KR20230076840A - 혈액투석기 - Google Patents
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Abstract
중공 섬유 멤브레인 및 중공 섬유 멤브레인의 제조 방법이 기재된다. 멤브레인은 소수성 중합체, 예컨대 폴리술폰, 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 및 플루오로중합체 첨가제, 및 임의로, 예를 들어, 특히 컨디셔닝 또는 E-빔 멸균 또는 이들 둘 다 동안, 멤브레인에서 플루오로중합체 첨가제를 안정화시키기 위한 안정화제를 포함한다. 멤브레인 제조에 대한 추가의 컨디셔닝 개선이 개시된다. 멤브레인은 혈액투석 및 관련 응용에서의 사용을 위해 투석 필터에 혼입될 수 있다. 멤브레인은 종래의 멤브레인에 비해 개선된 혈액적합성, 전하 안정성, 또는 중간 분자 클리어런스를 갖는다. 또한, 멤브레인 전하 안정성의 평가 방법이 개시된다.
Description
본 출원은 2020년 10월 30일 출원된 이전의 미국 가특허 출원 번호 63/107,566의 35 U.S.C. §119(e) 하의 이익을 청구하며, 이 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은, 부분적으로, 예를 들어, 혈액 처리에 사용하기 위한 중공 섬유 멤브레인의 제조 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 중공 섬유 멤브레인은 종래의 멤브레인에 비해 개선된 화학적 안정성, 및/또는 개선된 혈액적합성, 및/또는 개선된 성능을 갖는다. 본 발명은 추가로, 멤브레인을 포함하는 투석 필터의 제조 방법 및 투석 필터의 사용 방법에 관한 것이다.
투석은 통상적으로 말기 신장 질환 (ESRD)을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용된다. 투석 세션 동안 환자의 혈액으로부터 다양한 원치 않는 물질이 제거될 수 있다. 이들은 대사 노폐물 (예: 요소, 크레아티닌, 중간 분자량 단백질), 다른 독소, 및 과량의 체액을 포함한다. 혈액투석 (HD)에서는, 환자로부터 혈액이 채취되고 이는 필터의 양단의 포팅 화합물에 고정된 수천개의 얇은, 다공성, 반투과성 및 세장형 중공 섬유 멤브레인을 함유하는 투석 필터를 통과한다. 혈액은 멤브레인의 내강(lumen) 공간 ("혈액 구획")을 통해 채널링되어, 대부분 확산 과정을 통해 용질과 물을 교환하며 투석물은 혈액에 대해 역류 방향으로 섬유 외부의, 그러나 필터의 하우징 내부의 공간 ("투석물 구획")에서 유동한다. HD의 변형은 혈액투석여과 (HDF) 및 혈액여과 (HF)를 포함하며, 이는 필터의 압력 구배를 사용하여 혈액으로부터의 용질과 물의 대류 유동을 추가로 구동한다.
혈액 튜빙의 작은 표면적을 제외하고, 투석 회로에서 혈액과 직접 접촉하는 주요 표면은 이들 중공 섬유 멤브레인의 내부 표면이다. 혈액 작업의 통상적 문제는 원치 않는 응고인데, 이는 혈액이 의료 장치의 인공 표면과 접촉할 때 염증 및 응고 인자의 활성화에 의해 촉진된다. 항응고 (예: 헤파린) 요법은 체외 응혈을 최소화하기 위해 투석 환자에게 폭넓게 처방된다. 그러나, 헤파린 요법은 비용이 많이 들고, 투석 환자에 의해 보편적으로 용인되지 않으며, 수많은 부작용과 관련된다. 따라서, 현대의 신장 대체 요법의 목표는 혈액적합성을 개선하고 헤파린 요구를 감소시키거나 없애는 것이다.
미국 특허 공개 2011/0009799는 항혈전성 체외 혈액 회로 및 그의 구성요소, 예컨대 중공 섬유 멤브레인, 혈액 튜빙, 및 필터, 뿐만 아니라 혈액투석, 혈액여과, 혈액투석여과, 혈액농축, 혈액 산소화, 및 관련 응용에서의 그의 용도에 관한 것이다. 중공 섬유 멤브레인은 표면 개질 거대분자 (SMM)의 역할을 하는 플루오로중합체 첨가제를 포함한다. SMM-개질된 필터는 헤파린처리된 혈액 시험에서 대조군 필터보다 더 낮은 평균 헤더 압력 및 혈전형성성을 갖는다.
투석기의 혈액적합성 및 성능을 유지하거나 개선하면서 SMM을 투석 멤브레인에 보다 성공적 및 안정적으로 통합하기 위해서는 투석 제조의 추가 개선이 필요하다.
발명의 목적
혈액투석 환자의 치료적 항응고제 필요를 감소시키거나 제거하기 위해 탁월한 혈액적합성을 갖는 중공 섬유 멤브레인이 필요하다. 하나 이상의 플루오로중합체 첨가제를 혼입하는 멤브레인 제조의 개선은 종래의 멤브레인에 비해 증가된 멤브레인 안정성 및 알부민의 최소 손실만을 가지면서 개선된 중간 분자 클리어런스를 제공하여야 한다. 다른 목적 및 이점이 본원에 기재된다.
발명의 요약
본 발명의 특징은 상기 및/또는 다른 요구를 충족시키는 표면 개질 거대분자를 함유하는 멤브레인 및/또는 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 특징 및 이점은 하기 설명에 부분적으로 기재될 것이며, 부분적으로는 설명으로부터 명백해지거나, 본 발명의 실행에 의해 학습될 수 있다. 본 발명의 목적 및 다른 이점은 설명 및 첨부된 청구범위에서 특별히 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다.
이들 및 다른 이점을 달성하기 위해, 또한 본 발명의 목적에 따라, 본원에서 구현되고 광범위하게 기재된 바와 같이, 본 발명은 혈액 정화 또는 다른 용도를 위한 중공 섬유 멤브레인에 관한 것이다. 중공 섬유 멤브레인은 적어도 하나의 소수성 베이스 중합체; 적어도 하나의 친수성 중합체; 적어도 하나의 플루오로중합체 첨가제; 및 임의로 적어도 하나의 안정화제를 포함하며, 여기서 중공 섬유 멤브레인의 내부 표면 상의 플루오린 함량은, 예를 들어, X선 광전자 분광측정법 (XPS)에 의해 결정 시, 5 내지 10 원자 % (F)이다.
본 발명은 추가로, 혈액투석에서의 사용을 위한 투석 필터에 관한 것이다. 투석 필터는 본 발명의 중공 섬유 중공 섬유 멤브레인을 포함한다.
본 발명은 또한 투석 필터의 제조 방법에 관한 것이다. 방법은 하기 단계를 포함하며:
A) 비양성자성 용매, 소수성 베이스 중합체, 친수성 중합체, 및 스핀 매스(mass)의 총 중량을 기준으로 0.9% 내지 1.3% w/w 농도의 플루오로중합체 첨가제를 포함하는 스핀 매스를 제조하는 단계;
(B) 상기 스핀 매스를 외부 환형 오리피스로부터 튜브-인-오리피스(tube in-orifice) 방사구(spinneret)를 통해 수용액으로 압출하여 중공 섬유 멤브레인을 형성하는 단계, 및
(C) 중공 섬유 멤브레인을 단리하는 단계,
여기서 투석 필터는 60% 초과의 베타-2-마이크로글로불린 (B2M) 감소비; 300 ml/min의 혈류량, 500 ml/min의 투석물 유량, 및 0.0 ml/min의 한외여과 속도에서 1.5 m2의 멤브레인 면적 당 적어도 65 ml/min의 β2-마이크로글로불린 (B2M) 클리어런스; 및 혈액투석 모드로 작동 시 0.01 미만의 알부민 체질(sieving) 계수를 갖는다.
추가로, 본 발명은 혈액투석 방법에 관한 것이다. 방법은, 혈액을 본 발명의 투석 필터의 제1 챔버를 통해 통과시켜 혈액이 본 발명의 중공 섬유 멤브레인의 제1 측면과 접촉하도록 하는 단계; 및 투석 용액을 투석 필터의 제2 챔버를 통해 통과시켜 투석 용액이 멤브레인의 반대쪽 제2 측면과 접촉하도록 하여 혈액으로부터 노폐물을 제거하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 챔버는 중공 섬유 멤브레인의 내부에 있고, 제2 챔버는 중공 섬유 멤브레인 (외벽)과 투석 필터의 내벽 사이에 있다.
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명 둘 다는 단지 예시 및 설명적인 것이며 청구된 바와 같은 본 발명의 추가 설명을 제공하도록 의도됨을 이해하여야 한다.
본 발명은 때로는 여러 예시적 실시양태가 나타나 있는 첨부 도면을 참조하여 설명된다. 그러나, 본 발명의 요지는 많은 상이한 형태로 구현될 수 있고 이들 구체적 실시양태로 제한되는 것으로 해석되어선 안된다. 도면에서, 동일한 번호는 전반에 걸쳐 동일한 요소를 지칭한다.
도 1은 SMM1 분자의 화학 구조의 일반적 개략도이다.
도 2a 및 2b는 (2a) SMM1 개질된 멤브레인; 및 (2b) 표준 PSF 멤브레인의 단면 주사 전자 현미경검사 (SEM) 이미지이다.
도 3은 여러 시험 투석기에서의 pH의 함수로서의 제타 전위 측정 (제타 전위 vs pH)을 나타내는 플롯이다.
도 4는 표준 PSF 투석기 (좌측) 및 SMM1-개질된 투석기 (우측)에서 시험관내 응고 시험 모델로의 혈액 응혈 시간의 측정을 나타내는 플롯이다.
도 5는 표준 PSF 투석기 (상부 자취, 원) 및 SMM1-개질된 투석기 (하부 자취, 정사각형)에서의 혈소판 카운트 감소를 나타내는 플롯이다.
도 6은 표준 PSF 투석기 (상부 자취, 원) 및 SMM1-개질된 투석기 (하부 자취, 정사각형)에서의 세포 활성화 인자 혈소판 인자 4 (PF-4)의 측정을 나타내는 플롯이다.
도 7은 SMM1-개질된 투석기의 연구에서 평균 혈청 알부민 수준을 나타내는 플롯이다. 방문 13에서, 좌측 블록은 "HD 전"이고, 우측 블록은 "HD 후"이다. 모든 다른 방문 (방문 22, 34, 및 46)에서, 이들 방문에 대한 모든 블록은 단지 "HD 전"이다.
도 8은 SMM1-개질된 투석기의 임상 연구에서의 베타-2-마이크로글로불린 제거율 (%)을 나타내는 플롯이다.
도 1은 SMM1 분자의 화학 구조의 일반적 개략도이다.
도 2a 및 2b는 (2a) SMM1 개질된 멤브레인; 및 (2b) 표준 PSF 멤브레인의 단면 주사 전자 현미경검사 (SEM) 이미지이다.
도 3은 여러 시험 투석기에서의 pH의 함수로서의 제타 전위 측정 (제타 전위 vs pH)을 나타내는 플롯이다.
도 4는 표준 PSF 투석기 (좌측) 및 SMM1-개질된 투석기 (우측)에서 시험관내 응고 시험 모델로의 혈액 응혈 시간의 측정을 나타내는 플롯이다.
도 5는 표준 PSF 투석기 (상부 자취, 원) 및 SMM1-개질된 투석기 (하부 자취, 정사각형)에서의 혈소판 카운트 감소를 나타내는 플롯이다.
도 6은 표준 PSF 투석기 (상부 자취, 원) 및 SMM1-개질된 투석기 (하부 자취, 정사각형)에서의 세포 활성화 인자 혈소판 인자 4 (PF-4)의 측정을 나타내는 플롯이다.
도 7은 SMM1-개질된 투석기의 연구에서 평균 혈청 알부민 수준을 나타내는 플롯이다. 방문 13에서, 좌측 블록은 "HD 전"이고, 우측 블록은 "HD 후"이다. 모든 다른 방문 (방문 22, 34, 및 46)에서, 이들 방문에 대한 모든 블록은 단지 "HD 전"이다.
도 8은 SMM1-개질된 투석기의 임상 연구에서의 베타-2-마이크로글로불린 제거율 (%)을 나타내는 플롯이다.
상세한 설명
혈액투석 (HD)은 급성 신장 손상 (AKI) 또는 말기 신장 질환 (ESRD)을 앓고 있는 환자에서 가장 통상적인 신장 대체 요법이다. 혈액은 HD 필터에서 수천개의 중공 섬유를 통과하여, 독소 및 체액이 섬유의 반투과성 멤브레인 벽을 가로질러 통과하고 신체로부터 제거되는 것을 가능하게 한다.
그러나, 혈액투석은 여러 합병증과도 관련된다. 혈액과 체외 회로의 인공 표면의 접촉은 응고 캐스케이드를 활성화시킬 수 있다. 이는 중공 섬유 및 혈액라인 내부에서의 응혈 및 혈전증을 초래하여, 치료를 계속하기 위해 회로를 사용할 수 없게 되고 혈액이 환자에게 복귀되는 것을 막아 혈액 손실이 발생한다. 이러한 응혈을 방지하고 혈액투석기 내부의 적절한 혈류를 보존하기 위해 항응고제가 사용된다. 수십년 동안 여러 항응고제가 사용되고 있지만, 헤파린이 가장 통상적인 작용제이다. 그러나, 헤파린 유도-혈소판감소증, 괴사, 과민 반응, 출혈, 고칼륨혈증, 탈모증, 골 손실, 및 골다공증을 포함하여 헤파린에 대한 과다한 부작용이 보고되었다.
투석 동안 헤파린의 필요성을 감소시키고 전신 헤파린 투여와 관련된 합병증을 최소화하기 위한 노력으로, 멤브레인 혈액적합성을 개선하기 위한 지속적인 노력이 이루어졌다. 주요 노력은 멤브레인의 혈액-접촉 표면의 개질을 지향한다. 헤파린-코팅된 표면을 활용하는 초기 접근은 일부 성공을 보였으나, 일부 환자는 여전히 헤파린-관련 부작용을 경험하였다. 대안적 접근은 생산 공정 동안 표면 개질 분자 (SMM)를 멤브레인-형성 조성물에 직접 첨가하는 것이다. 이는 추가의 코팅 단계를 제거하여 제조를 간소화한다.
엔덱소(ENDEXO) (인터페이스 바이올로직스, 인코포레이티드(Interface Biologics, Inc.), 캐나다 온타리오주 토론토)는 0.005% 내지 10% (w/w)로 멤브레인 방사 용액 중에 혼합될 수 있는 SMM의 패밀리이다. 이 패밀리의 하나의 구성원인 SMM1은 폴리술폰 기재의 중공 섬유 멤브레인의 표면으로 자발적으로 이동하여 수동적 표면 개질을 제공하는 저분자량 플루오로중합체 첨가제이다. SMM1은 도 1에 개략적으로 예시되어 있다. SMM1은 1,6-헥산디이소시아네이트 (HDI, 직사각형) 및 폴리프로필렌 글리콜 (산화물) (PPG 또는 PPO, 타원)로부터 합성되는 폴리우레탄 베이스 중합체이다. 폴리우레탄 베이스 중합체는 활성 관능화된 플루오린화된 세그먼트 1H, 1H, 2H, 2H 퍼플루오로-1-옥탄올 (PFO)로 말단-캡핑된다. SMM1의 분자량은 폴리스티렌 참조 표준에 대하여 ~10 kDa이다. 혈액의 존재 하에, 개질된 멤브레인 표면은 응고촉진 단백질 배좌를 억제하고, 혈소판 부착을 감소시키고, 혈소판 활성화를 억제하는 것으로 나타났다. 엔덱소는 미국에서 말초 삽입 중앙 카테터에서의 사용에 대하여 승인되었다. 미국 특허 공개 2011/0009799는 SMM을 통합하는 폴리술폰 기재의 투석 멤브레인을 제조하기 위한 일반화된 도식을 개시한다.
SMM1은 멤브레인 상의 코팅이 아니라 오히려 섬유 형성 동안 폴리술폰 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)과 같은 중합체와 블렌딩된다. 이 블렌딩 전략은 SMM1이 혈액 접촉 계면의 부분이 되고 잠재적으로 보다 중성인 표면을 생성할 수 있게 한다. SMM1은 아마도 말단 플루오린화된 말단 기로 인해 소수성이며, 물과의 불량한 반 데르 발스 상호작용을 초래할 수 있다. 표준 폴리술폰 기재의 멤브레인은 PVP의 존재로 인해 친수성이지만, 소수성 SMM1을 첨가하면 개질된 멤브레인이 표준 폴리술폰 기재의 멤브레인보다 더 소수성이 될 것으로 예상된다.
본 발명은 하나 이상의 플루오로중합체 첨가제 (예: SMM1)를 중공 섬유 멤브레인으로 보다 효과적으로 통합할 수 있게 하는 멤브레인 및 필터 제조에 대한 추가적인 공정 개선을 기재한다. 개시된 중공 섬유 멤브레인은 종래의 혈액투석과 비교시 혈액투석에서의 하나 이상의 이익과 관련되며, 이는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 헤파린의 필요 감소; 및/또는 유사한 또는 우수한 성능 (예: 요소, 크레아티닌, Kuf); 및/또는 여전히 단지 최소 알부민 손실을 가지면서 개선된 중간 분자 클리어런스 (즉, 중간 분자량 단백질); 및/또는 개선된 혈액적합성; 개선된 멤브레인 안정성 (표면 전하/제타 전위); 및/또는 멤브레인으로의 SMM 및 PVP의 개선된 혼입 (XPS, 접촉각, 라만 분광법); 및/또는 PVP의 감소된 침출성.
이들 발견은 본 발명의 플루오로중합체-함유 투석기가 장기간 헤파린의 필요를 감소시키면서 환자 결과를 현저히 개선할 수 있음을 입증한다.
따라서, 하나의 측면에 따라, 본 발명은 하나 이상의 소수성 중합체 (예: 하나 이상의 소수성-베이스 중합체), 하나 이상의 친수성 중합체, 및 하나 이상의 플루오로중합체 첨가제로부터 형성된 중공 섬유 멤브레인에 관한 것이다. 중공 섬유 멤브레인은 종래의 중공 섬유 멤브레인에 비해 혈액에 노출시 바람직하게 개선된 화학적 안정성 및/또는 혈액적합성을 갖는다. 실시양태에서, 중공 섬유 멤브레인은 적어도 하나의 소수성 중합체, 적어도 하나의 친수성 중합체, 및 적어도 하나의 플루오로중합체 (또는 플루오로중합체 첨가제), 및 비양성자성 용매를 포함하는 스핀 매스 (즉, 방사 용액)로부터 형성될 수 있다.
소수성 중합체는 중공 섬유 멤브레인 중의 중합체 물질로서 폭넓게 사용되었다. 특히, 폴리술폰은 그의 탁월한 섬유 방사 특성 및 생체적합성으로 인해 투석을 위한 중공 섬유 멤브레인에서 폭넓게 사용되는 합성 소수성 중합체이다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명에서 사용되는 방사 용액은 적어도 하나의 폴리술폰을 포함한다.
용어 "폴리술폰"은 중합체 아릴 술폰의 단위를 포함하는 중합체에 대한 일반적 용어로서 본원에서 사용된다. 따라서, 용어는 비스페놀 A로부터 제조된 폴리술폰 (PSF), 폴리에테르술폰 (PES), 비스페놀 S로부터 제조된 폴리술폰, 폴리(아릴)에테르술폰 (PAES), 및 그로부터 제조된 공중합체를 포함한다. 폴리술폰 기재의 중합체는 투석 필터 멤브레인으로서 사용시 일반적으로 우수한 혈액적합성을 나타낸다. 또한, 폴리술폰은 표면 개질 분자로서 작용하는 플루오로중합체 첨가제와의 우수한 화학적 상용성을 나타내어, 높은 기계적 강도를 갖는 멤브레인을 제공함이 확인되었다.
바람직한 실시양태에서, 스핀 매스 중의 폴리술폰의 비율은 스핀 매스의 총 중량을 기준으로 10-20 wt%, 바람직하게는 15-20 wt%, 또한 보다 바람직하게는 약 16 wt%이다. 바람직한 실시양태에서, 폴리술폰은 PSF이다.
그러나, PSF는 수성 환경에서 멤브레인의 습윤화 특징을 감소시키고 독소의 클리어런스에 부정적 영향을 주기 때문에 순수한 소수성 PSF는 일부 응용 (예: 투석 멤브레인)에서 직접 사용될 수 없다. 이 문제를 해결하기 위해, 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 친수성 중합체가 전형적으로 PSF에 첨가되어, 멤브레인 표면의 적어도 일부를 친수성으로 만든다. 친수성 중합체는 혈액적합성을 향상시키고 기공의 습윤화를 돕고, 이는 또한 혈액으로부터 특정 용질의 클리어런스를 향상시킨다. 따라서, 실시양태에서, 방사 매스는 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 용어 "폴리비닐피롤리돈"은 단독중합체 뿐만 아니라 공중합체, 예컨대 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 기재의 공중합체를 포함한다. 다른 적합한 화합물이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 바람직한 실시양태에서, 스핀 매스 중의 PVP의 비율은, 스핀 매스의 총 중량을 기준으로 2-10 wt%, 바람직하게는 4-8 wt%, 또한 보다 바람직하게는 4-5 wt%이다.
실시양태에서, 스핀 매스는 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO), 디메틸아세트아미드 (DMAC), 또는 N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 이들 둘 이상의 혼합물일 수 있는 비양성자성 용매를 추가로 포함한다. 이들 용매는 SMM1 등의 플루오로중합체 첨가제를 포함하는 멤브레인의 생성에 잘 적합화된다. 플루오로중합체, 소수성 베이스 중합체, 및 친수성 중합체의 요망되는 용해도를 제공하면서, 또한 멤브레인 특징 및 성능에 영향을 주기 위해 용매의 비율이 조정될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 "표준 PSF 멤브레인", "종래의 멤브레인" 또는 "종래의 PSF 멤브레인"의 언급은 옵티플럭스(OPTIFLUX) 멤브레인 (프레세니우스 메디칼 케어(Fresenius Medical Care), 미국 매사추세츠주 월섬), 예를 들어, 옵티플럭스 F160NR 투석기의 멤브레인, 또는 산업에서 유사한 멤브레인을 의미한다.
스핀 매스는 플루오로중합체 첨가제를 추가로 포함한다. 플루오로중합체 첨가제는 표면-개질 거대분자일 수 있다. 표면-개질 거대분자는 하기 화학식을 가질 수 있다:
FT-[B-(oligo)]n-B-FT,
여기서 각각의 B는 우레탄을 포함하고; oligo는 폴리프로필렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드를 포함하고; 각각의 FT는 폴리플루오로유기 기이고; n은 1 내지 10의 정수이다. 바람직하게는, SMM은 존재하는 Si 모이어티 또는 실록산 기를 갖지 않는다. 각각의 B 및 각각의 FT는 동일하거나 상이할 수 있다.
이러한 분자는 스핀 매스에 용이하게 혼입되어 멤브레인의 항-혈전 특성을 개선하는 요망되는 효과를 제공한다. 이러한 범위의 표면 개질 분자는 친수성과 소수성의 균형화된 특성을 제공한다. 이러한 적합한 표면-개질 거대분자는 바람직하게는 FT로서 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥탄올, B로서 헥사메틸렌 디이소시아네이트, 및 oligo로서 프로필렌 옥시드로부터 제조된다.
실시양태에서, 플루오로중합체 첨가제는 바람직하게는 SMM1이다. 유사한 특성을 갖는 다른 플루오로중합체 첨가제가 추가로 또는 대안적으로 본원에서 사용될 수 있다. 스핀 매스는 일반적으로, 스핀 매스의 총 중량을 기준으로, 0.4 wt% 내지 1.9 wt% 또는 그 초과의 하나 이상의 플루오로중합체 첨가제를 함유할 수 있다. 실시양태에서, 스핀 매스는, 스핀 매스의 총 중량을 기준으로, 0.4 wt% 내지 1.9 wt% SMM1, 바람직하게는 0.8 wt% 내지 1.6 wt%, 또한 보다 바람직하게는 0.9 wt% 내지 1.3 wt%를 포함한다.
SMM1 또는 다른 플루오로중합체 첨가제의 농도는 소수성 베이스 중합체 (예: PSF)의 양에 대한 중량 퍼센트로서 표현될 수도 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, PSF에 대하여, 스핀 매스에서 사용되는 SMM1의 농도는, 4 wt% 내지 12 wt%, 바람직하게는 5 wt% 내지 10 wt%, 보다 바람직하게는 6 wt% 내지 8 wt%이다. 본 발명에 따라 제조된 중공 섬유 멤브레인에 혼입시, SMM1은 형성되는 중공 섬유 멤브레인의 내부 표면/혈액 접촉 표면으로 효과적으로 이동하여, 멤브레인에서 PVP를 안정화시키고 혈액적합성 및 성능을 개선한다.
내부 멤브레인 표면 상에 존재하는 SMM1 등의 플루오로중합체 첨가제의 양은 표면 상의 표적 원소 (예: 플루오린)의 원소 원자 백분율을 측정하는 X선 광전자 분광측정법 (XPS) 등의 관련 기술분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 추정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중공 섬유 멤브레인의 내강 표면은, XPS (F) 측정에 의해 특성화시, 적어도 3 원자 % F, 적어도 4 원자 % F 적어도 5 원자 % F, 적어도 6 원자 % F, 적어도 7 원자 % F, 적어도 8 원자 % F, 적어도 9 원자 % F, 또는 적어도 10 원자 % F를 포함한다. 친수성 중합체와의 결합으로 인해, 옵티플럭스 멤브레인에 비해 내강에 보다 많은 친수성 중합체가 혼입된다. 예를 들어, PVP와 SMM1 결합의 결합으로 인해, 옵티플럭스 멤브레인에 비해 내강에 보다 많은 PVP가 혼입된다. 따라서, 멤브레인의 내강은 친수성 범위에 남아 있고, 이는 요독 독소 및 여분의 폐수를 제거하는 것을 가능하게 한다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은 개시된 중공 섬유 멤브레인을 혼입한 투석 필터에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 투석 필터는 혈액투석 필터이다.
용어 "투석 필터"는 본원에서 사용되는 바와 같이 중공 섬유 멤브레인 다발 형태의 중공 섬유 멤브레인을 포함하는 필터 하우징을 포함하며, 여기서 투석 필터는 신장 기능 손상을 앓고 있는 환자에 의해 사용될 수 있는 투석 기계에서의 사용을 위해 구성된다. 다발은 수천 (예: 3,000 내지 30,000, 전형적으로 약 10,000 내지 20,000, 보다 전형적으로 약 10,000 내지 13,000)개의 개개의 중공 섬유 멤브레인을 함유한다. 전형적으로, 섬유는 미세하고, 내경이 전형적으로 약 150 내지 약 300 마이크로미터 범위이고 벽 두께가 약 20 내지 약 50 마이크로미터 범위인 모세관 크기를 갖는다.
또한 "에넥사(ENEXA) 투석기" 또는 "SMM1-개질된 투석기"로서 언급되는 옵티플럭스 에넥사 어드밴스 프레세니우스 폴리술폰(OPTIFLUX ENEXA ADVANCE FRESENIUS POLYSULFONE) 투석기는 보존적 치료가 부적절하다고 판단되는 경우 급성 신장 손상 또는 만성 신장 질환을 갖는 환자를 위해 의도된다. 에넥사 투석기는 고 플럭스, E-빔 멸균, 일회용 투석기의 폭넓게 사용되는 옵티플럭스 패밀리에 기초한다. 실시양태에서, 에넥사 투석기는 유사한 조건 하에 유사한 크기의 에넥사 투석기와 유사한 클리어런스 성능 (예: 요소, 크레아티닌, 인산염, 비타민 B12), 및 유사한 알부민 체질 계수 (즉, 0.01 미만)를 갖는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 적어도 하기 단계 (A) 내지 (D)를 포함하는, 중공 섬유 멤브레인의 제조 방법에 관한 것이다:
(A) 비양성자성 용매, 소수성 베이스 중합체, 친수성 중합체, 및 플루오로중합체 첨가제, 예컨대 플루오로중합체 기재의 표면 개질 분자 (SMM)를 포함하는 스핀 매스 또는 방사 용액을 제조하는 단계이며, 여기서 방사 용액을 65-80℃의 온도로 가열하는 것인 단계;
(B) DMAC 및 물의 혼합물로 이루어진 중앙-제어 침전 유체를 사용하여, 스핀 매스 또는 방사 용액을 외부 환형 오리피스로부터 튜브-인-오리피스 방사구를 통해 수용액으로 압출하는 단계;
(C) 형성된 중공 섬유 멤브레인을 단리하는 단계; 및
(D) 중공 섬유 멤브레인을 포화 스팀에 노출시킴으로써 중공 섬유 멤브레인을 컨디셔닝하고, 물로 헹구고, 공기 건조 후 멸균시키는 단계.
일부 실시양태에서, 방사 용액은 압출 전에 75-80℃로 가열된다.
실시양태에서, 중앙-제어 침전 유체는 50 중량% DMAC 및 50 중량% 물로 이루어진다.
실시양태에서, 환형 방사구의 온도는 압출 동안 35-45℃에서 유지된다. 바람직한 실시양태에서, 환형 방사구의 온도는 압출 동안 38-42℃에서 유지된다.
실시양태에서, 압출 가닥은 침전조로의 도입 전에 200-600 mm의 침전 갭을 통해 안내된다. 바람직한 실시양태에서, 침전 갭은 약 600 mm이다.
이론에 의해 국한되지 않으며, 특정 생산 중 및 생산 후 컨디셔닝 단계, 멸균 가공, 및 추가적인 투석 섬유의 생산 후 처리가 플루오로중합체 첨가제 (예: SMM)의 개선된 통합 및 멤브레인에서의 친수성 중합체 (예: PVP)의 유지 및 본원에 개시된 다른 이점과 관련된다고 믿어진다.
본원에 개시된 바와 같이, 컨디셔닝은 형성된 중공 섬유를 응고조로부터 스티밍, 헹굼, 및 건조의 제어된 순서로 통과시키는 것을 포함한다. 이들 컨디셔닝 단계는, 멤브레인의 표면 상에서의, 친수성 중합체 및 플루오로중합체 첨가제 (예: PVP 및 SMM1)를 포함한 활성 성분의 재분포를 목표로 한다.
일부 실시양태에서, 스핀 매스는 안정화제를 추가로 포함한다. 안정화제는 임의적이고 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 이르가녹스(IRGANOX) 5057, 이르가녹스 245, N-페닐-2-나프틸 아민, 토코트리에놀 또는 α-토코페롤, 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 바람직하게는, 특히 제조 공정, 예컨대 컨디셔닝 및 E-빔 멸균 동안, 멤브레인에서 플루오로중합체 첨가제 및 친수성 중합체 (예: PVP)를 안정화시키기 위해 안정화제가 사용된다. 일부 실시양태에서, 플루오로중합체 첨가제는 SMM1이고, 안정화제는 BHT이다. 유사한 항산화제 특성을 갖는 다른 안정화제가 또한 본원에서 포함된다.
안정화제는 스핀 매스에 대한 플루오로중합체 첨가제의 첨가 전에 플루오로중합체 첨가제와 혼합될 수 있거나, 또는 안정화제는 그의 다른 성분 (예: 소수성 중합체, 친수성 중합체, 플루오로중합체 첨가제)과 함께 스핀 매스에 직접 첨가될 수 있다. 실시양태에서, 스핀 매스는 0 ppm 내지 16 ppm, 바람직하게는 2 ppm 내지 9 ppm, 또한 보다 바람직하게는 2 ppm 내지 7 ppm의 안정화제를 포함한다. 대안적으로, 안정화제의 양은 플루오로중합체 첨가제 (예: SMM1)에 대하여 안정화제의 ppm으로 표현될 수 있다. 실시양태에서, 안정화제는 플루오로중합체 첨가제에 대하여 0 ppm 내지 1400 ppm, 바람직하게는 200 ppm 내지 800 ppm, 또한 보다 바람직하게는 200 ppm 내지 600 ppm을 구성한다.
본 발명에 따라 제조된 중공 섬유 멤브레인으로 혼입시, 안정화제는 중공 섬유 멤브레인 중에 혼입되어, 제조 전과 후에 플루오로중합체 첨가제의 분자량 분석 및 XPS 분석을 포함한 하나 이상의 기술에 의해 결정 시, 플루오로중합체 첨가제의 안정화를 돕는다. SMM1 등의 플루오로중합체 첨가제의 분자량은 겔 투과 크로마토그래피 (GPC)에 의해 특성화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 안정화제가 스핀 매스에 첨가되는 경우 컨디셔닝 동안 가열 및 헹굼 후 플루오로중합체 첨가제의 평균 분자량은 10 wt% 미만, 5 wt% 미만, 2 wt% 미만, 1 wt% 미만으로 변하거나, 멤브레인에서 실질적으로 변하지 않고 유지된다 (멤브레인에서의 첨가제의 최종 중량과 비교한 첨가제의 출발 wt%를 기준으로 함). 일부 실시양태에서, 플루오로중합체 첨가제는 완성된 섬유의 열중량 분석 (TGA) 및 스핀 매스에서의 원래의 플루오로중합체 첨가제 (예: SMM1) 농도와 비교에 의해 결정 시 섬유 방사 공정 후 섬유에 65% 초과, 75% 초과, 85% 초과, 또는 95% 초과로 보유된다 (여기서 %는 멤브레인에서의 첨가제의 최종 중량과 비교한 첨가제의 출발 wt%를 기준으로 하여 결정됨).
실시양태에서, 방법은 생성된 필터를 멸균시키기 위해 전자 빔 (E-빔) 조사를 적용하는 것을 추가로 포함한다. E-빔 멸균은 혈액투석 및 관련 응용에서의 사용을 위해 투석기를 멸균시키기 위해 많은 지역 (미국 포함)에서 폭넓게 사용된다. 이러한 필터에서 통상적으로 사용되는 친수성 중합체 (예: PVP)의 분해의 원인으로 E-빔 멸균이 제안되었다. 스핀 매스에서 폴리술폰/PVP 블렌드를 사용하는 종래의 중공 섬유 멤브레인 공정에서는, 헹굼 동안 형성된 중공 섬유 멤브레인으로부터 상당량의 PVP가 세척된다. 그러나, 소수성 베이스 중합체 (예: PSF), 친수성 중합체 (예: PVP), 및 안정화제와 플루오로중합체 기재의 SMM 등의 하나 이상의 플루오로중합체 첨가제의 사용을 조합하는 본 발명의 방법에서, 안정화제는 멤브레인에서 친수성 중합체 및/또는 플루오로중합체 첨가제 (예: SMM1 및 PVP)를 안정화시켜, 컨디셔닝 공정 및 E-빔 노출로부터의 분해를 방지할 수 있다. 또한, 일례로서, SMM1은 PVP에 결합하는 것으로 확인된다. 이 안정화 효과는, SMM1의 분자량 및 E-빔-멸균된 투석기로부터의 PVP의 침출가능한 양을 분석하는 것을 포함한 다양한 특성화 시험을 사용하여 입증될 수 있다.
실시양태에서, 하나 이상의 안정화제를 혼입한 개시된 SMM1-개질된 멤브레인 또는 투석기 등의 본 발명의 멤브레인 또는 투석기는, 100℃에서 6시간 동안 컨디셔닝될 때 플루오로중합체 첨가제 (예: SMM1)의 분자량이 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만, 1% 미만만큼 감소되거나, 실질적으로 변하지 않음 (여기서 %는 wt%이고 6시간 후 최종 wt%와 출발 wt%의 비교를 기준으로 함)을 특징으로 할 수 있다.
스핀 매스에서 폴리술폰/PVP 블렌드를 사용하는 종래의 중공 섬유 멤브레인에서는, 헹굼 동안 형성된 중공 섬유 멤브레인으로부터 상당량의 PVP가 세척된다. 그러나, 본 발명의 제조 및 형성 후 컨디셔닝 단계는 멤브레인에서 친수성 중합체 (PVP) 및 플루오로중합체 첨가제 (예: SMM) 둘 다를 안정화시켜, 두 작용제 모두의 보다 낮은 침출성과 보다 안정적인 멤브레인을 제공한다.
멤브레인으로부터 침출된 친수성 중합체 (예: PVP)의 양은 E-빔 멸균 후 시뮬레이션 추출 조건을 사용하여 시험될 수 있고, PVP는 핵 자기 공명 (NMR)을 사용하여 특성화된다. 실시양태에서, 멤브레인 (예: SMM1-개질된 멤브레인)으로부터 침출된 친수성 중합체 (예: PVP)의 양은 동일한 시험 조건 하에 표준 PSF 멤브레인으로부터 나타나는 것의 5% 미만, 10% 미만, 20% 미만, 30% 미만, 40% 미만, 또는 50% 미만 (wt% 기준)이다.
일부 실시양태에서, 방법은 종래의 멤브레인과 유사한 소수성, 그러나 보다 낮은 절대 표면 전하를 갖는 멤브레인을 생성하여, 감소된 혈소판 부착 및 활성화 및 전체적으로 개선된 혈액적합성을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개선된 클리어런스 및/또는 베타-2-마이크로글로불린 (B2M) 등의 중간 분자량 단백질의 감소를 갖는 혈액투석 멤브레인을 생성한다.
실시양태에서, 플루오로중합체 첨가제 (예: SMM)는 멤브레인의 내부 표면의 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 또는 적어도 10% (%는 원자 %임)가 XPS (F) 측정에 의해 특성화시 원소 플루오린을 포함하기에 충분한 농도로 스핀 매스에 첨가된다.
실시양태에서, SMM은 SMM1이다.
실시양태에서, 중공 섬유 멤브레인은 투석 필터에 혼입된다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은 환자를 치료하기 위해 개시된 중공 섬유 멤브레인 및/또는 투석 필터를 사용하는 방법에 관한 것이다.
실시양태에서, 치료는 혈액투석을 포함한다.
실시양태에서, 방법은 응혈을 방지하기 위한 치료적 항응고제 (예: 헤파린)의 사용을 필요로 하지 않는다. 일부 실시양태에서, 방법은 SMM 등의 플루오로중합체 첨가제의 사용 없이 요구되는 것보다 더 적은, 예를 들어, 10% 더 적은, 20% 더 적은, 30% 더 적은, 40% 더 적은, 50% 더 적은, 60% 더 적은, 70% 더 적은, 80% 더 적은, 또는 90% 더 적은 치료적 항응고제를 필요로 한다 (여기서 %는 wt%임).
멤브레인 안정성.
제타 전위. 제타 전위는 멤브레인 안정성 및 혈액적합성의 마커로서 사용될 수 있다. 용어 "제타 전위 ζ"는 일반적으로 정의된 속도로 검사할 중공 섬유 멤브레인의 표면을 따라 지향되는 시험 유체 사이의 전위차이다. 시험 셋업의 유입구와 유출구 사이의 전위차가 측정된다. 표면 개질 분자와 같은 플루오로중합체 첨가제는 멤브레인의 혈액 접촉측의 표면을 동시에 보다 소수성이면서 보다 중성으로 만든다. 이 경우 "더 높은" 또는 "증가된" 제타 전위는 보다 덜 음수 (중성에 보다 가까움) 또는 훨씬 더 양수임을 의미하지만, 양의 제타 전위는 환자에 대한 심각한 부정적 영향을 초래할 수 있는 혈액 단백질 및 세포의 원치 않는 흡착을 유발할 수 있기 때문에 이는 일반적으로 피해야 한다. 이러한 "중화된" 멤브레인에서는, 감소된 혈소판 손실 및 감소된 TAT III 생성이 달성되어 표면을 덜 혈전형성성으로 만든다.
멤브레인 표면 전하는 혈액 반응, 특히 혈액적합성, 혈전형성 및 멤브레인 오염 가능성의 예측인자로서 산업에서 일부에 의해 사용된다. 멤브레인 표면 특성화는 플루오로중합체 기재의 표면 개질 분자를 혼입한 중공 섬유 멤브레인이 컨디셔닝 후 종래의 멤브레인보다 컨디셔닝 후 더 높은 (일반적으로, 덜 음수인) 제타 전위 및 보다 큰 전하 안정성을 가짐을 입증한다. 이 제타 전위 효과는 혈액 단백질에 대한 멤브레인 표면의 감소된 흡착과 관련될 것으로 예상되고, 이는 또한 중간 분자를 포함한 다양한 관심 용질의 측정된 클리어런스에 영향을 주는 것으로 믿어진다.
본 발명의 하나의 측면에서, 전하-안정성 중공 섬유 멤브레인과 같은 본 발명의 멤브레인은 생리적 pH 부근에서 비교적 중성이고 안정적인 제타 전위를 유지한다. 실시양태에서, 이 전하 안정성 또는 불활성 멤브레인은 중성에 가깝고 pH 변화시 안정적인 제타 전위를 특징으로 한다. 실시양태에서, 이 전하 안정성 (또는 불활성) SMM-1 멤브레인 제타 전위는 표준 PSF 멤브레인 또는 다른 종래의 멤브레인 또는 필터의 것보다 더 낮은 제타 전위 변화 vs. pH의 기울기를 특징으로 한다. 이와 관련하여, "더 낮은" 제타 전위 vs. pH 기울기는 그래프로 표시될 때 0에 더 가깝거나 본질적으로 "평평한" 것을 의미하는 것으로 이해된다. 이 기울기에 대한 시험 값은 전형적으로 음수 (즉, 음의 기울기를 나타냄)일 수 있지만, 또한 매우 양수인 기울기를 피하는 것이 바람직하다. 따라서, 제타 전위 vs. pH의 기울기는 기울기의 절대값으로 기재하는 것이 적절하다. 표준 PSF 멤브레인 또는 다른 종래의 멤브레인에서, 이 기울기의 절대값은 비교적 크고, 이는 활성 멤브레인 표면이 빈번한 양성자화 및 탈양성자화 경향이 있고, 따라서 더 많은 비-특이적 결합의 경향이 있음을 나타낸다.
일부 실시양태에서, SMM1-개질된 멤브레인과 같은 본 발명의 멤브레인의 절대 제타 전위는, pH 7.5에서 측정 시 -3.5 초과, -3.0 초과, -2.5 초과, 또는 -2.0 초과이다. 일부 실시양태에서, SMM1-개질된 멤브레인과 같은 본 발명의 멤브레인의 제타 전위는 pH 7.5에서 측정 시 -3.5 내지 0.0, -3.0 내지 0.0, -2.5 내지 0.0, 또는 -2.0 내지 0.0이다.
종래의 멤브레인/투석기와 개질된 멤브레인/투석기의 제타 전위 사이의 상대적인 차이는 개질의 전하-중화 효과를 나타낼 수 있다. 측정된 제타 전위에서의 이러한 차이 (ZPD)의 절대값은 편리한 측정으로서 또는 일부 경우에 사용될 수 있다. 예를 들어, 표준 PSF 멤브레인 (내강 표면)의 제타 전위가 -15.0 mV이고 SMM1-개질된 멤브레인의 제타 전위가 -3.0인 경우, 제타 전위 차이 (ZPD)의 절대값 = 12.0 mV [abs (-15.0 mV - (-3.0 mV) = 12.0]이다. 일부 경우에는, 비율을 취할 수 있다. 동일한 예시적 제타 전위 값을 사용하여, 하기 식에 따라 비율이 생성된다: 제타 전위 비율 (ZPR) = 제타 전위 (표준 PSF)/제타 전위 (개질된) = -15.0 mV/-3.0 mV = 5.0. 일부 실시양태에서, 이 제타 전위 비율은 2.0 초과, 2.5 초과, 3.0 초과, 3.5 초과, 4.0 초과, 4.5 초과, 또는 5.0 초과이다. 더 높은 ZPD 또는 ZPR은 지시된 개질에 의한 멤브레인의 보다 큰 패시베이션 정도를 나타냄이 이해될 것이다.
일부 실시양태에서, SMM1-개질된 멤브레인과 같은 본 발명의 멤브레인의 제타 전위 vs. pH의 기울기는 -2.00 미만, -1.50 미만, -1.00 미만, -0.8 미만, 또는 -0.75 미만이다. 일부 실시양태에서, SMM1-개질된 멤브레인과 같은 본 발명의 멤브레인의 제타 전위 vs. pH의 기울기는 -2.00 내지 0.00, -1.50 내지 0.00, -1.00 내지 0.00, -0.80 내지 0.0, 또는 -0.75 내지 0.00이다. 특정 실시양태에서, SMM1-개질된 멤브레인과 같은 본 발명의 멤브레인의 제타 전위는 pH 7.5에서 측정 시 3.50 내지 0.00이고, 제타 전위 vs. pH의 기울기는 본원에 개시된 측정 방법에 따라 -1.00 내지 0.00이다.
따라서, 하나의 측면에서, 투석기의 시험 방법이 개시되며, 방법은 pH 값의 범위에 걸쳐 절대 제타 전위를 측정하는 단계, 제타 전위 vs. pH의 플롯을 생성하는 단계, 및 플롯을 사용하여 가장 전하-안정성인 투석기를 결정하는 단계를 포함하며, 여기서 가장 전하 안정성인 투석기는 생리적 pH에서 가장 중성인 제타 전위 및 최저 제타 전위 vs. pH 기울기를 갖는 투석기이다. 일부 실시양태에서, 가장 전하 안정성인 투석기는 가장 중성인 절대 제타 전위 및 최저 제타 전위 vs. pH 기울기 (절대값으로 표현됨)를 갖는 투석기이다. 실시양태에서, 방법은 투석기 치료 과정 동안 더 큰 혈액적합성 및/또는 중간 분자의 클리어런스를 갖는 투석기를 식별하기 위해 사용된다.
본 발명으로, 투석기 또는 투석기에서 사용되는 멤브레인의 안정성을 결정하기 위한 방법이 활용될 수 있다. 구체적으로, 이러한 방법에서는, 투석기 또는 투석기에서 사용되는 멤브레인을 적어도 2개의 pH 값에 걸쳐 (예: 2개, 또는 3개, 또는 4개, 또는 그 초과의 pH 값에 걸쳐) 제타 전위 (예: 절대 제타 전위)에 대해 측정하고, 이어서 제타 전위 vs. pH의 플롯을 생성할 수 있다. 일반적으로, 기울기가 낮을수록, 투석기 또는 투석기에서 사용되는 멤브레인이 더 안정적이다. 또한, 이 방법으로, 시험 투석기 또는 투석기 내의 시험 멤브레인이 예를 들어 이러한 안정성에 대하여 투석에 적합한지의 결정이 이루어질 수 있다. 측정에 사용되는 2개 이상의 pH 값은 임의의 pH 값일 수 있고, 바람직하게는 pH 값은 서로 적어도 0.5 pH 값 또는 적어도 1 pH 값만큼 상이하다 (예: 예를 들어, 하나의 pH 값은 7.5이고, 두번째 pH 값은 8 또는 8.5이거나 7 또는 6.5임). pH 값은 가능한 pH 값의 범위로부터 취할 수 있고, pH 4 내지 pH 8의 범위로부터 취할 수 있다. 이 방법에서는, 본원에 기재된 바와 같은 제타 전위를 제1 pH 값에서 투석기 또는 투석기에서 사용되는 멤브레인에 대해 측정하고, 이어서 제2 제타 전위를 제2 pH 값에서 측정하고, 임의로 적어도 제3 제타 전위를 제3 pH 값에서 측정하고, 여기서 각각의 pH 값은 그 차이가 각각의 pH 값에 대하여 적어도 0.5 또는 적어도 1이 되도록 서로 상이하다. 결정된 기울기가 -2.00 이하, 또는 -1.5 이하, 또는 -1.0 이하, -0.5 이하, 예컨대 -2.00 내지 0.00인 경우, 투석기는 전하-안정성 투석기로 고려된다. 이들 값은 절대 제타 전위 값을 기준으로 한 절대값일 수 있다 (2.00 이하, 또는 1.5 이하, 또는 1.0 이하, 0.5 이하, 예컨대 2.00 내지 0.00의 기울기). 이 방법은 기울기 단독에만 기초할 수 있거나 본원에 기재된 바와 같은 제타 전위를 고려할 수도 있다. 가장 전하-안정성인 투석기는, 투석기가 생리적 pH에서 가장 중성인 제타 전위 및 최저 제타 전위 vs. pH 기울기를 갖는 경우이다. 또한, 또는 대안적으로, 이 방법을 사용하여 투석기 치료 과정 동안 더 큰 혈액적합성 및/또는 중간 분자의 클리어런스와 관련하여 투석기를 식별하거나 평가할 수 있는데, 이들 특성은 본원에 언급된 요망되는 기울기와 함께 존재할 수 있기 때문이다.
접촉각.
감소된 혈전형성은 중공 섬유 멤브레인 상의 액체의 접촉각 θ를 측정함으로써 예측될 수 있거나 이러한 측정과 상관될 수 있음이 확인되었다. 용어 "접촉각 θ"는 일반적으로 액체 (특히 물)와 접촉하는 고체 표면과 액적 자체 사이에 형성되는 각도를 의미하며 표면의 소수성/친수성을 반영한다. 접촉각 θ의 측정 방법은 실시예 섹션에서 상세히 기재된다.
하나의 실시양태에서, SMM1-개질된 멤브레인과 같은 본 발명의 멤브레인은, 70° 미만, 바람직하게는 60° 미만, 보다 바람직하게는 50° 미만의 멤브레인의 혈액 접촉 표면 상의 물의 접촉각 θ; 또는 생리적 pH에서 -10.0 mV 내지 +5.0 mV, 바람직하게는 -6.0 mV 내지 +3.0 mV, 보다 바람직하게는 -4.0 mV 내지 +2.0 mV의 제타 전위 ζ를 나타낸다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 플루오린-함유 중공 섬유 멤브레인은 60° 내지 70°의 그의 표면 상의 접촉각 θ 및 -4 mV 내지 +2 mV의 제타 전위를 나타낸다.
혈액적합성. 혈액적합성은, 혈소판 활성화 인자 4 (PF4), 혈소판 손실 감소, 및 TAT III 생성을 포함한 다양한 방식으로 측정될 수 있다.
실시양태에서, 본 발명은, 존재하는 플루오로중합체 첨가제 없이 동일하게 제조된 투석 필터에 비해, 혈액에 적용시 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 바람직하게는 100% 초과의 혈소판 손실 감소를 제공하는 혈액적합성 투석 필터에 관한 것이며, 여기서 혈소판 손실의 결정은 설명에서 특정된 바와 같고, 여기서 %는 혈소판의 수 또는 카운트를 기준으로 한 것이다.
중간 분자 클리어런스. 유의한 연구는 높은 수준의 혈장 중간 분자량 단백질은 투석 환자의 심혈관 합병증의 증가된 위험과 관련될 수 있음을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 목표는 중간 분자의 증가된 클리어런스이다. 리소자임 (MW 14,300)은 통상적으로 중간 분자 클리어런스를 위한 대용물로서 사용된다. 베타-2-마이크로글로불린 (MW 11,000; B2M) 또한 환자의 장기간 결과에 대한 보다 직접적인 영향을 갖는 참조 중간 분자로서 사용된다. 따라서, 투석기 제품 문헌은 B2M 클리어런스를 점점 더 보고한다. 고-플럭스 투석은, 부분적으로 내부 여과에 의해, HD 모드에서 사용시 중간 분자를 부분적으로 제거하지만, 이러한 투석기의 중공 섬유 멤브레인은 치료 세션의 과정에 걸쳐 단백질이 2차 멤브레인을 형성함에 따라 오염되기 쉬워, 잠재적 클리어런스를 감소시킨다.
중간 분자 (예: B2M) 클리어런스를 증가시키는 하나의 메커니즘은 혈액투석에 사용되는 종래의 고 플럭스 멤브레인보다 더 다공성인 (개방) 멤브레인을 생성하는 것이다. 소위 중간 컷오프 (MCO) 및 고 컷오프 (HCO) 멤브레인의 제조업체는 종래의 고 플럭스 HD 필터에서 보고된 것보다 더 높은 분자량 유지 개시 (MWRO) 및 분자량 컷오프 (MWCO) 범위를 갖는 체질 곡선 (예를 들어, 혈액 접촉 전에 덱스트란 체질에 의해 결정됨)을 보고한다. 따라서, 이들 다공성 멤브레인은 비교적 높은 중간 분자 클리어런스를 갖는다. 중간 분자 클리어런스를 증가시키는 또 다른 접근은 고투과성 멤브레인을 가로질러 대류 압력 구배를 생성함으로써 더 큰 중간 분자 클리어런스를 구동하는 혈액투석여과 (HDF)와 같은 대안적 투석 모드를 사용하는 것이다. 그러나, 이들 두 접근 모두 바람직하지 않게 높은 혈액 알부민 손실과 관련되고, 그에 따라 대부분의 만성 ESRD 환자에서 바람직하지 않다. 알부민은 67,000 달톤의 분자량을 갖고, 알부민 체질 계수는 또한 멤브레인 다공성을 특성화하는 데 사용된다. 본 발명은 SMM1과 같은 플루오로중합체 첨가제를 표준 혈액투석 멤브레인에 보다 효과적으로 통합하고 중간 분자 클리어런스에 도움이 되는 보다 안정적이고 전하-중성에 가까운 혈액-접촉 표면 경계를 생성하기 위한 멤브레인 가공 개선을 사용하여 이러한 문제를 해결한다. 따라서, 일부 실시양태에서, HD 요법에 적합한 혈액투석기 또는 멤브레인은 높은 B2M 클리어런스, 그러나 표준 PSF 멤브레인과 유사한 알부민 클리어런스 (체질 계수 등)를 갖는 것으로 개시되어 있다.
멤브레인은 하나 이상의 소수성 중합체, 하나 이상의 친수성 중합체, 및 하나 이상의 플루오로중합체 첨가제를 혼입한다. 하나 이상의 플루오로중합체 첨가제는 SMM1을 포함할 수 있다.
실시양태에서, B2M 클리어런스는 300 ml/min의 혈류량, 500 ml/min의 투석물 유량, 및 0.0 ml/min의 한외여과 속도에서 1.5 m2의 멤브레인 면적 당 적어도 60 ml/min, 적어도 62 ml/min, 적어도 65 ml/min, 적어도 68 ml/min, 또는 적어도 70 ml/min이다. 클리어런스 데이터는, 예를 들어, DIN 58,352에 따라, 본 발명의 중공 섬유 상에서 측정될 수 있다. 알부민 체질 계수는 ISO8637-1:2017에 기초하여 측정될 수 있다.
실시양태에서, 알부민 체질 계수는 0.1 미만, 0.05 미만, 0.01 미만, 0.005 미만, 또는 0.001 미만이다.
따라서, 하나의 실시양태에서, 투석 필터가 개시되며, 여기서 투석 필터는 복수의 중공 섬유 멤브레인을 포함한다. 중공 섬유 멤브레인은 각각 (i) 폴리술폰 (PSF) 베이스 중합체; (ii) 폴리비닐피롤리돈 (PVP); 및 (iii) 화학식: FT-[B-(oligo)]n-B-FT로 기재되는 플루오린-함유 표면 개질 거대분자 (SMM) (여기서 각각의 B는 우레탄을 포함하고; oligo는 폴리프로필렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드를 포함하고; 각각의 FT는 폴리플루오로유기 기이고; n은 1 내지 10의 정수임)를 포함하며, 여기서 투석 필터는 300 ml/min의 혈류량, 500 ml/min의 투석물 유량, 및 0.0 ml/min의 한외여과 속도에서 1.5 m2의 멤브레인 면적 당 적어도 60 ml/min의 β2-마이크로글로불린 (B2M) 클리어런스를 갖고; 여기서 투석 필터는 0.01 미만의 알부민 체질 계수를 갖는다.
실시양태에서, 플루오린-함유 표면 개질 거대분자 (SMM)는 SMM1이다.
실시양태에서, 알부민 체질 계수는 0.001 미만이다.
감소된 2차 멤브레인 형성.
단백질 흡착은 혈액과 생체물질의 상호작용 동안 중요한 초기 사건이다. 이 단백질 흡착은, 부분적으로, 접촉 활성화, 고유 응고 캐스케이드, 혈소판 부착, 및 생체물질 표면 상의 궁극적인 혈전 형성을 포함한 후속 생물학적 반응을 촉발한다. SMM1-개질된 투석기 멤브레인과 같은 본 발명의 멤브레인은 표면 전하의 절대값을 감소시키고, 이는 단백질 흡착을 감소시킨다. 그에 따라, 혈소판 부착 및 혈소판 활성화가 감소한다. 이 가설은 SMM1-개질된 투석기에 대한 혈소판 부착 및 혈소판 활성화가 표준 PSF 투석기에 비해 현저히 더 낮았음을 보여준 시험관내 혈액적합성 시험에서 입증되었다.
따라서, 일부 실시양태에서, SMM1-개질된 투석기 멤브레인과 같은 본 발명의 멤브레인은 표준 PSF 투석기에 비해 2차 멤브레인의 감소된 형성을 갖는다.
실시예:
실시예 1 - 중공 섬유 멤브레인 형성.
플루오로중합체-함유 중공 섬유 멤브레인을 본 발명에 따라 제조하였다. 스핀 매스의 총 중량을 기준으로, 16.00 중량%의 소수성 중합체 폴리술폰 (솔베이(Solvay)로부터의 P3500), 4.00 중량%의 친수성 중합체 폴리비닐피롤리돈 (애쉬랜드(Ashland)로부터의 K81/86), 및 0.9 중량% 내지 1.3 중량%의 SMM1 (인터페이스 바이올로직스, 캐나다 토론토)을 사용하여 중합체 스핀 매스를 제조하였다. BHT를 안정화제로서 스핀 매스 중에 4.5 ppm까지 첨가하였다. 중합체 혼합물을 디메틸아세트아미드 (DMAC)로 100%까지 충전시켰다. 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥탄올, 헥사메틸렌 디이소시아네이트 및 폴리프로필렌 옥시드를 출발 물질로서 사용하여 미국 특허 9,884,146 (화합물 VII-a)에 따라 SMM1을 제조하였다.
스핀 매스를 65-80℃의 최종 온도로 가열하고 탈기시켜 균질한 방사 용액 (스핀 매스)을 생성하였다. 스핀 매스를 중량 기준으로 50 wt% DMAC 및 50 wt% 물로 이루어진 중앙 제어 침전 유체와 환형 방사구 (튜브-인-튜브)를 통해 공압출하였다. DMAC 및 물의 비율을 어느 방향으로도 대략 10% 내에서 조정하여 멤브레인 투과성에 대한 사양을 충족시킬 수 있다. 환형 방사구의 온도는 38-42℃였다. 압출 가닥을 600 mm의 침전 갭을 통해 안내하였다. 가닥을 60-70℃에서 온도-제어된 100% 물을 함유하는 침전조에 도입하였고, 여기서 이는 중공 섬유 멤브레인으로 고화되었다. 이어서 중공 섬유 멤브레인을 75℃ 내지 90℃의 온도에서 온도-제어된 헹굼조로 통과시켰다. 이어서 중공 섬유 멤브레인은 100℃ 내지 150℃에서 건조 공정을 거쳤다. 얻어진 중공 섬유 멤브레인을 대략 3-5 mm의 파장에서 크림핑하고 그 후 코일러 상에서 권취하고 섬유 다발로 형성하였다. 각각의 섬유 다발은 11,520개의 섬유로 이루어졌고, 필터의 최종 표면은 1.5 m2였다. 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 다발을 옵티플럭스 폴리카르보네이트 투석기 하우징에 삽입하고 폴리우레탄을 사용하여 포팅하였다.
멸균 전에, 하기 표 1에 따라 투석기를 추가로 헹구고 컨디셔닝하였다.
표 1. 컨디셔닝 단계.
최종 전자-빔 (E-빔) 멸균을 각각 25 kGy 및 55 kGy의 방사선을 수용하는 필터로 표준 조건을 사용하여 수행하였다. 생성된 조립된 투석기는 "SMM1-개질된 투석기"로서 언급되었다. 대조군 "표준 PSF 투석기"에 대해서는, SMM1 및 BHT가 스핀 매스에 첨가되지 않은 것을 제외하고는 동일한 제조 조건을 사용하였다. 표준 PSF 투석기 및 SMM1-개질된 투석기는, 구체적으로 언급되지 않는 한, 스팀 멸균되지 않았다.
이 새로운 투석기가 헤파린-절약 혈액투석 시스템에 통합될 수 있는지 여부를 탐구하기 위해, 멤브레인 미세 구조, 소수성, 원소 분석, 제타 전위, 뿐만 아니라 성능 및 혈액적합성을 살펴보는 표면 특성화를 평가하기 위한 연구가 디자인되었다.
실시예 2 - 표면 특성화.
HD 동안, 혈액투석기 중공 섬유의 내강이 혈액과 직접 접촉되고; 그에 따라, SMM1-개질된 투석기의 멤브레인의 내강 표면을 특성화하고 표준 PSF 투석기의 멤브레인과 비교하였다.
주사 전자 현미경검사 (SEM).
주사 전자 현미경검사 (SEM)를 사용하여 멤브레인 미세 구조를 평가하였다. JSM-6010LA 주사 전자 현미경 (SEM, JEOL, 미국 매사추세츠)을 사용하여 SMM1-개질된 멤브레인 및 표준 PSF 멤브레인의 다공성 구조의 단면 이미지를 얻었다. 섬유 샘플을 최종 완성된 투석기로부터 수집하고 동결-파열시켜 다공성 구조를 보존하였다. 동결-파열은 n-헥산 중에 섬유를 담근 후 액체 질소 중에서 동결시키는 것을 포함하였다. 동결된 섬유는 즉시 균열되어 파손되고 섬유 단면이 개방되었다. 이어서 섬유를 SEM 분석을 위해 스패터 코터를 사용하여 탄소로 코팅하였다. 도 2a 및 2b는 SMM1-개질된 멤브레인 (2a) 및 표준 PSF 멤브레인 (2b)의 단면 다공성 구조의 주사 전자 현미경검사 (SEM) 이미지를 나타낸다.
SMM1-개질된 멤브레인의 멤브레인 다공성 모폴로지는 표준 PSF 멤브레인의 모폴로지와 유사한 전형적인 비대칭 구조를 가지며, 이 모폴로지는 조밀화된 내부 표면 및 상호 연결된 기공을 갖는 고도로 다공성인 외부 표면으로 구성된다. 조밀한 내부 층은 두께가 대략 1 ㎛였고, 내부 층의 유효 기공 크기 반경 범위는 두 멤브레인 모두에서 ~10-50 Å인 것으로 결정되었다. 그에 따라 멤브레인에 대한 SMM1의 첨가는 멤브레인의 다공성 구조를 변화시키지 않는 것으로 보였고 비대칭 다공성 구조가 유지되었다.
접촉각.
접촉각 측정 및 X선 광전자 분광측정법 (XPS)을 사용하여 중공 섬유 멤브레인의 내부 표면 상의 플루오로중합체의 혼입을 특성화하였다.
접촉각을 먼저 측정하여 표준 PSF 멤브레인 표면에 비해 SMM1-개질된 멤브레인의 내강 표면의 소수성 또는 친수성을 평가하였다. OCA 15 플러스 고니오메트리(Plus Goniometry) (데이터피직스 인스트루먼츠 유에스에이 코포레이션(DataPhysics Instruments USA Corp), 미국 노스 캐롤라이나)의 접촉각 시스템을 사용하여 측정을 수행하였다. 섬유를 먼저 투석기로부터 분리하고, 섬유 샘플을 섬유의 길이를 따라 절단하여 개방시켰다. 절단된 섬유 샘플을 내강이 위를 향하게 하여 양면 테이프를 사용하여 유리 슬라이드에 부착하였다. 주입 니들로부터 2 μL 수 액적을 분배하고 멤브레인 표면 상에 배치하였다. 수 액적을 10초 동안 그대로 두었다. 소프트웨어 SCA 20 (데이터피직스 인스트루먼츠 유에스에이 코포레이션, 미국 노스 캐롤라이나)을 사용하는 비디오 기반 광학 접촉각 측정 시스템을 사용하여 멤브레인 표면 기판 상의 수 액적의 접촉각을 측정하였다.
SMM1-개질된 멤브레인의 내강의 접촉각 (68° ± 3°)은 표준 PSF 멤브레인 (41.6° ± 6°)보다 현저히 더 높았고 그에 따라 더 소수성이었지만 (p<0.05), SMM1-개질된 멤브레인은 여전히 표면 친수성을 유지하였다 (즉, 90° 미만). 하기 표 2 참조. SMM1-개질된 멤브레인의 이러한 친수성은 혈액투석 동안 과량의 체액 및 독소 제거를 가능하게 한다.
X선 광전자 분광측정법 (XPS).
X선 광전자 분광계 (XPS, 크라토스(Kratos), 영국 맨체스터)를 사용하여 SMM1-개질된 멤브레인 및 표준 PSF 멤브레인의 내강의 상단 10 nm에서의 원소 조성 (구체적으로 플루오린)을 정량화하였다. 측정은 나노팹(Nanofab) 실험실의 표면 과학 랩 (유타 대학, 미국 유타주)에서 수행되었다. 초저 진공 하에, X선을 사용하여 물질의 표면을 여기시켜 특정 원자의 특정적 비결합 에너지로 전자의 방출을 유발하였다. 이들 특징적 에너지를 측정함으로써, XPS 분석은 샘플의 상위 3-30개 원자 층 (10-100 Å) 상에 존재하는 화학 원소를 식별한다. 결과가 하기 표 2에 나타나 있다. SMM1-개질된 멤브레인 (n=3)의 혈액측 표면 상의 평균 플루오린 농도는 7.4 ± 0.4%였지만 표준 PSF 멤브레인 (n=3)에서는 검출불가능하였고, 이는 예상을 확인시켜준다. 이 결과는 접촉각 시험과 조합되어, SMM1이 SMM1-개질된 멤브레인의 내강 표면으로 성공적으로 혼입되었음을 나타내었다. XPS 데이터는 또한, 모든 SMM1-개질된 섬유가 혈액투석 동안 실제로 혈액과 접촉되는 내부 표면 (IS) 및 외부 표면 (OS) 둘 다에서 다양한 정도로 표면 플루오린을 가짐을 나타내었다 (데이터는 나타내지 않음).
실시예 3 - 중성 pH에서의 제타 전위.
SMM1-개질된 멤브레인 및 표준 PSF 멤브레인 표면의 내강의 제타 전위를 측정하여 멤브레인 표면 전하를 특성화하였다.
제타 전위는 발명의 명칭이 "Dialyzer Comprising a Fluorine-Containing Hollow Fiber Membrane"인 2020년 1월 17일 출원된 PCT/EP2020/051078에 기재된 제타 전위 측정 장치에 따른 기구 및 미국 유타주 오그덴 소재의 프레세니우스 메디칼 케어에서의 스트리밍 전위 방법을 사용하여 결정하였다. 스트리밍 전위는 전해질 용액 (예: 염화칼륨, KCl)이 대전된 멤브레인 표면을 가로질러 유동할 때마다 발생하여 고체 표면 상의 고정 전하에 대하여 이동성 반대 이온의 변위를 유발한다. 이 전위는 전해질의 이동을 구동하는 표면을 가로지르는 압력 강하 또는 전해질 유량의 함수이다. 염화칼륨 (KCl)을 사용하여 초기 전도도 및 순환 1시간 후 최종 전도도를 측정함으로써 시스템을 보정하였다. 은/염화은 (Ag/AgCl) 전극을 사용하여 샘플의 전도도를 측정하고 온도 및 pH와 함께 5분마다 기록하였다.
제타 전위 (ζ)를 헬름홀츠-스몰루쵸우스키 식 [1]을 사용하여 스트리밍 전위 측정으로부터 계산하였다:
여기서:
η는 용액 점도 (N·s/m2)이고,
Λo는 용액 전도도 (A/V·m)이고,
Ez는 스트리밍 전위 (mV)이고,
εo는 자유 공간의 유전율 (A·s/V·m)이고,
εr은 용액 유전 상수이고,
ΔP는 압력 강하 (N/m2)이다.
혈액 접촉 표면의 제타 전위 측정은, 내강에서의 절대 표면 전하가 중성 pH에서 현저히 감소하였음 (SMM1-개질된 멤브레인에서 -3.3 mV ± 1.1 mV, 표준 PSF 멤브레인에서 -15.6 mV ± 1.0 mV) (p<0.05)을 보여주었다. 다시 말해서, SMM1-개질된 멤브레인은 표준 PSF 멤브레인 대조군에 비해 덜 음으로 대전된다 (중성에 더 가까움). 이러한 유형의 응용에서, 보다 바람직한 값은 중성에 더 가깝다.
제타 전위의 차이는 본 발명에 따라 제조된 SMM1-개질된 멤브레인의 내강 표면 상의 SMM1의 효율적인 이동 및 유지에 의해 설명될 가능성이 있다. SMM1 상의 말단 플루오린화 기는 멤브레인 표면 상의 음전하를 현저히 감소시킨다. 이는 베이스 중합체 (PVP 및 PSF)와의 SMM1의 상용성, 및 음으로 대전된 PSF를 가리고 중성 pH에서 표면을 보다 중성으로 만들 수 있는 말단 플루오린화 기의 자유 이동성에 기인할 수 있다.
표 2는 SMM1-개질된 멤브레인 및 표준 PSF 멤브레인 (샘플 크기를 나타냄)의 내강의 접촉각, XPS F (원자%), 및 제타 전위 (중성 pH)를 요약한 것이다. 표면 특성화 방법 접촉각 및 제타 전위에 대하여, 대조군 및 시험 멤브레인 간의 차이를 비교하기 위해 2 샘플 t-시험으로 통계 분석을 수행하였다. 미니탭(Minitab) 소프트웨어를 사용하여 차이를 95% 신뢰 수준 (α=0.05)으로 분석하였다. 별표는 통계적으로 유의한 차이 (p<0.05)가 존재한 경우를 나타낸다.
표 2. 표준 PSF 및 SMM1-개질된 멤브레인의 표면 특성화.
실시예 4 - SMM1-개질된 멤브레인에서 제타 전위에 대한 pH의 감소된 영향
표준 PSF 투석기 (실시예 1에 따라 제조됨) 및 SMM1-개질된 및 대조군 투석기 (하기 표 3에 기재된 변동을 가지며 실시예 1에 따라 제조됨)를 pH (범위 4.0 - 8.5)에 대한 함수로서의 제타 전위에 대하여 시험하여 전하 안정성을 평가하였다.
표 3. 제타 전위 시험에 사용된 SMM1-개질된 및 대조군 투석기
5.96 ± 0.05 g의 염화칼륨 (KCL)을 40 L의 물 중에 용해시킴으로써 시험 용액을 제조하고, 용액의 pH를 필요에 따라 동일한 몰농도의 KOH 및 HCL 용액으로 조정하였다. 표준 스팀 대조군에 대하여, 투석기를 PCT/EP2020/051078에 기재된 바와 같이 스팀을 사용하여 멸균시켰다.
결과가 도 3에 나타나 있다. 4개 pH 단위 범위에 걸쳐 E-빔 멸균된 SMM1 0.96의 제타 전위는 -1로부터 -4까지 변하였으며 표준 ETO 투석기의 제타 전위는 -1로부터 -8까지 변하였다. 이들 결과로부터, 표준 및 얇은 표준은 유사한 제타 전위 및 pH 변화에 대한 유사한 반응을 가짐이 명백하다. 두 멤브레인 모두 동일한 스핀 매스, 유사한 방사 공정, 및 동일한 후 가공 조건을 사용하여 제조되기 때문에 이러한 경향은 예상과 같다.
도 3은 추가로, E-빔 멸균이 다른 시험 투석기에서보다 SMM1-함유 섬유의 표면 전하에 대하여 덜 영향을 줄 뿐만 아니라, SMM1 개질된 섬유의 표면 전하가 pH 값 범위에 걸쳐 더 안정적임을 보여준다. 제타 전위 vs. pH 자취의 기울기가 하기 표 4에 나타나 있다.
표 4. 제타 전위 vs. pH의 기울기.
도 3은 표준 PSF 투석기 및 대조군 투석기와 비교한 SMM1-개질된 투석기의 제타 전위에 대한 pH의 영향을 나타낸다. 나타낸 바와 같이, pH-제타 전위 기울기는 SMM1-개질된 투석기에서 최저 (거의 중성/평평)이다. 전하 안정성 필터는 표면이 확산성 분자, 특히 중간 분자에 대한 멤브레인 투과성 저하 및 오염을 유발하는 비-특이적 결합에 대해 불활성임을 나타내기 때문에, 이는 전형적인 투석 치료 세션의 과정에 걸쳐 보다 효율적인 클리어런스를 나타낼 것으로 예상된다. 폭넓은 범위의 pH 값에 걸쳐 보다 큰 표면 전하 안정성은, SMM1-개질된 투석기가 다른 투석기보다 우수하고 플루오로중합체 첨가제를 갖지 않는 유사한 투석기에 비해 더 우수한 혈액적합성 및 잠재적으로 더 우수한 중간 분자 클리어런스를 가질 것으로 예측됨을 입증한다.
실시예 5 - 혈액적합성 특성화.
SMM-1 개질된 멤브레인의 시험관내 혈액적합성을 다양한 지표를 사용하여 시험하고 표준 PSF 멤브레인과 비교하였다.
바이오마커 분석에 의한 지나친 시험관내 혈전증. 신선하고 건강한 헤파린처리된 인간 공여자 혈액을 시험 2시간 이내에 수집하였다. SMM1-개질된 투석기 (시험 투석기 옵티플럭스 에넥사 F500) 및 표준 PSF 투석기 (비교용 대조군 투석기 옵티플럭스 F160NRe)를 혈액적합성 바이오마커에 대해 평가하였다. 시험 및 대조군 투석기 둘 다 1.5 m2의 동일한 멤브레인 표면적 및 유사한 혈액 구획 부피 (시험에 대해 85 mL, 대조군에 대해 87 mL)를 가졌다.
크기-매칭된 시험 및 대조군 투석기를 먼저, 투석기의 투석물측을 식염수로 충전시키고 이어서 투석기의 환자 혈액측을 식염수로 충전시킴으로써 프라이밍하였다. 식염수를 10분 동안 재순환시키고 이어서 각각의 투석기를 통해 플러싱하였다. 시험 및 대조군 투석기 둘 다 완전히 프라이밍된 후, 공여자 혈액을 시스템에 도입하였다. 500 mL의 신선한 공여 혈액의 각각의 백을 사용하여, 매칭 비교를 위해 하나의 시험 투석기를 250 mL의 혈액으로, 또한 하나의 대조군 투석기를 250 mL의 혈액으로 충전시켰다. 60분 동안 100 mL/min의 혈류량을 사용하여 시뮬레이션을 수행하였다. 공여자 혈액의 작은 부피 (250 mL)로 인해, 이 시뮬레이션 방법 (60분 동안 100 mL/min)은 환자와의 표준 혈액투석 세션과 대략 동일한 투석기 표면과의 혈액 접촉 시간을 나타내기 위해 수행되었다. 시뮬레이션 동안 0, 5, 15, 30, 45, 및 60분에 전혈 카운트 (CBC) 및 혈소판 활성화를 위해 샘플을 채취하였다. 혈소판 활성화 샘플을 원심분리에 의해 혈장용으로 제조하고 혈소판 인자 4 (PF-4) ELISA 키트 (DPF40) (알앤디 시스템즈 인코포레이티드(R&D Systems, Inc.), 미국 미네소타주)를 사용하여 분석하였다. ADVIA 120 혈액학 시스템 (지멘스 헬시니어스(Siemens Healthineers), 독일 에를랑거)을 사용하여 CBC로부터의 전혈로 혈소판 카운트 감소를 분석하였다. 모든 값은, 시점에서의 혈소판 값에 초기 헤마토크릿을 곱하고 시점에서의 헤마토크릿으로 나누어 계산하여 각각의 개개의 시점에 전혈에서 측정된 헤마토크릿으로 정규화되었다. 시간 경과에 따라 각각의 시뮬레이션 내에서 관찰된 혈액 회로의 혈액 잔류물의 가변성을 설명하기 위해 헤마토크릿 정규화를 수행하였다. 헤마토크릿 정규화 후, 백분율 차이를 사용하여 초기 혈소판 카운트 판독값으로 혈소판 카운트를 베이스라인-보정하고 시간 경과에 따른 손실을 관찰하기 위해 변환하였다. 각각의 시점의 평균 및 표준 편차를 플롯팅하여 시뮬레이션 과정에 걸친 차이를 관찰하였다.
시험관내 응혈 시간. 신선한 건강한 구연산처리된 공여자 혈액을 수집하고 내부 절차에 따라 수집 2시간 이내에 각각의 시뮬레이션에 추가하였다. SMM1-개질된 투석기 (시험 투석기 옵티플럭스 에넥사 F500) 및 표준 PSF 투석기 (비교 대조군 투석기 옵티플럭스 F160NRe)를 응혈 시간에 대해 평가하고 결과를 비교하였다. 투석기를 먼저 프라이밍하고 상기에 기재된 것과 동일한 공정으로 충전시켰다. 240분 동안 300 mL/min의 혈류량을 사용하여 시뮬레이션을 수행하였다. 혈액을 대조군 및 시험 투석기 회로 둘 다를 통해 재순환시키고 염화칼슘 (CaCl2)을 동시에 두 시스템 모두에 서서히 첨가하였다. CaCl2의 첨가는 혈액을 서서히 응혈시켰다. 각각의 투석기의 응혈 시간을 기록하여 시험 및 대조군 투석기 사이에서 나타난 전체 응혈 시간 차이를 결정하였다. 응혈은 압력 변화의 급증에 의해 결정되었다. 투석기가 응혈되면, 응혈된 투석기에 대하여 CaCl2 첨가를 중단하였다. 투석기가 응혈되지 않으면, 시뮬레이션을 240분에 중단하였다.
통계 분석. 시험관내 혈전증 특성화를 위해, 혼합 효과, 반복 측정, 양방향 ANOVA 모델이 적용되었는데, 이는 시험관내 실험 디자인이 반복 측정 및 쌍을 이룬 샘플을 사용한 접근이었기 때문이다. 각각의 시뮬레이션으로부터 평균 값 및 표준 편차 (SD) 값을 계산하였고, 이어서 이들 평균을 각각의 그룹 (대조군 및 시험)의 전체 평균에 대하여 평균내었다. 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 소프트웨어 8.4.3을 이들 분석에 사용하였다. 데이터를 정규성에 대해 분석한 후, 파라미터 시험이 올바른 분석적 접근인 것으로 결정되었다. 미니탭 소프트웨어를 사용하여 95% 신뢰 수준 (α=0.05)으로 쌍을 이룬 t-시험에 의해 개개의 시점 차이를 분석하였다. 통계 분석은 그래프의 좌측 상단 모서리에 있는 p 값 및 통계적으로 유의한 시점 위의 별표에 의해 나타낸 바와 같이 바이오마커의 그래프 상에 표시된다. 열거된 p 값은 ANOVA 통계에 대한 참조이고, 별표는 쌍을 이룬 양측 t-시험에 대한 참조이다. 이 분석 접근은 투석기 간의 차이 및 시간 경과에 따른 경향 (존재하는 경우)의 식별을 가능하게 한다.
응혈 시간 특성화를 위해, 데이터를 정규성에 대해 분석한 후, 파라미터 시험이 올바른 분석적 접근인 것으로 결정되었다. 그래프패드 프리즘 소프트웨어 8.4.3을 사용하여 95% 신뢰 수준 (α=0.05)으로 쌍을 이룬 양측 t-시험에 의해 차이를 분석하였다. 통계 분석은 그래프의 좌측 상단 모서리에 있는 p 값에 의해 나타낸 바와 같이 응혈 시간의 그래프에 상에 표시된다.
SMM1-개질된 투석기 (n=16) 및 표준 PSF 투석기 (n=16)의 응혈 시간 평가가 도 4에 제시되어 있으며, 이는 결과의 박스-휘스커(box-whisker) 플롯을 보여준다. 응혈 시간은 SMM1-개질된 투석기에 대해 154.3 ± 65.61 (평균 및 SD)분 (우측) 및 표준 PSF 투석기 (좌측)에 대해 129.5 ± 59.60 (평균 및 SD)분이었고, 이는 유의한 차이였다 (p<0.05).
SMM1-개질된 투석기 (n=7) 및 표준 PSF 투석기 (n=7)는 각각 도 5 및 6에 나타낸 바와 같이 PF-4에 의해 측정된 혈소판 카운트 감소 및 혈소판 활성화에서 유의한 차이가 있었다. 도는 각각의 시점에서의 시뮬레이션의 평균 및 SD 및 시간 경과에 따른 곡선을 보여주는 연결 라인을 표시한다. 퍼센트 혈소판 카운트 감소 도 5는, SMM1-개질된 투석기 및 표준 PSF 투석기 둘 다 실험 과정에 걸쳐 혈소판을 손실하며, 여기서 표준 PSF 투석기는 SMM1-개질된 투석기보다 더 많은 혈소판 카운트 감소를 가짐을 보여준다. 혈소판 카운트 감소 백분율에 대하여, 표준 PSF 투석기 (62.62% ± 34.13%)는 ANOVA 사용시 SMM1-개질된 투석기 (40.88% ± 21.89%)와 유의한 차이가 있었고(p<0.05), t-시험 사용시 시점 15, 30, 45, 및 60분에 유의한 차이가 있었다 (p<0.05). 혈소판 활성화 (PF-4) 도 6은, SMM1-개질된 투석기 및 표준 PSF 투석기 둘 다 실험 과정에 걸쳐 PF-4의 증가된 농도 (ng/mL)를 가지며, 여기서 표준 PSF 투석기는 SMM1-개질된 투석기보다 더 높은 농도를 가짐을 보여준다. 혈소판 활성화에 대하여, 표준 PSF 투석기 (2479.00 ng/mL ± 852.96 ng/mL)는 ANOVA 사용시 SMM1-개질된 투석기 (1824.10 ng/mL ± 436.26 ng/mL)와 유의한 차이가 있었고 (p<0.05), t-시험 사용시 시점 15, 30, 45, 및 60분에 유의한 차이가 있었다 (p<0.05).
실시예 6 - 안정성 및 침출성.
실시예 1의 SMM1-개질된 멤브레인을 분석하여 스핀 매스와 최종 컨디셔닝 및 E-빔 멸균된 섬유 사이에서 얼마나 많은 SMM1이 손실되는지를 결정하였다. 열중량 분석 (TGA) 사용시, SMM1-개질된 (완성된) 멤브레인의 SMM1 농도는 4.8%인 것으로 결정되었고, 이는 제조 공정 동안 SMM1의 대략 25% 손실을 나타낸다. 이러한 비교적 낮은 손실은, 일반적으로 플루오로중합체 첨가제 및 멤브레인에 대한 본 발명의 방법의 안정화 효과를 추가로 입증한다.
안정화제는 컨디셔닝 및/또는 E-빔 멸균 동안 SMM1의 분해를 방지할 수 있다. 안정화제 BHT (SMM1에 대해 270 ppm)를 갖는, 또한 갖지 않는 SMM1 물질에 대한 컨디셔닝 효과를 시뮬레이션하기 위해 안정성 가열 연구를 수행하였다. 물질을 100℃에서 6시간 동안 연속 가열하고, GPC를 사용하여 SMM1의 분자량 (MW)을 평가하였다. 표 5는 시뮬레이션된 컨디셔닝 연구 후 BHT를 갖는, 또한 갖지 않는 SMM1의 분자량을 나타낸다.
표 5. 컨디셔닝에서 SMM1 분해 (MW)에 대한 안정화제의 효과
결과는 BHT가 개시된 SMM1-개질된 멤브레인에 통합되는 SMM1에 첨가될 때 열 컨디셔닝으로부터 SMM1 분해를 효과적으로 방지함을 입증한다. 안정화제의 사용은 또한 컨디셔닝 및 E-빔 멸균 후 멤브레인으로부터의 SMM1의 전체적 손실을 감소시킨다. 열중량 분석 (TGA).
안정화제는 또한 멤브레인에서 PVP를 안정화시키고 E-빔 노출시 PVP의 작은 MW PVP로의 분해를 방지하고, 그에 따라 임상 사용 동안 멤브레인으로부터 작은 MW PVP가 침출되는 것을 방지할 수 있다. 이 효과는 투석에 대한 환자의 안전성을 추가로 개선한다. 표준 PSF 투석기 및 SMM1 개질된 투석기 둘 다 37℃에서 24시간 동안 1 L 17.2% 에탄올/물을 사용한 시뮬레이션된 사용 조건을 사용하여 추출하였다. 추출 절차 동안, 시험 투석기의 투석물 구획을 17.2% 에탄올 용액으로 충전시키고 침출가능 화합물의 손실을 방지하기 위해 정지 상태로 유지하였다. 1 L 17.2% 에탄올 용액은 혈액 구획을 통해 재순환되었다. 추출 기간 종료시, 재순환된 추출 매질을 수집하고 분석하였다. NMR을 사용하여 PVP를 분석하였다. 표 6은 실시예 1에 따라 제조된 중공 섬유 멤브레인이 컨디셔닝 후 및 E-빔 멸균 후 PVP의 현저히 더 낮은 침출성을 가짐을 보여준다.
표 6. SMM1-개질된 투석기에서 PVP의 감소된 침출성.
실시예 7. 임상 성능 및 B2M 제거율.
표준 PSF 투석기 (옵티플럭스 F160NR 투석기 사용)에 비해 SMM1-개질된 투석기 (옵티플럭스 에넥사 F500 투석기 사용)의 안전성 및 유효성을 평가하기 위해 주 3회 센터 내 혈액투석 (HD)에서 ESRD 대상체에 대해 전향적, 순차적, 다기관, 공개 라벨 연구를 수행하였다. 적격 기준은 성인이 적어도 22세이며, 등록 전 적어도 3개월 동안 주 3회 혈액투석을 받고, 등록 전 적어도 30일 동안 옵티플럭스 F160NR 투석기로 처방받았어야 한다는 것이었다. 또한, 대상체는 베이스라인 spKt/V ≥ 1.2, 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL, 및 혈소판 카운트 ≥ 100,000/mm3을 가져야했다.
1차 연구 종점은 생체내 한외여과 계수 (Kuf)였고, 2차 종점은 요소 감소비 및 spKt/V, 사전 및 사후 알부민 수준 및 β2-마이크로글로불린 수준, 및 유해 사건 및 장치-관련 유해 사건의 수였다. 옵티플럭스 F160NR 기간에는, 23명의 대상체가 268개의 HD 치료 세션을 수용하였다. 옵티플럭스 에넥사 F500 기간에는, 18명의 대상체가 664개의 HD 치료 세션을 수용하였다.
결과는, 하기 표 7에 나타낸 바와 같이, 옵티플럭스 에넥사 F500 (즉, SMM1-개질된) 투석기가 옵티플럭스 F160NR와 유사한 요소 클리어런스를 가졌음을 나타내었다.
표 7. 요소 클리어런스, 성능, 및 β2M 제거.
표 7에 나타낸 바와 같이, SMM1-개질된 투석기의 성능은 일반적으로 옵티플럭스 (표준 PSF) 투석기의 것과 유사하였고, SMM1-개질된 투석기는 잘 용인되었다. 평균 요소 감소비 (82 vs. 81%), 및 spKt/V (2.1 vs. 1.9)는 SMM1-개질된 투석기 및 옵티플럭스 (표준 PSF) 투석기에서 유사하였다.
혈청 알부민 수준이 HD 전 및 HD 후 (제13주에만) 둘 다 SMM1-개질된 투석기 상에서 연구 참여자에서 또한 측정되었다. 도 7에 나타낸 바와 같이, HD 전 평균 혈청 알부민 수준 (제13주, 방문 22, 34, 및 46)은 모든 방문에서 유사하였고, HD 전 평균 혈청 알부민 수준 (좌측 박스)은 제13주에 HD 후 평균 혈청 알부민 수준 (우측 박스)과 유사하였다. 알부민 체질 계수를 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 SMM1-개질된 투석기에서 측정하였다. 클리어런스 데이터는, 예를 들어, DIN 58,352 또는 ISO8637-1:2017에 따라, 본 발명의 중공 섬유 상에서 측정될 수 있다. 알부민 체질 계수는 약 1.5 m2 면적을 갖는 ISO8637-1:2017에 기초하여 측정될 수 있다.
소 혈장 단백질 (60 g/L, 37℃) 사용시, 혈류량 Qb=300 mL/min 및 한외여과 속도=29 mL/min에서, 측정된 알부민 체질 계수는 0.01 미만이었고, 이는 옵티플럭스 (표준 PSF) 투석기 참조 표준과 유사하다.
그러나, 놀랍게도, 옵티플럭스 에넥사 투석기 (n=16)는 임상 연구에서 옵티플럭스 대조군 투석기 (n=17)보다 현저히 더 높은 β2-마이크로글로불린 제거율을 나타내었다. 도 8은 연구로부터의 β2M 제거율을 나타낸다. 구체적으로, 옵티플럭스 에넥사 (SMM1-개질된) 투석기는 표준 PSF 투석기에서의 47%에 비해 68% β2M 제거율을 나타내었다.
실시예 8 - 시험관내 중간 분자 클리어런스.
중공 섬유 멤브레인에 의한 주어진 용질의 시험관내 클리어런스는 DIN ISO 8637-1:2017에 따라 구조화된 중공 섬유 멤브레인 필터에 따라 결정된다. 샘플 투석기를 SMM1-개질된 투석기 (옵티플럭스 F160 투석기, 표면적 1.5 m2, n=6) 및 표준 PSF 투석기 (옵티플럭스 F160NR 투석기, 표면적 1.5 m2, n=5)에 대해 제조하였다. 인간 혈청 및 혈장에서 β2M의 정량적 시험관내 결정을 위해 면역탁도계 검정을 사용하였다 (로쉐/히타치(Roche/Hitachi) 시스템). 라텍스-결합 항-β2M 항체는 샘플로부터의 항원과 반응하여 항원/항체 복합체를 형성하고, 이는 유착 후 탁도계로 결정된다. 색 강도는 농도에 정비례하였고, 이는 700 nm에서 광도계로 결정된다.
클리어런스는 하기 식을 사용하여 측정된다:
여기서 K = 클리어런스 값; CO= 클리어런스 유출구 값; CI= 클리어런스 유입구 값, 및 Qb= 혈액측 유량 (mL/min.)이다. 300 ml/min의 유량을 혈액 챔버에서 셋팅하고, 500 ml/min의 유량을 투석 챔버에서 셋팅하고, 한외여과 속도를 0 ml/min으로 셋팅하였다. 표 8은 두 투석기 모두에서의 평균 β2M 클리어런스를 나타낸다.
표 8 - 시험관내 β2M 클리어런스.
표 8에 나타낸 바와 같이, SMM1-개질된 투석기의 시험관내 β2M 클리어런스는 대조군 투석기보다 현저히 더 높았다 (p<0.05).
이들 결과는 함께, SMM1-개질된 투석기를 사용하여 치료된 환자에서의 보다 낮은 헤파린 요구를 시사한다. 감소된 혈소판 활성화 및 혈액 응혈을 갖는 투석기는 항응고제의 사용으로 인한 장기 및 단기 합병증을 잠재적으로 감소시키고, 헤파린 및 다른 빈혈-관리 제약 요건을 감소시키고, 투석 환자에서의 결과를 개선할 수 있다.
실시예 9. 플루오로중합체 첨가제 이동에 대한 컨디셔닝 및 멸균의 효과.
SMM1-개질된 투석기의 세트를 스핀 매스 중의 SMM1 농도를 0.9%로 셋팅하여 실시예 1에 따라 제조하였다 (본원에서 "0.9% SMM1"로서 언급됨). 투석기의 또 다른 세트를 스핀 매스 중의 SMM1 농도를 0.9%로 하여, 그러나 컨디셔닝 및 E-빔 멸균 단계 없이 실시예 1에 따라 제조하였다 (본원에서 "0.9% SMM1-Raw"로서 언급됨).
실시예 2에 기재된 XPS 방법을 사용하여 0.9% SMM1 및 0.9% SMM1-Raw의 내강 표면 상의 플루오린 (F) 함량을 평가하였다. 결과 (표 9)는, 컨디셔닝 및 E-빔 공정이 멤브레인의 표면 상의 F 함량을 풍부화하였음을 보여준다.
표 9. 중공 섬유 멤브레인에서 플루오로중합체 첨가제 이동에 대한 컨디셔닝 및 E-빔 멸균의 효과.
일반적으로, US-2020-0188860-A1에 기재된 측정 기술 및/또는 시험 및/또는 투석기 셋업 및/또는 임의의 다른 세부사항이 본원에서 사용될 수 있으며, 이 공개문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 또한, 중공 섬유 멤브레인의 알부민 체질 계수 또는 다른 멤브레인 특성의 측정은 DIN EN ISO 8637:2014에 따라 완성된 중공 섬유 멤브레인 필터 상에서 수행될 수 있다.
본 발명은 하기 측면/실시양태/특징을 임의의 순서로 및/또는 임의의 조합으로 포함한다:
1. 본 발명은
(i) 소수성 베이스 중합체;
(ii) 친수성 중합체;
(iii) 플루오로중합체 첨가제; 및
(iv) 임의로 안정화제
를 포함하며, 여기서 중공 섬유 멤브레인의 내부 표면 상의 플루오린 함량은, X선 광전자 분광측정법 (XPS)에 의해 결정 시, 5 내지 10 원자 % (F)인, 혈액 정화를 위한 중공 섬유 멤브레인에 관한 것이다.
2. 소수성 베이스 중합체가 폴리술폰 (PSF), 폴리에테르술폰 (PES), 폴리(아릴) 에테르술폰 (PAES), 또는 이들의 임의의 조합인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 중공 섬유 멤브레인.
3. 친수성 중합체가 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 또는 폴리프로필렌 글리콜 (PPG)을 포함하는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 중공 섬유 멤브레인.
4. 플루오로중합체 첨가제가 하기 식을 갖는 표면-개질 거대분자를 포함하는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 중공 섬유 멤브레인:
FT-[B-(oligo)]n-B-FT
여기서 각각의 B는 우레탄을 포함하고; oligo는 폴리프로필렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드를 포함하고;
각각의 FT는 폴리플루오로유기 기이고;
n은 1 내지 10의 정수이다.
5. 안정화제가 존재하고 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 이르가녹스 5057, 이르가녹스 245, N-페닐-2-나프틸 아민, 토코트리에놀, α-토코페롤, 또는 이들의 임의의 조합인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 중공 섬유 멤브레인.
6. 중공 섬유 멤브레인이 2 ppm 내지 7 ppm의 안정화제를 포함하는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 중공 섬유 멤브레인.
7. 플루오로중합체 첨가제의 분자량이, 상기 중공 섬유 멤브레인이 100℃에서 6시간 동안 컨디셔닝될 때 상기 중공 섬유 멤브레인 중에 존재하는 상기 플루오로중합체 첨가제의 총 중량을 기준으로 5 wt% 미만만큼 감소하는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 중공 섬유 멤브레인.
8. 상기 FT가 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥탄올이고, 상기 B가 헥사메틸렌 디이소시아네이트 기재의 우레탄이고, 상기 oligo가 상기 폴리프로필렌 옥시드인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 중공 섬유 멤브레인.
9. 플루오로중합체 첨가제가 SMM1인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 중공 섬유 멤브레인.
10. 중공 섬유 멤브레인의 내부 표면 상의 플루오린 함량이, X선 광전자 분광측정법 (XPS)에 의해 측정 시, 7 내지 10 원자 % (F)인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 중공 섬유 멤브레인.
11. 플루오로중합체 첨가제가, 섬유 방사 공정에 의한 형성 후 중공 섬유 멤브레인에 75 wt% 초과로 보유되는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 중공 섬유 멤브레인.
12. 중공 섬유 멤브레인의 제타 전위가 7.5의 pH에서 -6.0 mV 내지 +3.0 mV인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 중공 섬유 멤브레인.
13. 중공 섬유 멤브레인의 제타 전위가 7.5의 pH에서 -4.0 mV 내지 +2.0 mV인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 중공 섬유 멤브레인.
14. 중공 섬유 멤브레인의 접촉각 θ가 60° 내지 70°이고, 중공 섬유 멤브레인의 제타 전위가 7.5의 pH에서 -4.0 mV 내지 +2.0 mV인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 중공 섬유 멤브레인.
15. 중공 섬유 멤브레인의 제타 전위 vs 제타 전위 측정의 pH의 곡선의 기울기가 -2.0 미만인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 중공 섬유 멤브레인.
16. 중공 섬유 멤브레인의 제타 전위 vs 제타 전위 측정의 pH의 곡선의 기울기가 -1.5 미만인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 중공 섬유 멤브레인.
17. 중공 섬유 멤브레인의 제타 전위 vs 제타 전위 측정의 pH의 곡선의 기울기가 -1.0 미만인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 중공 섬유 멤브레인.
18. 본 발명은 추가로, 기재된 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 중공 섬유 중공 섬유 멤브레인을 포함하는, 혈액투석에서의 사용을 위한 투석 필터에 관한 것이다.
19. 소수성 베이스 중합체가 폴리술폰을 포함하고, 친수성 중합체가 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 포함하고; 플루오로중합체 첨가제가 하기 화학식을 갖고:
FT-[B-(oligo)]n-B-FT
여기서 각각의 B는 우레탄을 포함하고;
oligo는 폴리프로필렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드를 포함하고;
각각의 FT는 폴리플루오로유기 기이고;
n은 1 내지 10의 정수이고,
투석 필터가 300 ml/min의 혈류량, 500 ml/min의 투석물 유량, 및 0.0 ml/min의 한외여과 속도에서 1.5 m2의 멤브레인 면적 당 적어도 60 ml/min의 β2-마이크로글로불린 (B2M) 클리어런스를 갖고;
투석 필터가 0.01 미만의 알부민 체질 계수를 갖는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 투석 필터.
20. 플루오로중합체 첨가제가 SMM1인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 투석 필터.
21. B2M 클리어런스가 적어도 65 ml/min인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 투석 필터.
22. B2M 클리어런스가 적어도 68 ml/min인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 투석 필터.
23. 투석 필터가 혈액투석 필터인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 투석 필터.
24. 중공 섬유 멤브레인이 7.5의 pH에서 0.0 mV 내지 -4.0 mV의 제타 전위를 갖는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 투석 필터.
25. 중공 섬유 멤브레인이 7.5의 pH에서 0.0 mV 내지 -2.0 mV의 제타 전위를 갖는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 투석 필터.
26. 중공 섬유 멤브레인이 50 내지 70도의 접촉각을 갖는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 투석 필터.
27. 필터가 전자-빔 (E-빔) 멸균된 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 투석 필터.
28. 상기 투석 필터가 복수의 중공 섬유 멤브레인을 포함하며, 여기서 상기 B2M 클리어런스는 적어도 65 ml/min이고, 상기 복수는 7.5의 pH에서 0.0 mV 내지 -4.0 mV의 제타 전위를 갖고,
여기서 복수의 중공 섬유 멤브레인의 제타 전위 vs 제타 전위 측정의 pH의 곡선의 기울기는 -2.0 미만인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 투석 필터.
29. 투석 환자의 치료에서의 사용을 위한, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 투석 필터.
30. 투석 필터가 전자-빔 (E-빔) 멸균된 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 투석 필터.
31. 알부민 체질 계수가 0.001 미만인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 투석 필터.
32. 본 발명은 추가로, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 본 발명의 투석 필터의 제조 방법에 관한 것이며, 방법은 하기 단계를 포함하며:
A) 비양성자성 용매, 소수성 베이스 중합체, 친수성 중합체, 및 스핀 매스의 총 중량을 기준으로 0.9% 내지 1.3% w/w 농도의 플루오로중합체 첨가제를 포함하는 스핀 매스를 제조하는 단계;
(B) 상기 스핀 매스를 외부 환형 오리피스로부터 튜브-인-오리피스 방사구를 통해 수용액으로 압출하여 중공 섬유 멤브레인을 형성하는 단계, 및
(C) 중공 섬유 멤브레인을 단리하는 단계,
여기서 투석 필터는 60% 초과의 베타-2-마이크로글로불린 (B2M) 감소비; 300 ml/min의 혈류량, 500 ml/min의 투석물 유량, 및 0.0 ml/min의 한외여과 속도에서 1.5 m2의 멤브레인 면적 당 적어도 65 ml/min의 β2-마이크로글로불린 (B2M) 클리어런스; 및 혈액투석 모드로 작동 시 0.01 미만의 알부민 체질 계수를 갖는다.
33. 소수성 베이스 중합체가 폴리술폰 (PSF), 폴리에테르술폰 (PES) 및 폴리(아릴) 에테르술폰 (PAES)이고, 친수성 중합체가 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 폴리비닐알콜 (PVA), 또는 폴리프로필렌옥시드 및 폴리에틸렌옥시드의 공중합체 (PPO-PEO)인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 방법.
34. 플루오로중합체 첨가제가 상기 단리 후 중공 섬유 멤브레인에 75 wt% 초과로 보유되는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 방법.
35. 중공 섬유 멤브레인이 7.5의 pH에서 0.0 mV 내지 -2.0 mV의 제타 전위를 갖는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 방법.
36. 중공 섬유 멤브레인이 50 내지 70도의 접촉각을 갖는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 방법.
37. 중공 섬유 멤브레인의 제타 전위 vs 제타 전위 측정의 pH의 곡선의 기울기가 -2.0 미만인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 방법.
38. 스핀 매스를 65-80℃의 온도로 가열하고; 상기 압출을 디메틸아세트아미드 (DMAC) 및 물의 혼합물로 이루어진 중앙-제어 침전 유체를 사용하여 수행하고; 상기 단리 후, 중공 섬유 멤브레인을 포화 스팀에 노출시킴으로써 중공 섬유 멤브레인을 컨디셔닝하고, 이어서 물로 헹구고, 이어서 공기 건조 후 멸균시키는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 방법.
39. 안정화제가 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 이르가녹스 5057, 이르가녹스 245, N-페닐-2-나프틸 아민, 토코트리에놀, α-토코페롤, 및 이들의 임의의 조합인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 방법.
40. 스핀 매스가 2 ppm 내지 7 ppm의 안정화제를 포함하는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 방법.
41. 스핀 매스를 75-80℃로 가열하는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 방법.
42. 중앙-제어 침전 유체가 중앙-제어 침전 유체의 총 중량 기준으로 50 wt% DMAC 및 50 wt% 물로 이루어진 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 방법.
43. 튜브-인-오리피스 방사구의 온도를 상기 압출 동안 35-45℃에서 유지하는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 방법.
44. 튜브-인-오리피스 방사구의 온도를 상기 압출 동안 38-42℃에서 유지하는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 방법.
45. 상기 압출 후, 중공 섬유 멤브레인을 침전조로의 도입 전에 200-600 mm의 침전 갭을 통해 안내하는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 방법.
46. 침전 갭이 약 600 mm인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 방법.
47. 플루오로중합체 첨가제가 SMM1인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 방법.
48. SMM1을, 스핀 매스의 총 중량을 기준으로, 0.4 wt% 내지 1.9 wt% SMM1의 농도로 스핀 매스에 첨가하는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 방법.
49. SMM1을, 스핀 매스의 총 중량을 기준으로, 0.8 wt% 내지 1.6 wt%의 농도로 스핀 매스에 첨가하는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 방법.
50. SMM1을, 스핀 매스의 총 중량을 기준으로, 0.9 wt% 내지 1.3 wt%의 농도로 스핀 매스에 첨가하는 것인, 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면의 방법.
51. 본 발명은 또한 혈액투석 방법에 관한 것이며, 방법은, 혈액을 임의의 상기 또는 하기 실시양태/특징/측면에 기초한 본 발명의 투석 필터의 제1 챔버를 통해 통과시켜 혈액이 중공 섬유 멤브레인의 제1 측면과 접촉하도록 하는 단계; 및 투석 용액을 투석 필터의 제2 챔버를 통해 통과시켜 투석 용액이 다공성 비대칭 멤브레인과 같은 멤브레인의 반대쪽 제2 측면과 접촉하도록 하여 혈액으로부터 노폐물을 제거하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 챔버는 중공 섬유 멤브레인의 내부에 있고, 제2 챔버는 중공 섬유 멤브레인과 투석 필터의 내벽 사이에 있다.
본 발명은 문장 및/또는 단락으로 기재된 바와 같은 상기 및/또는 하기의 이들 다양한 특징 또는 실시양태의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 본원에서의 개시된 특징의 임의의 조합은 본 발명의 부분으로 고려되며 조합가능한 특징에 대한 제한이 의도되지 않는다.
출원인들은 본 개시내용에 인용된 모든 참조문헌의 전체 내용을 구체적으로 포함한다. 또한, 양, 농도, 또는 다른 값 또는 파라미터가 범위, 바람직한 범위, 또는 바람직한 상한 값 및 바람직한 하한 값의 목록으로서 주어지는 경우, 이는, 범위가 별도로 개시되는지 여부에 관계없이, 임의의 범위 상한 또는 바람직한 값과 임의의 범위 하한 또는 바람직한 값의 임의의 쌍으로부터 형성된 모든 범위를 구체적으로 개시하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 수치의 범위가 언급되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 범위는 그의 종점, 및 범위 내의 모든 정수 및 분수를 포함하도록 의도된다. 본 발명의 범주는 범위를 정의할 때 언급된 구체적 값으로 제한되도록 의도되지 않는다.
본 발명의 다른 실시양태는 본 명세서 및 본원에 개시된 본 발명의 실행을 고려하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 고려되며 본 발명의 진정한 범주 및 취지는 하기 청구범위 및 그의 등가물에 의해 나타나는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 단수형으로 언급되고 단어 "a" 또는 "an"이 선행되는 요소 또는 작업은, 해당 배제가 명시적으로 언급되지 않는 한, 복수의 요소 또는 작업을 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 다시 말해서, "a" 또는 "an"은 하나 또는 적어도 하나 또는 하나 초과를 포함한다. 또한, 본 개시내용에서 "하나의 실시양태", "실시양태", 또는 심지어 "바람직한 실시양태"의 언급은, 언급된 특징이 또한 혼입된 추가의 실시양태를 배제하도록 의도되지 않는다.
구체적 실시양태가 본원에서 예시되고 기재되었지만, 동일한 목적을 달성하기 위해 계산된 임의의 배열이 나타낸 구체적 실시양태를 대체할 수 있음을 이해하여야 한다. 본 개시내용은 다양한 실시양태의 임의의 및 모든 개조 또는 변형을 포괄하도록 의도된다. 상기 설명은 제한적 방식이 아닌 예시적 방식으로 이루어진 것임을 이해하여야 한다. 상기 실시양태, 및 본원에 구체적으로 기재되지 않은 다른 실시양태의 조합은 상기 설명을 검토함에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 다양한 실시양태의 범주는 상기 조성, 구조, 및 방법이 사용되는 임의의 다른 응용을 포함한다. 따라서, 하기에 기재되는 청구범위는 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 전체 범주 및 취지에 비추어 해석되어야 한다.
Claims (51)
- 혈액 정화를 위한 중공 섬유 멤브레인이며,
(i) 소수성 베이스 중합체;
(ii) 친수성 중합체;
(iii) 플루오로중합체 첨가제; 및
(iv) 임의로 안정화제
를 포함하고,
여기서 중공 섬유 멤브레인의 내부 표면 상의 플루오린 함량이, X선 광전자 분광측정법 (XPS)에 의해 결정 시, 5 내지 10 원자 % (F)인
중공 섬유 멤브레인. - 제1항에 있어서, 소수성 베이스 중합체가 폴리술폰 (PSF), 폴리에테르술폰 (PES), 폴리(아릴) 에테르술폰 (PAES), 또는 이들의 임의의 조합인 중공 섬유 멤브레인.
- 제1항에 있어서, 친수성 중합체가 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 또는 폴리프로필렌 글리콜 (PPG)을 포함하는 것인 중공 섬유 멤브레인.
- 제1항에 있어서, 플루오로중합체 첨가제가 하기 식을 갖는 표면-개질 거대분자를 포함하며:
FT-[B-(oligo)]n-B-FT
여기서 각각의 B는 우레탄을 포함하고; oligo는 폴리프로필렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드를 포함하고;
각각의 FT는 폴리플루오로유기 기이고;
n은 1 내지 10의 정수인
중공 섬유 멤브레인. - 제1항에 있어서, 안정화제가 존재하고 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 이르가녹스 5057, 이르가녹스 245, N-페닐-2-나프틸 아민, 토코트리에놀, α-토코페롤, 또는 이들의 임의의 조합인 중공 섬유 멤브레인.
- 제1항에 있어서, 2 ppm 내지 7 ppm의 안정화제를 포함하는 중공 섬유 멤브레인.
- 제1항에 있어서, 플루오로중합체 첨가제의 분자량이, 상기 중공 섬유 멤브레인이 100℃에서 6시간 동안 컨디셔닝될 때 상기 중공 섬유 멤브레인 중에 존재하는 상기 플루오로중합체 첨가제의 총 중량을 기준으로 5 wt% 미만만큼 감소하는 것인 중공 섬유 멤브레인.
- 제4항에 있어서, 상기 FT가 1H,1H,2H,2H-퍼플루오로옥탄올이고, 상기 B가 헥사메틸렌 디이소시아네이트 기재의 우레탄이고, 상기 oligo가 상기 폴리프로필렌 옥시드인 중공 섬유 멤브레인.
- 제4항에 있어서, 플루오로중합체 첨가제가 SMM1인 중공 섬유 멤브레인.
- 제1항에 있어서, 중공 섬유 멤브레인의 내부 표면 상의 플루오린 함량이, X선 광전자 분광측정법 (XPS)에 의해 측정 시, 7 내지 10 원자 % (F)인 중공 섬유 멤브레인.
- 제1항에 있어서, 플루오로중합체 첨가제가, 섬유 방사 공정에 의한 형성 후 중공 섬유 멤브레인에 75 wt% 초과로 보유되는 것인 중공 섬유 멤브레인.
- 제1항에 있어서, 중공 섬유 멤브레인의 제타 전위가 7.5의 pH에서 -6.0 mV 내지 +3.0 mV인 중공 섬유 멤브레인.
- 제1항에 있어서, 중공 섬유 멤브레인의 제타 전위가 7.5의 pH에서 -4.0 mV 내지 +2.0 mV인 중공 섬유 멤브레인.
- 제1항에 있어서, 중공 섬유 멤브레인의 접촉각 θ가 60° 내지 70°이고, 중공 섬유 멤브레인의 제타 전위가 7.5의 pH에서 -4.0 mV 내지 +2.0 mV인 중공 섬유 멤브레인.
- 제1항에 있어서, 중공 섬유 멤브레인의 제타 전위 vs 제타 전위 측정의 pH의 곡선의 기울기가 -2.0 미만인 중공 섬유 멤브레인.
- 제1항에 있어서, 중공 섬유 멤브레인의 제타 전위 vs 제타 전위 측정의 pH의 곡선의 기울기가 -1.5 미만인 중공 섬유 멤브레인.
- 제1항에 있어서, 중공 섬유 멤브레인의 제타 전위 vs 제타 전위 측정의 pH의 곡선의 기울기가 -1.0 미만인 중공 섬유 멤브레인.
- 제1항의 중공 섬유 중공 섬유 멤브레인을 포함하는, 혈액투석에서의 사용을 위한 투석 필터.
- 제18항에 있어서, 소수성 베이스 중합체가 폴리술폰을 포함하고, 친수성 중합체가 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 포함하고; 플루오로중합체 첨가제가 하기 화학식을 갖고:
FT-[B-(oligo)]n-B-FT
여기서 각각의 B는 우레탄을 포함하고;
oligo는 폴리프로필렌 옥시드, 폴리에틸렌 옥시드 또는 폴리테트라메틸렌 옥시드를 포함하고;
각각의 FT는 폴리플루오로유기 기이고;
n은 1 내지 10의 정수이고,
투석 필터가 300 ml/min의 혈류량, 500 ml/min의 투석물 유량, 및 0.0 ml/min의 한외여과 속도에서 1.5 m2의 멤브레인 면적 당 적어도 60 ml/min의 β2-마이크로글로불린 (B2M) 클리어런스를 갖고;
투석 필터가 0.01 미만의 알부민 체질 계수를 갖는 것인
투석 필터. - 제19항에 있어서, 플루오로중합체 첨가제가 SMM1인 투석 필터.
- 제19항에 있어서, B2M 클리어런스가 적어도 65 ml/min인 투석 필터.
- 제19항에 있어서, B2M 클리어런스가 적어도 68 ml/min인 투석 필터.
- 제19항에 있어서, 혈액투석 필터인 투석 필터.
- 제19항에 있어서, 중공 섬유 멤브레인이 7.5의 pH에서 0.0 mV 내지 -4.0 mV의 제타 전위를 갖는 것인 투석 필터.
- 제19항에 있어서, 중공 섬유 멤브레인이 7.5의 pH에서 0.0 mV 내지 -2.0 mV의 제타 전위를 갖는 것인 투석 필터.
- 제25항에 있어서, 중공 섬유 멤브레인이 50 내지 70도의 접촉각을 갖는 것인 투석 필터.
- 제18항에 있어서, 전자-빔 (E-빔) 멸균된 투석 필터.
- 제20항에 있어서, 상기 투석 필터가 복수의 중공 섬유 멤브레인을 포함하며, 여기서 상기 B2M 클리어런스는 적어도 65 ml/min이고, 상기 복수는 7.5의 pH에서 0.0 mV 내지 -4.0 mV의 제타 전위를 갖고,
여기서 복수의 중공 섬유 멤브레인의 제타 전위 vs 제타 전위 측정의 pH의 곡선의 기울기는 -2.0 미만인
투석 필터. - 제28항에 있어서, 투석 환자의 치료에서의 사용을 위한 투석 필터.
- 제28항에 있어서, 전자-빔 (E-빔) 멸균된 투석 필터.
- 제28항에 있어서, 알부민 체질 계수가 0.001 미만인 투석 필터.
- 제18항의 투석 필터의 제조 방법이며,
A) 비양성자성 용매, 소수성 베이스 중합체, 친수성 중합체, 및 스핀 매스의 총 중량을 기준으로 0.9% 내지 1.3% w/w 농도의 플루오로중합체 첨가제를 포함하는 스핀 매스를 제조하는 단계;
(B) 상기 스핀 매스를 외부 환형 오리피스로부터 튜브-인-오리피스 방사구를 통해 수용액으로 압출하여 중공 섬유 멤브레인을 형성하는 단계, 및
(C) 중공 섬유 멤브레인을 단리하는 단계
를 포함하고, 여기서 투석 필터는 60% 초과의 베타-2-마이크로글로불린 (B2M) 감소비; 300 ml/min의 혈류량, 500 ml/min의 투석물 유량, 및 0.0 ml/min의 한외여과 속도에서 1.5 m2의 멤브레인 면적 당 적어도 65 ml/min의 β2-마이크로글로불린 (B2M) 클리어런스; 및 혈액투석 모드로 작동 시 0.01 미만의 알부민 체질 계수를 갖는 것인 방법. - 제32항에 있어서, 소수성 베이스 중합체가 폴리술폰 (PSF), 폴리에테르술폰 (PES) 및 폴리(아릴) 에테르술폰 (PAES)이고, 친수성 중합체가 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 폴리비닐알콜 (PVA), 또는 폴리프로필렌옥시드 및 폴리에틸렌옥시드의 공중합체 (PPO-PEO)인 방법.
- 제32항에 있어서, 플루오로중합체 첨가제가 상기 단리 후 중공 섬유 멤브레인에 75 wt% 초과로 보유되는 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 중공 섬유 멤브레인이 7.5의 pH에서 0.0 mV 내지 -2.0 mV의 제타 전위를 갖는 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 중공 섬유 멤브레인이 50 내지 70도의 접촉각을 갖는 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 중공 섬유 멤브레인의 제타 전위 vs 제타 전위 측정의 pH의 곡선의 기울기가 -2.0 미만인 방법.
- 제32항에 있어서, 스핀 매스를 65-80℃의 온도로 가열하고; 상기 압출을 디메틸아세트아미드 (DMAC) 및 물의 혼합물로 이루어진 중앙-제어 침전 유체를 사용하여 수행하고; 상기 단리 후, 중공 섬유 멤브레인을 포화 스팀에 노출시킴으로써 중공 섬유 멤브레인을 컨디셔닝하고, 이어서 물로 헹구고, 이어서 공기 건조 후 멸균시키는 것인 방법.
- 제38항에 있어서, 안정화제가 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 이르가녹스 5057, 이르가녹스 245, N-페닐-2-나프틸 아민, 토코트리에놀, α-토코페롤, 및 이들의 임의의 조합인 방법.
- 제39항에 있어서, 스핀 매스가 2 ppm 내지 7 ppm의 안정화제를 포함하는 것인 방법.
- 제38항에 있어서, 스핀 매스를 75-80℃로 가열하는 것인 방법.
- 제38항에 있어서, 중앙-제어 침전 유체가 중앙-제어 침전 유체의 총 중량 기준으로 50 wt% DMAC 및 50 wt% 물로 이루어진 것인 방법.
- 제38항에 있어서, 튜브-인-오리피스 방사구의 온도를 상기 압출 동안 35-45℃에서 유지하는 것인 방법.
- 제43항에 있어서, 튜브-인-오리피스 방사구의 온도를 상기 압출 동안 38-42℃에서 유지하는 것인 방법.
- 제38항에 있어서, 상기 압출 후, 중공 섬유 멤브레인을 침전조로의 도입 전에 200-600 mm의 침전 갭을 통해 안내하는 것인 방법.
- 제45항에 있어서, 침전 갭이 약 600 mm인 방법.
- 제38항에 있어서, 플루오로중합체 첨가제가 SMM1인 방법.
- 제47항에 있어서, SMM1을, 스핀 매스의 총 중량을 기준으로, 0.4 wt% 내지 1.9 wt% SMM1의 농도로 스핀 매스에 첨가하는 것인 방법.
- 제47항에 있어서, SMM1을, 스핀 매스의 총 중량을 기준으로, 0.8 wt% 내지 1.6 wt%의 농도로 스핀 매스에 첨가하는 것인 방법.
- 제47항에 있어서, SMM1을, 스핀 매스의 총 중량을 기준으로, 0.9 wt% 내지 1.3 wt%의 농도로 스핀 매스에 첨가하는 것인 방법.
- 혈액투석 방법이며, 혈액을 제28항의 투석 필터의 제1 챔버를 통해 통과시켜 혈액이 중공 섬유 멤브레인의 제1 측면과 접촉하도록 하는 단계; 및 투석 용액을 투석 필터의 제2 챔버를 통해 통과시켜 투석 용액이 중공 섬유 멤브레인의 반대쪽 제2 측면과 접촉하도록 하여 혈액으로부터 노폐물을 제거하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 챔버는 중공 섬유 멤브레인의 내부에 있고, 제2 챔버는 중공 섬유 멤브레인과 투석 필터의 내벽 사이에 있는 것인 방법.
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