KR20220041848A - Claudin 18.2에 대한 항체와 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 암 치료를 위한 병용 요법 - Google Patents

Claudin 18.2에 대한 항체와 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 암 치료를 위한 병용 요법 Download PDF

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토모히로 야마다
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아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 위암, 식도암, 췌장암, 폐암, 난소암, 결장암, 간암, 두경부암, 및 담낭암 및 이의 전이와 같은 암 질환을 포함하는, CLDN18.2를 발현하는 세포와 관련된 질환을 효과적으로 치료 및/또는 예방하기 위한 병용 요법을 제공한다.

Description

CLAUDIN 18.2에 대한 항체와 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 암 치료를 위한 병용 요법
위와 식도의 암(위식도; GE)은 가장 높은 충족되지 않은 의학적 요구가 있는 악성 종양 중 하나이다. 위암은 전 세계적으로 암 사망의 주요 원인 중 하나이다. 식도암의 발병률은 조직학적 유형 및 원발성 종양 위치의 변화와 함께 최근 수십 년 동안 증가하였다. 식도 선암종은 현재 미국과 서유럽에서 편평 세포 암종보다 더 널리 퍼져 있으며 대부분의 종양이 식도 원위부에 위치한다. GE 암의 전체 5년 생존율은, 상당한 부작용과 관련된 확립된 표준 치료법의 공격성에도 불구하고 20-25%이다.
대부분의 환자는 국소 진행성 또는 전이성 질환을 나타낸다. 이러한 환자의 경우 제1선의 치료는 화학요법이다. 치료 요법은 주로 세 번째 화합물(예컨대 탁산 또는 안트라사이클린)과 결합된 백금 및 플루오로피리미딘 유도체의 백본을 기반으로 한다. 여전히, 5-7개월의 중앙 무진행 생존 및 9-11개월의 중앙 전체 생존이 예상가능한 최고이다.
이러한 암에 대한 다양한 신세대 복합 화학 요법 요법의 주요 이점이 없기 때문에 표적 제제 사용에 대한 연구가 촉진되었다. 최근 Her2/neu-양성 위식도암에 대해 트라스투주맙이 승인되었다. 그러나 이 치료를 받을 수 있는 환자는 ~20%에 불과하기 때문에 의료 수요는 여전히 높다.
밀착 접합 분자 클라우딘 18 스플라이스 변이체 2(클라우딘 18.2(CLDN18.2))는 밀착 접합 단백질의 클라우딘 패밀리의 구성원이다. CLDN18.2는 2개의 작은 세포외 루프가 있는 4개의 막 스패닝 도메인을 포함하는 27.8kDa 막관통 단백질이다.
정상 조직에서는 RT-PCR에 의해 CLDN18.2의 검출 가능한 발현이 위를 제외하고는 없다. CLDN18.2 특이적 항체를 사용한 면역조직화학은 위가 유일한 양성 조직임을 나타낸다.
CLDN18.2는 단명한 분화된 위 상피 세포에서만 독점적으로 발현되는 고도로 선택적인 위 계통 항원이다. CLDN18.2는 악성 형질전환 과정에서 유지되기 때문에 인간 위암 세포의 표면에 자주 나타난다. 더욱이, 이 범종양 항원은 식도, 췌장 및 폐 선암종에서 상당한 수준으로 비정상적으로 발현된다. CLDN18.2 단백질은 또한 위암 선암종의 림프절 전이 및 특히 난소로의 원격 전이(소위 크루켄버그 종양)에 국한된다.
CLDN18.2에 대한 키메라 IgG1 항체 IMAB362(졸베툭시맙 [이전 명칭: 클라우딕시맙)])는 가니메드 파카슈티칼스 아게(Ganymed Pharmaceuticals AG)에 의해 개발되었다. 이 항체는 서열번호 51에 제시된 서열을 갖는 중쇄 및 서열번호 24에 제시된 서열을 갖는 경쇄를 포함한다. IMAB362는 CLDN18.2의 제1 세포외 도메인(ECD1)을 높은 친화도 및 특이성으로 인식한다. IMAB362는 클라우딘 18(CLDN18.1)의 밀접하게 관련된 스플라이스 변이체 1을 비롯한 다른 어떤 클라우딘 패밀리 구성원에도 결합하지 않다. IMAB362는 정확한 종양 세포 특이성을 나타내며 두 개의 독립적인 매우 강력한 작용 메카니즘을 한데 묶는다. 표적 결합 시 IMAB362는 주로 ADCC 및 CDC에 의한 세포 살해를 매개한다. 따라서 IMAB362는 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo)에서 인간 위암 세포주를 포함하여 CLDN18.2-양성 세포를 효율적으로 용해시킨다. IMAB362의 항종양 효능은 CLDN18.2-양성 암 세포주가 접종된 이종이식된(xenografted) 종양을 보유하는 마우스에서 입증된 바 있다.
IgG1 항체는 일반적으로 ADCC의 주요 작용제인 자연 살해 세포를 비롯한 다양한 면역 세포에서 발현되는 Fcγ 수용체(FcγR)와 Fc 도메인의 상호작용을 통해 세포 면역계에 관여한다. 그러나 ADCC를 유발하는 IgG1 모노클로날 항체(mAb)는 집단에서 저친화성 Fc 수용체 변이체의 광범위한 분포(최대 80%)와 mAb 효능을 감소시키는 생체내 IgG1 변형을 비롯한 여러 제한에 직면해 있다(Chames, P., et al., 2009, Br J Pharmacol, 157(2):220-233). 치료 항체는 또한 환자의 IgG와 경쟁하여 생체내에서 필요한 고용량의 mAb를 생성해야 한다. 또한, 치료 항체는 FcγRIIb(B 세포, 대식세포, 수지상 세포 및 호중구에 의해 발현되는 억제 FcγR)와 상호작용하여 그들의 효능을 감소시키는 음성 신호전달을 야기할 수 있다.
지난 수십 년 동안 면역 체크포인트 억제제는 강력한 암 치료 치료제로 주목을 받았다. 이들 치료제는 면역계 기능을 제한하는 억제성 면역 체크포인트 신호를 차단한다. 따라서, 면역 체크포인트 억제제는 T 세포의 활성화, 증식 및/또는 신호전달의 증가를 유발할 수 있다. 그러나 면역 체크포인트 억제제는 몇몇 암에서 활성이 낮고 소수의 환자에게만 유익한 것으로 밝혀졌다(Darvin et al., 2018, Exp Mol Med 50(12):165). 이러한 한계를 극복하기 위한 접근법에는 공동-억제 체크포인트 수용체를 표적으로 하는 약물, 항혈관신생 치료제, 종양 표적의 소분자 억제제 및 종양 세포 용해를 촉진하는 종양 용해성 바이러스와 같은 약물의 공동 투여가 포함된다(Longo et al., 2019, Cancers 11(4):539). 종양 미세환경(TME)의 높은 복잡성과 특정 TME 구성 요소가 상승적인 방식으로 면역 억제를 유도하는 다양한 메커니즘으로 인해 실질적인 종양 이질성에 비추어 TME를 정확하게 평가하여 일반 집단에 적용 가능한 항암 전략을 고안해내는 것은 어렵다(Duan et al., 2019, Cancer Med 7(9):4517-4529). 따라서 면역 체크포인트 억제제 요법의 효능을 긴급한 필요성이 있어 SITC(Society for Immunotherapy in Cancer)는 면역 체크포인트 차단과 다른 치료법과의 병용 가능성과 과제를 해결하기 위해 복합 면역요법 태스크포스를 꾸렸다.
여기에서 본 발명자들은 항-CLDN18.2 항체와 면역 체크포인트 억제제의 병용 투여가 개선된 효과를 가져온다는 것을 입증하는 데이터를 제시한다. 마우스 종양 모델에서 항-CLDN18.2 항체와 체크포인트 억제제의 투여는 항-CLDN18.2 항체 또는 면역 체크포인트 억제제를 단일 제제로 투여하는 것에 비해 우수한 효능을 나타낸다.
발명의 개요
본 발명은 일반적으로 위암, 식도암, 췌장암, 비소세포폐암(NSCLC)과 같은 폐암, 난소암, 결장암, 간암, 두경부암, 및 담낭암 및 이의 전이, 특히 크루켄버그 종양과 같은 위암 전이, 복막 전이 및 림프절 전이와 같은 암 질환을 포함하여 CLDN18.2를 발현하는 세포와 관련된 질환을 효과적으로 치료 및/또는 예방하기 위한 병용 요법을 제공한다. 특히 바람직한 암 질환은 위, 식도, 췌관, 담관, 폐 및 난소의 선암종이다.
일 태양에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
일 태양에서, 본 발명은 환자에게 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암에 걸린 환자에서 종양의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
추가 태양에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를, 예컨대 암 환자와 같은 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 예컨대 암 환자와 같은 환자에서 암 세포에 대해 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC)을 유도하는 방법을 제공한다.
본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제로부터 선택된다. 본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체로부터 선택된다.
본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체이다. 본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙(TECENTRIQ; RG7446; MPDL3280A; R05541267), 두르발루맙(MEDI4736), BMS-936559, 아벨루맙(바벤시오), 로다폴리맙(LY3300054), CX-072(프로크레임-CX-072), FAZ053, KN035, 또는 MDX-1105이다.
본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제이다. 본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체이다. 본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙(Yervoy; Bristol Myers Squibb), 트레멜리무맙(Pfizer/Medlmmune), 트레빌리주맙, AGEN-1884(Agenus) 또는 ATOR-1015이다.
본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 살아있는 세포의 표면 상에 존재하는 CLDN18.2의 천연 에피토프에 결합한다. 본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 모노클로날, 키메라 또는 인간화 항체, 또는 항체의 단편이다. 본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 독소, 방사성 동위원소, 약물 또는 세포독성제와 같은 치료제에 커플링된다.
본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 CLDN18.2의 제1 세포외 루프에 결합한다.
본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 보체-의존적 세포독성(CDC) 매개 용해, 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 매개 용해, 세포자멸사 유도 및 증식 억제 중 적어도 1종에 의한 세포 살해를 매개한다.
본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체이다:
(i) 수탁번호 DSM ACC2737, DSM ACC2738, DSM ACC2739, DSM ACC2740, DSM ACC2741, DSM ACC2742, DSM ACC2743, DSM ACC2745, DSM ACC2746, DSM ACC2747, DSM ACC2748, DSM ACC2808, DSM ACC2809, 또는 DSM ACC2810로 기탁된 클론으로부터 생성 및/또는 수득가능한 항체,
(ii) (i)에 따른 항체의 키메라화 또는 인간화 형태인 항체,
(iii) (i)에 따른 항체의 특이성을 갖는 항체, 및
(iv) (i)에 따른 항체의, 특히 가변 영역 내의 항원 결합 부위 또는 항원 결합 자리를 포함하고 좋기로는 (i)에 따른 항체의 특이성을 갖는 항체.
본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 서열번호 17에 제시된 서열의 45-52번 위치의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 17에 기재된 서열의 70-77번 위치의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열번호 17에 기재된 서열의 116-126번 위치의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3, 서열번호 24에 기재된 서열의 47-58번 위치의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 24에 기재된 서열의 76-78번 위치의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 서열번호 24에 기재된 서열의 115-123번 위치의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3을 포함한다.
본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 서열번호 32에 제시된 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 중쇄 가변 영역 및/또는 서열번호 39에 제시된 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 서열번호 13 또는 52에 제시된 서열, 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다.
본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 SEQ ID NO: 17 또는 51에 제시된 서열, 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 중쇄 및/또는 SEQ ID NO: 24에 제시된 서열, 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 경쇄를 포함한다.
본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 방법은 항-CLDN18.2 항체를 최대 1000 mg/m2의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 방법은 항-CLDN18.2 항체를 300 내지 600 mg/m2의 용량으로 반복적으로 투여하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 암은 CLDN18.2 양성이다. 본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 암은 위암, 식도암, 췌장암, 폐암, 난소암, 결장암, 간암, 두경부암, 담낭암 및 이들의 전이암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 암은 크루켄버그 종양, 복막 전이 및/또는 림프절 전이이다. 본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 암은 선암종종, 특히 진행성 선암종종이다. 본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 암은 위암, 식도암, 특히 하부 식도암, 식도-위 접합부 암 및 위식도암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, CLDN18.2는 서열번호 1에 따른 아미노산 서열을 갖는다.
추가 태양에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 의약 제제를 제공한다.
본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 의약 제제는 항-CLDN18.2 항체를 포함하는 제1 용기 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 제2 용기를 포함하는 키트이다.
본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 의약 제제는 암 치료를 위한 제제의 사용에 대한 인쇄된 설명서를 추가로 포함한다.
본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 의약 제제는 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 조성물이다.
본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 본 발명의 방법은 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 본원에 개시된 모든 태양의 일 구체예에서, 본 발명의 의약 제제는 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 추가로 포함한다.
세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 CLDN18.2의 발현을 안정화 또는 증가시키는 제제일 수 있다. CLDN18.2의 발현은 좋기로는 암세포의 세포 표면에서 일어난다. 일 구체예에서, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 세포 주기의 적어도 1종의 단계, 좋기로는 G1-단계 이외의 세포 주기의 적어도 1종의 단계에서 세포 주기 정지 또는 세포 축적을 유도하는 제제를 포함한다. 세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 안트라사이클린, 백금 화합물, 뉴클레오사이드 유사체, 탁산, 및 캄프토테신 유사체, 또는 이들의 전구약물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함할 수 있다. 세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 에피루비신, 옥살리플라틴, 시스플라틴, 5-플루오로우라실 또는 카페시타빈과 같은 이의 전구약물, 도세탁셀, 이리노테칸, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 포함할 수 있다. 세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 옥살리플라틴과 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물의 조합, 시스플라틴과 5-플루오로우라실또는 이의 전구약물의 조합, 적어도 1종의 안트라사이클린과 옥살리플라틴의 조합, 적어도 1종의 안트라사이클린과 시스플라틴의 조합, 적어도 1종의 안트라사이클린과 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물의 조합, 적어도 1종의 탁산과 옥살리플라틴의 조합, 적어도 1종의 탁산과 시스플라틴의 조합, 적어도 1종의 탁산과 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물의 조합, 또는 적어도 1종의 캄토테신 유사체와 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물의 조합을 포함할 수 있다. 세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 면역원성 세포사를 유도하는 제제일 수 있다. 면역원성 세포사를 유도하는 제제는 안트라사이클린, 옥살리플라틴 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제를 포함할 수 있다. 세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 에피루비신 및 옥살리플라틴의 조합을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 방법은 적어도 1종의 안트라사이클린, 적어도 1종의 백금 화합물 및 5-플루오로우라실 및 그의 전구약물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명의 의약 제제는 적어도 1종의 안트라사이클린, 적어도 1종의 백금 화합물 및 5-플루오로우라실과 그의 전구약물 중 적어도 1종을 포함한다. 안트라사이클린은 에피루비신, 독소루비신, 다우노루비신, 이다루비신 및 발루비신으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 좋기로는, 안트라사이클린은 에피루비신이다. 백금 화합물은 옥살리플라틴 및 시스플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 뉴클레오사이드 유사체는 5-플루오로우라실 및 그의 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 탁산은 도세탁셀 및 파클리탁셀로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 캄프토테신 유사체는 이리노테칸 및 토포테칸으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일 구체예에서, 본 발명의 방법은 (i) 에피루비신, 옥살리플라틴 및 5-플루오로우라실, (ii) 에피루비신, 옥살리플라틴 및 카페시타빈, (iii) 에피루비신, 시스플라틴 및 5-플루오로우라실, (iv) 에피루비신, 시스플라틴 및 카페시타빈, (v) 폴린산, 옥살리플라틴 및 5-플루오로우라실, (vi) 폴린산, 옥살리플라틴 및 카페시타빈, 또는 (vii) 옥살리플라틴 및 카페시타빈을 투여하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, 본 발명의 의약 제제는 (i) 에피루비신, 옥살리플라틴 및 5-플루오로우라실, (ii) 에피루비신, 옥살리플라틴 및 카페시타빈, (iii) 에피루비신, 시스플라틴 및 5-플루오로우라실, (iv) 에피루비신, 시스플라틴 및 카페시타빈, (v) 폴린산, 옥살리플라틴 및 5-플루오로우라실, (vi) 폴린산, 옥살리플라틴 및 카페시타빈, 또는 (vii) 옥살리플라틴 및 카페시타빈을 포함한다.
항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제, 및 임의로 세포독성제 및/또는 세포증식억제제는, 의약 제제에 혼합물로서 또는 서로 별개로 존재할 수 있다. 의약 제제는 CLDN18.2 항체를 포함하는 제1 용기 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 용기, 및 선택적으로 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 포함하는 용기를 포함하는 키트일 수 있다. 의약 제제는 암 치료를 위한 제제의 사용, 특히 본 발명의 방법에서의 사용을 위한 인쇄된 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 의약 제제, 특히 면역 체크포인트 억제제 및 세포독성제 및/또는 세포증식억제제의 상이일 구체예는 본 발명의 방법에 대해 상기 기재된 바와 같다.
본 발명은 또한 치료에 사용하기 위한 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제와 같은 본원에 기재된 제제들을 제공한다. 일 구체예에서, 이러한 요법은 본원에 기재된 것과 같은 암 질환을 비롯한 CLDN18.2를 발현하는 세포와 관련된 질환을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 면역 체크포인트 억제제, 및 임의로 세포독성제 및/또는 세포증식억제제와의 조합 투여를 위해 본원에 기재된 방법에서 사용하기 위한, 항-CLDN18.2 항체와 같은 본원에 기재된 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 항-CLDN18.2 항체와 같은 본원에 기재된 제제의, 본 발명에 기재된 방법에 사용되기 위한, 예컨대 면역 체크포인트 억제제, 및 임의로 세포독성제 및/또는 세포증식억제제와의 조합 투여를 위한 방법에 사용되기 위한 의약 조성물의 제조를 위한 용도 역시도 제공한다.
일 태양에서, 본 발명은 환자에게 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 암을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 항-CLDN18.2 항체를 제공한다. 추가 태양에서, 본 발명은 암에 걸린 환자에게 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암 환자에서 종양의 성장을 억제하는 방법에 사용하기 위한 항-CLDN18.2 항체를 제공한다. 추가 태양에서, 본 발명은 환자, 예를 들어 암에 걸린 환자에게 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자, 예를 들어 암에 걸린 환자의 암세포에 대해 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)을 유도하는 방법에 사용하기 위한 항-CLDN18.2 항체를 제공한다. 이들 태양의 바람직일 구체예는 본 발명의 방법에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일 태양에서, 본 발명은 환자에게 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 암을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 면역 체크포인트 억제제를 제공한다. 추가 태양에서, 본 발명은 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암 환자에서 종양의 성장을 억제하는 방법에 사용하기 위한 면역 체크포인트 억제제를 제공한다. 추가 태양에서, 본 발명은 환자, 예를 들어 암에 걸린 환자에게 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC)을 유도하는 방법에 사용되기 위한 면역 체크포인트 억제제를 제공한다. 이들 태양의 바람직한 구체예는 본 발명의 방법에 대해 전술한 바와 같다.
일 태양에서, 본 발명은 환자의 암을 치료 또는 예방하는 방법에 사용하기 위한 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를 제공한다. 추가 태양에서, 본 발명은 암 환자에서 종양의 성장을 억제하는 방법에 사용하기 위한 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를 제공한다. 추가 태양에서, 본 발명은 환자, 예를 들어 암에 걸린 환자에서 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)을 유도하는 방법에 사용되기 위한 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를 제공한다. 이들 태양의 바람직일 구체예는 본 발명의 방법에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일 태양에서, 본 발명은 환자에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물의 제조를 위한 면역 체크포인트 억제제의 용도를 제공하며, 여기서 면역 체크포인트 억제제는 항-CLDN18.2 항체와 함께 투여된다. 추가 태양에서, 본 발명은 암 환자에서 종양의 성장을 억제하기 위한 의약 조성물의 제조를 위한 면역 체크포인트 억제제의 용도를 제공하며, 여기서 면역 체크포인트 억제제는 항-CLDN18.2 항체와 함께 투여된다. 추가 태양에서, 본 발명은 환자, 예를 들어, 암 환자에서 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 유도용 의약 조성물의 제조를 위한 면역 체크포인트 억제제의 용도를 제공하며, 여기서 면역 체크포인트 억제제는 항-CLDN18.2 항체와 함께 투여된다. 이들 태양의 바람직일 구체예는 본 발명의 방법에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일 태양에서, 본 발명은 면역 체크포인트 억제제가 항-CLDN18.2 항체와 함께 투여되는, 환자의 암 치료 또는 예방용 의약 조성물의 제조를 위한 면역 체크포인트 억제제의 용도를 제공한다. 추가의 태양에서, 본 발명은 암 환자에서 종양의 성장을 억제하기 위한 의약 조성물의 제조를 위한 면역 체크포인트 억제제의 용도를 제공하며, 여기서 면역 체크포인트 억제제는 항-CLDN18.2 항체와 함께 투여된다. 추가 태양에서, 본 발명은 환자, 예를 들어, 암에 걸린 환자에서 암세포에 대한 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)을 유도하기 위한 의약 조성물의 제조를 위한 면역 체크포인트 억제제의 용도를 제공하며, 여기서 면역 체크포인트 억제제는 항-CLDN18.2 항체와 함께 투여된다. 이들 태양의 바람직일 구체예는 본 발명의 방법에 대해 상기 기재된 바와 같다.
일 태양에서, 본 발명은 환자에서 암을 치료 또는 예방하기 위한 의약 조성물의 제조를 위한 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제의 용도를 제공한다. 추가 태양에서, 본 발명은 암 환자에서 종양의 성장을 억제하기 위한 의약 조성물의 제조를 위한 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제의 용도를 제공한다. 추가의 태양에서, 본 발명은 환자, 예를 들어, 암에 걸린 환자에서 암세포에 대한 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)을 유도하기 위한 의약 조성물의 제조를 위한 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제의 용도를 제공한다. 이들 태양의 바람직일 구체예는 본 발명의 방법에 대해 상기 기재된 바와 같다.
본원에 기재된 태양의 일 구체예에서, 본원에 기재된 치료는 환자의 면역요법적 치료를 포함한다. 본원에 기재된 태양의 일 구체예에서, 본원에 기재된 치료는 환자에서 암 세포의 면역-매개 억제 또는 파괴를 유도하는 것을 포함한다. 본원에 기재된 태양의 일 구체예에서, 본원에 기재된 치료는 환자에서 면역 세포-매개 억제 또는 암세포의 파괴를 유도하는 것을 포함한다. 본원에 기재된 태양의 일 구체예에서, 본원에 기재된 치료는 환자에서 암세포의 T 세포-매개된 억제 또는 파괴를 유도하는 것을 포함한다. 본원에 기재된 태양의 일 구체예에서, 본원에 기재된 치료는 환자에서 암세포의 NK 세포-매개된 억제 또는 파괴를 유도하는 것을 포함한다. 본원에 기재된 태양의 일 구체예에서, 본원에 기재된 치료는 환자의 암세포에 대한 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)을 유도하는 것을 포함한다. 일 구체예에서, ADCC는 NK 세포에 의해 적어도 부분적으로 매개된다. 본원에 기재된 태양의 일 구체예에서, 본원에 기재된 치료는 환자의 암 세포에 대해 보체 의존성 세포독성(CDC)을 유도하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 태양의 일 구체예에서, 면역 체크포인트 억제제의 투여는 항-CLDN18.2 항체의 항종양 효능을 증가시킨다. 본원에 기재된 태양의 일 구체예에서, 면역 체크포인트 억제제의 투여는 항-CLDN18.2 항체의 효능을 증가시켜 환자에서 암 세포의 면역-매개 억제 또는 파괴를 유도한다. 본원에 기재된 태양의 일 구체예에서, 면역 체크포인트 억제제의 투여는 항-CLDN18.2 항체의 효능을 증가시켜 환자에서 암 세포의 면역 세포-매개 억제 또는 파괴를 유도한다. 본원에 기재된 태양의 일 구체예에서, 면역 체크포인트 억제제의 투여는 항-CLDN18.2 항체의 효능을 증가시켜 환자에서 암세포의 T 세포-매개된 억제 또는 파괴를 유도한다. 본원에 기재된 태양의 일 구체예에서, 면역 체크포인트 억제제의 투여는 항-CLDN18.2 항체의 효능을 증가시켜 환자에서 암 세포의 NK 세포-매개된 억제 또는 파괴를 유도한다. 본원에 기재된 태양의 일 구체예에서, 면역 체크포인트 억제제의 투여는 항-CLDN18.2 항체의 효능을 증가시켜 환자의 암 세포에 대한 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC)을 유도한다. 본원에 기재된 태양의 일 구체예에서, 면역 체크포인트 억제제의 투여는 항-CLDN18.2 항체의 효능을 증가시켜 환자의 암 세포에 대한 보체 의존성 세포독성 (CDC)을 유도한다. 본원에 기재된 태양의 일 구체예에서, 면역 체크포인트 억제제의 투여는 상승적 방식으로 항-CLDN18.2 항체의 효능을 증가시킨다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
도 1. CLS-103 LVT-뮤린CLDN18.2 동계 종양에 대한 IMAB362 및 항-mPD-1 Ab와의 병용 요법의 효과
도 2. CLS-103 LVT-뮤린CLDN18.2 동계 종양에 대한 IMAB362 및 항-mPD-1 Ab 병용 요법의 효과 - 처리된 모든 마우스에 대한 스파이더 플롯 분석
도 3. CLS-103 LVT-뮤린CLDN18.2 동계 종양에 대한 IMAB362 및 항-mPD-1 Ab 병용 요법의 장기적인 효과 - 모든 처리된 마우스에 대한 스파이더 플롯 분석
도 4. CLS-103 LVT-뮤린CLDN18.2 동계 종양에 대한 IMAB362 및 항-mPD-1 Ab와의 병용 요법의 장기 효과
도 5. CLS-103 LVT-뮤린CLDN18.2 동계 종양에 대한 IMAB362 및 항-mCTLA-4 Ab와의 병용 요법의 효과
도 6. CLS-103 LVT-뮤린CLDN18.2 동계 종양에 대한 IMAB362 및 항-mCTLA-4 Ab 병용 요법의 효과 - 처리된 모든 마우스에 대한 스파이더 플롯 분석
도 7. CLS-103 LVT-뮤린CLDN18.2 동계 종양에 대한 IMAB362 및 항-mPD-L1 Ab와의 병용 요법의 효과
도 8. CLS-103 LVT-뮤린CLDN18.2 동계 종양에 대한 IMAB362 및 항-mPD-L1 Ab 병용 요법의 효과 - 처리된 모든 마우스에 대한 스파이더 플롯 분석
발명의 상세한 설명
본 발명이 아래에 상세하게 설명되어 있지만, 본 발명은 다양할 수 있으므로 여기에 설명된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약으로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본 명세서에서 사용된 용어는 단지 특정 실시예를 설명하기 위한 것이며, 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
이하, 본 발명의 구성요소에 대하여 설명한다. 이러한 요소는 특정 실시예와 함께 나열되지만, 추가 실시예를 생성하기 위해 임의의 방식 및 임의의 수로 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 다양하게 설명된 실시예 및 바람직한 실시예는 본 발명을 명시적으로 설명된 실시예로만 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이 설명은 명시적으로 설명된 실시예를 임의의 수의 개시된 및/또는 바람직한 요소와 결합하는 실시예를 지원하고 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 더욱이, 본 출원에서 설명된 모든 요소의 임의의 순열 및 조합은 문맥이 달리 지시하지 않는 한 본 출원의 설명에 의해 개시되는 것으로 간주되어야 한다.
좋기로는, 본원에서 사용된 용어들은 "A multilingual glossary of biotechnological terms: (IUPAC Recommendations)", H.G.W. Leuenberger, B. Nagel, 및 H. Koelbl, Eds., Helvetica Chimica Acta, CH-4010 Basel, Switzerland, (1995)에 정의되어 있다.
본 발명의 실시는, 달리 언급되지 않는 한, 본 발명이 속한 기술 분야의 문헌에 설명된 화학, 생화학, 세포생물학, 면역학 및 재조합 DNA 기술의 통상적인 방법을 이용한다(참조: 예컨대, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, J. Sambrook et al. eds., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor 1989).
이 명세서 및 뒤이은 청구항 전반에 걸쳐서, 문맥이 다르게 요구하지 않는 한, 단어 "포함" 및 "포함한다" 및 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 멤버, 멤버의 정수 또는 단계 또는 그룹, 정수들, 단계들 또는 그룹들을 포함하는 것을 함축하는 것으로 이해될 것이고, 다른 멤버, 멤버의 다른 정수 또는 단계 또는 그룹들, 정수들 또는 단계들을 배제하는 것으로 이해되서는 아니되며, 다만, 일부 실시양태에서 이러한 다른 구성원, 정수 또는 단계 또는 구성원 그룹, 정수 또는 단계는 제외될 수 있으나, 청구 대상은 명시된 구성원, 정수 또는 단계 또는 구성원 그룹, 정수 또는 단계의 포함으로 구성된다. 발명을 기술하는 문맥(특히 청구항의 문맥)에서 사용되는 용어 "일" 및 "하나" 및 "그" 및 유사한 언급은, 본 명세서에 다르게 지시되거나 문맥에 의해 명백히 모순되는 것이 아닌 한, 단수 및 복수 모두를 커버하는 것을 해석될 것이다. 본 명세서에서 값의 범위의 인용은, 그 범위 이내에 속하는 각각의 분리된 값을 개별적으로 언급하는 것을 단지 속기의 방법으로 제공하기 위해 의도된 것이다. 본 명세서에서 다르게 지시하지 않는 한, 각각의 개별 값은 그들이 마치 본 명세서에 개별적으로 언급된 것과 같이 본 명세서에 혼입된다. 본 명세서에 기술된 모든 방법은, 본 명세서에 다르게 지시되거나, 문맥에 의해 명백히 모순되는 것이 아닌 한, 적절한 임의의 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 및 모든 예시 또는 예시적인 언어(예컨대, "와 같은")의 사용은 단지 발명을 더 잘 기술하려는 의도일 뿐이고, 다르게 청구되는 발명의 범위에 제한을 가하고자 하는 의도가 아니다. 명세서에 사용된 그 어떠한 언어도, 발명의 실행에 필수적인 임의의 비-청구된 요소를 지시하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
이 명세서 전반에 걸쳐 여러 문서가 인용된다. 전술 또는 후술되는 각 문서(모든 특허, 특허 출원, 과학 간행물, 제조업체의 사양, 지침 등 포함)는 그 전체가 참조로 본원에 통합된다. 본 명세서의 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 개시보다 선행할 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
용어 "CLDN18"은 클라우딘 18과 관련되며, 클라우딘 18 스플라이스 변이체 1(클라우딘 18.1(CLDN18.1)) 및 클라우딘 18 스플라이스 변이체 2(클라우딘 18.2(CLDN18.2))를 비롯하여, 임의의 변이체를 포함한다.
용어 "CLDN18.2"는 좋기로는 인간 CLDN18.2에 관한 것이고, 특히 좋기로는 서열목록의 서열번호 1에 따른 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열의 변이체를 포함하거나 이로 구성된 단백질에 관한 것이다.
용어 "CLDN18.1"은 좋기로는 인간 CLDN18.1, 특히 좋기로는 서열목록의 SEQ ID NO: 2에 따른 아미노산 서열 또는 상기 아미노산 서열의 변이체를 포함하거나 이로 구성된 단백질에 관한 것이다.
본 발명에 따른 용어 "변이체"는 특히 돌연변이체, 스플라이스 변이체, 형태, 이소형, 대립유전자 변이체, 종 변이체 및 종 상동체, 특히 자연적으로 존재하는 것들을 지칭한다. 대립유전자 변이체는 유전자의 정상 서열 변경과 관련되며, 그 유의성은 종종 불분명한다. 완전한 유전자 시퀀싱은 종종 주어진 유전자에 대한 수많은 대립형질 변이체를 식별한다. 종 상동체는 주어진 핵산 또는 아미노산 서열과 기원이 다른 종의 핵산 또는 아미노산 서열이다. "변이체"라는 용어는 번역 후 변형된 변이체 및 형태 변이체를 모두 포함한다.
본 발명에서, 용어 "CLDN18.2 양성 암"은 좋기로는 암세포의 표면에서 CLDN18.2를 발현하는 상기 암세포를 포함하는 암을 의미한다.
"세포 표면"은 당업계에서 통상적인 의미에 따라 사용되며, 따라서 단백질 및 기타 분자에 의해 결합에 접근 가능한 세포 외부를 포함한다.
CLDN18.2가 세포 표면에 위치하고 세포에 첨가된 CLDN18.2-특이적 항체에 의해 결합에 접근가능하다면 CLDN18.2는 세포 표면에서 발현된다.
본 발명에 따르면, CLDN18.2는 발현 수준이 위 세포 또는 위 조직에서의 발현과 비교하여 더 낮은 경우 세포에서 실질적으로 발현되지 않는다. 좋기로는, 발현 수준은 위 세포 또는 위 조직에서의 발현의 10% 미만, 좋기로는 5%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1% 또는 0.05% 미만이거나 심지어 더 낮은 것이 바람직하다. 좋기로는, CLDN18.2는 발현 수준이 위 이외의 비암성 조직에서의 발현 수준을 2배 이하, 좋기로는 1.5배 이하로 초과하거나, 좋기로는 상기 비-암성 조직에서의 발현 수준을 초과하지 않을 경우, 세포에서 실질적으로 발현되지 않는다. 좋기로는, 발현 수준이 검출 한계 미만인 경우 및/또는 발현 수준이 너무 낮아 세포에 첨가된 CLDN18.2-특이적 항체에 의한 결합을 허용하지 않는 경우 CLDN18.2는 세포에서 실질적으로 발현되지 않는다.
본 발명에 따르면, CLDN18.2는 발현 수준이 위 이외의 비암성 조직에서의 발현 수준을 좋기로는 2배 이상, 좋기로는 10배, 100배, 1000배, 또는 10000 배 이상 초과하는 경우 세포에서 발현된다. 좋기로는, CLDN18.2는 발현 수준이 검출 한계를 초과하는 경우 및/또는 발현 수준이 세포에 첨가된 CLDN18.2-특이적 항체에 의한 결합을 허용하기에 충분히 높은 경우 세포에서 발현된다. 좋기로는, 세포에서 발현되는 CLDN18.2는 상기 세포의 표면에서 발현되거나 노출된다.
본 발명에 따르면, 용어 "질병"은 암, 특히 본원에 기재된 암 형태를 비롯한 임의의 병리학적 상태를 지칭한다. 본 명세서에서 암 또는 특정 형태의 암에 대한 임의의 언급은 또한 이의 암 전이를 포함한다. 바람직한 일 실시양태에서, 본 출원에 따라 치료될 질환은 CLDN18.2를 발현하는 세포를 포함한다.
"CLDN18.2를 발현하는 세포와 관련된 질병" 또는 유사한 표현은 본 발명에 따라 CLDN18.2가 병든 조직 또는 기관의 세포에서 발현된다는 것을 의미한다. 일 구체예에서, 질병이 있는 조직 또는 기관의 세포에서 CLDN18.2의 발현은 건강한 조직 또는 기관에서의 상태와 비교하여 증가된다. 증가는 적어도 10%, 특히 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 100%, 적어도 200%, 적어도 500%, 적어도 1000%, 적어도 10000% 또는 심지어 그 이상의 증가를 일컫는다. 일 구체예에서, 발현은 병든 조직에서만 발견되는 반면, 건강한 조직에서의 발현은 억제된다. 본 발명에 따르면, CLDN18.2를 발현하는 세포와 관련된 질병은 암 질병을 포함한다. 또한, 본 발명에 따르면, 암 질환은 좋기로는 암세포가 CLDN18.2를 발현하는 질환이다.
본원에 사용된 "암 질환" 또는 "암"은 비정상적으로 조절된 세포 성장, 증식, 분화, 유착 및/또는 이동을 특징으로 하는 질환을 포함한다. "암 세포"는 빠르고 제어되지 않는 세포 증식에 의해 성장하고 새로운 성장을 개시하는 자극이 중단된 후에도 계속 성장하는 비정상적인 세포를 의미한다. 좋기로는, "암 질환"은 CLDN18.2를 발현하는 세포와 CLDN18.2를 발현하는 암세포를 특징으로 한다. CLDN18.2를 발현하는 세포는 좋기로는 암세포, 좋기로는 본 명세서에 기재된 암의 세포이다.
"선암종"은 샘 조직에서 발생하는 암이다. 이 조직은 또한 상피 조직으로 알려진 더 큰 조직 카테고리의 일 부분이다. 상피 세포는 피부, 샘 및 몸의 체강 및 기관에 정렬하는 다양한 다른 조직을 포함한다. 상피층은 발생학상으로 외배엽, 내배엽 및 중배엽으로부터 유래한다. 선암종으로서 분류되기 위해서 세포가 분비 성질을 가지는한, 샘의 일부일 필요는 없다. 이러한 악성 종양의 형태는 인간을 포함하는 몇몇 고등 동물에서 발생할 수 있다. 잘 분화된 선암종은 그들이 유래한 샘 조직을 닮는 경향이 있는 반면에, 잘 분화되지 못한 것은 그러하지 아니하다. 생검으로부터 세포를 염색하는 것에 의하여, 병리학자들은 종양이 선암종인지 또는 다른 형태의 암인지 결정할 것이다. 선암종은 몸체의 도처에 위치하는 샘의 특성상 신체의 많은 조직에서 발생할 수 있다. 각각의 샘은 동일한 물질을 분비하지 않을 수도 있는 반면, 세포에 외분비 기능이 있는 한 그것은 샘으로 여겨지며, 따라서 그것의 악성 형태를 선암종으로 명명한다. 악성 선암종은 다른 조직을 침범하고, 그렇게 하기에 충분한 시간이 주어지는 경우 종종 전이된다. 난소 선암종은 가장 흔한 난소 악성 종양의 형태이다. 그것은 장액 및 점액소의 선암종, 투명세포 선암종 및 자궁내막양 선암종을 포함한다.
"전이(metastasis)"는 원래 위치로부터 신체의 다른 일부에 암 세포들의 전이를 의미한다. 전이의 형성은 매우 복잡한 과정이고, 초기 종양으로부터 악성 세포들의 분리, 세포외 기질의 침입, 체강 및 혈관에 들어가기 위한 내피 기저막의 통과, 그리고나서, 혈액에 의해 운반된 후, 표적 기관으로의 침투에 의존한다. 최종적으로, 표적 사이트에서 새로운 종양의 성장은 혈관신생에 의한다. 종양 전이는 초기 종양의 제거 후에도 자주 일어날 수 있는데, 왜냐하면 종양 세포들 또는 성분들이 남아있을 수 있고, 전이 잠재력을 발달시킬 수 있기 때문이다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 "전이"라는 용어는 초기 종양 및 국부적 림프 절계로부터 떨어진 전이에 관한 것인 "원격 전이(distant metastasis)"에 관한 것이다. 일 구체예에서, 본 발명에 따른 용어 "전이"는 림프절 전이에 관한 것이다. 본 발명의 요법을 사용하여 치료할 수 있는 전이의 한 가지 특정 형태는 1차 부위로서 위암으로부터 기원하는 전이이다. 바람직일 구체예에서, 이러한 위암 전이는 크루켄버그 종양, 복막 전이 및/또는 림프절 전이이다.
크루켄버그 종양은 전체 난소 종양의 1~2%를 차지하는 드문 전이성 난소 종양이다. Krukenberg 종양의 예후는 여전히 매우 불량하며 Krukenberg 종양에 대한 확립된 치료법은 없다. 크루켄버그 종양은 난소의 전이성 인장 고리 세포 선암종이다. 위는 대부분의 Krukenberg 종양 사례의 주요 부위이다(70%). 결장, 충수 및 유방의 암종(주로 침윤성 소엽 암종)은 그 다음으로 가장 흔한 원발성 부위이다. 드물게 담낭, 담도, 췌장, 소장, Vater 팽대부, 자궁경부 및 방광/요강의 암종에서 기원하는 크루켄버그 종양의 사례가 보고되었다. 원발성 암의 진단과 이후의 난소 침범 발견 사이의 간격은 일반적으로 6개월 이하이지만 더 긴 기간도 보고된 바 있다. 많은 경우에 원발성 종양은 매우 작아 발견하지 못할 수 있다. 위 또는 다른 장기의 이전 암종의 병력은 사례의 20-30%에서만 얻을 수 있다. 크루켄버그 종양은 위-난소 축에서 가장 흔하게 발생하는 암의 선택적 확산의 한 예이다. 이 종양 확산 축은 역사적으로 많은 병리학자들의 관심을 끌었으며, 특히 위 신생물이 다른 조직의 침범 없이 난소로 선택적으로 전이된다는 사실이 밝혀졌을 때 더욱 그러하였다. 위암이 난소로 전이되는 경로는 오랫동안 미스터리였으나 이제는 역행성 림프관 전이가 가장 가능성이 높은 전이 경로임이 분명해졌다. 크루켄버그 종양이 있는 여성은 일반적으로 평균 연령이 45세인 50대에 있기 때문에 전이성 암종 환자에게 비정상적으로 젊은 경향이 있다. 이 젊은 분포 연령은 부분적으로 젊은 여성에서 위 인장 고리 세포 암종의 빈도 증가와 관련될 수 있다. 일반적으로 나타나는 증상은 일반적으로 난소 침범과 관련이 있으며, 가장 흔한 것은 복통과 팽만이다(주로 양측성 및 종종 큰 난소 덩어리로 인함). 나머지 환자는 비특이적 위장 증상이 있거나 무증상이다. 또한 크루켄버그 종양은 난소 기질에 의한 호르몬 생산으로 인한 남성화와 관련이 있는 것으로 보고되었다. 복수는 증례의 50%에서 존재하며 일반적으로 악성 세포를 나타낸다. Krukenberg 종양은 보고된 사례의 80% 이상에서 양측성이다. 난소는 일반적으로 돌출된 윤곽으로 비대칭으로 확대된다. 단면 표면은 노란색 또는 흰색이며; 이들은 때때로 낭성이지만 일반적으로 고체이다. 중요한 것은, 크루켄버그 종양이 있는 난소의 피막 표면은 일반적으로 매끄럽고 유착이나 복막 침착이 없다는 것이다. 참고로 난소로의 다른 전이성 종양은 표면 이식과 관련된 경향이 있다. 이것은 크루켄베르크 종양의 전체적인 형태가 기만적으로 원발성 난소 종양으로 나타날 수 있는 이유를 설명할 수 있다. 그러나 Krukenberg 종양의 양측성은 전이 특성과 일치한다. Krukenberg 종양이 있는 환자는 전반적으로 사망률이 상당히 높다. 대부분의 환자는 2년 이내에 사망한다(중앙 생존, 14개월). 여러 연구에 따르면 난소로의 전이가 발견된 후 원발성 종양이 확인되면 예후가 좋지 않으며, 원발성 종양이 은폐된 상태로 남아 있으면 예후가 더 나빠진다. Krukenberg 종양에 대한 최적의 치료 전략은 문헌에 명확하게 확립되어 있지 않다. 외과적 절제술을 시행해야 하는지 여부는 적절하게 다루어지지 않았다. 화학 요법이나 방사선 요법은 크루켄버그 종양 환자의 예후에 유의한 영향을 미치지 않다.
본 문맥에서, "치료", "치료하는" 또는 "치료적 개입"이라는 용어는 질병 또는 장애와 같은 병태를 퇴치할 목적으로 대상을 관리 및 보살피는 것과 관련된다. 이 용어는 증상 또는 합병증을 완화하기 위한 것이거나, 질병, 장애 또는 상태의 진행을 지연시키기 위한 것이거나, 증상 및 합병증을 완화 또는 경감시키고/경감시키거나 질병, 장애 또는 병태를 치유 또는 제거하거나, 병태를 예방하기 위해 치료학적 유효 화합물의 투여하는 것과 같이, 대상체가 앓고 있는 주어진 병태의 모든 치료 스펙트럼을 포함하는 것으로, 여기서 예방은 질병 퇴치를 목적으로 개체을 관리 및 보살피는 것으로 이해되어야 한다.
"치료적 치료(therapeutic treatment)"라는 용어는 개체의 건강 상태를 개선하고/하거나 개체의 수명을 연장(증가)시키는 모든 치료에 관한 것이다. 상기 치료는 개체의 질병을 제거하고, 질병의 발달을 정지 또는 지연시키고, 개체의 질병 발달을 억제하거나 지연시키고, 개체의 증상의 빈도 또는 중증도를 감소시키고/감소시키거나 현재 또는 이전에 질병을 앓은 적이 있는 개체의 재발을 시키는 것일 수 있다.
"예방적 치료(prophylactic treatment)" 또는 "예방적 치료(preventive treatment)"라는 용어는 질병이 개인에게 발생하는 것을 방지하기 위한 모든 처치와 관련된다. 상기 두 용어는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
"개체" 및 "대상체"이라는 용어는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 이 용어들은 질병이나 장애(예컨대 암)에 걸릴 수 있거나 걸리기 쉽지만 질병 또는 장애가 있거나 없을 수 있는 인간 또는 다른 포유동물(예컨대 마우스, 쥐, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 양, 말 또는 영장류)을 의미한다. 많은 구체예에서, 개체는 인간이다. "개체" 및 "대상체"는 특별한 언급이 없는 한 특정 연령을 의미하는 것이 아니므로 성인, 노인, 어린이, 신생아를 모두 포함한다. 본 개시내용의 실시형태에서, "개체" 또는 "피험자"는 "환자"이다.
"환자"라는 용어는 치료를 위한 개체 또는 대상체, 특히 질병에 걸린 개체 또는 대상체를 의미한다.
본원에 사용된 "면역 체크포인트"는 면역계의 조절자, 특히 항원의 T 세포 수용체 인식의 진폭 및 품질을 조절하는 공동-자극 및 억제 신호를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트는 억제 신호이다. 특정 실시양태에서, 억제 신호는 PD-1과 PD-L1 및/또는 PD-L2 사이의 상호작용이다. 특정 실시양태에서, 억제 신호는 CD28 결합을 대체하기 위한 CTLA-4와 CD80 또는 CD86 사이의 상호작용이다. 특정 실시양태에서 억제 신호는 LAG-3과 MHC 클래스 II 분자 사이의 상호작용이다. 특정 실시양태에서, 억제 신호는 TIM-3과 하나 이상의 그의 리간드, 예컨대 갈렉틴 9, PtdSer, HMGB1 및 CEACAM1 사이의 상호작용이다. 특정 실시양태에서, 억제 신호는 하나 또는 여러 KIR과 그의 리간드 사이의 상호작용이다. 특정 실시양태에서, 억제 신호는 TIGIT와 그의 리간드, PVR, PVRL2 및 PVRL3 중 하나 이상 사이의 상호작용이다. 특정 실시양태에서, 억제 신호는 CD94/NKG2A와 HLA E 사이의 상호작용이다. 특정 실시양태에서, 억제 신호는 VISTA와 그의 결합 파트너(들) 사이의 상호작용이다. 특정 실시양태에서, 억제 신호는 하나 이상의 Siglec과 그의 리간드 사이의 상호작용이다. 특정 실시양태에서, 억제 신호는 GARP와 그의 리간드 중 하나 이상 사이의 상호작용이다. 특정 실시양태에서, 억제 신호는 CD47과 SIRPα 사이의 상호작용이다. 특정 실시양태에서, 억제 신호는 PVRIG와 PVRL2 사이의 상호작용이다. 특정 실시양태에서, 억제 신호는 CSF1R과 CSF1 사이의 상호작용이다. 특정 실시양태에서, 억제 신호는 BTLA와 HVEM 사이의 상호작용이다. 특정 실시양태에서, 억제 신호는 아데노신 경로의 일부, 예를 들어 CD39 및 CD73에 의해 생성되는, 아데노신과 A2AR 및/또는 A2BR 간의 상호작용이다. 특정 실시양태에서, 억제 신호는 B7-H3과 그의 수용체 및/또는 B7-H4와 그의 수용체 사이의 상호작용이다. 특정 실시양태에서, 억제 신호는 IDO, CD20, NOX 또는 TDO에 의해 매개된다.
"프로그램된 사멸-1(Programmed Death-1: PD-1)" 수용체는 CD28 패밀리에 속하는 면역억제 수용체를 지칭한다. PD-1은 생체내에서 이전에 활성화된 T 세포에서 주로 발현되고 PD-L1(B7-H1 또는 CD274로도 알려짐) 및 PD-L2(B7-DC 또는 CD273으로도 알려짐)의 두 리간드에 결합한다. 본원에 사용된 용어 "PD-1"은 인간 PD-1(hPD-1), hPD-1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-1과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. "프로그램된 사멸 리간드-1(PD-L1)"은 PD-1에 대한 결합 시 T 세포 활성화 및 사이토카인 분비를 하향 조절하는 PD-1에 대한 2개의 세포 표면 당단백질 리간드 중 하나(다른 하나는 PD-L2임)이다. 본원에 사용된 용어 "PD-L1"은 인간 PD-L1(hPD-L1), hPD-L1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-L1과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "PD-L2"는 인간 PD-L2(hPD-L2), hPD-L2의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPD-L2와 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. PD-1의 리간드(PD-L1 및 PD-L2)는 수지상 세포 또는 대식세포와 같은 항원 제시 세포 및 기타 면역 세포의 표면에서 발현된다. PD-1이 PD-L1 또는 PD-L2에 결합하면 T 세포 활성화가 하향 조절된다. PD-L1 및/또는 PD-L2를 발현하는 암세포는 PD-1을 발현하는 T 세포를 차단하여(switch off) 항암 면역 반응을 억제할 수 있다. PD-1과 그의 리간드 사이의 상호작용은 종양 침윤 림프구의 감소, T 세포 수용체 매개 증식의 감소 및 암세포에 의한 면역 회피를 초래한다. 면역 억제는 PD-1과 PD-L1의 국부적 상호작용을 억제함으로써 역전될 수 있으며, 그 효과는 PD-1과 PD-L2의 상호작용도 차단될 때 부가적이다.
"세포독성 T 림프구 관련 항원-4(CTLA-4)"(CD152로도 알려짐)는 T 세포 표면 분자이며 면역글로불린 슈퍼패밀리의 구성원이다. 이 단백질은 CD80(B7-1) 및 CD86(B7-2)에 결합하여 면역 체계를 하향조절한다. 본원에 사용된 용어 "CTLA-4"는 인간 CTLA-4(hCTLA-4), hCTLA-4의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hCTLA-4와 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. CTLA-4는 CD80 및 CD86에 대해 훨씬 더 높은 결합 친화도를 갖는 자극성 체크포인트 단백질 CD28의 상동체이다. CTLA4는 활성화된 T 세포의 표면에서 발현되고 그 리간드는 전문 항원제시 세포의 표면에서 발현된다. CTLA-4가 그의 리간드에 결합하면 CD28의 공동 자극 신호가 방지되고 억제 신호가 생성된다. 따라서 CTLA-4는 T 세포 활성화를 하향조절한다.
"Ig 및 ITIM 도메인이 있는 T 세포 면역수용체"(TIGIT, WUCAM 또는 Vstm3으로도 알려짐)는 T 세포 및 자연살해(NK) 세포의 면역 수용체이며 DC, 대식세포 등의 PVR(CD155) 및 PVRL2 (CD112; 넥틴-2) 및 PVRL3 (CD113; 넥틴-3)에 결합하고 T 세포 매개 면역을 조절한다. 본원에 사용된 용어 "TIGIT"는 인간 TIGIT(hTIGIT), hTIGIT의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hTIGIT와 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "PVR"은 인간 PVR(hPVR), hPVR의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPVR과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "PVRL2"는 인간 PVRL2(hPVRL2), hPVRL2의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPVRL2와 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "PVRL3"은 인간 PVRL3(hPVRL3), hPVRL3의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPVRL3과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다.
"B7 패밀리"는 정의되지 않은 수용체를 갖는 억제 리간드를 지칭한다. B7 패밀리는 B7-H3 및 B7-H4를 포함하며, 둘 다 종양 세포 및 종양 침윤 세포에서 상향 조절된다. 본원에 사용된 용어 "B7-H3" 및 "B7-H4"는 인간 B7-H3(hB7-H3) 및 인간 B7-H4(hB7-H4), 이의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 B7-H3 및 B7-H4와 각각 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다.
"B 및 T 림프구 감쇠기(attenuator)"(BTLA, CD272로도 알려짐)는 Th1에서 발현되지만 Th2 세포에서는 발현되지 않는 TNFR 패밀리 구성원이다. BTLA 발현은 T 세포의 활성화 동안 유도되며 특히 CD8+ T 세포의 표면에서 발현된다. 본원에 사용된 용어 "BTLA"는 인간 BTLA(hBTLA), hBTLA의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hBTLA와 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. BTLA 발현은 인간 CD8+ T 세포가 이펙터 세포 표현형으로 분화되는 동안 점진적으로 하향조절된다. 종양-특이적 인간 CD8+ T 세포는 높은 수준의 BTLA를 발현한다. BTLA는 "헤르페스바이러스 진입 매개체"(HVEM, TNFRSF14 또는 CD270으로도 알려짐)에 결합하고 T 세포 억제에 관여한다. 본원에 사용된 용어 "HVEM"은 인간 HVEM(hHVEM), hHVEM의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hHVEM과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. BTLA-HVEM 복합체는 T 세포 면역 반응을 음성적으로 조절한다.
"살해-세포 면역글로불린-유사 수용체"(KIR)는 건강한 세포와 병든 세포 사이의 분화에 관여하는 NK T 세포 및 NK 세포의 MHC 클래스 I 분자에 대한 수용체이다. KIR은 인간 백혈구 항원(HLA) A, B 및 C에 결합하여 정상적인 면역 세포 활성화를 억제한다. 본원에 사용된 용어 "KIR"은 인간 KIR(hKIR), hKIR의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hKIR과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "HLA"는 HLA의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 HLA와 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 KIR은 특히 KIR2DL1, KIR2DL2, 및/또는 KIR2DL3을 의미한다.
"림프구 활성화 유전자-3(LAG-3)"(CD223으로도 알려짐)은 MHC 클래스 II 분자에 결합함으로써 림프구 활성의 억제와 관련된 억제 수용체이다. 이 수용체는 Treg 세포의 기능을 향상시키고 CD8+ 이펙터 T 세포 기능을 억제하여 면역 반응 억제를 유도한다. LAG-3은 활성화된 T 세포, NK 세포, B 세포 및 DC에서 발현된다. 본원에 사용된 용어 "LAG-3"은 인간 LAG-3(hLAG-3), hLAG-3의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다.
"T 세포막 단백질-3(TIM-3)"(HAVcr-2로도 알려짐)은 Th1 세포 반응을 억제하여 림프구 활성을 억제하는 것과 관련된 억제 수용체이다. 그것의 리간드는 다양한 유형의 암에서 상향조절되는 갈렉틴 9(GAL9)이다. 다른 TIM-3 리간드에는 포스파티딜 세린(PtdSer), 고이동성 그룹 단백질 1(HMGB1) 및 암배아 항원 관련 세포 접착 분자 1(CEACAM1)이 포함된다. 본원에 사용된 용어 "TIM-3"은 인간 TIM3(hTIM-3), hTIM-3의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "GAL9"는 인간 GAL9(hGAL9), hGAL9의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "PdtSer"는 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 변이체 및 유사체를 포함한다. 본원에서 사용된 용어 "HMGB1"은 인간 HMGB1(hHMGB1), hHMGB1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "CEACAM1"은 인간 CEACAM1(hCEACAM1), hCEACAM1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다.
"CD94/NKG2A"는 자연 살해 세포 및 CD8+ T 세포의 표면에서 주로 발현되는 억제 수용체이다. 본원에 사용된 용어 "CD94/NKG2A"는 인간 CD94/NKG2A(hCD94/NKG2A), hCD94/NKG2A의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. CD94/NKG2A 수용체는 CD94 및 NKG2A를 포함하는 헤테로다이머이다. 이것은 아마도 HLA-E와 같은 리간드에 결합함으로써 NK 세포 활성화와 CD8+ T 세포 기능을 억제한다. CD94/NKG2A는 자연 살해 세포(NK 세포), 자연 살해 T 세포(NK-T 세포) 및 T 세포(α/β 및 γ/δ)의 사이토카인 방출 및 세포독성 반응을 제한한다. NKG2A는 종양 침윤 세포에서 빈번히 발현되고 HLA-E는 여러 암에서 과발현된다.
"인돌아민 2,3-디옥시게나제"(IDO)는 면역 억제 특성이 있는 트립토판 이화(catabolic) 효소이다. 본원에 사용된 용어 "IDO"는 인간 IDO(hIDO), hIDO의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. IDO는 트립토판 분해에서 트립토판의 키누레닌으로의 전환을 촉매하는 속도 제한 효소이다. 따라서 IDO는 필수 아미노산의 고갈에 관여한다. 이것은 T 세포 및 NK 세포의 억제, Treg 및 골수-유래 억제 세포의 생성 및 활성화, 종양 혈관 신생 촉진에 관여하는 것으로 알려져 있다. IDO는 많은 암에서 과발현되며 종양 세포의 면역계 탈출을 촉진하고 국소 염증에 의해 유도될 때 만성 종양 진행을 촉진하는 것으로 나타났다.
본원에 사용된 "아데노신 작용성 경로" 또는 "아데노신 신호전달 경로"에서 ATP는 엑토뉴클레오티다제 CD39 및 CD73에 의해 아데노신으로 전환되어 억제성 아데노신 수용체인 "아데노신 A2A 수용체"(A2AR, ADORA2A라고도 함) 및 "아데노신 A2B 수용체"(A2BR, ADORA2B라고도 함) 중 하나 이상에 의한 아데노신 결합을 통해 억제성 신호전달을 일으킨다. 아데노신은 면역억제 특성을 갖는 뉴클레오사이드가며 면역 세포 침윤, 세포독성 및 사이토카인 생성을 제한하는 종양 미세 환경에 고농도로 존재한다. 따라서, 아데노신 신호전달은 숙주 면역 시스템 제거를 피하기 위한 암세포의 전략이다. A2AR 및 A2BR을 통한 아데노신 신호전달은 종양 미세 환경에 일반적으로 존재하는 높은 아데노신 농도에 의해 활성화되는 암 치료의 중요한 체크포인트이다. CD39, CD73, A2AR 및 A2BR은 T 세포, 불변 자연 살해 세포, B 세포, 혈소판, 비만 세포 및 호산구를 비롯한 대부분의 면역 세포에서 발현된다. A2AR 및 A2BR을 통한 아데노신 신호전달은 면역 세포의 T 세포 수용체 매개 활성화를 방해하여 Treg의 수를 증가시키고 DC 및 이펙터 T 세포의 활성화를 감소시킨다. 본원에 사용된 용어 "CD39"는 인간 CD39(hCD39), hCD39의 변이체, 이소* 및 종 상동체, 및 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "CD73"은 인간 CD73(hCD73), hCD73의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "A2AR"은 인간 A2AR(hA2AR), hA2AR의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "A2BR"은 인간 A2BR(hA2BR), hA2BR의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다.
"T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억제인자"(VISTA, C10orf54라고도 함)는 PD-L1과 상동성을 나타내지만 조혈 구획으로 제한된 독특한 발현 패턴을 나타낸다. 본 명세서에 사용된 용어 "VISTA"는 인간 VISTA(hVISTA), hVISTA의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. VISTA는 T 세포 억제를 유도하고 종양 내의 백혈구에 의해 발현된다.
"시알산 결합 면역글로불린 유형 렉틴"(Siglec) 패밀리 멤버는 시알산을 인식하고 "자기"와 "비-자기"를 구별하는 데 관여한다. 본원에 사용된 용어 "Siglecs"는 인간 Siglecs(hSiglecs), hSiglecs의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 하나 이상의 hSiglecs를 갖는 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 인간 게놈에는 비제한적인 예로서 Siglec-2, Siglec-3, Siglec-7 및 Siglec-9를 비롯하여 면역억제에 관여하는 여러 Siglec을 포함하는 14개의 Siglec이 있다. Siglec 수용체들은 시알산을 포함하는 글리칸에 결합하지만 시알산 잔기의 연결 위치화학 및 공간적 분포에 대한 인식은 달리한다. 패밀리 멤버들도 뚜렷한 발현 패턴을 가지고 있다. 광범위한 악성 종양은 하나 이상의 Siglecs를 과발현한다.
"CD20"은 B 및 T 세포의 표면에 발현되는 항원이다. CD20의 높은 발현은 B 세포 림프종, 모세포 백혈병, B 세포 만성 림프구성 백혈병 및 흑색종 암 줄기 세포와 같은 암에서 발견될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "CD20"은 인간 CD20(hCD20), hCD20의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다.
"당단백질 A 반복 우세"(GARP)는 면역 관용과 환자의 면역 체계를 벗어나는 종양의 능력에 있어서 중요한 역할을 한다. 본원에 사용된 용어 "GARP"는 인간 GARP(hGARP), hGARP의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. GARP는 말초 혈액의 Treg 세포 및 종양 부위의 종양 침윤 T 세포를 비롯한 림프구에서 발현된다. 이것은 아마도 잠재적인 "변환 성장 인자 β"(TGF-β)에 결합할 것이다. Treg에서 GARP 신호 전달이 중단되면 내성이 감소하고 Treg가 장으로 이동하는 것이 억제되며 세포독성 T 세포의 증식이 증가된다.
"CD47"은 리간드 "신호-조절 단백질 알파"(SIRPα)에 결합하는 막관통 단백질이다. 본원에 사용된 용어 "CD47"은 인간 CD47(hCD47), hCD47의 변이체, 이소
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및 종 상동체, 및 hCD47과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "SIRPα"는 인간 SIRPα(hSIRPα), hSIRPα의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hSIRPα와 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. CD47 신호전달은 세포자멸사, 증식, 접착 및 이동을 포함한 다양한 세포 과정에 관여한다. CD47은 많은 암에서 과발현되며 대식세포에 "나를 먹지 말라"는 신호로 기능한다. 억제성 항-CD47 또는 항-SIRPα 항체를 통한 CD47 신호전달 차단은 암세포의 대식세포 식균작용을 가능하게 하고 암 특이적 T 림프구의 활성화를 촉진한다.
"폴리오바이러스 수용체 관련 면역글로불린 도메인 함유"(PVRIG, CD112R로도 알려짐)는 "폴리오바이러스 수용체-관련 2"(PVRL2)에 결합한다. PVRIG 및 PVRL2는 많은 암에서 과발현된다. PVRIG 발현은 또한 TIGIT 및 PD-1 발현을 유도하고 PVRL2 및 PVR(TIGIT 리간드)은 여러 암에서 공동-과발현된다. PVRIG 신호 전달 경로의 차단은 T 세포 기능 및 CD8+ T 세포 반응을 증가시켜 면역 억제를 감소시키고 인터페론 반응을 증가시킨다. 본원에 사용된 용어 "PVRIG"는 인간 PVRIG(hPVRIG), hPVRIG의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hPVRIG와 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 "PVRL2"는 상기 정의된 바와 같은 hPVRL2를 포함한다.
"콜로니-자극 인자 1" 경로는 본 개시내용에 따라 표적화될 수 있는 또 다른 체크포인트이다. CSF1R은 CSF1에 결합하는 골수성 성장 인자 수용체이다. CSF1R 신호전달의 차단은 기능적으로 대식세포 반응을 재프로그래밍하여 항원 제시 및 항종양 T 세포 반응을 향상시킬 수 있다. 본원에 사용된 용어 "CSF1R"은 인간 CSF1R(hCSF1R), hCSF1R의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hCSF1R과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "CSF1"은 인간 CSF1(hCSF1), hCSF1의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hCSF1과 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다.
"니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트 NADPH 산화효소"는 면역억제 활성 산소종(ROS)을 생성하는 골수 세포의 효소 NOX 계열의 효소를 지칭한다. 5가지 NOX 효소(NOX1 내지 NOX5)가 암 발병 및 면역억제에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 상승된 ROS 수준은 거의 모든 암에서 감지되었으며 종양 발달 및 진행의 많은 태양을 촉진한다. NOX 생성 ROS는 NK 및 T 세포 기능을 약화시키고 골수 세포에서 NOX의 억제는 인접한 NK 세포 및 T 세포의 항종양 기능을 향상시킨다. 본원에 사용된 용어 "NOX"는 인간 NOX(hNOX), hNOX의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hNOX와 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다.
본 개시내용에 따라 표적화될 수 있는 또 다른 면역 체크포인트는 "트립토판-2,3-디옥시게나제"(TDO)에 의해 매개되는 신호이다. TDO는 트립토판 분해에서 IDO에 대한 대체 경로를 나타내며 면역 억제에 관여한다. 종양 세포는 IDO 대신 TDO를 통해 트립토판을 이화시킬 수 있기 때문에, TDO는 체크포인트 차단의 추가 표적이 될 수 있다. 실제로, 여러 암세포주가 TDO를 상향 조절하는 것으로 밝혀졌으며 TDO는 IDO 억제를 보완할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "TDO"는 인간 TDO(hTDO), hTDO의 변이체, 이소형 및 종 상동체, 및 hTDO와 적어도 하나의 공통 에피토프를 갖는 유사체를 포함한다.
많은 면역 체크포인트는 전술한 바와 같은 특정 수용체와 리간드 쌍 간의 상호작용에 의해 조절된다. 따라서 면역 체크포인트 단백질은 면역 체크포인트 신호전달을 매개한다. 예를 들어, 체크포인트 단백질은 T 세포 활성화, T 세포 증식 및/또는 T 세포 기능을 직접 또는 간접적으로 조절한다. 암세포는 종종 면역 체계의 공격으로부터 자신을 보호하기 위해 이러한 체크포인트 경로를 이용한다. 따라서, 본 개시내용에 따라 조절되는 체크포인트 단백질의 기능은 전형적으로 T 세포 활성화, T 세포 증식 및/또는 T 세포 기능의 조절이다. 따라서 면역 체크포인트 단백질은 자가-내성과 생리적 면역 반응의 지속 기간 및 진폭을 조절하고 유지한다. 많은 면역 체크포인트 단백질은 B7:CD28 패밀리 또는 종양 괴사 인자 수용체(TNFR) 슈퍼 패밀리에 속하며, 특정 리간드에 결합함으로써 세포질 도메인으로 모집된 신호전달 분자를 활성화시킨다(Suzuki et al., 2016 , Jap J Clin Onc, 46:191-203).
본원에 사용된 용어 "면역 체크포인트 조절제" 또는 "체크포인트 조절제"는 하나 이상의 체크포인트 단백질의 기능을 조절하는 분자 또는 화합물을 지칭한다. 면역 체크포인트 조절제는 일반적으로 자가-내성 및/또는 면역 반응의 진폭 및/또는 지속 시간을 조절할 수 있다. 좋기로는, 본 개시내용에 따라 사용되는 면역 체크포인트 조절제는 하나 이상의 인간 체크포인트 단백질의 기능을 조절하고, 따라서 "인간 체크포인트 조절제"이다. 바람직한 일 실시양태에서, 본원에 사용된 인간 체크포인트 조절제는 면역 체크포인트 억제제이다.
본원에 사용된 "면역 체크포인트 억제제" 또는 "체크포인트 억제제"는 하나 이상의 체크포인트 단백질을 전체적으로 또는 부분적으로 감소, 억제, 간섭 또는 부정적으로 조절하거나 또는 하나 이상의 체크포인트 단백질의 발현을 전체적으로 또는 부분적으로 감소, 억제, 간섭 또는 부정적으로 조절하는 분자를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 하나 이상의 체크포인트 단백질에 결합한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 체크포인트 단백질을 조절하는 하나 이상의 분자에 결합한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 예를 들어 DNA- 또는 RNA-수준에서 하나 이상의 체크포인트 단백질의 전구체에 결합한다. 본 개시내용에 따른 체크포인트 억제제로서 기능하는 임의의 제제가 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "부분적으로"는 해당 수준, 예를 들어 체크포인트 단백질의 억제 수준의 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%를 의미한다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 방법에 사용하기에 적합한 면역 체크포인트 억제제는, 예를 들어 PD-1, PD-L1, CTLA-4, LAG-3, B7-H3, B7-H4, 또는 TIM-3을 표적으로 하는 항체와 같은, 억제 신호의 길항제이다. 이들 리간드 및 수용체는 문헌 [ardoll, D., Nature. 12: 252-264, 2012]에서 검토된다. 본 개시내용에 따라 표적화될 수 있는 추가의 면역 체크포인트 단백질이 본원에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트와 관련된 억제 신호를 방지한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트와 관련된 억제 신호전달을 방해하는 항체 또는 그의 단편이다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 억제 신호전달을 방해하는 소분자 억제제이다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 억제 신호전달을 방해하는 펩타이드-기반 억제제이다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 억제 신호전달을 방해하는 억제 핵산 분자이다.
특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 체크포인트 차단제 단백질 사이의 상호작용을 방지하는 항체, 그의 단편, 또는 항체 모방체, 예를 들어 PD-1과 PD-L1 또는 PD-L2 사이의 상호작용을 방지하는 항체 또는 그의 단편이다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4와 CD80 또는 CD86 사이의 상호작용을 방지하는 항체, 그의 단편, 또는 항체 모방체이다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 LAG-3과 그의 리간드, 또는 TIM-3과 그의 리간드 사이의 상호작용을 방지하는 항체, 그의 단편, 또는 항체 모방체이다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CD39 및/또는 CD73을 통한 억제 신호전달 및/또는 A2AR 및/또는 A2BR과 아데노신의 상호작용을 방지한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 B7-H3과 그의 수용체 및/또는 B7-H4와 그의 수용체와의 상호작용을 방지한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 BTLA와 그의 리간드 HVEM의 상호작용을 방지한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 하나 이상의 KIR과 그의 각각의 리간드의 상호작용을 방지한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 LAG-3과 하나 이상의 그의 리간드와의 상호작용을 방지한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 TIM-3과 그의 리간드들인 Galectin-9, PtdSer, HMGB1 및 CEACAM1 중 하나 이상과의 상호작용을 방지한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 TIGIT와 그의 리간드들인 PVR, PVRL2 및 PVRL3 중 하나 이상과의 상호작용을 방지한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CD94/NKG2A와 HLA-E의 상호작용을 방지한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 VISTA와 그의 결합 파트너 중 하나 이상의 상호작용을 방지한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 하나 이상의 Siglec 및 이들의 각각의 리간드의 상호작용을 방지한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CD20 신호전달을 방지한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 GARP와 그의 리간드 중 하나 이상의 상호작용을 방지한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CD47과 SIRPα의 상호작용을 방지한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PVRIG와 PVRL2의 상호작용을 방지한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 CSF1R과 CSF1의 상호작용을 방지한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 NOX 신호전달을 방지한다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 IDO 및/또는 TDO 신호전달을 방지한다.
본원에 기재된 바와 같이 억제성 면역 체크포인트 신호전달의 억제 또는 차단은 면역-억제를 예방 또는 역전시키고 암세포에 대한 T 세포 면역의 확립 또는 향상을 초래한다. 일 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 면역 체크포인트 신호전달의 억제는 면역계의 장애를 감소 또는 억제한다. 일 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 면역 체크포인트 신호전달의 억제는 기능장애적(dysfunctional) 면역 세포를 덜 기능장애적으로 만든다. 일 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 면역 체크포인트 신호전달의 억제는 기능장애 T 세포를 기능장애가 덜하게 만든다.
본 명세서에 사용된 용어 "기능장애(dysfunction)"는 항원 자극에 대한 면역 반응성이 감소된 상태를 지칭한다. 이 용어는 항원 인식이 발생할 수 있으나, 그에 따른 면역 반응이 감염 또는 종양 성장을 제어하는데는 효과적이지 않은 소진(exhaustion) 및/또는 아네르기의 공통 요소를 포함한다. 기능장애에는 기능장애 면역 세포로 인해 항원 인식이 지연된 상태도 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "기능장애적(dysfunctional)"은 항원 자극에 대한 면역 반응성이 감소된 상태에 있는 면역 세포를 지칭한다. 기능장애적이라는 표현에는 항원 인식에 대한 무반응 및 항원 인식을 증식, 사이토카인 생산(예컨대 IL-2) 및/또는 표적 세포 사멸과 같은 다운스트림 T 세포 이펙터 기능으로 번역하는 능력 의 손상이 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "아네르기(anergy)"는 T 세포 수용체(TCR)를 통해 전달되는 불완전하거나 불충분한 신호로 인한 항원 자극에 대한 무반응 상태를 의미한다. T 세포 아네르기는 또한 공동-자극이 없는 상태에서 항원으로 자극할 때 발생할 수 있으며, 그 결과 세포가 공동-자극의 맥락에서도 항원에 의한 후속 활성화에 대해 불응성이 된다. 무반응 상태는 종종 IL-2의 존재에 의해 무시될 수 있다. 아네르기 T 세포는 클론 확장을 겪지 않거나 및/또는 이펙터 기능을 획득하지 않다.
본원에 사용된 용어 "소진(exhaustion)"은 많은 만성 감염 및 암 동안 발생하는 지속적인 TCR 신호전달로부터 발생하는 T 세포 기능장애의 상태로서의 T 세포 소진과 같은, 면역 세포 소진을 지칭한다. 이것은 불완전하거나 모자라는 신호전달을 통해서가 아니라 지속적인 신호전달로부터 발생한다는 점에서 아네르기와 구별된다. 소진은 불량한 효과기 기능, 억제 수용체의 지속적인 발현 및 기능적 효과기 또는 기억 T 세포의 전사 상태와 구별되는 전사 상태로 정의된다. 소진은 질병(예컨대 감염 및 종양)의 최적 통제를 방지한다. 소진은 외인성 음성 조절 경로(예컨대 면역조절 사이토카인) 및 세포 고유 음성 조절 경로(본원에 기술된 바와 같은 억제 면역 체크포인트 경로) 양자 모두로부터 초래될 수 있다.
"T 세포 기능 증강"는 T 세포가 지속되거나 증폭된 생물학적 기능을 갖도록 유도, 유발 또는 자극하거나, 소모되거나 비활성화된 T 세포를 재생 또는 재활성화하는 것을 의미한다. T 세포 기능 향상의 예로는 CD8+ T 세포로부터의 γ-인터페론 분비 증가, 증식 증가, 개재(intervention) 전 이러한 수준에 비해 증가된 항원 반응성(예컨대 종양 제거)이 있다. 일 구체예에서, 증강 수준은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 200%, 또는 그 이상이다. 이러한 증강을 측정하는 방식은 당업자에게 알려져 있다.
면역 체크포인트 억제제는 억제(성) 핵산 분자일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "억제(성) 핵산" 또는 "억제(성) 핵산 분자"는 하나 이상의 체크포인트 단백질을 전체적으로 또는 부분적으로 감소, 억제, 간섭 또는 음성적으로 조절하는 핵산 분자, 예를 들어 DNA 또는 RNA를 지칭한다. 억제 핵산 분자는 올리고뉴클레오타이드, siRNA, shRNA, 안티센스 DNA 또는 RNA 분자, 및 압타머(예를 들어, DNA 또는 RNA 압타머)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "올리고뉴클레오타이드"는 단백질 발현, 특히 본원에 기재된 체크포인트 단백질과 같은 체크포인트 단백질의 발현을 감소시킬 수 있는 핵산 분자를 지칭한다. 올리고뉴클레오타이드는 일반적으로 2 내지 50개의 뉴클레오타이드를 포함하는 짧은 DNA 또는 RNA 분자이다. 올리고뉴클레오타이드는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 체크포인트 억제제 올리고뉴클레오타이드는 안티센스-올리고뉴클레오타이드일 수 있다. 안티센스-올리고뉴클레오타이드는 주어진 서열, 특히 체크포인트 단백질의 핵산 서열(또는 이의 단편)의 서열에 상보적인 단일-가닥 DNA 또는 RNA 분자이다. 안티센스 RNA는 전형적으로 mRNA에 결합함으로써 상기 mRNA, 예를 들어 체크포인트 단백질을 인코딩하는 mRNA의 단백질 번역을 방지하기 위해 사용된다. 안티센스 DNA는 일반적으로 특정한, 상보적(코딩 또는 비코딩) RNA를 표적화하는 데 사용된다. 결합이 발생하면 이러한 DNA/RNA 하이브리드는 효소 RNase H에 의해 분해될 수 있다. 또한 모르폴리노 안티센스 올리고뉴클레오타이드는 척추동물의 유전자 녹다운에 사용될 수 있다. 예를 들어, Kryczek et al., 2006(J Exp Med, 203:871-81)은 대식세포에서 B7-H4 발현을 특이적으로 차단하여, T 세포 증식을 증가시키고 종양 관련 항원(TAA)-특이적 T 세포가 있는 마우스에서 종양 크기를 감소시킨 B7-H4-특이적 모르폴리노를 고안하였다.
용어 "siRNA" 또는 "작은 간섭 RNA" 또는 "작은 억제 RNA"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며, 상보적인 뉴클레오타이드 서열을 가진 체크포인트 단백질을 코딩하는 유전자와 같은 특정 유전자의 발현을 간섭하는 20-25개 염기쌍의 전형적인 길이를 갖는 이중 가닥 RNA 분자를 지칭한다. 일 구체예에서, siRNA는 따라서 mRNA를 방해하여 번역, 예를 들어 면역 체크포인트 단백질의 번역을 차단한다. 외인성 siRNA의 형질감염은 유전자 녹다운에 사용될 수 있지만 그 효과는 특히 빠르게 분열하는 세포에서는 단지 일시적일 수 있다. 안정한 형질감염은 예를 들어 RNA 변형에 의해 또는 발현 벡터를 사용하여 달성될 수 있다. siRNA를 이용한 세포의 안정적인 형질감염을 위한 유용한 변형 및 벡터는 당업계에 공지되어 있다. siRNA 서열은 또한 "작은 헤어핀 RNA" 또는 "shRNA"를 생성하는 두 가닥 사이에 짧은 루프를 도입하도록 변형될 수 있다. shRNA는 Dicer에 의해 기능적인 siRNA로 처리될 수 있다. shRNA는 분해 및 회전율이 상대적으로 낮다. 따라서 면역 체크포인트 억제제는 shRNA일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "압타머"는 폴리펩타이드와 같은 표적 분자에 결합할 수 있는 전형적으로 25-70개 뉴클레오타이드 길이의 단일-가닥 핵산 분자, 예를 들어 DNA 또는 RNA를 지칭한다. 일 구체예에서, 압타머는 본원에 기재된 면역 체크포인트 단백질과 같은 면역 체크포인트 단백질에 결합한다. 예를 들어, 본 개시내용에 따른 압타머는 면역 체크포인트 단백질 또는 폴리펩타이드, 또는 면역 체크포인트 단백질 또는 폴리펩타이드의 발현을 조절하는 신호전달 경로의 분자에 특이적으로 결합할 수 있다. 압타머의 생성 및 치료 용도는 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, US 5,475,096 참조).
"소분자 억제제" 또는 "소분자"라는 용어는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며, 전술한 하나 이상의 체크포인트 단백질을 전체적으로 또는 부분적으로 감소, 억제, 간섭 또는 부정적으로 조절하는, 일반적으로 최대 1000 달톤의 저분자량 유기 화합물을 의미한다. 이러한 소분자 억제제는 일반적으로 유기 화학에 의해 합성되지만 식물, 균류 및 미생물과 같은 천연 공급원으로부터 분리될 수도 있다. 작은 분자량으로 인해 소분자 억제제는 세포막을 가로질러 빠르게 확산될 수 있다. 예를 들어, 당업계에 공지된 다양한 A2AR 길항제는 500 달톤 미만의 분자량을 갖는 유기 화합물이다.
면역 체크포인트 억제제는 항체, 그의 항원-결합 단편, 항체 모방체 또는 요구되는 특이성의 항원-결합 단편을 갖는 항체 부분을 포함하는 융합 단백질일 수 있다. 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 바와 같다. 면역 체크포인트 억제제인 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 특히 면역 체크포인트 수용체 또는 면역 체크포인트 수용체 리간드와 같은 면역 체크포인트 단백질에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 항체 또는 항원-결합 단편은 또한 본원에 기재된 바와 같이 추가 모이어티에 컨쥬게이트될 수 있다. 특히, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 키메라화, 인간화 또는 인간 항체이다. 좋기로는, 면역 체크포인트 억제제 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 면역 체크포인트 수용체 또는 면역 체크포인트 수용체 리간드의 길항제이다.
바람직한 일 구체예에서, 면역 체크포인트 억제제인 항체는 단리된 항체이다.
본 개시내용에 따른 면역 체크포인트 억제제인 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 또한 임의의 공지된 면역 체크포인트 억제제 항체와 항원 결합에 대해 교차 경쟁하는 항체일 수 있다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제 항체는 본원에 기재된 면역 체크포인트 억제제 항체 중 하나 이상과 교차 경쟁한다. 항원에 대한 결합에 대해 교차 경쟁하는 항체의 능력은 이러한 항체가 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합할 수 있거나 다른 에피토프에 결합하는 경우 공지된 면역 체크포인트 억제제 항체가 특정 에피토프 영역에 결합하는 것을 입체적으로 방해할 수 있음을 나타낸다. 이들 교차- 경쟁 항체는 동일한 에피토프에 결합하거나 리간드의 결합을 입체적으로 방해함으로써 그의 리간드에 대한 면역 체크포인트의 결합을 차단할 것으로 예상되기 때문에, 그들이 교차-경쟁하는 항체와 매우 유사한 기능적 특성을 가질 수 있다. 교차-경쟁 항체는 표면 플라스몬 공명 분석, ELISA 분석 또는 유세포 분석과 같은 표준 결합 분석에서 하나 이상의 알려진 항체와 교차 경쟁하는 능력을 기반으로 쉽게 동정할 수 있다(예컨대 WO 2013/173223 참조).
특정 실시양태에서, 하나 이상의 공지된 항체와 주어진 항원에 대한 결합에 대해 교차 경쟁하거나 주어진 항원의 동일한 에피토프 영역에 결합하는 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 모노클로날 항체이다. 인간 환자에 대한 투여를 위해, 이들 교차-경쟁 항체는 키메라 항체, 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 모노클로날 항체는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조 및 단리될 수 있다.
체크포인트 억제제는 또한 분자(또는 이의 변이체) 자체의 가용성 형태, 예를 들어 가용성 PD-L1 또는 PD-L1 융합체의 형태일 수 있다.
본 개시내용의 맥락에서, 둘 이상의 체크포인트 억제제가 사용될 수 있고, 여기서 상기 둘 이상의 체크포인트 억제제는 별개의 체크포인트 경로 또는 동일한 체크포인트 경로를 표적화한다. 좋기로는, 둘 이상의 체크포인트 억제제는 별개의 체크포인트 억제제이다. 좋기로는, 둘 이상의 별개의 체크포인트 억제제들이 사용되는 경우, 특히 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 별개의 체크포인트 억제제가 사용되고, 좋기로는 2, 3, 4 또는 5개의 별개의 체크포인트 억제제가 사용되며, 더욱 좋기로는 2, 3 또는 4개의 별개의 체크포인트 억제제가 사용되고, 더더욱 좋기로는 2 또는 3개의 별개의 체크포인트 억제제가 사용되며 가장 좋기로는 2개의 별개의 체크포인트 억제제가 사용된다. 별개의 체크포인트 억제제의 조합의 바람직한 예로는 PD-1 신호전달의 억제제와 CTLA-4 신호전달의 억제제, PD-1 신호전달의 억제제와 TIGIT 신호전달의 억제제, PD-1 신호전달의 억제제와 B7-H3 및/또는 B7-H4 신호전달의 억제제, PD-1 신호전달의 억제제와 BTLA 신호전달의 억제제, PD-1 신호전달의 억제제와 KIR 신호전달의 억제제, PD-1 신호전달의 억제제와 LAG-3 신호전달의 억제제, PD-1 신호전달의 억제제와 TIM-3 신호전달의 억제제, PD-1 신호전달의 억제제와 CD94/NKG2A 신호전달의 억제제, PD-1 신호전달의 억제제 및 의 억제제 IDO 시그널링, PD-1 시그널링의 억제제와 아데노신 시그널링의 억제제, PD-1 시그널링의 억제제와 VISTA 시그널링의 억제제, PD-1 시그널링의 억제제와 Siglec 시그널링의 억제제, PD-1 시그널링의 억제제와 CD20 신호전달 억제제, PD-1 신호전달의 억제제와 GARP 신호전달의 억제제, PD-1 신호전달의 억제제 및 CD47 신호전달의 억제제, PD-1 신호전달의 억제제와 PVRIG 신호전달의 억제제, PD-1 신호전달의 억제제와 CSF1R 신호전달의 억제제, PD-1 신호전달의 억제제와 NOX 신호전달의 억제제, 및 PD-1 신호전달의 억제제와 TDO 신호전달의 억제제의 조합을 들 수 있다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제(면역 체크포인트 차단제)는 PD-1/PD-L1 또는 PD-1/PD-L2 신호전달 경로의 성분이다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 PD-1 신호전달 경로의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제이다. 특정 실시양태에서, PD-1 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 PD-1 리간드 억제제, 예컨대 PD-L1 억제제 또는 PD-L2 억제제이다. 바람직일 구체예에서, PD-1 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 PD-1 수용체와 그의 리간드들인, PD-L1 및/또는 PD-L2 중 하나 이상 사이의 상호작용을 방해하는 항체 또는 그의 항원 결합 부분이다. PD-1에 결합하고 PD-1과 하나 이상의 이의 리간드 사이의 상호작용을 방해하는 항체는 당업계에 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 PD-1에 특이적으로 결합한다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 PD-L1에 특이적으로 결합하고 PD-1과의 상호작용을 억제함으로써 면역 활성을 증가시킨다. 특정 실시양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 PD-L2에 특이적으로 결합하고 PD-1과의 상호작용을 억제함으로써 면역 활성을 증가시킨다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제는 CTLA-4 신호전달 경로의 성분이다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 CTLA-4 신호전달 경로의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, CTLA-4 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제이다. 특정 실시양태에서, CTLA-4 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 CTLA-4 리간드 억제제이다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제는 TIGIT 신호전달 경로의 성분이다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 TIGIT 신호전달 경로의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, TIGIT 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 TIGIT 억제제이다. 특정 실시양태에서, TIGIT 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 TIGIT 리간드 억제제이다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제는 B7 패밀리 신호전달 경로의 성분이다. 특정 실시양태에서, B7 패밀리 구성원은 B7-H3 및 B7-H4이다. 본 개시내용의 특정 실시양태는 B7-H3 및/또는 B7-4의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 B7-H3 또는 B7-H4를 표적으로 하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 대상체에게 투여하는 것을 제공한다. B7 패밀리에는 정의된 수용체가 없지만 이들 리간드는 종양 세포 또는 종양-침윤 세포에서 상향 조절된다. 전임상 마우스 모델은 이러한 리간드의 차단이 항종양 면역을 향상시킬 수 있음을 보여준 바 있다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제는 BTLA 신호전달 경로의 성분이다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 BTLA 신호전달 경로의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, BTLA 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 BTLA 억제제이다. 특정 실시양태에서, BTLA 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 HVEM 억제제이다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제는 하나 이상의 KIR 신호전달 경로의 성분이다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 하나 이상의 KIR 신호전달 경로의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 KIR 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 KIR 억제제이다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 KIR 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 KIR 리간드 억제제이다. 예를 들어, 본 개시내용에 따른 KIR 억제제는 KIR2DL1, KIR2DL2 및/또는 KIR2DL3에 결합하는 항-KIR 항체일 수 있다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제는 LAG-3 신호전달 경로의 성분이다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 LAG-3 신호전달의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, LAG-3 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 LAG-3 억제제이다. 특정 실시양태에서, LAG-3 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 LAG-3 리간드 억제제이다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제는 TIM-3 신호전달 경로의 성분이다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 TIM-3 신호전달 경로의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, TIM-3 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 TIM-3 억제제이다. 특정 실시양태에서, TIM-3 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 TIM-3 리간드 억제제이다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제는 CD94/NKG2A 신호전달 경로의 성분이다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 CD94/NKG2A 신호전달 경로의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, CD94/NKG2A 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 CD94/NKG2A 억제제이다. 특정 실시양태에서, CD94/NKG2A 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 CD94/NKG2A 리간드 억제제이다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제는 IDO 신호전달 경로의 성분이다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 IDO 신호전달 경로의 체크포인트 억제제, 예를 들어, IDO 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제는 아데노신 신호전달 경로의 성분이다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 아데노신 신호전달 경로의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 아데노신 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 CD39 억제제이다. 특정 실시양태에서, 아데노신 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 CD73 억제제이다. 특정 실시양태에서, 아데노신 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 A2AR 억제제이다. 특정 실시양태에서, 아데노신 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 A2BR 억제제이다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제는 VISTA 신호전달 경로의 성분이다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 VISTA 신호전달 경로의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, VISTA 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 VISTA 억제제이다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제는 하나 이상의 Siglec 신호전달 경로의 성분이다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 하나 이상의 Siglec 신호전달 경로의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 Siglec 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 Siglec 억제제이다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 Siglec 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 Siglec 리간드 억제제이다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제는 CD20 신호전달 경로의 성분이다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 CD20 신호전달 경로의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, CD20 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 CD20 억제제이다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제는 GARP 신호전달 경로의 성분이다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 GARP 신호전달 경로의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, GARP 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 GARP 억제제이다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제는 CD47 신호전달 경로의 성분이다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 CD47 신호전달 경로의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, CD47 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 CD47 억제제이다. 특정 실시양태에서, CD47 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 SIRPα 억제제이다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제는 PVRIG 신호전달 경로의 성분이다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 PVRIG 신호전달 경로의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, PVRIG 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 PVRIG 억제제이다. 특정 실시양태에서, PVRIG 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 PVRIG 리간드 억제제이다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제는 CSF1R 신호전달 경로의 성분이다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 CSF1R 신호전달 경로의 체크포인트 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다. 특정 실시양태에서, CSF1R 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 CSF1R 억제제이다. 특정 실시양태에서, CSF1R 신호전달 경로의 체크포인트 억제제는 CSF1 억제제이다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제는 NOX 신호전달 경로의 성분이다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 NOX 신호전달 경로의 체크포인트 억제제, 예를 들어 NOX 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다.
특정 실시양태에서, 억제성 면역조절제는 TDO 신호전달 경로의 성분이다. 따라서, 본 개시내용의 특정 실시양태는 TDO 신호전달 경로의 체크포인트 억제제, 예를 들어 TDO 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 제공한다.
예시적인 PD-1 억제제의 비제한적인 예로는, 항-PD-1 항체 예를 들어 BGB-A317 (BeiGene; 참조 US 8,735,553, WO 2015/35606 및 US 2015/0079109), 세미플리맙 (Regeneron; 참조 WO 2015/112800) 및 람브롤리주맙(예컨대, WO2008/156712에서 hPD109A 및 그의 인간화 유도체 h409A1, h409A16 및 h409A17로 개시됨), AB137132 (Abcam), EH12.2H7 및 RMP1-14 (#BE0146;
Bioxcell Lifesciences Pvt. LTD.), MIH4 (Affymetrix eBioscience), 니볼루맙(OPDIVO, BMS-936558; Bristol Myers Squibb; 참조 WO 2006/121168), 펨브롤리주맙(KEYTRUDA; MK-3475; Merck; 참조 WO 2008/156712), 피딜리주맙(CT-011; CureTech; 참조 Hardy et al., 1994, Cancer Res., 54(22):5793-6 및 WO 2009/101611), PDR001 (Novartis; 참조 WO 2015/112900), MEDI0680 (AMP-514; AstraZeneca; 참조 WO 2012/145493), TSR-042 (참조 WO 2014/179664), REGN-2810 (H4H7798N; cf. US 2015/0203579), JS001 (TAIZHOU JUNSHI PHARMA; 참조 Si-Yang Liu et al., 2007, J. Hematol. Oncol. 70: 136), AMP-224 (GSK-2661380; cf. Li et al., 2016, Int J Mol Sci 17(7):1151 및 WO 2010/027827 및 WO 2011/066342), PF-06801591 (Pfizer), BGB-A317 (BeiGene; 참조 WO 2015/35606 및 US 2015/0079109), BI 754091, SHR-1210 (참조 WO2015/085847), 및 WO 2006/121168에 설명된 바와 같은 항체 17D8, 2D3, 4H1, 4A11, 7D3, 및 5F4, INCSHR1210 (Jiangsu Hengrui Medicine; SHR-1210으로도 알려짐; 참조 WO 2015/085847), TSR-042 (Tesaro Biopharmaceutical; ANB011로도 알려짐; 참조 W02014/179664), GLS-010 (Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals; WBP3055로도 알려짐; 참조 Si-Yang et al., 2017, J. Hematol. Oncol. 70: 136), STI-1110 (Sorrento Therapeutics; 참조 WO 2014/194302), AGEN2034 (Agenus; 참조 WO 2017/040790), MGA012 (Macrogenics; 참조 WO 2017/19846), IBI308 (Innovent; 참조 WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, 및 WO 2017/133540), 예컨대, US 7,488,802, US 8,008,449, US 8,168,757, WO 03/042402, WO 2010/089411 (항-PD-L1 항체를 추가로 개시함), WO 2010/036959, WO 2011/159877 (further disclosing 항체 against TIM-3), WO 2011/082400, WO 2011/161699, WO 2009/014708, WO 03/099196, WO 2009/114335, WO 2012/145493 (PD-L1에 대한 항체를 추가로 개시함), WO 2015/035606, WO 2014/055648 (항-KIR 항체를 추가로 개시함), US 2018/0185482 (항-PD-L1 및 항-TIGIT 항체를 추가로 개시함), US 8,008,449, US 8,779,105, US 6,808,710, US 8,168,757, US 2016/0272708, 및 US 8,354,509에 설명된 바와 같은 항-PD-1 항체,예컨대, Shaabani et al., 2018, Expert Op Ther Pat., 28(9):665-678 및 Sasikumar 및 Ramachandra, 2018, BioDrugs, 32(5):481-497에 개시된 바와 같은 PD-1 신호전달 경로에 대한 소분자 길항제, 예컨대, WO 2019/000146 및 WO 2018/103501에 개시된 바와 같은 PD-1에 대한 siRNA, WO 2018/222711에 개시된 바와 같은 가용성 PD-1 단백질 및 예컨대, WO 2018/022831에 설명된 바와 같은 PD-1의 가용성 형태를 포함하는 종양용해성 바이러스를 들 수 있다.
특정 구체예에서, PD-1 억제제는 니볼루맙(OPDIVO; BMS-936558), 펨브롤리주맙(KEYTRUDA; MK-3475), 피딜리주맙(CT-011), PDR001, MEDI0680 (AMP-514), TSR-042, REGN2810, JS001, AMP-224 (GSK-2661380), PF-06801591, BGB-A317, BI 754091, 또는 SHR-1210이다.
예시적인 PD-1 리간드 억제제는 PD-L1 억제제 및 PD-L2 억제제이고, 비제한적인 예로서, 항-PD-L1 항체 예를 들어 MEDI4736 (두르발루맙; AstraZeneca; 참조 WO 2011/066389), MSB-0010718C (참조 US 2014/0341917), YW243.55.S70 (참조 WO 2010/077634 및 US 8,217,149의 SEQ ID NO: 20), MIH1 (Affymetrix eBioscience; cf. EP 3 230 319), MDX-1105 (Roche/Genentech; 참조 WO2013019906 및 US 8,217,149) STI-1014 (Sorrento; 참조 W02013/181634), CK-301 (Checkpoint Therapeutics), KN035 (3D Med/Alphamab; 참조 Zhang et al., 2017, Cell Discov. 3:17004), 아테졸리주맙 (TECENTRIQ; RG7446; MPDL3280A; R05541267; 참조 US 9,724,413), BMS-936559 (Bristol Myers Squibb; 참조 US 7,943,743, WO 2013/173223), 아벨루맙 (bavencio; cf. US 2014/0341917), LY3300054 (Eli Lilly Co.), CX-072 (Proclaim-CX-072; CytomX라고도 칭함; 참조 WO2016/149201), FAZ053, KN035 (참조 WO2017020801 및 WO2017020802), MDX-1105 (참조 US 2015/0320859), US 7,943,743에 개시된 항-PD-L1 항체, 예를 들어 3G10, 12A4 (BMS-936559로도 칭함), 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7, 및 13G4, WO 2010/077634, US 8,217,149, WO 2010/036959, WO 2010/077634, WO 2011/066342, US 8,217,149, US 7,943,743, WO 2010/089411, US 7,635,757, US 8,217,149, US 2009/0317368, WO 2011/066389, WO2017/034916, WO2017/020291, WO2017/020858, WO2017/020801, WO2016/111645, WO2016/197367, WO2016/061142, WO2016/149201, WO2016/000619, WO2016/160792, WO2016/022630, WO2016/007235, WO2015/ 179654, WO2015/173267, WO2015/181342, WO2015/109124, WO 2018/222711, WO2015/112805, WO2015/061668, WO2014/159562, WO2014/165082, WO2014/100079에 설명된 바와 같은 항-PD-L1 항체를 들 수 있다.
예시적인 CTLA-4 억제제의 비제한적인 예로는, 모노클로날 항체 이필리무맙 (Yervoy; Bristol Myers Squibb) 및 트레멜리무맙 (Pfizer/Medlmmune), 트레빌리주맙, AGEN-1884 (Agenus) 및 ATOR-1015, WO 2001/014424, US 2005/0201994, EP 1212422, US 5,811,097, US 5,855,887, US 6,051,227, US 6,682,736, US 6,984,720, WO 01/14424, WO 00/37504, US 2002/0039581, US 2002/086014, WO 98/42752, US 6,207,156, US 5,977,318, US 7,109,003, 및 US 7,132,281에 개시된 항-CTLA4 항체, 벨라타셉트(Nulojix; 참조 WO 2014/207748) 및 CTLA-4 ECD에 융합된 IgG 1의 Fe 영역을 포함하는 우성 음성 단백질 아바타셉트(Orencia; 참조 EP 2 855 533), 아바타셉트에 비해 CTLA-4 ECD에 두 개의 아미노산 치환을 갖는 2세대 고친화성 CTLA-4-Ig 변이체, 가용성 CTLA-4 폴리펩타이드, 예컨대, RG2077 및 CTLA4-IgG4m (참조 US 6,750,334), 항-CTLA-4 압타머 및 예컨대, US 2015/203848에 개시된, CTLA-4에 지향된 siRNA를 들 수 있다. 예시적인 CTLA-4 리간드 억제제들이 Pile et al., 2015 (Encyclopedia of Inflammatory Diseases, M. Parnham (ed.), doi: 10.1007/978-3-0348-0620-6_20)에 설명되어 있다.
TIGIT 신호전달 경로의 예시적인 체크포인트 억제제의 비제한적인 예로는 항-TIGIT 항체, 예를 들어 BMS-986207, COM902(CGEN-15137; Compugen), AB154(Arcus Biosciences) 또는 에티길리맙(OMP-313M32; OncoMed Pharmaceuticals), 또는 WO2017/059095, 특히 "MAB10", US 2018/0185482, WO 2015/009856, 및 US 2019/0077864에 개시된 항체를 들 수 있다.
B7-H3의 예시적인 체크포인트 억제제의 비제한적인 예로는 Fc-최적화된 모노클로날 항체 에노블리투주맙(MGA271; Macrogenics; US 2012/0294796 참조) 및 항-B7-H3 항체 MGD009(Macrogenics) 및 피딜리주맙(참조 US 7,332,582)을 들 수 있다.
예시적인 B7-H4 억제제의 비제한적인 예로는 Dangaj et al., 2013(Cancer Research 73:4820-9) 및 Smith et al., 2014(Gynecol Oncol, 134:181-189), WO 2013/025779 (예컨대, SEQ ID NOs: 3 및 4에 의해 인코딩된 2D1, SEQ ID NO: 37 및 39에 의해 인코딩된 2H9, 및 SEQ ID NOs: 41 및 43에 의해 인코딩된 2E11) 및 WO 2013/067492 (예컨대, SEQ ID NO: 1-8로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 항체)에 설명된 바와 같은 항체, 예컨대 Kryczek et al., 2006 (J Exp Med, 203:871-81)에 설명된 바와 같은 모르폴리노 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 또는 US 2012/0177645에 설명된 바와 같은 B7-H4의 가용성 재조합 형태를 들 수 있다.
예시적인 BTLA 억제제의 비제한적인 예로는 Crawford 및 Wherry, 2009(J Leukocyte Biol 86:5-8), WO 2011/014438에 기재된 항-BTLA 항체(예를 들어, 4C7 또는 SEQ ID NO: 8 및 15 및/또는 SEQ ID NO: 11 및 18에 따른 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체), WO 2014/183885(예컨대 CNCM I-4752로 기탁된 항체) 및 US 2018/155428에 설명된 바와 같은 항-BTLA 항체를 들 수 있다.
KIR 신호전달의 체크포인트 억제제의 비제한적인 예로는, 모노클로날 항체 리릴루맙(1-7F9; IPH2102; US 8,709,411 참조), IPH4102 (Innate Pharma; 참조 Marie-Cardine et al., 2014, Cancer 74(21): 6060-70), US 2018/208652, US 2018/117147, US 2015/344576, WO 2005/003168, WO 2005/009465, WO 2006/072625, WO 2006/072626, WO 2007/042573, WO 2008/084106 (예컨대, SEQ ID NO: 2 및 3에 따른 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체), WO 2010/065939, WO 2012/071411, WO 2012/160448 및 WO 2014/055648에 설명된 바와 같은 항-KIR 항체를 들 수 있다
LAG-3 억제제의 비제한적인 예로는, 항-LAG-3 항체 BMS-986016 (Bristol­Myers Squibb; 참조 WO 2014/008218 및 WO 2015/116539), 25F7 (참조 US2011/0150892), IMP731 (참조 WO 2008/132601), H5L7BW (cf. WO2014140180), MK-4280 (28G-10; Merck; 참조 WO 2016/028672), REGN3767 (Regneron/Sanofi), BAP050 (참조 WO 2017/019894), IMP-701 (LAG-525; Novartis) Sym022 (Symphogen), TSR-033 (Tesaro), MGD013 (MacroGenics 사가 개발한, LAG-3 및 PD-1를 표적으로 하는이중특이 DART 항체), BI754111 (Boehringer Ingelheim), FS118 (F-star가 개발한, LAG-3 및 PD-1을 표적으로 하는 이중특이 항체), GSK2831781 (GSK) 및 WO 2009/044273, WO 2008/132601, WO 2015/042246, EP 2 320 940, US 2019/169294, US 2019/169292, WO 2016/028672, WO 2016/126858, WO 2016/200782, WO 2015/200119, WO 2017/220569, WO 2017/087589, WO 2017/219995, WO 2017/019846, WO 2017/106129, WO 2017/062888, WO 2018/071500, WO 2017/087901, US 2017/0260271, WO 2017/198741, WO2017/220555, WO2017/015560, WO2017/025498, WO2017/149143, WO 2018/069500, WO2018/083087, WO2018/034227 WO2014/140180에 개시된 바와 같은 항체, LAG-3 길항 단백질 AVA-017 (Avacta), 가용성 LAG-3 융합 단백질 IMP321 (에프틸라기모드 알파; Immutep; 참조 EP 2 205 257 및 Brignone et al., 2007, J. Immunol., 179: 4202-4211), 및 WO 2018/222711에 개시된 바와 같은 가용성 LAG-3 단백질을 들 수 있다.
TIM-3 억제제의 비제한적인 예로는, TIM-3를 표적화하는 항체, 예를 들어 F38-2E2 (BioLegend), 코볼리맙(TSR-022; Tesaro), LY3321367 (Eli Lilly), MBG453 (Novartis) 및 WO 2013/006490, WO 2018/085469 (예컨대, SEQ ID NO: 3 및 4에 따른 핵산 서열에 의해 인코딩된 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체), WO 2018/106588, WO 2018/106529 (예컨대, SEQ ID NOs: 8-11에 따른 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항체)에 개시된 바와 같은 항체를 들 수 있다.
TIM-3 리간드 억제제의 비제한적인 예로는, CEACAM1 억제제 예를 들어 항-CEACAM1 항체 CM10 (cCAM Biotherapeutics; 참조 WO 2013/054331), WO 2015/075725에 개시된 항체(예컨대, CM-24, 26H7, 5F4, TEC-11, 12-140-4, 4/3/17, COL-4, F36-54, 34B1, YG-C28F2, D14HD11, M8.7.7, D11-AD11, HEA81, B l. l, CLB-gran-10, F34-187, T84.1, B6.2, B 1.13, YG-C94G7, 12-140-5, scFv DIATHIS1, TET-2; cCAM Biotherapeutics), Watt et al., 2001 (Blood, 98: 1469-1479) 및 WO 2010/12557에 설명된 항체 및 바비툭시맙(Peregrine)과 같은 PtdSer 억제제를 들수 있다.
CD94/NKG2A 억제제의 비제한적인 예로는, 모날리주맙 (IPH2201; Innate Pharma) 및 그의 제조방법이 US 9,422,368 (예컨대, 인간화 Z199; 참조 EP 2 628 753), EP 3 193 929 및 WO2016/032334 (예컨대, 인간화 Z270; 참조 EP 2 628 753)에 설명된 바와 같은 항체를 들 수 있다.
IDO 억제제의 비제한적인 예로는, 엑시구아민 A, 에파카도스타트(INCB024360; InCyte; 참조 US 9,624,185), 인독시모드(Newlink Genetics; CAS#: 110117-83-4), NLG919 (Newlink Genetics/Genentech; CAS#: 1402836-58-1), GDC-0919 (Newlink Genetics/Genentech; CAS#: 1402836-58-1), F001287 (Flexus Biosciences/BMS; CAS#: 2221034-29-1), KHK2455 (Cheong et al., 2018, Expert Opin Ther Pat. 28(4):317-330), PF-06840003 (참조 WO 2016/181348), 나복시모드(RG6078, GDC-0919, NLG919; CAS#: 1402837-78-8), 린로도스타트(BMS-986205; Bristol-Myers Suibb; CAS#: 1923833-60-6), 소분자 예를 들어 1-메틸-트립토판, 피롤리딘-2,5-디온 유도체(참조 WO 2015/173764) 및 Sheridan, 2015, Nat Biotechnol 33:321-322에 개시된 IDO 억제제를 들 수 있다.
CD39 억제제의 비제한적인 예로는, A001485 (Arcus Biosciences), PSB 069 (CAS#: 78510-31-3) 및 항-CD39 모노클로날 항체 IPH5201 (Innate Pharma; 참조 Perrot et al., 2019, Cell Reports 8:2411-2425.E9)를 들 수 있다.
CD73 억제제의 비제한적인 예로는, 항-CD73 항체 예를 들어 CPI-006 (Corvus Pharmaceuticals), MEDI9447 (MedImmune; 참조 WO2016075099), IPH5301 (Innate Pharma; 참조 Perrot et al., 2019, Cell Reports 8:2411-2425.E9), WO2018/110555에 설명된 바와 같은 항-CD73 항체, 소분자 억제제 PBS 12379 (Tocris Bioscience; CAS#: 1802226-78-3), A000830, A001190 및 A001421 (Arcus Biosciences; 참조 Becker et al., 2018, Cancer Research 78(13 Supplement):3691-3691, doi: 10.1158/1538-7445.AM2018-3691), CB-708 (Calithera Biosciences) 및 Allard et al., 2018 (Immunol Rev., 276(1):121-144)에 설명된 바와 같은 퓨린 세포독성 뉴클레오사이드 유사체-기반 디포스포네이트를 들 수 있다.
A2AR 억제제의 비제한적인 예로는, 소분자 억제제 예컨대 이스트라데필린(KW-6002; CAS#: 155270-99-8), PBF-509 (Palobiopharma), 시포라데난트(CPI-444: Corvus Pharma/Genentech; CAS#: 1202402-40-1), ST1535 ([2-부틸-9-메틸-8-(2H-1,2,3-트리아졸 2-일)-9H-퓨린-6-실라민]; CAS#: 496955-42-1), ST4206 (참조 Stasi et al., 2015, Europ J Pharm 761:353-361; CAS#: 1246018-36-9), 토자데난트(SYN115; CAS#: 870070-55-6), V81444 (참조 WO 2002/055082), 프렐라데난트(SCH420814; Merck; CAS#: 377727-87-2), 비파데난트(BIIB014; CAS#: 442908-10-3), ST1535 (CAS#: 496955-42-1), SCH412348 (CAS#: 377727-26-9), SCH442416 (Axon 2283; Axon Medchem; CAS#: 316173-57-6), ZM241385 (4-(2-(7-아미노-2-(2-퓨릴)-(1,2,4)트리아졸로(2,3-a)-(1,3,5)트리아진-5-일-아미노)에틸)페놀; Cas#: 139180-30-6), AZD4635 (AstraZeneca), AB928 (이중 A2AR/A2BR 소분자 억제제; Arcus Biosciences) 및 SCH58261 (참조 Popoli et al., 2000, Neuropsychopharm 22:522-529; CAS#: 160098-96-4)을 들 수 있다.
A2BR 억제제의 비제한적인 예로는, AB928 (이중 A2AR/A2BR 소분자 억제제; Arcus Biosciences), MRS 1706 (CAS#: 264622-53-9), GS6201 (CAS#: 752222-83-6) 및 PBS 1115 (CAS#: 152529-79-8)을 들 수 있다.
VISTA 억제제의 비제한적인 예로는, 항-VISTA 항체 예를 들어 JNJ-61610588 (온바틸리맙; Janssen Biotech) 및 소분자 억제제 CA-170 (항-PD-L1/L2 및 항-VISTA 소분자; CAS#: 1673534-76-3)를 들 수 있다.
Siglec 억제제의 비제한적인 예로는, US 2019/023786 및 WO 2018/027203에 개시된 항-Sigle-7 항체 (예컨대, SEQ ID NO: 1에 따른 가변 중쇄 영역 및 SEQ ID NO: 15에 따른 가변 경쇄 영역을 포함하는 항체), 항-Siglec-2 항체 이노투주맙 오조가미신 (Besponsa; 참조 US 8,153,768 및 US 9,642,918), 항-Siglec-3 항체 겜투주맙 오조가미신(Mylotarg; 참조 US 9,359,442) 또는 US 2019/062427, US 2019/023786, WO 2019/011855, WO 2019/011852(예컨대, SEQ ID NO: 171-176, 또는 3 및 4, 또는 5 및 6, 또는 7 및 8, 또는 9 및 10, 또는 11 및 12, 또는 13 및 14, 또는 15 및 16, 또는 17 및 18, 또는 19 및 20, 또는 21 및 22, 또는 23 및 24, 또는 25 및 26에 따른 CDR을 포함하는 항체), US 2017/306014 및 EP 3 146 979에 설명된 바와 같은 항-Siglec-9 항체를 들 수 있다.
CD20 억제제의 비제한적인 예로는, 항-CD20 항체 예를 들어 리툭시맙 (RITUXAN; IDEC-102; IDEC-C2B8; 참조 US 5,843,439), ABP 798 (리툭시맙 바이오시밀러), 오파투무맙(2F2; 참조 W02004/035607), 오비누투주맙, 오크렐리주맙(2h7; 참조 WO 2004/056312), 이브리투모맙 티욱세탄(Zevalin), 토시투모맙, 우블리툭시맙(LFB-R603; LFB Biotechnologies) 및 US 2018/0036306에 개시된 항체 (예컨대, SEQ ID NOs: 1-3 및 4-6, 또는 7 및 8, 또는 9 및 10에 따른 경쇄 및 중쇄를 포함하는 항체)를 들 수 있다.
GARP 억제제의 비제한적인 예로는, 항-GARP 항체 예를 들어 ARGX-115 (arGEN-X) 및 그 제조방법이 US 2019/127483, US 2019/016811, US 2018/327511, US 2016/251438, EP 3 253 796에 개시되어 있는 항체를 들 수 있다.
CD47 억제제의 비제한적인 예로는, 항-CD47 항체 예를 들어 HuF9-G4 (Stanford University/Forty Seven), CC-90002/INBRX-103 (Celgene/Inhibrx), SRF231 (Surface Oncology), IBI188 (Innovent Biologics), AO-176 (Arch Oncology), TG-1801 (NI-1701; 이중특이 모노클로날 항체 targeting CD47 및 CD19; Novimmune/TG Therapeutics) 및 NI-1801 (CD47 및 메소텔린을 표적화하는 이중특이 모노클로날 항체; Novimmune)를 비롯한, CD47을 표적으로 하는 이중특이 항체, 및 ALX148과 같은 CD47 융합 단백질(ALX Oncology; 참조 Kauder et al., 2019, PLoS One, doi: 10.1371/journal.pone.0201832)을 들 수 있다.
SIRPα 억제제의 비제한적인 예로는, 항-SIRPα 항체 예를 들어 OSE-172 (Boehringer Ingelheim/OSE), FSI-189 (Forty Seven), 항-SIRPα 융합 단백질 예를 들어 TTI-621 및 TTI-662 (Trillium Therapeutics; 참조 WO 2014/094122)를 들 수 있다.
PVRIG 억제제의 비제한적인 예로는, 항-PVRIG 항체 예를 들어 COM701 (CGEN-15029) 및 그 제조방법이 예컨대, WO 2018/033798에 개시된 항체 (예컨대, CHA.7.518.1H4(S241P), CHA.7.538.1.2.H4(S241P), CPA.9.086H4(S241P), CPA.9.083H4(S241P), CHA.9.547.7.H4(S241P), CHA.9.547.13.H4(S241P) 및 WO 2018/033798에 개시된 SEQ ID NO: 5에 따른 가변 중쇄 도메인 및 SEQ ID NO: 10에 따른 가변 경쇄 도메인을 포함하는 항체 또는 SEQ ID NO:9에 따른 중쇄 및 SEQ ID NO: 14에 따른 경쇄를 포함하는 항체; WO 2018/033798는 항-TIGIT 항체 및 항-TIGIT 및 항-PVRIG 항체를 이용한 병용 요법를 추가로 개시함), WO2016134333, WO2018017864 (예컨대, SEQ ID NO: 11에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NOs: 5-7에 따른 중쇄 및/또는 SEQ ID NO: 12에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 SEQ ID NOs: 8-10에 따른 경쇄를 포함하는 항체, 또는 SEQ ID NOs: 13 및/또는 14 또는 SEQ ID NOs: 24 및/또는 29에 의해 인코딩된 항체, 또는 WO 2018/017864에 개시된 또 다른 항체) 및 WO 2016/134335에 개시된 바와 같은 항-PVRIG 항체 및 융합 펩타이드를 들 수 있다.
CSF1R 억제제의 비제한적인 예로는, 항-CSF1R 항체 카비랄리주맙 (FPA008; FivePrime; 참조 WO 2011/140249, WO 2013/169264 및 WO 2014/036357), IMC-CS4 (EiiLilly), 에막투주맙(R05509554; Roche), RG7155 (WO 2011/70024, WO 2011/107553, WO 2011/131407, WO 2013/87699, WO 2013/119716, WO 2013/132044) 및 소분자 억제제 BLZ945 (CAS#: 953769-46-5) 및 펙시다르티닙(PLX3397; Selleckchem; CAS#: 1029044-16-3)을 들 수 있다.
CSF1 억제제의 비제한적인 예로는, EP 1 223 980 및 Weir et al., 1996 (J Bone Mineral Res 11: 1474-1481), WO 2014/132072에 개시된 항-CSF1 항체, 및 WO 2001/030381에 개시된 바와 같은 안티센스 DNA 및 RNA를 들 수 있다.
예시적인 NOX 억제제의 비제한적인 예로는, 소분자 ML171 (Gianni et al., 2010, ACS Chem Biol 5(10):981-93, NOS31 (Yamamoto et al., 2018, Biol Pharm Bull. 41(3):419-426)과 같은 NOX1 억제제, NOX2 억제제 예컨대 소분자 세플렌 (히스타민 디히드로클로라이드; CAS#: 56-92-8), BJ-1301 (Gautam et al., 2017, Mol Cancer Ther 16(10):2144-2156; CAS#: 1287234-48-3) 및 Lu et al., 2017, Biochem Pharmacol 143:25-38에 설명된 억제제, NOX4 억제제, 예컨대 소분자 억제제 VAS2870 (Altenhoefer et al., 2012, Cell Mol Life Sciences 69(14):2327-2343), 디페닐렌 요도늄 (CAS#: 244-54-2) 및 GKT137831 (CAS#: 1218942-37-0; 참조 Tang et al., 2018, 19(10):578-585)를 들 수 있다.
TDO 억제제의 비제한적인 예로는, 4-(인돌-3-일)-피라졸 유도체 (참조 US 9,126,984 및 US 2016/0263087), 3-인돌 치환된 유도체 (참조 WO 2015/140717, WO 2017/025868, WO 2016/147144), 3-(인돌-3-일)-피리딘 유도체 (참조 US 2015/0225367 및 WO 2015/121812), 이중 IDO/TDO 길항체, 예컨대 WO 2015/150097, WO 2015/082499, WO 2016/026772, WO 2016/071283, WO 2016/071293, WO 2017/007700에 개시된 소분자 이중 IDO/TDO 억제제, 및 소분자 억제제 CB548 (Kim, C, et al., 2018, Annals Oncol 29 (suppl_8): viii400-viii441)를 들 수 있다.
본 개시내용에 따르면, 면역 체크포인트 억제제는 억제 체크포인트 단백질의 억제제이지만 좋기로는 자극 체크포인트 단백질의 억제제는 아니다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 다수의 CTLA-4, PD-1, TIGIT, B7-H3, B7-H4, BTLA, KIR, LAG-3, TIM-3, CD94/NKG2A, IDO, A2AR, A2BR, VISTA, Siglec, CD20, CD39, CD73, GARP, CD47, PVRIG, CSF1R, NOX 및 TDO 억제제 및 각 리간드의 억제제가 알려져 있으며 이들 중 몇몇은 이미 임상 시험 중이거나 승인을 받기까지 하였다. 이들 공지의 면역 체크포인트 억제제를 기반으로, 대체 면역 체크포인트 억제제가 개발될 수 있다. 특히, 바람직한 면역 체크포인트 단백질의 공지된 억제제가 그대로 사용될 수 있거나 이의 유사체가 사용될 수 있으며, 특히 키메라화, 인간화 또는 인간 형태의 항체 및 항체 및 본원에 기재된 임의의 항체와 교차 경쟁하는 항체가 사용될 수 있다.
표적화가 T 세포 증식의 증가, 증강된 T 세포 활성화, 및/또는 증가된 사이토카인 생산(예를 들어, IFN-γ, IL2)를 초래할 것을 조건으로, 다른 면역 체크포인트 표적 역시도 길항제 또는 항체에 의해 표적화될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다.
체크포인트 억제제는 당업계에 공지된 임의의 방식 및 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 투여 방식 및 경로는 사용할 체크포인트 억제제의 유형에 따라 다르다.
체크포인트 억제제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 의약 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 억제제를 인코딩하는, 예컨대 DNA 또는 RNA 분자와 같은 핵산, 예컨대 억제 핵산 분자 또는 항체 또는 이의 단편의 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 항체는 본원에 기술된 바와 같이 발현 벡터에 인코딩되어 전달될 수 있다. 핵산 분자는 예를 들어 플라스미드 또는 mRNA 분자의 형태로 그대로 전달되거나 전달 비히클, 예를 들어 리포솜, 리포플렉스 또는 핵산 지질 입자와 복합될 수 있다. 체크포인트 억제제는 또한 체크포인트 억제제를 인코딩하는 발현 카세트를 포함하는 종양용해성 바이러스를 통해 투여될 수 있다. 체크포인트 억제제는 또한 예를 들어 세포 기반 요법의 형태로 체크포인트 억제제를 발현할 수 있는 내인성 또는 동종이계 세포의 투여에 의해 투여될 수 있다.
"세포 기반 요법"이라는 용어는 질병 또는 장애(예컨대 암 질환)를 치료할 목적으로 면역 체크포인트 억제제를 발현하는 세포(예컨대 T 림프구, 수지상 세포 또는 줄기 세포)를 대상체에 이식하는 것을 의미한다. 일 구체예에서, 세포 기반 요법은 유전자 조작된 세포를 포함한다. 일 구체예에서, 유전적으로 공학처리된 세포는 본원에 기재된 바와 같은 면역 체크포인트 억제제를 발현한다. 일 구체예에서, 유전적으로 공학처리된 세포는 siRNA, shRNA, 올리고뉴클레오타이드, 안티센스 DNA 또는 RNA와 같은 억제 핵산 분자, 압타머, 항체 또는 그의 단편 또는 가용성 면역 체크포인트 단백질 또는 융합체인 면역 체크포인트 억제제를 발현한다. 유전자 조작된 세포는 또한 T 세포 기능을 향상시키는 추가 제제를 발현할 수 있다. 이러한 제제는 당업계에 공지되어 있다. 면역 체크포인트 신호전달의 억제에 사용하기 위한 세포 기반 요법은 예를 들어, WO 2018/222711에 개시되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "종양용해성 바이러스"는 시험관내 또는 생체내에서 암성 또는 과증식성 세포의 사멸을 유도하거나 성장을 둔화시키고 선택적으로 복제가능한 한편으로, 정상 세포에는 영향을 미치지 않거나 최소로 할 수 있는 바이러스를 의미한다. 면역 체크포인트 억제제의 전달을 위한 종양용해성 바이러스는 억제성 핵산 분자, 예를 들어 siRNA, shRNA, 올리고뉴클레오타이드, 안티센스 DNA 또는 RNA, 압타머, 항체 또는 이의 단편 또는 가용성 면역 체크포인트 단백질 또는 융합체인 면역 체크포인트 억제제를 인코딩할 수 있는 발현 카세트를 포함한다. 종양용해성 바이러스는 좋기로는 복제 가능하고 발현 카세트는 바이러스 프로모터, 예를 들어 합성 초기/후기 폭스바이러스 프로모터의 제어 하에 있다. 종양용해성 바이러스의 예로는 수포성 구내염 바이러스(VSV), 랍도바이러스(예를 들어, 세네카 밸리 바이러스와 같은 피코르나바이러스; SVV-001), 콕사키바이러스, 파르보바이러스, 뉴캐슬병 바이러스(NDV), 단순 포진 바이러스(HSV; OncoVEX 바이러스 GMCSF), 레트로바이러스(예를 들어, 인플루엔자 바이러스), 홍역 바이러스, 레오바이러스, 신비스 바이러스, 백시니아 바이러스(WO 2017/209053에 예시적으로 설명됨)(코펜하겐, 웨스턴 리저브, 와이어스 균주 포함) 및 아데노바이러스(예컨대 Delta-24, Delta-24-RGD) , ICOVIR-5, ICOVIR-7, Onyx-015, ColoAd1, H101, AD5/3-D24-GMCSF)를 들 수 있다. 면역 체크포인트 억제제의 가용성 형태를 포함하는 재조합 종양용해 바이러스의 생성 및 그의 사용 방법은 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 WO 2018/022831에 개시되어 있다. 종양용해성 바이러스는 약독화된 바이러스로서 사용될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 항-CLDN18.2 항체는 대상체, 예를 들어 환자에게 체크포인트 억제제와 함께 투여, 즉 공동-투여된다. 특정 실시양태에서, 체크포인트 억제제 및 항-CLDN18.2 항체는 단일 조성물로서 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 체크포인트 억제제 및 항-CLDN18.2 항체는 대상체에게 동시에 (동시에 별도의 조성물로서) 투여된다. 특정 실시양태에서, 체크포인트 억제제 및 항-CLDN18.2 항체는 대상체에게 별도로 투여된다. 특정 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 대상체에 대한 항-CLDN18.2 항체 투여 전에 투여된다. 특정 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 대상체에 대한 항-CLDN18.2 항체 투여 후에 투여된다. 특정 실시양태에서, 체크포인트 억제제 및 항-CLDN18.2 항체는 동일한 날에 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 체크포인트 억제제 및 항-CLDN18.2 항체는 상이한 날에 대상체에게 투여된다.
본 발명에 따르면, 용어 "세포독성 및/또는 세포증식억제제"는 화학치료제 또는 세포증식억제제와 같은 화학치료제의 조합을 포함한다. 화학요법제는 다음 방법, 즉: (1) 세포의 DNA를 손상시켜 세포가 더 이상 복제할 수 없도록 하는 것, (2) 새로운 DNA 가닥의 합성을 억제하여 세포 복제를 불가능하게 하는 것, (3) 세포가 두 개의 세포로 분열할 수 없도록 세포의 유사분열 과정을 중단시키는 것 중 중 어느 하나로 세포에 영향을 미칠 수 있다. 세포독성 및/또는 세포증식억제제는 CLDN18.2의 발현을 안정화 또는 증가시키는 제제일 수 있다.
"CLDN18.2의 발현을 안정화 또는 증가시키는 제제"라는 용어는 세포에 제공시, CLDN18.2의 RNA 및/또는 단백질 수준을 증가시키는 제제 또는 제제의 조합을 가리키며, 좋기로는 세포에 이들 제제 또는 제제의 조합이 제공되지 않은 상황에 비해, 세포 표면에 증가된 수준의 CLDN18.2 단백질을 결과시키는 제제 또는 제제의 조합을 의미한다. 좋기로는, 세포는 암 세포, 특히 CLDN18.2를 발현하는 암 세포, 예를 들어 본원에 기재된 암 유형의 세포이다. 용어 "CLDN18.2의 발현을 안정화 또는 증가시키는 제제"는 특히, 세포에 제공시, 세포에 이들 제제 또는 제제의 조합이 제공되지 않은 상황에 비해, 상기 세포 표면에 더 높은 밀도의 CLDN18.2가 초래되는 제제 또는 제제의 조합을 가리킨다. "CLDN18.2의 발현 안정화"는 특히 제제 또는 제제의 조합이 CLDN18.2의 발현 감소를 방지하거나 발현 감소를 저감시키는 상황을 포함하며, 예컨대 CLDN18.2의 발현이 제제 또는 제제 조합의 제공 없이 감소할 것이고 제제 또는 제제 조합의 제공이 상기 감소를 방지하거나 CLDN18.2 발현의 상기 감소를 감소시킨다. "CLDN18.2의 발현 증가"는 특히 제제 또는 제제의 조합이 CLDN18.2의 발현을 증가시키는 상황을 포함하며, 예컨대 CLDN18.2의 발현은 제제 또는 제제의 조합의 제공 없이 감소하거나, 본질적으로 일정하게 유지되거나 증가할 것이고 제제 또는 제제의 조합의 제공은 제제 또는 조합의 제공이 없는 상황과 비교하여 CLDN18.2 발현을 증가시켜 결과적인 발현이, CLDN18.2의 발현이 감소하거나, 본질적으로 일정하게 유지되거나, 또는 제제 또는 제제 조합의 제공 없이 증가하는 상황과 비교하여 더 높은 경우이다.
본 발명에 따르면, 용어 "CLDN18.2의 발현을 안정화 또는 증가시키는 제제"는 좋기로는 세포, 특히 암세포에 제공시, 세포는 세포 주기의 하나 이상의 단계, 좋기로는 G1-기 및 G0-기 이외, 좋기로는 G1-기 이외의 하나 이상의 세포 주기, 좋기로는 세포 주기의 G1/G2-, S/G2-, G2- 또는 S-기와 같이 세포 주기의 G2- 또는 S-기 중 하나 이상의 세포 주기에서 세포를 정지되거나 축적시키는 결과를 초래하는, 세포증식억제 화합물 또는 세포증식억제 화합물의 조합과 같은 제제 또는 제제의 조합에 관한 것이다. "세포 주기의 하나 이상의 단계에서 정지되거나 축적되는 세포"라는 용어는 세포 주기의 상기 하나 이상의 단계에 있는 세포의 비율이 증가함을 의미한다. 각 세포는 자신을 복제하기 위해 4단계로 구성된 주기를 거친다. G1이라고 하는 첫 번째 단계는 세포가 염색체 복제를 준비할 때이다. 두 번째 단계를 S라고 하며 이 단계에서는 DNA 합성이 일어나고 DNA가 복제된다. 다음 단계는 RNA와 단백질이 복제되는 G2 단계이다. 마지막 단계는 실제 세포 분열의 단계인 M 단계이다. 이 마지막 단계에서 복제된 DNA와 RNA가 분리되어 세포의 개별 말단으로 이동하며, 세포는 실제로 두 개의 동일한 기능적 세포로 분열된다. DNA 손상제인 화학요법제는 일반적으로 G1 및/또는 G2 단계에서 세포 축적을 초래한다. 항대사물질과 같이 DNA 합성을 방해하여 세포 성장을 차단하는 화학요법제는 일반적으로 S-단계에서 세포를 축적시킨다. 이러한 약물의 예로는 6-머캅토퓨린과 5-플루오로우라실이 있다.
본 발명에 따르면, "CLDN18.2의 발현을 안정화 또는 증가시키는 제제"라는 용어는 에피루비신과 같은 안트라사이클린, 옥살리플라틴 및 시스플라틴과 같은 백금 화합물, 5-플루오로우라실 또는 이의 전구약물과 같은 뉴클레오사이드 유사체, 도세탁셀과 같은 탁산, 및 이리노테칸 및 토포테칸과 같은 캄프토테신 유사체, 및 에피루비신과 같은 안트라사이클린, 옥살리플라틴 및 5-플루오로우라실 중 하나 이상을 포함하는 약물 조합, 예컨대 옥살리플라틴 및 5-플루오로우라실을 포함하는 약물 조합 또는 본원에 기재된 기타 약물 조합을 포함한다.
바람직한 일 실시양태에서, "세포독성 및/또는 세포증식억제제"는 "면역원성 세포사를 유도하는 제제"이다.
특정 상황에서 암세포는 면역계에 의해 해독되어 종양 특이적 면역 반응을 활성화하는, 시공간적으로 정의된 신호 조합의 방출과 연결된 치명적인 스트레스 경로에 들어갈 수 있다(Zitvogel L. et al. (2010) Cell 140: 798-804). 이러한 시나리오에서 암 세포는 CD8+ T 세포 및 IFN-γ 신호전달을 포함하는 동족 면역 반응을 촉발하기 위해 수지상 세포와 같은 선천적인 면역 이펙터에 의해 감지되는 신호를 방출하도록 촉발되어 종양 세포 사멸이 생산적인 항암 면역 반응을 이끌어낼 수 있다. 이러한 신호에는 세포 표면에서 소포체(ER) 샤페론 칼레티쿨린(CRT)의 사전-세포자멸사(pre-apoptotic) 노출, ATP의 사전-세포자멸사 분비 및 핵 단백질 HMGB1의 사후-세포자멸사(post-apoptotic) 방출이 포함된다. 이들 과정들은 함께 면역원성 세포 사멸(ICD)의 분자적 결정인자를 구성한다. 안트라사이클린, 옥살리플라틴 및 γ 조사는 ICD를 정의하는 모든 신호를 유도할 수 있는 반면, ER 스트레스를 필요로 하는 프로세스인, ER로부터 죽어가는 세포의 표면으로의 CRT 전위가 결여된 예컨대 시스플라틴은, ER 스트레스 유발인자인 탑시가르긴에 의한 보완을 필요로 한다.
본 발명에 따르면, 용어 "면역원성 세포 사멸을 유도하는 제제"는 세포, 특히 암세포에 제공시, 세포를 최종적으로 종양-특이적 면역 반응을 일으키는 치명적인 스트레스 경로에 유입시키는 제제 또는 제제의 조합을 가리킨다. 특히, 세포에 제공시 면역원성 세포 사멸을 유도하는 제제는, 특히 세포 표면에서 소포체(ER) 샤페론 칼레티쿨린(CRT)의 사전-세포자멸사(pre-apoptotic) 노출, ATP의 사전-세포자멸사 분비 및 핵 단백질 HMGB1의 사후-세포자멸사(post-apoptotic) 방출을 포함하여, 시공간적으로 정의된 신호 조합을 방출하도록 세포를 유도한다.
본 발명에 따르면, "면역원성 세포사를 유도하는 제제"라는 용어는 안트라사이클린 및 옥살리플라틴을 포함한다.
안트라사이클린은 암 화학요법에 일반적으로 사용되는 약물 종류로서 항생제이기도 하다. 구조적으로 모든 안트라사이클린은 공통적인 4-고리 7,8,9,10-테트라하이드로테트라센-5,12-퀴논 구조를 공유하며 일반적으로 특정 부위에서 글리코실화를 필요로 한다.
안트라사이클린은 좋기로는 다음 작용 메카니즘 중 하나 이상을 유발한다: 1. DNA/RNA 가닥의 염기쌍 사이에 인터컬레이션함으로써 DNA 및 RNA 합성을 억제하여 빠르게 성장하는 암세포의 복제를 방지하는 것. 2. 토포이소머라제 II 효소를 억제하여 수퍼코일형 DNA의 이완을 방지하여 DNA 전사 및 복제를 차단하는 것. 3. DNA와 세포막을 손상시키는 철-매개 자유 산소 라디칼을 생성하는 것.
본 발명에서, 용어 "안트라사이클린"은 좋기로는 토포이소머라제 II에서 DNA의 재결합을 억제함으로써 세포자멸사를 유도하기 위한 제제, 좋기로는 항암제에 관한 것이다.
좋기로는, 본 발명에서, 용어 "안트라사이클린"은 일반적으로 하기 고리 구조를 갖는 화합물 클래스를 가리키며
Figure pct00002
여기에는 상기 화합물의 유사체 및 유도체, 약제학적 염, 수화물, 에스테르, 컨쥬게이트 및 전구약물이 포함된다.
안트라사이클린 및 안트라사이클린 유사체의 비제한적인 예로는 다우노루비신(다우노마이신), 독소루비신(아드리아마이신), 에피루비신, 이다루비신, 로도마이신, 피라루비신, 발루비신, N-트리플루오로-아세틸 독소루비신-14-발레레이트, 아클라시노마이신, 모르폴리노독소루비신, (모르폴리노-DOX), 시아노모르폴리노-독소루비신(시아노모르폴리노-DOX), 2-피롤리노-독소루비신(2-PDOX), 5-이미노다우노마이신, 미토잔트론 및 아클라시노마이신 A(아클라루비신)를 들 수 있다. 미토잔트론은 안트라센디온 계열의 화합물로,53
안트라사이클린의 당 부분은 없지만 DNA에 인터컬레이트되는 평면 다환 방향족 고리 구조를 유지하는 안트라사이클린 유사체이다.
본 발명에 따른 안트라실린으로서 특히 바람직한 것은 하기 화학식의 화합물이다:
Figure pct00003
식 중 R1은 H 및 OH로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 H 및 OMe로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3는 H 및 OH로 구성된 군으로부터 선택되고, R4는 H 및 OH로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구체예에서, R1은 H, R2는 OMe, R3는 H이고, R4는 OH이다. 또 다른 구체예에서, R1은 OH, R2는 OMe, R3는 H이고 R4는 OH이다. 또 다른 구체예에서, R1은 OH, R2 는 OMe, R3는 OH이고, R4는 H이다. 또 다른 구체예에서, R1은 H, R2는 H, R3는 H이고, R4는 OH이다.
본 발명의 맥락에서 안트라사이클린으로서 구체적으로 고려되는 것은 에피루비신이다. 에피루비신은 다음 화학식을 갖는 안트라사이클린 약물이며:
Figure pct00004
미국에서는 Ellence라는 표명으로 판매되고 다른 곳에서는 Pharmorubicin 또는 Epirubicin Ebewe로 판매된다. 특히, 용어 "에피루비신"은 화합물 (8R,10S)-10-[(2S,4S,5R,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸-옥산-2-일]옥시-6,11-디히드록시-8-(2-히드록시아세틸)-1-메톡시-8-메틸-9,10-디히드로-7H-테트라센-5,12-디온을 의미한다. 에피루비신은 부작용이 더 적은 것처럼 나타나므로, 일부 화학 요법에서 가장 인기 있는 안트라사이클린인 독소루비신보다 선호된다.
본 발명에서, "백금 화합물"이라는 용어는 백금 착물과 같은 구조에 백금을 함유하는 화합물을 말하며, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴과 같은 화합물을 포함한다.
용어 "시스플라틴" 또는 "시스플라티늄"은 하기 화학식의 화합물 시스-디아민디클로로백금(CDDP)을 의미한다:
Figure pct00005
"카르보플라틴"이라는 용어는 하기 화학식의 화합물 시스-디아민(1,1-시클로부탄디카르복실레이토)백금(II)을 의미한다:
Figure pct00006
"옥살리플라틴"이라는 용어는 하기 화학식의 디아미노시클로헥산 담체 리간드와 착화된 백금 화합물인 화합물을 지칭한다:
Figure pct00007
특히, 용어 "옥살리플라틴"은 화합물 [(1R,2R)-시클로헥산-1,2-디아민](에탄디오아토-O,O')백금(II)을 지칭한다. 주사용 옥살리플라틴 역시도 상표명 Eloxatine으로 판매된다.
"뉴클레오사이드 유사체"라는 용어는 퓨린 유사체와 피리미딘 유사체를 모두 포함하는 범주인 뉴클레오사이드의 구조적 유사체를 의미한다. 특히, 용어 "뉴클레오사이드 유사체"는 플루오로우라실 및 그의 전구약물을 포함하는 플루오로피리미딘 유도체를 지칭한다.
용어 "플루오로우라실" 또는 "5-플루오로우라실"(5-FU 또는 f5U)(브랜드명 Adrucil, Carac, Efudix, Efudex 및 Fluoroplex로 판매됨)은 다음 화학식의 피리미딘 유사체인 화합물이다:
Figure pct00008
특히, 이 용어는 화합물 5-플루오로-1H-피리미딘-2,4-디온을 지칭한다.
"카페시타빈"(Xeloda, Roche)이라는 용어는 조직에서 5-FU로 전환되는 전구약물인 화학요법제를 의미한다. 경구 투여될 수 있는 카페시타빈은 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00009
특히, 상기 용어는 화합물 펜틸 [1-(3,4-디히드록시-5-메틸테트라히드로푸란-2-일)-5-플루오로-2-옥소-1H-피리미딘-4-일]카르바메이트를 지칭한다.
탁산은 탁수스 속의 식물과 같은 천연 공급원에서 처음 파생된 디테르펜 화합물의 한 종류이지만 일부는 인공적으로 합성되었다. 탁산 계열 약물의 주요 작용 메카니즘은 미세소관 기능의 붕괴로 인해 세포 분열 과정을 억제하는 것이다. 탁산에는 도세탁셀(Taxotere)과 파클리탁셀(Taxol)이 있다.
본 발명에서, 용어 "도세탁셀"은 하기 화학식을 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00010
본 발명에서, 용어 "파클리탁셀"은 하기 화학식을 갖는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00011
본 발명에서, 용어 "캄프토테신 유사체"는 화합물 캄프토테신(CPT; (S)-4-에틸-4-히드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온)을 가리킨다. 좋기로는, 용어 "캄프토테신 유사체"는 하기 구조를 포함하는 화합물을 지칭한다:
Figure pct00012
본 발명에서, 바람직한 캄프토테신 유사체는 DNA 효소 토포이소머라제 I(topo I)의 억제제이다. 본 발명에 따른 바람직한 캄토테신 유사체는 이리노테칸 및 토포테칸이다.
이리노테칸은 토포이소머라제 I을 억제하여 DNA가 풀리는 것을 방지하는 약물이다. 화학적으로 이것은 다음 화학식을 갖는 천연 알칼로이드 캄토테신의 반합성 유사체이다:
Figure pct00013
특히, 용어 "이리노테칸"은 화합물 (S)-4,11-디에틸-3,4,12,14-테트라히드로-4-히드록시-3,14-디옥소1H-피라노[3',4':6,7]-인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-9-일-[1,4'바이피페리딘]-1'-카르복실레이트를 가리킨다.
토포테칸은 다음 화학식의 토포이소머라제 억제제이다:
Figure pct00014
특히, 용어 "토포테칸"은 화합물 (S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4':6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 모노히드로클로라이드를 의미한다.
본 발명에 따르면, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제는 화학치료제, 특히 암 치료에서 확립된 화학치료제일 수 있고, 암 치료에 사용하기 위해 확립된 약물의 조합과 같은 약물의 조합의 일부일 수 있다. 이러한 약물의 조합은 화학요법에 사용되는 약물 조합일 수 있고, EOX 화학요법, ECF 화학요법, ECX 화학요법, EOF 화학요법, FLO 화학요법, CAPOX 화학요법, FOLFOX 화학요법, FOLFIRI 화학요법, DCF 화학요법 및 FLOT 화학요법으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학치료 요법에서 사용되는 약물 조합일 수 있다.
EOX 화학요법에 사용되는 약물 조합은 에피루비신, 옥살리플라틴 및 카페시타빈으로 구성된다. ECF 화학요법에 사용되는 약물 조합은 에피루비신, 시스플라틴 및 5-플루오로우라실로 구성된다. ECX 화학요법에 사용되는 약물 조합은 에피루비신, 시스플라틴 및 카페시타빈으로 구성된다. EOF 화학요법에 사용되는 약물 조합은 에피루비신, 옥살리플라틴 및 5-플루오로우라실로 구성된다.
에피루비신은 일반적으로 50mg/m2, 시스플라틴은 60mg/m2, 옥살리플라틴은 130mg/m2로 주어지고, 5-플루오로우라실은 200mg/m2/일로 장기간 정맥 주입되며 경구 카페시타빈은 625mg/m2으로, 총 8개의 3주 주기 동안, 1일 2회 주어진다.
FLO 화학요법에 사용되는 약물 조합은 5-플루오로우라실, 폴린산 및 옥살리플라틴으로 구성된다(일반적으로 5-플루오로우라실 2,600mg/m2 24시간 주입, 폴린산 200mg/m2 및 옥살리플라틴 85mg/m2, 2주마다).
FOLFOX는 폴린산(류코보린), 5-플루오로우라실 및 옥살리플라틴으로 구성된 화학치료 요법이다. 2주마다 제공되는 권장 용량 일정은 다음과 같다. 1일차: 옥살리플라틴 85 mg/m² IV 주입 및 류코보린 200 mg/m² IV 주입, 이어서 5-FU 400 mg/m²IV 볼루스, 이어서 5-FU 600 mg/m² 22시간 연속 주입으로서의 IV 주입; 2일차: 120분에 걸쳐 류코보린 200 mg/m² IV 주입, 이어서 2-4분에 걸쳐 5-FU 400 mg/m²IV 볼루스 투여, 이어서 22시간 연속 주입으로 5-FU 600 mg/m²IV 주입.
CAPOX 화학요법에 사용되는 약물 조합은 카페시타빈과 옥살리플라틴으로 구성된다.
FOLFIRI 화학요법에 사용되는 약물 조합은 5-플루오로우라실, 류코보린 및 이리노테칸으로 구성된다.
DCF 화학 요법에 사용되는 약물 조합은 도세탁셀, 시스플라틴 및 5-플루오로우라실로 구성된다.
FLOT 화학요법에 사용되는 약물 조합은 도세탁셀, 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실 및 폴린산으로 구성된다.
용어 "폴린산" 또는 "류코보린"은 화학요법제 5-플루오로우라실과의 상승적 조합에 유용한 화합물을 지칭한다. 폴린산의 화학식은 다음과 같다:
Figure pct00015
특히, 이 용어는 화합물 (2S)-2-{[4-[(2-아미노-5-포르밀-4-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-1H-프테리딘-6-일 )메틸아미노]벤조일]아미노}펜탄디온산을 가리킨다.
용어 "항원"은 그에 대한 면역 반응이 지시되고/지시되거나 또는 지시될 에피토프를 포함하는 단백질 또는 펩타이드와 같은 제제에 관한 것이다. 바람직일 구체예에서, 항원은 CLDN18.2와 같은 종양 관련 항원, 즉 세포질, 세포 표면 및 세포 핵으로부터 유래될 수 있는 암 세포의 구성 성분으로서, 특히 다량으로 세포내 또는 표면 항원으로서 암 세포에서 생성되는 항원이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "종양-관련 항원"은 좋기로는 제한된 수의 조직 및/또는 기관에서 또는 특정 발달 단계에서 특이적으로 발현되는 정상 컨디션 하에 있고, 하나 이상의 종양 또는 암 조직에서 발현되거나 비정상적으로 발현되는 단백질에 관한 것이다. 본 발명의 맥락에서, 종양-관련 항원은 좋기로는 암 세포의 세포 표면과 회합되고 좋기로는 정상 조직에서 발현되지 않거나 드물게만 발현된다.
용어 "에피토프"는 분자 내 항원 결정기, 즉 면역계에 의해 인식되는 분자 내 부분, 예를 들어 항체에 의해 인식되는 부분을 의미한다. 예를 들어, 에피토프는 면역 체계에 의해 인식되는 항원의 별개의 3차원 부위이다. 에피토프는 일반적으로 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹으로 구성되며 일반적으로 특정 3차원 구조적 특성과 특정 전하 특성을 갖다. 구조적 및 비-구조적 에피토프는 변성 용매의 존재 하에 전자에 대한 결합이 손실되지 않고 후자에 대한 결합이 손실된다는 점에서 구별된다. CLDN18.2와 같은 단백질의 에피토프는 좋기로는 상기 단백질의 연속 또는 불연속 부분을 포함하고, 좋기로는 5 내지 100, 좋기로는 5 내지 50, 더 좋기로는 8 내지 30, 가장 좋기로는 10 내지 25개의 아미노산 길이인데, 예컨대 에피토프는 좋기로는 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개 아미노산 길이일 수 있다.
용어 "항체"는 이황화결합에 의해 상호-연결된 적어도 두개의 중쇄(H) 및 적어도 두개의 경쇄(L)를 포함하는 당단백질을 의미하며, 그 항원 결합 부위를 포함하는 임의의 분자를 포함한다. 용어 "항체"는 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 단일쇄 항체, 예컨대 Fab 및 Fab' 단편과 같은 scFv's 및 항원-결합 항체 단편을 포함하지만 이에 제한되지 않는 단일 클론 항체 및 그 단편 또는 유도체를 포함하고, 또한 항체들, 예컨대 원핵세포들에서 발현된 항체들, 비글리코실화된 항체들, 및 어떠한 항원-결합 항체 단편들 및 본 명세서에 기술된 바와 같은 유도체들의 모든 재조합 형태들을 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (줄여서, 여기에서 VH) 및 중쇄 불변 영역으로 구성된다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (줄여서, 여기에서 VL) 및 경쇄 불변 영역으로 구성된다. VH 및 VL 영역들은 프래임 영역들(FR)로 불리는 더 보존된 영역들로 산재된(interspersed), 상보성-결정 영역들(CDR)로 불리는 과변이의 영역들로 추가적으로 다시나누어질 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 다음과 같은 순서: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4로 아미노 말단부터 카복시 말단까지 3개의 CDR들과 4개의 FR들로 구성된다. 중쇄들 및 경쇄들의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 포함한다. 항체들의 불변 영역들은 전통적인 보체 시스템의 제1 성분 (Clq) 및 면역 시스템 (예컨대, 효과기 세포들)의 다양한 세포들을 포함하는 숙주 조직들 또는 인자들에 면역 글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
본원에 기재된 항체는 인간 항체일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 인코딩되지 않은 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다.
"인간화된 항체"라는 용어는 비인간 종들로부터의 면역글로불린으로부터 실질적으로 유래된 항원 결합 사이트를 가지는 분자를 말하는 것으로, 분자의 남아있는 면역글로불린 구조는 인간 면역글로불린의 구조 및/또는 서열에 근거한다. 항원 결합 사이트는 불변 도메인들 상에 융합된 완전 가변 영역들 또는 가변 도메인들에서 적절한 프래임워크 영역들 상에 이식된 오직 상보성-결정 영역들 (CDR)를 포함할 수 있다. 항원 결합 사이트는 야생(wild-type)이거나 하나 이상의 아미노산 치환, 예컨대, 인간 면역글로불린과 좀 더 닮기위한 변형에 의해 변형될 수 있다. 인간화된 항체들의 몇몇 형태들은 모든 CDR 서열들(예컨대 마우스 항체로부터 모든 6개의 CDR들을 포함하는 면역화된 마우스 항체)을 보존한다. 다른 형태들은 원래의 항체에 관하여 변경된 하나 이상의 CDR들을 가진다.
"키메라 항체"라는 용어는 중쇄 및 경쇄의 각각의 아미노산 서열의 일 부분이 특별한 클래스에 속하거나 특별한 종들로부터 유래된 항체들에서 상응하는 서열들과 상동성이고, 반면 사슬의 남아있는 부분(segment)은 다른 항체 내의 상응하는 서열들에 상동성이다. 전형적으로 경쇄 및 중쇄들의 가변 영역은 포유류의 한 종들로부터 유래된 항체들의 가변 영역들과 닮은 반면, 불변 부분들은 달리 유래된 항체들의 서열들과 상동성이다. 그러한 키메라 형태들의 한가지 분명한 잇점은 가변 영역이 예컨대, 인간 세포 제조로부터 유래된 불변 영역들과 조합하여 비인간 숙주 유기체로부터 쉽게 이용가능한 B-세포들 또는 하이브리도마를 이용하여 현재 알려진 소스로부터 편리하게 유래될 수 있다는 것이다. 가변 영역은 각각의 제조물의 잇점을 가지고, 특이성은 소스에 영향을 받지 않는 반면, 인간인 불변 영역은 항체들이 비인간 소스로부터의 불변 영역인 것 보다 항체들이 주입될 때 인간 대상으로부터의 면역 반응을 잘 이끌어내지 않는다. 그러나 정의는 이러한 특별한 예시에 제한되지 않는다.
항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어 (또는 간단히, "결합 부분") 또는항원-결합 단편" (또는 간단히 "결합 단편") 또는 이와 유사한 용어들은 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 단편을 말한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장(full-length) 항체의 단편들에 의해 수행될 수 있다는 것으로 나타났다. 항체의 "항원-결합 부분"이라는 용어 내에 포함된 결합 단편들의 예들은 (i) Fab 단편들, VL, VH, CL 및 CH 도메인들로 구성된 1가의 단편들; (ii) F(ab')2 단편들, 힌지 영역에서 이황화 결합에 의해 연결된 2개의 Fab 단편들을 포함하는 2가의 단편들; (iii) VH 및 CH 도메인들로 구성된 Fd 단편들; (iv) 항체의 단일 팔(arm)의 VL 및 VH 도메인들로 구성된 Fv 단편들, (v) dAb 단편들 (Ward et al., (1989) Nature 341: 544-546), VH 도메인으로 구성됨; (vi) 분리된 상보성-결정 영역들 (CDR), 및 (vii) 합성 링커에 의해 임의적으로 결합될 수 있는 두개 이상의 CDR들의 조합들을 포함한다. 또한, VL 및 VH의 2개의 도메인들이 분리된 유전자들에 의해 코딩됨에도 불구하고, VL과 VH영역들이 1가의 분자들을 형성하기 위해 짝을 이루는 단일 단백질 사슬로써 그것들이 만들어지도록 하는 합성 링커에 의해 재조합 방법들을 이용하여 결합될 수 있다 (단일 사슬 Fv (scFv)로 알려진; Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 5879-5883 참고). 그러한 단일 사슬 항체들은 항체의 "항원-결합 단편"이라는 용어 내에서 포함될 수 있는 것으로 생각된다. 추가적인 예는 (i) 면역글로불린 힌지 영역 폴리펩타이드에 융합되는 결합 도메인 폴리펩타이드, (ii) 힌지 영역에 융합되는 면역글로불린 중쇄 CH2 불변 영역, (iii) CH2 불변 영역에 융합되는 면역글로불린 중쇄 CH3 불변 영역을 포함하는 결합-도메인 면역글로불린 융합 단백질들이다. 결합 도메인 폴리펩타이드는 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역일 수 있다. 결합-도메인 면역글로불린 융합 단백질들은 추가적으로 US 2003/0118592 및 US 2003/0133939에 개시된다. 이러한 항체 단편들은 기술분야에 당업자에게 알려져있는 통상의 기술을 이용하여 얻고, 그 단편들은 인택트(intact) 항체들처럼 동일한 방식으로 사용을 위해 스크리닝된다.
"이중특이성 분자"는 예컨대, 단백질, 펩타이드 또는 단백질 또는 펩타이드 복합체와 같은 어떠한 작용제를 포함하는 것으로 생각되고, 이것은 두개의 서로 다른 결합 특이성을 가진다. 예컨대, 분자는 (a) 세포 표면 항원, 및 (b) 효과기 세포의 표면 상에 Fc 수용체와 결합하거나 상호작용할 수 있다. "다중특이성 분자" 또는 "이중특이성 분자"라는 용어는 예컨대, 단백질, 펩타이드 또는 단백질 또는 펩타이드 복합체와 같은 어떠한 작용제를 포함하는 것으로 생각되고, 이것은 두개 이상의 서로다른 결합 특이성을 가진다. 예컨대, 분자는 (a) 세포 표면 항원, (b) 효과기 세포의 표면상에 Fc 수용체, 및 (c) 적어도 하나의 다른 성분과 결합하거나 상호작용 할 수 있다. 따라서, 본 발명은, 이것에 제한되는 것은 아니지만, CLDN18.2 및 효과기 세포들 상에 Fc 수용체를 비롯한 다른 표적들에 지시된 이중특이성, 삼중특이성, 사중특이성, 및 다른 다중특이성 분자들을 포함한다. 용어 "이중특이성 항체"는 또한 2가지 상이한 결합 특이성을 갖는 3가 항체, 2 또는 3가지 상이한 결합 특이성을 갖는 4가 항체 등과 같은 다가 항체를 포함한다. "이중특이성 항체들"이라는 용어는 이체(diabodies)들을 또한 포함한다. 이체들은 2가이고, VH 및 VL 도메인들이 단일 폴리펩타이드 사슬에 발현되지만, 같은 사슬상에 두개의 도메인들 사이에 짝을 이루도록 하기에는 너무 짧은 링커를 사용하고 그것에 의해 도메인들이 다른 사슬들의 상보적 도메인들과 짝을 이루고, 두개의 항원 결합 사이트들을 생성할 수 있는 이중특이성 항체들이다 (Holliger, P., et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448; Poljak, R. J., et al. (1994) Structure 2: 1121-1123 참고).
항체는 세포독소, 약물(예를 들어, 면역억제제) 또는 방사성 동위원소와 같은 치료 모이어티 또는 작용제에 접합될 수 있다. 세포독소 또는 세포독성제는 세포에 유해하고 특히 세포를 죽이는 임의의 제제를 포함한다. 이의 예로는 메이탄신(예컨대 메르탄신, 라브탄신 또는 엠탄사이드), 아우리스타틴(모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF), 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)), 돌라스타틴, 칼리케아미신(예컨대 오조가미신), 피로로벤지디아제핀 이량체(예컨대 테시린, 듀오카르타이린)를 포함한다. SA, CC-1065, duocarmazine) 및 α-아마니틴, 이리노테칸 또는 그 유도체 SN-38, 탁솔, 사이토칼라신 B, 그라미시딘 D, 에티듐 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포사이드, 테노포사이드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜키신, 독소,다루누비신, 독소 디히드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-디히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 퓨로마이신 및 이들의 유사체 또는 동족체, 항대사물질(예컨대 메토트렉세이트, 6, 6-메르캅토푸린) , 5-플루오로우라실 데카바진), 알킬화제(예컨대 메클로레타민, 티오에파 클로람부실, 멜팔란, 카무스틴(BSNU) 및 로무스틴(CCNU), 시클로포스파미드, 부설판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C 및 시스-디클로로디아민 플라티넘 (II) (DDP) 시스플라틴), 안트라시클린 (예컨대, 다우노루비신 (이전에 다우노마이신)) 및 독소루비신), 항생제 (예컨대, 닥티노마이신 (이전에 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신 및 안트라마이신 (AMC), 및 항-미토틱 작용제 (예컨대, 빈크리스틴 및 빈블라스틴)를 포함한다. 일 선호된 구체예에서, 치료제는 세포 독성 작용제나 방사성 독성 작용제이다. 다른 구체예예서, 치료제는 면역억제제이다. 또 다른 구체예에서, 치료제는 GM-CSF이다. 선호된 구체예에서, 치료제는 독소루비신, 시스플라틴, 블레오마이신, 황산염, 카르무스틴, 클로람부실, 시클로포스파미드 또는 리신 A를 들 수 있다.
항체는 또한 방사성 동위원소, 예컨대 요오드-131, 이트륨-90 또는 인듐-111)에 컨쥬게이트(접합)되어 세포독성 방사성 의약품을 생성할 수 있다.
본 발명의 항체 컨쥬게이트는 해당 생물학적 반응을 변형시키는 데 사용될 수 있으며, 이 약물 모이어티는 전통적 화학 치료 작용제에 국한되는 뜻으로 해석되지 않는다. 예를 들어, 이 약물 모이어티는 생물학적 작용을 갖는 단백질이나 바람직한 폴리펩타이드일 수 있다. 그러한 단백질에는 예를 들어 효소적 활성 독성, 또는 그것의 활성 단편인 아브린, 리신 A, 수도모나스 외독소, 디프테리아 독성; 괴사 인자나 인터페론-γ와 같은 단백질; 또는 예를 들어 림포킨, 인터루킨-1("IL-1"), 인터루킨-2("IL-2"), 인터루킨-6("IL-6"), 과립성 대식세포 군집 자극 인자(GM-CSF), 과립성 군집 자극 인자(G-CSF) 또는 다른 성장 인자들을 비롯한 생물학적 반응 변형자들을 포함할 수 있다.
항체에 대한 그러한 치료적 물질을 결합하는 테크닉은 잘 알려져 있으며, 예를 들어 이에 관한 문헌[Arnon et al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds. ), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", in Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pincheraet al. (eds.), pp. 475-506 (1985); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985), and Thorpe et al., "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates", Immunol. Rev., 62: 119-58 (1982)]을 참조할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 항체가 동물을 면역화하거나 면역글로불린 유전자 라이브러리를 스크리닝함으로써 시스템으로부터 수득되는 경우 항체는 특정 생식계열 서열로부터 "유래"되고, 여기서 선택된 항체는 생식계열 면역글로불린 유전자에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 그 아미노산 서열이 적어도 90%, 보다 좋기로는 적어도 95%, 더더욱 좋기로는 적어도 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일하다. 전형적으로, 특정 생식계열 서열로부터 유래된 항체는 생식계열 면역글로불린 유전자에 의해 암호화된 아미노산 서열에 비해, 10개 이하의 아미노산 차이, 보다 좋기로는 5개 이하, 또는 더더욱 좋기로는 4개, 3개, 2개 또는 1개 이하의 아미노산 차이를 나타낼 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로항체(heteroantibody)"라는 용어는 둘 이상의 항체들, 그 유도체들, 또는 함께 결합되는 항원 결합 영역들, 적어도 2개의 상이한 특이성을 가지는 것에 관한 것이다. 이러한 상이한 특이성들은 효과기 세포 상에 Fc 수용체를 위한 결합 특이성, 및 표적 세포, 예컨대 종양 세포 상에 항원 또는 에피토프를 위한 결합 특이성을 포함한다.
여기에 기재된 항체들은 모노클로날 항체들일 수 있다. 본원에서 사용된 "모노클로날 항체"라는 용어는 단일 분자 조성물의 항체 분자들의 제조물을 말한다. 모노클로날 항체는 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타낸다. 일 구체예에서, 모노클로날 항체들은 불사화된 세포에 융합되는 비인간 동물, 예컨대, 마우스로부터 얻어지는 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생산된다.
본원에 설명된 항체는 재조합 항체일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "재조합 항체"라는 용어는 (a) 면역글로불린 유전자들 또는 그들로부터 제조되는 하이브리도마에 관하여 유전자 이식 또는 트랜스염색체적인 동물 (예컨대, 마우스)로부터 분리된 항체들 , (b) 항체를 발현하기 위해 형질전환된 숙주 세포, 예컨대, 트랜스팩토마로부터 분리된 항체들, (c) 재조합, 조합 항체 라이브러리로부터 분리된 항체들, 및 (d) 다른 DNA 서열들에 면역글로불린 유전자 서열들의 스플라이싱과 관련된 다른 수단들에 의해 분리되거나, 생성되거나, 발현되거나 제조된 항체들을 비롯한, 재조합적 수단에 의해 분리되거나, 생성되거나, 발현되거나, 제조된 모든 항체들을 포함한다.
본원에 기재된 항체는 비제한적인 예로서 마우스, 래트, 토끼, 기니피그 및 인간을 비롯한 상이한 종으로부터 유래될 수 있다.
본원에 기재된 항체는 폴리클로날 및 모노클로날 항체를 포함하고 IgA, 예컨대 IgA1 또는 IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgE, IgM 및 IgD 항체를 포함한다. 다양일 구체예에서, 항체는 IgG1 항체, 보다 구체적으로 IgG1, 카파 또는 IgG1, 람다 이소타입(즉, IgG1, κ, λ), IgG2a 항체(예를 들어, IgG2a, κ, λ), IgG2b 항체(예를 들어, IgG2b, κ, λ), IgG3 항체(예컨대 IgG3, κ, λ) 또는 IgG4 항체(예컨대 IgG4, κ, λ)이다.
본원에서 사용된, "트랜스펙토마(transfectome)"라는 용어는 CHO 세포들, NS/0 세포들, HEK293 세포들, HEK293T 세포들, 식물 세포들, 또는 효모를 포함하는 곰팡이를 비롯한 항체를 발현하는 재조합 진핵 숙주세포들을 포함한다.
본원에서 사용된, "이종 항체(heterologous antibody)"는 그러한 항체를 생산하는 형질전환 유기체와 관련하여 규정된다. 이러한 용어는 아미노산 서열을 가지거나, 형질전환 유기체를 구성하지 않는 유기체에서 나타나는 것에 상응하는 핵산 서열을 코딩하고, 형질전환 유기체 외에 종들로부터 일반적으로 유래되는 항체를 지시한다.
본원에서 사용된, "헤테로하이브리드 항체"는 상이한 유기체들 기원의 경쇄 및 중쇄를 가지는 항체를 말한다. 예컨대, 뮤린 경쇄와 연관된 인간 중쇄를 가지는 항체는 헤테로하이브리드 항체이다.
본 발명은 본 명세서에 기술된 바와 같은 모든 항체 및 항체의 유도체를 포함하는데, 본 발명의 목적은 용어 "항체"에 의하여 포괄된다. 용어 "항체 유도체"란 항체의 임의의 변형된 형태, 예컨대 항체와 다른 약제 또는 항체, 또는 항체 단편과의 컨주게이트를 의미한다.
본원에 기재된 항체들은 좋게는 단리되는 것이 바람직하다. "단리된"은 자연 상태에서 변경되거나 제거된 것을 의미한다. 예를 들어, 살아있는 동물에 자연적으로 존재하는 핵산 또는 펩타이드는 "단리"되지 않지만, 자연 상태의 공존 물질로부터 부분적으로 또는 완전히 분리된 동일한 핵산 또는 펩타이드는 "단리"된다. 단리된 핵산 또는 단백질은 실질적으로 정제된 형태로 존재할 수 있거나, 예를 들어 숙주 세포와 같은 비-천연 환경에 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 "단리된 항체"는 상이한 항원성 특이성을 가지는 다른 항체들이 없는 한 항체들을 포함하는 것으로 의도된다 (예컨대, CLDN18.2에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 실질적으로 CLDN18.2이 아닌 항체들에 특이적으로 결합하는 항체들이 없는(free)한 것이다). 인간 CLDN18.2의 에피토프, 이소형태 또는 변이체에 특이적으로 결합하는 단리된 항체는 그러나, 다른 관련된 항원들, 예컨대, 다른 종들(예컨대, CLDN18.2 종들 동족체)로부터, 교차-반응성을 가질 수 있다. 또한, 단리된 항체는 실질적으로 다른 세포성 물질 및/또는 화학물질이 없을 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, "단리된" 모노클로날 항체들의 조합은 상이한 특이성을 가지고 잘 규정된 조성물 또는 혼합물에서 조합되는 항체들에 관한 것이다.
본 발명에서 용어 "결합(binding)"은 좋기로는 특이적 결합에 관한다.
본 발명에 따르면, 항체가 상기 미리 결정된 표적에 대해 상당한 친화성을 갖고 표준 검정에서 상기 미리 결정된 표적에 결합하는 경우, 항체는 미리 결정된 표적에 결합할 수 있다. "친화도" 또는 "결합 친화도"는 해리 상수(KD)에 의하여 종종 측정된다. 좋기로는, 용어 "현저한 친화도"란 10-5 M 또는 그 미만, 10-6 M 또는 그 미만, 10-7 M 또는 그 미만, 10-8 M 또는 그 미만, 10-9 M 또는 그 미만, 10-10 M 또는 그 미만, 10-11 M 또는 그 미만, 또는 10-12 M 또는 그 미만의 해리 상수(KD) 값을 가지고, 미리 정해진 표적에 결합하는 것을 의미한다.
항체는 그것이 상기 표적에 대해 현저한 친화도를 가지지 않고, 표준 분석에서 상기 표적에 현저하게, 특히 검출가능하게 결합하지 않는다면, 항체는 상기 표적에 결합할 능력이 (실질적으로) 없는 것이다. 좋기로는 항체는 최대 2, 좋기로는 10, 보다 좋기로는 20, 특히 50 또는 100㎍/ml 이상의 농도로 존재하는 경우 상기 표적에 검출가능하게 결합하지 않는다. 좋기로는, 항체가 결합할 수 있는 미리 정해진 표적에의 결합을 위한 KD 보다도 적어도 10-배, 100-배, 103-배, 104-배, 105-배, 또는 106-배 더 높은 KD 값을 가지고 상기 항체가 상기 표적에 결합하는 경우에도, 상기 항체는 현저한 친화도를 가지지 않는다. 예를 들어 항체가 결합할 수 있는 표적에의 항체의 결합에 대한 KD 값이 10-7 M인 경우, 항체가 현저한 친화도를 갖지 않는 상기 표적에의 결합을 위한 KD 값은 적어도 10-6 M, 10-5 M, 10-4 M, 10-3 M, 10-2 M, 또는 10-1 M일 것이다.
어떤 항체가 다른 표적에는 결합할 수 없는 것, 즉 다른 표적에는 현저한 친화도를 가지지 않고, 표준 분석에서 다른 표적에는 현저하게 결합하지 않는 것인 반면에, 미리 정해진 표적에는 결합할 수 있는 것이라면, 그 항체는 상기 미리 정해진 표적에 특이적인 것이다. 본 발명에 따를 때, 어느 항체가 CLDN18.2에 대해서는 결합할 수 있지만, 다른 표적에는 (실질적으로) 결합할 수 없는 것이라면, 그 항체는 CLDN18.2에 특이적인 것이다. 좋기로는, 그러한 다른 표적에 대한 친화도 및 결합이, 소 혈청 알부민(BSA), 카세인, 인간 혈청 알부민(HSA)과 같은 클라우딘 18.2와 관계없는 단백질에 대한 친화도 또는 결합, 또는 MHC 분자 또는 트랜스페린 수용체와 같은 비클라우딘 막투과 단백질, 또는 다른 특정 폴리펩타이드에 대한 친화도 또는 결합을 현저하게 능가하는 것이 아니라면, 상기 항체는 CLDN18.2에 대하여 특이적인 것이다. 좋기로는 어느 항체가 특이적이지 않은 표적에의 결합을 위한 KD 값보다 적어도 10-배, 100-배, 103-배, 104-배, 105-배, 또는 106-배 더 낮은 KD 값을 가지고 미리 정해진 표적에 결합한다면, 그 항체는 상기 표적에 대하여 특이적인 것이다. 예를 들어 어느 항체가 그것이 특이적인 표적에 결합하기 위한 KD 값이 10-7 M인 경우, 그것이 특이적이지 않은 표적에 결합하기 위한 KD 값은 적어도 10-6 M, 10-5 M, 10-4 M, 10-3 M, 10-2 M, 또는 10-1 M일 것이다.
*항체의 표적에 대한 결합은 임의의 적절한 방법을 사용하여 실험적으로 결정될 수 있는데, 예를 들어 논문(Berzofsky et al., "Antibody-Antigen Interactions" In Fundamental Immunology, Paul, W. E., Ed., Raven Press New York, N Y (1984), Kuby, Janis Immunology, W. H. Freeman 및 Company New York, N Y (1992)) 및 본 명세서에 기술된 방법을 참조하라. 평형투석의 사용; 제조사에 의해 개괄된 일반적 절차를 사용하는 BIAcore 2000 기구의 사용; 방사능 표지된 표적 항원을 사용하는 방사능 면역 분석법에 의하여; 또는 숙련된 기술자에게 알려진 또 다른 방법에 의하는 것과 같은 통상적인 기법을 사용하여 친화도를 손쉽게 결정할 수 있다. 친화도 데이터는 예를 들어 논문(Scatchard et al., Ann N.Y. Acad. ScL, 51:660 (1949))의 방법에 의하여 분석될 수 있다. 만일 다른 조건(예컨대 염 농도, pH)에서 측정된다면, 특정 항체-항원 결합의 측정된 친화도는 변할 수 있다. 따라서, 친화도 및 KD, IC50와 같은 다른 항원-결합 파라미터의 측정은 표준화된 항체 및 항원 용액 및 표준화된 완충액을 사용하여 이루어지는 것이 바람직하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "이소타입(isotype)"은 중쇄 불변 영역 유전자들에 의해 코딩되는 항체 클래스(예컨대, IgM 또는 IgG1)를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, "이소타입 스위칭(switching)"은 항체들의 클래스 또는 이소타입이 하나의 Ig 클래스로부터 다른 Ig 클래스들 중 하나까지로 변화하는 것에 의한 현상을 나타낸다.
물체와 관련하여, 본원에서 사용된 바와 같은, "자연적으로 일어나는"이라는 용어는 목적을 자연에서 찾을 수 있는 사실을 나타낸다. 예컨대, 자연에서 소스로부터 분리될 수 있고, 실험실에서 사람에 의해 의도적으로 변형되지 않은 유기체 (바이러스들을 포함)에 존재하는 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 서열이 자연적으로 일어난다.
본원에서 사용된 바와 같이, "재배열된(rearranged)"라는 용어는 중쇄 또는 경쇄 면역글로불린 로커스(locus)의 배열을 나타내는 것으로, V 부분은 필수적으로 완전한 VH 또는 VL 도메인을 코딩하는 구조에서 D-J 또는 J 부분에 즉시 인접하여 위치된다. 재배열된 면역글로불린 (항체) 유전자 로커스는 점라인(germline) DNA와 비교에 의해 확인될 수 있다; 재배열된 로커스는 적어도 하나의 재조합된 헵타머/나노머 상동성 요소를 가질 것이다.
V 부분을 참고하여 본원에서 사용된 "비재배열된(rearranged)" 또는 "생식계열(germline) 배열"라는 용어는 배열을 나타내는 것이고, 여기서 V 부분은 D 또는 J 부분에 즉시 인접하기 위해 재조합되지 않는다.
본 발명에 따르면 항-CLDN18.2 항체는 CLDN18.2에 존재하는 에피토프, 좋기로는 CLDN18.2의 세포외 도메인, 특히 좋기로는 CLDN18.2의 아미노산 위치 29 내지 78에 위치한 제1 세포외 도메인에 위치한 에피토프에 결합할 수 있는 항체이다. 특정 실시양태에서, 항-CLDN18.2 항체는 (i) CLDN18.1에는 존재하지 않지만 CLDN18.2 상에는 존재하는 에피토프, 좋기로는 서열번호: 3, 4 및 5, (ii) CLDN18.2-loop1, 좋기로는 SEQ ID NO: 8에 위치하는 에피토프, (iii) CLDN18.2-loop2, 좋기로는 SEQ ID NO: 10에 위치하는 에피토프, (iv) CLDN18.2-loopD3, 좋기로는 SEQ ID NO: 11에 위치하는 에피토프, (v) CLDN18.2-loop1 및 CLDN18.2-loopD3을 포함하는 에피토프, 또는 (vi) CLDN18.2-loopD3, 좋기로는 SEQ ID NO: 9에 위치하는 비-당화된 에피토프에 결합할 수 있는 항체이다.
본 발명에 따르면 항-CLDN18.2 항체는 좋기로는 CLDN18.2에는 결합하지만 CLDN18.1에는 결합하지 않는 항체이다. 좋기로는, 항-CLDN18.2 항체는 CLDN18.2에 특이적이다. 좋기로는, 항-CLDN18.2 항체는 세포 표면에서 발현되는 CLDN18.2에 결합하는 항체이다. 특히 바람직일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 살아있는 세포의 표면에 존재하는 CLDN18.2의 천연 에피토프에 결합한다. 좋기로는, 항-CLDN18.2 항체는 서열 1, 3-11, 44, 46, 및 48-50으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 펩타이드에 결합한다. 좋기로는, 항-CLDN18.2 항체는 상기 언급된 단백질, 펩타이드 또는 면역원성 단편 또는 이의 유도체에 특이적이다. 항-CLDN18.2 항체는 SEQ ID NOs: 1, 3-11, 44, 46, 및 48-50으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산을 포함하는 단백질 또는 펩타이드, 또는 상기 단백질 또는 펩타이드를 발현하는 숙주 세포 또는 핵산으로 동물을 면역화시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득할 수 있다. 좋기로는, 항체는 암 세포, 특히 상기 언급된 암 유형의 세포에 결합하고, 좋기로는 비-암성 세포에 실질적으로 결합하지 않는 것이 좋다.
좋기로는, CLDN18.2를 발현하는 세포에 대한 항-CLDN18.2 항체의 결합은 CLDN18.2를 발현하는 세포의 살해를 유도하거나 매개한다. CLDN18.2를 발현하는 세포는 좋기로는 암세포이고, 특히, 종양형성 위암, 식도암, 췌장암, 폐암, 난소암, 결장암, 간암, 두경부암 및 담낭암 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 좋기로는, 항체는 CLDN18.2를 발현하는 세포의 보체 의존성 세포독성(CDC) 매개 용해, 항체 의존성 세포독성(ADCC) 매개 용해, 세포자멸사, 및 증식 억제 중 하나 이상을 유도함으로써 세포의 살해를 유도하거나 매개한다. 좋기로는, 세포의 ADCC 매개 용해는 효과기 세포의 존재 하에 발생하며, 이는 특정 실시양태에서 단핵구, 단핵 세포, NK 세포 및 PMN으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 세포 증식 억제는 브로모데옥시우리딘(5-브로모-2-데옥시우리딘, BrdU)을 사용한 분석에서 세포 증식을 측정함으로써 시험관내에서 측정할 수 있다. BrdU는 티미딘의 유사체인 합성 뉴클레오사이드이며, 복제하는 세포의 새로 합성된 DNA(세포 주기의 S 단계 동안)에 통합될 수 있으며, DNA 복제 동안 티미딘을 대체한다. 예를 들어 BrdU에 특이적인 항체를 사용하여 통합된 화학 물질이 검출되면, 세포가 DNA를 활발히 복제하고 있음을 나타낸다.
바람직일 구체예에서, 본원에 기재된 항체는 하기 속성 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있다:
a) CLDN18.2에 대한 특이성
b) 약 100 nM 이하, 좋기로는 약 5-10 nM 이하, 더욱 좋기로는 약 1-3 nM 이하의 CLDN18.2에 대한 결합 친화도,
c) CLDN18.2 양성 세포에 대해 CDC를 유도하거나 매개하는 능력;
d) CLDN18.2 양성 세포에 대해 ADCC를 유도하거나 매개하는 능력;
e) CLDN18.2 양성 세포의 성장을 억제하는 능력;
f) CLDN18.2 양성 세포의 세포자멸사를 유도하는 능력.
특히 바람직일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 DSMZ(Mascheroder Weg 1b, 31824 Braunschweig, Germany; 신규 주소: Inhoffenstr. 7B, 31824 Braunschweig, Germany)에 기탁되고 하기 명칭 및 수탁번호를 갖는 하이브리도마에 의해 생산된다:
a. 182-D1106-055, 수탁번호 DSM ACC2737, 2005년 10월 19일에 기탁됨
b. 182-D1106-056, 수탁번호 DSM ACC2738, 2005년 10월 19일에 기탁됨
c. 182-D1106-057, 수탁번호 DSM ACC2739, 2005년 10월 19일에 기탁됨
d. 182-D1106-058, 수탁번호 DSM ACC2740, 2005년 10월 19일에 기탁됨
e. 182-D1106-059, 수탁번호 DSM ACC2741, 2005년 10월 19일에 기탁됨
f. 182-D1106-062, 수탁번호 DSM ACC2742, 2005년 10월 19일에 기탁됨
g. 182-D1106-067, 수탁번호 DSM ACC2743, 2005년 10월 19일에 기탁됨
h. 182-D758-035, 수탁번호 DSM ACC2745, 2005년 11월 17일에 기탁됨
i. 182-D758-036, 수탁번호 DSM ACC2746, 2005년 11월 17일에 기탁됨
j. 182-D758-040, 수탁번호 DSM ACC2747, 2005년 11월 17일에 기탁됨
k. 182-D1106-061, 수탁번호 DSM ACC2748, 2005년 11월 17일에 기탁됨
l. 182-D1106-279, 수탁번호 DSM ACC2808, 2006년 10월 26일에 기탁됨
m. 182-D1106-294, 수탁번호 DSM ACC2809, 2006년 10월 26일에 기탁됨,
n. 182-D1106-362, 수탁번호 DSM ACC2810, 2006년 10월 26일에 기탁됨.
본 발명에 따른 바람직한 항체는 상기 기술된 하이브리도마에 의해 생산되고 수득가능한 항체이다; 즉 182-D1106-056의 경우 37H8, 182-D1106-057의 경우 38G5, 182-D1106-058의 경우 38H3, 182-D1106-059의 경우 39F11, 182-D1106-062의 경우 43A11, 182-D1106-067의 경우 61C2, 182-D758-035의 경우 26B5, 182-D758-036의 경우 26D12, 182-D758-040의 경우 28D10, 182-D1106-061의 경우 42E12, 182-D1106-279의 경우 125E1, 182-D1106-294의 경우 163E12, 및 182-D1106-362의 경우 175D10; 및 그의 키메라화 및 인간화 형태.
바람직한 키메라화 항체 및 이들의 서열을 하기 표에 나타내었다.
Figure pct00016
바람직일 구체예에서, 항체, 특히 본 발명에 따른 항체의 키메라 형태는 SEQ ID NO: 13 또는 52로 표시되는 아미노산 서열과 같은 인간 중쇄 불변 영역으로부터 유래된 아미노산 서열, 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 중쇄 불변 영역(CH)을 포함하는 항체를 포함한다. 추가의 바람직일 구체예에서, 항체, 특히 본 발명에 따른 항체의 키메라 형태는 SEQ ID NO: 12로 표시되는 아미노산 서열과 같은 인간 경쇄 불변 영역으로부터 유래된 아미노산 서열, 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 경쇄 불변 영역(CL)을 포함하는 항체를 포함한다. 특정한 바람직일 구체예에서, 항체, 특히 본 발명에 따른 항체의 키메라 형태는 SEQ ID NO: 13 또는 52로 표시되는 아미노산 서열과 같은 인간 CH로부터 유래된 아미노산 서열, 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 CH 및 SEQ ID NO: 12로 표시되는 아미노산 서열과 같은 인간 CL로부터 유래된 아미노산 서열, 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 CL을 포함하는 항체를 포함한다.
일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 카파, 뮤린(murine) 가변 경쇄, 인간 카파 경쇄 불변 영역 동종형 Km(3), 뮤린 중쇄 가변 영역, 인간 IgG1 불변 영역, 동종이형(allotype) G1m(3)을 포함하는 키메라 마우스/인간 IgG1 모노클로날 항체이다.
특정한 바람직일 구체예에서, 키메라 형태의 항체는 SEQ ID NOs: 14, 15, 16, 17, 18, 19, 51, 및 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고/포함하거나 SEQ ID NOs: 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 및 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항체를 포함한다.
특정한 바람직일 구체예에서, 키메라 형태의 항체는 하기 가능성 (i) 내지 (ix)로부터 선택된 중쇄 및 경쇄의 조합을 포함하는 항체를 포함한다:
(i) 중쇄는 서열번호 14로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하고, 경쇄는 서열번호 21로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함한다,
(ii) 중쇄는 서열번호 15로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하고, 경쇄는 서열번호 20으로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함한다,
(iii) 중쇄는 서열번호 16으로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하고, 경쇄는 서열번호 22로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함한다,
(iv) 중쇄는 서열번호 18로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하고, 경쇄는 서열번호 25로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함한다,
(v) 중쇄는 서열번호 17로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하고, 경쇄는 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함한다,
(vi) 중쇄는 서열번호 19로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하고, 경쇄는 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함한다,
(vii) 중쇄는 서열번호 19로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하고, 경쇄는 서열번호 26으로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함한다,
(viii) 중쇄는 서열번호 19로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하고, 경쇄는 서열번호 27로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함한다,
(ix) 중쇄는 서열번호 19로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하고, 경쇄는 서열번호 28로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함다,
(x) 중쇄는 서열번호 51로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하고, 경쇄는 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함한다.
특히 바람직한 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 서열번호 17로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 중쇄 및 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 경쇄를 포함한다.
특히 바람직한 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 서열번호 51로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 중쇄 및 서열번호 24로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 경쇄를 포함한다.
서열번호 14, 15, 16, 17, 18, 19, 51, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 및 28로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열의 단편은 좋기로는 N-말단에서 17, 18, 19, 20, 21, 22 또는 23개의 아미노산이 제거된 상기 서열에 관한 것이다.
바람직한 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 서열번호 29, 30, 31, 32, 33, 34로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 및 그의 기능적 변이체 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다.
바람직한 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 서열번호 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 및 그의 기능적 변이체 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다.
바람직한 특정 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 다음 가능성 (i) 내지 (ix)로부터 선택된 중쇄 가변 영역(VH) 및 경쇄 가변 영역(VL)의 조합을 포함한다:
(i) VH는 SEQ ID NO: 29로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하고 VL은 SEQ ID NO: 36으로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함한다,
(ii) VH는 SEQ ID NO: 30으로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하고 VL은 SEQ ID NO: 35로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함한다,
(iii) VH는 SEQ ID NO: 31로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하고 VL은 SEQ ID NO: 37로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함한다,
(iv) VH는 SEQ ID NO: 33으로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하고 VL은 SEQ ID NO: 40으로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함한다,
(v) VH는 SEQ ID NO: 32로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하고 VL은 SEQ ID NO: 39로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함한다,
(vi) VH는 SEQ ID NO: 34로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하고 VL은 SEQ ID NO: 38로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함한다,
(vii) VH는 SEQ ID NO: 34로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하고 VL은 SEQ ID NO: 41로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함한다,
(viii) VH는 SEQ ID NO: 34로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하고 VL은 SEQ ID NO: 42로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함한다,
(ix) VH는 SEQ ID NO: 34로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하고 VL은 SEQ ID NO: 43으로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함한다.
특히 바람직한 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 서열번호 32로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 VH 및 서열번호 39로 표시되는 아미노산 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 VL을 포함한다. 보다 바람직일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 서열번호 32로 표시되는 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함하고, VL은 IMAB362(졸베툭시맙)와 같은, 서열번호 39로 표시되는 아미노산 서열을 포함한다.
용어 "단편"은 특히 상보성-결정 영역(CDR) 중 하나 이상, 좋기로는 적어도 CDR3 서열, 임의로 중쇄 가변 영역(VH) 및/또는 경쇄 가변 영역(VL)의 CDR1 서열 및/또는 CDR2 서열과 조합된 CDR3 서열을 가리킨다. 일 구체예에서, 상기 상보성-결정 영역(CDR) 중 하나 이상은 상보성-결정 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3의 세트로부터 선택된다. 특히 바람직일 구체예에서, 용어 "단편"은 중쇄 가변 영역(VH) 및/또는 경쇄 가변 영역(VL)의 상보성-결정 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 지칭한다.
바람직한 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 하기 실시양태 (i) 내지 (vi)로부터 선택된 상보성-결정 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3의 세트를 포함하는 VH를 포함한다:
(i) CDR1: SEQ ID NO: 14의 위치 45-52, CDR2: SEQ ID NO: 14의 위치 70-77, CDR3: SEQ ID NO: 14의 위치 116-125,
(ii) CDR1: SEQ ID NO: 15의 위치 45-52, CDR2: SEQ ID NO: 15의 위치 70-77, CDR3: SEQ ID NO: 15의 위치 116-126,
(iii) CDR1: SEQ ID NO: 16의 위치 45-52, CDR2: SEQ ID NO: 16의 위치 70-77, CDR3: SEQ ID NO: 16의 위치 116-124,
(iv) CDR1: SEQ ID NO: 17의 위치 45-52, CDR2: SEQ ID NO: 17의 위치 70-77, CDR3: SEQ ID NO: 17의 위치 116-126,
(v) CDR1: SEQ ID NO: 18의 위치 44-51, CDR2: SEQ ID NO: 18의 위치 69-76, CDR3: SEQ ID NO: 18의 위치 115-125, 및
(vi) CDR1: SEQ ID NO: 19의 위치 45-53, CDR2: SEQ ID NO: 19의 위치 71-78, CDR3: SEQ ID NO: 19의 위치 117-128.
바람직한 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 상기 실시양태 (i) 내지 (vi)로부터 선택된 상보성-결정 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3의 세트의 CDR 서열 중 적어도 1개, 좋기로는 2개, 보다 좋기로는 3개 모두를 포함하는 VH를 포함한다.
바람직일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 하기 실시양태 (i) 내지 (ix)로부터 선택된 상보성-결정 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3의 세트를 포함하는 VL을 포함한다:
(i) CDR1: 서열번호 20의 위치 47-58, CDR2: 서열번호 20의 위치 76-78, CDR3: 서열번호 20의 위치 115-123,
(ii) CDR1: SEQ ID NO: 21의 위치 49-53, CDR2: SEQ ID NO: 21의 위치 71-73, CDR3: SEQ ID NO: 21의 위치 110-118,
(iii) CDR1: SEQ ID NO: 22의 위치 47-52, CDR2: SEQ ID NO: 22의 위치 70-72, CDR3: SEQ ID NO: 22의 위치 109-117,
(iv) CDR1: SEQ ID NO: 23의 위치 47-58, CDR2: SEQ ID NO: 23의 위치 76-78, CDR3: SEQ ID NO: 23의 위치 115-123,
(v) CDR1: SEQ ID NO: 24의 위치 47-58, CDR2: SEQ ID NO: 24의 위치 76-78, CDR3: SEQ ID NO: 24의 위치 115-123,
(vi) CDR1: SEQ ID NO: 25의 위치 47-58, CDR2: SEQ ID NO: 25의 위치 76-78, CDR3: SEQ ID NO: 25의 위치 115-122,
(vii) CDR1: SEQ ID NO: 26의 위치 47-58, CDR2: SEQ ID NO: 26의 위치 76-78, CDR3: SEQ ID NO: 26의 위치 115-123,
(viii) CDR1: 서열번호 27의 위치 47-58, CDR2: 서열번호 27의 위치 76-78, CDR3: 서열번호 27의 위치 115-123, 및
(ix) CDR1: SEQ ID NO: 28의 위치 47-52, CDR2: SEQ ID NO: 28의 위치 70-72, CDR3: SEQ ID NO: 28의 위치 109-117.
바람직한 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 상기 실시양태 (i) 내지 (ix)로부터 선택된 상보성-결정 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3 세트의 CDR 서열 중 적어도 1개, 좋기로는 2개, 보다 좋기로는 3개 모두를 포함하는 VL을 포함한다.
바람직한 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 다음 구체예 (i) 내지 (ix)로부터 선택된 상보성-결정 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3 세트를 각각 포함하는 VH 및 VL의 조합을 포함한다:
(i) VH: CDR1: SEQ ID NO: 14의 위치 45-52, CDR2: SEQ ID NO: 14의 위치 70-77, CDR3: SEQ ID NO: 14의 위치 116-125, VL: CDR1: SEQ ID NO: 21의 위치 49 -53, CDR2: SEQ ID NO: 21의 위치 71-73, CDR3: SEQ ID NO: 21의 위치 110-118,
(ii) VH: CDR1: SEQ ID NO: 15의 위치 45-52, CDR2: SEQ ID NO: 15의 위치 70-77, CDR3: SEQ ID NO: 15의 위치 116-126, VL: CDR1: SEQ ID NO: 20의 위치 47-58, CDR2: SEQ ID NO: 20의 위치 76-78, CDR3: SEQ ID NO: 20의 위치 115-123,
(iii) VH: CDR1: SEQ ID NO: 16의 위치 45-52, CDR2: SEQ ID NO: 16의 위치 70-77, CDR3: SEQ ID NO: 16의 위치 116-124, VL: CDR1: SEQ ID NO: 22의 위치 47-52, CDR2: SEQ ID NO: 22의 위치 70-72, CDR3: SEQ ID NO: 22의 위치 109-117번,
(iv) VH: CDR1: SEQ ID NO: 18의 위치 44-51, CDR2: SEQ ID NO: 18의 위치 69-76, CDR3: SEQ ID NO: 18의 위치 115-125, VL: CDR1: SEQ ID NO: 25의 위치 47-58, CDR2: SEQ ID NO: 25의 위치 76-78, CDR3: SEQ ID NO: 25의 위치 115-122,
(v) VH: CDR1: SEQ ID NO: 17의 위치 45-52, CDR2: SEQ ID NO: 17의 위치 70-77, CDR3: SEQ ID NO: 17의 위치 116-126, VL: CDR1: SEQ ID NO: 24의 위치 47 -58, CDR2: SEQ ID NO: 24의 위치 76-78, CDR3: SEQ ID NO: 24의 위치 115-123,
(vi) VH: CDR1: SEQ ID NO: 19의 위치 45-53, CDR2: SEQ ID NO: 19의 위치 71-78, CDR3: SEQ ID NO: 19의 위치 117-128, VL: CDR1: SEQ ID NO: 23의 위치 47-58, CDR2: SEQ ID NO: 23의 위치 76-78, CDR3: SEQ ID NO: 23의 위치 115-123,
(vii) VH: CDR1: SEQ ID NO: 19의 위치 45-53, CDR2: SEQ ID NO: 19의 위치 71-78, CDR3: SEQ ID NO: 19의 위치 117-128, VL: CDR1: SEQ ID NO: 26의 위치 47 -58, CDR2: SEQ ID NO: 26의 위치 76-78, CDR3: SEQ ID NO: 26의 위치 115-123,
(viii) VH: CDR1: SEQ ID NO: 19의 위치 45-53, CDR2: SEQ ID NO: 19의 위치 71-78, CDR3: SEQ ID NO: 19의 위치 117-128, VL: CDR1: 서열번호 27의 위치 47-58, CDR2: 서열번호 27의 위치 76-78, CDR3: 서열번호 27의 위치 115-123, 및
(ix) VH: CDR1: SEQ ID NO: 19의 위치 45-53, CDR2: SEQ ID NO: 19의 위치 71-78, CDR3: SEQ ID NO: 19의 위치 117-128, VL: CDR1: SEQ ID NO: 28의 위치 47-52, CDR2: SEQ ID NO: 28의 위치 70-72, CDR3: SEQ ID NO: 28의 위치 109-117.
바람직한 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 상기 실시양태 (i) 내지 (ix)로부터 선택된 상보성-결정 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3의 세트의 VH CDR 서열들 중 적어도 1개, 좋기로는 2개, 보다 좋기로는 3개 모두를 포함하는 VH 및 상기 실시양태 (i) 내지 (ix)로부터 선택된 상보성-결정 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3의 세트의 VL CDR 서열 중 적어도 1개, 좋기로는 2개, 보다 좋기로는 3개 모두를 포함하는 VL을 포함한다.
용어 "CDR 서열들 중 적어도 1개, 좋기로는 2개, 보다 좋기로는 3개 모두"는 좋기로는 임의로 CDR1 서열 및/또는 CDR2 서열과 조합된 적어도 CDR3 서열에 관한 것이다.
특히 바람직한 일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 하기와 같은 상보성 결정 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3의 세트를 각각 포함하는 VH 및 VL의 조합을 포함한다:
VH: CDR1: SEQ ID NO: 17의 위치 45-52, CDR2: SEQ ID NO: 17의 위치 70-77, CDR3: SEQ ID NO: 17의 위치 116-126, VL: CDR1: SEQ ID NO: 17의 위치 47-58, CDR2: SEQ ID NO: 24의 위치 76-78, CDR3: SEQ ID NO: 24의 위치 115-123.
또 다른 바람직일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 좋기로는, CLDN18.2에 대한 모노클로날 항체, 좋기로는 본원에 기재된 CLDN18.2에 대한 모노클로날 항체의 중쇄 가변 영역(VH) 및/또는 경쇄 가변 영역(VL)의 상보성 결정 영역(CDR) 중 하나 이상, 좋기로는 적어도 CDR3 가변 영역을 포함하고, 좋기로는 본원에 기재된 중쇄 가변 영역(VH) 및/또는 경쇄 가변 영역(VL)의 상보성 결정 영역(CDR) 중 하나 이상, 좋기로는 적어도 CDR3 가변 영역을 포함한다. 일 구체예에서 상기 상보성 결정 영역(CDR) 중 하나 이상은 본원에 기재된 상보성 결정 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3의 세트로부터 선택된다. 특히 바람직일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 좋기로는, CLDN18.2에 대한 모노클로날 항체, 좋기로는 본원에 기재된 CLDN18.2에 대한 모노클로날 항체의 중쇄 가변 영역(VH) 및/또는 경쇄 가변 영역(VL)의 상보성 결정 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하고, 좋기로는 본원에 기재된 중쇄 가변 영역(VH) 및/또는 경쇄 가변 영역(VL)의 상보성 결정 영역 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함한다.
일 구체예에서 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 CDR, CDR 세트 또는 CDR 세트의 조합을 포함하는 항체는 개재 프레임워크 영역과 함께 상기 CDR을 포함한다. 좋기로는, 상기 부분은 또한 제1 및 제4 프레임워크 영역 중 어느 하나 또는 양자 모두의 적어도 약 50%를 포함할 것이며, 여기서 50%는 제1 프레임워크 영역의 C-말단 50% 및 제4 프레임워크 영역의 N-말단 50%이다. 재조합 DNA 기술에 의해 만들어진 항체의 구축은 클로닝 또는 기타 조작 단계를 촉진하기 위해 도입된 링커에 의해 인코딩된 가변 영역에 잔기 N- 또는 C-말단을 도입하는 결과를 초래할 것이며, 여기에는 본원에 설명된 서열들을 포함하는 추가 단백질 서열에 가변 영역을 연결하거나 도는 가변 영역을 연결하기 위한 링커의 도입이 포함된다.
일 구체예에서 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 CDR, CDR 세트 또는 CDR 세트의 조합을 포함하는 항체는 인간 항체 프레임워크에 상기 CDR을 포함한다.
본원에서 그의 중쇄와 관련하여 특정 사슬, 또는 특정 영역 또는 서열을 포함하는 항체에 대한 언급은 좋기로는 상기 항체의 모든 중쇄가 상기 특정 사슬, 영역 또는 서열을 포함하는 상황에 관한 것이다. 이것은 항체의 경쇄에도 상응하게 적용된다.
일 구체예에서, 항-CLDN18.2 항체는 CLDN18.2에 대한 결합에 대해 본원에 기재된 항-CLDN18.2 항체와 경쟁하고/경쟁하거나 본원에 기재된 항-CLDN18.2 항체의 CLDN18.2에 대한 특이성을 갖는다. 이들 및 다른 실시양태에서, 항-CLDN18.2 항체는 본원에 기재된 항-CLDN18.2 항체와 고도로 상동성일 수 있다. 바람직한 항-CLDN18.2 항체는 본원에 기재된 항-CLDN18.2 항체의 CDR 영역과 동일하거나 고도로 상동성인 CDR 영역을 갖는 것으로 고려된다. "고도로 상동성"이라는 것은 각 CDR 영역에서 1 내지 5개, 좋기로는 1 내지 4개, 예를 들어 1 내지 3개 또는 1 또는 2개의 치환이 이루어질 수 있는 것으로 고려된다.
용어 "경쟁"은 표적 항원에 대한 결합을 위해 2개의 결합 분자, 예를 들어 항체 사이의 경쟁을 지칭한다. 2개의 결합 분자가 표적 항원에 대한 결합에 대해 서로를 차단하지 않는 경우, 이러한 결합 분자는 비경쟁적이며 이는 상기 결합 분자가 표적 항원의 동일한 부분, 즉 에피토프에 결합하지 않음을 나타낸다. 항체와 같은 결합 분자의, 표적 항원에 대한 결합에 대한 경쟁을 테스트하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이러한 방법의 예는 소위 교차-경쟁 분석으로서, 예컨대 ELISA 또는 유세포 분석으로 수행할 수 있다. 예를 들어 ELISA 기반 분석은 ELISA 플레이트 웰을 항체 중 하나로 코팅하고; 경쟁 항체 및 His-태그된 항원/표적을 첨가하고, 예를 들어 비오틴화된 항-His 항체를 첨가한 후 스트렙타비딘-폴리-HRP를 첨가하고, 추가로 ABTS로 반응을 전개하여 405 nm에서 흡광도를 측정함으로써 추가된 항체가 코팅된 항체에 대한 His-태그된 항원의 결합을 억제하는지 여부를 검출하는 단계에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 유세포 계측법 분석은 과량의 표지되지 않은 항체와 함께 항원/표적을 발현하는 세포를 인큐베이션하고, 세포를 최적 농도의 비오틴-표지된 항체와 함께 인큐베이션한 다음, 형광 표지된 스트렙타비딘과 함께 인큐베이션하여 유세포 계측법으로 분석함으로써 수행할 수 있다.
2개의 결합 분자는 이들이 동일한 항원 및 동일한 에피토프에 결합하는 경우 "동일한 특이성"을 갖다. 테스트할 분자가 특정 결합 분자와 동일한 에피토프를 인식하는지 여부, 즉 결합 분자가 동일한 에피토프에 결합하는지 여부는, 예를 들어 동일한 에피토프에 대해 항체와 같은 결합 분자의 경쟁에 기반하는, 당업자에게 알려진 여러 상이한 방법들에 의해 테스트할 수 있다. 결합 분자 간의 경쟁은 교차-차단 분석에 의해 감지될 수 있다. 예를 들어, 경쟁 ELISA 분석이 교차-차단 분석으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 표적 항원을 미세역가 플레이트의 웰에 코팅하고 항원 결합 항체 및 후보 경쟁 시험 항체를 첨가할 수 있다. 웰 내의 항원에 결합된 항원 결합 항체의 양은 동일한 에피토프에 대한 결합에 대해 이와 경쟁하는 후보 경쟁 시험 항체의 결합 능력과 간접적으로 상관된다. 구체적으로, 후보 경쟁 시험 항체의 동일한 에피토프에 대한 친화도가 클수록, 항원이 코팅된 웰에 결합된 항원 결합 항체의 양이 적어진다. 웰에 결합된 항원 결합 항체의 양은 검출가능하거나 측정가능한 표지 물질로 항체를 표지함으로써 측정될 수 있다.
"상동성"은 2개의 폴리펩타이드 사이 또는 2개의 핵산 분자 사이의 서열 유사성 또는 서열 동일성을 지칭한다. 두 개의 비교된 서열 모두에서의 어떤 위치가 동일한 염기 또는 아미노산 모노머 서브유닛에 의해 점유될 경우, 그 분자는 그 위치에서 상동성이다. 두 서열 사이의 상동성 백분율은 두 서열이 공유하는 일치하거나 또는 상동성인 위치의 개수를, 비교한 위치의 개수로 나누고 여기에 100을 곱한 함수이다. 예를 들어, 두 서열의 10개 위치 중 6개가 일치하거나 상동성이면 이들 두 서열은 60% 상동성이다. 일반적으로 두 개의 서열이 최대 상동성을 제공하도록 정렬될 때 비교가 이루어진다. 상동 서열은 본 개시내용에 따라 아미노산 또는 뉴클레오타이드 잔기의 적어도 40%, 특히 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 및 좋기로는 적어도 95%, 적어도 98 또는 적어도 99% 동일성을 나타낸다.
아미노산 서열(펩타이드 또는 단백질)과 관련하여 "단편"은 아미노산 서열의 일부, 즉 N-말단 및/또는 C-말단에서 단축된 아미노산 서열을 나타내는 서열에 관한 것이다. C-말단에서 단축된 단편(N-말단 단편)은 예컨대 오픈 리딩 프레임의 3'-말단이 결여된 절단형(truncated) 오픈 리딩 프레임을 번역함으로써 수득가능하다. N-말단에서 단축된 단편(C-말단 단편)은 절단형 오픈 리딩 프레임이 번역을 개시하는 역할을 하는 시작 코돈을 포함하는 한, 예컨대 오픈 리딩 프레임의 3'-말단이 결여된 절단형(truncated) 오픈 리딩 프레임을 번역함으로써 수득가능하다. 아미노산 서열의 단편은 예를 들어 아미노산 서열로부터의 아미노산 전기의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%를 포함한다. 아미노산 서열의 단편은 좋기로는 아미노산 서열로부터 적어도 6, 특히 적어도 8, 적어도 12, 적어도 15, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 50, 또는 적어도 100개의 연속적인 아미노산을 포함한다.
항체 서열의 "단편"은, 그것이 항체에서 상기 항체 서열을 대체하는 경우, 좋기로는 CLDN18.2에 대한 상기 항체의 결합 및 좋기로는 본원에 기재된 바와 같은 상기 항체의 기능, 예를 들어, CDC 매개 용해 또는 ADCC 매개 용해를 유디한다.
본원에서 "변이체" 또는 "변이체 단백질" 또는 "변이체 폴리펩타이드"는 모 단백질과 적어도 하나의 아미노산 변형으로 인해 상이한 단백질을 의미한다. 모 폴리펩타이드는 자연 발생 또는 야생형(WT) 폴리펩타이드일 수 있거나 또는 야생형 폴리펩타이드의 변형된 버전일 수 있다. 좋기로는, 변이체 폴리펩타이드는 모 폴리펩타이드와 비교하여 적어도 하나의 아미노산 변형, 예를 들어, 모체와 비교하여 1 내지 약 20개의 아미노산 변형, 좋기로는 1 내지 약 10개 또는 1 내지 약 5개의 아미노산 변형을 갖는다.
본원에 사용된 "모 폴리펩타이드", "모 단백질", "전구체 폴리펩타이드" 또는 "전구체 단백질"은 후속적으로 변형되어 변이체를 생성하는, 비변형된 폴리펩타이드를 의미한다. 모 폴리펩타이드는 야생형 폴리펩타이드, 또는 야생형 폴리펩타이드의 변이체 또는 조작된 버전일 수 있다.
본 명세서에서 "야생형" 또는 "WT" 또는 "천연(native)"은 대립형질 변이(allelic variations)를 비롯하여 자연에서 발견되는 아미노산 서열을 의미한다. 야생형 단백질 또는 폴리펩타이드는 의도적으로 변형되지 않은 아미노산 서열을 갖는다.
본 개시내용의 목적 상, 아미노산 서열(펩타이드, 단백질 또는 폴리펩타이드)의 "변이체"는 아미노산 삽입 변이체, 아미노산 부가 변이체, 아미노산 결실 변이체 및/또는 아미노산 치환 변이체를 포함한다. 용어 "변이체"는 모든 돌연변이체, 스플라이스 변이체, 번역후 변형된 변이체, 입체형태, 이소형, 대립유전자 변이체, 종 변이체 및 종 상동체, 특히 자연적으로 발생하는 것들을 포함한다.
아미노산 삽입 변이체는 특정 아미노산 서열 중에 1 또는 2 이상의 아미노산의 삽입을 포함한다. 삽입을 가지는 아미노산 서열 변이체의 경우, 생성물의 적절한 스크리닝을 구비한 랜덤한 삽입 또한 가능하지만, 1 이상 아미노산 잔기는 아미노산 서열의 특정 부위 속으로 삽입된다.
아미노산 첨가 변이체는 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 50개 또는 그 이상의 아미노산과 같은 1 이상의 아미노산의 아미노- 및/또는 카복시-말단 융합을 포함한다.
아미노산 결실 변이체는 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 50개 또는 그 이상의 아미노산을 제거하는 것에 의하는 것과 같이 서열로부터 1 이상의 아미노산을 제거하는 것을 특징으로 한다. 결여는 단백질의 임의의 부위에 있을 수 있다.
단백질의 N-말단 및/또는 C-말단 말단에서 결실을 포함하는 아미노산 결실 변이체는 또한 N-말단 및/또는 C-말단 절단 변이체로 지칭된다. 아미노산 치환 변이체는 서열 내 적어도 하나의 잔기를 제거하고 그 위치에 다른 잔기를 삽입하는 것을 그 특징으로 한다. 상동체 단백질 또는 펩타이드 사이에 보존되지 않은 아미노산 서열 부위에서의 변형 및/또는 아미노산을 유사한 성질을 가지는 다른 것으로 치환하는 것이 선호된다. 좋기로는 펩타이드 및 단백질 변이체에서의 아미노산의 변화는 보존적 아미노산 변화, 즉 유사하게 전하성 또는 비전하성 아미노산의 치환이다. 보존적 아미노산 변화는 그것의 측쇄와 관련된 아미노산 족의 하나의 치환과 관련된다. 자연적으로 발생하는 아미노산은 일반적으로 다음의 4개 족으로 나뉜다: 산성 아미노산(아스파르트, 글루타메이트), 염기성 아미노산(라이신, 아르기닌, 히스티딘), 비극성 아미노산(알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 및 비전하성 극성 아미노산(글라이신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 타이로신). 페닐알라닌, 트립토판 및 타이로신은 때때로 방향족 아미노산으로 함께 분류된다. 일 구체예에서, 보존적 아미노산 치환은 하기 그룹 내의 치환을 포함한다:
글리신, 알라닌;
발린, 이소류신, 류신;
아스파르트산, 글루탐산;
아스파라긴, 글루타민;
세린, 트레오닌;
라이신, 아르기닌; 및
페닐알라닌, 티로신.
좋기로는, 주어진 아미노산 서열과 상기 주어진 아미노산 서열의 변이체인 아미노산 서열 사이의 유사성, 좋기로는 동일성의 정도는 적어도 약 60%, 65%, 70%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%인 것이 바람직하다. 좋기로는, 아미노산 영역에 대한 유사성 또는 동일성의 정도는 참조 아미노산 서열의 길이의 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 약 100%인 아미노산 영역에 대하여 주어진다. 예를 들어 참조 아미노산 서열이 200개 아미노산으로 구성된 경우, 유사성 또는 동일성의 정도는 좋기로는 적어도 약 20, 적어도 약 40, 적어도 약 60, 적어도 약 80, 적어도 약 100, 적어도 약 120, 적어도 약 140, 적어도 약 160, 적어도 약 180, 또는 약 200개 아미노산에 대하여, 좋기로는 연속되는 아미노산에 대하여 주어진다. 바람직한 구체예에서, 유사성 또는 동일성의 정도는 참조 아미노산 서열의 전체 길이에 대하여 주어진다. 서열 유사성 결정을 위한 배열, 좋기로는 서열 동정은 당업계에 알려진 도구를 이용하여, 좋기로는 최상의 서열 배열을 사용하여, 예를 들어 얼라인(Align)을 사용하여, 표준 세팅, 좋기로는 EMBOSS::니들, 매트릭스(Matrix): Blosum62, 갭 오픈(Gap Open) 10.0, 갭 익스텐드(Gap Extend) 0.5를 사용하여 수행될 수 있다.
"서열 유사성"은 동일하거나 또는 보존적 아미노산 치환을 나타내는 아미노산들의 백분율을 나타낸 것이다. 두 아미노산 서열들 사이에 "서열 동일성"은 서열들 사이에 동일하다는 아미노산들 백분율을 나타낸 것이다.
용어 "백분율(percentage) 동일성"은 비교하고자 하는 두 개의 서열 간에 동일한 아미노산 잔기들의 백분율을 가리키며 최상의 정렬 후에 얻어지고, 이러한 백분율은 순수히 통계적이고, 두 서열들 사이에 차이들은 무작위적으로 전체 길이에 따라 분배된다. 두 아미노산 서열들 사이에 서열 비교들은 전통적으로 그것들을 최적으로 정렬시킨 후에 이러한 서열들을 비교함으로써 수행되고, 상기 비교는 서열 유사성의 국부 영역을 비교하고 확인하기 위해 "비교의 윈도우(window)"에 의해 또는 부분(segment)에 의해 수행될 수 있다. 비교를 위한 서열의 최적 정렬은 손으로 뿐만 아니라, Smith 및 Waterman, 1981, Ads App. Math. 2, 482의 로컬 상동성 알고리즘에 의해, 또는 Neddleman 및 Wunsch, 1970, J. Mol. Biol. 48, 443 의 로컬 상동성 알고리즘에 의해, 또는 Pearson 및 Lipman, 1988, Proc. Natl Acad. Sci. USA 85, 2444의 유사성 조사 방법에 의해, 또는 이러한 알고리즘들을 이용하는 컴퓨터 프로그램들(GAP, BESTFIT, FASTA, BLAST P, BLAST N 및 TFASTA in Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wis.)에 의해, 생산될 수 있다.
백분율 동일성은 비교되는 두개의 서열들 사이에 동일한 위치들의 수를 측정하고, 이러한 수를 비교되는 위치들의 수로 나누고, 두 서열들 사이의 백분율 동일성을 얻기 위해 100을 곱하여 결과값을 얻음으로써 계산된다.
특정 아미노산 서열과 관련하여 본원에 제공된 교시, 예를 들어, 서열목록에 제시된 것들은 또한 상기 특정 서열과 기능적으로 동등한 서열을 생성하는 상기 특정 서열의 변이체, 예컨대 특정 아미노산 서열과 동일하거나 유사한 성질을 나타내는 아미노산 서열과도 관련되도록 해석되어야 한다. 한 가지 중요한 속성은 표적에 대한 항체의 결합을 유지하거나 항체의 이펙터 기능을 유지하는 것이다. 좋기로는, 특정 서열에 대한 변이체인 서열은, 그것이 항체의 특정 서열을 대체할 때 CLDN18.2에 대한 상기 항체의 결합 및 좋기로는 본원에 기재된 바와 같은 상기 항체의 기능, 예컨대 CDC 매개 용해 또는 ADCC 매개 용해를 유지하는 것이 바람직하다.
당업자는 특히 CDR, 초가변 및 가변 영역의 서열이 CLDN18.2에 결합하는 능력을 잃지 않고 변형될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, CDR 영역은 본원에 명시된 항체 영역과 동일하거나 고도로 상동일 것이다. "매우 상동성"이라는 것은 CDR에서 1 내지 5개, 좋기로는 1 내지 4개, 예를 들어 1 내지 3개 또는 1 또는 2개의 치환이 이루어질 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 초가변 및 가변 영역은 본원에 구체적으로 개시된 항체 영역과 실질적인 상동성을 나타내도록 변형될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "기능적 변이체"는 모 분자 또는 서열의 아미노산 서열과 비교하여 하나 이상의 아미노산에 의해 변경되고, 예를 들어 표적 분자에 대한 결합 또는 표적 분자에 대한 결합에 기여하는 것과 같은, 모 분자 또는 서열의 기능 중 하나 이상을 여전히 수행하는 아미노산 서열을 포함하는, 변이체 분자 또는 서열을 가리킨다. 모 분자 또는 서열이 항체 분자 또는 서열인 경우, 변경은 항체의 가변 영역에 없는 것이, 보다 좋기로는 항체의 CDR 영역에 있지 않은 것이 바람직하다. 일 구체예에서, 기능적 변이체는 단독으로 또는 다른 요소와 조합하여, 표적 분자에 결합하기 위해 모 분자 또는 서열과 경쟁한다. 다시 말해서, 모 분자 또는 서열의 아미노산 서열의 변형은 분자 또는 서열의 결합 특성에 유의한 영향을 미치거나 변경하지 않는다. 상이일 구체예에서, 기능적 변이체의 결합은 감소될 수 있지만 여전히 유의하게 존재할 수 있으며, 예를 들어 기능적 변이체의 결합은 모 분자 또는 서열의 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%일 수 있다. 그러나, 다른 구체예에서, 기능적 변이체의 결합은 모 분자 또는 서열에 비해 향상될 수 있다.
지정된 아미노산 서열(펩타이드, 단백질 또는 폴리펩타이드)로부터 "유래된" 아미노산 서열(펩타이드, 단백질 또는 폴리펩타이드)은 첫 번째 아미노산 서열의 기원을 지칭한다. 좋기로는, 특정 아미노산 서열로부터 유래된 아미노산 서열은 그 특정 서열 또는 이의 단편과 동일하거나 본질적으로 동일하거나 상동인 아미노산 서열을 갖는다. 특정 아미노산 서열로부터 유래된 아미노산 서열은 그 특정 서열의 변이체 또는 이의 단편일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "핵산"은 DNA 및 RNA를 포함하는 것으로 의도된다. 핵산은 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있지만, 이중-가닥 DNA인 것이 좋다.
본 발명에서, 용어 "발현"은 가장 일반적인 의미로 사용되며 RNA 또는 RNA 및 단백질/펩타이드의 생산을 포함한다. 이 용어는 또한 핵산의 부분적 발현을 포함한다. 또한, 발현은 일시적으로 또는 안정적으로 수행될 수 있다.
용어 "형질전환(transgenic) 동물"은 하나 이상의 이식 유전자(transgene), 좋게는 중쇄 및/또는 경쇄 이식 유전자 또는 트랜스염색체 (동물의 자연 게노믹(genomic) DNA에 삽입된 또는 비삽입된)를 포함하는 게놈을 가지고, 좋게는 이식 유전자들을 발현할 수 있는 동물을 나타낸다. 예컨대, 형질전환 마우스는 인간 경쇄 이식 유전자 및 인간 중쇄 이식 유전자 또는 인간 중쇄 트랜스염색체를 가질 수 있고, 마우스는 CLDN18.2 및/또는 CLDN18.2발현 세포들로 면역화될 때 인간 항-CLDN18.2 항체들을 생산한다. 중쇄 이식 유전자는 형질전환 마우스들, 예컨대, HCo7 또는 HCol2 마우스들을 비롯한 HuMAb 마우스들의 경우와 같이, 마우스의 염색체 DNA로 삽입될 수 있거나, 인간 중쇄 이식 유전자는 WO 02/43478에 기재된 바와 같이, 트랜스염색체(예컨대, KM) 마우스의 경우처럼, 염색체외적으로 유지될 수 있다. 그러한 형질전환 및 트랜스염색체 마우스들은 V-D-J 재조합 및 아이소타입 스위칭을 거침에 의해 CLDN18.2에 대한 인간 모노클로날 항체들의 다양한 아이소타입들(예컨대, IgG, IgA 및/또는IgE)을 생산할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "감소", "저감" 또는 "억제"는 예컨대 발현 수준 또는 세포의 증식 수준과 같은 수준에 있어서, 전체적인 감소, 또는 좋기로는 5% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 보다 좋기로는 50% 이상, 및 가장 좋기로는 75% 이상과 같은 전체적인 감소를 야기할 수 있는 능력을 의미한다.
"증가" 또는 "증강"과 같은 용어는 적어도 약 10%, 좋기로는 적어도 약 20%, 좋기로는 적어도 약 30%, 보다 좋기로는 적어도 약 40%, 보다 좋기로는 적어도 약 50%, 보다 더 좋기로는 적어도 약 80%, 그리고 가장 좋기로는 적어도 100%, 적어도 200%, 적어도 500%, 적어도 1000%, 또는 그 이상의 증가 또는 촉진과 바람직하게 관계된다.
항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)과 같은 특정 활성 또는 기능과 관련하여 사용될 때 "유도(inducing)"는, 유도 전에는 그러한 활성 또는 기능이 존재하지 않았음을 의미할 수 있지만, 이 용어는 또한 유도 전 및 유도 후에 상기 활성 또는 기능이 향상되는 특정 수준의 그러한 활성 또는 기능이 존재함을 의미할 수도 있다. 따라서 "유도"라는 용어에는 "증강시키는"도 포함된다.
mAb작용의 메커니즘
후술하는 것이 본 발명의 항체의 치료적 효능에 근거한 메커니즘에 관한 고려를 제공하더라도, 어떠한 방법으로도 본 발명을 제한하는 것으로 고려되지 않는다.
본원에 개시된 항체는 면역 시스템, 좋게는 ADCC 또는 CDC를 통한 면역 시스템의 인자와 상호반응하는 것이 바람직하다. 본원에 개시된 항체는 직접 종양 세포를 살해하는 표적 페이로드(payload) (예를 들면, 방사성 동위체, 약물 또는 독소)에 또한 이용될 수 있거나, T 림포사이트에서 화학치료적 세포독성 부작용 때문에 면역반응이 제대로 발휘되지 못할 수 있는 항종양 면역 반응을 함유할 수 있는 작용의 상보적인 기전을 통해 종양을 공격하는 전통적인 화학치료제를 사용할 수 있다. 그러나, 본원에 기재된 항체는 세포 표면 상의 CLDN18.2에 단순히 결합하는 것에 의하여, 그리하여 세포의 증식을 차단하는 것에 의하여 효능을 또한 행사할 수도 있다.
항체-의존성 세포-매개된 세포독성
ADCC는 본원에 개시된 것처럼 효과기 세포들, 특히 림포사이트들의 세포 살해 능력을 설명하고, 이것은 좋게는 항체에 의해 마킹(mark)되는 표적 세포를 필요로한다.
ADCC는 좋게는 항체들이 종양 세포상에 항원과 결합하고, 항체 Fc 도메인들이 면역 효과기 세포들의 표면에서 Fc 수용체와 결합할 때 일어난다. Fc 수용체들의 몇몇 패밀리는 확인되어왔고, 특이적 세포 집단은 특징적으로 규명된 Fc 수용체들을 발현한다. ADCC는 항원 표시 및 종양 관련된 T 세포 반응의 유도를 가져오는 즉각적인 종양 파괴의 다양한 정도를 직접 유도하기 위한 메커니즘으로서 간주될 수 있다. 좋게는, ADCC의 생체 내 유도는 종양 관련 T 세포 반응들 및 숙주 유래 항체 반응을 가져온다.
보체-의존성 세포독성
CDC는 항체에 의해 지시될 수 있는 다른 세포 살해 방법이다. IgM은 보체 활성을 위한 가장 효과적인 아이소타입이다. IgG1 및 IgG3는 전형적인 보체활성 경로를 통해 CDC를 지시하는 것에서 매우 효과적이다. 좋게는, 이러한 캐스캐이드(cascade)에서, 항원-항체 복합체들의 형성은 IgG 분자 (C1q는 보체 C1의 3개의 하위인자 중 하나이다)를 비롯한 항체 분자를 참여하는 CH2 도메인상에 가깝게 근접하여 다중 C1q 결합 사이트의 노출을 일으킨다. 좋게는, 이러한 노출된 C1q 결합 사이트는 이전의 낮은 친화도의 C1q-IgG 상호반응을 높은 애비더티(avidity)로 전환하고, 이것은 다른 일련의 보체 단백질이 관련된 하나의 캐스캐이드 작용을 일으키고, 효과기 세포 화학주성의/활성제 C3a 및 C5a의 단백질 분해적 방출을 가져온다. 좋게는, 보체 캐스케이드는 세포 내외로의 용질과 물의 자유(free) 통과를 용이하게 해주는 세포 막 내 포어를 생성하는 막 손상성 복합체의 형성으로 종료하는 것이 바람직하다.
본원에 개시된 항체는 통상적인 모노클로날 항체 방법론, 예컨대, Kohler 및 Milstein, Nature 256: 495 (1975),을 함유하는 다양한 기술에 의해 생산가능하다. 체세포 혼성화 절차가 선호될 지라도, 주로, 모노클로날 항체를 생산하기 위한 다른 기술들이 전개될 수 있다, 예컨대, B-림포사이트 또는 파지의 바이러스 또는 종양 형질변환은 항체 유전자의 라이브러리를 이용한 기술을 나타낸다.
모노클로날 항체를 분비하는 하이브리도마를 생산하기 위한 선호되는 동물 시스템은 쥐과(murine) 계열이다. 마우스에서 하이브리도마 생산은 매우 잘 구축된 절차이다. 융합을 위한 면역화된 비장세포의 분리를 위한 면역화 프로토콜 및 기술은 기술분야에서 잘 알려져있다. 융합 파트너 (예컨대, 쥐과 골수 세포)와 융합 절차는 또한 알려져있다.
모노클로날 항체를 분비하는 하이브리도마를 제조하기 위한 다른 선호되는 동물 시스템은 래트 및 래빗 시스템이다 (예컨대, Spieker-Polet et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 92:9348 (1995), Rossi et al., Am. J. Clin. Pathol. 124: 295 (2005)에 개시됨).
다른 구체예에서, 인간 모노클로날 항체들은 마우스 시스템 보다 인간 면역 시스템의 부분들을 수행하는 유전자이식(transgenic) 또는 트랜스염색체적(transchromosomal) 마우스를 이용하여 생성가능하다. 이러한 유전자이식 및 트랜스염색체적 마우스는 각각 HuMab 마우스 및 KM 마우스로 알려져 있고, "유전자 이식 마우스"로 여기에 집합적으로 언급된다. 그러한 유전자 이식 쥐 내에 인간 항체의 생산은 WO2004 035607에서 CD20을 위한 자세히 기재된 내용으로써 수행될 수 있다.
모노클로날 항체들을 생성하기 위한 또 다른 전략은 예컨대, Babcock et al., 1996; 규정된 특이성의 항체를 생산하는 단일의 분리된 림포사이트들로부터 모노클로날 항체를 생산하기 위한 신규한 전략을 참고한, 규정된 특이성의 항체를 생산하는 림포사이트로부터 항체를 코딩하는 유전자를 직접 분리하는 것이다. 재조합 항체 공학의 자세한 내용은 또한 문헌(Welschof 및 Kraus, Recombinant antibodes for cancer therapy ISBN-0-89603-918-8 및 Benny K.C. Lo Antibody Engineering ISBN 1-58829-092-1)을 참고할 것.
항체를 생성하기 위해, 마우스는 항원 서열, 즉 항체가 지시되는 서열로부터 유래된 담체-컨쥬게이트된 펩타이드, 재조합적으로 발현된 항원 또는 그의 단편 및/또는 상기 항원을 발현하는 세포가 농축된 조제물로 면역화될 수 있다. 대안적으로, 마우스는 항원 또는 그의 단편을 인코딩하는 DNA로 면역화될 수 있다. 항원의 정제되거나 농축된 제제를 사용한 면역화가 항체를 생성하지 않는 경우, 마우스를 면역 반응을 촉진하기 위해 항원을 발현하는 세포, 예를 들어 세포주로 면역화시킬 수도 있다.
면역 반응은 꼬리 정맥 또는 안와후(retroorbital) 블리즈(bleeds)에 의해 수득되는 혈장 및 혈청 시료로 면역화 프로토콜의 코스로 모니터될 수 있다. 충분한 역가의 면역글로불린을 가진 마우스는 융합에 이용될 수 있다. 마우스를 희생시키기 3일 전에 항원 발현 세포로 복강내 또는 정맥내 부스트시킨 다음 비장을 제거하여 항체분비 하이브리도마의 비율을 증가시킬 수 있다.
모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마를 생성하기 위해, 면역화된 마우스들로부터의 비장세포 및 림프절을 분리하여, 마우스 골수 세포주를 비롯한 적절한 불사화된 세포주에 융합할 수 있다. 결과적으로 나오는 하이브리도마들은 그리고나서 항원 특이적 항체의 생산을 위해 스크린될 수 있다. 그리고나서, 각각의 웰들은 항체를 분비하는 하이브리도마에 대해 ELISA에 의해 스크린될 수 있다. 항원 발현 세포들을 이용한 면역형광 및 FACS에 의해, 항원에 특이적인 항체들이 확인될 수 있다. 항체를 분비하는 하이브리도마는 리플레이트(replate)될 수 있고, 다시 스크린될 수 있으며, 만약 모노클로날 항체들을 위해 여전히 양성이라면 한계 희석에 의해 서브클론될 수 있다. 안정적인 서브클론은 그리고나서 특성화를 위한 조직 배양 배지에서 항체를 생성하기 위해 시험관내(in vitro)에서 배양될 수 있다.
항체들은 또한 예컨대, 기술분야에 잘 알려져 있는 재조합 DNA 기술 및 유전자 감염 방법들의 조합을 이용하여 숙주 세포 트랜스펙토마에서 생산될 수 있다 (Morrison, S. (1985) Science 229: 1202).
예컨대, 일 구체예에서, 흥미로운 유전자(들), 예컨대, 항체 유전자들은 WO 87/04462, WO 89/01036 및 EP 338 841에 개시된 GS 유전자 발현 시스템 또는 기술분야에 잘 알려진 다른 발현 시스템에 의해 사용된 것을 비롯한 진핵 발현 플라스미드를 비롯한 발현 벡터내로 라이게이션 될 수 있다. 클론된 항체 유전자들을 가진 정제된 플라스미드는 CHO 세포들, NS/0 세포들, HEK293T 세포들 또는HEK293 세포들 등의 진핵생물 숙주 세포 또는 대안적으로 식물 유래 세포들, 곰팡이 또는 효모 세포들과 같은 다른 진핵 세포들내로 도입될 수 있다. 이러한 유전자들을 도입하기 위해 사용되는 방법은 일렉트로포레이션, 리포펙틴, 리포펙타민 또는 다른 것들을 비롯한 기술분야에 기재된 방법들일 수 있다. 숙주 세포 내에서 이러한 항체 유전자들의 도입 후에, 항체를 발현하는 세포들은 확인되고 선택된다. 이러한 세포들은 그리고나서 그 발현 수준을 위해 증폭되고, 항체를 생산하기 위해 업스케일(upscale)될 수 있는 트랜스펙토마를 나타낸다. 재조합 항체들은 이러한 배양 상청액 및/또는 세포들로부터 분리되고 정제될 수 있다.
대안적으로, 클론된 항체 유전자들은 E.coli를 비롯한 미생물을 비롯한 원핵 세포들을 함유하는 다른 발현 시스템에서 발현될 수 있다. 또한, 항체들은 양(sheep) 또는 래빗으로부터의 우유에서 또는 암탉의 달걀에서와 같은 형질전환 비인간 동물들 또는 형질전환 식물들에서 생산될 수 있다(Verma, R., et al. (1998) J. Immunol. Meth. 216: 165-181; Pollock, et al. (1999) J. Immunol. Meth. 231: 147-157; 및 Fischer, R., et al. (1999) Biol. Chem. 380: 825-839 참고).
키메라화
뮤린(murine) 모노클로날 항체들은 독소 또는 방사성 동위원소로 표지될 때 인간 내에서 치료적 항체로써 사용될 수 있다. 비표지된 뮤린 항체들은 반복적으로 치료적 효과의 감소를 가져올 때 인간 내에서 높은 면역성이다. 뮤린 항체의 면역원성은 중쇄 불변 영역에 의해 매개된다. 인간에서 뮤린 항체들의 면역원성은 만약 각각의 항체들이 키메라화되거나 인간화되면 감소되거나 완전히 막을 수 있다. 키메라 항체들은 항체들이고, 뮤린 항체로부터 유래된 가변 영역 및 인간 면역글로불린 불변 영역을 가지는 것을 비롯한 상이한 동물 종들로부터 유래된 상이한 부분들이다. 항체들의 키메라화는 인간 중쇄 및 경쇄의 불변영역과 뮤린 항체 중쇄 및 경쇄의 불변 영역을 결합함에 의해 성취된다 (예컨대, Kraus et al., in Methods in Molecular Biology series, Recombinant antibodies for cancer therapy ISBN-0-89603-918-8에 의해 개시된). 선호되는 방식으로는, 키메라화된 항체는 인간 카파 경쇄의 불변 영역을 뮤린 경쇄의 가변 영역에 결합시킴으로써 생성할 수 있다. 또 다른 선호되는 항체의 키메라화 방식으로는 인간 람다(lambda) 경쇄의 불변 영역을 뮤린 경쇄의 가변 영역에 결합시키는 방법이 있다. 키메라화된 항체 생성을 위한 선호되는 중쇄 불변 영역은 IgG1, IgG3 및 IgG4가 있다. 그 밖에 키메라 항체의 생성을 위해 선호되는 중쇄 불변 영역으로는 IgG2, IgA, IgD 및 IgM이 있다.
인간화
항체는 주로 6개의 중쇄 및 경쇄 CDR안에 존재하는 아미노산 잔기를 통해 우세하게 표적 항원과 반응한다. 이 때문에 CDR 내부의 아미노산 서열들은 CDR 외부의 서열보다 각각의 항체들 사이에서 다양하게 나타난다. CDR 서열이 대부분의 항체-항원간 반응에 있어 결정적 역할을 하기 때문에, 서로 다른 성질들을 가진 서로 다른 항체로부터의 프래임워크(framework) 서열들 상에 이식되는 특이적으로 일어나는 항체로부터 CDR 서열을 포함하는 발현 벡터를 구축함으로써, 특이적 자연적으로 발생하는 항체들의 성질을 모방하는 재조합 항체를 발현하는 것이 가능하다(e.g., Riechmann, L. et al. (1998) Nature 332: 323-327; Jones, P. et al. (1986) Nature 321: 522-525; 및 Queen, C. et al. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 86: 10029-10033). 그러한 프래임워크 서열은 생식계열(germline) 항체 유전자 서열을 포함하는 공공 DNA 데이터베이스에서 얻을 수 있다. 이러한 생식계열 서열은 성숙한 항체 유전자 서열과 다를 것인데, 이들은 B 세포의 성숙 분열기 동안 V (D) J가 결합됨으로써 생성되는 완전히 결합된 가변 유전자를 포함하지 않을 것이기 때문이다. 생식계열 유전자 서열은 또한 가변 영역 전체에 고르게 분포된 각각의 고친화도 이차적 레퍼토리 항체와도 다를 것이다.
항원에 결합하는 항체의 능력은 표준 결합 분석(예컨대 ELISA, 웨스턴 블롯, 면역형광 및 유세포 분석)을 사용하여 결정할 수 있다.
항체들을 정제하기 위해, 선택된 하이브리도마들은 모노클로날 항체 정제를 위한 2-리터 스피너-플라스크에서 자랄 수 있다. 별법으로, 항체들은 투석 바이오리액터에서 생산될 수 있다. 상청액은 필터될 수 있고, 만약 필요하다면, 단백질 G-세파로스 또는 단백질 A-세파로스로 친화도 크로마토그래피 전에 농축될 수 있다. 녹여서 분리된(eluted) IgG는 순도 보장을 위해 젤 전기영동 및 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 체크될 수 있다. 완충 용액은 PBS로 교체될 수 있고, 농도는 1.43 소강 계수(extinction coefficient)를 이용하여 OD280에 의해 측정된다. 모노클로날 항체들을 분취하여, -80℃에서 보관할 수 있다.
만약 선택된 모노클로날 항체들이 유일한 에피토프와 결합하는지를 알아보기 위해, 사이트-지시된(site-directed) 또는 멀티사이트 지시된(multi-site directed) 돌연변이유발(mutagenesis)이 이용될 수 있다.
항체들의 이소타입을 알아보기 위해, 다양한 키트의 이소타입 ELISA(예컨대, Zymed, Roche Diagnostics)가 수행되었다. 마이크로타이터 플레이트의 웰들은 항-마우스 Ig로 코팅될 수 있다. 블록킹 후에, 플레이트는 2시간동안 주변 온도에서 모노클로날 항체들 또는 정제된 이소타입 대조군들로 반응시켰다. 그리고나서 웰들은 마우스 IgG1, IgG2a, IgG2b 또는 IgG3, IgA 또는 마우스 IgM-특이적 페록시다제-컨쥬게이트된 프로브들과 반응시킬 수 있다. 세척 후, 플레이트들은 ABTS 기질 (1mg/ml)로 현상시키고, 405-650 OD로 분석할 수 있다. 또 다르게는, 아이소스트립 마우스 모노클로날 항체 아이소타이핑 키트 (Roche, Cat. No. 1493027)가 제조자에 의해 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.
항원을 발현하는 살아있는 세포들에 대한 모노클로날 항체들의 결합 또는 면역화된 마우스들의 혈청에서 항체들의 존재를 증명하기 위해, 유세포 분석법이 사용되었다. 항원을 천연적으로 또는 형질감염 후 발현하는 세포주들 및 항원 발현을 결여한 음성 대조군들 (표준 성장 조건에서 자란)은 하이브리도마 상청액들 또는 1% FBS 함유 PBS 내 다양한 농도의 모노클로날 항체들과 혼합될수 있고, 30분 동안 4℃에서 인큐베이션 할 수 있다. 세척 후, APC- 또는 Alexa647-표지된 항 IgG 항체는 초기 항체 염색과 같은 조건하에 항원-결합된 모노클로날 항체와 결합할 수 있다. 시료들은 단일, 살아있는 세포들을 게이트(gate)하기 위한 빛 및 사이드 산란 특징(light 및 side scatter properties)들을 이용한 FACS 기구로 유세포 분석법에 의해 분석될 수 있다. 단일 측정에서 비특정 결합제(binder)들로부터 항원-특이적 모노클로날 항체들을 구별하기 위해, 공동-감염 방법이 구현될 수 있다. 항원 및 형광 마커를 코딩하는 플라스미드로 일시적으로 감염된 세포들은 상기에 기재된 바와 같이 염색될 수 있다. 형질감염된 세포들은 항체-염색된 세포들과 서로 다른 형광 채널에서 검출될 수 있다. 형질감염된 세포들의 다수가 이식유전자(transgene) 모두를 발현하는 것처럼, 항원-특이적 모노클로날 항체들은 형광 마커 발현 세포들에 선호되게 결합하는 반면, 비특이적 항체들은 비감염된 세포들에 비교할만한 비율로 결합한다. 형광 현미경을 이용하는 대안적인 어세이는 유세포 분석법 어세이에 더하여 또는 대신으로 사용될 수 있다. 세포들은 상기한 바와 같이 정확히 염색되고, 형광 현미경에 의해 조사될 수 있다.
면역화된 마우스의 혈청에 항체의 존재 또는 항원을 발현하는 살아있는 세포와 모노클로날 항체와의 결합을 증명하기 위해 면역 형광 현미경이 사용될 수 있다. 예를 들어 자발적으로, 혹은 감염 후에 항원을 발현하는 세포주나 항원 발현을 결여하는 음성대조군은 10% FCS, 2 mM L-글루타민, 100IU/ml 페니실린, 100㎍/ml 스트렙토마이신이 보충된 DMEM/F12 배지에서 표준 성장 조건하의 챔버 슬라이드에서 배양된다. 세포들은 그 후 메탄올이나 파라포름알데히드로 고정되거나 미처리한 채로 둔다. 그리고나서 30분간 25℃에서 항원에 대해 모노클로날 항체와 반응하게 된다. 세척 후, 이 세포들은 동일 조건에서 Alexa555 표지된 항-마우스 IgG 2차 항체(Molecular Probes)와 반응하게 된다. 그리고 나서 형광 현미경으로 조사할 수 있다.
항원을 발현하는 세포나 적절한 음성대조군으로부터의 세포추출물을 준비해 SDS 폴리아크릴아마이드 젤 전기영동시킬 수 있다. 전기영동 후, 분리된 항원은 니트로셀룰로오스 막으로 이동되어 차단되고, 실험할 모노클로날 항체와 함께 조사된다. IgG 결합은 항-마우스 IgG 페록시다아제를 사용해 검출되고 ECL 기질로 현상(develop)된다.
항체들은 당업자에게는 잘 알려진 방식으로 면역조직화학에 의해, 예컨대, 수술 과정에서 환자로부터, 혹은 자발적으로 또는 형질감염후, 항원을 발현하는 세포주가 접종된 이종 이식된 종양을 갖고 있는 마우스로부터 얻은 암 없는 조직이나 암 조직 시료들로부터 파라포름알데히드나 아세톤 고정된 크라이오섹션, 또는 파라핀을 함유하고 파라포름알데히드로 고정된 조직 섹션을 사용하는 방식에 의해, 항원에 대한 반응성을 추가적으로 측정할 수 있다. 면역염색을 위해, 항원에 대해 반응성있는 항체들은 인큐베이션될 수 있고, 그 다음으로 파는 사람의 지시에 따라 고트 항-마우스 또는 고트(goat) 항-래빗 항체들(DAKO)과 홀스라디시-페록시다제 컨쥬게이트된다.
식균작용 및 CLDN18.2를 발현하는 세포의 살해를 매개하는 능력에 대해 항체를 테스트할 수 있다. 시험관내 모노클로날 항체 활성의 측정은 생체내 모델 시험에 앞서 초기 스크리닝을 제공할 것이다.
항체 의존성 세포-매개 세포독성(ADCC):
간단히 말해, 건강한 공여자로부터 나온 PMNs(polymorphonuclear cells), NK 세포, 모노사이트, 단핵 세포, 또는 다른 효과기 세포는 오염된 적혈구의 용해 후에 피콜 하이파크 밀도 원심분리에 의해 정제될 수 있다. 세척된 효과기 세포는 다양한 효과기 세포 대 표적 세포의 비율로 10% 열-비활성화된 FCS 또는 대신 5% 열-비활성화된 인간 혈청이 보충된 RPMI에서 현탁되고 CLDN18.2를 발현하는 51Cr 로 표지된 표적 세포와 섞인다. 이와 다르게, 표적 세포가 리간드를 향상시키는 형광(BATDA)으로 표지될 수도 있다. 죽은 세포에서 나오는 강화하는 리간드를 가진 유로피움의 고형광 킬레이트는 형광계에 의해 측정될 수 있다. 또다른 대안 기술은 루시퍼레이즈를 가진 표적 세포의 감염을 활용하는 것이다. 첨가된 루시퍼 옐로우는 이후 생존가능한 세포에 의해서만 산화될 수도 있다. 정제된 항-CLDN18.2 IgGs는 이후 다양한 농도로 더해질 수 있다. 무관한 인간 IgG는 음성대조군으로 쓰일 수 있다. 어세이는 사용된 효과기 세포 유형에 따라 적게는 4시간에서 많게는 20시간 동안 37℃에서 실시된다. 시료들은 배양 상청액의51Cr 배출 또는 EuTDA 킬레이트 화합물의 존재를 측정함으로써 세포용해를 위해 어세이된다. 다르게, 루시퍼옐로우의 산화에 의한 발광은 생존가능한 세포의 척도이다.
항-CLDN18.2 모노클로날 항체는 또한 세포용해가 다수의 모노클로날 항체와 함께 증가하는 지를 측정하기 위해 다양한 조합으로 테스트될 수 있다.
보체 의존성 세포독성(CDC)
모노클로날 항-CLDN18.2 항체의 CDC 매개 능력을 다양한 알려진 테크닉을 통해 테스트할 수 있다. 예를 들어, 보체를 위한 혈청은 당업자에게 알려진 방식에 따라 혈액으로부터 얻을 수 있다. mAbs의 CDC 활성을 측정하기 위해서는 다른 방법이 사용된다. 예를 들어 51Cr 배출을 측정할 수도 있고 상승한 세포막 삼투성을 PI 제외 어세이를 사용해 측정할 수도 있다. 간단하게, 표적 세포를 세척해 5 x 105/ml를 다양한 농도의 mAb로 10-30분간 37℃ 또는 실온에서 인큐베이팅할 수 있다. 그리고나서 혈청이나 혈장을 최종 농도가 20%(v/v)가 될 때까지 더해 세포를 37℃에서 20-30분간 둔다. 각각의 시료에서 나온 모든 세포를 FACS 튜브의 PI 용액에 더한다. 이 혼합물은 FACS 어레이를 사용하여 플로우 사이토미트릭 분석을 통해 즉시 분석할 수 있다.
다른 어세이에서, CDC 유도는 부착 세포(adherent cell)에 따라 결정된다. 이러한 어세이의 일 구체예에서, 세포들이 조직배양 편평한 바닥 마이크로티터 플레이트에서 3 x 104/웰의 밀도로 어세이 24시간 전에 씨드(seed)된다. 그 다음날 생장 배지는 제거되고 이 세포들은 항체들과 함께 세벌(triplicate)로 인큐베이트된다. 대조군 세포들은 각각 배경(background) 용해나 최대 용해의 측정을 위해 생장 배지나 0.2%의 사포닌을 함유하는 생장 배지와 함께 인큐베이트된다. 20분간 상온에서 인큐베이트한 후에 상청액은 제거되고 DMEM(37℃ 에서 예열된) 안의 20%(v/v) 인간 혈장이나 혈청을 세포에 더해 37℃에서 다시 20분간 인큐베이트한다. 각 시료에서 나온 모든 세포들을 프로피디윰 요오드화물 용액(10㎍/ml)에 더한다. 그리고나서, 상청액은 2.5㎍/ml 에티디움 브로마이드를 포함하는 PBS로 대체되고 520 nm에서 여기(excitation)에 의한 형광 방출은 Tecan Safire를 사용해 600nm에서 측정된다. 그 백분율(percentage) 특이적 용해는 다음과 같이 계산된다.: % 특이적 용해 = (형광 시료-형광 배경)/ (형광 최대 용해-형광 배경) x 100
모노클로날 항체에 의한 세포 증식 억제 및 세포자멸사 유도:
아폽토시스(apoptosis) 개시 능력을 시험하기 위해, 예를 들어 모노클로날 항 CLDN18.2를 CLDN18.2 양성 종양 세포, 예컨대 ., SNU-16, DAN-G, KATO-II 또는 CLDN18.2로 감염된 종양 세포와 37℃에서 약 20시간 동안 인큐베이트할 수 있다. 이 세포들은 채취된 후 Annexin-V 결합되는 버퍼(BD Bioscience)에서 세척되어 FITC나 APC(BD Bioscience)와 접합된 Annexin V와 15분간 어둠속에서 인큐베이트 된다. 각 시료에서 나온 모든 세포들은 FACS 튜브 안의 PI 용액 (PBS 중10 ㎍/ml)에 더해지고 즉시 플로우 사이토메트리(위에서 언급한대로)에 의해 평가된다. 대신 모노클로날 항체에 의한 세포 증식의 일반적 억제는 상용 키트로 검출할 수 있다. DELFIA Cell Proliferation Kit (Perkin-Elmer, Cat. No. AD0200)는 마이크로플레이트 안의 증식하는 세포의 DNA 합성 동안의 5-브로모-2'-디옥시우리딘 (BrdU) 혼합 측정에 기초한 비동위원소 면역 어세이이다. 혼합된 BrdU는 유로피움 표지된 모노클로날 항체를 사용해 검출된다. 항체 검출을 허락하기 위해, 세포들은 Fix 용액을 사용해 고정되고 DNA 변성된다. 결합되어 있지 않은 항체는 세척되어 떨어져 나가고, 표지된 항체로부터 유로피움 이온을 분리시키기 위해 용액에 DELFIA 유도인자가 첨가된다. 이 용액에서 이들은 DELFIA 유도인자의 구성성분을 가진 고 형광 킬레이트 화합물을 형성한다. 측정된 형광 -검출에서 시간-분해된(time-resolved) 플루오로메트리를 활용-은 각 웰의 세포에서 DNA 합성에 비례한다.
전임상 연구
CLDN18.2에 결합하는 모노클로날 항체 역시도, CLDN18.2-발현 종양 세포의 성장을 제어하는데 있어서의 이들의 효능을 결정하기 위해 생체내 모델에서 테스트할 수 있다(예컨대 DAN-G, SNU-16 또는 KATO-III와 같은 CLDN18.2를 발현하는 세포주로 접종된 이종이식 종양을 보유하는 면역 결핍 마우스에서, 또는 예를 들어 HEK293으로 형질감염 후).
CLDN18.2 발현 종양 세포를 면역부족(immunocoompromised) 마우스나 다른 동물에 이종이식한 후의 체내 연구를 본원에 개시된 항체를 사용해 수행할 수 있다. 종양의 형성이나 종양 관련 증상을 예방하기 위한 항체의 효과를 측정하기 위해, 종양 없는 마우스에게 항체들을 투여하고 이어서 종양 세포의 투여할 수 있다. 항체들을 종양이 있는 마우스에 투여하여 종양의 성장, 전이 또는 종양 관련 증상을 줄이기 위한 각각의 항체의 치료 효능을 측정할 수 있다. 항체 적용(application)은 면역 체크포인트 억제제, 세포 증식 억제제(cystostatic drugs), 성장 인자 억제제, 세포주기 차단제, 혈관신생 억제제 같은 다른 물질과 다른 항체들의 적용을 조합들의 효과나 잠재적 독성을 측정할 수 있다. 항체들에 의해 나타나는 독성 부작용을 분석하기 위해 동물에 항체나 대조 시약을 주입하고 CLDN18.2 항체 치료와 연관이 있을 수 있는 증상에 대해 면밀히 조사할 수 있다. CLDN18.2 항체의 생체 내 적용의 가능한 부작용으로는 위장을 비롯한 CLDN18.2 발현 조직에서의 독성이 있다. 인간이나 그 밖에 쥐와 같은 다른 종에서의 CLDN18.2을 인식하는 항체는 특히 인간에서의 모노클로날 CLDN18.2 항체의 적용에 의해 나타나는 잠재적 부작용을 예방하는 데 유용하다.
항체에 의해 인지되는 에피토프 맵핑을 "Epitope Mapping Protocols (Methods in Molecular Biology) by Glenn E. Morris ISBN-089603-375-9 및 'Epitope Mapping: A Practical Approach" Practical Approach Series, 248 by Olwyn M. R. Westwood, Frank C. Hay 에 자세히 설명된 대로 수행할 수 있다.
본원에 기재된 화합물 및 제제들은 임의의 적합한 의약 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
용어 "의약 조성물"은 좋기로는 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제와 함께 치료학적 유효 제제를 포함하는 제형에 관한 것이다. 상기 의약 조성물은 상기 의약 조성물을 대상체에게 투여함으로써 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 중증도를 감소시키는데 유용하다. 의약 조성물은 또한 제약 제제로서 당업계에 공지되어 있다.
의약 조성물은 일반적으로 균일한 투여 형태로 제공되며 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 의약 조성물은 예를 들어 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 의약 조성물은 일반적으로 "약제학적 유효량" 및 "약제학적으로 허용되는 제제"로 적용된다.
"약제학적으로 허용되는"이라는 용어는 의약 조성물의 활성 성분의 작용과 상호작용하지 않는 물질의 무독성을 의미한다.
용어 "약제학적 유효량" 또는 "치료적 유효량"은 단독으로 또는 추가 용량과 함께 원하는 반응 또는 원하는 효과를 달성하는 양을 지칭한다. 특정 질병의 치료의 경우, 원하는 반응은 좋기로는 질병 경과의 억제와 관련된다. 이것은 질병의 진행을 늦추는 것, 특히 질병의 진행을 방해하거나 역전시키는 것을 포함한다. 질병의 치료에서 원하는 반응은 또한 상기 질병 또는 상기 상태의 발병의 지연 또는 발병의 예방일 수 있다. 본원에 기재된 조성물의 유효량은 치료할 상태, 질병의 중증도, 환자의 개별적 변수, 예를 들어 연령, 생리학적 상태, 크기 및 체중, 치료 기간, 수반되는 치료 유형(존재하는 경우), 특정 투여 경로 및 유사한 요인에 따라 달라진다. 따라서, 본 명세서에 기재된 조성물의 용량은 다양한 이러한 매개변수에 의존할 수 있다. 환자의 반응이 초기 용량으로 충분하지 않은 경우 더 높은 용량(또는 더 많은 국소 투여 경로에 의해 효과적으로 달성되는 더 높은 용량)이 사용될 수 있다.
본 개시내용의 의약 조성물은 염, 완충제, 보존제, 및 임의로 다른 치료제를 함유할 수 있다. 일 구체예에서, 본 개시내용의 의약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함한다.
본 개시내용의 의약 조성물에 사용하기에 적합한 방부제는 염화벤잘코늄, 클로로부탄올, 파라벤 및 티메로살을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "부형제"는 본 발명의 의약 조성물에 존재할 수 있지만 활성 성분이 아닌 물질을 의미한다. 부형제의 비제한적인 예로는 담체, 결합제, 희석제, 윤활제, 증점제, 표면 활성제, 방부제, 안정화제, 유화제, 완충제, 향미제 또는 착색제를 들 수 있다.
"희석제"라는 용어는 희석제 및/또는 희석제에 관한 것이다. 또한, "희석제"라는 용어는 유체, 액체 또는 고체 현탁액 및/또는 혼합 매체 중 임의의 하나 이상을 포함한다. 적합한 희석제의 예에는 에탄올, 글리세롤 및 물이 포함된다.
"담체"라는 용어는 의약 조성물의 투여를 촉진, 증강 또는 가능하게 하기 위해 활성 성분이 조합된 천연, 합성, 유기, 무기일 수 있는 성분을 지칭한다. 본원에 사용된 담체는 대상체에 투여하기에 적합한 하나 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질일 수 있다. 적합한 담체의 비제한적인 예로는 멸균수, 링거, 링거 락테이트, 멸균 염화나트륨 용액, 등장 식염수, 폴리알킬렌 글리콜, 수소화된 나프탈렌 및 특히 생체적합성 락티드 중합체, 락티드/글리콜라이드 공중합체 또는 폴리옥시에틸렌/폴리옥시-프로필렌 공중합체를 포함한다. 일 구체예에서, 본 개시내용의 의약 조성물은 등장성 염수를 포함한다.
치료 용도를 위한 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제는 약학 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.(A. R Gennaro edit. 1985)]에 기재되어 있다.
약제학적 담체, 부형제 또는 희석제는 의도된 투여 경로 및 표준 약제학적 관행과 관련하여 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 본원에 기재된 의약 조성물은 정맥내, 동맥내, 피하, 피내 또는 근육내 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 의약 조성물은 국소 투여 또는 전신 투여를 위해 제제화된다. 전신 투여는 위장관을 통한 흡수를 수반하는 장 투여 또는 비경구 투여를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 "비경구 투여"는 정맥내 주사와 같이 위장관을 통하지 않는 임의의 방식으로 투여하는 것을 의미한다. 바람직일 구체예에서, 의약 조성물은 전신 투여용으로 제제화된다. 또 다른 바람직일 구체예에서, 전신 투여는 정맥내 투여에 의한 것이다. 조성물은 종양 또는 림프절에 직접 주사될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "공동 투여"는 상이한 화합물 또는 조성물이 동일한 환자에게 투여되는 과정을 의미한다. 예를 들어, 본원에 기재된 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제는 동시에, 본질적으로 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여하는 경우, 항CLDN18.2 항체는 면역 체크포인트 억제제 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 투여가 동시에 일어나는 경우 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제는 동일한 조성물 내에서 투여될 필요는 없다. 항CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제는 1회 이상 투여될 수 있으며, 각 성분의 투여 횟수는 동일하거나 상이할 수 있다. 또한, 항-CLDN18.2 항체와 면역 체크포인트 억제제를 같은 부위에 투여할 필요는 없다.
본원에 기재된 제제 및 조성물은 본원에 기재된 것과 같은 다양한 장애를 치료 또는 예방하기 위해 예를 들어 생체내로 환자에게 투여될 수 있다. 바람직한 환자는 본원에 기재된 제제 및 조성물을 투여함으로써 교정 또는 개선될 수 있는 장애를 갖는 인간 환자를 포함한다. 여기에는 CLDN18.2의 발현을 특징으로 하는 세포와 관련된 장애가 포함된다.
예를 들어, 일 구체예에서, 본원에 기재된 제제는 암 질환, 예를 들어 CLDN18.2를 발현하는 암 세포의 존재를 특징으로 하는 본원에 기재된 바와 같은 암 질환을 갖는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 기재된 의약 조성물 및 치료 방법은 또한 본원에 기재된 질병을 예방하기 위한 면역화 또는 백신접종에 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "지시 자료" 또는 "지시사항"은 본 발명의 조성물 및 방법의 유용성을 전달하는데 사용될 수 있는 출판물, 기록, 도표, 또는 임의의 다른 표현 매체를 포함한다. 본 발명의 키트의 지침 자료는 예를 들어 본 발명의 조성물을 함유하는 용기에 부착되거나 조성물을 함유하는 용기와 함께 배송될 수 있다. 대안적으로, 지침 자료는 지침 자료와 구성물이 수령인에 의해 협력적으로 사용될 의도로 용기와 별도로 배송될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
본 발명은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예
실시예 1: 생체내 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제의 조합의 효능 연구
항-CLDN18.2 항체와 면역 체크포인트 억제제의 조합이 생체내에서 단일 제제 단독에 비해 개선된 항종양 활성을 제공하는지 여부를 결정하기 위해, 항-mPD-1 항체와 조합된 IMAB362의 항종양 활성을, 뮤린 CLDN18.2(CLS-103 LVT-murinCLDN18.2)의 렌티바이러스 형질도입이 있는 CLS-103 세포를 사용하여 면역 적격 교배 Crl:NMRI(Han) 쥐의 피하 이식된 동계 위암종 모델에서 검사하였다. 리툭시맙을 IMAB362의 이소타입 대조군으로 사용 하였다.
테스트 항체
● 항-CLDN18.2 항체: IMAB362 (Astellas Pharma Inc.)
● 대조군 항체: 리툭시맙 BS Intravenous Infusion [KHK] 500 mg (Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd., Cat# 22900AMX00971000)
● 항-mPD-1 항체: InVivoMAb 항-마우스 PD-1, 클론 RMP1-14 (BioXCell, Cat#BE0146)
● 이소타입 대조군 항체: InVivoMAb 래트 IgG2a 이소타입 대조군, 항-트리니트로페놀, 클론 2A3 (BioXCell, Cat#BE0089)
CLS-103 LVT-murinCLDN18.2 위암 마우스 모델
렌티바이러스로 형질도입된 마우스 CLDN18.2 발현 종양 세포(CLS-103 LVT-murinCLDN18.2)를 암컷 Crl:NMRI(Han) 마우스(10주령)의 오른쪽 옆구리에 2 × 106 세포/마우스로 피하 이식하였다. 생착 2일 후 측정된 종양 부피를 기준으로 마우스를 4개 그룹으로 무작위화하였다(그룹당 n = 12). 무작위화일은 제0일로 정의하였다. IMAB362 또는 대조군 항체 리툭시맙은 800㎍/마우스로 투여하였다. 항-mPD-1 항체 또는 이소타입 대조군 항체는 100㎍/마우스로 투여하였다. 모든 항체는 제0일에 시작하여 주당 2회 복강내 주사에 의해 투여되었다. 종양은 주당 2회 측정되었다. 연구 종점은 제14일로 정의되었다. 종양 부피는 길이 × 너비 × 너비 × 0.5로 결정되었다. 각 그룹의 종양 성장 억제(TGI[%])는 하기 식을 사용하여 계산하였다.
TGI[%]=100 × (1 - 각 그룹의 평균 종양 부피 증가※ ÷ 대조군의 평균 종양 부피 증가※)
※: 종양 부피의 증가[mm3] = 각 그룹의 마지막 측정의 평균 종양 부피 - 무작위 배정 시 평균 종양 부피
#, ##: p<0.05, p<0.01, 각 단일 제제 그룹과 비교(스튜던트 t-검정).
도 1에서 볼 수 있듯이 마우스 CLS-103 LVT-murinCLDN18.2 종양 연구에서 IMAB362와 항-mPD-1 항체의 병용 치료는 단일 제제 대조군보다 훨씬 더 큰 정도로 종양 성장을 억제하였다. 제14일에 IMAB362 800μg 또는 항-mPD-1 항체 100μg으로 처리하자 각각 50% 또는 60% TGI가 생성된 반면, IMAB362 800μg + 항-mPD-1 항체 100μg을 포함하는 병용 치료에서는 91% TGI가 생성되었다. 제14일에, 조합군의 평균 종양 부피는 각각의 단일 제제 군에 비해 유의하게 작았다(스튜던트 t-검정). 그룹당 12마리 마우스 각각에 대한 개별 CLS-103 LVT-뮤린CLDN18.2 종양 부피를 모든 처리 그룹에 대해 나타내었다(도 2). 모든 처리된 마우스에 대한 개별 종양 성장의 이 스파이더 플롯 분석은 IMAB362 및 항-mPD-1 항체의 조합으로 처리된 마우스에서 종양 성장의 현저한 둔화 및/또는 억제를 보여주었다.
실시예 2: 생체내 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제 조합의 장기 효능 연구
항-CLDN18.2 항체와 면역 체크포인트 억제제의 조합이 장기간에 걸쳐 생체내에서 단일 제제 단독에 비해 항종양 활성을 개선하는지 여부를 결정하기 위해, 항-mPD-1 항체와 조합된 IMAB362의 항종양 활성을, 뮤린 CLDN18.2(CLS-103 LVT-murinCLDN18.2)의 렌티바이러스 형질도입이 있는 CLS-103 세포를 사용하여 면역적격 교배 Crl:NMRI(Han) 마우스의 피하 이식된 동계 위암종 모델에서 제28일까지 검사하였다. 리툭시맙을 IMAB362의 이소타입 대조군으로 사용하였다.
테스트 항체
● 항-CLDN18.2 항체: IMAB362 (Astellas Pharma Inc.)
● 대조군 항체: 리툭시맙 BS Intravenous Infusion [KHK] 500 mg (Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd., Cat# 22900AMX00971000)
● 항-mPD-1 항체: InVivoMAb 항-마우스 PD-1, 클론 RMP1-14 (BioXCell, Cat#BE0146)
● 이소타입 대조군 항체: InVivoMAb 래트 IgG2a 이소타입 대조군, 항-트리니트로페놀, 클론 2A3 (BioXCell, Cat#BE0089)
CLS-103 LVT-murinCLDN18.2 위암 마우스 모델
렌티바이러스로 형질도입된 마우스 CLDN18.2 발현 종양 세포(CLS-103 LVT-murinCLDN18.2)를 암컷 Crl:NMRI(Han) 마우스(11주령)의 오른쪽 옆구리에 2 × 106 세포/마우스로 피하 이식하였다. 생착 2일 후 측정된 종양 부피를 기준으로 마우스를 4개 그룹으로 무작위화하였다(그룹당 n = 12). 무작위화일은 제0일로 정의하였다. IMAB362 또는 대조군 항체 리툭시맙은 800㎍/마우스로 투여하였다. 항-mPD-1 항체 또는 이소타입 대조군 항체는 100㎍/마우스로 투여하였다. 모든 항체는 제0일에 시작하여 주당 2회 복강내 주사에 의해 투여되었다. 종양은 주당 2회 측정되었다. 연구 종점은 제28일로 정의되었다. 종양 부피는 길이 × 너비 × 너비 × 0.5로 결정되었다. 평균 종양 부피는 제21일까지 계산되었는데, 이는 리툭시맙/이소타입 처리군 및 항-mPD-1 항체 단일 제제 그룹에서 12마리의 마우스 중 1마리가 2000 mm3 가 넘는 종양 크기로 인해 희생되었기 때문이다. 각 그룹의 종양 성장 억제(TGI[%])는 아래 설명된 식을 사용하여 제21일까지 얻은 측정값을 기반으로 계산되었다. 완전 퇴행(CR)은 개체의 종양 부피가 0으로 회귀함에 따라 제28일까지 결정되었다.
TGI [%] = 100 × (1 - 각 그룹의 평균 종양 부피 증가# ÷ 대조군의 평균 종양 부피 증가#)
#: 평균 종양 부피의 증가[mm3] = 각 그룹의 제21일의 측정의 평균 종양 부피 - 무작위화시(제0일)의 평균 종양 부피
* p<0.05, ** p<0.01, 각 단일 제제 그룹과 비교(스튜던트 t-검정).
결과
이 마우스 CLS-103 LVT-뮤린CLDN18.2 종양 연구에서, 항-mPD-1 항체와 조합된 IMAB362는 상승적인 방식으로 제28일까지의 CR 수에 의해 결정된 장기간 항종양 효과를 개선하였다. 도 3에 도시된 바와 같이, 그룹당 12마리 마우스 각각에 대한 개별 종양 성장 및 CR 마우스의 수를 모든 처리 그룹에 대해 나타내었다. 제28일에 800㎍의 IMAB362 또는 100㎍의 항-mPD-1 항체로 처리한 결과 12마리의 마우스 그룹에서 각각 2개 또는 1개의 CR이 발생한 반면, 800㎍의 IMAB362 + 100㎍의 항-mPD-1 항체를 포함하는 조합 처리는 12마리의 마우스 그룹에서 6개의 CR을 생성하였다. 본 발명자들의 이러한 결과는 단일 제제 그룹에 비해 IMAB362와 항-mPD-1 항체의 조합 치료 그룹에서 CR을 갖는 마우스의 수가 상승적인 방식으로 증가했음을 보여주었다. 도 4에 도시된 바와 같이, 제21일에 800㎍의 IMAB362 또는 100㎍의 항-mPD-1 항체 처리는 각각 40% TGI를 생성하거나 종양 성장 억제가 없는 반면, 800㎍의 IMAB362 + 100㎍을 포함하는 조합 처리는 항-mPD-1 항체의 87% TGI를 생성하였다. 조합 그룹의 평균 종양 부피는 각각의 단일 제제 그룹과 비교하여 유의하게 작았고 IMAB362와 항-mPD-1 항체가 상승적인 방식으로 작용함을 입증한다.
실시예 3: 생체내 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제의 조합의 효능 연구
항-CLDN18.2 항체와 면역 체크포인트 억제제의 조합이 생체내에서 단일 제제 단독에 비해 항종양 활성을 개선시키는지 여부를 결정하기 위해, 항-mCTLA-4 항체와 조합된 IMAB362의 항종양 활성을, 뮤린 CLDN18.2(CLS-103 LVT-murinCLDN18.2)의 렌티바이러스 형질도입이 있는 CLS-103 세포를 사용하여 면역 적격 교배 Crl:NMRI(Han) 쥐의 피하 이식된 동계 위암종 모델에서 검사하였다. 리툭시맙을 IMAB362의 이소타입 대조군으로 사용 하였다.
테스트 항체
● 항-CLDN18.2 항체: IMAB362 (Astellas Pharma Inc.)
● 대조군 항체: 리툭시맙 BS Intravenous Infusion [KHK] 500 mg (Kyowa Kirin Co., Ltd., Cat# 22900AMX00971000)
● 항-mCTLA-4 항체: InVivoMAb 항-마우스 CTLA-4, 클론 9D9 (BioXCell, Cat#BE0164)
● 이소타입 대조군 항체: InVivoMAb 마우스 IgG2b 이소타입 대조군, 알려지지 않은 특이성, 클론 MPC-11 (BioXCell, Cat#BE0086)
CLS-103 LVT-뮤린CLDN18.2 위암 마우스 모델
렌티바이러스로 형질도입된 마우스 CLDN18.2 발현 종양 세포(CLS-103 LVT-murinCLDN18.2)를 암컷 Crl:NMRI(Han) 마우스(11주령)의 오른쪽 옆구리에 2 × 106 세포/마우스로 피하 이식하였다. 생착 2일 후 측정된 종양 부피를 기준으로 마우스를 4개 그룹으로 무작위화하였다(그룹당 n = 12). 무작위화일은 제0일로 정의하였다. IMAB362 또는 대조군 항체 리툭시맙은 800㎍/마우스로 투여하였다. 항-mCTLA-4 항체 또는 이소타입 대조군 항체는 300㎍/마우스로 투여하였다. 모든 항체는 제0일에 시작하여 주당 2회 복강내 주사에 의해 투여되었다. 종양은 주당 2회 측정되었다. 연구 종점은 제14일로 정의되었다. 종양 부피는 길이 × 너비 × 너비 × 0.5로 결정되었다. 각 그룹의 종양 성장 억제(TGI[%]) 또는 종양 퇴행률(TRR[%])은 하기 식을 이용하여 계산하였다.
TGI[%]=100 × (1 - 각 그룹의 평균 종양 부피 증가# ÷ 대조군의 평균 종양 부피 증가#)
#: 종양 부피의 증가[mm3] = 각 그룹의 제14일차 측정의 평균 종양 부피 - 무작위 배정 시(제0일) 평균 종양 부피
TRR [%] = 100 × (1 - 각 그룹의 제14일차 측정의 평균 종양 부피 ÷ 각 그룹의 무작위화 시 평균 종양 부피)
*: p<0.05, 각 단일 제제 그룹과 비교(스튜던트 t-검정).
결과
도 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 마우스 CLS-103 LVT-뮤린CLDN18.2 종양 연구에서, IMAB362 및 항-mCTLA-4 항체의 병용 치료는 그들의 단일 제제 그룹보다 더 큰 정도로 종양 성장을 억제하였다. 제제14일에 IMAB362 800μg 또는 항-mCTLA-4 항체 300μg을 사용한 처리는 각각 72% 또는 87% TGI를 생성한 반면, IMAB362 800μg + 항-mCTLA-4 항체 300μg을 포함하는 조합 치료는 종양을 억제하였을 뿐만 아니라, 종양을 3% TRR로 퇴행시켰다. 그룹당 12마리의 마우스 각각에 대한 개별 CLS-103 LVT-뮤린CLDN18.2 종양 부피를가 모든 처리 그룹에 대해 나타내었다 (도 6). IMAB362 및 항-mCTLA-4 항체의 조합으로 처리된 마우스에서, 처리된 모든 마우스에 대한 개별 종양 성장은 종양 성장의 억제 또는 심지어 퇴행을 나타내었다.
실시예 4: 생체내 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제의 조합의 효능 연구
항-CLDN18.2 항체와 면역 체크포인트 억제제의 조합이 생체내에서 단일 제제 단독에 비해 항종양 활성을 개선시키는지 여부를 결정하기 위해, 항-mPD-L1 항체와 조합된 IMAB362의 항종양 활성을, 뮤린 CLDN18.2(CLS-103 LVT-murinCLDN18.2)의 렌티바이러스 형질도입이 있는 CLS-103 세포를 사용하여 면역 적격 교배 Crl:NMRI(Han) 쥐의 피하 이식된 동계 위암종 모델에서 검사하였다. 리툭시맙을 IMAB362의 이소타입 대조군으로 사용 하였다.
테스트 항체
● 항-CLDN18.2 항체: IMAB362 (Astellas Pharma Inc.)
● 대조군 항체: 리툭시맙 BS Intravenous Infusion [KHK] 500 mg (Kyowa Kirin Co., Ltd., Cat# 22900AMX00971000)
● 항-mPD-L1 항체 InVivoMAb 항-마우스 PD-L1, 클론 10F.9G2 (BioXCell, Cat#BE0101)
● 이소타입 대조군 항체: InVivoMAb 래트 IgG2b 이소타입 대조군, 항-키홀 림펫 헤모시아닌, 클론 LTF-2 (BioXCell, Cat#BE0090)
CLS-103 LVT-뮤린CLDN18.2 위암 마우스 모델
렌티바이러스로 형질도입된 마우스 CLDN18.2 발현 종양 세포(CLS-103 LVT-murinCLDN18.2)를 암컷 Crl:NMRI(Han) 마우스(11주령)의 오른쪽 옆구리에 2 × 106 세포/마우스로 피하 이식하였다. 생착 2일 후 측정된 종양 부피를 기준으로 마우스를 4개 그룹으로 무작위화하였다(그룹당 n = 12). 리툭시맙/이소타입 대조군은 제11일에 1마리의 사망으로 인해 12마리 마우스 중 11마리의 데이터로 구성되었다. 무작위화일은 제0일로 정의하였다. IMAB362 또는 대조군 항체 리툭시맙은 800㎍/마우스로 투여하였다. 항-mPD-L1 항체 또는 이소타입 대조군 항체는 300㎍/마우스로 투여하였다. 모든 항체는 제0일에 시작하여 주당 2회 복강내 주사에 의해 투여되었다. 종양은 주당 2회 측정되었다. 연구 종점은 제14일로 정의되었다. 종양 부피는 길이 × 너비 × 너비 × 0.5로 결정되었다. 각 그룹의 종양 성장 억제(TGI[%]) 또는 종양 퇴행률(TRR[%])은 하기 식을 이용하여 계산하였다.
TGI[%]=100 × (1 - 각 그룹의 평균 종양 부피 증가# ÷ 대조군의 평균 종양 부피 증가#)
#: 종양 부피의 증가[mm3] = 각 그룹의 제14일차 측정의 평균 종양 부피 - 무작위 배정 시(제0일) 평균 종양 부피
TRR [%] = 100 × (1 - 각 그룹의 제14일차 측정의 평균 종양 부피 ÷ 각 그룹의 무작위화 시 평균 종양 부피)
*, **: p<0.05, p<0.01, 각 단일 제제 그룹과 비교(스튜던트 t-검정).
결과
도 7에서, 마우스 CLS-103 LVT-뮤린CLDN18.2 종양 연구에서, IMAB362 및 항-mPD-L1 항체의 조합 치료는 단일 제제 그룹보다 훨씬 더 큰 정도로 종양 성장을 억제하였다. 제14일에 IMAB362 800μg 또는 항-mPD-L1 항체 300μg을 사용한 처리는 각각 60% 또는 62% TGI를 생성한 반면, IMAB362 800μg + 항-mPD-L1 항체 300μg을 포함하는 조합 치료는 종양을 억제만 했을 뿐 아니라 종양을 13% TRR로 퇴행시켰다. 제14일에, 조합 그룹의 평균 종양 부피는 각각의 단일 제제 그룹과 비교하여 유의하게 작았고 IMAB362와 항-mPD-L1 항체가 상승적인 방식으로 작용함을 입증한다. 그룹당 각 마우스의 개별 CLS-103 LVT-뮤린CLDN18.2 종양 부피를 모든 처리 그룹에 대해 나타내었다(도 8). IMAB362와 항-mPD-L1 항체의 조합으로 처리된 마우스에서, 처리된 모든 마우스에 대한 개별 종양 성장은 상승적인 방식으로 종양 성장의 억제 또는 심지어 퇴행을 나타냈다.
Figure pct00017
[수탁번호]
신규 국제출원
Astellas Pharma Inc.
"암 치료를 위한 CLAUDIN 18.2 및 면역 체크포인트 억제제에 대한 항체를 포함하는 병용 요법"
당소 정리번호: 342-111 PCT2
생물학적 물질에 대한 부가 설명
추가 기탁에 대한 표시:
1) 기탁 (DSM ACC2738, DSM ACC2739, DSM ACC2740, DSM ACC2741, DSM ACC2742, DSM ACC2743, DSM ACC-2745, DSM ACC2746, DSM ACC2747, DSM ACC2748)에 대한 기탁기관의 명칭 및 주소는 다음과 같다:
DSMZ-도이체 잠룽 폰 미크로오르가니스멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하
독일 38124 브라운쉬바이크 마체로더 베크 1베
2) 기탁 (DSM ACC2808, DSM ACC2809, DSM ACC2810)에 대한 기탁기관의 명칭 및 주소는 다음과 같다:
DSMZ-도이체 잠룽 폰 미크로오르가니스멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하
독일 38124 브라운쉬바이크 인호펜슈트라쎄 7베
Figure pct00018
전술한 모든 기탁에 대한 추가 표시:
- 마우스(Mus musculus) 비장세포와 융합된 마우스(Mus musculus) 골수종 P3X63Ag8U.1
- 인간 클라우딘-18A2에 대한 항체를 분비하는 하이브리도마
3) 기탁자:
전술한 모든 기탁은
독일 55131 마인트 프라일리그라트슈트라쎄 12에 소재하는
가니메드 파마슈티칼스 아게
에 의해 이루어졌다
SEQUENCE LISTING <110> Astellas Pharma Inc. <120> COMBINATION THERAPY INVOLVING ANTIBODIES AGAINST CLAUDIN 18.2 AND IMMUNE CHECKPOINT INHIBITORS FOR TREATMENT OF CANCER <130> 342-111 PCT2 <150> PCT/IB2019/056680 <151> 2019-08-06 <160> 52 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 261 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ala Val Thr Ala Cys Gln Gly Leu Gly Phe Val Val Ser Leu Ile 1 5 10 15 Gly Ile Ala Gly Ile Ile Ala Ala Thr Cys Met Asp Gln Trp Ser Thr 20 25 30 Gln Asp Leu Tyr Asn Asn Pro Val Thr Ala Val Phe Asn Tyr Gln Gly 35 40 45 Leu Trp Arg Ser Cys Val Arg Glu Ser Ser Gly Phe Thr Glu Cys Arg 50 55 60 Gly Tyr Phe Thr Leu Leu Gly Leu Pro Ala Met Leu Gln Ala Val Arg 65 70 75 80 Ala Leu Met Ile Val Gly Ile Val Leu Gly Ala Ile Gly Leu Leu Val 85 90 95 Ser Ile Phe Ala Leu Lys Cys Ile Arg Ile Gly Ser Met Glu Asp Ser 100 105 110 Ala Lys Ala Asn Met Thr Leu Thr Ser Gly Ile Met Phe Ile Val Ser 115 120 125 Gly Leu Cys Ala Ile Ala Gly Val Ser Val Phe Ala Asn Met Leu Val 130 135 140 Thr Asn 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<400> 40 Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Tyr Asn Leu Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 41 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: Translation of PCR product <400> 41 Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Asp Tyr His Cys Gly Gln 85 90 95 Gly Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 42 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: Translation of PCR product <400> 42 Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu 100 105 110 Lys <210> 43 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: Translation of PCR product <400> 43 Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Lys Ser Met Ser Met Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Val Thr Tyr 20 25 30 Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Lys Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 44 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Epitope <400> 44 Met Asp Gln Trp Ser Thr Gln Asp Leu Tyr Asn Asn Pro Val Thr 1 5 10 15 <210> 45 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Epitope <400> 45 Ser Thr Gln Asp Leu Tyr Asn Asn Pro Val Thr Ala Val Phe Asn 1 5 10 15 <210> 46 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Epitope <400> 46 Leu Tyr Asn Asn Pro Val Thr Ala Val Phe Asn Tyr Gln Gly Leu 1 5 10 15 <210> 47 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Epitope <400> 47 Pro Val Thr Ala Val Phe Asn Tyr Gln Gly Leu Trp Arg Ser Cys 1 5 10 15 <210> 48 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Epitope <400> 48 Val Phe Asn Tyr Gln Gly Leu Trp Arg Ser Cys Val Arg Glu Ser 1 5 10 15 <210> 49 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Epitope <400> 49 Gln Gly Leu Trp Arg Ser Cys Val Arg Glu Ser Ser Gly Phe Thr 1 5 10 15 <210> 50 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Epitope <400> 50 Arg Ser Cys Val Arg Glu Ser Ser Gly Phe Thr Glu Cys Arg Gly 1 5 10 15 <210> 51 <211> 467 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: chimeric monoclonal antibody <400> 51 Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly 1 5 10 15 Val His Ser Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg 20 25 30 Pro Gly Ala Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45 Thr Ser Tyr Trp Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Ile Gly Asn Ile Tyr Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn 65 70 75 80 Gln Lys Phe Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser 85 90 95 Thr Ala Tyr Met Gln Leu Ser Ser Pro Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Thr Arg Ser Trp Arg Gly Asn Ser Phe Asp Tyr Trp Gly 115 120 125 Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 130 135 140 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 145 150 155 160 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 165 170 175 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 180 185 190 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 195 200 205 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 210 215 220 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys 225 230 235 240 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 245 250 255 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 260 265 270 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 275 280 285 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 290 295 300 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 305 310 315 320 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 325 330 335 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 340 345 350 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 355 360 365 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 370 375 380 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 385 390 395 400 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 405 410 415 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 420 425 430 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 435 440 445 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 450 455 460 Pro Gly Lys 465 <210> 52 <211> 326 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Description of artificial sequence: Translation of PCR product <400> 52 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 1 5 10 15 Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 20 25 30 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 35 40 45 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 50 55 60 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 65 70 75 80 Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 85 90 95 Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 100 105 110 Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 115 120 125 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 130 135 140 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 145 150 155 160 Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 165 170 175 Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 180 185 190 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 195 200 205 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 210 215 220 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 225 230 235 240 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 245 250 255 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 260 265 270 Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 275 280 285 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 290 295 300 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 305 310 315 320 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 325

Claims (31)

  1. 환자에게 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 암을 치료 또는 예방하는 방법.
  2. 암 환자에게 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암 환자에서 종양의 성장을 억제하는 방법.
  3. 암 환자에게 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암 환자의 암세포에 대한 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 유도 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제로부터 선택되는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체로부터 선택되는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 항-PD-1 항체인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙(OPDIVO; BMS-936558), 펨브롤리주맙(KEYTRUDA; MK-3475), 피딜리주맙(CT-011), 세미플리맙(LIBTAYO, REGN2810), 스파르탈리주맙(PDR001), MEDI0680(AMP-514), 도스타를리맙(TSR-042), 세트렐리맙(JNJ 63723283), 토리팔리맙(JS001), AMP-224(GSK-2661380), PF-06801591, 티스렐리주맙(BGB-A317), ABBV-181, BI 754091, 또는 SHR-1210인 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 항-PD-L1 항체인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 항-PD-L1 항체는 아테졸리주맙(TECENTRIQ; RG7446; MPDL3280A; R05541267), 두르발루맙(MEDI4736), BMS-936559, 아벨루맙(bavencio), 로다폴리맙(LY3300054),, CX-072 (Proclaim-CX-072), FAZ053, KN035, 또는 MDX-1105인 방법.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 CTLA-4 억제제인 방법.
  11. 제1항 내지 제3항 및 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙(Yervoy; Bristol Myers Squibb), 트레멜리무맙 (Pfizer/Medlmmune), 트레빌리주맙, AGEN-1884 (Agenus) 또는 ATOR-1015인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-CLDN18.2 항체는 CLDN18.2의 제1 세포외 루프에 결합하는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-CLDN18.2 항체는 보체-의존성 세포독성(CDC) 매개 용해, 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 매개 용해, 세포자멸사 유도 및 증식 억제 중 하나 이상에 의한 세포 사멸을 매개하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-CLDN18.2 항체는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체인 방법:
    (i) 수탁번호 DSM ACC2737, DSM ACC2738, DSM ACC2739, DSM ACC2740, DSM ACC2741, DSM ACC2742, DSM ACC2743, DSM ACC2745, DSM ACC2746, DSM ACC2747, DSM ACC2748, DSM ACC2808, DSM ACC2809, 또는 DSM ACC2810로 기탁된 클론으로부터 생성 및/또는 수득가능한 항체,
    (ii) (i)에 따른 항체의 키메라 형태 또는 인간화 형태인 항체,
    (iii) (i)에 따른 항체의 특이성을 갖는 항체, 및
    (iv) (i)에 따른 항체의 항원 결합 부분 또는 항원 결합 부위, 특히 가변 영역을 포함하고 좋기로는 (i)에 따른 항체의 특이성을 갖는 항체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-CLDN18.2 항체는 서열번호 17에 제시된 서열의 위치 45-52의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 17에 제시된 서열의 위치 70-77의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2, 서열 17에 제시된 서열의 위치 116-126의 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3, 서열번호 24에 제시된 서열의 위치 47-58의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1, 서열번호 24에 제시된 서열의 위치 76-78의 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2, 서열번호 24에 제시된 서열의 위치 115-123의 서열을 포함하는 경쇄 가변영역 CDR3을 포함하는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-CLDN18.2 항체는 서열번호 32에 제시된 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는 방법.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-CLDN18.2 항체는 서열번호 39에 제시된 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-CLDN18.2 항체는 SEQ ID NO: 13 또는 52에 제시된 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함하는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-CLDN18.2 항체는 SEQ ID NO: 17 또는 51에 제시된 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 중쇄를 포함하는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-CLDN18.2 항체는 SEQ ID NO: 24에 제시된 서열 또는 그의 기능적 변이체, 또는 상기 아미노산 서열 또는 기능적 변이체의 단편을 포함하는 경쇄를 포함하는 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-CLDN18.2 항체를 최대 1000 mg/m2의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항-CLDN18.2 항체를 300 내지 600 mg/m2의 용량으로 반복적으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암은 CLDN18.2 양성인 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암은 선암종, 특히 진행성 선암종인 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암은 위암, 식도암, 특히 하부 식도암, 식도-위 접합부 암 및 위식도암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 있어서, CLDN18.2는 서열번호 1에 따른 아미노산 서열을 갖는 방법.
  28. 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 의약품.
  29. 제28항에 있어서, 항-CLDN18.2 항체를 포함하는 제1 용기 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 제2 용기를 포함하는 키트인 의약품.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 암 치료용 제제의 사용을 위한 인쇄된 지침을 추가로 포함하는 의약품.
  31. 제28항에 있어서, 항-CLDN18.2 항체 및 면역 체크포인트 억제제를 포함하는 조성물인 의약품.
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