KR20230082038A - 사이토카인 방출 증후군을 저하하는 암 치료용 항체 조합 - Google Patents

사이토카인 방출 증후군을 저하하는 암 치료용 항체 조합 Download PDF

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Abstract

본 발명은 종양 개체에서 암을 치료하는 방법 및 사이토카인 방출 증후군을 개선하는 방법을 제공한다. 본 방법은 개체에 항-PD-1 항체를 투여하기 전 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체를 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다. 개시된 방법은 사이토카인 방출 증후군 (CRS)의 잠재적인 생명을 위협하는 작용을 완화하는 동시에 암, 예를 들어 B 세포 악성에 대해 효과적인 요법을 제시한다.

Description

사이토카인 방출 증후군을 저하하는 암 치료용 항체 조합
본 발명은 암 치료 방법, 및 종양 또는 종양 세포가 있는 개체에서 사이토카인 방출 증후군을 개선하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 방법은 PD-1에 결합하는 항체를 개체에 투여하기에 앞서 개체에 CD20 및 CD3에 결합하는 2중 특이성 항체를 투여하는 것을 포함한다.
B 세포 암은 B 림프구로 알려진 백색 혈액 세포의 이종적인 암들로 이루어진 군으로서, (혈액에 위치한) 백혈병과 (림프절에 위치한) 림프종을 포함한다. B 세포 림프종으로는 비-제한적으로 비-호지킨 림프종 (NHL)과 호지킨 림프종 (HL)이 있다. 림프종은 무통성 (느린-생장) 림프종 또는 공격적인 림프종으로 나뉜다. 일반적인 무통성 림프종은 소포성 림프종이고, 가장 일반적인 공격적인 림프종은 미만성 거대 B 세포 림프종이다. B 세포 백혈병으로는 비-제한적으로 급성 림프모구성 백혈병, 모발상세포 백혈병 및 B 세포 만성 림프성 백혈병 등이 있다.
대부분의 B 세포 암은 성숙한 B 세포의 세포 표면에서 CD20을 발현한다. CD20의 표적화에 의한 암 표적 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 키메라 항-CD20 단일클론 항체인 리툭시맙은 NHL, 만성 림프성 백혈병 (CLL) 및 소형 림프성 림프종 (SLL)과 같은 암을 치료하는데 단일요법으로서, 보다 전형적으로는 화학요법과 조합하여 사용되고 있거나 또는 사용이 제안되어 왔다. 항-CD20 종양-표적화 전략이 임상 현장에서 상당히 유망한 것으로 입증되었지만, 모든 환자가 항-CD20 요법에 반응성인 것은 아니며, 일부 환자는 충분히 파악되지 않은 (그러나, 전형적으로는 CD20 발현 감소를 포함하지 않는) 이유로 항-CD20 요법에 대해 내성이 발생하거나 또는 불완전한 반응 (예를 들어, 말초 B 세포의 일부 고갈)을 보이는 것으로 확인된 바 있다. 일부 환자는 더 공격적인 표현형으로 또는 화학요법-내성 질환으로 재발한다. 공격적인 림프종이 있는 다수의 환자는 예후가 불량하여, 무-재발 생존 확률이 50% 미만이다. 재발성이거나 또는 요법에 불응성인 환자의 예후는 구제 요법 (salvage therapy) 후 평균 생존 기간이 2-8개월로 좋지 않다. 고-용량 화학요법 역시 심각하게 유해한 부작용을 유발한다. 따라서, B 세포 암 환자에서 부작용이 적고, 재발을 방지하는데 효과적인 요법에 대해 높은 미충족된 요구가 존재한다.
T 세포의 활성화는 항원 제시 세포 (APC) 상의 주-조직접합성 복합체 (MHC) 상에 나열된 동족 펩타이드에 라이게이션함으로써 CD3 서브유닛들 (CD3γε-CD3δε-CD3ζζ)과의 복합체 형태로 이의 T 세포 수용체 (TCR)를 통해 자연적으로 이루어진다. CD3에 대한 항체는 T 세포 상의 CD3를 클러스터링하여, 펩타이드-탑재된 MHC 분자에 의한 TCR 결합과 비슷한 방식으로 T 세포 활성화를 유발하는 것으로 밝혀져 있다. CD20 및 CD3 둘다를 표적화하도록 설계된 2중 특이성 단일클론 항체는 CD20-발현 세포를 세포독성 T 세포와 연계시키며, 이로써 CD20-지시된 다클론 T 세포 사멸이 이루어진다.
종양 미세환경에서 프로그래밍된 사멸-1 (Programmed death-1, PD-1) 수용체의 신호전달은 숙주 면역 시스템에 의한 면역 감시로부터 종양 세포를 벗어나게 하는데 중요한 역할을 담당한다. PD-1 신호전달 경로의 차단은 복수의 종양 타입들을 가진 환자들에서 임상 활성이 입증되었으며, PD-1을 차단하는 항체 치료제 (예를 들어, 니볼루맙 (Nivolumab) 및 펨브롤리주맙 (Pembrolizumab))는 전이성 흑색종 및 전이성 편평 비-소 세포성 폐암의 치료에 대해 승인되어 있다. 최근 데이터는 공격적인 NHL 및 호지킨 림프종을 가진 환자들에서 PD-1 차단의 임상 활성을 입증해준다 (Lesokhin, et al. 2014, Abstract 291, 56th ASH Annual Meeting and Exposition, San Francisco, Calif.; Ansell et al. 2015, N. Engl. J. Med. 372(4):311-9).
그러나, 암 면역요법의 독성 관리는 어려운 임상적인 문제이다. 사이토카인 방출 증후군 (CRS) 또는 주입-관련 반응 (IRR)의 완화는 특정 치료 용법, 예를 들어, 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 및 T 세포 표적화 2중 특이성 항체의 투여에 대한 홀마크이다. CAR T 세포 요법 및 CD20 x CD3 2중 특이성 항체 등의 T 세포 재지정 요법은 B 세포 비-호지킨 림프종에서 혈청 사이토카인 증가와 관련 있으며, 전신 염증 반응 CRS로 이어질 수 있다 (Shimabukuro-Vornhagen et al., J Immunother Cancer, 2018, 6(1):56). 저 등급 CRS는 일반적으로 항히스타민제, 해열제 및 수액으로 증상에 따라 치료한다. 중증 CRS는 신속하고 공격적인 치료를 요하는 생명을 위협하는 이상 사례를 보일 수 있다. 종양 부담의 저하, 투여되는 요법의 용량 제한, 그리고 스테로이드의 사전-투약은 항-사이토카인 치료제의 사용과 같이 중증 CRS 발생을 낮춘다. 그러나, 사이토카인 활성을 최소화하기 위한 용량 제한 및 치료제의 사용이 면역요법의 효능에 좋지 않은 효과를 미칠 수 있다. 아울러, PD-1/PD-L1 표적화는 T 세포 활성화를 촉진하고 PD-1 매개 종양 면역 감시로부터 탈출을 저해할 가능성이 있지만, 사이토카인 방출을 또한 증가시켜, CRS의 발생률 및 심각성을 상승시킨다.
이에, 요법의 치료학적 이점에 대해 부정적인 영향 없이 CRS의 잠재적인 생명을 위협하는 효과를 완화하면서도, 암, 예를 들어 B 세포 악성에 효과적인 요법이 절실하게 요구되고 있다.
Smith EJ, et al. Sci Rep. 2015;5:17943. Choi BD, et al. Expert Opin Biol Ther. 2011;11(7):843-53. Shimabukuro-Vornhagen A, et al. J Immunother Cancer. 2018;6(1):56. Cheng X, et al. J Biol Chem. 2013;288(17):11771-78. Betts A, et al. AAPS J. 2019;21:66. Huh YO, et al. Am J Clin Pathol. 2001;116(3):437-43.
본원에 개시된 기술은 전술한 요구를 다양한 측면에서 다룬다. 일 측면에서, 본원은, (a) 암을 가진 개체를 선별하는 단계; (b) 그 개체에, CD20에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 아암 (antigen-binding arm)과 CD3에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 아암을 포함하는 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계; 및 (c) 단계 (b) 후, 그 개체에, 프로그래밍된 사멸 1 (PD-1)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는 종양 증식을 치료하거나 또는 저해하는 방법을 제공하며, 이러한 방법은 개체에서 종양 증식을 치료하거나 또는 저해하고, 사이토카인 방출 증후군 (CRS)을 개선한다.
다른 측면에서, 본원은 (a) 암을 가진 개체를 선별하는 단계; (b) 그 개체에, CD20에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 아암과 CD3에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 아암을 포함하는 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계; 및 (c) 단계 (b) 후, 그 개체에, 프로그래밍된 사멸 1 (PD-1)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 가진 개체에서 사이토카인 방출 증후군 (CRS)을 개선하는 방법을 제공한다.
일부 구현예에서, 개체에 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계는 개체에 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하기 적어도 약 1주일 전에 개체에 투여된다. 일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 각각 개체에 하나 이상의 용량 (dose)으로 투여된다.
일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 1차 용량은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 1차 용량을 투여하기 전 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주 또는 약 8주에 개체에 투여된다. 일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 1차 용량은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 1차 용량을 투여하기 약 5주 전에 개체에 투여된다. 일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 개체의 체중에 대해 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 용량 하나 이상으로 개체에 투여된다. 일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 개체에 약 1 mg 내지 약 800 mg의 용량 하나 이상으로 투여된다. 일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 개체에 매일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회 또는 4주마다 1회로 투여된다. 일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 하나 이상의 용량은 각각의 용량이 바로 직전 투여 후 0.5-12주에 투여된다.
일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 하나 이상의 용량은 적어도 하나의 용량이 바로 직전 투여보다 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 더 많은 함량으로 가진 용량을 포함한다. 일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 하나 이상의 용량은 적어도 하나의 용량이 2개 이상으로 분할된 용량들 (split doses)로 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 이상으로 분할된 용량들 중 하나 이상은 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 동일한 함량으로 포함한다. 일부 구현예에서, 2개 이상으로 분할된 용량들 중 하나 이상은 바로 직전 투여 후 적어도 약 0.5일에 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 이상으로 분할된 용량들 중 하나 이상은 바로 직전 투여 후 약 1일에 투여된다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 개체의 체중에 대해 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 하나 이상의 용량으로 개체에 투여된다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 1 mg 내지 약 1500 mg의 하나 이상의 용량으로 개체에 투여된다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 매일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 5일마다 1회, 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회 또는 6주마다 1회로 개체에 투여된다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 하나 이상의 용량은 적어도 하나가 바로 직전 투여 후 0.5-12주에 투여된다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 하나 이상의 용량은 적어도 하나가 바로 직전 용량에 비해 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 더 많이 함유한 용량을 포함한다.
일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 개체에 정맥내, 피하 또는 복막내로 투여된다.
일부 구현예에서, 개체는 사이토카인 방출 증후군을 가진다. 일부 구현예에서, 종양은 B 세포 암을 포함한다. 일부 구현예에서, B 세포 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 소포성 림프종, 소형 림프성 림프종, 림프형질세포양 림프종 (lymphoplasmacytoid lymphoma), 변연부 림프종, 맨틀 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, B 세포 림프종, 림프종모양 육아종증 (lymphomatoid granulomatosis), 버킷 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 모발상세포 백혈병 (hairy cell leukemia) 및 B 세포 만성 림프성 백혈병으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 개체는 선행 요법에 대해 내성이거나, 이에 불충분하게 반응성이거나 또는 선행 요법 후 재발한 개체이다. 일부 구현예에서, 개체는 이전에 항-CD20 요법으로 치료받은 적 있다. 일부 구현예에서, 항-CD20 요법은 항-CD20 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 치료는 종양 증식의 지연, 종양 세포의 수적 감소, 종양 퇴행, 생존성 증가, 부분 반응 및 완전 반응으로부터 선택되는 치료학적 효과를 발휘한다.
일부 구현예에서, 치료는 사이토카인 방출 감소, IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α 및/또는 IFN-γ의 방출 감소, 덱사메타손, 코르티코스테로이드 또는 진통제의 투여 감소, 면역 관련 이상 사례의 건수 감소 및 3 등급 이상의 이상 사례의 건수 감소로부터 선택되는 효과를 유발한다.
일부 구현예에서, 종양 증식이 비-치료 개체와 비교해 적어도 10일 지연된다. 일부 구현예에서, 종양 증식이 비-치료 개체와 비교해 적어도 50% 저해된다. 일부 구현예에서, 종양 증식이 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 단일요법으로 투여받은 개체와 비교해 적어도 50% 저해된다.
일부 구현예에서, 본 방법은 개체에 제3 치료학적 물질 또는 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제3 치료학적 물질 또는 요법은 방사선, 수술, 화학치료제, 암 백신, PD-L1 저해제, LAG-3 저해제, CTLA-4 저해제, TIM3 저해제, BTLA 저해제, TIGIT 저해제, CD47 저해제, CD28 활성제, CD38 저해제, GITR 작용제, 인돌아민-2,3-다이옥시게나제 (IDO) 저해제, 혈관 내피 성장인자 (VEGF) 길항제, 안지오포이에틴-2 (Ang2) 저해제, 형질변환 성장인자 베타 (TGFβ) 저해제, 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 저해제, 종양-특이 항원에 대한 항체, 바실러스 칼메트-게랑 백신, 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자, 세포독소, 인터루킨 6 수용체 (IL-6R) 저해제, 인터루킨 4 수용체 (IL-4R) 저해제, IL-10 저해제, IL-2, IL-7, IL-12, IL-21, IL-15, 항체-약물 접합체, 종양 살상 바이러스, 항-염증성 약물, 식이보충제 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 제1 항원-결합 아암은 중쇄 CDR 3개 (A-HCDR1, A-HCDR2 및 A-HCDR3)와 경쇄 CDR 3개 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하고, 여기서 A-HCDR1은 서열번호 14의 아미노산 서열을 함유하고; A-HCDR2는 서열번호 15의 아미노산 서열을 함유하고; A-HCDR3는 서열번호 16의 아미노산 서열을 함유하고; LCDR1은 서열번호 17의 아미노산 서열을 함유하고; LCDR2는 서열번호 18의 아미노산 서열을 함유하고; LCDR3는 서열번호 19의 아미노산 서열을 함유한다. 일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 제1 항원-결합 아암은 서열번호 11의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변 영역 (A-HCVR)과 서열번호 12의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함한다.
일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 제2 항원-결합 아암은 중쇄 CDR 3개 (B-HCDR1, B-HCDR2 및 B-HCDR3)와 경쇄 CDR 3개 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하고, 여기서 B-HCDR1은 서열번호 20의 아미노산 서열을 함유하고; B-HCDR2는 서열번호 21의 아미노산 서열을 함유하고; B-HCDR3는 서열번호 22의 아미노산 서열을 함유하고; LCDR1은 서열번호 17의 아미노산 서열을 함유하고; LCDR2는 서열번호 18의 아미노산 서열을 함유하고; LCDR3는 서열번호 19의 아미노산 서열을 함유한다. 일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 제2 항원-결합 아암은 서열번호 13의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변 영역 (B-HCVR)과 서열번호 12의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함한다.
일부 구현예에서, 2중 특이성 항체는 제1 항원-결합 도메인의 HCVR을 포함한 제1 중쇄, 제2 항원-결합 도메인의 HCVRR을 포함한 제2 중쇄 및 제1 항원-결합 도메인과 제2 항원-결합 도메인의 LCVR을 포함한 공통 경쇄를 포함하고, 제1 중쇄는 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 2중 특이성 항체는 제1 항원-결합 도메인의 HCVR을 포함한 제1 중쇄, 제2 항원-결합 도메인의 HCVRR을 포함한 제2 중쇄 및 제1 항원-결합 도메인과 제2 항원-결합 도메인의 LCVR을 포함한 공통 경쇄를 포함하고, 제2 중쇄는 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 2중 특이성 항체는 제1 항원-결합 도메인의 HCVR을 포함한 제1 중쇄, 제2 항원-결합 도메인의 HCVRR을 포함한 제2 중쇄 및 제1 항원-결합 도메인과 제2 항원-결합 도메인의 LCVR을 포함한 공통 경쇄를 포함하고, 경쇄는 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 2중 특이성 항체는 오드로넥타맙 (odronextamab)이다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 중쇄 상보성 결정 영역 3개 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)와 경쇄 상보성 결정 영역 3개 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하고, HCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 함유하고; HCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 함유하고; HCDR3는 서열번호 5의 아미노산 서열을 함유하고; LCDR1은 서열번호 6의 아미노산 서열을 함유하고; LCDR2는 서열번호 7의 아미노산 서열을 함유하고; LCDR3는 서열번호 8의 아미노산 서열을 함유한다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변 영역 (HCVR)과 서열번호 2의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 가진 중쇄와 서열번호 10의 아미노산 서열을 가진 경쇄를 포함한다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 세미플리맙 (cemiplimab)이다.
전술한 내용은 본원의 모든 측면들을 정의하고자 하는 것은 아니며, 후술한 상세한 설명과 같은 다른 섹션들에서 부가적인 측면들이 기술된다. 전문은 통합된 내용으로서 연관되고자 하는 것은 아니며, 특징들의 조합이 본원의 동일한 문장 또는 단락 또는 섹션에서 함께 발견되지 않더라도 본원에 기술된 특징들의 모든 조합들이 고려되는 것으로 이해하여야 한다. 개시된 주제에 대한 기타 특징 및 이점이 아래 상세히 기술된 내용으로부터 명확해질 것이다. 그러나, 상세한 설명과 구체적인 예들이 본원의 특정 구현예를 나타내지만, 당해 기술 분야의 당업자라면 본원의 상세한 설명으로부터 본 발명의 사상 및 범위에서 다양한 변형 및 수정이 자명할 것이므로, 단순 예로서 제공되는 것으로, 이해하여야 한다.
도 1a는 오드로넥타맙 (REGN1979) + 세미플리맙 (REGN2810)을 평가하기 위해 조작된 리포터 분석의 일 예를 도시한 것으로, 오드로넥타맙의 타이트레이션 범위는 500 nM 내지 0.05 pM이다.
도 1b는 오드로넥타맙 (REGN1979) + 세미플리맙 (REGN2810)을 평가하기 위해 조작된 리포터 분석의 일 예를 도시한 것으로, 오드로넥타맙은 WSU-DLCL2 세포와 함께 배양한 T 세포로부터 AP1-Luc 활성을 자극한다.
도 1c는 오드로넥타맙 (REGN1979) + 세미플리맙 (REGN2810)을 평가하기 위해 조작된 리포터 분석의 일 예를 도시한 것으로, T 세포에서 AP1-Luc에 대한 오드로넥타맙의 자극은 WSU-DLCL2 상의 PD-L1의 존재를 현저하게 감소시켜, PD1 활성화와 T 세포/AP1-Luc 활성의 억제를 촉진한다.
도 2a는 오드로넥타맙 + 세미플리맙을 평가하기 위한 일차 CD3+ T 세포 분석을 나타낸 개략도 (도 2b 및 도 2c까지 이어짐)의 제1 파트이다.
도 2b는 오드로넥타맙 + 세미플리맙을 평가하기 위한 일차 CD3+ T 세포 분석을 나타낸 개략도 (도 2a에서 시작해 도 2c까지 이어짐)의 제2 파트이다.
도 2c는 오드로넥타맙 + 세미플리맙을 평가하기 위한 일차 CD3+ T 세포 분석을 나타낸 개략도 (도 2a 및 도 2b에서 이어짐)의 제3 파트이다.
도 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f 및 3g는 오드로넥타맙 + 세미플리맙 리드-인 투여 분석 (lead-in dosing assay)의 결과를 나타낸 그래프로, 오드로넥타맙의 리드-인 투여에 노출된 T 세포는 세미플리맙 처치를 통해 사이토카인 구제 (cytokine rescue)를 발휘한다.
도 3a는 오드로넥타맙 + 세미플리맙 리드-인 투여 분석의 결과를 나타낸 그래프로, 오드로넥타맙의 리드-인 투여에 노출된 T 세포는 세미플리맙 처치를 통해 사이토카인 구제를 나타내었으며, 그래프는 비-자극 T 세포 + WSU-DLCL2/PD-L1에서 세미플리맙의 타이트레이션에 대한 반응으로 (상대적인 형광 단위 또는 RFU에 의해 측정시) IL-2의 방출을 도시한다.
도 3b는 오드로넥타맙 + 세미플리맙 리드-인 투여 분석의 결과를 나타낸 그래프로, 오드로넥타맙의 리드-인 투여에 노출된 T 세포는 세미플리맙 치료를 통해 사이토카인 구제를 나타내었으며, 그래프는 초기 용량 1.3 nM 오드로넥타맙으로 사전-자극한 T 세포에서 세미플리맙의 타이트레이션에 대한 반응으로 IL-2의 방출을 도시한다.
도 3c는 도 3b의 확대도이다.
도 3d는 비-자극 T 세포에서 세미플리맙의 타이트레이션에 대한 반응으로 IFNγ의 방출을 도시한 그래프이다.
도 3e는 1.3 nM 오드로넥타맙으로 사전-자극한 T 세포에서 세미플리맙의 타이트레이션에 대한 반응으로 IFNγ의 방출을 도시한 그래프이다.
도 3f는 도 3e의 확대도이다.
도 3g는 비-자극 T 세포와 사전-자극한 T 세포에서 PD-1 발현 수준을 도시한 그래프 세트이다.
도 4는 CTLA-4 및 LAG-3의 차단에 반응하여 사전-자극으로부터 사이토카인의 반응을 도시한 그래프 세트이다.
도 5는 비-자극 T 세포와 1.3 nM 오드로넥타맙으로 자극한 T 세포에서 T 세포 세포독성을 도시한 그래프 세트이다.
도 6a는 오드로넥타맙 작용 기전과 관련한 질환-림프구-약물 상호작용을 포착하는 정량적인 시스템 약리학 (QSP) 모델링 프래임워크를 도시한 것으로, 오드로넥타맙은 B 세포 상의 CD20과 T 세포 상의 CD3에 결합하여 시냅스를 형성한다.
도 6b는 T 세포 활성화와 관련한 질환-림프구-약물 상호작용을 포착하는 QSP 모델링 프래임워크를 도시한 것으로, 오드로넥타맙은 T 세포와 B 세포에 결합하고, T 세포를 활성화하며, 그래서 T 세포 매개 종양 세포독성을 강화한다.
도 6c는 IL-6 다이나믹 모델과 관련한 질환-림프구-약물 상호작용을 포착하는 QSP 모델링 프래임워크를 도시한 것으로, 세미플리맙은 시냅스 형성에 의해 유발되는 사이토카인 생산을 조절하고, 전신 순환계로 IL-5의 분비를 증가시킨다. [IL, 인터루킨]
도 6d는 세미플리맙 작용 기전과 관련한 질환-림프구-약물 상호작용을 포착하는 QSP 모델링 프래임워크를 도시한 것으로, 세미플리맙은 T 세포 활성화를 촉진한다.
도 6e는 오드로넥타맙/세미플리맙 조합물의 작용 기전과 관련한 질환-림프구-약물 상호작용을 포착하는 QSP 모델링 프래임워크를 도시한 것으로, 오드로넥타맙/세미플리맙 조합은 T 세포 활성화를 강화하여 종양 세포를 사멸시킨다.
도 6f는 PD-1 조절 모델과 관련한 질환-림프구-약물 상호작용을 포착하는 QSP 모델링 프래임워크를 도시한 것으로, 활성화된 T 세포 상에서의 PD-1 발현 수준은 프로그래밍된 세포 사멸 1 (PDCD1) 유전자 조절의 함수이다. [TCR, T 세포 수용체]
도 7은 오드로넥타맙 단일요법 용법의 일 예 (1, 6, 12 mg QW; 1-36주)를 나타낸 것이다. 화살표는 오드로넥타맙 처치를 나타낸다. [QW, 매주 1회]
도 8은 오드로넥타맙/세미플리맙 조합 요법의 용법 일 예 (오드로넥타맙 1, 6, 12 mg QW / 세미플리맙 3 mg/kg Q2W)를 나타낸 것이다. 상단 열 화살표는 오드로넥타맙 처치를 표시하고; 하단 열 화살표는 세미플리맙 처치를 표시한다. [QW, 매주 1회; Q2W, 2주마다 1회]
도 9a는 실시예 2에서 QSP 모델에 대한 오드로넥타맙 단일요법 및 오드로넥타맙/세미플리맙 조합 요법에서 경시적으로 시뮬레이션 (선)한 IL-6 농도와 관찰된 (점) IL-6 농도를 비교한 것이다.
도 9b는 실시예 2에서 QSP 모델에 대한 오드로넥타맙 단일요법 및 오드로넥타맙/세미플리맙 조합 요법에서 경시적으로 시뮬레이션 (선)한 IL-6 농도와 관찰된 (점) IL-6 농도를 다시 비교한 것이다. 모델은 오드로넥타맙/세미플리맙 조합 요법 후 IL-6 피크가 오드로넥타맙 단일요법에 비해 더 높을 것으로 예측한다.
도 10은 다양한 개시 시점에 세미플리맙 투여 (3 mg/kg Q2W)를 수반한 오드로넥타맙 용량 1, 20 또는 160 mg QW에 기반하여, 실시예 2에서 QDSP 모델에서 예측된 IL-6 수준에 대한 세미플리맙 개시 시간 변화에 따른 영향을 도시한 그래프이다. 모델은 세미플리맙 투여 시간 지연이 IL-6 피크 수준을 약화시킬 수 있는 것으로 예측한다.
도 11은 실시예 2에서 QSP 모델에 의해 예측된 바와 같이, 오드로넥타맙 단일요법 4주 리드-인 기간 후 5주부터 3, 30 및 350 mg 용량 수준으로 세미플리맙을 개시한 경우에 시뮬레이션한 사이토카인 방출 (IL-6) 프로파일을 도시한 것이다. 모델은 5주부터 세미플리맙 투여를 개시한 경우 IL-6 수준이 세미플리맙 용량 수준과 무관하게 오드로넥타맙 단일요법의 경우와 비슷한 것으로 예측한다.
암 표적화 요법은 암 세포를 특이적으로 식별하여 파괴할 잠재성을 가지며 동시에 유해한 부작용을 최소화한다. 그러나, 이러한 새로운 요법은 환자에게 안전할 것이며 원치않은 면역 세포 활성화를 회피할 투여 용법을 결정하는데 있어 고유한 어려움이 있다. 본 개시내용은 적어도 부분적으로 T 세포에 항-CD20/항-CD3 2중 특이성 항체 (오드로넥타맙)의 전처리 및 항-PD-1 항체 (세미플리맙)의 노출 지연이 오드로넥타맙 + 세미플리맙 조합에 노출되는 경우, 오드로넥타맙 비-전처리 대조군 T 세포와 비교해 사이토카인 (예를 들어, IL-2)의 분비를 현저하게 감소시킨다는, 예상치 못한 발견을 토대로 한다. 오드로넥타맙 전처리 후 사이토카인 수준 감소는, 세미플리맙 추가하기 전 오드로넥타맙의 개시가 사이토카인 방출 증후군 (CRS)을 현저하게 완화하는데 도움이 될 수 있다는 결론을 뒷받침한다.
일반적으로 암 개체에 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체를 개체에 항-PD-1 항체를 투여하기 전 리드-인 기간 (lead-in period) 동안 투여하는 것을 포함하는 개시된 방법은, 면역-관련 이상 현상 CRS를 회피하거나 또는 최소화하면서 (즉, 더 낮은 발생률 또는 중증도 달성) 종양 (예를 들어, B 세포 암)의 증식을 효과적으로 치료 또는 저해함으로써 이중적인 목적을 달성한다.
치료 방법
일 측면에서, 본원은 개체에서 암 증식을 저해하거나 또는 하나 이상의 증상 또는 징후를 치료하거나, 개선하거나 또는 중증도를 낮추는 방법을 제공한다. 이러한 방법은, (i) CD20에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 아암과 CD30에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 아암을 포함하는 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 치료학적 유효량으로 필요한 개체에 투여한 다음, (ii) PD-1에 특이적으로 결합하는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다. 나아가, 이러한 측면에서, 본 방법은 또한 개체에서 CRS를 개선한다.
다른 측면에서, 본원은 종양 개체에서 CRS의 하나 이상의 증상 또는 징후를 개선하거나 또는 중증도를 낮추는 방법을 제공한다. 이러한 방법은, (i) CD20에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 아암과 CD30에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 아암을 포함하는 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 치료학적 유효량으로 필요한 개체에 투여한 다음, (ii) PD-1에 특이적으로 결합하는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 개체에 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상을 투여하기 전, 항-CD20/항-CD3 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상을 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다. 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상을 투여하는 경우, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항-CD20/항-CD3 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상과 조합하여 투여할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 유사 용어는 증상을 완화하거나, 증상의 요인을 일시적으로 또는 영구적으로 제거하거나, 종양 증식을 지연 또는 저해하거나, 종양 세포 부하 또는 종양 부담을 감소시키거나, 종양 퇴행을 촉진하거나, 종양 축소, 괴사 및/또는 소멸을 유발하거나, 종양 재발을 방지하거나, 및/또는 개체의 생존 기간을 연장하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "필요한 개체"는 하나 이상의 암 증상 또는 징후를 나타내는 인간 또는 비-인간 포유류, 및/또는 B 세포 암 등의 암으로 진단된 인간 또는 비-인간 포유류, 및 이에 대한 치료가 필요한 인간 또는 비-인간 포유류를 의미한다. 일부 구현예에서, 용어 "개체"는 용어 "환자"와 상호 호환적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 인간 개체는 원발성 또는 전이성 종양으로 진단될 수 있거나, 및/또는 비-제한적으로 림프절(들) 비대, 복부 팽만, 가슴 통증/압력, 해명되지 않는 체중 감소, 열, 야간 발한, 지속적인 피로, 식욕 감소, 비장 비대, 소양증을 비롯하여 하나 이상의 증상 또는 징후를 가진 것으로 진단될 수 있다. 그 표현은 원발성 또는 확립된 B 세포 종양을 가진 개체를 포함한다. 구체적인 구현예에서, 이 표현은 B 세포 악성, 예를 들어 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 소포성 림프종, 소형 림프성 림프종, 림프형질세포양 림프종, 변연부 림프종, 맨틀 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, B 세포 림프종, 림프종모양 육아종증, 버킷 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 모발상세포 백혈병 및 B 세포 만성 림프성 백혈병이 있으며 이에 대해 치료가 필요한 인간 개체를 포함한다. 추가적인 구현예에서, 이 표현은 B 세포 암의 병리학적 서브타입을 가진 사람을 포함한다. 다른 구체적인 구현예에서, 이 표현은 CD20+ 종양 (예를 들어, 유세포 측정에 의한 결정시 백혈병 림프모구의 20%에 CD20 발현이 존재하는 종양)을 가진 개체를 포함한다. 특정 구현예에서, 표현 "필요한 개체"는 선행 요법 (예, 통상적인 항암제를 이용한 치료)에 내성이거나 또는 불응성이거나 또는 이에 의해 적절하게 통제되지 않는 B 세포 암을 가진 환자를 포함한다. 예를 들어, 이 표현은 CD20 저해제 (예를 들어, 리툭시맙), 화학요법, 또는 면역-조절제, 예를 들어 CTLA-4, 4-1BB, LAG3 또는 OX-40의 차단제로 치료받은 개체를 포함한다. 이 표현은 또한 예를 들어 유해한 부작용으로 인해 통례적인 항암 요법이 권장되지 않는 B 세포 악성을 가진 개체를 포함한다. 예를 들어, 이 표현은 유해한 부작용이 있는 화학요법을 사이클 1회 이상 시술받은 환자를 포함한다. 특정 구현예에서, 표현 "필요한 개체"는 치료되었지만 이후 재발하거나 또는 전이된 B 세포 악성을 가진 환자를 포함한다. 예를 들어, 종양 퇴행을 유발하는 하나 이상의 항암제로 치료받았을 수 있지만, 이후에 하나 이상의 항암제 (예를 들어, 화학요법-내성 암)에 내성인 암으로 재발한 B 세포 악성 환자는 본 발명의 방법으로 치료한다.
표현 "필요한 개체"는 또한 B 세포 암 발병 위험이 있는 개체, 예를 들어 림프종 가족력이 있는 사람, 감염성 단핵증과 같이 과거 엡스타인-바 감염 병력이 있는 사람, 또는 HIV 감염 또는 면역억제 약물 요법으로 인해 면역 시스템이 약화된 개체를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 하나 이상의 암-관련 바이오마커 (예를 들어, PD-L1, CD20, 베타-2-마이크로글로불린, 락테이트 데하이드로게나제, BCR-ABL 융합 유전자, ALK 유전자 재정렬)의 수준이 상승한 환자를 치료하기 위해 이용할 수 있다. 예를 들어, 본 방법은 PD-L1 및/또는 CD20의 수준이 상승한 환자에게 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 PD-L1 및/또는 CD20의 수준이 상승한 환자에게 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여한 다음 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 종양 개체에서 하나 이상의 CRS 증상 또는 징후를 개선하거나 또는 중증도를 낮추기 위해 이용할 수 있다. CRS는 특정 암 등의 다양한 인자에 의해 촉발될 수 있는 전신 염증 반응이다. T 세포-활성화 암 면역요법은 특히 높은 CRS 위험성을 내포하는데, 이는 통상적으로 2중 특이성 항체 또는 키메라 항원 수용체 CAR-T 세포를 이의 항원에 결합시킨 다음 방관자 면역세포 및 비-면역 세포, 예를 들어 내피 세포의 활성화에 의해 유발되는 표적-적중 효과 (on-target effect)로 인한 것이다. 방관자 세포의 활성화로 다양한 사이토카인들이 대량 방출된다. IL-6, IL-10 및 인터페론 (IFN)-γ가 특히 CRS 환자의 혈청에서 상승하는 것으로 항상 발견되는 핵심적인 사이토카인이다. 종양 세포를 겨냥하는 T 세포-활성화 요법시, CRS는 활성화된 T 세포 또는 종양 세포 자체에 의한 IFN-γ 대량 방출에 의해 촉발된다. 방출된 IFN-γ는 다른 면역 세포, 가장 중요하게는 대식세포의 활성화를 유도하며, 그래서 IL-6, TNF-α 및 IL-10과 같은 부가적인 사이토카인이 과도한 양으로 생산된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 B 세포 암을 가진 개체에 활용된다. 용어 "종양", "종양 세포", "암" 및 "악성"은 본원에서 상호 호환적으로 사용된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "B 세포 암"은 B 림프구로 알려진 백색 혈액 세포의 종양을 지칭하며, (혈액에 위치한) 백혈병과 (림프절에 위치한) 림프종을 포괄한다. 본원은 백혈병 및 림프종 둘다를 치료하기 위한 방법을 포함한다. 특정 구현예에서, B 세포 암으로는 비-제한적으로 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 소포성 림프종, 소형 림프성 림프종, 림프형질세포양 림프종, 변연부 림프종, 맨틀 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, B 세포 림프종, 림프종모양 육아종증, 버킷 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 모발상세포 백혈병, B 세포 만성 림프성 백혈병뿐 아니라 이들의 병리학적 서브타입 등이 있다. B 세포 림프종은 전형적으로 무통성 (느린-생장) 림프종과 공격적인 림프종에 각각 해당하는 저 등급과 고 등급으로 나뉜다. 본원은 무통성 림프종과 공격적인 림프종 둘다를 치료하기 위한 방법을 포함한다.
특정 구현예에 따르면, 본 발명은 종양 증식을 치료하거나, 지연시키거나 또는 저해하는 방법을 포함한다. 특정 구현예에서, 본원은 종양 세포의 부하를 줄이거나 또는 종양 부담을 낮추기 위한 방법을 포함한다. 특정 구현예에서, 본원은 종양 재발을 방지하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 이러한 측면에 따른 방법은, 필요한 개체에, 치료학적 유효량의 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여, 치료학적 유효량의 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 순차적으로 투여하는 것을 포함하며, 각각의 항체는 개체에 용량을 복수개로, 예를 들어 특이적인 치료학적 투여 용법의 일환으로서 투여된다. 예를 들어, 치료학적 투여 용법은 치료학적 유효량의 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 용량 하나 이상으로 투여하는 것을 포함하고, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상은 개체에 약 매일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 매달 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 4개월마다 1회의 빈도 또는 이보다 낮은 빈도로 투여된다. 특정 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상은 주어진 투여 기간에 2개 이상, 예를 들어 2-5개의 분획 (fraction)("분할 투여")으로 투여된다. 항-CD20/항-CD3 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항체의 투여에 반응하여 유발되는 사이토카인 "스파이크"를 낮추거나 또는 없애기 위해 분할 투여로 투여될 수 있다. 사이토카인 스파이크는 항-CD20 항체가 투여된 환자에서 관찰되는 사이토카인 방출 증후군 (CRS) 또는 "사이토카인 폭풍" 및 주입-관련 반응의 임상 증상을 의미한다.
특정 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상과 조합하여, 약 매일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 4일마다 1회, 5일마다 1회, 6일마다 1회, 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 매달 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 4개월마다 1회의 빈도로 또는 그 미만의 빈도로 개체에 투여된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 방법은 필요한 개체에 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상을 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상과 조합하여 투여하는 것을 포함하며, 2중 특이성 항체의 용량은 주어진 투여 기간 동안 분할 투여로서 투여되거나 또는 2개 이상, 예를 들어 2개, 3개, 4개 또는 5개로 분할한 분획으로서 투여된다. 특정 구현예에서, 2중 특이성 항체의 용량은 2개 이상으로 분할한 분획으로서 분할되며, 각각의 분획은 다른 분획과 동일한 함량으로 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상을 투여하기 적어도 약 1주일 전에 개체에 투여된다. 일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 1차 용량은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 1차 용량을 투여하기 전 약 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주에 개체에 투여된다. 일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 1차 용량은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 1차 용량을 투여하기 전 약 5주 (예를 들어, 5주)에 개체에 투여된다.
일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 개체의 체중에 대해 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 용량 하나 이상으로 개체에 투여된다. 일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 1 mg 내지 약 800 mg의 용량 하나 이상으로 개체에 투여된다.
일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 하나 이상의 용량들 중 적어도 하나는 바로 직전 용량과 비교해 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 더 높은 함량으로 가진 용량을 포함한다.
일부 구현예에서, 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 하나 이상의 용량들 중 적어도 하나는 2개 이상의 분할된 투여로 투여된다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 분할 투여에서 적어도 하나는 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 동일한 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 2 이상의 분할 투여에서 적어도 하나는 직전 투여 후 적어도 약 0.5일에 투여된다. 일부 구현예에서, 2 이상의 분할 투여에서 각각은 직전 투여 후 약 1일에 투여된다.
예를 들어, 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 1 mg을 포함하는 항-CD20/항-CD3 항체의 용량은 매주 1회로 투여될 수 있으며, 이때 용량은 일주일동안 각각 0.5 mg 씩 나눈 분획 2개로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 1 mg을 포함하는 항-CD20/항-CD3 항체의 용량은 매주 1회로 투여될 수 있으며, 이때 용량은 연속 2일 동안 각각 0.5 mg 씩 나눈 분획 2개로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 4 mg을 포함하는 항-CD20/항-CD3 항체의 용량은 매주 1회로 투여될 수 있으며, 이때 용량은 일주일 동안 각각 2 mg 씩 나눈 분획 2개로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 20 mg을 포함하는 항-CD20/항-CD3 항체의 용량은 매주 1회로 투여될 수 있으며, 이때 용량은 일주일 동안 각각 10 mg 씩 나눈 분획 2개로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 20 mg을 포함하는 항-CD20/항-CD3 항체의 용량은 매주 1회로 투여될 수 있으며, 이때 용량은 10 mg 씩 나눈 분획 2개로 연속 2일간 각각 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 80 mg을 포함하는 항-CD20/항-CD3 항체의 용량은 매주 1회로 투여될 수 있으며, 이때 용량은 일주일 동안 각각 40 mg 씩 나눈 분획 2개로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 80 mg을 포함하는 항-CD20/항-CD3 항체의 용량은 매주 1회로 투여될 수 있으며, 이때 용량은 40 mg 씩 나눈 분획 2개로 연속 2일간 각각 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 320 mg을 포함하는 항-CD20/항-CD3 항체의 용량은 매주 1회로 투여될 수 있으며, 이때 용량은 일주일 동안 각각 160 mg 씩 나눈 분획 2개로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 320 mg을 포함하는 항-CD20/항-CD3 항체의 용량은 매주 1회로 투여될 수 있으며, 이때 용량은 160 mg 씩 나눈 분획 2개로 연속 2일간 각각 투여된다.
특정 구현예에서, 2중 특이성 항체의 용량은 각 분획이 항체를 비-균등한 양으로, 예를 들어 1차 분획보다 높거나 또는 낮은 함량으로 포함하는 분획 2개 이상으로 분할하여 투여된다. 예를 들어, 360 mg을 포함하는 항-CD20/항-CD3 항체의 용량은 매주 1회로 투여될 수 있으며, 이때 용량은 일주일에 분할한 분획 2개로, 200 mg을 포함하는 제1 분획과 160 mg을 포함하는 제2 분획으로 투여된다. 다른 예로서, 360 mg을 포함하는 항-CD20/항-CD3 항체의 용량은 2주에 1회로 투여될 수 있으며, 이때 용량은 2주일 안에 분할된 분획 3개로, 120 mg을 포함하는 제1 분획, 120 mg을 포함하는 제2 분획 및 120 mg을 포함하는 제3 분획으로 투여된다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 개체의 체중에 대해 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 용량 하나 이상으로 개체에 투여된다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 1 mg 내지 약 800 mg의 용량 하나 이상으로 개체에 투여된다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 개체에 매일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 5일마다 1회, 매주 1회, 2주마다 1회 또는 3주마다 1회로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상에서 각각의 용량은 바로 직전 투여 후 0.5-12주에 투여된다.
일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 하나 이상의 용량들 중 적어도 하나는 바로 직전 용량에 비해 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 더 높은 양으로 함유한 용량을 포함한다.
본 발명에서 고려되는 투여 용법의 일 예는 다음과 같다:
1주: 연속 2일간 0.5 mg/일로 오드로넥타맙 1 mg 투여,
2주: 연속 2일간 2 mg/일로 오드로넥타맙 4 mg 투여,
3주: 연속 2일간 10 mg/일로 오드로넥타맙 20 mg 투여,
4주: 연속 2일간 40 mg/일로 오드로넥타맙 80 mg 투여,
5주부터 12-16주까지: 오드로넥타맙 80 mg 1회 투여,
13-17주: 2주 당 1회로 오드로넥타맙 160 mg 투여,
5주: (전술한) 오드로넥타맙과 조합하여, 세미플리맙 투여 - 먼저 3 mg, 그 후 30 mg, 이후 350 mg. 2주마다 1회 (Q2W) 또는 4주마다 1회 (Q4W).
특정 구현예에서, 본원은 말초 장기에의 종양 전이 또는 종양 침윤을 저해하거나, 지연시키거나 또는 중단하기 위한 방법을 포함한다. 이러한 측면에 따른 방법은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 치료학적 유효량으로 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 구현예에서, 본원은 항종양 효과 또는 종양 저해를 강화하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이러한 측면에 따른 방법은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 치료학적 유효량으로 투여하기 전에, 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 치료학적 유효량으로, B 세포 암을 가진 개체에 투여하는 것을 포함하고, 이때 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하기 전 약 1일, 1일을 초과한 시점에, 2일을 초과한 시점에, 3일을 초과한 시점에, 4일을 초과한 시점에, 5일을 초과한 시점에, 6일을 초과한 시점에, 7일을 초과한 시점에, 8일을 초과한 시점에, 10일을 초과한 시점에, 1주일을 초과한 시점에, 2주일을 초과한 시점에, 3주일을 초과한 시점에, 4주일을 초과한 시점에, 5주일을 초과한 시점에, 6주일을 초과한 시점에, 7주일을 초과한 시점에 또는 8주일을 초과한 시점에 투여할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 방법은 2중 특이성 항체 또는 항-PD-1 항체에 의한 단일요법과 비교해 예를 들어 약 20%, 20% 초과, 30% 초과, 40% 초과, 50% 초과, 60% 초과, 70% 초과, 또는 80% 초과로 종양 저해의 증가를 제공한다.
특정 구현예에서, 본원의 방법은 B 세포 암을 가진 개체에 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 방법은 B 세포 암을 가진 개체에 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하기 전에, 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 구현예에서, B 세포 암은 호지킨 림프종 또는 비-호지킨 림프종이다. 추가적인 구현예에서, B 세포 암은 무통성이거나 또는 공격적이다. 특정 구현예에서, 개체는 선행 요법에 반응하지 않거나, 또는 선행 요법 후 재발하였다.
특정 구현예에서, 본원의 방법은 CD20+ B 세포 암을 가진 개체에 항-PD-1 항체와 조합하여 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 구현예에서, 본원의 방법은 CD20+ B 세포 암을 가진 개체에 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하기 전에 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 구현예에서, B 세포 암은 급성 림프모구성 백혈병 또는 만성 림프성 백혈병이다. 추가적인 구현예에서, B 세포 암은 무통성이거나 또는 공격적이다. 특정 구현예에서, 개체는 선행 요법에 반응하지 않거나, 또는 (예를 들어, 리툭시맙과 같은 항-CD20 저해제를 이용한) 선행 요법 후 재발하였다.
특정 구현예에서, 본원의 방법은 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 필요한 개체에 "제1선" 치료 (예를 들어, 초기 치료)로서 투여하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 "제2선" 치료 (예를 들어, 선행 요법 후)로서 투여된다. 예를 들어, 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 예를 들어 화학요법 또는 리툭시맙을 이용한 선행 요법 후 재발한 개체에 대해 "제2선" 치료로서 투여된다.
특정 구현예에서, 본원의 방법을 이용해 최소 잔여 질환 (minimum residual disease, MRD)-양성 질환을 가진 환자를 치료한다. MRD는 치료 중에 또는 치료 후, 환자에 암 세포가 적은 수로 남아있는 것을 의미하며, 이때 환자는 질환의 증상 또는 징후를 나타내거나 또는 나타내지 않을 수 있다. 이러한 잔여 암 세포는 소거되지 않으면 흔히 질환의 재발로 이어진다. 본원은 MRD 검사시 환자에 남아있는 암 세포를 저해하거나 및/또는 소거하기 위한 방법을 포함한다. MRD는 당해 기술 분야에 공지된 방법 (예를 들어, MRD 유세포 측정)에 따라 분석할 수 있다. 본원의 이러한 측면에 따른 방법은 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에 따른 본원의 방법은 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 각각 치료학적 유효량으로, 제3의 치료학적 물질 또는 요법과 조합하여, 개체에 투여하는 것을 포함한다. 제3의 치료학적 물질은 예를 들어, 방사선, 화학요법, 수술, 암 백신, PD-L1 저해제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체), LAG3 저해제 (예를 들어, 항-LAG3 항체), CTLA-4 저해제, TIM3 저해제, BTLA 저해제, TIGIT 저해제, CD47 저해제, 인돌아민-2,3-다이옥시게나제 (IDO) 저해제, 혈관 내피 성장인자 (VEGF) 길항제, Ang2 저해제, 형질변환 성장인자 베타 (TGFβ) 저해제, 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 저해제, 종양-특이 항원에 대한 항체 (예를 들어, CA9, CA125, 흑색종-관련 항원 3 (MAGE3), 암태아성 항원 (CEA), 비멘틴, 종양-M2-PK, 전립선-특이 항원 (PSA), mucin-1, MART-1 및 CA19-9), 종양 살상 바이러스, 백신 (예를 들어, 바실러스 칼메트-게랑), 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자, 세포독소, 화학치료제, IL-6R 저해제, IL-4R 저해제, IL-10 저해제, 사이토카인, 예를 들어 IL-2, IL-7, IL-12, IL-21 및 IL-15, 항-염증제, 예를 들어 코르티코스테로이드, 및 비-스테로이드계 항-염증제, 식이보충제, 예를 들어 항산화제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질일 수 있다.
특정 구현예에서, 항체는 화학치료제, 방사선 및 수술을 비롯한 요법과 조합하여 투여할 수 있다. 이러한 맥락에서, 표현 "와 조합하여"는 항체가 제3의 치료학적 물질을 투여하기 직전 또는 직후 또는 동시에 개체에 투여되는 것을 의미한다. 특정 구현예에서, 제3의 치료학적 물질은 항체와의 공동-제형으로서 투여된다. 관련 구현예에서, 본원은 백그라운드 항암 치료 용법 중인 개체에, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 백그라운드 항암 치료 용법은 예를 들어 화학치료제 또는 방사선의 투여 코스를 포함할 수 있다. 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 백그라운드 항암 치료 용법의 상단에 추가될 수 있다. 일부 구현예에서, 항체는 "백그라운드 스텝-다운 (background step-down)" 계획의 일부로서 추가되고, 이때 항체를 개체에 일정한 용량으로 또는 증량식 용량으로 또는 하향식 용량으로 경시적으로 투여하면서 백그라운드 항암 요법은 경시적으로 개체에서 점진적으로 (예를 들어 단계적인 방식으로) 철회한다.
특정 구현예에서, 본원의 방법은 치료학적 유효량의 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 치료학적 유효량의 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 개체에 투여하는 것을 포함하고, 항체의 투여는 종양 증식의 저해를 강화하게 된다. 특정 구현예에서, 종양 증식이 비-치료 개체 또는 항체가 단일요법으로서 투여된 개체와 비교해 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70% 또는 약 80% 저해된다. 특정 구현예에서, 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 종양 퇴행, 종양 축소 및/또는 소멸의 증가를 유발한다. 특정 구현예에서, 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 종양 증식 및 발생을 지연시키고, 예를 들어, 종양 증식이 비-치료 개체 또는 항체가 단일요법으로서 처치된 개체와 비교해 약 3일, 3일 초과, 약 7일, 7일 초과, 15일 초과, 1달 초과, 3달 초과, 6달 초과, 1년 초과, 2년 초과 또는 3년 초과로 지연될 수 있다. 특정 구현예에서, 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합한, 투여는 종양 재발을 방지하거나 및/또는 개체의 생존 기간을 연장하며, 예를 들어 비-치료 개체 또는 항체를 단일요법으로 투여된 개체와 비교해 생존 기간을 15일 초과, 1개월 초과, 3개월 초과, 6개월 초과, 12개월 초과, 18개월 초과, 24개월 초과, 36개월 초과 또는 48개월 초과로 연장한다. 특정 구현예에서, 항체의 조합 투여는 무진행-생존 또는 전반적인 생존을 증가시킨다.
특정 구현예에서, 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합한, 투여는 개체에서 반응 및 반응 지속을, 예를 들어 비-치료 개체 또는 항체를 단일요법으로 시술받은 개체에 대해 2% 초과, 3% 초과, 4% 초과, 5% 초과, 6% 초과, 7% 초과, 8% 초과, 9% 초과, 10% 초과, 20% 초과, 30% 초과, 40% 또는 50% 초과로 증가시킨다. 특정 구현예에서, B 세포 암을 가진 개체에 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 종양 세포의 모든 증거를 완전히 제거한다 ("완전 반응"). 특정 구현예에서, B 세포 암을 가진 개체에 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 종양 세포 또는 종양 크기를 적어도 30% 이상 감소시킨다 ("부분 반응"). 특정 구현예에서, B 세포 암을 가진 개체에 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여는 새로운 측정가능한 병변 등의 종양 세포/병변의 완전한 또는 부분적인 소거를 유발한다. 종양 감소는 당해 기술 분야에 공지된 임의 방법, 예를 들어 X선, 세포학, 조직학 또는 분자 유전자 분석에 의해 측정할 수 있다.
특정 구현예에서, 투여되는 항체들의 조합은 안전하고 환자에서 내약성이 우수하고, 2중 특이성 항체를 단일요법으로서 투여한 환자와 비교해 유해한 부작용의 증가 (예를 들어, CRS 증가 또는 T 세포 활성화 증가)가 없다.
항-PD-1 항체 및 이의 항원 결합 단편
본 발명의 임의의 예시적인 구현예에 따라, 본 방법은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 중(H) 쇄 2개와 경(L) 쇄 2개가 이황화 결합에 의해 상호 연결된 폴리펩타이드 쇄 4개로 구성된 면역글로불린 분자뿐 아니라 이의 다량체 (예, IgM)을 포괄한다. 전형적인 항체에서, 각 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 HCVR 또는 VH로 약칭됨)과 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 도메인 3개, 즉 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 LCVR 또는 VL로 약칭됨)과 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 도메인 하나 (CL1)를 포함한다. VH 영역과 VL 영역은 상보성 결정 영역 (CDR)으로 지칭되는 과변이 영역으로 추가로 세분될 수 있으며, 그 사이에 프래임워크 영역 (FR)으로 지칭되는 보다 보존된 영역이 분포한다. 각각의 VH 및 VL은 CDR 3개와 FR 4개로 구성되며, 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 다음과 같은 순서로 정렬된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본원의 여러가지 구현예들에서, 항-IL-4R 항체 (또는 이의 항원 결합 부분)의 FR은 사람 생식계열 서열과 동일할 수 있거나 또는 천연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은 2개 이상의 CDR에 대한 병행 (side-by-side) 분석을 기반으로 정의될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 또한 전장 항체 분자의 항원 결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 자연적으로 생성되거나, 효소적으로 수득될 수 있거나, 합성 또는 유전자 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포괄한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어, 단백질 가수분해 또는 항체 가변 및 임의로 불변 도메인을 인코딩하는 DNA의 조작 및 발현을 수반하는 재조합 유전공학 기법과 같은 임의의 적합한 표준 기법을 이용해 전장 항체 분자로부터 유래할 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있거나 및/또는 예를 들어 상업적 공급원, DNA 라이브러리 (예를 들어, 파지-항체 라이브러리)로부터 쉽게 입수 가능하거나, 또는 합성할 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기법을 이용하여 서열분석하고 조작하여, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 구조로 배열하거나, 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 구축하거나, 아미노산을 수정, 부가 또는 제거할 수 있다.
항원-결합 단편에 대한 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 과가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 구성되는 최소 인지 단위 (예를 들어, CDR3 펩타이드와 같이 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)), 또는 제한된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드. 도메인-특이 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결손 항체, 키메라 항체, CDR-그래프팅된 항체, 다이아바디 (diabodies), 트리아바디 (triabodies), 테트라바디 (tetrabodies), 미니바디 (minibodies), 나노바디 (nanobodies)(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈형 면역의약제 (small modular immunopharmaceuticals (SMIP)), 및 shark 가변 IgNAR 도메인 등의 기타 조작된 분자들 또한 본원에 사용되는 표현 "항원-결합 단편"에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성일 수 있으며, 일반적으로, 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하여 이와 프레임 내에 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 결합된 VH 도메인을 가진 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 서로에 대하여 임의의 적절한 배열로 배치될 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있으며, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 포함할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 결합에 의해 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편에서 발견될 수 있는 가변 도메인과 불변 도메인에 대한 비-제한적인 예시적인 구조는 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 상기 열거된 예시적 구조들 중 임의의 것을 비롯한 가변 도메인 및 불변 도메인에 대한 임의의 구조에서, 가변 도메인과 불변 도메인은 서로 직접 연결되거나 또는 전장 또는 부분적 힌지 또는 링커 영역에 의해 서로 연결될 수 있다. 힌지 영역은, 인접한 가변 도메인 및/또는 불변 도메인 간에 유연성 또는 반-유연성 연결을 통해 단일 폴리펩타이드 분자를 형성하는, 아미노산 2개 이상 (예를 들어, 5개, 10개, 15개, 20개, 40개, 60개 또는 그 이상)으로 구성될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 서로 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과 비-공유 결합으로 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의해), 상기 열거된 가변 도메인 및 불변 도메인 구조들 중 임의의 것의 동형-이량체 또는 이형-이량체 (또는 기타 다량체)를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 다중 특이성 (예를 들어, 2중 특이성) 항체를 포괄한다. 다중 특이성 항체 또는 항체의 항원 결합 단편은 전형적으로 서로 다른 가변성 도메인을 2 이상 포함할 것이며, 각각의 가변성 도메인은 동일한 항원 상의 서로 다른 에피토프에 또는 별개의 항체에 특이적으로 결합할 수 있다. 임의의 다중 특이성 항체 포맷은 본 발명의 항체 또는 항체의 항원 결합 단편 맥락에서 당해 기술 분야에서 이용가능한 일상적인 기법을 이용해 사용하기 적합할 수 있다. 예를 들어, 본원은 면역글로불린의 아암 하나가 PD-1 또는 이의 단편에 특이적이고 면역글로불린의 다른 아암은 제2 치료학적 표적에 특이적이거나 또는 치료학적 모이어티에 접합된, 2중 특이 항체를 이용하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 본 발명의 맥락에서 이용할 수 있는 2중 특이성 포맷의 예로는 비-제한적으로 예를 들어 scFv-기반의 또는 다이아바디 2중 특이성 포맷, IgG-scFv 융합, 듀얼 가변성 도메인 (DVD)-Ig, Quadroma, 놉-인투-홀 (knobs-into-holes), 공통 경쇄 (예를 들어, 놉-인투-홀을 가진 공통 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED) body, 루신 지퍼, Duobody, IgG1/IgG2, 듀얼-작용 Fab (DAF)-IgG 및 Mab2 2중 특이성 포맷 (예, 전술한 포맷에 대한 검토로서 Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11 및 이에 인용된 참조문헌을 참조함) 등이 있다. 또한, 2중 특이성 항체는 펩타이드/핵산 접합을 이용해 구축할 수 있으며, 예를 들어, 오르소고날 화학 반응성을 가진 비-천연 아미노산을 이용해 부위-특이적인 항체-올리고뉴클레오티드 접합체를 형성한 다음 조성, 원자가 및 기하 구조가 정의된 다량체 복합체로 자가-조합한다 (예를 들어, Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. Epub: Dec. 4, 2012 참조).
본원의 방법에 이용되는 항체는 인간 항체일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래한 가변 영역과 불변 영역을 가진 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본원의 인간 항체는, 그럼에도 불구하고, 예를 들어 CDR, 특히 CDR3에 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 유발에 의하여 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의하여 도입되는 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "인간 항체"는 마우스와 같은 다른 포유동물 종의 생식계열로부터 유래하는 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열에 그래프팅된 항체를 포함하는 것으로 의도하는 것은 아니다.
본원의 방법에 이용되는 항체는 재조합 인간 항체일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "재조합 인간 항체"는, 숙주 세포에 형질감염된 재조합 발현 벡터를 이용하여 발현된 항체 (아래에서 추가로 설명됨), 재조합, 조합 (combinatorial) 인간 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 (아래에서 추가로 설명됨), 인간 면역글로불린 유전자에 대하여 트랜스제닉 (transgenic)인 동물 (예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체 (예를 들어, Taylor et al. (1992) Nucl . Acids Res. 20:6287-6295 참조), 또는 기타 DNA 서열로의 인간 면역글로불린 유전자 서열의 스플라이싱을 수반하는 임의의 기타 수단에 의하여 제조, 발현, 구축 또는 단리된 항체와 같이, 재조합 수단에 의하여 제조, 발현, 구축 또는 단리되는 모든 인간 항체를 포괄하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래한 가변 영역과 불변 영역을 가진다. 그러나, 특정 구현예에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관내 돌연변이 유발되고 (또는, 인간 Ig 서열에 대하여 트랜스제닉인 동물을 이용할 경우, 생체내 체세포 돌연변이 유발), 따라서, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래하며 이와 관련 있지만 생체내 인간 항체 생식계열 레퍼토리에서 자연 발생적으로 존재하지 않을 수 있는, 서열이다.
일부 구현예에서, 본원의 방법에 이용되는 항체는 PD-1에 특이적으로 결합한다. 용어 "특이적으로 결합하는" 등은 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 항원과 생리학적 조건에서 상대적으로 안정한 복합체를 형성함을 의미한다. 항체가 항원에 특이적으로 결합하는지 여부를 결정하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 평형 투석법 (equilibrium dialysis), 표면 플라스몬 공명 (surface plasmon resonance) 등을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 맥락에서 사용되는, PD-1에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라스몬 공명 분석으로 측정시, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만의 KD로, PD-1에 결합하는 항체 또는 그 일부를 포함한다. 그러나, 인간 PD-1에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 기타 (비-인간) 종으로부터 유래한 PD-1 분자와 같이, 기타 항원에 대해 교차 반응성을 가질 수 있다.
본원의 예시적인 특정 구현예에 따르면, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 미국 특허 공개번호 20150203579에 기재된 바와 같이 항-PD-1 항체의 임의의 아미노산 서열을 포함하는, 중쇄 가변 영역 (HCVR), 경쇄 가변 영역 (LCVR), 및/또는 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 예시적인 특정 구현예에서, 본원의 방법 맥락에서 이용될 수 있는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR) 및 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)을 포함한다. 특정 구현예에 따르면, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 HCDR 3종 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 LCDR 3종 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하고, 여기서 HCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR3는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 1을 포함하는 HCVR 및 서열번호 2를 포함하는 LCVR을 포함한다. 특정 구현예에서, 본원의 방법은 항-PD-1 항체의 사용을 포함하고, 여기서 항체는 서열번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 서열번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR과 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는 예시적인 항체는 REGN2810 (세미플리맙으로도 공지됨, LIBTAYO®)로 공지된 완전 인간 항-PD-1 항체이다. 예시적인 특정 구현예에 따르면, 본원의 방법은 세미플리맙 또는 이의 생물학적 균등물의 사용을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생물학적 균등물 (bioequivalent)"은 1회 투여이든 수회 투여이든, 유사한 실험 조건 하에 동일한 몰 용량으로 투여시, 그 흡수 속도 및/또는 정도가 세미플리맙과 유의한 차이를 보이지 않는 약학적 균등물 또는 약학적 대체물인, 항-PD-1 항체 또는 이의 PD-1 결합 단백질 또는 단편을 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "생물학적 균등물"은 PD-1에 결합하고 안전성, 순도 및/또는 효력과 관련하여 세미플리맙과 임상적으로 유의한 차이가 없는 항원-결합 단백질을 지칭한다.
본원의 방법의 맥락에서 이용될 수 있는 기타 항-PD-1 항체는, 예를 들어, 니볼루맙 (NIVOLUMAB)(미국 특허 8,008,449), 펨브롤리주맙 (PEMBROLIZUMAB)(미국 특허 8,354,509), MEDI0608 (미국 특허 8,609,089), 피딜리주맙 (PIDILIZUMAB)(미국 특허 8,686,119), 또는 미국 특허 6,808,710, 7,488,802, 8,168,757, 8,354,509, 8,779,105 또는 8900587에 기술된 임의의 항-PD-1 항체들을 포함한다.
본 발명에 따른 방법의 맥락에서 이용되는 항-PD-1 항체는 pH-의존적인 결합 특징을 가질 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법에 이용하기 위한 항-PD-1 항체는 중성 pH에 비해 산성 pH에서 PD-1에 대해 결합성 감소를 나타낼 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 항-PD-1 항체는 중성 pH에 비해 산성 pH에서 이의 항원에 대해 강화된 결합성을 나타낼 수 있다. 표현 "산성 pH"는 약 6.2 미만, 예를 들어, 약 6.0, 5.95, 5.9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 또는 그 미만의 pH 값을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. 표현 "중성 pH"는 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
특정 경우에, "중성 pH에 비해 산성 pH에서 PD-1에 대해 결합성 감소"는 중성 pH에서 항체의 PD-1 결합의 KD 값에 대한 산성 pH에서 항체의 PD-1 결합의 KD 값의 비로 표현된다 (또는 그 반대). 예를 들어, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 약 3.0 이상의 산성/중성 KD 비를 나타낸다면, 그 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 "중성 pH에 비해 산성 pH에서 PD-1에 대해 결합성 감소"를 나타내는 것으로 간주할 수 있다. 예시적인 특정 구현예에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 산성/중성 KD 비는 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0, 25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0 또는 그 이상일 수 있다.
pH-의존적인 결합 특징을 가진 항체는, 예를 들어, 중성 pH에 비해 산성 pH에서 특정 항원에 대한 결합 감소 또는 증가에 대해 항체 집단을 스크리닝함으로써, 수득할 수 있다. 또한, 아미노산 수준에서 항원-결합 도메인의 수정은 pH-의존적인 특징을 가지는 항체를 만들 수 있다. 예를 들어, 항원-결합 도메인 (예를 들어, CDR 내)의 하나 이상의 아미노산을 히스티딘 잔기로 치환함으로써, 중성 pH에 비해 산성 pH에서 항원-결합성이 감소된 항체를 수득할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 표현 "산성 pH"는 pH 6.0 이하를 의미한다.
2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체
본원의 일부 예시적인 구현예에서, 본 방법은 CD3 및 CD20에 특이적으로 결합하는 2중 특이성 항체를 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 이러한 항체는 본원에서 예를 들어 "항-CD20/항-CD3" 또는 "항-CD20xCD3" 또는 "CD20xCD3" 2중 특이성 항체 또는 기타 유사한 용어로 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 표현 "2중 특이성 항체"는 적어도 제1 항원-결합 도메인과 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 면역글로불린 단백질을 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, 제1 항원-결합 도메인은 제1 항원 (예, CD20)에 특이적으로 결합하고, 제2 항원-결합 도메인은 제2의 별개의 항원 (예, CD3)에 특이적으로 결합한다. 2중 특이성 항체의 각 항원-결합 도메인은 중쇄 가변성 도메인 (HCVR)과 경쇄 가변성 도메인 (LCVR)을 포함하며, 이들 각각은 CDR을 3개 포함한다. 2중 특이성 항체 맥락에서, 제1 항원-결합 도메인의 CDR들은 접두사 "A"와 함께 표시될 수 있고, 제2 항원-결합 도메인의 CDR들은 접두사 "B"와 함께 표시될 수 있다. 따라서, 제1 항원-결합 도메인의 CDR은 본원에서 A-HCDR1, A-HCDR2 및 A-HCDR3로 언급될 수 있으며; 제2 항원-결합 도메인의 CDR은 본원에서 B-HCDR1, B-HCDR2 및 B-HCDR3로 언급될 수 있다.
제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원-결합 도메인은 각각 별개의 다량체화 도메인 (multimerizing domain)과 연결된다. 본원에 사용된 바와 같이, "다량체화 도메인"은 구조 또는 조성이 동일하거나 또는 유사한 제2 다량체화 도메인과 연합될 수 있는 능력을 가진 임의의 거대 분자, 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드 또는 아미노산이다. 본 발명의 맥락에서, 다량체화 구성성분은 (CH2-CH3 도메인을 포함하는) 면역글로불린의 Fc 부분, 예를 들어 이소형 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4뿐 아니라 각 이소형 군에 속하는 임의의 알로타입으로부터 선택되는 IgG의 Fc 도메인이다.
본원의 2중 특이성 항체는 전형적으로 다량체화 도메인 2개를 포함하며, 예를 들어 개별 항체 중쇄의 각각 개별적으로 일부인 Fc 도메인 2개를 포함한다. 제1 다량체화 도메인과 제2 다량체화 도메인은 동일한 IgG 이소형, 예를 들어, IgG1/IgG1, IgG2/IgG2, IgG4/IgG4의 것일 수 있다. 대안적으로, 제1 다량체화 도메인과 제2 다량체화 도메인은 예를 들어 IgG1/IgG2, IgG1/IgG4, IgG2/IgG4 등과 같이 서로 다른 IgG 이소형의 것일 수 있다.
임의의 2중 특이성 항체 포맷 또는 기술을 이용해 본원의 2중 특이성 항원-결합 분자를 만들 수 있다. 예를 들어, 제1 항원-결합 특이성을 가진 항체 또는 이의 단편은 제2 항원-결합 특이성을 가진 다른 항체 또는 항체 단편과 같은 하나 이상의 다른 분자 실체와 (예를 들어 화학적 커플링, 유전자 융합, 비-공유 결합 또는 기타에 의해) 기능적으로 연결되어, 2중 특이성 항원-결합 분자를 만들 수 있다. 본 발명의 맥락에서 이용될 수 있는 구체적인 예시적인 2중 특이성 포맷으로는 비-제한적으로 예를 들어 scFv-기반의 또는 다이아바디 2중 특이성 포맷, IgG-scFv 융합, 듀얼 가변성 도메인 (DVD)-Ig, Quadroma, 놉-인투-홀 (knobs-into-holes), 공통 경쇄 (예를 들어, 놉-인투-홀을 가진 공통 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED)body, 루신 지퍼, Duobody, IgG1/IgG2, 듀얼-작동하는 Fab (DAF)-IgG, 및 Mab2 2중 특이성 포맷 (예를 들어, 전술한 포맷에 대한 리뷰로서 Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11, 및 이에 인용된 참조문헌 참조) 등이 있다.
본원의 2중 특이성 항체 맥락에서, Fc 도메인은 Fc 도메인의 야생형의 천연 발생 버전과 비교해 하나 이상의 아미노산 변화 (예를 들어, 삽입, 결손 또는 치환)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원은 Fc와 FcRn 간의 변형된 (예를 들어, 강화된 또는 약화된) 결합 상호작용을 가진 변형된 Fc 도메인을 구축하게 되는 하나 이상의 변형을 Fc 도메인에 포함하는 2중 특이성 항원-결합 분자를 포함한다. 일 구현예에서, 2중 특이성 항원-결합 분자는 CH2 또는 CH3 영역에 변형을 포함하고, 여기서 변형은 산성 환경 (예, pH 범위가 약 5.5 내지 약 6.0인 엔도솜 내)에서 Fc 도메인의 FcRn에 대해 친화성을 증가시킨다. 이러한 Fc 변형에 대한 비-제한적인 예는 미국 특허 공개번호 20150266966에 개시되어 있으며, 그 전체가 본원에 포함된다.
또한, 본원은 제1 CH3 도메인과 제2 Ig CH3 도메인을 포함하되, 제1 CH3 도메인과 제2 Ig CH3 도메인이 서로 하나 이상의 아미노산 차이가 존재하고; 하나 이상의 아미노산 차이가 아미노산 차이가 없는 2중 특이성 항체와 비교해 2중 특이성 항체의 단백질 A에 대한 결합성을 감소시키는, 2중 특이성 항체를 포함한다. 일 구현예에서, 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고, 제2 Ig CH3 도메인은 H95R 변형 (IMGT 엑손 넘버링에 따름; EU 넘버링에 따르면 H435R)과 같이 단백질 A 결합성을 감소시키거나 또는 없애는 돌연변이를 가진다. 제2 CH3는 Y96F 변형 (IMGT에 따름; EU에 따르면 Y436F)을 추가로 포함할 수 있다. 제2 CH3에서 발견될 수 있는 추가적인 변형으로는 IgG1 항체의 경우 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M 및 V821 (IMGT에 따름; EU에 따르면 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M 및 V4221); IgG2 항체의 경우 N44S, K52N 및 V821 (IMGT에 따른; EU에 따르면 N384S, K392N 및 V4221); IgG4 항체의 경우 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q 및 V821 (IMGT에 따름; EU에 따르면 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q 및 V4221)을 포함한다.
특정 구현예에서, Fc 도메인은 면역글로불린 이소형 2 이상으로부터 유래한 Fc 서열들이 조합된 키메라일 수 있다. 예를 들어, 키메라 Fc 도메인은 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 CH2 영역으로부터 유래한 CH2 서열의 일부 또는 전체와, 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4로부터 유래한 CH3 서열의 일부 또는 전체를 포함할 수 있다. 키메라 Fc 도메인은 키메라 힌지부를 또한 함유할 수 있다. 예를 들어, 키메라 힌지는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지부로부터 유래한 "상부 힌지" 서열과 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지부로부터 유래한 "하부 힌지" 서열을 조합하여 포함할 수 있다. 본원에 기술된 임의의 항원-결합 분자에 함유될 수 있는 키메라 Fc 도메인에 대한 구체적인 예는, N-말단에서 C-말단으로 [IgG4 CH1]-[IgG4 상부 힌지]-[IgG2 하부 힌지]-[IgG4 CH2]-[IgG4 CH3]를 포함한다. 본원에 기술된 임의의 항원-결합 분자에 함유될 수 있는 키메라 Fc 도메인에 대한 구체적인 예는, N-말단에서 C-말단으로 [IgG4 CH1]-[IgG4 상부 힌지]-[IgG2 하부 힌지]-[IgG4 CH2]-[IgG4 CH3]를 포함한다. 본원에 기술된 임의의 항원-결합 분자에 함유될 수 있는 키메라 Fc 도메인에 대한 다른 예는, N-말단에서 C-말단으로 [IgG1 CH1]-[IgG1 상부 힌지]-[IgG2 하부 힌지]-[IgG4 CH2]-[IgG1 CH3]를 포함한다. 본원에 기술된 임의의 항원-결합 분자에 함유될 수 있는 키메라 Fc 도메인에 대한 이러한 다른 예는 미국 특허 공개번호 20140243504에 기술되어 있으며, 그 전체가 원용에 의해 본원에 포함된다. 이러한 일반 구조 배열 및 이의 변형을 가진 키메라 Fc 도메인은 변형된 Fc 수용체 결합성을 가질 수 있으며, 이는 Fc 작동자 기능에 영향을 미친다.
본원의 일부 예시적인 구현예에 따르면, 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체, 또는 이의 항원 결합 단편은 미국 특허 공개번호 20150266966에 기술된 바와 같이 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체의 임의의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (A-HCVR 및 B-HCVR), 경쇄 가변 영역 (LCVR), 및/또는 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 일부 예시적인 구현예에서, 본원의 방법 맥락에서 이용될 수 있는 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 (a) 서열번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (A-HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역 (A-HCDR1, A-HCDR2 및 A-HCDR3) 및 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR)을 포함하는 CD20에 결합하는, 제1 항원-결합 아암; 및 (b) 서열번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR (B-HCVR)의 중쇄 CDR (B-HCDR1, B-HCDR2 및 B-HCDR3)와 서열번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 LCVR의 경쇄 CDR을 포함하는 CD3에 결합하는, 제2 항원-결합 아암을 포함한다. 일부 구현예에서, A-HCDR1은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하고; A-HCDR2는 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하고; A-HCDR3는 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3는 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하고; B-HCDR1은 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하고; B-HCDR2는 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하고; B-HCDR3는 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편은, (a) 서열번호 11을 포함하는 HCVR (A-HCVR)과 서열번호 12를 포함하는 LCVR을 포함하는, 제1 항원-결합 아암; 및 (b) 서열번호 13을 포함하는 HCVR (B-HCVR)과 서열번호 12를 포함하는 LCVR을 포함하는, 제2 항원-결합 아암을 포함한다.
일 구현예에서, 2중 특이성 항체는 제1 항원-결합 도메인의 HCVR을 포함하는 제1 중쇄, 제2 항원-결합 도메인의 HCVR을 포함하는 제2 중쇄, 및 제1 항원-결합 도메인과 제2 항원-결합 도메인의 LCVR을 포함하는 공통 경쇄를 포함하고, 여기서 제1 중쇄는 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 2중 특이성 항체는 제1 항원-결합 도메인의 HCVR을 포함하는 제1 중쇄, 제2 항원-결합 도메인의 HCVR을 포함하는 제2 중쇄, 및 제1 항원-결합 도메인과 제2 항원-결합 도메인의 LCVR을 포함하는 공통 경쇄를 포함하고, 여기서 제2 중쇄는 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 2중 특이성 항체는 제1 항원-결합 도메인의 HCVR을 포함하는 제1 중쇄, 제2 항원-결합 도메인의 HCVR을 포함하는 제2 중쇄, 및 제1 항원-결합 도메인과 제2 항원-결합 도메인의 LCVR을 포함하는 공통 경쇄를 포함하고, 여기서 경쇄는 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함한다. 일 구현예에서, 2중 특이성 항체는 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는 제1 중쇄, 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는 제2 중쇄, 및 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는 공통 경쇄를 포함한다.
본원의 방법 맥락에서 이용 가능할 수 있는 기타 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체는 예를 들어 미국 특허 공개번호 20140088295 및 20150166661에 기술된 임의의 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체는 PCT 공개번호 WO2020047389A1에 기술된 바와 같이 REGN1979 (오드로넥타맙으로도 알려짐)일 수 있다.
조합 요법
본원의 방법은, 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 항-CD20/항-CD3 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 필요한 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 개체에 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량을 하나 이상 투여하기 전, 항-CD20/항-CD3 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량을 하나 이상 개체에 투여하는 것을 포함한다. 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량을 하나 이상 투여하는 경우, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 항-CD20/항-CD3 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상과 조합하여 투여할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원의 방법은 암, 바람직하게는 인간 암, 더 바람직하게는 B 세포 암 (예를 들어, 비-호지킨 림프종 또는 급성 림프모구성 백혈병)을 치료하기 위한 상가적인 또는 상승적인 활성을 위해 항체를 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 표현 "와 조합하여"는, 항-CD20/항-CD3 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하기 전, 투여한 후 또는 이와 동시에 투여하는 것을 의미한다. 용어 "와 조합하여"는 또한 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 순차적인 또는 병행 투여를 포함한다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 "이전에" 투여되는 경우, 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상이 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상을 투여하기 약 12주 이상, 약 11주 이상, 약 10주 이상, 약 9주 이상, 약 8주 이상, 약 7주 이상, 약 6주 이상, 약 5주 이상, 약 4주 이상, 약 3주 이상, 약 2주 이상, 또는 약 1주 이상 전에 투여할 수 있다. 항-PD-1 항체와 "동시" 투여는 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여와 5분 이내 (투여 전, 투여 후 또는 동일 시점에) 별개의 투약 형태로 개체에 투여되거나, 또는 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 둘다 포함하는 단일한 조합된 투여 제형으로서 투여되는 것을 의미한다.
특정 구현예에서, 본원의 방법은 제3의 치료학적 물질을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제3의 치료학적 물질은 항암제이다. 본원에 사용된 바와 같이, "항암제"는 비-제한적으로 세포독소 및 제제, 예를 들어 항-대사산물제, 알킬화제, 안트라사이클린, 항생제, 세포분열억제제, 프로카르바진, 하이드록시우레아, 아스파라기나제, 코르티코스테로이드, 미토탄 (O,P'-(DDD)), 생물제제 (예를 들어, 항체 및 인터페론) 및 방사능제 등의 암을 치료하는데 유용한 임의의 물질을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "세포독소 또는 세포독성 물질"은 또한 화학치료제를 의미하며, 세포에 유해한 임의의 물질을 의미한다. 그 예로는 탁솔 (TAXOL)(파클리탁셀), 테모졸로미드 (temozolomide), 사이토칼라신 B (cytochalasin B), 그라미시딘 D (gramicidin D), 에티듐 브로마이드, 에메틴 (emetine), 시스플라틴 (cisplatin), 미토마이신 (mitomycin), 에토포시드 (etoposide), 테니포시드 (teniposide), 빈크리스틴 (vincristine), 빈블라스틴 (vinblastine), 콜히친 (colchicine), 독소루비신 (doxorubicin), 다우노루비신 (daunorubicin), 다이하이드록시 안트라센 다이온 (dihydroxy anthracene dione), 미톡산트론 (mitoxantrone), 미트라마이신 (mithramycin), 액티노마이신 (actinomycin) D, 1-다이하이드로테스토스테론, 글루코코르티코이드 (glucocorticoids), 프로카인 (procaine), 테트라카인 (tetracaine), 리도카인 (lidocaine), 프로프라놀롤 (propranolol) 및 푸로마이신 (puromycin), 및 이들의 유사체 또는 상동체 (homolog) 등이 있다.
특정 구현예에서, 본원의 방법은 방사선, 수술, 암 백신, PD-L1 저해제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체), LAG-3 저해제, CTLA-4 저해제 (예를 들어, 이필리무맙), TIM3 저해제, BTLA 저해제, TIGIT 저해제, CD47 저해제, CD38 저해제, CD28 활성제, 다른 T 세포 공동-저해제 또는 리간드의 길항제 (예를 들어, CD-28, 2B4, LY108, LAIR1, ICOS, CD160 또는 VISTA에 대한 항체), 인돌아민-2,3-다이옥시게나제 (IDO) 저해제, 혈관 내피 성장인자 (VEGF) 길항제 [예를 들어, 미국 특허 7,087,411에 언급된 바와 같이 아플리베르셉트 또는 기타 VEGF-저해 융합 단백질과 같은 "VEGF-Trap", 또는 이의 항-VEGF 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (예를 들어, 베박시주맙 (bevacizumab) 또는 라니비주맙 (ranibizumab)) 또는 VEGF 수용체의 소형 분자 키나제 저해제 (예를 들어, 서니티닙 (sunitinib), 소라페닙 (sorafenib) 또는 파조파닙 (pazopanib))], Ang2 저해제 (예를 들어, 네스바쿠맙 (nesvacumab)), 형질변환 성장인자 베타 (TGFβ) 저해제, 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 저해제 (예를 들어, 에를로티닙 (erlotinib), 세투시맙 (cetuximab)), 공동-자극 수용체에 대한 작용제 (예를 들어, 글루코코르티코이드-유발성 TNFR-관련 단백질에 대한 작용제), 종양-특이 항원에 대한 항체 (예를 들어, CA9, CA125, 흑색종-관련 항원 3 (MAGE3), 암태아성 항원 (CEA), 비멘틴, 종양-M2-PK, 전립선-특이 항원 (PSA), mucin-1, MART-1 및 CA19-9), 백신 (예를 들어, 바실러스 칼메트-게랑, 암 백신), 항원 제시를 강화하기 위한 보강제 (예를 들어, 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자), 세포독소, 종양 살상 바이러스, 화학치료제 (예를 들어, 다카르바진 (다카르바진 (dacarbazine)), 테모졸로미드, 사이클로포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 다우노루비신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 겜시타빈, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀 및 빈크리스틴), 방사선요법, IL-6R 저해제 (예를 들어, 사릴루맙 (sarilumab)), IL-4R 저해제 (예를 들어, 두필루맙 (dupilumab)), IL-10 저해제, 사이토카인, 예를 들어 IL-2, IL-7, IL-12, IL-21 및 IL-15, 항체-약물 접합체 (ADC) (예를 들어, 항-CD19-DM4 ADC 및 항-DS6-DM4 ADC), 키메라 항원 수용체 T 세포 (예를 들어, CD19-표적화된 T 세포), 항-염증제 (예를 들어, 코르티코스테로이드 및 비-스테로이드계 항-염증제), 식이보충제, 예를 들어 항산화제, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 제3의 치료학적 물질의 투여를 포함한다.
약학적 조성물 및 투여
본원은 항-CD20/항-CD3 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 개체에 투여하는 방법을 포함하며, 여기서 항체는 별개의 또는 조합된 (단일한) 약학적 조성물로 포함된다. 본원의 약학적 조성물은 적합한 담체, 부형제 및 적합한 이송, 전달, 용인 등을 제공하는 기타 물질과 함께 제형화될 수 있다. 다수의 적절한 제형들을 모든 약사들에게 공지된 처방집에서 찾을 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. 이들 제형으로는, 예를 들어, 산제 (powders), 페이스트제 (pastes), 연고제 (ointments), 젤리 (jellies), 왁스 (waxes), 오일 (oils), 지질 (양이온성 또는 음이온성) 함유 소낭 (예, LIPOFECTIN), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카르보왁스 (다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 겔, 및 카르보왁스를 함유한 반-고체 혼합물을 포함한다. Powell et al. PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311을 또한 참조한다.
다양한 전달 시스템들, 예를 들어, 리포솜 내 캡슐화, 미립자 (microparticles), 마이크로캡슐 (microcapsules), 돌연변이 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개 세포이입 (receptor mediated endocytosis)(예를 들어, Wu et al. (1987) J. Biol . Chem. 262:4429-4432 참조)이 공지되어 있으며, 본 발명의 약학적 조성물을 투여하는데 이용할 수 있다. 투여 방법으로는 진피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 조성물은 임의의 편리한 경로를 통해, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사 (bolus injection)에 의해, 상피 또는 점막피부 라이닝 (예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등) 흡수에 의하여 투여될 수 있으며, 기타 생물학적 활성 물질과 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 표준 바늘 및 주사기를 사용해 피하 또는 정맥내 전달할 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 (pen) 전달 기구가 본 발명의 약학적 조성물을 전달하는데 쉽게 활용된다. 이러한 펜 전달 기구는 재사용 가능하거나 또는 일회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜 전달 기구는 일반적으로 약학적 조성물을 수용한 교체 가능한 카트리지를 이용한다. 카트리지 내 모든 약학적 조성물이 투여되어 카트리지가 비게 되면, 빈 카트리지를 쉽게 폐기하고 약학적 조성물이 수용된 새로운 카트리지로 교체할 수 있다. 이후 펜 전달 기구는 재사용할 수 있다. 일회용 펜 전달 기구의 경우, 교체 가능한 카트리지가 없다. 대신, 일회용 펜 전달 기구는 기구의 저장소 안에 약학적 조성물이 미리 충전되어 있다. 저장소에서 약학적 조성물이 비워지면, 빈 장치는 버린다.
특정 경우에, 약학적 조성물은 조절 방출 시스템 (controlled release system) 형태로 전달할 수 있다. 일 구현예에서, 펌프를 사용할 수 있다. 다른 구현예에서, 폴리머 물질을 사용할 수 있으며, 예를 들어 Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Fla를 참조한다. 또 다른 구현예에서, 조절 방출 시스템은 그 조성물의 표적 가까이에 배치되므로, 전신 용량의 단 일부만 필요할 수 있다 (예를 들어, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138). 다른 조절 방출 시스템은 Langer, 1990, Science 249:1527-1533에 리뷰로서 검토되어 있다.
주사용 조제물은 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투약 형태를 포함할 수 있다. 이러한 주사용 조제물은 공개적으로 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 주사용 조제물은 전술한 항체 또는 이의 염을 주사용으로 편리하게 사용되는 무균 수성 매질 또는 오일성 매질에 용해, 현탁 또는 유화함으로써 제조할 수 있다. 주사용 수성 매질로는, 예를 들어, 생리 식염수, 글루코스 및 기타 보조제 등을 함유한 등장성 용액이 있으며, 이는 적절한 가용화제, 예를 들어 알코올 (예, 에탄올), 폴리알코올 (예, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비-이온성 계면활성제 [예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50 (수소화된 캐스터 오일의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부가생성물)] 등과 조합하여 사용될 수 있다. 오일성 매질로서, 예를 들어 가용화제, 예를 들어 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 조합하여 사용될 수 있는, 참깨 오일, 대두 오일 등이 채택된다. 따라서 제조된 주사제는 바람직하게는 적절한 앰플 안에 충진된다.
유익하게는, 전술한 경구 또는 비경구로 사용하기 위한 약학적 조성물은 활성 성분의 용량에 맞는 단위 용량 (unit dose)의 투약 형태로 준비된다. 이러한 단위 용량의 투약 형태는 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐제, 주사제 (앰플), 좌제 등을 포함한다.
투약 용법
본원은 개체에 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 개체에, 치료학적 반응이 달성되는 한, 주당 약 4회, 주당 2회, 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 8주마다 1회, 12주마다 1회의 투여 빈도로 또는 그 미만의 빈도로 투여하는 방법을 포함한다. 특정 구현예에서, 본원은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 개체에, 치료학적 반응이 달성되는 한, 주당 약 4회, 주당 2회, 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 8주마다 1회, 12주마다 1회의 투여 빈도로 또는 그 미만의 빈도로 투여하는 방법을 포함한다. 특정 구현예에서, 본원은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 항-CD20/항-CD3 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 개체에, 치료학적 반응이 달성되는 한, 주당 약 4회, 주당 2회, 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 8주마다 1회, 9주마다 1회, 12주마다 1회의 투여 빈도로 또는 그 미만의 빈도로 투여하는 방법을 포함한다.
본원의 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 항-CD20/항-CD3 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 용량 여러개로 규정된 시간 코스 동안 개체에 투여될 수 있다. 본 발명의 이러한 측면에 따른 방법은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상과 조합하여 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상을 개체에 순차적으로 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "순차적으로 투여하는"은 항체의 각 용량이 서로 다른 시점에, 예를 들어 미리 정해진 간격 (예, 수시간, 수일, 수주 또는 수개월)으로 이격된 서로 다른 일자에 개체에 투여되는 것을 의미한다. 본원은 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 단일한 초기 용량을 환자에 투여한 다음 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 2차 용량 하나 이상을 순차적으로 투여하고, 선택적으로는 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 3차 용량 하나 이상을 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 특정 구현예에서, 방법은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 초기 용량 하나와 이후 2차 용량 하나 이상을 환자에게 순차적으로 투여하고, 선택적으로 이후에 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 3차 용량을 하나 이상 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본원의 일부 구현예에서, 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 복수개를 개체에 규정된 시간 코스 동안 투여할 수 있다. 본 발명의 이러한 측면에 따른 방법은 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량을 수회 개체에 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "순차적으로 투여하는"은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 각 용량이 개체에 서로 다른 시점에, 예를 들어, 미리 정해진 간격 (예, 수시간, 수일, 수주 또는 수개월)으로 이격된 서로 다른 일자에 투여되는 것을 의미한다.
용어 "초기 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"은 시간적인 투여 순서를 나타낸다. 즉, "초기 용량"은 치료 용법의 개시 시점에 투여되는 용량이고 ("베이스라인 용량"으로도 언급됨); "2차 용량"은 초기 용량 이후에 투여되는 용량이고; "3차 용량"은 2차 용량 이후에 투여되는 용량이다. 초기 용량, 2차 용량 및 3차 용량은 모두 항체 (2중 특이성 항체 또는 항-PD-1 항체)를 동일한 함량으로 함유할 수 있다. 그러나, 특정 구현예에서, 초기 용량, 2차 용량 및/또는 3차 용량에 함유되는 양은 치료 코스 동안 서로 다르다 (예, 적절하게 상향 또는 하향 조정됨). 특정 구현예에서, 용량 하나 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5)이 치료 용법의 개시 시점에 "로딩 용량"으로서 투여되고, 이후 덜 빈번한 빈도로 투여되는 후속 용량 (예를 들어, "유지 용량")이 투여된다. 예를 들어, 2중 특이성 항체는 B 세포 암을 가진 환자에게 약 1-3 mg/kg의 로딩 용량으로 투여된 후 환자의 체중에 대해 약 0.1 내지 약 15 mg/kg의 유지 용량으로 1회 이상 투여될 수 있다.
본원의 예시적인 일 구현예에서, 각각의 2차 용량 및/또는 3차 용량은 바로 직전 용량 후 ½ 내지 14 (예를 들어, ½, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½ 또는 그 이상) 주 (week)의 경과 시점에 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 표현 "직전 용량"은 수회 투여의 순서로서, 중간 투여 (intervening dose)가 없는 순서로 바로 다음 용량을 투여 하기 전 환자에게 투여되는, 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (및/또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편)의 용량을 의미한다.
본 발명의 이러한 측면에 따른 방법은 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (및/또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편)의 2차 및/또는 3차 용량을 임의 횟수로 환자에 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 환자에게 2차 용량 단 1회 투여한다. 다른 구현예에서, 환자에게 2차 용량을 2회 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 그 이상) 투여한다. 마찬가지로, 특정 구현예에서, 환자에게 3차 용량을 단 1회 투여한다. 다른 구현예에서, 환자에게 3차 용량을 2회 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 그 이상) 투여한다.
2차 용량을 여러개 수반하는 구현예에서, 2차 용량 각각은 다른 2차 용량들과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 2차 용량은 직전 용량 후 1-2주에 환자에게 투여될 수 있다. 마찬가지로, 3차 용량 수개를 수반하는 구현예에서, 각각의 3차 용량은 다른 3차 용량들과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 3차 용량은 직전 용량 후 2-4주에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 2차 용량 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 용법의 코스 동안 달라질 수 있다. 또한, 투여 빈도는 임상 검사 후 개별 환자의 필요성에 따라 의사가 치료 코스 동안 조정할 수 있다.
특정 구현예에서, 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상은 치료 용법의 개시 시점에 보다 빈번하게 (주당 2회, 주당 1회 또는 2주당 1회) "유도 용량"으로서 투여된 후, 덜 빈번한 빈도로 (예, 4-12주 당 1회) 투여되는 후속 용량 ("통합 용량 (consolidation dose)" 또는 "유지 용량")으로 투여된다.
본원은 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 환자에게 순차적으로 투여하여, B 세포 암 (예를 들어, 비-호지킨 림프종, 급성 림프모구성 백혈병)을 치료하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상을 투여한 다음 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 방법은 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나를 투여한 다음 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 2중 특이성 항체의 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 용량 하나 이상을 투여한 다음 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 용량 하나 이상을 투여하여, B 세포 암을 가진 개체에서 종양 증식을 저해하거나 및/또는 종양 재발을 방지할 수 있다. 일부 구현예에서, 2중 특이성 항체는 하나 이상의 용량으로 투여되고, 이후 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 하나 이상의 용량으로 투여되며, 따라서 항-종양 효능 증가가 달성된다 (예, 항체가 단일요법으로 투여된 개체 또는 비-치료 개체와 비교해, 더 높은 수준의 종양 증식 저해, 종양 재발 방지 증가).
투여량
본 발명의 방법에 따라 개체에 투여되는 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및/또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 양은 일반적으로 치료학적 유효량이다. 본원에 사용된 바와 같이, 표현 "치료학적 유효량"은 다음 중 하나 이상을 달성하는 항체 (2중 특이성 항-CD20/항-CD3 또는 이의 항원 결합 단편 또는 항체 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편)의 양을 의미한다: 항체를 단일요법으로서 투여받은 개체 또는 비-치료 개체와 비교해, (a) B 세포 암의 증상의 중증도 또는 기간의 감소; (b) 종양 증식의 저해 또는 종양 괴사, 종양 수축 및/또는 종양 제거 증가; (c) 종양 증식 또는 발달 지연; (d) 종양 전이의 저해 또는 지연 또는 중단; (d) 종양 전이의 저해 또는 지연; (e) 종양 증식의 재발 방지; (f) B 세포 암을 가진 개체의 생존성 증가; (g) 통상적인 항암 요법의 이용 또는 필요성 감소 (예를 들어, 화학치료제 또는 세포독성 물질의 사용 감소 또는 생략); 및/또는 (h) 사이토카인 방출 감소 또는 면역-관련 이상 사례 감소.
2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경우, 치료학적 유효량은 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 약 0.02 mg, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 60 mg, 약 80 mg, 약 100 mg, 약 120 mg, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 약 220 mg, 약 240 mg, 약 260 mg, 약 280 mg, 약 300 mg, 약 320 mg, 약 340 mg, 약 360 mg, 약 380 mg, 약 400 mg, 약 420 mg, 약 440 mg, 약 460 mg, 약 480 mg, 약 500 mg, 약 520 mg, 약 540 mg, 약 560 mg, 약 580 mg, 약 660 mg, 약 680 mg, 약 700 mg, 720 mg, 약 740 mg, 약 760 mg, 약 780 mg, 약 760 mg, 약 780 mg, 약 800 mg, 820 mg, 약 840 mg, 약 860 mg, 약 880 mg, 약 860 mg, 약 880 mg, 약 900 mg, 약 920 mg, 약 940 mg, 약 960 mg, 약 980 mg, 약 1000 mg, 약 1020 mg, 약 1040 mg, 약 1060 mg, 약 1080 mg, 약 1100 mg, 약 1120 mg, 약 1140 mg, 약 1160 mg, 약 1180 mg, 약 1200 mg일 수 있다.
항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 경우, 치료학적 유효량은 항-PD-1 항체 약 0.05 mg 내지 약 1500 mg, 예를 들어, 약 0.05 mg, 약 0.1 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg, 약 200 mg, 약 210 mg, 약 220 mg, 약 230 mg, 약 240 mg, 약 250 mg, 약 260 mg, 약 270 mg, 약 280 mg, 약 290 mg, 약 300 mg, 약 310 mg, 약 320 mg, 약 330 mg, 약 340 mg, 약 350 mg, 약 360 mg, 약 370 mg, 약 380 mg, 약 390 mg, 약 400 mg, 약 410 mg, 약 420 mg, 약 430 mg, 약 440 mg, 약 450 mg, 약 460 mg, 약 470 mg, 약 480 mg, 약 490 mg, 약 500 mg, 약 510 mg, 약 520 mg, 약 530 mg, 약 540 mg, 약 550 mg, 약 560 mg, 약 570 mg, 약 580 mg, 약 590 mg, 약 600 mg, 약 620 mg, 약 640 mg, 약 660 mg, 약 680 mg, 약 700 mg, 약 720 mg, 약 740 mg, 약 760 mg, 약 780 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1050 mg, 약 1100 mg 또는 약 1200 mg일 수 있다. 특정 구현예에서, 항-PD-1 항체 250 mg을 투여한다. 특정 구현예에서, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편 350 mg을 투여한다.
개개 용량에 함유되는 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 양은 개체의 체중 kg 당 항체 mg (즉, mg/kg 또는 mpk)으로 표시될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원의 방법에서 사용되는 항-PD-1 항체 또는 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체는 개체의 체중에 대해 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg의 용량으로 개체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 환자 체중에 대해 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 환자 체중에 대해 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.
추가적인 정의
본원에 따른 조성물 및 방법에 대한 상세한 설명의 이해를 돕기 위해, 본원의 다양한 측면들에 대한 명확한 기술을 용이하게 하기 위한 몇가지 표현 정의들이 제공된다. 달리 정의되지 않은 한, 본 발명에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어들은 본원이 속하는 기술 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 의미와 동일한 의미를 가진다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "물질"은 화학적 화합물, 화학적 화합물들의 혼합물, 생물학적 거대분자 (예, 핵산, 항체, 단백질 또는 이의 일부, 예를 들어 펩타이드) 또는 박테리아, 식물, 진균 또는 동물 (특히 포유류) 세포 또는 조직 등의 생물학적 물질로부터 수득된 추출물을 지칭한다. 이러한 물질의 활성은, 개체에서 국소 또는 전신적으로 작용하는 생물학적으로, 생리학적으로 또는 약리학적으로 활성인 물질 (또는 물질)인 "치료학적 물질"로 적합하게 만들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료학적 물질", "치료 가능한 물질 (therapeutic capable agent)" 또는 "치료제"는 상호 호환적으로 사용되며, 개체에 투여시 일부 유익한 효과를 부여하는 분자 또는 화합물을 지칭한다. 유익한 효과는 진단 결정의 달성; 질환, 증상, 장애 또는 병리학적 병태의 개선; 질환, 증상, 장애 또는 병태의 개시 감소 또는 방지; 및 일반적으로 질환, 증상, 장애 또는 병리학적 병태의 상쇄를 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "질환"은 정상적인 기능을 손상시키는 인간 또는 동물의 신체 또는 이의 일부분 하나에 대한 모든 비정상적인 병태 (예를 들어, 염증 장애)를 반영한다는 점에서, 일반적으로 용어 "장애" 및 (의학적인 병태에서와 같이) "병태"와 동의어이며 상호 호환적으로 사용되며, 전형적으로 징후 및 증상으로 표시되며 인간 또는 동물에서 삶의 질 또는 수명 저하를 야기한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 조성물의 생물학적 활성 또는 특성을 저해하지 않고 상대적으로 무독성인, 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭하며, 즉 이 물질은 이것이 함유된 조성물의 어느 구성성분과도 유해한 방식으로 상호작용하거나 또는 원하지 않는 생물학적 효과를 유발하지 않으면서 개체에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 의도한 기능을 수행할 수 있도록 개체 내부에 또는 개체에 본원의 화합물(들)을 운반 또는 수송하는데 참여하는, 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 담체, 예를 들어 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포괄한다. 전형적으로, 이러한 화합물은 신체의 한 기관 또는 부위에서 신체의 다른 기관 또는 부위로 운반 또는 수송된다. 각 염 또는 담체는 제형의 다른 성분과 혼용가능하고 개체에 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 이용할 수 있는 물질에 대한 일부 예로는 당류, 예를 들어 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화된 트라가칸트; 말트; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 면실유, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예를 들어 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충화제, 예를 들어 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 발열원 제거 수 (pyrogen-free water); 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올; 포스페이트 완충제 용액; 희석제; 과립화제; 윤활제; 결합제; 붕해제; 습윤제; 유화제; 착색제; 이형제 (release agent); 코팅제; 감미제; 착향제; 향제; 보존제; 항산화제; 가소제; 겔화제; 증점제; 경화제 (hardener); 유착제 (setting agent); 현탁화제; 계면활성제; 흡윤제; 담체; 안정제; 및 약학적 제형에 채택되는 기타 무독성의 혼용가능한 물질, 또는 이들의 임의 조합 등이 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 담체"는 또한 본원의 하나 이상의 구성성분의 활성과 혼용가능하고 개체에 생리학적으로 허용가능한, 임의의 모든 코팅제, 항세균제, 항진균제 및 흡수 지연제 등을 포괄한다. 보충적인 활성 화합물 역시 조성물에 통합될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시험관내"는 다세포 유기체보다는 인공 환경, 예를 들어 시험관 또는 반응 용기에서 세포 배양 중에 발생하는 현상 등을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생체내"는 비-인간 동물과 같은 다세포 유기체 내부에서 발생하는 현상을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an", 및 "the")는 문맥상 명확하게 달리 지시되지 않은 한 복수의 언급을 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비롯하여", "포함하는", "함유하는" 또는 "가지는" 및 이의 변형 형태는 달리 언급되지 않은 한 용어 다음에 열거된 항목 및 이의 등가물뿐 아니라 부가적인 주제를 망라하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 표현 "일 구현예에서", "다양한 구현예에서", "일부 구현예에서" 등이 반복적으로 사용된다. 이러한 표현들이 반드시 동일한 구현예를 지칭하는 것은 아니지만, 문맥상 달리 지칭되지 않은 한 그럴 수도 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는" 또는 "/"는 이 용어가 연합된 항목들 중 어느 하나, 항목들의 임의 조합 또는 항목들 모두를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로"는 "완전히"를 배제하지 않으며, 예를 들어 Y가 "실질적으로 결여된" 조성물은 Y가 완전히 결여될 수 있다. 필요에 따라, 용어 "실질적으로"는 본원의 정의에서 생략될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "각각"은 항목 집합을 언급하는데 사용되는 경우 집합의 모든 개개 항목을 나타내기 위한 것이지만 반드시 집합 내 모든 항목을 지칭하는 것은 아니다. 개시내용 및 문맥에서 명확하게 달리 명시되지 않는다면 예외도 생길 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대략" 또는 "약"은 하나 이상의 대상 값에 적용되는 것으로서 언급된 참조 값에 유사한 값을 지칭한다. 일부 구현예에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 언급되지 않은 한 또는 문맥으로부터 명백하지 않은 한 (예외, 해당 숫자가 가능한 값의 100%를 초과하는 경우) 언급된 참조 값에 대한 양쪽 방향 (초과 또는 미만)으로 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 또는 그 미만에 속하는 값들의 범위를 지칭한다. 본원에서 달리 언급되지 않은 한, 용어 "약"은 개개 성분, 조성물 또는 구현예의 기능성 측면에서 등가인 언급된 범위에 대한 근사치인 값, 예를 들어 중량%를 포괄하는 것으로 의도된다.
본원에 기술된 바와 같이, 다양한 값 범위들이 제공된다. 문맥상 명확하게 달리 지시되지 않은 한, 그 범위의 상한과 하한 사이의 1/10 단위의 각각의 중간 값들이 구체적으로 명시된 것으로 이해된다. 임의의 언급된 값 또는 언급된 범위 내 중간 값과 임의의 다른 언급된 값 또는 언급된 범위 내 중간 값 사이의 각각의 더 작은 범위도 본원에 포괄된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 그 범위에 포함되거나 또는 제외될 수 있으며, 한계 하나를 포함하거나, 양쪽을 포함하거나 또는 어느 것도 포함하지 않는 각 범위 역시 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계가 적용된, 본 발명 내에 망라된다. 언급된 범위가 한계 하나 또는 양쪽을 포함하는 경우, 포함된 한계 중 어느 하나 또는 양쪽을 제외하는 범위도 본원 내에 포함된다.
본원에 제공된 임의의 모든 예시 또는 예시적인 표현 (예, "와 같은")은 주로 본 발명을 더 잘 예시하기 하기 위한 것이며, 달리 요청되지 않은 한 발명의 범위에 제한을 부여하지 않는다. 명세서에서 그 표현은 임의의 청구되지 않은 임의의 요소가 본 발명을 실시하는데 기본적인 것으로 해석되어서는 안된다.
본원에 기술된 모든 방법들은 본원에 달리 표시되지 않거나 또는 문맥상 명확하게 상충하지 않은 한 임의의 적절한 순서로 수행된다. 제공된 임의 방법과 관련하여, 방법의 단계들은 동시에 또는 순차적으로 이루어질 수 있다. 방법의 단계들이 순차적으로 이루어지는 경우, 단계들은 달리 언급되지 않은 한 임의의 순서로 이루어질 수 있다. 방법이 단계들의 조합을 포함하는 경우, 단계들로 이루어진 각각의 모든 조합 또는 하위 조합들도 본원에 달리 언급되지 않은 한 본원의 범위에 망라된다.
본원에 인용된 각 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참조문헌들은 본 발명과 모순되지 않는 정도로 그 전체가 원용에 의해 본원에 포함된다. 본원에 개시된 간행물들은 본 발명의 출원일 이전에 이의 공개에 대해서만 제공된다. 본원에서 어느 것도 본원이 선행 발명에 의해 그러한 간행물을 선행할 자격이 없다는 용인으로서 해석되어서는 안된다. 나아가, 제공된 공개일은 실제 공개일과는 다를 수 있으므로, 별도의 검증이 필요할 수 있다.
본원에 기술된 실시예 및 구현예들은 단순히 예시적인 목적이며, 당해 기술 분야의 당업자들에게 이에 비추어 다양한 수정 또는 변화가 제안될 것이며, 본 출원의 사상 및 범위 그리고 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되어야 하는 것으로 이해된다.
실시예
아래 실시예들은 당해 기술 분야의 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물의 제조 및 이용 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되며, 발명자가 자신의 발명으로 간주하는 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 사용한 숫자 (예, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위한 시도들이 행해졌지만, 일부 실험 오차 및 편차를 고려하여야 한다. 달리 지시되지 않은 한 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압 또는 근 대기압이다.
실시예 1
암 표적 요법은 유해한 부작용은 최소화하면서 암 세포를 특이적으로 식별 및 파괴할 수 있는 가능성을 가지고 있다. 그러나, 이러한 새로운 요법은 환자에게 안전하고 원치않은 면역 세포 활성화를 회피하는 개시 용량을 결정하는데 있어 고유한 어려움을 가지고 있다. 본원은 이러한 난제를 인간 면역 세포-기반의 분석을 이용해 다룸으로써 약물 농도 범위에서 예측된 면역 세포 활성화 수준을 평가하고 최소 예상되는 생물학적 효과 수준 (minimum anticipated biological effect level, MABEL) 접근을 뒷받침할 뿐 아니라 임상 실험 설계를 보조하는지를 입증한다. 조합 치료 방식의 목표는 암 세포에 대항하는 면역 세포 활성을 강화하고자 하는 것이지만, 과도한 면역 세포 활성화와 관련한 잠재적인 위험도 평가하여야 한다. 본원에 기술된 분석은 안전성 문제를 해결하고, 세미플리맙 + 오드로넥타맙을 수반한 제안된 투약 계획에 대한 이론적 근거를 제공하도록 설계되었다.
현재 암 치료용 면역치료학적 분자는 다음의 방식들 중 한가지 이상을 통해 T 세포 매개 종양 소거를 강화하고자 하는 것이다: (1) TCR/CD3: MHC 펩타이드-복합체의 T 세포 수용체-복합체 인지를 통해 ('신호 1'), 또는 종양-관련 항원 (TAA)과 CD3를 표적화하는 2중 특이성 항체를 이용함으로써 연관된 CD3 신호전달 분자의 활성화를 통해 우회하여, T 세포를 활성화한다; (2) CD28과 같은 공동-자극 수용체들의 결합이 T 세포 매개 면역 반응 강화에 필요한 T 세포 활성화에 '신호 2'로 작용한다. CD28은 항원-제시 세포 (APC) 상에 발현된 천연 리간드 CD80 & CD86을 통해 활성화될 수 있거나, 또는 종양-관련 항원 (TAA) 및 CD28을 표적화하는 2중 특이성 항체를 통해 우회하여 활성화될 수 있다; 및 (3) 저해성 신호: 활성화된 T 세포 상에서 발현이 현저하게 강화되는 저해성 수용체, 예를 들어 PD-1, CTLA-4 (CD80 & CD86 결합에 대해 CD28과 경쟁), 그리고 LAG-3는 이의 대응되는 리간드와 결합시 T 세포 활성화를 감소시키므로, 따라서 T 세포 활성화의 저해 (브레이크)를 해체하기 위해 차단되어야 한다.
PD-1 차단과 조합시 더 효과적일 오드로넥타맙의 잠재성을, 특히 종양이 복수의 TAA를 발현하거나 및/또는 PD-L1+일 경우에, 조사하였다. 이를 위해, 이러한 문제를 해결하고 투여 전략 개발을 돕기 위해 일차 인간 T 세포 분석을 개발하였다.
도 1a, 1b 및 1c는 오드로넥타맙 (REGN1979) + 세미플리맙을 평가하기 위한 조작된 리포터 분석을 도시한다. 조작된 리포터 T 세포 (Jurkat/AP1-Luc/PD-1)를 WSU-DLCL2 세포 또는 WSU-DLCL2/PD-L1 세포와 인큐베이션하였으며, 오드로넥타맙 및 세미플리맙의 타이트레이션을 세미플리맙 농도와 함께 x 축에 표시하고, 서로 다른 색상의 선들로 오드로넥타맙 타이트레이션을 표시하였다. 도 1a는 오드로넥타맙 범위 500 nM - 0.05 pM에서의 타이트레이션을 도시한다. 도 1b는 오드로넥타맙이 WSU-DLCL2 세포와 함께 인큐베이션한 T 세포로부터 AP1-Luc 활성을 자극하고, 세미플리맙의 타이트레이션에서는 영향이 거의 또는 전혀 관찰되지 않음을 보여주며, 이는 이 시스템에 PD-L1의 결여로 인해 예상된 결과였다. 도 1c는 T 세포에서 오드로넥타맙의 AP1-Luc 자극이 WSU-DLCL2 상에 PD-L1의 존재시 현저하게 감소되고, 이는 PD-1 활성화 및 T 세포/AP1-Luc 활성의 억제를 촉진함을, 보여준다. 그 활성은 세미플리맙으로 회복되었다.
도 2a, 2b 및 2c는 오드로넥타맙 (REGN1979) + 세미플리맙을 평가하기 위한 일차 CD3+ T 세포 분석을 보여준다. CD3+ T 세포는 건강한 공여자 PBMC로부터 단리하였으며, 냉동하거나 (분석 조건 1) 또는 오드로넥타맙 200 pM (조건 2) 또는 1.3 nM (조건 3)의 존재 하에 WSU-DLCL2 세포와 37℃ 및 5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, T 세포를 WSU-DLCL2로부터 다시 단리하여 (오드로넥타맙 분자는 여전히 T 세포에 탑재된 채 유지), WSU-DLCL2 또는 WSUDLCL2/PD-L1의 존재 하에 생물분석에 이용하였다. 또한, 비-자극 T 세포 및 사전-자극한 T 세포를 이때 CD25, CTLA-4, PD-1 및 LAG3에 대해 염색하였다. 오드로넥타맙 타이트레이션 범위는 243 nM 내지 0.11 nM였다. 조건 1에서 수득한 T 세포의 경우 이는 오드로넥타맙의 1차 용량이다. 조건 2 & 3에서 수득한 T 세포의 경우, 이는 오드로넥타맙의 2차 용량이다. 세미플리맙 타이트레이션 범위는 300 nM - 0.78 pM이다. 모든 T 세포에는 세미플리맙을 단 1회 제공한다. 또한, 조건 3에서 수득한 T 세포에는 +/- 항-CTLA-4 & 항-LAG3 조합 (각각 50 nM)을 처리하였다. 분석 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 모든 플레이트에서 상층액을 수집하고, ALPHALISA를 수행하여 IL-2 및 IFNγ 분비를 검출하였다. WSU/PD-L1 조건에서 수득한 분석 데이터만 나타낸다. WSU-DLCL2 야생형 데이터는 분석이 PD-L1 음성이므로 세미플리맙에 대해 어떠한 반응도 나타내지 않았다. 0.2 nM 사전-자극 결과는 1.3 nM 조건에서의 결과와 유사하였다.
도 3a, 3b, 3c, 3d, 3e, 3f 및 3g는 오드로넥타맙 (REGN1979) + 세미플리맙 리드-인 투여 분석의 결과를 보여준다. 오드로넥타맙의 리드-인 투여에 노출된 T 세포는 세미플리맙 처리를 통해 사이토카인 구제를 경험하였다. 단리 및 냉동한 후 오드로넥타맙을 단 1회 제공받은 T 세포는 WSU/PD-L1 세포의 존재 하에 세미플리맙 처리에 최소한으로 반응하였다 (도 3a). 도 3b는 조합 없이 1.3 nM 오드로넥타맙을 초기 용량으로 사용해 사전-자극한 T 세포에서의 IL-2 수준을 보여준다. 오드로넥타맙 농도 증가에 따라 검출가능한 1.3 nM 사전-처리된 T 세포를 이용한 경우 세미플리맙 부재시 반응이 관찰되었다. 1.3 nM 사전-자극 T 세포에서 관찰된 강화는 오드로넥타맙과 조합한 세미플리맙 처리에 대한 높은 민감성을 나타낸다 (도 3c). IFNγ 분비는 IL-2와 비슷한 추세를 따르며, 사이토카인 수준은 사전 처리시 현저하게 떨어지고, 세미플리맙 조합에 더 민감하였다 (도 3d, 3e 및 3f). 사전-자극 세포에서 오드로넥타맙 단일요법은 오드로넥타맙 용량 증가에 따라 IFNγ 분비 증가를 유발하였다. 비-자극 T 세포 및 사전-자극 T 세포를 염색한 결과, 사전-자극 T 세포에서 PD-1의 표면 발현이 더 높은 것으로 확인되었다 (도 3g).
도 4는 사전-자극으로부터 사이토카인 반응이 CTLA-4 및 LAG-3 차단에 의해 추가로 강화될 수 있음을 보여준다. 1.3 nM 사전-자극 T 세포에 오드로넥타맙 (REGN1979) 타이트레이션과 세미플리맙 (도 3B)을 처리하였다. 그러나, 비-자극 T 세포 대비 급격한 IL-2 반응 감소는 세미플리맙의 경우에 더 민감하였다 (도 3a). 오드로넥타맙 타이트레이션 및 세미플리맙과 더불어 50 nM 항-CTLA-4 및 항-LAG3 항체 첨가시, IL-2 분비가 급격하게 증가하였다. IFNγ 분비 역시 처리를 통해 비슷한 구제를 경험한다. 염색 데이터에 기초하여, PD-1 (도 3g), CTLA-4 및 LAG-3 발현은, T 세포를 오드로넥타맙 + WSU 세포로 자극한 경우에, 비-자극 세포와 비교해, 모두 증가하였다.
도 5는 T 세포 세포독성이 오드로넥타맙 (REGN1979)의 전처리에 의해 약화되지 않고 세미플리맙에 의해 강화됨을 보여준다. 비처리 인간 T 세포 및 사전-활성화된 인간 T 세포와 Vybrant CFDA-SE 표지된 WSU/PD-L1 세포를 E:T 5:1 비율로 접종하고, 오드로넥타맙 및 세미플리맙을 10배 연속 희석 (각각 300 nM 및 100 nM에서 출발)으로 첨가하여, 37℃, 5% CO2에서 3일간 완전 배지에서 배양하였다. 배양 종료 시점에, WSU/PDL1 생존 세포와 T 세포 활성화 및 증식을 유세포 측정으로 평가하였다. 비-자극 T 세포는 오드로넥타맙 처리로 표적 세포를 용량 의존적인 방식으로 사멸시켰다. 세미플리맙 처리는 사멸에 영향을 미치지 않았다. 사전-자극 T 세포는 검사한 모든 용량들에서 세미플리맙 처리에 민감하였으며, 오드로넥타맙과 조합하여 표적 세포의 사멸을 강화하였다.
전술한 생물분석을 통해 단일요법 및 조합 요법으로서 검사한 분자로부터 T 세포 매개의 사이토카인 반응을 검출할 수 있었다. 오드로넥타맙 + 세미플리맙 프로그램의 경우, Jurkat/AP1-luc 리포터 분석을 통해 데이터를 빨리 수득할 수 있었으며, 이는 이러한 조합을 뒷받침하는 근거에 대한 시험관내 증거를 제공해준다. 생성된 데이터를 기반으로, 이들 분자를 '리드-인' 투여 모델에 따라 일차 인간 T 세포를 이용해 검사하였으며, 그래서 시험관내 오드로넥타맙의 존재 하에 세미플리맙에 대한 용량 타이트레이션 곡선을 구하였다. 이러한 생물분석으로 (i) 오드로넥타맙-처리 T 세포의 후속 용량이 현저하게 더 약한 IL-2 반응을 발생시키고; (ii) 오드로넥타맙-처리 T 세포가 세미플리맙 처리에 더 감수성이고; (iii) T 세포가 오드로넥타맙으로 자극시 저해성 체크포인트 수용체를 현저하게 상향 조절한다는, 핵심적인 발견을 달성하게 되었다.
실시예 2
B-NHL 환자에서 오드로넥타맙 (REGN1979) / 세미플리맙 (REGN2810) 조합 요법에 의해 매개되는 사이토카인 방출을 평가하기 위한 정량적인 시스템 약리학 (QSP) 모델링 프래임워크
QSP는 전임상 연구 및 임상 개발에서 특정 문제를 다루는 가설 및 예측을 구축하기 위해, 질환 생물학, 약물 작동 기전 및 생체내/시험관내/임상 데이터에 대한 현재의 이해를 통합하는 새로운 수학적 모델링 방식이다. 본 실시예에서는 오드로넥타맙 단일요법 및 오드로넥타맙과 PD-1 저해제로서 세미플리맙의 조합 요법을 실시한 이후에 임상적인 사이토카인 프로파일을 평가하는데 QSP 모델링 방식을 이용하는 실험을 기술한다.
목적: 오드로넥타맙 (REGN1979)은 CD3+ T 세포 및 CD20+ B 세포에 결합하는 완전한 인간 IgG4-기반의 2중 특이성 항체로서, T 세포 매개 세포독성을 통해 CD20+ 종양 세포를 표적화한다. T 세포 상의 CD3과 B 세포 상의 CD20에 결합하여 T 세포를 활성화한다. T 세포가 활성화되면 염증성 사이토카인이 방출되고, 그래서 순환성 사이토카인 농도가 현저하게 일시적으로 증가할 수 있으며, CRS로 알려진 전신 염증 반응이 발생할 수 있다. 본 연구에서는 QSP 모델링 방식을 이용해, B-NHL 환자에서 오드로넥타맙 단일요법 및 오드로넥타맙과 세미플리맙 (REGN2810; PD-1 저해제)의 조합 요법 후 IL-6으로 표현되는 사이토카인 프로파일을 평가하였다. 본 실험의 목적은 여러가지 투여 계획에 따른 사이토카인 프로파일을 예측하는 것이다.
방법: 오드로넥타맙과 세미플리맙의 약동학, 즉 T 세포와 B 세포의 다이나믹스, NHL의 질환 특징 및 오드로넥타맙 단일요법 실험 (NCT02290951) 및 오드로넥타맙/세미플리맙 조합 실험 (NCT02651662)의 사이토카인 데이터를 통합한 QSP 모델을 개발하였다. QSP 모델에서, 사이토카인 방출 기전은 (1) 오드로넥타맙이 T 세포 상의 CD3와 B 세포 상의 표적 CD20에 결합시, 3분자 시냅스의 형성과, (2) PD-1 경로에 의한 T 세포 활성화의 조절로서 설명되었다. 오드로넥타맙/세미플리맙 조합 처리시 사이토카인 프로파일을 설명하기 위해, 세미플리맙이 T 세포를 더 많이 활성화함으로써 IL-6 생산의 자극을 증가시키고 면역 시스템의 저해 효과를 낮추어 사이토카인 방출을 약화시킨다는 가설을 설정하였다. 단일요법 및 조합 요법에서 NHL 환자로부터 IL-6, 오드로넥타맙 및 세미플리맙의 농도, 그리고 생체내/시험관내 데이터 (예, 종양 증식율, CD20/CD3 발현 수준, T/B 세포 베이스라인 수준 및 약물 친화성 데이터)를 이용해 모델을 보정하였다.
QSP 모델은, 오드로넥타맙 및 세미플리맙의 작용 기전과 약동학을 설명하는 데이터, T 세포 및 B 세포의 다이나믹스, CD20/CD3/PD-1 발현 수준, NHL의 질환 특징 및 오드로넥타맙 단일요법 (NCT02990951) 및 오드로넥타맙/세미플리맙 조합 요법 (NCT02651662)의 1상 실험의 임상 사이토카인 데이터를 비롯하여, 몇가지 소스로부터 유래한 데이터를 통합하였다. 이 QSP 모델을 설명하기 위해 이용한 데이터 소스는 표 1에 나타낸다.
표 1: QSP 모델에 대한 데이터 소스
특성 데이터 소스
오드로넥타맙 PK FIH 오드로넥타맙 단일요법 실험 (NCT02990951)
세미플리맙 PK 세미플리맙 모집단-PK 분석 리포터
오드로넥타맙 사이토카인 데이터 FIH 오드로넥타맙 단일요법 실험 (NCT02990951)
오드로넥타맙/세미플리맙 사이토카인 데이터 오드로넥타맙/세미플리맙 조합 실험 (NCT02651662)
오드로넥타맙 투여 용법 FIH 오드로넥타맙 단일요법 실험 (NCT02990951)
세미플리맙 투여 용법 오드로넥타맙/세미플리맙 조합 실험 (NCT02651662)
베이스라인 B 세포 FIH 오드로넥타맙 단일요법 실험 (NCT02990951)
베이스라인 T 세포 FIH 오드로넥타맙 단일요법 실험 (NCT02990951)
베이스라인 SPD FIH 오드로넥타맙 단일요법 실험 (NCT02990951)
오드로넥타맙 친화성 오드로넥타맙 시험관내 실험
세미플리맙 친화성 세미플리맙 시험관내 실험
PD-1/PDL-1 친화성 문헌 데이터 (Cheng et al., J Biol Chem, 288(17):11771-78 (2013))
CD20/CD30 밀도 문헌 데이터 (Betts et al., AAPS J, 12:66 (2019); Huh et al., Am J Clin Pathol, 116(3):437-43 (2001))
PD-1 밀도 문헌 데이터 (Cheng et al., J Biol Chem, 288(17):11771-78 (2013))
FIH, 최초 인간 실험; PK, 약동학; SPD, 직경 곱의 합.
개념적으로, QSP 모델은 악성 림프구와의 상호작용을 각 약물 단독 및 조합을 비교하여 포착하기 위해 여러가지 모듈을 이용해 구축된다. 사이토카인 방출 기전은 구성 요소 2가지로 설명된다: (i) 단일요법 후, 오드로넥타맙이 T 세포 상의 CD3와 B 세포 상의 CD20에 결합하여 3분자 시냅스를 형성함으로써, 사이토카인 방출 (도 6a-6b); 및 (ii) 오드로넥타맙/세미플리맙 조합 처리 후 사이토카인 프로파일: 세미플리맙은 PD-1 경로와의 상호작용을 통해 T 세포 활성화 조절에 영향을 미침 (도 6B-6F).
오드로넥타맙 투여시 여러가지 사이토카인들이 방출된다 (예를 들어, IL-6, IL-10, IFN-γ, TNF-α). 모델을 단순화하기 위해, 대부분의 사이토카인들은 시간 프로파일이 비슷하므로, IL-6를 대표적인 사이토카인으로 선택하였으며, IL-6는 CRS와 관련한 핵심적인 사이토카인으로서 간주된다 (Cheng et al., J Biol Chem, 288(17):11771-78 (2013)). 오드로넥타맙 단일요법 및 오드로넥타맙/세미플리맙 조합 요법에 대한 1상 실험에서, 처치한 B-NHL 환자로부터 수득한 IL-6 농도 데이터를 이용해 모델을 보정하였다. 대표적인 용법은 도 7 및 도 8에 나타낸다. 기타 생체내/시험관내 데이터는 종양 증식율, CD20/CD30 발현 수준, T 세포 및 B 세포 베이스라인 수준 및 약물 친화성 분석을 포함하였다 (Cheng et al., J Biol Chem, 288(17):11771-78 (2013)).
시뮬레이션에서, 공격적인 NHL을 가진 가상 환자 300명을 몬테 카를로 샘플링 방식을 이용해 생성하였다.
결과: 공격적인 NHL을 가진 환자 300명으로 이루어진 시뮬레이션 모집단의 경우, 모델에서 (i) 1주, 1일 IL-6 농도는 오드로넥타맙과 세미플리맙을 조합하여 투여하였을 경우 오드로넥타맙 단일요법과 비교해 더 높았으며, 이는 1상 실험에서 관찰된 데이터와 일치하고 (도 9a-9b); (ii) IL-6 방출은 세미플리맙 공동-투여를 지연 추가한 경우 약화될 것이며, 세미플리맙 개시 지연이 길어질수록 IL-6 방출이 점진적으로 감소되며 (도 10); (iii) 5주부터 (오드로넥타맙 단일요법 리드-인 이후) 세미플리맙 투여를 개시하였을 경우, IL-6 농도에 대한 세미플리맙 용량 수준 (3, 30 및 350 mg)의 영향은 최소화되는 것으로 예상되었다 (도 11).
모델-기반의 시뮬레이션은, 오드로넥타맙 단일요법에서는 1주에 1 mg을 개시 분할 용량으로 투여한 후 1일차에 IL-6 농도는 대부분 최고 수준에 도달하는 것으로, 확인된다. 사이토카인 농도는 심지어 오드로넥타맙 용량을 2주 및 3주에 각각 최대 10배 및 100배로 증가시킨 경우에도 경시적으로 감소하였다. 오드로넥타맙과 세미플리맙을 1주 1일에 동시 투여하였을 경우, IL-6 농도의 평균 피크는 PD-1/PD-L1 신호전달 경로에 대한 세미플리맙의 효과로 인해 오드로넥타맙 단일요법의 경우보다 더 높았으며, 이는 관찰된 데이터와 일치한다.
결론: 이러한 탐색 모델-기반의 평가는 오드로넥타맙 및 세미플리맙을 처리한 이후의 IL-6 다이나믹스에 대해 통찰력을 제공한다. 모델-기반의 시뮬레이션은 오드로넥타맙과 세미플리맙을 1주 1일부터 동시 투여할 경우 IL-6 방출 위험이 더 높을 것으로 예측하였다. 세미플리맙을 추가하기 전 오드로넥타맙 리드-인 단계를 실시함으로써, 사이토카인 농도를 오드로넥타맙 단일요법과 비슷한 수준으로 제한할 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Regeneron Pharmaceuticals Inc. HERMANN, Aynur ULLMAN, Erica ZHU, Min KHAKSAR TOROGHI, Masood <120> COMBINATION OF ANTIBODIES FOR TREATING CANCER WITH REDUCED CYTOKINE RELEASE SYNDROME <130> 179227.01902; 10763WO01 <160> 25 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Val Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 20 25 30 Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Gly Gly Gly Arg Asp Thr Tyr Phe Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Gly Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Val Lys Trp Gly Asn Ile Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 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Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 11 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 11 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr 20 25 30 Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Ser Trp Asn Ser Asp Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met His Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Asn His Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gln Tyr 100 105 110 Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 12 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 12 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ile Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 13 <211> 123 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 13 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Asn Ser Gly Tyr Gly His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ala Ser 115 120 <210> 14 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 14 Gly Phe Thr Phe Asn Asp Tyr Ala 1 5 <210> 15 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 15 Ile Ser Trp Asn Ser Asp Ser Ile 1 5 <210> 16 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 16 Ala Lys Asp Asn His Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gln Tyr 1 5 10 15 Gly Met Asp Val 20 <210> 17 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 17 Gln Ser Val Ser Ser Asn 1 5 <210> 18 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 18 Gly Leu Tyr Ala Leu Ala Ser Glu Arg 1 5 <210> 19 <211> 9 <212> 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Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Asp Asn His Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gln Tyr 100 105 110 Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala 115 120 125 Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser 130 135 140 Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 145 150 155 160 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 165 170 175 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 180 185 190 Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr 195 200 205 Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg 210 215 220 Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 225 230 235 240 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 245 250 255 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 260 265 270 Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 275 280 285 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 290 295 300 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 305 310 315 320 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 325 330 335 Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 340 345 350 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 355 360 365 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 370 375 380 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 385 390 395 400 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 405 410 415 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 420 425 430 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 435 440 445 Leu Ser Leu Gly Lys 450 <210> 24 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 24 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys 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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly 435 440 445 Lys

Claims (47)

  1. 종양 증식을 치료하거나 또는 저해하는 방법으로서,
    (a) 암을 가진 개체를 선별하는 단계;
    (b) 상기 개체에, CD20에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 아암과 CD3에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 아암을 포함하는 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계; 및
    (c) 단계 (b) 이후에, 상기 개체에 PD-1 (programmed death 1)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계
    를 포함하고,
    상기 방법이 상기 개체에서 종양 증식을 치료하거나 또는 저해하고, 사이토카인 방출 증후군 (CRS)을 개선하는, 방법.
  2. 종양이 있는 개체에서 사이토카인 방출 증후군 (CRS)을 개선하는 방법으로서,
    (a) 암을 가진 개체를 선별하는 단계;
    (b) 상기 개체에, CD20에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 아암과 CD3에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 아암을 포함하는 2중 특이성 항-CD20/항-CD3 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계; 및
    (c) 단계 (b) 이후에, 상기 개체에 PD-1 (programmed death 1)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 단계 (c)가 상기 개체에 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 상기 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 조합하여 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 상기 개체에 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하기 적어도 약 1주일 전에 투여되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 각각 상기 개체에 용량 하나 이상으로 투여되는, 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 1차 용량이 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 1차 용량을 투여하기 전 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주 또는 약 8주에 상기 개체에 투여되는, 방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 1차 용량이 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 1차 용량을 투여하기 전 약 5주에 상기 개체에 투여되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 상기 개체의 체중에 대해 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg의 용량 하나 이상으로 상기 개체에 투여되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 약 1 mg 내지 약 800 mg의 용량 하나 이상으로 상기 개체에 투여되는, 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    상기 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 상기 개체에 매일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 5일마다 1회, 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회 또는 4주마다 1회로 투여되는, 방법.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    상기 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상들 중 각각의 용량이 바로 직전 투여 후 0.5-12주에 투여되는, 방법
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상들 중 적어도 하나가 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 바로 직전 용량보다 더 높은 양으로 함유한 용량을 포함하는, 방법.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상들 중 적어도 하나가 2개 이상으로 분할된 용량들로 투여되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 2개 이상으로 분할된 용량들 중 적어도 하나가 상기 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 동일한 양으로 포함하는, 방법.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 2개 이상으로 분할된 용량들 중 적어도 하나가 바로 직전 투여 후 적어도 약 0.5일에 투여되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 2개 이상으로 분할된 용량들 중 적어도 하나가 바로 직전 투여 후 약 1일에 투여되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 상기 개체의 체중에 대해 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 용량 하나 이상으로 개체에 투여되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 약 1 mg 내지 약 1500 mg의 용량 하나 이상으로 상기 개체에 투여되는, 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 상기 개체에 매일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 5일마다 1회, 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회 또는 6주마다 1회로 투여되는, 방법.
  20. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상들 중 적어도 하나가 바로 직전 투여 후 0.5-12주에 투여되는, 방법
  21. 제17항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 용량 하나 이상들 중 적어도 하나가 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 바로 직전 용량보다 더 높은 양으로 함유한 용량을 포함하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 상기 개체에 정맥내, 피하 또는 복막내로 투여되는, 방법.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 개체가 사이토카인 방출 증후군을 가진, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 종양이 B 세포 암을 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 B 세포 암이 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 소포성 림프종, 소형 림프성 림프종, 림프형질세포양 림프종, 변연부 림프종, 맨틀 세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, B 세포 림프종, 림프종모양 육아종증, 버킷 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 모발상세포 백혈병 및 B 세포 만성 림프성 백혈병으로부터 선택되는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 개체가 선행 요법에 대해 내성이거나, 반응성이 불충분하거나 또는 선행 요법 후 재발된, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 개체는 항-CD20 요법으로 치료받은 적 있는, 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 항-CD20 요법이 항-CD20 항체를 포함하는, 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료가 종양 증식의 지연, 종양 세포의 수적 감소, 종양 퇴행, 생존 증가, 부분 반응 및 완전 반응으로부터 선택되는 치료학적 효과를 달성하는, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치료가 사이토카인 방출 감소, IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α 및/또는 IFN-γ의 방출 감소, 덱사메타손, 코르티코스테로이드 또는 진통제의 투여 감소, 면역 관련 이상 사례의 건수 감소 및 3등급 이상의 이상 사례의 건수 감소로부터 선택되는 효과를 달성하는, 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    상기 종양 증식이 비-치료 개체와 비교해 적어도 10일 지연되는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 종양 증식이 비-치료 개체와 비교해 적어도 50% 저해되는, 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 종양 증식이 상기 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 단일요법으로 투여된 개체와 비교해 적어도 50% 저해되는, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 개체에 제3의 치료학적 물질 또는 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 제3의 치료학적 물질 또는 요법이 방사선, 수술, 화학치료제, 암 백신, PD-L1 저해제, LAG-3 저해제, CTLA-4 저해제, TIM3 저해제, BTLA 저해제, TIGIT 저해제, CD47 저해제, CD28 활성제, CD38 저해제, GITR 작용제, 인돌아민-2,3-다이옥시게나제 (IDO) 저해제, 혈관 내피 성장인자 (VEGF) 길항제, 안지오포이에틴-2 (Ang2) 저해제, 형질변환 성장인자 베타 (TGFβ) 저해제, 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 저해제, 종양-특이 항원에 대한 항체, 바실러스 칼메트-게랑 백신, 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자, 세포독소, 인터루킨 6 수용체 (IL-6R) 저해제, 인터루킨 4 수용체 (IL-4R) 저해제, IL-10 저해제, IL-2, IL-7, IL-12, IL-21, IL-15, 항체-약물 접합체, 종양 살상 바이러스, 항-염증제, 식이보충제 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 제1 항원-결합 아암이 중쇄 CDR 3개 (A-HCDR1, A-HCDR2 및 A-HCDR3) 및 경쇄 CDR 3개 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하고, 상기 A-HCDR1은 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하고; A-HCDR2는 서열번호 15의 아미노산 서열을 포함하고; A-HCDR3는 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3는 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 제1 항원-결합 아암이 서열번호 11의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변 영역 (A-HCVR)과 서열번호 12의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하는, 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 제2 항원-결합 아암이 중쇄 CDR 3개 (B-HCDR1, B-HCDR2 및 B-HCDR3)와 경쇄 CDR 3개 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하고, B-HCDR1은 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하고; B-HCDR2는 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하고; B-HCDR3는 서열번호 22의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 17의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열번호 18의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3는 서열번호 19의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2중 특이성 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 제2 항원-결합 아암이 서열번호 13의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변 영역 (B-HCVR)과 서열번호 12의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하는, 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2중 특이성 항체가 제1 항원-결합 도메인의 HCVR을 포함하는 제1 중쇄, 제2 항원-결합 도메인의 HCVR을 포함하는 제2 중쇄 및 제1 항원-결합 도메인과 제2 항원-결합 도메인의 LCVR을 포함하는 공통 경쇄를 포함하고, 상기 제1 중쇄가 서열번호 23의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2중 특이성 항체가 제1 항원-결합 도메인의 HCVR을 포함하는 제1 중쇄, 제2 항원-결합 도메인의 HCVR을 포함하는 제2 중쇄 및 제1 항원-결합 도메인과 제2 항원-결합 도메인의 LCVR을 포함하는 공통 경쇄를 포함하고, 상기 제2 중쇄가 서열번호 25의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2중 특이성 항체가 제1 항원-결합 도메인의 HCVR을 포함하는 제1 중쇄, 제2 항원-결합 도메인의 HCVR을 포함하는 제2 중쇄 및 제1 항원-결합 도메인과 제2 항원-결합 도메인의 LCVR을 포함하는 공통 경쇄를 포함하고, 상기 경쇄가 서열번호 24의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  43. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 2중 특이성 항체가 오드로넥타맙 (odronextamab)인, 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 중쇄 상보성 결정 영역 3개 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)와 경쇄 상보성 결정 영역 3개 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)를 포함하고, HCDR1은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR2는 서열번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; HCDR3는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR1은 서열번호 6의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR2는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하고; LCDR3는 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-PD-1 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 1의 아미노산 서열을 가진 중쇄 가변 영역 (HCVR)과 서열번호 2의 아미노산 서열을 가진 경쇄 가변 영역 (LCVR)을 포함하는, 방법.
  46. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-PD-1 항체가 서열번호 9의 아미노산 서열을 가진 중쇄와 서열번호 10의 아미노산 서열을 가진 경쇄를 포함하는, 방법.
  47. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 항-PD-1 항체가 세미플리맙 (cemiplimab)인, 방법.
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