치환된, C3-C18 사이클로알킬, 4-20원 헤테로사이클릴, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4, R5 치환 또는 비치환된, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 또는 4-6원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, 상기 치환이란 수소, 중수소, C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 할로겐, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키며;
m, n 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
q는 1 또는 2이다. 다른 하나의 바람직한 실시예에서, R1은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, -(CH2)m1R8, -(CH2)m'1(CH=CH)R8, -(CH2)m'1(C≡C)R8, -(CH2)m1O(CH2)p1R8, -(CH2)m'1SR8, -(CH2)m1COR8, -(CH2)m1C(O)OR8, -(CH2)m'1S(O)q1R8, -(CH2)m1NR8R9, -(CH2)m1C(O)NR8R9, -(CH2)m1NR8C(O)R9, -(CH2)m1NR8C(O)NR9R10, -(CH2)m'1S(O)q1NR8R9, -(CH2)m'1NR8S(O)q1R9, -(CH2)m'1NR8S(O) q1NR9R10으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 CH2의 H는 선택적으로 치환될 수 있으며; R8, R9, R10 각각은 치환 또는 비치환된, 수소, C1-C18 알킬, C3-C20 사이클로알킬 또는 4-20원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또는 -(CH2)m1NR8R9, -(CH2)m1C(O)NR8R9, -(CH2)m'1S(O)q1NR8R9에 있어서 R8 및 R9는 그 인접한 N원자와 고리화되어 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며; 또는 -(CH2)m1NR8C(O)R9, -(CH2)m1NR8C(O)NR9R10, -(CH2)m'1NR8S(O)q1R9, -(CH2)m'1NR8S(O)q1NR9R10에 있어서 R8 및 R9는 그 인접한 N원자와 고리화되어 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며, 또는 R9 및 R10은 그 인접한 원자와 고리화되어 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며;
m1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m'1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
p1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q1은 1 또는 2이며;
여기서, 상기 치환이란 수소, 중수소, C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리킨다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, Y는 O, NH 또는 NR7로부터 선택되고, Z는 결합, W는 C3-C20 사이클로알킬렌 또는 4-20원 헤테로사이클릴렌인 경우, R1은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노가 아니고, m1은 0이 아니어야 한다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, R2 각각은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, -(CH2)m2R8, -(CH2)m'2(CH=CH)R8, -(CH2)m'2(C≡C)R8, -(CH2)m2O(CH2)p2R8, -(CH2)m'2SR8, -(CH2)m2COR8, -(CH2)m2C(O)OR8, -(CH2)m'2S(O)q2R8, -(CH2)m2NR8R9, -(CH2)m2C(O)NR8R9, -(CH2)m2NR8C(O)R9, -(CH2)m2NR8C(O)NR9R10, -(CH2)m'2S(O)q2NR8R9, -(CH2)m'2NR8S(O)q2R9, -(CH2)m'2NR8S(O) q2NR9R10으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 CH2의 H는 선택적으로 치환될 수 있고; R8, R9, R10 각각은 치환 또는 비치환된, 수소, C1-C18 알킬, C3-C20 사이클로알킬 또는 4-20원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또는 -(CH2)m2NR8R9, -(CH2)m2C(O)NR8R9, -(CH2)m'2S(O)q2NR8R9에 있어서 R8 및 R9는 그 인접한 N원자와 고리화되어 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며; 또는 -(CH2)m2NR8C(O)R9, -(CH2)m2NR8C(O)NR9R10, -(CH2)m'2NR8S(O)q2R9, -(CH2)m'2NR8S(O)q2NR9R10에 있어서 R8 및 R9는 그 인접한 N원자와 고리화되어 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며, 또는 R9 및 R10은 그 인접한 원자와 고리화되어 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며;
m2는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m'2는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
p2는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q2는 1 또는 2이며;
여기서, 상기 치환이란 수소, 중수소, C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리킨다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 상기 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물은, 식(II)로 표시되는 구조를 갖는 것으로,
Figure pct00005
(II)
여기서, R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, W, n에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 상기 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물은, 식(III)으로 표시되는 구조를 갖는 것으로,
Figure pct00006
(III)
여기서, R1, R2, R3, X, Y, Z, W, n에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 상기 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물은, 식(IV)로 표시되는 구조를 갖는 것으로,
Figure pct00007
(IV)
여기서,
R1, R2, R3, R6, X, Y, Z, W, n에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 상기 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물은, 식(V)로 표시되는 구조를 갖는 것으로,
Figure pct00008
(V)
여기서,
R1, R2, R3, R6, Z, W, n에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 식(I)~(V)에 있어서, Z는 치환 또는 비치환된, 결합, C1-C6 알킬렌, 중수소화 C1-C6 알킬렌 또는 할로겐화 C1-C6 알킬렌으로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, 상기 치환이란 중수소, C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리킨다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, W는 결합, 치환 또는 비치환된 C3-C12 사이클로알킬렌, 치환 또는 비치환된 4-12원 헤테로사이클릴렌, OR11, NR11R12, SO2, NR12SO2, CO 또는 NR12CO로부터 선택되며;
여기서, R11은 치환 또는 비치환된 C3-C12 사이클로알킬렌, 4-12원 헤테로사이클릴렌, C3-C12 사이클로알킬렌 C1-C6 알킬렌, 4-12원 헤테로사이클릴렌 C1-C6 알킬렌, C6-C14 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며; 바람직하게는, R11은 치환 또는 비치환된, C3-C6 사이클로알킬렌, 4-6원 헤테로사이클릴렌, C3-C6 사이클로알킬렌 C1-C3 알킬렌, 4-6원 헤테로사이클릴렌 C1-C3 알킬렌, C6-C14 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
R12는 치환 또는 비치환된, 수소, 중수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, 상기 치환이란 중수소, C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상(예: 2, 3, 4)의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키며;
한정 조건은 Z는 결합, W는 C3-C20사이클로알킬렌 또는 4-20원 헤테로사이클릴렌인 경우, R1은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, R8, O(CH2)pR8, COR8, -C(O)OR8, NR8R9, C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)NR9R10이 아니어야 한다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 상기 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물은, 식(VI)으로 표시되는 구조를 갖는 것으로,
Figure pct00009
(VI)
여기서,
R13 및 R14 각각은 H, C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로부터 독립적으로 선택되고;
고리 C는 치환 또는 비치환된, C3-C12 사이클로알킬렌, 4-12원 헤테로사이클릴렌으로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 동일 또는 상이한 것으로, -(CH2)mO(CH2)pR8, -(CH2)m(CH=CH)pR8, (CH2)m(C≡C)pR8, -(CH2)mSR8, -(CH2)mCOR8, -(CH2)mC(O)OR8, -(CH2)mS(O)qR8, -(CH2)mNR8R9, -(CH2)mC(O)NR8R9, -(CH2)mNR8C(O)R9, -(CH2)mNR8C(O)NR9R10, -(CH2)mS(O)qNR8R9, -(CH2)mNR8S(O)qR9, -(CH2)mNR8S(O) qNR9R10으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 CH2의 H는 선택적으로 치환될 수 있으며; m은 1, 2, 3, 4 또는 5로부터 선택되며;
상기 치환이란 수소, 중수소, C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키며;
t는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R1, R3, R6, R8, R9, R10, p, q 및 n에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 식(VI)에서,
Figure pct00010
부분은
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
, ,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
로부터 선택되며;
여기서, Y1 및 Y2는 각각 NRb, O로부터 독립적으로 선책되며;
Rm은 수소, 중수소, C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, 할로겐, 니트로, 히드록실, 옥소, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
Rb는 H, C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클릴, SO2R30, COR30, 에스테르로부터 독립적으로 선택되며;
R30 각각은 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬 또는 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며;
n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n2는 1, 2, 3 또는 4이며;
여기서, 상기 치환이란 수소, 중수소, C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상(예: 2, 3, 4)의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리킨다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 상기 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물은, 식(VII)로 표시되는 구조를 갖는 것으로,
Figure pct00027
(VII)
여기서,
R16 및 R17 각각은 H, C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로부터 독립적으로 선택되고;
R18은 OR11, NR11R12, NR12SO2R2, COR2 또는 NR12COR2로부터 선택되고; R11은 치환된 C3-C12 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 4-12원 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 C3-C12 사이클로알킬렌 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 4-12원 헤테로사이클릴렌 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C6-C14 아릴, 치환 또는 비치환된 5-14원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; R12는 치환 또는 비치환된, 수소, 중수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R18은 -(CH2)m(CH=CH)R8, -(CH2)m(C≡C)R8, -(CH2)mO(CH2)pR8, -(CH2)mSR8, -(CH2)mCOR8, -(CH2)mC(O)OR8, -(CH2)mS(O)qR8, -(CH2)mNR8R9, -(CH2)mC(O)NR8R9, -(CH2)mNR8C(O)R9, -(CH2)mNR8C(O)NR9R10, -(CH2)mS(O)qNR8R9, -(CH2)mNR8S(O)qR9, -(CH2)mNR8S(O) qNR9R10으로부터 선택되며, 여기서 CH2의 H는 선택적으로 치환될 수 있으며; R8, R9, R10 각각은 치환 또는 비치환된 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C20 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 4-20원 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, R8, R9 및 R10에 있어서, 상기 치환이란 C3-C20 사이클로알킬, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키며;
t는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
여기서, 별도로 설명하지 않는 한, 상기 치환이란 수소, 중수소, C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키며;
R1, R2, R3, R6, R8, R9, R10, m, p 및 q에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 상기의 R1은 H, 시아노, 할로겐, -(CH2)mR8, -(CH2)mO(CH2)pR8, -(CH2)mSR8, -(CH2)mS(O)qR8, -(CH2)m(C≡C)R8로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, CH2의 H는 선택적으로 치환될 수 있으며; R8은 치환 또는 비치환된 수소, C1-C18 알킬, C1-C18 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 4-10원 헤테로사이클릴, C6-C14 아릴 또는 5-14원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, R1은 할로겐, 시아노, -(CH2)mR8, -(CH2)m(C≡CH), -(CH2)m(C≡C)R8, -(CH2)mO(CH2)pR8로 구성된 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 R8은 치환 또는 비치환된 C1-C18 알킬(바람직하게는 C1-C6 알킬)이다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, R1은 H, 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬-O-, 중수소화 C1-C6 알킬-O-, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬-O-, 치환 또는 비치환된 4-6원 헤테로사이클릴-O-, C1-C6 알콕시 C1-C6 알킬-O-, 치환 또는 비치환된 페닐기, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 페닐-O-, 치환 또는 비치환된 5-6원 헤테로아릴-O-, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, 상기 치환이란 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 옥소 C1-C6 알킬, C2-C6 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상(예: 2, 3, 4)의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리킨다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, VII에 있어서 R18은 OR11, NR11R12 또는 NR12SO2R2로부터 선택되고; 여기서, R11은 치환된 C3-C12 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 4-12원 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 C3-C12 사이클로알킬렌 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 4-12원 헤테로사이클릴렌 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C6-C14 아릴, 치환 또는 비치환된 5-14원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; R12는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
또는 R18은 -(CH2)mO(CH2)pR8로부터 선택되고; 여기서, CH2의 H는 선택적으로 치환될 수 있으며; R8은 치환 또는 비치환된C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C20 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 4-20원 헤테로사이클릴로부터 선택되며; 바람직하게는, R8은 치환 또는 비치환된 C1-C18 알킬(바람직하게는 C1-C6 알킬)이며;
상기 치환이란 C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상(예: 2, 3, 4)의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리킨다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, R3은 치환된 C6-C14 아릴 또는 치환된 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되며; 상기 치환이란 R3a, 수소, 중수소, C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 사이클로알킬-O-, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 4-20원 헤테로사이클릴-O-, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키며; 여기서, 상기 C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 사이클로알킬-O-, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 4-20원 헤테로사이클릴-O-은 또한 하나 이상의 Ra에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 Ra는 C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬-O-, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, 4-6원 헤테로사이클릴-O-, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로부터 선택되며, 한정 조건은 적어도 하나의 R3a 치환기를 함유하는 것이며;
여기서, R3a는 히드록실로 치환된 C1-C18 알킬, 히드록실로 치환된 C1-C18 할로겐화 알킬, 히드록실로 치환된 C1-C18 중수소화 알킬, 알콕시로 치환된 C1-C18 알킬, 알콕시로 치환된 C1-C18 할로겐화 알킬, 알콕시로 치환된 C1-C18 중수소화 알킬, 사이클로알킬옥시로 치환된 C1-C18 알킬, 사이클로알킬옥시로 치환된 C1-C18 할로겐화 알킬, 사이클로알킬옥시로 치환된 C1-C18 중수소화 알킬, 헤테로사이클릴옥시로 치환된 C1-C18 알킬, 헤테로사이클릴옥시로 치환된 C1-C18 할로겐화 알킬, 헤테로사이클릴옥시로 치환된 C1-C18 중수소화 알킬, 사이클로알킬로 치환된 C1-C18 할로겐화 알킬, 헤테로사이클릴로 치환된 C1-C18 할로겐화 알킬, 아민으로 치환된 C1-C18 할로겐화 알킬, 시아노로 치환된 C1-C18 할로겐화 알킬, 아실아미노로 치환된 C1-C18 할로겐화 알킬, 치환된 C3-C12 사이클로알킬, 치환된 4-12원 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 할로겐화알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 술폰아미드, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬술폰로부터 선택되며; 상기 치환이란 C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리킨다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 상기 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물은, 식(VIII)로 표시되는 구조를 갖는 것으로,
Figure pct00028
(VIII)
여기서, R1, R2, R3, R6 및 W에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 상기 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물은, 식(IX-A) 및 (IX-B)로 표시되는 구조를 갖는 것으로,
Figure pct00029
(IX-A)
Figure pct00030
(IX-B)
여기서, R2, R3, R8, R9, X, Y, Z, W, n 및 q에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 상기 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물은, 식(X)로 표시되는 구조를 갖는 것으로,
Figure pct00031
(X)
여기서, R8은 치환 또는 비치환된, C3-C20 사이클로알킬 또는 4-20원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
여기서, 상기 치환이란 수소, 중수소, C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키며;
R2, R3, X, Y, Z, W, n 및 q에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, R8은 치환 또는 비치환된, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-6원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, 상기 치환이란 수소, 중수소, C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리킨다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, Z 및 W는 동시에 결합이다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, Y는 O이고, Z 및 W는 결합이다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, R3은 치환된, 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일로 구성된 군으로부터 선택되며; 여기서, 상기 치환이란 C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상(예: 2, 3, 4)의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키는 것으로; 바람직하게는, 상기 치환은 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C1-C6 알콕시, 할로겐, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 중 1개, 2개 또는 3개로부터 선택된다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, R1은 메톡시이다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서,
Figure pct00032
는
Figure pct00033
이고, 여기서 *는 R구성 또는 S구성을 표시한다.
바람직하게는, R3은 다음으로부터 선택된다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
다른 하나의 바람직한 실시예에서, R3은 다음으로부터 선택된다.
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
다른 하나의 바람직한 실시예에서, R6은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬로부터 선택된다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, W 및 n은 실시예 중 각 구체적인 화합물에 대응되는 구체적인 원자단이다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 식(I) 구조를 갖는 상기 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물에 있어서, 상기 화합물은 이하 군으로부터 선택된다.
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 상기 화합물은 바람직하게는 실시예에서 제조되는 화합물이다.
본 발명은 두 번째 측면으로는, 식(I) 구조를 갖는 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 제조하는 하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다.
Figure pct00132
(i) 첫 번째 염기가 존재하는 상황에서, 식(V-1) 화합물과 식(V-2) 화합물을 반응시켜, 식(V-3) 화합물을 얻는 단계;
(ii) 두 번째 염기 및 촉매제(예: DMAP)가 존재하는 상황에서, 식(V-3) 화합물과 염화술포닐(V-4)을 반응시켜, 식(V-5) 화합물을 얻는 단계;
(iii) 세 번째 염기가 존재하는 상황에서, 식(V-5) 화합물과 아민(식(V-6))을 반응시켜, 식(I) 화합물을 얻는 단계;
여기서,
R’는 할로겐, OTs 또는 OMs로부터 선택되고;
R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Z, W 및 n에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 첫 번째 염기는 탄산칼륨 또는 탄산세슘 등이다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 두 번째 염기는 TEA 또는 DIPEA 등이다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 세 번째 염기는 TEA 또는 DIPEA 등이다.
본 발명은 세 번째 측면으로, i) 하나 이상의 첫 번째 측면에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물; 및 ii) 약학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 상기 약학 조성물은 PD-1 억제제(예: nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, cemiplimab, JS-001, SHR-120, BGB-A317, IBI-308, GLS-010, GB-226, STW204, HX008, HLX10, BAT 1306, AK105, LZM 009 또는 상술한 약물의 바이오시밀러 등), PD-L1 억제제(예: durvalumab, atezolizumab, avelumab, CS1001, KN035, HLX20, SHR-1316, BGB-A333, JS003, CS1003,KL -A167, F 520, GR1405, MSB2311또는 상술한 약물의 바이오시밀러 등), CD20 항체(예: rituximab, obinutuzumab, ofatumumab, veltuzumab, tositumomab, 131I-tositumomab, ibritumomab, 90Y-ibritumomab, 90In-ibritumomab, ibritumomab tiuxetan 등), CD47 항체(예: Hu5F9-G4, CC-90002, TTI-621, TTI-622, OSE-172, SRF-231, ALX-148, NI-1701, SHR-1603, IBI188, IMM01), ALK 억제제(예: Ceritinib, Alectinib, Brigatinib, Lorlatinib, 오클라시티닙), PI3K 억제제(예: Idelalisib, Duvelisib, Dactolisib, Taselisib, Bimiralisib, Omipalisib, Buparlisib 등), BTK 억제제(예: Ibrutinib , Tirabrutinib, Acalabrutinib, Zanubrutinib, Vecabrutinib 등), EGFR 억제제(예: Afatinib, Gefitinib, Erlotinib , Lapatinib, Dacomitinib, Icotinib, Canertinib, Sapitinib, Naquotinib, Pyrotinib, Rociletinib, Osimertinib 등), VEGFR 억제제(예: Sorafenib, Pazopanib, Regorafenib, Sitravatinib, Ningetinib, Cabozantinib, Sunitinib, 도나페닙 등), HDAC 억제제(예: Givinostat, Tucidinostat, Vorinostat, Fimepinostat, Droxinostat, Entinostat, Dacinostat, Quisinostat, Tacedinaline 등), CDK 억제제(예: Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib, Milciclib, Trilaciclib, Lerociclib 등), MEK 억제제(예: Selumetinib(AZD6244), Trametinib(GSK1120212), PD0325901, U0126, Pimasertib(AS-703026), PD184352(CI-1040) 등), mTOR 억제제(예: Vistusertib 등), SHP2 억제제(예: RMC-4630, JAB-3068, TNO155 등) 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료제를 더 포함한다.
본 발명은 네 번째 측면으로, 첫 번째 측면에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물, 또는 세 번째 측면에 따른 약학 조성물의, SOS1 활성 또는 발현량 관련 질환 예방 및/또는 치료용 약학 조성물을 제조함에 있어서의 용도를 제공한다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 상기 질환은 암이다.
다른 하나의 바람직한 실시예에서, 상기 암은 폐암, 유선암, 전립선암, 식도암, 결직장암, 골암, 신장암, 위암, 간암, 대장암, 흑색종, 림프종, 혈액암, 뇌종양, 골수종, 연부조직육종, 췌장암, 피부암으로부터 선택된다.
본 발명은 다섯 번째 측면으로, 비진단성, 비치료성으로 SOS1을 억제하는 방법을 제공하는 것으로, 이는 필요한 환자에게 유효량의 첫 번째 측면에 따른 식(I) 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 투여하거나, 또는 세 번째 측면에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명 범위 내에서, 본 발명의 상술한 각 기술 특징 및 이하(예: 실시예)에서 구체적으로 설명하는 각 기술 특징 간에는 서로 조합할 수 있는 것음으로써 새로운 또는 바람직한 기술방안을 구성하는 것으로 이해해야 할 것이다. 지면의 제한으로, 여기서는 더 이상 일일이 설명하지 않을 것이다.
종래기술과 비교하면, 본 발명은 이하 장점을 갖는다.
(1) 상기 화합물은 SOS1에 대한 우수한 선택적 억제 효과를 갖는 점;
(2) 상기 화합물은 보다 더 나은 체내 및 시험관 내 약력학, 약물동태학 성능과 보다 더 낮은 독성 및 부작용을 갖는 점.
본 발명인은 장기간의 심도 깊은 연구를 걸쳐, 예기치 않게 SOS1에 대해 선택적 억제 작용 및/또는 보다 나은 약학적 성능을 갖는 신형 화합물을 발견하였다. 이를 토대로 하여, 발명인은 본 발명을 완성하였다.
용어
본 발명에 사용된 용어는 별도로 명시하지 않는 한 당업자에게 공지하는 일반적인 함의를 갖는다.
용어 "알킬"이란, 직쇄 또는 측쇄 또는 고리형 알케인을 가리키는 것으로, 1~20개 탄소원자(예: 1~18개 탄소원자), 특히 1~18개 탄소원자를 포함하는 것을 가리킨다. 전형적인 "알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸,
Figure pct00133
, 펜틸, 이소펜틸, 헵틸, 4,4-디메틸 펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 포함한다.
용어 "C1-C18 알킬"이란, 직쇄 또는 측쇄 또는 고리형 알킬을 가리키는 것으로, 1~18개 탄소원자, 예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필(
Figure pct00134
), n-부틸, t-부틸, 이소부틸(예:
Figure pct00135
), n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸을 포함한다. "치환된 알킬"이란 알킬 중의 하나 이상의 위치가 치환되는 것을 카리키는 것으로, 특히 1~4개 치환기가 임의의 위치에서 치환할 수 있다. 전형적인 치환은 하나 이상 이하 원자단: 예컨대 수소, 중수소, 할로겐(예: 모노할로겐 또는 폴리할로겐 치환기, 후자는 예컨대 트리플루오로메틸 또는 Cl3 함유 알킬), 니트릴, 니트로, 산소(예: =O), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 방향족 고리,ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, NRbP(=O)2Re를 포함하되 이들에 한정되지 않는 것으로, 여기서 Ra는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 방향족 고리를 표시할 수 있고, Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 방향족 고리를 표시할 수 있으며, 또는 Rb 및 Rc는 N원자와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있다고 하며; Re는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 방향족 고리를 표시할 수 있다. 상술한 전형적인 치환기는, 예: 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 방향족 고리는 선택적으로 치환할 수 있다.
용어 "알킬렌"이란 "알킬"에서 하나의 수소원자가 다시 탈리되어 형성되는 원자단을 가리키는 것으로, 예: 메틸렌, 에틸리덴, 프로필렌, 이소프로필렌(예:
Figure pct00136
), 부틸렌(예:
Figure pct00137
또는
Figure pct00138
), 펜틸렌(예:
Figure pct00139
), 헥실렌(예:
Figure pct00140
또는
Figure pct00141
), 헵틸렌(예:
Figure pct00142
) 등이 있다.
용어 "사이클로알킬"이란, 완전 포화된 고리형 탄화수소 원자단을 가리키는 것으로, 1~4개의 고리를 포함하며, 각 고리에는 3~8개의 탄소원자가 함유된다. "치환된 사이클로알킬"이란 사이클로알킬 중의 하나 이상의 위치가 치환되는 것을 카리키는 것으로, 특히 1~4개 치환기가 임의의 위치에서 치환할 수 있다. 전형적인 치환은 하나 이상의 예: 수소, 중수소, 할로겐(예: 모노할로겐 또는 폴리할로겐 치환기, 후자는 예컨대 트리플루오로메틸 또는 Cl3 함유 알킬), 니트릴, 니트로, 산소(예: =O), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 방향족 고리, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, NRbP(=O)2Re를 포함하되 이들에 한정되지 않는 것으로, 여기서 Ra는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 방향족 고리를 표시할 수 있고, Rb , Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 방향족 고리를 표시할 수 있으며, 또는 Rb 및 Rc는 N원자와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있다고 하며; Re는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 방향족 고리를 표시할 수 있다. 상술한 전형적인 치환기는 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적인 치환은 또한 스피로 치환기, 가교 치환기 또는 축합 고리 치환기를 더 포함하는 것으로, 특히 스피로 사이클로알킬, 스피로 사이클로알케닐, 스피로 사이클로헤테로사이클(헤테로아릴 고리 제외), 가교 사이클로알킬, 가교 사이클로알케닐, 가교 헤테로사이클(헤테로아릴 고리 제외), 축합 사이클로알킬, 축합 사이클로알케닐, 축합 헤테로사이클릴 또는 축합 방향족 고리를 더 포함하며, 상술한 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클로아릴은 선택적으로 치환될 수 있다. 고리에 있는 임의의 두 개 이상의 원자는 기타 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에 추가로 축합될 수 있다.
용어 "사이클로알킬렌"이란, 사이클로알킬에서 두 개의 수소원자가 탈리되어 형성되는 원자단, 예:
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
등을 가리킨다.
용어 "알킬렌사이클로알킬렌"이란, 상술한 사이클로알킬알킬 또는 알킬사이클로알킬에서 두 개의 수소원자가 탈리되어 형성되는 원자단을 가리키는 것으로, 여기서 "C1-C18 알킬렌 C3-C20 사이클로알킬렌" 또는 "C3-C20 사이클로알킬렌 C1-C18 알킬렌"은 동일한 함의를 가지며, 바람직하게는, C1-C6 알킬렌 C3-C12 사이클로알킬렌이며,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
등을 포함하되 이들에 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클릴"이란, 완전 포화 또는 부분 불포화된 고리형 원자단(예: 3-7원 단환, 6-11원 이환, 또는 8-16원 삼환 시스템을 포함하되 이들에 한정되지 않음)을 가리키는 것으로, 여기서, 적어도 하나의 헤테로원자가 적어도 하나의 탄소원자가 함유된 고리에 존재한다. 헤테로원자를 함유하는 각 헤테로사이클릴은 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 보유할 수 있는 것으로, 이와 같은 헤테로원자는 질소원자, 산소원자 또는 황원자로부터 선택되며, 여기서 질소원자 또는 황원자는 산화될 수 있으며, 질소원자 역시 4차화될 수 있다. 헤테로사이클릴 원자단은 고리 또는 고리형 분자의 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자의 잔기에 연결될 수 있다. 전형적인 단환 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 헥사히드로아제히드로필, 4-피페리디논, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리노, 티오모르폴린, 티오모르폴리노술폭시드, 티오몰포린, 1,3-디옥사닐 및 테트라히드로-1,1-디옥시티오펜 등을 포함하되 이들에 한정되지는 않는다. 다환 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 축합 고리 및 가교 고리의 헤테로사이클릴을 포함하는 것으로; 여기서 스피로 고리, 축합 고리 및 가교 고리와 연관된 헤테로사이클릴은 모노 결합을 통해 선택적으로 기타 원자단과 서로 연결되거나, 또는 고리 상의 임의의 두 개 이상의 원자를 통해 기타 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴과 추가로 유합 연결되며; 헤테로사이클릴 원자단은 치환 또는 비치환된 것일 수 있는 것으로, 치환된 경우, 치환기는 바람직하게는 알킬, 중수소화 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알케닐, 알키닐, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 머캅토, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬티오, 옥소, 카르복실 및 카르복실레이트로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 원자단이며, 여기서 고리 상의 임의의 두 개 이상의 원자는 기타 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에 추가로 유합 연결될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴렌"이란, 상술한 헤테로사이클릴에서 두 개의 수소원자가 탈리되어 형성되는 원자단인 것으로,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
등을 포함하되 이들에 한정되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클릴렌알킬 알킬렌"이란, 사이클로알킬알킬 또는 알킬사이클로알킬에서 두 개의 수소원자가 탈리되어 형성되는 원자단을 가리키는 것으로, 여기서 "4-20원 헤테로사이클릴렌알킬 C1-C18 알킬렌" 또는 "C1-C18 알킬렌 4-20원 헤테로사이클릴알킬"은 동일한 함의를 가지며, 바람직하게는, 4-12원 헤테로사이클릴렌알킬 C1-6 알킬렌이며,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
등을 포함하되 이들에 한정되지는 않는다.
용어 "아릴"이란, 방향족 고리 탄화수소 화합물 원자단을 가리키는 것으로, 1~5개의 고리를 가지며, 특히 페닐, 비페닐 또는 나프틸과 같은 단환 및 이환 원자단을 가리킨다. 두 개 이상의 방향족 고리(이환 등)를 함유하기만 하면, 아릴 원자단의 방향족 고리는 모노 결합(예: 비페닐), 또는 축합(예: 나프탈렌, 안트라센 등등)에 의해 연결될 수 있다. "치환된 아릴"이란 아릴 중의 하나 이상의 위치가 치환되는 것을 카리키는 것으로, 특히 1~3개 치환기가 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 전형적인 치환은 하나 이상의 예: 수소, 중수소, 할로겐(예: 모노할로겐 또는 폴리할로겐 치환기, 후자는 예컨대 트리플루오로메틸 또는 Cl3 함유 알킬), 니트릴, 니트로, 산소(예: =O), 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 방향족 고리, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, NRbP(=O)2Re를 포함하되 이들에 한정되지 않는 것으로, 여기서 Ra는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 방향족 고리를 표시할 수 있고, Rb , Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 방향족 고리를 표시할 수 있으며, 또는 Rb 및 Rc는 N원자와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있다고 하며; Re는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클 또는 방향족 고리를 표시할 수 있다. 상술한 전형적인 치환기는 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적인 치환은 또한 축합 사이클로 치환기를 더 포함하는 것으로, 특히 축합 사이클로알킬, 축합 사이클로알케닐, 축합 헤테로사이클릴 또는 축합 방향족 고리를 더 포함하며, 상술한 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클로아릴은 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"이란, 1~4개 헤테로원자, 5~14개 고리원자를 포함하는 헤테로방향족 계열을 가리키는 것으로, 여기서 헤테로원자는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5 내지 10원 고리, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원 고리, 예를 들어 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아자지닐, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 등이다. "헤테로아릴"은 치환 또는 비치환될 수 있고, 치환될 때 치환기는 바람직하게는 하나 이상의 알킬, 중수소화 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 할로겐화 알콕시, 알케닐, 알키닐, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 아미노, 니트로, 히드록실, 메르캅토, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알칸티오, 옥소, 카르복실 및 카르복실레이트로부터 독립적으로 선택된다.
용어 "C1-C18 알콕시"란, 1 내지 18개 탄소원자를 보유한 직쇄 또는 측쇄 또는 고리형 알콕시를 가리키는 것으로, 비제한적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등을 포함한다. 바람직하게는 C1-C8 알콕시이고, 보다 바람직하게는 C1-C6 알콕시이다.
용어 "C1-C18 알킬렌옥시"란, "C1-C18 알콕시"에서 하나의 수소원자가 탈리되어 형성되는 원자단을 가리킨다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"란 염소, 브롬, 불소, 요오드를 가리킨다.
용어 "할로겐화"란 할로겐에 의해 치환되는 것을 가리킨다.
용어 "중수소화"란 중수소에 의해 치환되는 것을 가리킨다.
용어 "히드록실"이란 OH 구조를 갖는 원자단을 가리킨다.
용어 "니트로"란 NO2 구조를 갖는 원자단을 가리킨다.
용어 "시아노"란 CN 구조를 갖는 원자단을 가리킨다.
용어 "아실"이란 -COR 구조를 갖는 원자단을 가리키는 것으로, 여기서 R은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 치환된 사이클로알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 표시한다. 바람직하게는, 아실은 "C2-C6 아실"(예: -COC1-C5 알킬)이다. 아실의 예시로는 -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, -COCH2CH(CH3)2를 포함하되 이들에 한정되지는 않는다.
용어 "에스테르"란 -COOR 구조를 갖는 원자단을 가리키는 것으로, 여기서 R은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 치환된 사이클로알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 표시한다. 바람직하게는, 에스테르는 "C2-C6 에스테르"(예: -COOC1-C5 알킬)이다. 에스테르의 예시로는 -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOCH2CH2CH3, -COOCH2CH(CH3)2를 포함하되 이들에 한정되지는 않는다.
용어 "아민"이란 -NRR 구조를 갖는 원자단을 가리키는 것으로, 여기서 R 및 R'는 위에 정의된 바와 같이 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 치환된 사이클로알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 독립적으로 표시할 수 있다. R 및 R'는 디알킬아민 프래그먼트에서 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직하게는, 아민은 "C1-C6 아민"(즉 1~6개 탄소원자를 함유하는 알킬아미노, 예: C1-C6 알킬 NH-)이다. 아민의 예시로는 NH2, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디프로필아미노, 이소프로필아미노, 디이소프로필아미노, 아닐리노, 디페닐아민 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
용어 "아실아미노"란 -CONRR' 구조를 갖는 원자단을 가리키는 것으로, 여기서 R 및 R'는 위에 정의된 바와 같이 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 치환된 사이클로알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 독립적으로 표시할 수 있다. 바람직하게는, 아실아미노는 "C1-C6 아실아미노"(예: -CONHC1-C5 알킬 또는 -CONH2)이다. R 및 R'는 디알킬아민 프래그먼트에서 동일하거나 상이할 수 있다. 아실아미노의 예시로는 -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2 등을 포함하되 이들에 한정되지 않는다.
용어 "술폰아미드"란 -SO2NRR' 또는 RSO2NR'- 구조를 갖는 원자단을 가리키는 것으로, 여기서 R 및 R'는 위에 정의한 바와 같이 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 치환된 사이클로알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 독립적으로 표시할 수 있다. R 및 R'는 디알킬아민 프래그먼트에서 동일하거나 상이할 수 있다. 술폰아미드의 예시로는 -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, CH3SO2NH-, CH3SO2NCH3- 등을 포함하되 이들에 한정되지 않는다. 본 발명에서, "C1-C6 술폰아미드"란, C1-C6 알킬술폰아미드를 가리키는 것으로, 즉 R 및 R'의 탄소원자의 합이 1~6이다.
용어 "우레이도"란 -NRCONR'R" 구조를 갖는 원자단을 가리키는 것으로, 여기서 R, R' 및 R"는 위에 정의된 바와 같이 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 치환된 사이클로알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 독립적으로 표시할 수 있다. R, R' 및 R"는 디알킬아민 프래그먼트에서 동일하거나 상이할 수 있다. 우레이도의 예시로는 -NHCONH2, -NHCONHCH3, -NHCON(CH3)2 등을 포함하되 이들에 한정되지 않는다. 본 발명에서, "C1-C6 우레이도"란, C1-C6 알킬우레이도를 가리키는 것으로, 즉 R, R' 및 R"의 탄소원자의 합이 1~6이다.
용어 "알킬아미노알킬"이란 -RNHR' 구조를 갖는 원자단을 가리키는 것으로, 여기서 R 및 R'는 위에 정의된 바와 같이 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 치환된 사이클로알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 독립적으로 표시할 수 있다. R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있다. 알킬아미노알킬의 예시로는-CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH3등을 포함하되 이들에 한정되지 않는다.
용어 "디알킬아미노알킬"이란 -RNR'R" 구조를 갖는 원자단을 가리키는 것으로, 여기서 R 및 R'는 위에 정위된 바와 같이 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 치환된 사이클로알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 독립적으로 표시할 수 있다. R, R' 및 R"는 디알킬아민 프래그먼트에서 동일하거나 상이할 수 있다. 디알킬아미노알킬의 예시로는 -CH2N(CH3)2, -CH2CH2N(CH3)2등을 포함하되 이들에 한정되지 않는다.
용어 "술폰"이란 -SO2R' 구조를 갖는 원자단을 가리키는 것으로, 여기서 R'는 위에 정의한 바와 같이 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 치환된 사이클로알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 독립적으로 표시할 수 있다. 술폰의 예시로는 -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -SO2-시클로프로필, -SO2-시클로부틸, -SO2-시클로펜틸, -SO2-시클로헥실을 포함하되 이들에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"이란 -RR' 구조를 갖는 원자단을 가리키는 것으로, 여기서 R은 알킬 또는 치환된 알킬, 사이클로알킬 또는 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 치환된 사이클로알케닐, 아릴 또는 치환된 아릴을 독립적으로 표시할 수 있고; R'는 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴을 표시한다. 헤테로사이클릴알킬의 예시로는 아제티디닐-CH2-, 옥세타닐-CH2-, 아자시클로펜틸-CH2-, 옥소란-CH2-, 아자시클로헥실-CH2-, 옥사닐-CH2-를 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어 "치환"이란 특정 원자단의 하나 이상의 수소원자가 특정한 치환기에 의해 치환되는 것을 가리킨다. 특정한 치환기는 앞에서 설명한 바의 상응하는 치환기이거나, 또는 각 실시예에서 나타나는 치환기이다. 별도로 설명하지 않는 한, 어느 한 원자단은 해당 원자단의 임의의 치환 가능한 부위에서 특정 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 가질 수 있으며, 상기 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에서 예상하는 치환기의 조합은 안정적이거나 또는 화학적으로 실현 가능한 조합이라는 것을 당업자는 이해해야 할 것이다. 상기 치환기는 예를 들어 할로겐, 히드록실, 시아노, 카르복실(-COOH), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알킬, 3- 내지 12원 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-C8 알데히드, C2 -C10 아실, C2-C10 에스테르, 아민, C1-C6 알콕시, C1-C10 술포닐, 및 C1-C6 우레이도이다(단 이들에 한정되지 않는다).
별도로 설명되지 않는 한, 원자가 상태가 부족한 모든 헤테로원자는 그 원자가 상태를 채우기에 충분한 수소원자를 가지고 있다고 가정한다.
치환기가 비말단 치환기인 경우, 이는 해당 원자단의 서브유닛인 것으로, 예를 들어 알킬은 알킬렌에 해당하고, 사이클로알킬은 사이클로알킬렌에 해당하고, 헤테로사이클릴은 헤테로사이클릴렌에 해당하고, 알콕시는 알킬렌옥시에 해당하는 것 등이다.
활성 성분
본원에 사용된 바와 같이 "본 발명 화합물"이란 식(I)로 표시되는 화합물을 가리키는 것으로, 식(I) 화합물의 입체이성질체 또는 광학이성질체, 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물 또는 용매화물을 더 포함한다.
상기 식(I) 화합물은 이하 구조를 갖는다.
Figure pct00221
(I)
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Z, W, n에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 식(I) 화합물은 식(II)로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure pct00222
(II)
여기서, R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, W, n에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 식(I) 화합물은 식(III)으로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure pct00223
(IV)
여기서,
R1, R2, R3, R6, X, Y, Z, W, n에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 식(I) 화합물은 식(V)로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure pct00224
(V)
여기서,
R1, R2, R3, R6, Y, Z, W, n에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 식(I) 화합물은 식(VI)으로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure pct00225
(VI)
여기서, R1, R2, R3, R6, R13, R14, 고리 C, t 및 n에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 식(I) 화합물은 식(VII)로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure pct00226
(VII)
여기서,
R1, R3, R6, R16, R17, R18 및 t에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 식(I) 화합물은 식(VIII)로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure pct00227
(VIII)
여기서,
R1, R2, R3, R6 및 W에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 식(I) 화합물은 식(IX-A) 또는 식(IX-B)로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure pct00228
(IX-A)
Figure pct00229
(IX-B)
여기서, R1, R2, R3, R8, R9, X, Y, Z, W, n 및 q에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
바람직하게는, 상기 식(I) 화합물은 식(X)로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure pct00230
(X)
여기서, R1, R2, R3, X, Y, Z, W, n 및 q에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
바람직하게는, 식(I) 내지 (VIII)에서 R1은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, -(CH2)m1R8, -(CH2)m'1(CH=CH)R8, -(CH2)m'1(C≡C)R8, -(CH2)m1O(CH2)p1R8, -(CH2)m'1SR8, -(CH2)m1COR8, -(CH2)m1C(O)OR8, -(CH2)m'1S(O)q1R8, -(CH2)m1NR8R9, -(CH2)m1C(O)NR8R9, -(CH2)m1NR8C(O)R9, -(CH2)m1NR8C(O)NR9R10, -(CH2)m'1S(O)q1NR8R9, -(CH2)m'1NR8S(O)q1R9, -(CH2)m'1NR8S(O) q1NR9R10으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 CH2의 H는 선택적으로 치환될 수 있으며; R8, R9, R10 각각은 치환 또는 비치환된, 수소, C1-C18 알킬, C3-C20 사이클로알킬 또는 4-20원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또는 -(CH2)m1NR8R9, -(CH2)m1C(O)NR8R9, -(CH2)m'1S(O)q1NR8R9에서 R8 및 R9는 그 인접한 N원자와 고리화하여 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며; 또는 -(CH2)m1NR8C(O)R9, -(CH2)m1NR8C(O)NR9R10, -(CH2)m'1NR8S(O)q1R9, -(CH2)m'1NR8S(O)q1NR9R10에서 R8 및 R9는 그 인접한 N원자와 고리화하여 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며, 또는 R9 및 R10은 그 인접한 원자와 고리화하여 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며;
R2 각각은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, -(CH2)m2R8, -(CH2)m'2(CH=CH)R8, -(CH2)m'2(C≡C)R8, -(CH2)m2O(CH2)p2R8, -(CH2)m'2SR8, -(CH2)m2COR8, -(CH2)m2C(O)OR8, -(CH2)m'2S(O)q2R8, -(CH2)m2NR8R9, -(CH2)m2C(O)NR8R9, -(CH2)m2NR8C(O)R9, -(CH2)m2NR8C(O)NR9R10, -(CH2)m'2S(O)q2NR8R9, -(CH2)m'2NR8S(O)q2R9, -(CH2)m'2NR8S(O)q2NR9R10 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 CH2의 H는 선택적으로 치환될 수 있고; R8, R9, R10 각각은 치환 또는 비치환된, 수소, C1-C18 알킬, C3-C20 사이클로알킬 또는 4-20원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 또는 -(CH2)m2NR8R9, -(CH2)m2C(O)NR8R9, -(CH2)m'2S(O)q2NR8R9에서 R8 및 R9는 그 인접한 N원자와 고리화하여 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며; 또는 -(CH2)m2NR8C(O)R9, -(CH2)m2NR8C(O)NR9R10, -(CH2)m'2NR8S(O)q2R9, -(CH2)m'2NR8S(O)q2NR9R10에서 R8 및 R9는 그 인접한 N원자와 고리화하여 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며, 또는 R9 및 R10은 그 인접한 원자와 고리화하여 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며;
m1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m'1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
p1은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q1은 1 또는 2이며;
m2는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
m'2는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
p2는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q2는 1 또는 2이며;
한정 조건: Y가 O, NH 또는 NR7로부터 선택되고, Z가 결합이고, W가 C3-C20 사이클로알킬렌 또는 4-20원 헤테로사이클릴렌인 경우, R1은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노가 아니고, m1은 0이 아니어야 하며;
여기서, 상기 치환이란 수소, 중수소, C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실, 아실아미노, 술포닐, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리킨다.
바람직하게는, 식(I) 내지 (X)에서, R3은 치환 또는 비치환된, C3-C12 사이클로알킬, 4-12원 헤테로사이클릴, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며; 바람직하게는, R3은 치환된 페닐, 피리딜, 피리미딘일, 피리다진일로 구성된 군으로부터 선택되며; 보다 바람직하게는 R3은 다음으로부터 선택되는 것으로,
Figure pct00231
Figure pct00232
Figure pct00233
Figure pct00234
Figure pct00235
Figure pct00236
Figure pct00237
Figure pct00238
Figure pct00239
Figure pct00240
Figure pct00241
Figure pct00242
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
여기서, 상기 치환이란 수소, 중수소, C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C3-C12 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-12원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실, 아실아미노, 술포닐, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리킨다.
바람직하게는, 식(I)에서 R4, R5 각각은 치환 또는 비치환된, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 4-6원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
여기서, 상기 치환이란 수소, 중수소, C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C3-C12 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-12원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키며;
바람직하게는, R6은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 본 발명에서 상기 치환이란 수소, 중수소, C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬-O-, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, 4-6원 헤테로사이클릴-O-, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아실아미노, 술폰아미드 또는 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키며; C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬-O-, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, 4-6원 헤테로사이클릴-O-은 또한 하나 이상의 Ra에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 Ra는 C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬-O-, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, 4-6원 헤테로사이클릴-O-, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민,아실, 아실아미노, 술포닐, 술폰아미드 또는 우레이도로부터 선택된다.
본 발명의 화합물로 형성할 수 있는 염 역시 본 발명의 범위에 속한다. 별도로 설명하지 않는 한, 본 발명의 화합물은 그 염류를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 여기서 사용되는 용어 "염"이란, 무기산 또는 유기산과 염기로 형성되는 산성 또는 염기성 염을 가리킨다. 이 외, 본 발명의 화합물이 하나의 염기성 프래그먼트를 함유할 때에는 피리딘 또는 이미다졸을 포함하되 이들에 한정되지 않고, 하나의 산성 프래그먼트를 함유할 때에는 카르복실산을 포함하되 이에 한정되지 않는 것으로, 형성할 수 있는 양성 이온("분자 내염")은 용어 "염"의 범위 내에 포함된다. 약학적으로 허용 가능한(즉, 무독성, 생리적으로 허용 가능한 것) 염은 우선적으로 선택하는 것으로, 비록 기타 염류도 유용하긴 하나 예를 들어 제조 과정의 분리 또는 정제 단계에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 염을 형성할 수 있는 것으로, 예를 들어 화합물 I이 소정량(예컨대 등가량)의 산 또는 염기와 반응하여, 매질에서 염석되거나 또는 수용액에서 동결건조되어 수득된다.
본 발명의 화합물에 함유된 염기성 프래그먼트는 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리를 포함하나 이들에 한정되지는 않으며, 유기산 또는 무기산과 염을 형성할 수 있다. 염으로 형성할 수 있는 전형적인 산은 아세테이트(예: 아세트산 또는 트리플루오로아세트산을 사용함, 예컨대 트리할로아세트산), 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 황산수소염, 붕산염, 낙산염, 구연산염, 장뇌염, 장뇌 술포네이트, 사이클로펜탄 프로피오네이트, 디글리콜레이트, 라우릴 황산염, 에탄 술포네이트, 푸마레이트, 글루코스 헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염산염, 브롬화수소, 요오드화수소, 히드록시에탄술포네이트(예: 2-히드록시에탄술포네이트), 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트(예: 2-나프탈렌설포네이트), 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙테이트, 퍼설페이트, 페닐프로피오네이트(예: 3-페닐프로피오네이트), 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트(예: 황산과 형성된 것), 설포네이트, 타르트레이트, 티오시안산염, p-톨루엔설포네이트, 도데카노에이트와 같은 톨루엔설포네이트 등등을 포함한다.
본 발명의 일부 화합물에 함유될 수 있는 산성 프래그먼트는 카르복실산을 포함하되 이에 한정되지 않는 것으로, 각종 유기염 또는 무기염과 염을 형성할 수 있다. 염기로 형성된 전형적인 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬, 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘, 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염 및 벤자틴, 디사이클로헥실아민, 헤파민(N,N-디(데히드로아비에틸)에틸렌디아민과 형성된 염), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글루카미드, tert-부틸 염기 아민과 같은 유기염으로 형성된 염(예: 유기아민) 및 아르기닌, 라이신 등등과 같은 아미노산과 형성된 염을 포함한다. 염기성 함유 원자단은 소분자 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸의 염화물, 브롬화물 및 요오드화물), 디알킬 설페이트(예: 디메틸설페이트, 디에틸, 디부틸 및 디펜틸 에스테르), 장쇄 할라이드(예: 데실, 도데실, 테트라데실 및 테트라데실의 염화물, 브롬화물 및 요오드화물), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 페닐 브로마이드)와 같은 할라이드 사급암모늄염과 결합될 수 있다.
본 발명에서 화합물의 전구약물 및 용매화물 역시 범위 내에 포함된다. 여기서 용어 "전구약물"이란 일종의 화합물을 가리키는 것으로, 관련 질환을 치료하는 경우, 대사 또는 화학과정의 화학적 전환을 거쳐 본 발명의 화합물, 염 또는 용매화물을 생성한다. 본 발명의 화합물은 수화물과 같은 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물, 염 또는 용매화물에 호변이성형(예를 들어 아미드 및 이미드 에테르)이 존재할 수 있다. 이와 같은 모든 호변이성질체는 모두 본 발명의 일부분이다.
모든 화합물의 입체이성질체(예를 들어 각종 치환에 대해 존재 가능한 비대칭 탄소원자)는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 비롯하여 모두 본 발명의 구상 범위에 속한다. 본 발명의 화합물 독립된 입체이성질체는 기타 이성질체와 동시에 존재하지 않을 수도 있고(예를 들어 하나의 순수한 또는 실질상 순수한 광학이성질체는 특수한 활성을 구비), 또는 라세미체와 같은 혼합물일 수도 있으며, 또는 모든 기타 입체이성질체 또는 그중의 일부분과 형성되는 혼합물일 수도 있다. 본 발명의 키랄 중심은 국제순수응용화학연합(IUPAC)에서 1974년에 제안하고 정의된 S 또는 R의 두 가지 배열을 갖는다. 라세미 형태는 분별 결정과 같은 물리적 방법을 통해 해결하거나, 또는 부분입체 이성질체로의 유도체화를 통해 결정을 분리하거나, 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리시킬 수 있다. 개별 광학 이성질체는 광학 활성산으로 염 형성 후 다시 결정화와 같은 기존의 방법을 포함하나 이에 제한되지 않는 적합한 방법에 의해 라세미체로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물에서 순차적으로 제조, 분리와 정제를 통해 획득한 해당 화합물의 중량 함량은 90% 이상, 예를 들어 95% 이상, 99% 이상("매우 순수한" 화합물)인 것으로 본원에서 기재하여 나열한다. 여기서 이와 같은 "매우 순수한" 본 발명의 화합물 역시 본 발명의 일부이다.
본 발명의 화합물의 모든 구성 이성질체는 혼합물이든, 순수한 형태 또는 매우 순수한 형태를 막론하고 모두 망라되는 범위 내에 있다. 본 발명 화합물에 대한 정의는 시스(Z) 및 트랜스(E) 두 종류의 올레핀계 이성질체, 및 탄소환식 및 헤테로환식 시스 및 트랜스 이성질체를 포함한다.
명세서 전반에 걸쳐, 원자단 및 치환기는 안정한 프래그먼트 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
특정 관능기 및 화학 용어에 대한 정의는 하기와 같이 자세히 설명되어 있다. 본 발명에 있어서, 화학원소는 Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 제75판에서의 정의와 일치하다. 특정 관능기에 대한 정의도 여기에 설명되어 있다. 또한, 유기 화학의 기본 원리 및 특정 관능기와 반응성은 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999에도 설명되어 있으며, 이의 전체 내용은 참조로 포함된다.
본 발명의 일부 화합물은 특정 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스 및 트랜스 이성질체, R 및 S 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)형 이성질체, (L)형 이성질체, 라세미 혼합물 및 기타 혼합물을 포함하는 모든 화합물을 망라한다. 이 외, 비대칭 탄소원자는 알킬과 같은 치환기를 나타낼 수 있다. 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 다 본 발명에 포함된다.
본 발명에 따르면, 이성질체의 혼합물은 다양한 비율의 이성질체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 두 가지 이성질체의 혼합물에서 볼 수 있는 조합은 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 또는 100:0일 수 있으며, 이성질체의 모든 비율은 본 발명의 범위 내에 있다. 당업자에 의해 용이하게 이해될 유사한 비율뿐만 아니라, 보다 복잡한 이성질체의 혼합물 비율도 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명은 또한 동위원소 라벨된 화합물을 더 포함하는 것으로, 이는 기존 화합 화합물이 여기에 개시된 것과 동등하다. 그러나 실제로는 원자 질량이나 질량 서수가 상이한 원자로 하나 이상의 원자를 대체하는 것은 통상적으로 발생한다. 본 발명의 화합물 동위원소에 대한 예시로는 수소, 탄소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소 동위원소를 포함할 수 있는 것으로, 이는 각각 예컨대 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl이다. 본 발명의 화합물, 또는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 이성질체, 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 있어서, 상기 화합물의 동위원소 또는 기타 동위원소 원자는 모두 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 일부 동위원소 라벨된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C 방사성 동위원소도 여기에 포함되는 것으로, 이는 약물 및 기질에 대한 조직 분포 실험에서 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C, 이들의 제조 및 검사는 비교적 용이하다. 이는 동위원소 중에서 가장 우선적인 선택이다. 이 외, 비교적 무거운 동위원소가 중수소, 즉 2H를 치환함에 있어서는, 체내 반감기 증가 또는 투여량 감소와 같은 특정 요법에서 이점을 갖는 우수한 대사 안정성으로 인해, 일부 경우에는 우선적으로 고려될 수 있다. 동위원소 라벨된 화합물은 일반적인 방법을 사용하여, 쉽게 획득할 수 있는 동위원소 라벨된 시약으로 비동위원소 라벨된 시약을 대체함으로써 실시예에 개시된 방안으로 제조될 수 있다.
본 발명 화합물의 특정 거울상 이성질체의 합성을 설계하고자 하는 경우, 비대칭 합성에 의해 제조하거나, 키랄 보조제로 유도체화하여, 생성된 부분입체 이성질체 혼합물을 분리하고, 다시 키랄 보조제를 제거하여 순수한 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 분자가 아미노와 같은 염기성 관능기 또는 카르복실과 같은 산성 관능기를 포함하는 경우, 적합한 광학 활성산 또는 염기를 이용하여 부분입체 이성질체 염을 형성할 수 있고, 다시 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리시키면, 순수한 거울상 이성질체를 얻게 된다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 그 범위를 넓히기 위해 임의의 수의 치환기 또는 관능기로 치환될 수 있다. 통상적으로, 용어 "치환"은 용어 "선택 가능" 앞이든 또는 뒤이든 나타나는 경우, 본 발명의 배합에서는 치환기를 포함하는 일반식은 수소 라디칼이 특정 구조의 치환기로 치환된 것을 가리킨다. 특정 구조의 다수 개가 위치에서 다수 개의 특정 치환기에 의해 치환되는 경우, 치환기 각 위치는 동일하거나 상이할 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "치환"은 허용되는 모든 유기 화합물 치환을 포함한다. 광범위한 의미로 볼 때, 허용되는 치환기는 비환식, 환식, 분지형 및 비분지형, 탄소환식 및 헤테로환식, 방향족 및 비방향족 유기 화합물을 포함한다. 본 발명에서, 예컨대 헤테로원자 질소는 이의 원자가 상태를 보완하기 위해 수소 치환기 또는 임의의 전술한 허용 가능한 유기 화합물을 가질 수 있다. 이 외, 본 발명은 그 어떠한 방식으로든 치환이 허용되는 유기 화합물을 제한하고자 하는 의도는 없다. 본 발명은, 치환기와 가변 원자단의 조합은 안정한 화합물의 형태로 감염성 또는 증식성 질환과 같은 질환의 치료에 유익한 것으로 판단된다. 여기서 용어 "안정"은 안정적인 화합물을 갖는 것을 가리키는 것으로, 화합물의 구조적 완전성을 유지하기에 충분한 시간 동안 검출 가능하며, 충분한 시간 동안 유효한 것이 가장 좋으며, 상기 목적을 위해 본원에서 사용된다.
본 출원에 관한 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 대사물, 및 체내에서 본 출원에 관련된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 구조로 변형될 수 있는 전구약물도 본 출원의 청구범위에 포함된다.
제조 방법
이하, 본 발명의 식(I) 구조 화합물에 대한 제조 방법을 보다 구체적으로 설명할 것이며, 단 이러한 구체적인 방법은 본 발명을 제한하지 않는다. 본 발명의 화합물은 또한 본 명세서에 기재되어 있거나 당업계에 공지된 다양한 합성 방법을 선택적으로 조합하여 편리하게 제조할 수 있으며, 이러한 조합은 당업자에 의해 용이하게 수행할 수 있다.
전형적으로는, 본 발명 화합물의 제조 공정은 다음과 같은 것으로, 여기서 사용되는 원료 및 시약은 별도로 설명되지 않는 한, 모두 상업적으로 구매할 수 있다.
Figure pct00246
(i) 첫 번째 염기(예: 탄산칼륨 또는 탄산세슘)가 존재하는 상황에서, 식(V-1) 화합물과 식(V-2) 화합물(여기서 R’는 할로겐, OTs 또는 OMs 등과 같은 이탈기)을 반응시켜, 식(V-3) 화합물을 생성하고;
(ii) 두 번째 염기(예: TEA 또는 DIPEA 등) 및 촉매제(예: DMAP)가 존재하는 상황에서, 식(V-3) 화합물을 염화술포닐(V-4)로 보호하여, 식(V-5) 화합물을 생성하고;
(iii) 식(V-5) 화합물과 아민(식(V-6))을 세 번째 염기(예: TEA 또는 DIPEA 등) 하에서 반응시켜 식(I) 화합물을 생성하며;
여기서,
R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Z, W 및 n에 대한 정의는 전술한 바와 같다.
약학 조성물 및 투여 방법
본 발명에 따른 약학 조성물은 염증, 암, 심혈관 질환, 감염, 면역성 질환, 대사성 질환의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
일반식 (I)의 상기 화합물은 유사한 병증의 치료 또는 개선을 위한 다른 공지된 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 병용 투여의 경우, 원래 약물의 투여 방법 및 용량은 그대로 유지하고, 동시에 또는 후속적으로 식(I)의 화합물을 투여할 수 있다. 식(I) 화합물을 하나 이상의 다른 약물과 함께 복용하는 경우, 바람직하게는 하나 이상의 공지된 약물 및 식(I)의 화합물을 동시에 함유하는 약학적 조성물을 사용할 수 있다. 약물 병용은 또한 중첩 기간 동안 식(I)의 화합물과 기타 하나 이상의 공지된 약물의 투여를 포함한다. 식(I) 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 함께 병용하는 경우, 식(I) 화합물 또는 공지된 약물의 투여량은 이들의 단일 투여 용량보다 낮을 수 있다.
식(I)에 따른 화합물과 병용할 수 있는 약물 또는 활성성분은 PD-1 억제제(예: nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, cemiplimab, JS-001, SHR-120, BGB-A317, IBI-308, GLS-010, GB-226, STW204, HX008, HLX10, BAT 1306, AK105, LZM 009 또는 상술한 약물의 바이오시밀러 등), PD-L1 억제제(예: durvalumab, atezolizumab, avelumab, CS1001, KN035, HLX20, SHR-1316, BGB-A333, JS003, CS1003,KL -A167, F 520, GR1405, MSB2311또는 상술한 약물의 바이오시밀러 등), CD20 항체(예: rituximab, obinutuzumab, ofatumumab, veltuzumab, tositumomab, 131I-tositumomab, ibritumomab, 90Y-ibritumomab, 90In- ibritumomab, ibritumomab tiuxetan 등), CD47 항체(예: Hu5F9-G4, CC-90002, TTI-621, TTI-622, OSE-172, SRF-231, ALX-148, NI-1701, SHR-1603, IBI188, IMM01), ALK 억제제(예: Ceritinib, Alectinib, Brigatinib, Lorlatinib, 오클라시티닙), PI3K 억제제(예: Idelalisib, Duvelisib, Dactolisib, Taselisib, Bimiralisib, Omipalisib, Buparlisib 등), BTK 억제제(예: Ibrutinib , Tirabrutinib, Acalabrutinib, Zanubrutinib, Vecabrutinib 등), EGFR 억제제(예: Afatinib, Gefitinib, Erlotinib , Lapatinib, Dacomitinib, Icotinib, Canertinib, Sapitinib, Naquotinib, Pyrotinib, Rociletinib, Osimertinib 등), VEGFR 억제제(예: Sorafenib, Pazopanib, Regorafenib　, Sitravatinib, Ningetinib, Cabozantinib, Sunitinib, 도나페닙 등), HDAC 억제제(예: Givinostat, Tucidinostat, Vorinostat, Fimepinostat, Droxinostat, Entinostat, Dacinostat, Quisinostat, Tacedinaline 등), CDK 억제제(예: Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib, Milciclib, Trilaciclib, Lerociclib 등), MEK 억제제(예: Selumetinib (AZD6244), Trametinib (GSK1120212), PD0325901, U0126, Pimasertib (AS-703026), PD184352 (CI-1040) 등), mTOR 억제제(예: Vistusertib 등), SHP2 억제제(예: RMC-4630, JAB-3068, TNO155 등) 또는 이들의 조합을 포함하되 이들에 한정되지는 않는다.
본 발명의 상기 약학 조성물의 제형으로는 주사제, 정제, 캡슐제, 에어로졸제, 좌제, 필름제, 점적제, 외용제, 제어 방출형 또는 지연 방출형 또는 나노미터 제제를 포함한다(단, 이들에 한정되지 않음).
본 발명의 약학 조성물은, 안전 유효량 범위 내의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서 "안전 유효량"이란, 화합물의 양이 심각한 부작용을 일으키지 않으면서도 병증을 현저히 개선하기에 충분한 양을 가리킨다. 통상적으로, 약물 조성물은 투여량당 본 발명의 화합물 1~2000mg, 보다 바람직하게는 투여량당 본 발명의 화합물 10~1000mg을 함유한다. 비교적 바람직하게는, 상기 "투여량"은 하나의 캡슐 또는 정제이다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"란, 사람이 사용하기에 적합하고 반드시 충분한 순도와 충분히 낮은 독성을 갖는 하나 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제 또는 겔 물질을 가리킨다. 여기서 "상용성"이란, 조성물의 각 성분이 화합물의 약효를 현저하게 감소시키지 않으면서 본 발명의 화합물 및 이들 서로 간에 혼합될 수 있음을 가리킨다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 일부 예시로는 셀룰로오스 및 이의 유도체(예: 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스나트륨, 셀룰로오스아세테이트 등), 젤라틴, 활석, 고체 윤활제(예: 스테아르산, 마그네슘스테아레이트), 황산칼슘, 식물성 오일(예: 콩기름, 참기름, 땅콩기름, 올리브유 등), 폴리올(예: 프로필렌 글리콜, 글리세린, 만니톨, 소르비톨 등), 유화제(예: Tween®), 습윤제(예: 도데실황산소듐), 착색제, 향미제, 안정제, 항산화제, 방부제, 무발열원수 등이 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 투여 방법은 특별히 제한되지 않는 것으로, 대표적인 투여 방식은 경구, 종양내, 직장, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하) 및 국소 투여를 포함한다(단, 이들에 제한되지 않음).
경구 투여를 위한 고체 제형으로는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 구연산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합되거나, 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; (b) 결합제 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아; (c) 보습제, 예를 들어 글리세린; (d) 붕해제, 예를 들어 한천, 탄산칼슘, 감자전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 일부 복합 규산염 및 탄산나트륨; (e) 둔화제, 파라핀; (f) 흡수 촉진제, 예를 들어 사급암모늄 화합물; (g) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세릴 모노스테아레이트; (h) 흡착제, 예를 들어 카올린; 및 (i) 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아린 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 도데실황산소듐 또는 이들의 혼합물;과 혼합한다. 캡슐, 정제 및 알약의 제형에는 완충제가 포함될 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환약 및 과립과 같은 고체 제형은 장용 코팅 및 기타 당업계에 공지된 재료와 같은 코팅 및 외피 물질로 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 함유할 수 있으며, 이러한 조성물에서 활성 화합물 또는 화합물들의 방출은 소화관의 일부 부분에서 지연된 방식으로 이루어질 수 있다. 사용 가능한 임베딩 성분의 예시로는 중합 물질과 왁스형 물질이 있다. 활성 화합물은 또한 필요 시에 상술한 부형제 중 하나 이상과 함께 마이크로캡슐화를 형성할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 제형은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜, 1, 3-부탄디올, 디메틸포름아미드 및 오일을 포함할 수 있으며, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름 또는 이들 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 풍미제 및 향료와 같은 보조제를 함유할 수 있다.
활성 화합물 외에, 현탁액은 현탁제, 예를 들어 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메톡사이드 및 한천, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
비경구 주사용 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 멸균 수성 또는 무수 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사액 또는 분산액으로 다시 용해시키기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 제형은 연고, 분말, 패치, 스프레이 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건에서 생리학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 방부제, 완충제, 또는 필요 시에 필요할 수 있는 추진제와 함께 혼합될 수 있다.
본 발명의 치료 방법은 단독으로 사용할 수 있고, 또는 다른 치료 방법이나 약물과 병용하여 사용할 수 있다.
약학 조성물을 사용하는 경우, 안전 유효량의 본 발명 화합물을 치료를 필요로 하는 포유동물(예: 인간)에게 투여하는 것으로, 여기서 용량은 약학적으로 인정되는 유효 투여 용량인 것으로, 체중 60kg인 사람의 경우, 하루 복용량은 일반적으로 1~2000mg이고, 바람직하게는 50~1000mg이다. 물론 구체적인 투여량은 투여 경로, 환자의 건강 상태 등 요인도 고려해야 하는 것으로, 이는 모두 숙련된 의사의 기술 범위 내에 있다.
본 발명은 또한 약학 조성물의 제조 방법을 제공하는 것으로, 이는 약학적으로 허용 가능한 담체를 본 발명에 따른 식(I) 화합물 또는 그 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물에 혼합시킴으로써 약학 조성물을 형성하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 치료 방법을 제공하는 것으로, 이는 필요한 환자에게 본 발명에 기재된 식(I) 화합물, 또는 이의 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 투여하거나, 또는 본 발명에 기재된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, SOS1을 선택적으로 억제하는 데 사용된다.
종래기술과 비교하면, 본 발명은 이하 장점을 갖는다.
(1) 상기 화합물은 SOS1에 대한 우수한 선택적 억제 효과를 갖는 점;
(2) 상기 화합물은 보다 더 나은 체내 및 시험관 내 약력학, 약물동태학 성능과 보다 더 낮은 독성 및 부작용을 갖는 점.
이하 구체적인 실시예를 결합하여, 본 발명에 대해 추가적으로 설명할 것이다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고 하는 것이 아님을 이해해야 한다. 이하 실시예에서 구체적인 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 통상적으로 통상적인 조건 예컨대 Sambrook 등의, 분자 클로닝: 실험실 매뉴얼(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)에 기재된 조건, 또는 제조업체에서 제안한 조건에 따른다. 별도로 설명하지 않는 한, 백분율 및 부수는 중량을 기준으로 계산한다.
별도로 정의하지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 전문적 및 과학적 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 이 외, 기재된 내용과 유사하거나 또는 동등한 임의의 방법 및 재료는 모두 본 발명의 방법에 적용될 수 있다. 본원에서 말하는 비교적 바람직한 실시방법과 재료는 단지 시범용으로 사용된다.
본 발명의 화합물 구조는 핵자기공명법(NMR) 및 액체 크로마토그래피 질량분석법(LC-MS)을 통해 확인한 것이다.
NMR은 Bruker AVANCE-400 핵자기공명기를 사용하여 측정하는 것으로, 측정 용액은 중수소화 디메틸 설폭사이드(DMSO-d6), 중수소화 아세톤(CD3COCD3), 중수소화 클로로포름(CDCl3) 및 중수소화 메탄올(CD3OD)을 포함하고, 내부 표준은 테트라메틸실란(TMS)을 채택하며, 화학적 이동은 백만분의 일(ppm) 단위로 한다.
액체 크로마토그래피(LC-MS)는 Waters SQD2 질량분석기를 사용하여 측정한다. HPLC 측정은 Agilent 1100 고압 크로마토그래프(Microsorb 5 micron C18 100x3.0mm 크로마토그래피 컬럼)를 사용한다.
박층 크로마토그래피 실리카 겔 플레이트는 Qingdao GF254 실리카겔 플레이트를 사용하고, TLC는 0.15~0.20mm를 채택하며, 박층 크로마토그래피의 제조는 0.4mm~0.5mm를 채택한다. 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 Qingdao 실리카겔 200~300 메쉬 실리카겔을 담체로 사용한다.
본 발명의 실시예에 사용된 시재료는 알려진 것이고 시판 중인 것이며, 또는 당업계에서 이미 보도된 문헌자료에 의한 재료를 채택하거나 합성할 수 있다.
별도로 설명하지 않는 한, 본 발명의 모든 반응은 지속적인 자기 교반에 의해 건조한 불활성 기체(예: 질소 또는 아르곤)의 보호하에 수행되며, 반응 온도는 모두 ℃(섭씨도)단위이다.
실시예
중간체-1 (R)-1-(3-아미노-5-(1-아미노에틸)페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 염산염의 제조
Figure pct00247
단계 1: tert-부틸 (3-브로모-5-요오도페닐)카르바메이트의 제조
3-브로모-5-요오도벤조산(4g, 12.2mmol)을 tert-부탄올(50mL)에 첨가하고, 트리에틸아민(1.85g, 18.3mmol) 및 트리페닐포스포릴아자이드(3.7g, 13.5mmol)를 첨가하고, 밤새 반응을 환류시키고, 회전 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(3.4g, 수율: 71%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 398 (M+H)+.
단계 2: 에틸 2-(3-브로모-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)-2,2-디플루오로아세테이트의 제조
tert-부틸 (3-브로모-5-요오도페닐)카르바메이트(3.97g, 10mmol)을 디메틸 설폭사이드(30mL)에 첨가하고, 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(5.1g, 25mmol) 및 구리 분말(1.6g, 25mmol)을 첨가한 다음, 70℃로 온도를 올리고 밤새 교반한다. 물(100mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(300 mL)로 2회 추출한 후 유기상을 합병하여 건조, 회전 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(3.4g, 수율: 79%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 394 (M+H)+.
단계 3: tert-부틸 (3-브로모-5-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)페닐)카르바메이트의 제조
에틸 2-(3-브로모-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)페닐)-2,2-디플루오로아세테이트(3g, 7.6mmol)를 테트라히드로푸란(30mL)에 첨가하고, 0℃ 하에서 메틸마그네슘 브로마이드(10.2mL, 30.5mmol)를 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 얼음(50g)에 붓고, 에틸 아세테이트(300mL)로 2회 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조, 회전 건조시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(2.8g)을 얻는다.
LC-MS: m/z 380 (M+H)+.
단계 4: tert-부틸 (3-아세틸-5-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)페닐)카르바메이트의 제조
tert-부틸 (3-브로모-5-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)페닐)카르바메이트(3g, 7.9mmol)를 테트라히드로푸란(30mL)에 첨가하고, -60℃ 하에서 n-부틸리튬(2.5M, 12.6mL, 31.6mmol)을 첨가한다. 첨가 완료 후, 해당 온도를 유지하면서 30분 동안 계속 교반한 다음, N-메톡시-N-메틸아세트아미드(3.3g, 31.6mmol)를 첨가하고, 천천히 실온으로 올리고, 밤새 교반 반응시키고, 얼음(50g)에 붓고, 에틸 아세테이트(300 mL)로 2회 추출하고 유기상을 합병하여 건조하고 회전 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(1.1g)을 얻는다.
LC-MS: m/z 344 (M+H)+.
단계 5: (R,Z)-tert-부틸(3-(1-((tert-부틸술피닐)이미노)에틸)-5-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)페닐)카르바메이트의 제조
tert-부틸 (3-아세틸-5-(1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)페닐)카르바메이트(1g, 2.9mmol)를 테트라히드로푸란(20mL)에 첨가한 후, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.53g, 4.4mmol) 및 테트라에틸 티타네이트(2.6g, 12mmol)를 첨가한다. 그 다음, 반응액을 환류시키면서 밤새 교반한 후 온도를 낮추고, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(0.68g, 수율: 52%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 447 (M+H)+.
단계 6: tert-부틸 (3-(1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미드)에틸)페닐)카르바메이트의 제조
(R,Z)-tert-부틸(3-(1-((tert-부틸설피닐)이미노)에틸)-5-(1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)페닐)카르바메이트(0.68g, 1.5mmol)를 테트라히드로푸란/물(8mL/0.16mL)에 첨가하고, 0℃ 하에서 수소화붕소나트륨(116mg, 3.0mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 포화 암모늄 클로라이드 용액(20mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(60mL)로 2회 추출하고 유기상을 합병하고, 건조, 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(600mg, 수율: 88%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 449 (M+H)+.
단계 7: (R)-1-(3-아미노-5-(1-아미노에틸)페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 염산염의 제조
tert-부틸 (3-(1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-((R)-1-((R)-1,1-디메틸에틸설핀아미드)에틸)페닐)카르바메이트(600mg, 1.34mmol)를 메탄올(3mL)에 첨가하고, 4N 염화수소의 디옥산 용액(6mL)을 첨가한 다음, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 농축하고, 조생성물을 제조용 액체 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(188mg, 수율: 50%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 245 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (brs, 3H), 6.82-6.66 (m, 3H), 5.74-4.94 (m, 2H), 4.30-4.16 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.17 (s, 6H).
중간체-2 (R)-1-(2-(1-아미노에틸)피리딘-4-일)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 염산염의 제조
Figure pct00248
단계 1: 에틸 2-(2-클로로피리딘-4-일)-2,2-디플루오로아세테이트트의 제조
2-클로로-4-요오도피리딘(4.0g, 16.7mmol), 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(8.5g, 41.8mmol) 및 활성화된 구리 분말(2.7g, 41.8mmol)을 디메틸 설폭사이드(30mL)에 첨가하여, 질소 보호 하에 55℃에서 16시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 물/에틸 아세테이트(150mL/100mL)로 희석하고, 교반하고, 여과하여 불용성 고체를 제거하고, 여액을 분층시키고, 에틸 아세테이트(100mL)로 수상을 추출한다. 에틸 아세테이트 층을 합병하고 포화 식염수(50mL)로 3회 세척하고 건조, 회전 건조하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(3.5g, 수율: 86%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 236 (M+H)+.
단계 2: 1-(2-클로로피리딘-4-일)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올의 제조
에틸 2-(2-클로로피리딘-4-일)-2,2-디플루오로아세테이트(3.06g, 13.0mmol)를 무수 톨루엔(30mL)에 첨가하고, 질소로 3회 치환한 다음, 빙수욕 하에서 메틸마그네슘브로마이드(3M, 10mL, 30.0mmol)를 드롭방식으로 첨가한다. 그 다음, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 용액(100mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 2회 추출하고, 유기상을 합병하여 건조, 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(1.8g, 순도: ~80%, 수율: 58%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 222 (M+H)+.
단계 3: 1-(2-(1-에톡시비닐)피리딘-4-일)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올의 제조
1-(2-클로로피리딘-4-일)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올(1.68g, 7.6mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 첨가한 후, 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(3.29g, 9.1mmol) 및 비스트리페닐포스핀 팔라듐 디클로라이드(266mg, 0.38mmol)를 첨가하여, 질소로 치환한다. 반응액을 120℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물/에틸 아세테이트(50mL/50mL)에 붓고, 규조토로 덮고 여과하여 면상 흑색 고체를 제거한다. 여액을 분층시키고 수상을 에틸 아세테이트(30mL)로 2회 추출한다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(30mL)로 3회 세척하고 건조 및 농축하여 목표 생성물을 얻는다. 정제하지 않고 바로 다음 단계에 사용된다.
LC-MS: m/z 258 (M+H)+.
단계 4: 1-(4-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-2-일)에타논의 제조
앞 단계에서 얻은 1-(2-(1-에톡시비닐)피리딘-4-일)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올(조생성물)을 테트라히드로푸란(30 mL)에 녹인 다음, 2M 염산 수용액(15mL)을 첨가한다. 그 다음, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨으로 pH를 8로 조정한 후, 에틸 아세테이트(50mL)로 2회 추출하고, 유기상을 합병하여 건조 및 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(1.29g, 두 단계의 수율: 70%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 230 (M+H)+.
단계 5: (R,E)-N-(1-(4-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸-2-메틸프로필)피리딘-2-일)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
1-(4-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-2-일)에타논(1.07g, 4.69mmol)을 테트라히드로푸란(20mL)에 첨가한 후, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(850mg, 7.03mmol) 및 테트라에틸 티타네이트(4.3g, 18.76mmol)를 첨가한다. 그 다음, 반응액을 환류시키면서 1.5시간 동안 교반한 후 온도를 낮추고, 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(455mg, 수율: 29%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 333 (M+H)+.
단계 6: (R)-N-((R)-1-(4-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
(R,E)-N-(1-(4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸-2-메틸프로필)피리딘-2-일)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(455mg, 1.37mmol)를 테트라히드로푸란/물(7mL/0.14mL)에 용해시키고, -50℃ 하에서 수소화붕소나트륨(78mg, 2.06mmol)을 배치로 첨가한 후, 반응액을 천천히 실온으로 올린다. 반포화 염수(30mL)를 첨가하고 에틸 아세테이트(20mL)로 3회 추출한 후 유기상을 합병하여 건조, 농축시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(290mg, 수율: 56%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 335 (M+H)+.
단계 7: (R)-1-(2-(1-아미노에틸)피리딘-4-일)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 염산염의 제조
(R)-N-((R)-1-(4-(1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(290mg, 0.87mmol)을 메탄올(2mL)에 용해시키고, 염화수소/디옥산 용액(4M, 4mL)을 첨가한 다음, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액을 농축 건고시키고, 조생성물을 제조용 액체 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(179mg, 수율: 77%)을 얻는다.
LC-MS: 231 m/z (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.60 (brs, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.60 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (s, 6H).
중간체-2와 동일한 방법에 따라, 서로 다른 시재료로 이하 화합물을 합성한다.
중간체-3 (R)-1-(6-(1-아미노에틸)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 염산염의 제조
Figure pct00249
LC-MS: 231 m/z (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (s, 3H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H).
중간체-4 (R)-1-(4-(1-아미노에틸)피리딘-2-일)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 염산염의 제조
Figure pct00250
LC-MS: 231 m/z (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.86 (brs, 3H), 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.54-4.50 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H).
중간체-5 (R)-1-(5-(1-아미노에틸)피리딘-3-일)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 염산염의 제조
Figure pct00251
LC-MS: 231 m/z
중간체-6 (R)-1-(3-(1-아미노에틸)-4-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 염산염의 제조
Figure pct00252
단계 1: 2-브로모-1-플루오로-4-요오도벤젠의 제조
3-브로모-4-플루오로아닐린(5g, 26.5mmol)을 아세토니트릴/물(50mL/8mL)에 첨가하고, 0℃ 하에서 진한 염산(11mL) 및 아질산나트륨(2g, 29.1mmol)을 첨가하여, 30분 동안 반응시킨 후, 요오드화칼륨(6.6g, 39.8mmol)/물(15mL) 용액을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물(100mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(300mL)로 2회 추출하고 유기상을 합병하여 건조하고 회전 건조시켜서, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(15.8g, 수율: 100%)을 얻는다.
단계 2: 에틸 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트의 제조
2-브로모-1-플루오로-4-요오도벤젠(15.8g, 52.7mmol)을 디메틸 설폭사이드(110mL)에 첨가하고 에틸 2-브로모-2,2-디플루오로아세테이트(26.8g, 131.6mmol)와 구리 분말(8.4g, 131.6mmol)을 첨가한 후, 온도를 70℃로 올려서 반응물을 밤새 교반한다. 물(300mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(800mL)로 2회 추출한 후 유기상을 합병하여 건조, 회전 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(9.8g, 수율: 63%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (dd, J = 6.4 Hz, 2.0 Hz; 1H), 7.61-7.51 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.4 Hz; 1H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz; 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz; 3H).
단계 3: 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올의 제조
에틸 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2,2-디플루오로아세테이트(9.8g, 33mmol)를 테트라히드로푸란(150mL)에 첨가하고, 0℃ 하에서 메틸마그네슘 브로마이드(33mL, 99mmol)를 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, 얼음(100g)에 붓고, 에틸 아세테이트(400mL)로 2회 추출하고, 유기상을 합병하여, 건조, 회전 건조시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(9g, 수율: 97%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, J = 6.4 Hz, 2.0 Hz; 1H), 7.54-7.43 (m, 1H), 7.16 (t, J = 8.4 Hz; 1H), 1.32-1.29 (m, 6H).
단계 4: 1-(3-(1-에톡시비닐)-4-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올의 제조
1-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올(9.3g, 32.9mmol)을 질소, 질소-디메틸포름아미드(100mL)에 첨가하고, 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난(14.2g, 39.4mmol) 및 비스트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드(1.2g, 1.65mmol)를 첨가한다. 첨가 완료 후, 질소 보호 하에 온도를 120℃로 올리고 반응물을 16시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 온도를 낮추고 물(300mL)에 붓고 에틸 아세테이트(600mL)로 2회 추출한 후 유기상을 합병하여, 건조하고 회전 건조시켜 목표 생성물을 얻고, 바로 다음 단계 반응에 사용된다.
단계 5: 1-(5-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에타논의 제조
1-(3-(1-에톡시비닐)-4-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올(조생성물)을 테트라히드로푸란(60mL)에 첨가한 후, 염산 수용액(20mL, 4mol/L)을 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 pH를 7.0~8.0으로 조정하고, 에틸 아세테이트(600 mL)로 2회 추출하고, 유기상을 합병하고, 건조, 회전 건조시켜서 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(6.6g, 두 단계의 수율: 81%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 247 (M+H)+.
단계 6: (R,Z)-N-(1-(5-(1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
1-(5-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에타논(6.6g, 26.8mmol)을 테트라히드로푸란(70mL)에 첨가하고, (R)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4.9g, 40.2mmol) 및 테트라에틸 티타네이트(23.9g, 107mmol)를 첨가한다. 그 다음, 반응액을 60℃에서 밤새 교반한 후 온도를 낮추고, 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(6.4g, 수율 68%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 350 (M+H)+.
단계 7: (R)-N-((R)-1-(5-(1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
(R,Z)-N-(1-(5-(1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(6.3g, 18.1mmol)를 테트라히드로푸란/물(80mL/1.6mL)에 첨가하고, 0℃에서 수소화붕소나트륨(1.4g, 36.2mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액(100mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(300 mL)로 2회 추출한 후, 유기상을 합병하여, 건조, 농축시키고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(4.1 g, 수율: 64%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 352 (M+H)+.
단계 8: (R)-1-(3-(1-아미노에틸)-4-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 염산염의 제조
(R)-N-((R)-1-(5-(1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(4g, 11.4mmol)을 메탄올(20mL)에 첨가하고, 4N 염화수소의 디옥산 용액(20mL)을 첨가한 다음, 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 농축 후, 잔류물을 제조용 액체 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(2.32g)을 얻고, 수율: 82%이다.
LC-MS: m/z 248 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.70 (brs, 3H), 7.79 (dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz; 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.37 (t, J = 9.6 Hz; 1H), 5.33 (s, 1H), 4.63 (q, J = 6.4 Hz; 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H).
중간체-6와 동일한 방법에 따라, 서로 다른 시재료로 이하 화합물을 합성한다.
중간체-7 (R)-1-(3-(1-아미노에틸)-5-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 염산염의 제조
Figure pct00253
LC-MS: m/z 248 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72 (s, 3H), 7.62 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.27 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.52-4.47 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H).
중간체-8 (R)-1-(5-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올의 제조
Figure pct00254
LC-MS: m/z 248 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.57 (brs, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 10.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.21 (s, 6H).
중간체-9 (R)-1-(3-(1-아미노에틸)-5-메톡시페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판올-2-올 염산염의 제조
Figure pct00255
LC-MS: m/z 260 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (s, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.31 (brs, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H).
중간체-10 (R)-1-(3-(1-아미노에틸)-2-클로로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 염산염의 제조
Figure pct00256
LC-MS: m/z 264 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.74 (brs, 3H), 7.90 (dd, J = 8.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.65-7.54 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.63 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H).
중간체-11 (R)-1-(3-(1-아미노에틸)-2-메틸페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올의 제조
Figure pct00257
LC-MS: m/z 244 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (brs, 3H), 7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H).
중간체-12 (R)-3-(1-아미노에틸)-5-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)벤조니트릴의 제조
Figure pct00258
LC-MS: m/z 255 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.14 (q,　J　= 6.6 Hz, 1H), 1.28 (d,J= 6.6 Hz, 3H), 1.17 (s, 6H).
중간체-13 2-(1-아미노에틸)-6-(1-메틸시클로프로필)피리딘-4-아민의 제조
Figure pct00259
단계 1: 2-브로모-6-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-4-아민의 제조
질소 보호 하에서, 2,6-디브로모피리딘-4-아민(19.0g, 75.4mmol, 1.00eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(25.4g, 151mmol, 2.00eq)의 디옥산(150mL) 및 H2O(30mL)의 용액에 K2CO3(31.3g, 226mmol, 3.00eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2(3.71g, 5.28mmol, 0.07eq)를 첨가한다. 반응액을 80℃에서 16시간 동안 반응시킨다. 얻어진 반응액을 물(500mL)로 ??칭하고 EtOAc(500mL*2)로 추출한다. 합병한 유기상을 포화 식염수(300mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조한 후 여과시킨다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(8.00g, 37.6mmol, 수율 49.8%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 213 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 (2-브로모-6-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-4-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트의 제조
2-브로모-6-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-4-아민(8.00g, 37.6mmol, 1.00eq)의 DCM(80mL) 용액에 (Boc)2O(32.8g, 150mmol, 34.5mL, 4.00eq) 및 DMAP(1.38g, 11.3mmol, 0.30eq)를　첨가한다. 반응액을 25℃에서 16시간 동안 반응시킨 후 감압 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(8.00g, 19.4mmol, 수율 51.6%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 413 (M+H)+.
단계 3: tert-부틸 (2-브로모-6-(1-메틸시클로프로필)피리딘-4-일)카르바메이트르의 제조
질소 분위기 하, 0℃에서 디에틸아연(1.00M, 38.7mL, 4.00eq)의 DCM(20mL)에 TFA(4.41g, 38.7mmol, 2.87mL, 4.00eq)를 첨가한다. 반응액을 0℃에서 15분 동안 반응시킨다. 이어서 CH2I2(10.4g, 38.7mmol, 3.12mL, 4.00eq)의 DCM(20mL) 용액을 0℃에서 드롭방식으로 첨가한다. 반응액을 0℃에서 20분 동안 반응시킨다. 이어서 tert-부틸 (2-브로모-6-(프로프-1-엔-2-일)피리딘-4-일)(tert-부톡시카르보닐)카르바메이트(4.00g, 9.68mmol, 1.00eq)의 DCM(20mL)용액을 0℃에서 첨가한다. 반응액을 20℃에서 5시간 동안 반응시킨다. 얻어진 반응액을 물(200mL)로 ??칭하고 DCM(100mL*2)으로 추출한다. 합병한 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조한 후 여과시킨다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(1.08g, 2.64mmol, 수율 17.0%, 순도 80.0%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 327 (M+H)+.
단계 4: tert-부틸 (2-아세틸-6-(1-메틸시클로프로필)피리딘-4-일)카르바메이트의 제조
질소 보호 하에서, tert-부틸 (2-브로모-6-(1-메틸시클로프로필)피리딘-4-일)카르바메이트(1.05g, 3.21mmol, 1.00eq)의 디옥산(5mL)용액에 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(1.43g, 3.96mmol, 1.34mL, 1.24eq), TEA(649mg, 6.42mmol, 893uL, 2.00eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2(113mg, 160umol, 0.05eq)를 첨가한다. 반응액을 60℃에서 16시간 동안 반응시킨다. 얻어진 반응액을 1N HCl(50mL)로 ??칭하고 EtOAc(200mL)로 추출한다. 합병한 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조한 후 여과시킨다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(560mg, 1.93mmol, 수율 60.1%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 291 (M+H)+.
단계 5: tert-부틸 (E)-(2-(1-((tert-부틸술피닐)이미노)에틸)-6-(1-메틸시클로프로필)피리딘-4-일)카르바메이트의 제조
tert-부틸 (2-아세틸-6-(1-메틸시클로프로필)피리딘-4-일)카르바메이트(0.56g, 1.93mmol, 1.00eq) 및 tert-부틸설핀아미드(351mg, 2.90mmol, 1.50eq)의 THF(5mL)에 Ti(OEt)4(1.10g, 4.82mmol, 999μL, 2.50eq)를 첨가한다. 반응액을 80℃에서 16시간 동안 반응시킨 후 감압 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(440mg, 1.01mmol, 수율 52.1%, 순도 90.0%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 394 (M+H)+.
단계 6: tert-부틸 (2-(1-((tert-부틸술피닐)아미노)에틸)-6-(1-메틸시클로프로필)피리딘-4-일)카르바메이트의 제조
0℃에서, tert-부틸 (E)-(2-(1-((tert-부틸술피닐)이민)에틸)-6-(1-메틸시클로프로필)피리딘-4-일)카르바메이트(440mg, 1.12mmol, 1.00eq)의 THF(5mL) 및 H2O(0.1 mL)의 용액에 NaBH4(46.5mg, 1.23mmol, 1.10eq)를 첨가한다. 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 얻어진 반응액을 물(20mL)로 ??칭하고 EtOAc(100mL)로 추출한다. 합병한 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조한 후 여과시킨다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(300mg, 758μmol, 수율 67.8%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 396 (M+H)+.
단계 7: 2-(1-아미노에틸)-6-(1-메틸시클로프로필)피리딘-4-아민의 제조
0℃에서, tert-부틸 (2-(1-((tert-부틸술피닐)아미노)에틸)-6-(1-메틸시클로프로필)피리딘-4-일)카르바메이트(300mg, 758umol, 1.00eq)의 디옥산(1mL) 용액에 HCl/디옥산(1mL)을 첨가한다. 반응액을 25℃에서 16시간 동안 반응시킨 후 여과한다. 필터 케이크를 진공 건조하여, 백색 고체 상태의 목표 생성물(165mg, 647umol, 수율 85.4%, 순도 89.3%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 192 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 6.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.78 - 4.65 (m, 1H), 4.78 - 4.65 (m, 1H), 1.75 - 1.71 (m, 1H), 1.75 - 1.71 (m, 1H), 1.73 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.54 - 1.50 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.15 - 1.10 (m, 2H), 1.01 - 0.95 (m, 2H).
중간체 -14 2-(1-아미노에틸)-6-(1-플루오로시클로프로필)피리딘-4-아민의 제조
Figure pct00260
단계 1: 2-클로로-6-(1-플루오로시클로프로필)-4-니트로피리딘의 제조
2-클로로-4-니트로피리딘(16.0g, 101mmol, 1.00eq), 1-플루오로시클로프로판-1-카르복실산(13.7g, 131mmol, 1.30eq) 및 AgNO3(3.43g, 20.2mmol, 0.200eq)의 ACN(50.0mL)과 H2O(65.0mL)의 혼합물을 80℃로 가열한 후, (NH4)2S2O8(46.0g, 202mmol, 43.9mL, 2.00eq)의 H2O(65.0mL)를 첨가한다. 반응액을 80℃에서 48시간 동안 반응시킨다. 얻어진 반응액을 2M NaOH 용액(500mL)으로 ??칭하고 EtOAc(500mL)로 추출한다. 합병한 유기상을 무수 MgSO4로 건조한 후 여과시킨다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(2.50g, 11.5mmol, 수율 11.4%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 - 8.62 (m, 1 H) 7.45 (d, J =5.25 Hz, 1 H) 1.48 - 1.55 (m, 2 H) 0.87 - 0.95 (m, 2 H).
단계 2: 2-(1-에톡시비닐)-6-(1-플루오로시클로프로필)-4-니트로피리딘의 제조
질소 보호 하에서, 2-클로로-6-(1-플루오로시클로프로필)-4-니트로피리딘(2.37g, 11.0mmol, 1.00eq), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(7.00g, 19.4mmol, 6.54mL, 1.75eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2(778mg, 1.11mmol, 0.100eq)의 디옥산(25.0mL) 용액을 110℃에서 16시간 동안 반응시킨다. 얻어진 반응액을 H2O(60mL)로 ??칭한 다음, EtOAc(60mL)로 추출한다. 합병한 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조한 후 여과시킨다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(1.66g, 6.58mmol, 수율 59.4%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.77 (dd, J=5.13, 1.25 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=5.13 Hz, 1 H) 4.51 - 4.69 (m, 2 H) 3.94 (q, J=7.00 Hz, 2 H) 1.30 - 1.38 (m, 5 H) 0.77 - 0.85 (m, 2 H).
단계 3: 1-(6-(1-플루오로시클로프로필)-4-니트로피리딘-2-일)에탄-1-온의 제조
2-(1-에톡시비닐)-6-(1-플루오로시클로프로필)-4-니트로피리딘(1.63g, 6.46mmol, 1.00eq)의 THF(5.00mL) 용액에 HCl 수용액(2.00M, 4.85mL, 1.50eq)을 첨가한다. 반응액을 25℃에서 1시간 동안 반응시킨다. 얻어진 반응액을 H2O(30mL)로 ??칭한 다음, EtOAc(50mL)로 추출한다. 합병한 유기상을 포화 식염수(100mL)로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조한 후 여과시킨다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(1.44g, 6.26mmol, 수율 96.8%, 순도 97.4%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (dd, J=5.14, 1.38 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 2.74 (s, 3 H) 1.45 - 1.55 (m, 2 H) 0.77 - 0.86 (m, 2 H).
단계 4: (E)-N-(1-(6-(1-플루오로시클로프로필)-4-니트로피리딘-2-일)에텐)-2-메틸프로판-2-설포닐이미드의 제조
1-(6-(1-플루오로시클로프로필)-4-니트로피리딘-2-일)에탄-1-온(1.24g, 5.53mmol, 1.00eq) 및 tert-부틸설핀아미드(1.01g, 8.30mmol, 1.50eq)의 THF(15.0mL)에 Ti(OEt)4(5.05g, 22.1mmol, 4.59mL, 4.00eq)를 첨가한다. 반응액을 80℃에서 16시간 동안 반응시킨다. 얻어진 반응액을 H2O(200mL)로 ??칭한 다음, EtOAc(300mL)로 추출한다. 합병한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조한 후 여과시킨다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(750g, 2.44mmol, 수율 44.1%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.89 (dd, J=5.02, 1.00 Hz, 1 H) 7.57 - 7.70 (m, 1 H) 2.65 - 2.87 (m, 3 H) 1.40 - 1.55 (m, 2 H) 1.31 (d, J=12.30 Hz, 9 H) 0.84 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 2 H).
단계 5:N-(1-(6-(1-플루오로시클로프로필)-4-니트로피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
(E)-N-(1-(6-(1-플루오로시클로프로필)-4-니트로피리딘-2-일)에텐)-2-메틸프로판-2-설포닐이미드(730mg, 2.23mmol, 1.00eq)의 THF(8.00mL) 및 H2O(0.100mL) 용액에 NaBH4(126mg, 3.34mmol, 1.50eq)를 첨가한다. 반응액을 0℃에서 30분 동안 반응시킨다. 0℃에서, 얻어진 반응액을 물(20mL)로 ??칭한 다음, EtOAc(20mL)로 추출한다. 합병한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조한 후 여과시킨다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(0.300g, 911μmol, 수율 40.8%)을 얻는다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.80 (br s, 1 H) 7.40 (br s, 1 H) 5.35 (br d, J=6.50 Hz, 1 H) 4.90 (br d, J=9.01 Hz, 1 H) 1.62 (br s, 5 H) 1.26 (br s, 9 H) 0.82 - 0.99 (m, 2 H).
단계 6: N-(1-(4-아미노-6-(1-플루오로시클로프로필)피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
질소 분위기 하에서, N-(1-(6-(1-플루오로시클로프로필)-4-니트로피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(200mg, 607μmol, 1.00eq) 및 Boc2O(159mg, 729umol, 167μL, 1.20eq)의 MeOH(2.00mL) 용액에 Pd/C(607μmol, 2.00mL, 순도 10.0%, 1.00eq)를 첨가한다. 질소 분위기 하에서, 반응액을 25℃에서 2시간 동안 반응시킨 후 감압 농축한다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(140mg, 468μmol, 수율 77.0%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 300 (M+H)+.
단계 7: 2-(1-아미노에틸)-6-(1-플루오로시클로프로필)피리딘-4-아민의 제조
N-(1-(4-아미노-6-(1-플루오로시클로프로필)피리딘-2-일)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(120mg, 401μmol, 1.00eq)의 디옥산(1.00mL)에 HCl/디옥산(1.80mL)을 첨가한다. 반응액을 25℃에서 30분 동안 반응시킨 후 감압 농축하여 목표 생성물(52.0mg, 259μmol, 수율 64.6%, 순도 97.1%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 196 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 9.02 - 9.39 (m, 3 H) 8.23 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 5.20 (br d, J=5.50 Hz, 1 H) 1.68 (br d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.56 - 1.66 (m, 2 H) 1.27 - 1.39 (m, 1 H) 0.95 (br s, 1 H).
중간체-15 (R)-5-(7-브로모-4-((1-(3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-6-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
Figure pct00261
단계 1: 2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-요오도벤조산의 제조
2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산(2.00g, 8.55mmol, 1.00eq)의 DMF(20.0mL) 용액에 NIS(2.12g, 9.40mmol, 1.10eq)를 첨가한다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음, 물(100mL)로 ??칭한 다음 여과한다. 필터 케이크를 모아 건조시켜 목표 생성물(2.20g, 수율 67.2%)을 얻는다. 정제할 필요 없이 바로 다음 단계에 사용된다.
LC-MS: m/z 360 (M+H)+.
단계 2: 7-브로모-8-플루오로-6-요오도-2-메틸퀴나졸린-4-올의 제조
2-아미노-4-브로모-3-플루오로-5-요오도벤조산(5.20g, 14.5mmol, 1.00eq)의 Ac2O(50mL) 용액을 138℃에서 12시간 동안 반응시킨 다음, 감압 하에 농축시킨다. 잔류물을 EtOH(50 mL) 및 NH3.H2O(50mL)의 혼합 용매에서 80℃에서 5시간 동안 반응시킨 후 여과한다. 필터 케이크를 모아 건조시켜 목표 생성물(4.00g, 수율 69.6%)을 얻는다. 정제할 필요 없이 바로 다음 단계에 사용된다.
LC-MS: m/z 383 (M+H)+.
단계 3: (R)-1-(3-(1-((7-브로모-8-플루오로-6-요오도-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올의 제조
7-브로모-8-플루오로-6-요오도-2-메틸퀴나졸린-4-올(1.60g, 4.18mmol, 1.00eq)의 DMF(16mL) 용액에 PyBOP(4.35g, 8.36mmol, 2.00eq) 및 TEA(2.11g, 20.9mmol, 2.91mL, 5.00eq)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 반응시킨 후, (R)-1-(3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올 염산염(1.54g, 5.43mmol, 1.30eq)을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 반응시킨 후, EtOAc(50mL) 및 H2O(50mL)를 첨가한다. 유기상을 분리하고 무수 MgSO4로 건조하고 여과한다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 제조용 액체 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(1.10g, 수율 43.2%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 612 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ8.93 (s, 1 H) 8.78 (br d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.59 (br t, J=6.54 Hz, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.19 - 7.26 (m, 1 H) 5.76 (t, J=7.09 Hz, 1 H) 5.33 (s, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 1.58 (d, J=7.09 Hz, 3 H) 1.22 (br d, J=10.27 Hz, 6 H).
단계 4: (R)-5-(7-브로모-4-((1-(3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-6-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온의 제조
질소 보호 하에서, (R)-1-(3-(1-((7-브로모-8-플루오로-6-요오도-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올(1g, 1.63mmol, 1eq), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(461mg, 1.96mmol, 1.2eq), Pd(dppf)Cl2(120mg, 163umol, 0.1eq), 및 K3PO4(1.04g, 4.90mmol, 3eq) 디옥산(5mL), MeCN(5mL) 및 H2O(5mL)의 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 반응시킨다. 그 다음, EtOAc(20mL) 및 H2O(20mL)를 첨가한다. 유기상을 분리하고 무수 MgSO4로 건조하고 여과한다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 제조용 액체 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(750mg, 수율 77.4%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 593 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ 8.71 (br d, J=7.28 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.00 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.57 - 7.65 (m, 2 H) 7.29 - 7.36 (m, 1 H) 7.18 - 7.26 (m, 1 H) 6.53 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 5.81 (br t, J=7.15 Hz, 1 H) 5.34 (s, 1 H) 3.54 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 1.58 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 1.23 (br d, J=10.04 Hz, 6 H).
실시예 1: 1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-((R)-1-((7-메톡시-2-메틸-6-(((S)-1-메틸피롤린-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올의 제조
Figure pct00262
단계 1: (S)-2-(클로로메틸)-1-메틸피롤린의 제조
N-메틸-L-프롤리놀(500.0mg, 4.34mmol)을 톨루엔(5mL)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(2.0mL)를 첨가한다. 얻어진 반응액을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 감압 농축한다. 얻어진 조생성물은 정제할 필요 없이 바로 다음 단계에 사용된다.
단계 2: (S)-7-메톡시-2-메틸-6-((1-메틸피롤린-2-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
6-히드록시-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온(120mg, 0.58mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 첨가한 후, 앞 단계에서 얻어진 (S)-2-(클로로메틸)-1-메틸피롤린(77.8mg, 0.58mmol) 및 탄산칼륨(402.2mg, 2.91mmol)을 첨가한다. 얻어진 반응액을 100℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시킨다. 혼합물은 제조용 액체 크로마토그래피를 통해 목표 생성물(39mg, 수율: 22%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 304 (M+H)+.
단계 3: (S)-7-메톡시-2-메틸-6-((1-메틸피롤린-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일 2,4,6-트리이소프로필 페닐 설포네이트의 제조
(S)-7-메톡시-2-메틸-6-((1-메틸피롤린-2-일)메톡시)퀴나졸린-4(3H)-온(38.0mg, 0.13mmol)을 디클로로메탄(4mL)에 첨가한 후, 2,4,6-트리이소프로필설포닐 클로라이드(45.5mg, 0.15mmol), 트리에틸아민(25.4mg, 0.25mmol) 및 4-디메틸아미노 피리딘(1.5mg, 0.013mmol)을 첨가한다. 반응액을 실온에서 밤새 교반한 후, 물에 붓고, 그 다음 디클로로메탄(10mL)으로 추출한다. 유기상을 건조 및 감압 농축한 후 얻어진 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=5:1)하여 목표 생성물(14.0mg, 수율: 20%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 570(M+H)+.
단계 4: 1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-((R)-1-((7-메톡시-2-메틸-6-(((S)-1-메틸피롤린-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올의 제조
(S)-7-메톡시-2-메틸-6-((1-메틸피롤린-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일 2,4,6-트리이소 프로필벤젠술포네이트(31.0mg, 0.054mmol)를 디메틸 설폭사이드(2mL)에 첨가하고, 이어서 (R)-1-(3-(1-아미노에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올(20.2mg, 0.082mmol) 및 트리에틸아민(0.4mL)을 첨가한다. 얻어진 반응액을 마이크로웨이브에서 120℃ 하 2시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 물로 ??칭하고, 그 다음 에틸 아세테이트(10mL)로 추출한다. 유기상을 건조 및 감압 농축한 후 얻어진 잔여물을 제조용 액체 크로마토그래피로 분리하여 목적물(4mg, 수율: 13.9%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 533 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.02 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.10 - 3.97 (m, 1H), 3.87 (m, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.34 - 2.17 (m, 5H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.58 (m, 3H), 1.24 (m, 9H).
실시예 1의 방법에 따라, 서로 다른 시재료로 이하 화합물을 합성하였다.
실시예 2: N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-(((S)-1-메틸피롤린-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure pct00263
LC-MS: m/z 490 (M+H)+.
실시예 3: N-((R)-1-(3-(디플루오로메틸)-2-메틸페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-(((S)-1-메틸피롤린-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure pct00264
LC-MS: m/z 471 (M+H)+.
실시예 4: N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-메틸-6-(((S)-1-메틸피롤린-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure pct00265
LC-MS: m/z 460 (M+H)+.
실시예 5: N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2,7-디메틸-6-(((S)-1-메틸피롤린-2-일)메톡시))퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure pct00266
LC-MS: m/z 474 (M+H)+.
실시예 6: (S)-5-(((4-(((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-6-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤린-2-온의 제조
Figure pct00267
LC-MS: m/z 504 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.28 (brs, 1H), 9.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.17 (m, 3H), 6.88 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.81 - 5.61 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.97 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 7: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-(2-시클로프로폭시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure pct00268
LC-MS: m/z 477 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.57-5.53 (m, 3H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 5H), 3.44-3.39 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.55-1.53 (d, 3H), 0.54-0.44 (m, 4H).
실시예 8: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-(2-(시클로프로필(메틸)아미노)에톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴놀린-4-아민의 제조
Figure pct00269
LC-MS: m/z 490 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.64 - 5.44 (m, 3H), 4.23 - 4.07 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.52 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.51 - 0.40 (m, 2H), 0.37 - 0.24 (m, 2H).
실시예 9: (R)-1-(3-(1-((6-(2-((시클로부틸메틸)(메틸)아미노)에톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올의 제조
Figure pct00270
LC-MS: m/z 561 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.80 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 10.1 Hz, 6H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (m, 8H).
실시예 10: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-(2-((시클로부틸메틸)(메틸)아미노)에톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴놀린-4-아민의 제조
Figure pct00271
LC-MS: m/z 518 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.63 - 5.46 (m, 3H), 4.13 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 11: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-((1-((디메틸아미노)메틸)시클로프로필)메톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure pct00272
LC-MS: m/z 504 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.62 - 5.46 (m, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.39 - 2.10 (m, 11H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.67 (s, 2H), 0.48 (s, 2H).
실시예 12: (R)-1-(3-(1-((6-((1-((디메틸아미노)메틸)시클로프로필)메톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00273
LC-MS: m/z 507 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.26 (m, 8H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 - 1.12 (m, 9H), 0.68 (m, 2H), 0.48 (m, 2H).
실시예 13: (R)-N-(2-((4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-7-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-일)옥시)에틸)-N-메틸메탄술폰아미드의 제조
Figure pct00274
LC-MS: m/z 528 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.61 - 5.43 (m, 3H), 4.20 (t, J = 19.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.52 (t, J = 17.4 Hz, 3H).
실시예 14: 1-((S)-2-(((4-(((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-7-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-일)옥시)메틸)피롤-1-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00275
LC-MS: m/z 518 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.53 (m, 3H), 4.32 (m, 2H), 4.05 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.34 (m, 3H), 2.17 (m, 2H), 1.99 (m, 5H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 15: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-((1-(모르폴린메틸)시클로프로필)메톡시)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure pct00276
LC-MS: m/z 546 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.66 - 5.44 (m, 3H), 4.28 - 3.93 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.60 - 3.48 (m, 4H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.35 (m, 4H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.56 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 0.63 (m, 2H), 0.50 (m, 2H).
실시예 16: tert-부틸 (S)-2-(((4-(((R)-1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-7-메톡시-2-메틸퀴놀린-6-일)옥시)메틸)피롤린-1-카르복실레이트
Figure pct00277
LC-MS: m/z 579 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.07 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.91 (m, 4H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.40 (m, 11H).
실시예 17: N-((R)-1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-(((S)-피롤린-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00278
LC-MS: m/z 479 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.85 - 5.67 (m, 1H), 4.23 - 3.92 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.12 - 1.67 (m, 4H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 18: N-((R)-1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-(((S)-1-메틸피롤린-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure pct00279
LC-MS: m/z 493 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 14.61 (brs, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.21 (d, J = 19.4 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.93 (m, 1H), 4.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.25 - 1.90 (m, 3H), 1.73 (t, J = 10.3 Hz, 3H).
실시예 19: (R)-1-(3-(1-((6-(2-(((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)(메틸)아미노)에톡시)-7-메틸옥시-2-메틸퀴놀린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올의 제조
Figure pct00280
LC-MS: m/z 597 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.83 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 4H), 2.39 - 2.15 (m, 7H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (m, 6H).
실시예 20: N-((R)-1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-(((S)-1-(메틸술포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure pct00281
LC-MS: m/z 557 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.75 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.99 (m, 4H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 21: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-(2-(((1-플루오로시클로프로필)메틸)(메틸)아미노)에톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure pct00282
LC-MS: m/z 522 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 - 7.98 (brs, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.64 - 5.49 (m, 3H), 4.21 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.91 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 (m 2H), 0.70 (m, 2H).
실시예 22: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-(2-(((3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)(메틸)아미노)에톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure pct00283
LC-MS: m/z 554 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.62 - 5.48 (m, 3H), 4.14 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 3H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 23: 1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-((R)-1-((7-메톡시-2-메틸-6-(((R)-모르폴린-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)에톡시)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00284
LC-MS: m/z 535 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.02 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.96 - 5.81 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.32 - 4.10 (m, 3H), 4.06 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 7.5 Hz, 6H).
실시예 24: 1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-((R)-1-((7-메톡시-2-메틸-6-(((S)-모르폴린-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)에톡시)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00285
LC-MS: m/z 535 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 1H), 7.30 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.14 - 3.94 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 17.2 Hz, 6H).
실시예 25: 1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-((R)-1-((7-메톡시-2-메틸-6-(((S)-4-메틸모르핀린-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)에톡시)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00286
LC-MS: m/z 549 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.80 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.25 - 3.98 (m, 2H), 3.85 (m, 5H), 3.59 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.72 - 2.56 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.3 Hz, 6H).
실시예 26: 1-(3-((R)-1-((6-(((S)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00287
LC-MS: m/z 536 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.88 - 5.70 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 4.01 - 3.84 (m, 5H), 3.80 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.41 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 17.3 Hz, 6H).
실시예 27: 1-(3-((R)-1-((6-(((R)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00288
LC-MS: m/z 536 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.88 - 5.72 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.01 - 3.84 (m, 5H), 3.80 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.0 Hz, 7H).
실시예 28: 6-(((S)-1,4-디옥산-2-일)메톡시)-N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00289
LC-MS: m/z 493 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (brs, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 4.01 - 3.84 (m, 5H), 3.79 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 29: 1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-((R)-1-((7-메톡시-2-메틸-6-(((S)-4-(메틸술포네이트아실)모르폴린-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)에톡시)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00290
LC-MS: m/z 613 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.81 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.30 - 4.08 (m, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 - 3.56 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.06 - 2.72 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 14.5 Hz, 6H).
실시예 30: N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-(((S)-5-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-6-일)메톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00291
LC-MS: m/z 516 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.64 - 5.45 (m, 3H), 4.14 - 3.98 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (dd, J = 12.6, 8.2 Hz, 1H), 1.67 - 1.44 (m, 4H), 0.63 - 0.39 (m, 4H).
실시예 31: N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-(((S)-4,4-디플루오로-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00292
LC-MS: m/z 526 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.66 - 5.46 (m, 3H), 4.11 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.45 - 3.34 (m, 1H), 3.05 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.80 - 2.56 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.30 - 2.12 (m, 1H), 1.56 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 32: N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-(((S)-1-(메틸술포닐)피롤리딘-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-아민의 제조
Figure pct00293
LC-MS: m/z 554 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.06 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.64 - 5.45 (m, 3H), 4.09 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.02 (m, 4H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 33: (R)-N-(2-((4-((1-(3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-6-일)옥시)에틸)-N-메틸메탄술폰아미드
Figure pct00294
LC-MS: m/z 571 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.81 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.27 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.1 Hz, 6H).
실시예 34: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-((1-(디메틸아미노)시클로프로필)메톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00295
LC-MS: m/z 490 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.57 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.70 (q, J = 6.8 Hz, 4H).
실시예 35: (R)-N-(1-(5-아미노-2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-(2-시클로프로폭시에틸옥시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00296
LC-MS: m/z 495 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1H), 5.67 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.35 - 4.11 (m, 2H), 3.87 (m, 5H), 3.43 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.62 - 0.35 (m, 4H).
실시예 36: (R)-6-(2-시클로프로폭시에틸옥시)-7-메톡시-2-메틸-N-(1-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00297
LC-MS: m/z 463 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 18.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.68 (m, 1H), 4.22 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.87 (m, 5H), 3.46 - 3.40 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.49 (m, 4H).
실시예 37: (R)-6-(2-시클로프로폭시에틸옥시)-7-메톡시-2-메틸-N-(1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00298
LC-MS: m/z 463 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.70 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.69 - 5.51 (m, 1H), 4.23 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 5H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.64 - 0.30 (m, 4H).
실시예 38: (R)-N-(1-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)-6-(2-시클로프로폭시에틸옥시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00299
LC-MS: m/z 478 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.46 (m, 1H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 3.95 - 3.80 (m, 5H), 3.42 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.50 (m, 4H).
실시예 39: N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-(((S)-테트라히드로푸란-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00300
LC-MS: m/z 477 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.57 (m, 3H), 4.31 - 4.16 (m, 1H), 4.04 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.93 - 3.76 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.13 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 40: N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-(((R)-테트라히드로푸란-2-일)메톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00301
LC-MS: m/z 477 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.65 - 5.44 (m, 3H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.94 - 3.78 (m, 4H), 3.71 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.02 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 41: (R)-N-(1-(2-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸)-6-(2-시클로프로폭시에톡시)-7-메틸옥시-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00302
LC-MS: m/z 478 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.48 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 5H), 3.41 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.64 - 0.40 (m, 4H).
실시예 42: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00303
LC-MS: m/z 451 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.56 (m, 3H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 43: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-6-((3-(메톡시메틸)옥세탄-3-일)메톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00304
LC-MS: m/z 507 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.71 - 5.43 (m, 3H), 4.50 (m, 4H), 4.28 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 44: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-(2-(옥세탄-3-일옥시)에톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00305
LC-MS: m/z 493 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.65 - 5.43 (m, 3H), 4.75 - 4.60 (m, 3H), 4.44 (m, 2H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 45: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-(2-시클로프로폭시에톡시)-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00306
LC-MS: m/z 515 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 4.34 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.56 - 0.40 (m, 4H).
실시예 46: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-6-((1-메톡시시클로프로필)메틸옥시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00307
LC-MS: m/z 477 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.66 - 5.43 (m, 3H), 4.20 (q, J = 11.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 - 0.85 (m, 2H), 0.75 (t, J = 5.4 Hz, 2H).
실시예 47: N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-6-((S)-2-메톡시프로필)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00308
LC-MS: m/z 465 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.56 (m, 3H), 4.04 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 48: N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-6-((R)-2-메톡시프로필)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00309
LC-MS: m/z 465 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.69 - 5.42 (m, 3H), 4.09 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 49: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-(2-시클로부톡시에톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00310
LC-MS: m/z 491 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.88 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.68 - 5.40 (m, 3H), 4.32 - 4.13 (m, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.69 - 1.35 (m, 5H).
실시예 50: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-6-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00311
LC-MS: m/z 495 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.64 - 5.38 (m, 3H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.94 - 3.77 (m, 5H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 51: (R)-N-(1-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00312
LC-MS: m/z 452 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.48 (m, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 52: (R)-N-(1-(4-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00313
LC-MS: m/z 452 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.49 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 53: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-(3-시클로프로폭시프로폭시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00314
LC-MS: m/z 491 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.57 (m, 3H), 4.23 - 4.05 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.02 (p, J = 6.1 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.55 - 0.36 (m, 4H).
실시예 54: (R)-N-(1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-((1-((메틸아미노)메틸)시클로프로필)메톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00315
LC-MS: m/z 493 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 7.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.93 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.91 - 0.73 (m, 4H).
실시예 55: (R)-(1-(((4-((1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-6-일)옥시)메틸)시클로프로필)메탄올
Figure pct00316
LC-MS: m/z 480 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.83 - 5.68 (m, 1H), 4.68 (brs, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.58 (s, 4H).
실시예 56: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-6-((1-(메톡시메틸)시클로프로필)메톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00317
LC-MS: m/z 491 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.64 - 5.46 (m, 3H), 3.97 (dd, J = 36.2, 9.9 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 19.9, 6.9 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.63 (t, J = 12.3 Hz, 4H).
실시예 57: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-6-(2-(메톡시-d3)에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00318
LC-MS: m/z 454 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.67 - 5.40 (m, 3H), 4.27 - 4.09 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 58: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-(2-(시클로프로필메톡시)에톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00319
LC-MS: m/z 491 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.68 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.45 - 5.21 (m, 3H), 4.09 - 3.94 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.37 - 0.20 (m, 2H), 0.01 (m, 2H).
실시예 59: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-((1,3-디메톡시프로판-2-일)옥시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00320
LC-MS: m/z 495 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.86 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.67 - 5.46 (m, 3H), 4.98 - 4.77 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 - 3.49 (m, 4H), 3.32 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 60: (R)-N-(1-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-(2-(옥세탄-3-일옥시)에톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00321
LC-MS: m/z 494 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.57 - 5.40 (m, 1H), 4.70 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 4.46 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 61: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-(2-((3-메틸옥세탄-3-일)옥시)에톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00322
LC-MS: m/z 507 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (m, 3H), 4.58 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 10.0, 5.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.62 - 1.41 (m, 6H).
실시예 62: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-(2-(피리딘-3-일옥시)에톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00323
LC-MS: m/z 514 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (s, 1H), 8.21 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.87 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.76 - 5.47 (m, 3H), 4.60 - 4.34 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 63: N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-6-(1-(1-(메톡시메틸)시클로프로필)에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00324
LC-MS: m/z 505 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.97 - 6.77 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.68 - 5.48 (m, 3H), 4.57 (dd, J = 19.7, 6.3 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.52 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 3.24 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (m, 3H), 0.62 (m, 2H), 0.47 (m, 2H).
실시예 64: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-(2-(1-메틸시클로부톡시)에톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00325
LC-MS: m/z 505 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.56 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 4.18 (dd, J = 10.6, 5.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.82 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 1.71 - 1.47 (m, 5H), 1.33 (s, 3H).
실시예 65: N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-6-((1-(1-메톡시에틸)시클로프로필)메톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00326
LC-MS: m/z 505 (M+H)+.
실시예 65A 및 65B: 카이랄 분리 분석을 통해 두 개의 이성질체인 N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-6-((1-((R)-1-메톡시에틸)시클로프로필)메톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민 포르메이트 및 N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-6-((1-((S)-1-메톡시에틸)시클로프로필)메톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민 포르메이트 얻음
Figure pct00327
실시예 65A
LC-MS: m/z 505 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.66 - 5.40 (m, 3H), 4.11 (m, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.76 - 0.42 (m, 4H).
실시예 65B
LC-MS: m/z 505 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.65 - 5.44 (m, 3H), 4.17 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.11 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.73 - 0.46 (m, 4H).
실시예 66: N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-(2-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)에톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00328
LC-MS: m/z 507 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.56 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 4.32 - 4.09 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.77 - 3.61 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 67: N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-(2-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)에톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00329
LC-MS: m/z 507 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.55 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 4.33 - 4.08 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.70 (dt, J = 9.9, 6.4 Hz, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 68: N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-((R)-2-(옥세탄-3-일옥시)프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00330
LC-MS: m/z 507 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.86 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.68 - 5.44 (m, 3H), 4.79 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.75 - 4.62 (m, 2H), 4.44 (dd, J = 9.5, 5.9 Hz, 2H), 4.02 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 69: N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-((S)-2-(옥세탄-3-일옥시)프로폭시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00331
LC-MS: m/z 507 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (dd, J = 14.5, 6.7 Hz, 3H), 4.86 - 4.75 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 14.7, 6.7 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 9.5, 5.9 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 9.5, 5.6 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 70: (R)-N-(1-(4-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-(2-(옥세탄-3-일옥시)에톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00332
LC-MS: m/z 494 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.84 - 6.65 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 5.58 - 5.38 (m, 1H), 4.77 - 4.65 (m, 3H), 4.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 71: (S)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-((7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올 포름산염
Figure pct00333
LC-MS: m/z 494 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.80 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.3 Hz, 6H).
실시예 72: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-((7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00334
LC-MS: m/z 494 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.00 - 5.77 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.30 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 11.1 Hz, 6H).
실시예 73: (R)-N-(1-(4-아미노-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-(2-(1-메틸시클로부틸옥시)에톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00335
LC-MS: m/z 506 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.73 (d, J = 22.6 Hz, 2H), 6.49 (s, 2H), 5.57 - 5.37 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H).
실시예 74: (R)-1-(3-아미노-5-(1-((7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00336
LC-MS: m/z 491 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.70 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.67 - 5.46 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 - 3.69 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H).
실시예 75: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-(1-((7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00337
LC-MS: m/z 477 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.61 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.21 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.64 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 76: (R)-1,1-디플루오로-1-(6-(1-((7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00338
LC-MS: m/z 477 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 - 3.69 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 7.7 Hz, 6H).
실시예 77: (R)-1,1-디플루오로-1-(5-(1-((7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00339
LC-MS: m/z 477 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.69 - 5.51 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 9.2 Hz, 6H).
실시예 78: (R)-1,1-디플루오로-1-(4-(1-((7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00340
LC-MS: m/z 477 (M+H) + . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.22 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 5.4 Hz, 6H).
실시예 79: (R)-1,1-디플루오로-1-(4-플루오로-3-(1-((7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00341
LC-MS: m/z 494 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.23 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.75 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.99 (s, 3H).
실시예 80: (R)-1,1-디플루오로-1-(3-플루오로-5-(1-((7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00342
LC-MS: m/z 494 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 5.3, 3.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 5.5 Hz, 6H).
실시예 81: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-5-(1-((7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00343
LC-MS: m/z 494 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 11.1, 8.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.15 (s, 6H).
실시예 82: N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-(2-(2,2-디플루오로시클로프로필옥시)에톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00344
LC-MS: m/z 513 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (t, J = 18.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.85 (t, J = 16.3 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (dd, J = 16.5, 9.2 Hz, 3H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 4.08 - 3.92 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.82 - 1.47 (m, 5H).
실시예 83: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메톡시)페닐)에틸)-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00345
LC-MS: m/z 467 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.47 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.59 - 5.40 (m, 3H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.51 (t, J = 11.5 Hz, 3H).
실시예 84: (R)-3-(1-((7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)벤젠설폰아미드
Figure pct00346
LC-MS: m/z 447 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 - 7.61 (m, 3H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.67 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 7.1, 4.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 85: (R)-2,2-디플루오로-2-(3-(1-((7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00347
LC-MS: m/z 448 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.33 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.63 (m, 2H), 4.22 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.94 - 3.71 (m, 7H), 3.35 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 86: (R)-1-(3-(1-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00348
LC-MS: m/z 538 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 15.5, 7.3 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.91 - 5.77 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.31 - 4.17 (m, 4H), 3.83 - 3.66 (m, 4H), 3.38 (m, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 10.7 Hz, 6H).
실시예 87: (R)-1,1-디플루오로-1-(3-메톡시-5-(1-((7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00349
LC-MS: m/z 506 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.15 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.68 - 5.53 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (d, J = 7.3 Hz, 5H), 3.36 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.14 (s, 6H).
실시예 88: (R)-1-(2-클로로-3-(1-((7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00350
LC-MS: m/z 510 (M+H)+. H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.95 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.26 (dd, J = 9.7, 4.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 13.6 Hz, 6H).
실시예 89: (R)-4-((1-(3-(1,1-디플루오로-2-하이드록실-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-7-카보니트릴
Figure pct00351
LC-MS: m/z 489 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.59 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.79 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.40 (dd, J = 5.0, 2.9 Hz, 2H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 10.4 Hz, 6H).
실시예 90: (R)-1,1-디플루오로-1-(3-(1-((7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-메틸페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00352
LC-MS: m/z 490 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.79 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 10.1 Hz, 6H).
실시예 91: (R)-3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로판)-5-(1-((7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)벤조니트릴
Figure pct00353
LC-MS: m/z 501 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.58 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 5.5, 3.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 10.2 Hz, 6H).
실시예 92: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-((7-메톡시-2-메틸-6-(2-(옥세탄-3-일옥시)에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00354
LC-MS: m/z 536 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 3H), 4.46 (dd, J = 5.7, 3.6 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 z, 3H), 1.22 (d, J = 11.2 Hz, 6H).
실시예 93: (R)-1-(3-(1-((6-(2-시클로프로필옥시에톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00355
LC-MS: m/z 520 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 7.5, 4.4 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 6.5 Hz, 5H), 3.43 (td, J = 5.9, 3.0 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.0 Hz, 6H).
실시예 94: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-((6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00356
LC-MS: m/z 464 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.25 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.3 Hz, 6H).
실시예 95: (R)-1-(3-(1-((7-브로모-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00357
LC-MS: m/z 542 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.34 (dd, J = 7.2, 4.1 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 10.6 Hz, 6H).
실시예 96: (R)-4-((1-(3-(1,1-디플루오로-2-하이드록실-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-7-올
Figure pct00358
LC-MS: m/z 480 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.71 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.91 - 5.60 (m, 1H), 4.20 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.35 - 3.19 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.8 Hz, 6H).
실시예 97: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-((7-듀테로메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00359
LC-MS: m/z 497 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.29 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 5.42 - 5.20 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 7.6, 4.3 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.0 Hz, 6H).
실시예 98: (R)-1-(3-(1-((7-에톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00360
LC-MS: m/z 508 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.79 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 4.14 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.2 Hz, 6H).
실시예 99: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-((7-이소프로폭시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00361
LC-MS: m/z 522 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.79 - 4.67 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 6.0, 3.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (dd, J = 5.6, 4.9 Hz, 6H), 1.22 (d, J = 11.3 Hz, 6H).
실시예 100: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-((7-시클로프로폭시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00362
LC-MS: m/z 520 (M+H)+.
실시예 101: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-((6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸-7-(피리딘-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로필-2-알코올
Figure pct00363
LC-MS: m/z 541 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.61 - 8.56 (m, 1H), 8.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.87 - 5.79 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 3.72 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
실시예 102: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-((6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로필-2-올
Figure pct00364
LC-MS: m/z 544 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.88 - 5.76 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 5H), 3.43 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.22 (s, 3H).
실시예 103: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-(6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸-7-(옥시에틸-3-아미노)퀴나졸린-4-일)아미노에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00365
LC-MS: m/z 536 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.42 - 5.30 (m, 1H), 4.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.58 (dd, J = 12.2, 5.1 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.39 (s, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 11.0 Hz, 6H).
실시예 104: tert-부틸 (R)-3-(4-(1-(3-(1,1-디플루오로-2-하이드록실-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트
Figure pct00366
LC-MS: m/z 635 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.88 - 5.72 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.63 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.21 (m, 4H), 3.81 (dd, J = 13.2, 8.4 Hz, 4H), 3.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 5.9 Hz, 9H), 1.23 (d, J = 11.2 Hz, 6H).
실시예 105: (R)-1-(3-(1-((7-(아제티딘-3-일옥시)-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00367
LC-MS: m/z 535 (M+H)+.
실시예 106: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-((6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸-7-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)퀴나졸린-4-퀴나졸린)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00368
LC-MS: m/z 549 (M+H)+.
실시예 107: (R)-1-(3-((4-((1-(3-(1,1-디플루오로-2-하이드록실-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-7-일)옥시)아제티딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00369
LC-MS: m/z 577 (M+H)+.
실시예 108: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-(6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸-7-(피리딘-3-옥시)퀴나졸린-4-일)아미노에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00370
LC-MS: m/z 557 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 - 8.37 (m, 1H), 8.24 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (s,1H), 7.45 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.62 (s,2H), 3.22 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.21 - 1.14 (m, 6H).
실시예 109: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-((7-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00371
LC-MS: m/z 482 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.36-4.33 (m, 2H), 3.79 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).
실시예 110: (R)-1-(3-(1-((7-클로로-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00372
LC-MS: m/z 498 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.36-4.33 (m, 2H), 3.81 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H).
실시예 111: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-((6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸-7-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00373
LC-MS: m/z 532 (M+H)+.
실시예 112: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-((플루오로-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸-7-(트리플루오로메톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00374
LC-MS: m/z 548 (M+H)+.
실시예 113: (R)-1-(3-아미노-5-(1-((6,7-비스(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00375
LC-MS: m/z 535 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.70 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.61 - 5.47 (m, 1H), 5.15 (s, 3H), 4.27 - 4.14 (m, 4H), 3.83 - 3.62 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz,3H), 1.12 (s, 6H).
실시예 114: (R)-N-(1-(6-아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00376
LC-MS: m/z 496 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.54 - 5.36 (m, 1H), 4.23 (dt, J = 10.2, 5.2 Hz, 4H), 3.74 (dt, J = 11.1, 4.5 Hz, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s,3H), 2.32 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 115: (R)-1-(3-아미노-5-(1-(7-메톡시-2-메틸-6-(2-(피리딘-3-옥실)에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00377
LC-MS: m/z 554 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 4.6, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.70 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.60 - 5.48 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.47 (dd, J = 20.2, 3.9 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H).
실시예 116: (R)-1-(3-아미노-5-(1-((6-(2-시클로프로필옥시에톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로필-2-올
Figure pct00378
LC-MS: m/z 517 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 6.56 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 5.9, 4.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.92 - 3.81 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H), 0.56 - 0.41 (m, 4H).
실시예 117: (R)-1-(3-아미노-5-(1-((7-메톡시-2-메틸-6-(2-(옥세탄-3-일옥시)에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로필-2-올
Figure pct00379
LC-MS: m/z 533 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 6.56 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.59 - 5.47 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.76 - 4.62 (m, 3H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 5.8, 3.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 5.8, 3.7 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H).
실시예 118: 1-(3-아미노-5-(1R)-1-(6-(2-(2,2-디플루오로시클로프로폭시)에톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노에틸)페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00380
LC-MS: m/z 553 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.69 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.62 - 5.46 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.23 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.81 - 1.44 (m, 5H), 1.19 - 1.07 (m, 6H).
실시예 119: (R)-1-(3-아미노-5-(1-(7-메톡시-6-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00381
LC-MS: m/z 535 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.70 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.59 - 5.42 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.20 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 5H), 3.63 (dd, J = 5.6, 3.9 Hz, 2H), 3.48 (dd, J = 5.6, 3.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.34 (s, 4H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 10.9 Hz, 6H).
실시예 120: (R)-N-(3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(1-(7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일아미노)에틸)페닐아세트아미드
Figure pct00382
LC-MS: m/z 533 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.01 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.65 - 5.51 (m, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (s, 6H).
실시예 121: (R)-(3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(1-(7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일아미노)에틸)페닐카바메이트
Figure pct00383
LC-MS: m/z 549 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.65 - 5.51 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H).
실시예 122: (R)-1-(3-아미노-5-(1-(7-메톡시-6-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00384
LC-MS: m/z 535 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.72 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.69 - 3.52 (m, 4H), 3.30 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 2.7 Hz, 6H).
실시예 123: (R)-1-(3-아미노-5-(1-((6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸-7-(1H-피라졸릴-3-일)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00385
LC-MS: m/z 527 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.05 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.82 (d, J = 23.4 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.73 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.64 - 5.50 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.13 (s, 6H).
실시예 124: (R)-4-((1-(3-아미노-5-(1,1-디플루오로-2-히드록실-2-메틸프로필)페닐)에틸)아미노)-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-7-시아노
Figure pct00386
LC-MS: m/z 486 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 6.57 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.60 - 5.50 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.10 (s, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 3.83 - 3.76 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H).
실시예 125: (R)-1-(5-아미노-2-플루오로-3-(1-((7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00387
LC-MS: m/z 509 (M+H)+.
실시예 126: (R)-1-(5-아미노-3-(1-((6-(2-시클로프로폭시에톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00388
LC-MS: m/z 535 (M+H)+.
실시예 127: (R)-1-(5-아미노-2-플루오로-3-(1-((7-메톡시-2-메틸-6-(2-(옥세탄-3-일옥시)에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00389
LC-MS: m/z 551 (M+H)+.
실시예 128: (R)-1-(5-아미노-2-클로로-3-(1-((7-메톡시-2-메틸-6-(2-메톡시에톡시)2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00390
LC-MS: m/z 525 (M+H)+.
실시예 129: (R)-1-(5-아미노-2-클로로-3-(1-((6-(2-시클로프로폭시에톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00391
LC-MS: m/z 535 (M+H)+.
실시예 130: (R)-1-(5-아미노-2-클로로-3-(1-((7-메톡시-2-메틸-6-(2-(옥세탄-3-일옥시)에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00392
LC-MS: m/z 567 (M+H)+.
실시예 131: (R)-1,1-디플루오로-1-(3-(1-((7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00393
LC-MS: m/z 476 (M+H)+.
실시예 132: (R)-1-(3-(1-((6-(2-시클로프로폭시에톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00394
LC-MS: m/z 502 (M+H)+.
실시예 133: (R)-1,1-디플루오로-1-(3-(1-((7-메톡시-2-메틸-6-(2-(옥세탄-3-일옥시)에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00395
LC-MS: m/z 518 (M+H)+.
실시예 134: N-(1-(4-아미노-6-(1-메틸시클로프로필)피리딘-2-일)에틸)-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00396
LC-MS: m/z 438 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.38 - 5.34 (m, 1H), 4.23 - 4.21 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 - 3.74 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.24-1.12 (m, 2H), 0.65 (m, 2H).
실시예 135: N-(1-(4-아미노-6-(1-메틸시클로프로필)피리딘-2-일)에틸)-6-(2-시클로프로폭시에톡시)-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00397
LC-MS: m/z 464 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.46 - 5.17 (m, 1H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 5H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.15 (m 2H), 0.65 (m, 2H), 0.56 - 0.36 (m, 4H).
실시예 136: N-(1-(4-아미노-6-(1-메틸시클로프로필)피리딘-2-일)에틸)-7-메톡시-2-메틸-6-(2-(옥세탄-3-일옥시)에톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00398
LC-MS: m/z 480 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.88 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.37 (m, 1H), 4.72 - 4.69 (m, 3H), 4.46 - 4.42 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 - 3.79 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.49 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.19 (m, 2H), 0.66 (m, 2H).
실시예 137: N-(1-(4-아미노-6-(1-플루오로시클로프로필)피리딘-2-일)에틸)-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00399
LC-MS: m/z 442 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96-7.94 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74 - 3.72 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 2H), 1.48 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.93 (m, 1H).
실시예 138: (R)-N-(1-(3-(1,1-디플루오로-2-메톡시에틸)-2-플루오로페닐)에틸)-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00400
LC-MS: m/z 480 (M+H)+.
실시예 139: (R)-N-(1-(3-(2-시클로프로필옥시-1,1-디플루오로에틸)-2-플루오로페닐)에틸)-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00401
LC-MS: m/z 506 (M+H)+.
실시예 140: (R)-N-(1-(3-(1,1-디플루오로-2-(옥세탄-3-일옥시)에틸)-2-플루오로페닐)에틸)-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00402
LC-MS: m/z 522 (M+H)+.
실시예 141: N-((1R)-1-(3-(디플루오로(테트라히드로푸란-2-일)메틸)-2-플루오로페닐)에틸)-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민(이성질체 A 및 이성질체 B)
Figure pct00403
이성질체 A
LC-MS: m/z 506 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04-8.01 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.81-5.75 (m, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78-3.74 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.85-1.82 (m, 2H), 1.59 (d, J = 4 Hz, 2H)
이성질체 B
LC-MS: m/z 506 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03-8.01 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.81-5.75 (m, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.26-4.23 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.86-1.82 (m, 2H), 1.59 (d, J = 4 Hz, 2H)
실시예 142: N-((1R)-1-(3-(디플루오로(4-메틸모르폴린-2-일)메틸)-2-플루오로페닐)에틸)-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00404
LC-MS: m/z 536 (M+H)+.
실시예 143: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-((8-플루오로-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00405
LC-MS: m/z 512 (M+H)+.
실시예 144: (R)-1-(3-(1-((6-(2-시클로프로폭시에톡시)-8-플루오로-7-메톡시-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00406
LC-MS: m/z 538 (M+H)+.
실시예 145: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-((8-플루오로-7-메톡시-2-메틸-6-(2-(옥세탄-3-일옥시)에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00407
LC-MS: m/z 554 (M+H)+.
실시예 146~148의 제조
Figure pct00408
단계 1: 메틸 2-아미노-4-메톡시-5-(2-메톡시에톡시)벤조에이트(1.2g), 에틸 시아노포르메이트(0.932g) 및 2M HCl의 다이옥산 용액(20mL)을 밀봉된 튜브에서 20시간 동안 가열하면서 반응시킨 다음, 감압 농축한다. 잔류물에 DMF와 DBU를 첨가하여 고체를 용해시킨 후, 제조용 액체 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(230mg, 수율: 15%)을 얻는다. LC-MS: m/z 323 (M+H)+.
단계 2: DMF(5mL)에 에틸 4-히드록시-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-2-카르복실레이트(230mg)를 용해시키고, DBU(540mg)를 첨가하고, 빙수욕에서 BOP(628mg)를 천천히 첨가하여, 실온에서 1시간 동안 교반 후, (R)-1-(3-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에탄-1-아민(201mg)을 첨가한다. 혼합물을 100℃에서 교반하여 16시간 동안 반응시킨다. 그 다음, 제조용 액체 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(150mg, 수율: 39%)을 얻는다. LC-MS: m/z 540 (M+H)+.
단계 3: 에틸 4-히드록시-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-2-카르복실레이트(20mg, 0.04mmol)를 에탄올(5mL) 및 물(2mL)에 첨가하고, 순차적으로 암모늄 클로라이드(42mg, 0.080mmol) 및 철분(23mg, 0.040mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하여 3시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 제조용 액체 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물을 얻는다.
실시예 146: 에틸 (R)-4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-2-카르복실레이트
Figure pct00409
LC-MS: m/z 495 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.56 (m, 3H), 4.28 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예 147: (R)-4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-2-카르복실산
Figure pct00410
LC-MS: m/z 467 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.80 - 5.67 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.27 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 148: (R)-4-((1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)아미노)-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-2-카르복스아미드
Figure pct00411
LC-MS: m/z 466 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.73 - 5.58 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.27 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 149: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-시클로프로필-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민
Figure pct00412
단계 1: 메틸 2-아미노-5-하이드록시-4-메틸벤조에이트의 제조
메틸 5-히드록시-4-메톡시-2-니트로벤조에이트(10g)를 MeOH(100mL)에 분산시키고, 팔라듐 탄소(10%wt, 1.5g)를 첨가하고, 수소로 3회 치환하여, 실온에서 밤새 교반한다. 반응액에 THF를 첨가하여 고체를 용해시키고, 규조토로 여과한 후 여액을 감압 농축하여 목표 생성물(8.0g, 수율: 92%)을 얻는다. 정제하지 않고 바로 다음 단계에 사용된다. LC-MS: m/z 198 (M+H)+.
단계 2: 2-시클로프로필-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디올의 제조
메틸 2-아미노-5-히드록시-4-메틸벤조에이트(6g), 시클로프로판니트릴(6.1g) 및 4M HCl 디옥산 용액(100mL)의 혼합물을 110℃로 가열하고 밤새 교반한다. 얻어진 반응액을 냉각시키고 여과하고, 필터 케이크를 모아 공기 건조시켜 목표 생성물(6.0g, 수율: 85%)을 얻는다. 정제하지 않고 바로 다음 단계에 사용된다. LC-MS: m/z 233 (M+H)+.
단계 3: 2-시클로프로필-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-올의 제조
2-시클로프로필-7-메톡시퀴나졸린-4,6-디올(400mg), 메틸 p-톨루엔술포네이트(500mg), 탄산칼륨(476mg) 및 DMF(5mL)의 혼합물을 100℃로 가열하고 밤새 교반한다. 얻어진 혼합물을 중압 컬럼기로 분리하여 목표 생성물(50mg, 수율: 12%)을 얻는다. LC-MS: m/z 247 (M+H)+.
단계 4: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-시클로프로필-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-아민의 제조
2-시클로프로필-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-올(50mg)을 DMF(5mL)에 용해시키고, DBU(152mg)를 첨가한 다음, 이어서 빙수욕에서 BOP(177mg)를 천천히 첨가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, (R)-3-(1-아미노에틸)-5-(트리플루오로메틸)아닐린(49mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시킨 후 냉각시키고, 정제 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(21mg, 수율: 26%)을 얻는다. LC-MS: m/z 433 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.39 - 5.22 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 1.86 (dd, J = 8.2, 3.6 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 0.85 - 0.55 (m, 3H).
실시예 149와 동일한 방법에 따라, 서로 다른 시재료로 이하 화합물을 합성한다.
실시예 150: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-시클로프로필-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00413
LC-MS: m/z 477 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.30 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 8.5, 4.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 1.86 (m, 1H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (m, 1H), 0.84 - 0.57 (m, 3H).
실시예 151: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00414
LC-MS: m/z 527 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.87 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.59 - 5.35 (m, 3H), 4.27 (dd, J = 9.9, 4.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.35 (s, 4H), 2.91 - 2.72 (m, 4H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 152: (R)-1-(3-아미노-5-(1-((2-(3,3-디플루오로시클로부틸)-7-메톡시-6-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00415
LC-MS: m/z 567 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.58 - 5.38 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.22 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.94 - 2.72 (m, 4H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (s, 6H).
실시예 153: (R)-1-(3-(1-(7-에티닐-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올의 제조
Figure pct00416
단계 1: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-((6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸-7-((트리메틸실릴)에티닐)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올의 제조
아르곤 보호 하에, (R)-1-(3-(1-(7-브로모-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올(100mg, 0.18mmol)을 디옥산(5mL)에 첨가하고, 실온 하에서 트리에틸아민(56mg, 0.55mmol), 요오드화제1구리(20mg), Pd(PPh3)2Cl2(20mg), 및 에티닐트리메틸실란(54mg, 0.55mmol)을 첨가한다. 반응액을 마이크로웨이브로 80℃로 가열하고 2시간 동안 반응시킨 후, 감압 농축하여 목표 생성물(120mg)을 얻는다. 정제할 필요 없이 바로 다음 단계에 사용된다.
단계 2: (R)-1-(3-(1-(7-에티닐-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올의 제조
실온에서, 앞 단계에서 얻어진 (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-(6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸-7-(트리메틸실릴에티닐)퀴나졸린-4-일아미노에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올(120mg, 0.21mmol)을 메탄올(5mL)에 첨가한 후, 이어서 불화칼륨(38mg, 0.64mmol)을 첨가한다. 얻어진 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 농축한다. 잔류물을 제조용 액체 크로마토그래피로 분리하여 목표 생성물(65mg, 수율 64%)을 얻는다.
LC-MS: m/z 488 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.72 - 7.52 (m, 3H), 7.31 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 24.6, 16.9 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 3.79 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 10.9 Hz, 6H).
실시예 153과 동일한 방법에 따라, 서로 다른 시재료로 이하 화합물을 합성한다.
실시예 154: (R)-1,1-디플루오로-1-(2-플루오로-3-(1-((6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸-7-(프로판-1-알킨-1-일)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00417
LC-MS: m/z 502 (M+H)+.
실시예 155: (R)-1-(3-(1-((7-(시클로프로필에티닐)-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00418
LC-MS: m/z 528 (M+H)+.
실시예 156: (R)-1-(3-(1-((6-(2-시클로프로폭시에톡시)-7-에티닐-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00419
LC-MS: m/z 514 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.28 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 10.8 Hz, 6H), 0.65 - 0.39 (m, 4H).
실시예 157: (R)-1-(3-(1-((7-에티닐-2-메틸-6-(2-(옥세탄-3-일옥시)에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00420
LC-MS: m/z 530 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.37 (brs, 1H), 4.74-4.72 (m, 3H), 4.53 (s, 1H), 4.48 - 4.46 (m, 2H), 4.31 - 4.30 (m, 2H), 3.84 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.60 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 8.0 Hz, 6H).
실시예 158: 1-(3-((R)-1-((7-에티닐-2-메틸-6-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00421
LC-MS: m/z 500 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 10.2, 4.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 3H), 2.43 - 2.24 (m, 4H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 10.5 Hz, 6H).
실시예 159: (R)-1-(3-(1-((7-에티닐-2-메틸-6-(2-(피리딘-3-일옥시)에톡시)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00422
LC-MS: m/z 551 (M+H)+.
실시예 160: (R)-N-(2-((4-((1-(3-(1,1-디플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-7-에티닐-2-메틸퀴나졸린-6-일)옥시)에틸)-N-메틸메탄술폰아미드
Figure pct00423
LC-MS: m/z 565 (M+H)+.
실시예 161: (R)-5-(4-((1-(3-(1,1-디플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-7-에티닐-2-메틸퀴나졸린-6-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00424
LC-MS: m/z 521 (M+H)+.
실시예 162: (R)-1-(4-(4-((1-(3-(1,1-디플루오로-2-하이드록실-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-7-에티닐-2-메틸퀴나졸린-6-일)-4-메톡시피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure pct00425
LC-MS: m/z 569 (M+H)+.
실시예 163: (R)-1-(3-아미노-5-(1-((7-에티닐-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00426
LC-MS: m/z 485 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.71-6.68 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.56-5.52 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.28 - 4.26 (m, 2H), 3.78 - 3.76 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.36(s, 3H), 1.56 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 1.12 (s, 6H).
실시예 164: 1-(3-아미노-5-((R)-1-((7-에티닐-2-메틸-6-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00427
LC-MS: m/z 497 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.57 (m, 1H), 5.23-5.20 (m, 3H), 5.08 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.32-2.30 (m, 1H), 1.56 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (s, 6H).
실시예 165: (R)-1-(3-(1-((7-에티닐-8-플루오로-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-일)아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-1,1-디플루오로-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00428
LC-MS: m/z 506 (M+H)+.
실시예 166: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-에티닐-6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00429
LC-MS: m/z 445 (M+H)+.
실시예 167: N-((R)-1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-에티닐-2-메틸-6-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00430
LC-MS: m/z 457 (M+H)+.
실시예 168: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-6-(2-시클로프로폭시에톡시)-7-에티닐-2-메틸퀴나졸린-4-아민
Figure pct00431
LC-MS: m/z 471 (M+H)+.
실시예 169: (R)-N-(1-(3-아미노-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-7-에티닐-2-메틸-6-(2-(옥세탄-3-일옥시)에톡시)퀴나졸린-4-아민
Figure pct00432
LC-MS: m/z 487 (M+H)+.
실시예 170: (R)-5-(4-((1-(3-(1,1-디플루오로-2-하이드록실-2-메틸프로필)-2-플루오로페닐)에틸)아미노)-7-에티닐-8-플루오로-2-메틸퀴나졸린-6-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00433
LC-MS: m/z 539 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 10.0 Hz, 6H).
실시예 171: 생물학적 시험 평가
이하 생물학적 시험예는 본 발명을 추가적으로 설명하고 해석할 것이나, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한함을 의미하는 것은 아니다.
화합물의 KRAS G12C 및 SOS1 결합에 대한 억제 실험
실험 단계
(1) 검사 대상 화합물의 구배 희석: 10mM 모액(100% DMSO에 용해)을 384웰 시험 플레이트에 플레이팅하고, DMSO의 최종 함량이 0.25%이다.
(2) 5ul Tag1-SOS1 용액을 시험 플레이트에 플레이팅하고, 대조군에는 5ul 희석 완충액을 첨가한다.
(3) 5ul Tag2-KRASG12C 용액을 시험 플레이트에 플레이팅한다.
(4) 10ul Anti-Tag1-Tb3+ 및 Anti-Tag2-XL665 검출액을 시험 플레이트에 플레이팅한다. 1000rpm에서 1분 동안 원심분리하고 실온에서 2시간 동안 인큐베이션한다.
(5) 플레이트 판독
(6) 마지막으로 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 화합물의 IC50 값을 계산하고 피팅 곡선을 제작한다.
본 발명 실시예 화합물의 KRAS G12C 효소 및 SOS1 결합에 대한 억제 활성은 표 1을 참조한다.
본 발명 실시예 화합물의 억제 활성
IC 50 (nM)
실시예 1 4.6
실시예 2 8.5
실시예 6 13
실시예 7 3.3
실시예 8 1.9
실시예 9 3.4
실시예 10 2.9
실시예 11 3.6
실시예 12 8.3
실시예 13 2.5
실시예 14 16
실시예 15 6.9
실시예 16 1089
실시예 17 70
실시예 18 36
실시예 19 9.4
실시예 20 121
실시예 21 4.7
실시예 22 7.0
실시예 23 7.9
실시예 24 7.7
실시예 25 3.9
실시예 26 9.2
실시예 27 8.5
실시예 28 7.9
실시예 29 4.7
실시예 30 /
실시예 31 /
실시예 32 31
실시예 33 7.5
실시예 34 5.4
실시예 35 17
실시예 36 >1000
실시예 37 >1000
실시예 38 33
실시예 39 21
실시예 40 8.2
실시예 41 252
실시예 42 5.6
실시예 43 5.2
실시예 44 4.4
실시예 45 167
실시예 46 10
실시예 47 7.4
실시예 49 4.6
실시예 50 4.2
실시예 51 24
실시예 52 31
실시예 53 3.7
실시예 54 15
실시예 55 16
실시예 56 9.6
실시예 57 5.2
실시예 58 5.1
실시예 59 4.7
실시예 60 18
실시예 61 3.7
실시예 62 5.3
실시예 63 12
실시예 64 8.7
실시예 65 16
실시예 65A 18
실시예 65B 7.3
실시예 66 7.0
실시예 67 4.2
실시예 68 6.2
실시예 69 6.2
실시예 70 24
실시예 71 314
실시예 72 3.2
실시예 73 15
실시예 74 3.1
실시예 75 40
실시예 76 188
실시예 77 924
실시예 78 /
실시예 79 19
실시예 80 6.2
실시예 81 /
실시예 82 4.5
실시예 83 15
실시예 84 18
실시예 85 4.1
실시예 86 4.4
실시예 87 170
실시예 88 20
실시예 89 6.7
표 1을 보면 알 수 있듯이:
본 발명 실시예 화합물은 KRAS G12C 효소 및 SOS1 의 결합에 대해 매우 뛰어난 억제 활성을 나타냈다.
실시예 172: 화합물의 H358 세포 증식에 대한 억제 실험
실험 단계
1. 세포 배양
(a) T75 세포 배양 플라스크에서 세포를 소생시킴
H358 세포의 배양
번호 세포계 배지(Medium) 계대 #T75
1 NCI-H358 RPMI 1640+10%FBS+1%PS 2~3x106
(b) 세포 융합도가 80~90%에 이르면, 세포에 대한 계대가 진행된다.
2. 세포 증식에 대한 검사
실험 단계
나노리터 파이펫팅 시스템을 사용하여 희석된 검사 대상 화합물을 384웰 세포 배양 플레이트에 플레이팅하고, 복공을 설정한다. 양성 대조군에는 동일 부피의 배지, 음성 대조군에는 동일 부피의 DMSO를 플레이팅하여 실온에서 1분 동안 1000rpm으로 원심분리한다.
세포를 a) 384 배양 플레이트에 접종하고, 음성 대조군에는 동일 부피의 세포를 플레이팅하고, 양성 대조군에는 동일 부피의 배지만 플레이팅한다. 실온에서 1000rpm으로 1분 동안 원심분리하고, 최종 화합물의 DMSO 최종 농도가 0.5%이며, 37℃, 5% CO2 항온 인큐베이터에 넣어 7일 동안 인큐베이션한다.
20μL/웰의 CellTiter-Glo® 3D를 b) 384웰 세포 배양 플레이트에 플레이팅하고, 빛을 피하면서 320rpm으로 20분 동안 진탕시키고, 빛을 피하면서 2시간 동안 실온에서 인큐베이션한다.
Envision 다기능 마이크로플레이트 판독기로 발광 값을 판독한다.
3. 데이터분석
다음 공식을 사용하여 검사한 화합물의 억제율(Inhibition rate, IR)을 계산한다: IR(%) = (1- (RLU 화합물 - RLU 블랭크 대조) / (RLU 용매 대조 - RLU 블랭크 대조)) * 100%. Excel에서 다양한 농도의 화합물에 대한 억제율을 계산한 다음, GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 억제 곡선 제작 및 최소 억제율, 최대 억제율 및 IC50을 포함한 관련 매개변수를 계산한다. 실험 결과는 표 3에 나타난 바와 같다.
본 발명 실시예 화합물의 H358 세포 증식에 대한 억제 활성
IC 50 (nM)
실시예 44 25
실시예 72 16.6
실시예 74 6.5
실시예 79 419
실시예 80 53
실시예 82 33
실시예 83 187
실시예 85 39
실시예 86 11.8
실시예 89 130
실시예 90 48.6
실시예 91 >10000
실시예 92 18.24
실시예 93 40.93
실시예 97 15.5
실시예 98 12.8
실시예 99 19.97
실시예 101 15.48
실시예 102 13.26
실시예 103 23.5
실시예 113 10.40
실시예 115 9.92
실시예 116 4.29
실시예 117 2.65
실시예 118 2.65
실시예 119 11.47
실시예 122 15.63
실시예 123 32.83
실시예 153 34.71
실시예 157 15.85
실시예 163 14.5
약물동태학 시험평가
체중 약 220g의 수컷 SD 래트를 하룻밤 금식시킨 후, 10mg/kg의 본 발명의 화합물 용액[담체로서 CMC/TW80]을 위내 투여한다. 본 발명 화합물 투여 후 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12, 24, 36 및 48시간에 혈액을 채취하여, LC/MS/MS를 사용하여 본 발명 화합물의 혈장 중 농도를 측정한다.
시험 결과로부터, 본 발명 화합물은 우수한 약물동태학 특성을 가짐을 알 수 있다.
항종양 약력학 평가
5x106 MIA PaCa-2 종양 세포를 함유하는 현탁액 100uL를 누드 마우스의 우측 후방 복부에 피하 접종한다. 마우스 건강을 매일 모니터링하고, 종양이 만질 수 있게 될 때 측정을 시작한다. 채택하는 종양 부피를 계산하는 공식은 0.5xLxW2인 것으로, 여기서 L과 W는 각각 종양의 길이와 너비를 나타낸다. 종양이 ~100mm3까지 성장하면, 마우스를 무작위로 그룹화한다. 마우스에게 일 2회 상응 용량(50mg/Kg) 화?d물의 CMC-Na 현탁액을 위내 투여하고, 동시에 그들의 일반적인 상태를 모니터링한다. 종양은 주 3회, 체중은 주 2회 측정한다. 측정 결과는 표 4에 나타난 바와 같다.
화합물 BI3406 구조를 참조한다.
Figure pct00434
그룹 별 TV(mm 3 )
(종양 부피)
0일째 		TV(mm 3 )
(종양 부피)
21일째 		%TGI
(종양 억제율)
블랭크 대조조 103 601 /
실시예 72 103 175 84.9%
BI3406 103 223 75.7%
검사 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명 화합물은 참조 화합물 BI3406에 비해 비교적 우수한 항종양 효과를 갖는다.
본 발명에 언급된 모든 문서는 각 문서가 개별적으로 참고문헌으로 인용되는 것처럼 본 출원에 참조로 인용된다. 이 외, 본 발명의 상술한 설명 내용을 읽은 후, 당업자는 본 발명에 대해 다양한 변경 또는 수정을 가할 수 있으며, 이러한 등가의 형태는 마찬가지로 본 출원의 청구범위에 정의된 범위 내에 포함된다는 점을 이해해야 한다.

Claims (14)

  1. 식(I) 구조를 갖는 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물로서:
    Figure pct00435
    (I)
    여기서,
    X는 CR6 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R6은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Y는 O, NH, NR7, S, SO, SO2, C≡C, 치환 또는 비치환된 4-20원 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 C6-C14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R7은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬 및 4-6원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고;
    Z는 이하의 치환 또는 비치환된 군으로 구성된 군으로부터 선택되며: 결합 및 치환 또는 비치환된 C1-C18 알킬렌;
    W는 이하의 치환 또는 비치환된 군으로 구성된 군으로부터 선택되며:, 결합 C3-C20 사이클로알킬렌, 4-20원 헤테로사이클릴렌, OR11, NR11 R12, SO2, NR12SO2, CO 및 NR12CO; R11은 이하의 치환 또는 비치환된 군으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며: C3-C20 사이클로알킬렌, 4-20원 헤테로사이클릴렌, C3-C20 사이클로알킬렌 C1-C18 알킬렌, 4-20원 헤테로사이클릴렌 C1-C18 알킬렌, C6-C14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴; R12는 이하의 치환 또는 비치환된 군으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, 중수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬;
    R1 및 R2 각각은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, -(CH2)mR8, -(CH2)m(CH=CH)R8, -(CH2)m(C≡C)R8, -(CH2)mO(CH2)pR8, -(CH2)mSR8, -(CH2)mCOR8, -(CH2)mC(O)OR8, -(CH2)mS(O)qR8, -(CH2)mNR8R9, -(CH2)mC(O)NR8R9, -(CH2)mNR8C(O)R9, -(CH2)mNR8C(O)NR9R10, -(CH2)mS(O)qNR8R9, -(CH2)mNR8S(O)qR9, 및 -(CH2)mNR8S(O) qNR9R10으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 CH2의 H는 선택적으로 치환될 수 있고; R8, R9 및 R10 각각은 이하의 치환 또는 비치환된 군으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, C1-C18 알킬, C1-C18 알콕시, C3-C20 사이클로알킬, 4-20원 헤테로사이클릴, C6-C14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴; 또는 -(CH2)mNR8R9, -(CH2)mC(O)NR8R9, 또는 -(CH2)mS(O)qNR8R9에서 R8 및 R9는 그 인접한 N원자와 고리화되어 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며; 또는 -(CH2)mNR8C(O)R9, -(CH2)mNR8C(O)NR9R10, -(CH2)mNR8S(O)qR9, 또는 -(CH2)mNR8S(O) qNR9R10에서 R8 및 R9는 그 인접한 N원자와 고리화되어 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하거나, 또는 R9 및 R10은 그 인접한 원자와 고리화되어 치환 또는 비치환된 4-8원 헤테로사이클릴을 형성하며;
    R3은 이하의 치환 또는 비치환된 군으로 구성된 군으로부터 선택되며: C3-C18 사이클로알킬, 4-20원 헤테로사이클릴, C6-C14 아릴 및 5-14원 헤테로아릴;
    R4 및 R5 각각은 이하의 치환 또는 비치환된 군으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며: C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 4-6원 헤테로사이클릴, 에스테르, COOH, CONH2, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 아키닐;
    여기서, 상기 치환이란 수소, 중수소, C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 사이클로알킬-O-, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 4-20원 헤테로사이클릴-O-, 할로겐, 옥소 C1-C6 알킬, 니트로, 히드록실, 시아노, C2-C6 에스테르, C1-C6 아민, C2-C6 아실, C1-C6아미도, C1-C6 술포닐, C1-C6 술폰아미드 및 C1-C6 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키는 것으로; 여기서, 상기 C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 사이클로알킬-O-, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 또는 4-20원 헤테로사이클릴-O-는 또한 하나 이상의 Ra에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서, Ra는 C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬-O-, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, 4-6원 헤테로사이클릴-O-, 할로겐, 옥소 C1-C6 알킬, 니트로, 히드록실, 시아노, C2-C6 에스테르, C1-C6 아민, C2-C6 아미도, C1-C6 술폰아미드 및 C1-C6 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되며; 또는 동일한 탄소 원자에 위치되는 두 개의 치환기가 공동으로 -(CH2)n- 또는 =O를 구성하며;
    m, n 각각은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
    q는 1 또는 2이며;
    Y가 O, NH 및 NR7로 구성된 군으로부터 선택되고, Z는 결합이며, W는 C3-C20 사이클로알킬렌 또는 4-20원 헤테로사이클릴렌인 경우, R1은 수소, 중수소, 할로겐, 시아노, R8, O(CH2)pR8, COR8, -C(O)OR8, NR8R9, C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9 또는 -NR8C(O)NR9R10이 아니어야 하는, 식(I) 구조를 갖는 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
  2. 제1항에 있어서, 식(III)으로 표시되는 구조를 갖는 것으로,
    Figure pct00436
    (III)
    여기서, R1, R2, R3, X, Y, Z, W 및 n에 대한 정의는 제1항에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 식(I) 구조를 갖는 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
  3. 제1항에 있어서, 식(IV)로 표시되는 구조를 갖는 것으로,
    Figure pct00437
    (IV)
    여기서, R1, R2, R3, R6, X, Y, Z, W 및 n에 대한 정의는 제1항에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 식(I) 구조를 갖는 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
  4. 제1항에 있어서, 식(VI)으로 표시되는 구조를 갖는 것으로,
    Figure pct00438
    (VI)
    여기서,
    R13 및 R14 각각은 H, C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아미도, 술폰아미드 및 우레이도로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    고리 C는 이하의 치환 또는 비치환된 군으로 구성된 군으로부터 선택되며: C3-C12 사이클로알킬렌 및 4-12원 헤테로사이클릴렌;
    각 R2는 동일 또는 상이한 것으로, -(CH2)mO(CH2)pR8, -(CH2)m(CH=CH)pR8, (CH2)m(C≡C)pR8, -(CH2)mSR8, -(CH2)mCOR8, -(CH2)mC(O)OR8, -(CH2)mS(O)qR8, -(CH2)mNR8R9, -(CH2)mC(O)NR8R9, -(CH2)mNR8C(O)R9, -(CH2)mNR8C(O)NR9R10, -(CH2)mS(O)qNR8R9, -(CH2)mNR8S(O)qR9, 및 -(CH2)mNR8S(O)qNR9R10으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 CH2의 H는 선택적으로 치환될 수 있으며;
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    t는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    여기서, 상기 치환이란 수소, 중수소, C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아미도, 술폰아미드 및 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키며;
    R1, R3, R6, R8, R9, R10, p, q 및 n에 대한 정의는 제1항에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 식(I) 구조를 갖는 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
  5. 제1항에 있어서, 식(VII)로 표시되는 구조를 갖는 것으로,
    Figure pct00439
    (VII)
    여기서,
    R16 및 R17 각각은 H, C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아미도, 술폰아미드 및 우레이도로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R18은 OR11, NR11R12, NR12SO2R2, COR2 및 NR12COR2로 구성된 군으로부터 선택되고; R11은 치환된 C3-C12 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 4-12원 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 C3-C12 사이클로알킬렌 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 4-12원 헤테로사이클릴렌 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C6-C14 아릴 및 치환 또는 비치환된 5-14원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; R12는 이하의 치환 또는 비치환된 군으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며: 수소, 중수소, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬;
    또는 R18은 -(CH2)m(CH=CH)R8, -(CH2)m(C≡C)R8, -(CH2)mO(CH2)pR8, -(CH2)mSR8, -(CH2)mCOR8, -(CH2)mC(O)OR8, -(CH2)mS(O)qR8, -(CH2)mNR8R9, -(CH2)mC(O)NR8R9, -(CH2)mNR8C(O)R9, -(CH2)mNR8C(O)NR9R10, -(CH2)mS(O)qNR8R9, -(CH2)mNR8S(O)qR9 및 -(CH2)mNR8S(O)qNR9R10으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 CH2의 H는 선택적으로 치환될 수 있으며; R8, R9 및 R10 각각은 치환 또는 비치환된 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C20 사이클로알킬 및 치환 또는 비치환된 4-20원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    여기서, R8, R9 및 R10에 있어서, 상기 치환이란 C3-C20 사이클로알킬, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아미도, 술폰아미드 및 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키며;
    t는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    여기서, 별도로 설명하지 않는 한, 상기 치환이란 수소, 중수소, C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아미도, 술폰아미드 및 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키며;
    R1, R2, R3, R6, m, p 및 q에 대한 정의는 제1항에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 식(I) 구조를 갖는 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
  6. 제5항에 있어서, R18은 OR11, NR11R12 및 NR12SO2R2로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서, R11은 치환된 C3-C12 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 4-12원 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 C3-C12 사이클로알킬렌 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 4-12원 헤테로사이클릴렌 C1-C6 알킬렌, 치환 또는 비치환된 C6-C14 아릴 및 치환 또는 비치환된 5-14원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; R12는 수소, 중수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 및 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나;
    또는 R18은 -(CH2)mO(CH2)pR8로부터 선택되고; 여기서, CH2의 H는 선택적으로 치환될 수 있으며; R8은 치환 또는 비치환된 C1-C18 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C20 사이클로알킬 및 치환 또는 비치환된 4-20원 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되며; 바람직하게는, R8은 치환 또는 비치환된 C1-C18 알킬(바람직하게는 C1-C6 알킬)이며;
    상기 치환이란 C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아미도, 술폰아미드 및 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키며;
    다른 하나의 바람직한 실시예에서, R3은 치환된 C6-C14 아릴 및 치환된 5-14원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며; 상기 치환이란 R3a, 수소, 중수소, C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 사이클로알킬-O-, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 4-20원 헤테로사이클릴-O-, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아미도, 술폰아미드 및 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키며; 여기서, 상기 C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C3-C20 사이클로알킬-O-, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴 또는 4-20원 헤테로사이클릴-O-은 또한 하나 이상의 Ra에 의해 추가로 치환될 수 있으며, 여기서 Ra는 C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬-O-, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, 4-6원 헤테로사이클릴-O-, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아미도, 술폰아미드 및 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되며; 적어도 하나의 R3a 치환기를 함유하는 경우;
    여기서, R3a는 히드록실로 치환된 C1-C18 알킬, 히드록실로 치환된 C1-C18 할로겐화 알킬, 히드록실로 치환된 C1-C18 중수소화 알킬, 알콕시로 치환된 C1-C18 알킬, 알콕시로 치환된 C1-C18 할로겐화 알킬, 알콕시로 치환된 C1-C18 중수소화 알킬, 사이클로알킬옥시로 치환된 C1-C18 알킬, 사이클로알킬옥시로 치환된 C1-C18 할로겐화 알킬, 사이클로알킬옥시로 치환된 C1-C18 중수소화 알킬, 헤테로사이클릴옥시로 치환된 C1-C18 알킬, 헤테로사이클릴옥시로 치환된 C1-C18 할로겐화 알킬, 헤테로사이클릴옥시로 치환된 C1-C18 중수소화 알킬, 사이클로알킬로 치환된 C1-C18 할로겐화 알킬, 헤테로사이클릴로 치환된 C1-C18 할로겐화 알킬, 아민으로 치환된 C1-C18 할로겐화 알킬, 시아노로 치환된 C1-C18 할로겐화 알킬, 아미도로 치환된 C1-C18 할로겐화 알킬, 치환된 C3-C12 사이클로알킬, 치환된 4-12원 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 할로겐화알킬옥시, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬옥시, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴옥시, 치환 또는 비치환된 술폰아미드 및 치환 또는 비치환된 사이클로알킬술폰로 구성된 군으로부터 선택되며; 상기 치환이란 C1-C6 알킬, 중수소화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬히드록실, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 중수소화 C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C6-C10 아릴, 5-10원 헤테로아릴, 4-6원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아미도, 술폰아미드 및 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키는, 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
  7. 제1항에 있어서, 식(VIII)로 표시되는 구조를 갖는 것으로,
    Figure pct00440
    (VIII)
    여기서, R1, R2, R3, R6 및 W에 대한 정의는 제1항에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 식(I) 구조를 갖는 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
  8. 제1항에 있어서, 식(IX-A) 또는 식(IX-B)로 표시되는 구조를 갖는 것으로,
    Figure pct00441
    (IX-A)
    Figure pct00442
    (IX-B)
    여기서, R2, R3, R8, R9, X, Y, Z, W, n 및 q에 대한 정의는 제1항에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 식(I) 구조를 갖는 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
  9. 제1항에 있어서, 식(X)로 표시되는 구조를 갖는 것으로,
    Figure pct00443
    (X)
    여기서, R8은 이하의 치환 또는 비치환된 군으로 구성된 군으로부터 선택되고: C3-C20 사이클로알킬 및 4-20원 헤테로사이클릴;
    여기서, 상기 치환이란 수소, 중수소, C1-C18 알킬, 중수소화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬, 할로겐화 C1-C18 알킬히드록실, C3-C20 사이클로알킬, C1-C18 알콕시, 중수소화 C1-C18 알콕시, 할로겐화 C1-C18 알콕시, C6-C14 아릴, 5-14원 헤테로아릴, 4-20원 헤테로사이클릴, 할로겐, 옥소, 니트로, 히드록실, 시아노, 에스테르, 아민, 아미도, 술폰아미드 및 우레이도로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 원자단에 의해 치환되는 것을 가리키며;
    R2, R3, X, Y, Z, W, n 및 q에 대한 정의는 제1항에 기재된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 식(I) 구조를 갖는 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물.
  10. 제1항에 있어서, R3은 이하로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 식(I) 구조를 갖는 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물:
    Figure pct00444

    Figure pct00445

    Figure pct00446

    Figure pct00447

    Figure pct00448

    Figure pct00449

    Figure pct00450

    Figure pct00451

    Figure pct00452

    Figure pct00453

    Figure pct00454

    Figure pct00455
    Figure pct00456
    .
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 이하로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 식(I) 구조를 갖는 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물:
    Figure pct00457

    Figure pct00458

    Figure pct00459

    Figure pct00460

    Figure pct00461

    Figure pct00462

    Figure pct00463

    Figure pct00464

    Figure pct00465

    Figure pct00466

    Figure pct00467

    Figure pct00468

    Figure pct00469

    Figure pct00470

    Figure pct00471

    Figure pct00472

    Figure pct00473

    Figure pct00474

    Figure pct00475

    Figure pct00476

    Figure pct00477

    Figure pct00478

    Figure pct00479

    Figure pct00480

    Figure pct00481

    Figure pct00482

    Figure pct00483

    Figure pct00484

    Figure pct00485

    Figure pct00486

    Figure pct00487

    Figure pct00488

    Figure pct00489

    Figure pct00490

    Figure pct00491

    Figure pct00492

    Figure pct00493

    Figure pct00494

    Figure pct00495

    Figure pct00496

    Figure pct00497

    Figure pct00498

    Figure pct00499

    Figure pct00500

    Figure pct00501

    Figure pct00502

    Figure pct00503

    Figure pct00504

    Figure pct00505

    Figure pct00506

    Figure pct00507

    Figure pct00508

    Figure pct00509

    Figure pct00510

    Figure pct00511

    Figure pct00512

    Figure pct00513

    Figure pct00514

    Figure pct00515

    Figure pct00516

    Figure pct00517

    Figure pct00518

    Figure pct00519

    Figure pct00520

    Figure pct00521

    Figure pct00522

    Figure pct00523

    Figure pct00524

    Figure pct00525

    Figure pct00526

    Figure pct00527

    Figure pct00528

    Figure pct00529
    Figure pct00530
    Figure pct00531

    Figure pct00532

    Figure pct00533

    Figure pct00534

    Figure pct00535

    Figure pct00536

    Figure pct00537

    Figure pct00538

    Figure pct00539

    Figure pct00540

  12. 이하의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물의 준비방법:
    Figure pct00541

    (i) 첫 번째 염기가 존재하는 상황에서, 식(V-1) 화합물과 식(V-2) 화합물을 반응시켜, 식(V-3) 화합물을 얻는 단계;
    (ii) 두 번째 염기 및 촉매제가 존재하는 상황에서, 식(V-3) 화합물과 염화술포닐(V-4)을 반응시켜, 식(V-5) 화합물을 얻는 단계;
    (iii) 세 번째 염기가 존재하는 상황에서, 식(V-5) 화합물과 아민(식(V-6))을 반응시켜, 식(I) 화합물을 얻는 단계;
    여기서,
    R’는 할로겐, OTs 또는 OMs로부터 선택되고;
    R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Z, W 및 n에 대한 정의는 제1항에 기재된 바와 같다.
  13. 약학 조성물로서, i) 하나 이상의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물; 및 ii) 약학적으로 허용 가능한 담체;를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 결정형, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물, 또는 제13항에 따른 약학 조성물의 용도로서, SOS1 활성 또는 발현량 관련 질환 예방 및/또는 치료용 약학 조성물을 제조하기 위한 것을 특징으로 하는, 용도.
KR1020237017306A 2020-10-20 2021-10-20 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 억제제 및 이의 제조 방법과 응용 KR20230093300A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011128302.9 2020-10-20
CN202011128302.9A CN114380805A (zh) 2020-10-20 2020-10-20 取代苯并或吡啶并嘧啶胺类抑制剂及其制备方法和应用
CN202110178999.9A CN114907324A (zh) 2021-02-09 2021-02-09 取代苯并或吡啶并嘧啶胺类抑制剂及其制备方法和应用
CN202110178999.9 2021-02-09
CN202110790488.2A CN115611865A (zh) 2021-07-13 2021-07-13 取代苯并或吡啶并嘧啶胺类抑制剂及其制备方法和应用
CN202110790488.2 2021-07-13
PCT/CN2021/125084 WO2022083657A1 (zh) 2020-10-20 2021-10-20 取代苯并或吡啶并嘧啶胺类抑制剂及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230093300A true KR20230093300A (ko) 2023-06-27

Family

ID=81291587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237017306A KR20230093300A (ko) 2020-10-20 2021-10-20 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 억제제 및 이의 제조 방법과 응용

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP4234548A1 (ko)
JP (1) JP2023546248A (ko)
KR (1) KR20230093300A (ko)
CN (1) CN116323590A (ko)
AU (1) AU2021367089A1 (ko)
CA (1) CA3196287A1 (ko)
WO (1) WO2022083657A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022187411A1 (en) 2021-03-02 2022-09-09 Kumquat Biosciences Inc. Heterocycles and uses thereof
WO2023196086A2 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies comprising a sos1 inhibitor and an egfr inhibitor
US11912708B2 (en) 2022-04-20 2024-02-27 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
WO2024074827A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Sevenless Therapeutics Limited New treatments for pain

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008086462A2 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Wyeth AMINO-SUBSTITUTED QUINAZOLINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF β-CANTENIN/TCF-4 PATHWAY AND CANCER TREATMENT AGENTS
WO2011025938A2 (en) * 2009-08-28 2011-03-03 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
CN110167928A (zh) * 2016-12-22 2019-08-23 勃林格殷格翰国际有限公司 作为sos1抑制剂的新型经苄基氨基取代的喹唑啉和衍生物
CA3056970A1 (en) * 2017-03-21 2018-09-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2-methyl-quinazolines
KR20200111163A (ko) 2017-12-21 2020-09-28 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Sos1 억제제로서의 신규 벤질아미노 치환 피리도피리미디논 및 유도체
JP2021116291A (ja) * 2020-01-24 2021-08-10 株式会社 シンスター・ジャパン ２，４−ジアミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン誘導体を有効成分として含有する医薬品組成物、及び特定の構造を有する２，４−ジアミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
EP4234548A1 (en) 2023-08-30
CA3196287A1 (en) 2022-04-28
JP2023546248A (ja) 2023-11-01
WO2022083657A1 (zh) 2022-04-28
AU2021367089A1 (en) 2023-06-22
CN116323590A (zh) 2023-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2014256635B2 (en) Deuterated diaminopyrimidine compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP5814467B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体
KR20230093300A (ko) 치환된 벤조 또는 피리도피리미딘 아민계 억제제 및 이의 제조 방법과 응용
CN113508118A (zh) 用作抗癌剂的稠合三环化合物
CN111511749B (zh) 具有大环分子结构的化合物及其用途
CN112552295A (zh) Kras突变蛋白抑制剂
CN114502536A (zh) 作为激酶抑制剂的杂环化合物
JP7384536B2 (ja) キナゾリン化合物並びにその調製方法、使用及び医薬組成物
WO2022161480A1 (zh) 取代双环并芳杂环胺类抑制剂及其制备方法和应用
WO2021249563A1 (zh) 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
CN114835703A (zh) 取代嘧啶并吡啶酮类抑制剂及其制备方法和应用
CN110520416B (zh) 多取代吡啶酮类衍生物、其制备方法及其医药用途
KR20210102942A (ko) 치환된 아릴메틸우레아 및 헤테로아릴메틸우레아, 이의 유사체, 및 이의 사용 방법
JP2023549572A (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤、ならびにこれを作製および使用する方法
CN112513041B (zh) 三环化合物
WO2021129841A1 (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2024002373A1 (zh) 取代嘧啶并环类抑制剂及其制备方法和应用
CN110066272B (zh) 取代的苯并[d]咪唑类化合物及其药物组合物
CN115215862A (zh) 嘧啶酮化合物及其用途
WO2022171018A1 (zh) 取代苯并或吡啶并嘧啶胺类抑制剂及其制备方法和应用
CN114380805A (zh) 取代苯并或吡啶并嘧啶胺类抑制剂及其制备方法和应用
CN109535132B (zh) 2-取代吡唑氨基-4-取代氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物、组合物及其应用
CN114671866A (zh) 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
WO2024067744A1 (zh) 杂环取代喹唑啉及其制备方法和应用
JP2021523920A (ja) キナーゼ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination