KR20230066040A - 만성 림프구성 백혈병을 치료하기 위한 cd3 및 cd20에 대한 이중특이적 항체 - Google Patents
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Abstract
CD3 및 CD20에 결합하는 이중특이적 항체를 사용하여 인간 대상체에서 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 임상 치료하는 방법이 제공된다.
Description
본 발명은 CD3 및 CD20 둘 다를 표적화하는 이중특이적 항체 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료에서의 이러한 항체의 용도에 관한 것이다. 유리한 치료 요법이 또한 제공된다.
만성 림프구성 백혈병 (CLL)은 골수에서의 미성숙 림프구의 비제어된 증식으로부터 기원하고 혈액에서의 순환 종양 세포를 수반하는 B-세포 악성종양이다. CLL은 골수, 혈액 및 림프성 기관, 예컨대 림프절 및 비장에서의 클론 CD5+CD19+CD20+CD23+ B 세포의 축적을 특징으로 한다 (Zenz et al., Nat Rev Cancer 2010;10:37-50). CLL은 종종 느리게 성장하는 암이다. CLL은 주로 진단 시점에 중앙 연령이 70세인 노인의 질환이다. CLL은 서구 국가의 성인에서 가장 흔한 백혈병으로, 미국에서 모든 백혈병의 대략 25% 내지 30%를 차지하며, 추정컨대 20,720건의 새로운 사례 및 3,930건의 사망이 발생한다 (Siegel et al., CA Cancer J Clin 2019;69:7-34). 전세계적으로, 연간 대략 105,000건의 사례가 발생하며, 이 중 35,000건은 사망이다 (Global Burden of Disease Cancer, Fitzmaurice et al., JAMA Oncol 2018;4:1553-68).
대조적으로, 림프종은 골수 밖의 기관에서 림프구의 비제어된 증식으로부터 기원한다. 일부 림프종에서는 골수에도 또한 종양 세포 침윤이 있을 수 있다. 림프종 세포는 통상적으로 말초 혈액에서 나타나지 않을 것이다. CD20의 발현은 정상 말초 B 세포 또는 다른 악성 NHL 상에서보다 CLL 상에서 더 낮은 것으로 관찰되었다 (Almasri et al., Am J Hematol 1992:40:259-63; Pedersen et al., Blood 2002; 99:1314-9; Prevodnik et al., Diagn Pathol 2011;6:33; Olejniczak et al., Immunol Invest 2006;35:93-114; Ginaldi et al., J Clin Pathol 1998;51:364-9; D'Arena et al., Am J Hematol 2000;64:275-81).
새로 진단된 CLL을 갖는 대부분의 환자는 무증상 질환을 나타내고, 요법 없이 모니터링될 수 있다. 증후성 또는 고위험 질환의 경우에, 표준 관리는 세포독성 화학요법 (즉, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 벤다무스틴 또는 클로람부실)을 항-CD20 모노클로날 항체 (즉, 리툭시맙 또는 오비누투주맙)와 조합하여 포함한다 (Goede et al., N Engl J Med 2014;370-1101-10; Hallek et al., Lancet 2010;376:1164-74). CLL에 대한 치료가 이들 화학-면역요법에 의해 혁신되어 왔지만, 낮은 독성 프로파일을 갖는 신규 작용제는 이들 고도로 독성이고 집중적인 요법의 대체체로서 특히 중요하다.
최근 수년간, 화학요법-무함유 요법, 예컨대 이브루티닙 플러스 리툭시맙 (Burger et al., Ann Intern Med 2015;163:461-4), 베네토클락스 플러스 리툭시맙 (Seymour et al., N Engl J Med 2018;378:1107-20), 베네토클락스 플러스 오비누투주맙 (Fisher et al. N Engl J Med; 2019;380(23):2225-36), 이브루티닙 플러스 베네토클락스 (Niemann et al., Blood 2019;134:4292; Tam et al., 2019 ASH Annual Meeting; December 7 to 10, 2019; Orlando, FL. Abstract 35. bit.ly/2RvawBV) 및 아칼라브루티닙 단독 또는 오비누투주맙과의 조합 (Khan et al., Future Oncol; 2019;15(6):579-89)은 새로 진단된 CLL 및 재발성/불응성 CLL 둘 다에서 유망한 결과를 나타냈다. 이들 이점에도 불구하고, CLL은 줄기 세포 이식에 의한 공격적 요법 밖의 불치성 질환으로 남아있다. 특히, 이브루티닙 및 베네토클락스의 조합으로부터 초기 재발하였거나 또는 표적화 요법에 대해 불내성인 환자는 유의한 미충족 의료 필요를 제기한다. 종합하면, CLL 환자, 특히 이브루티닙 또는 베네토클락스 치료 중에 초기 재발하였거나 또는 표적 요법에 대해 불내성인 환자는 매우 제한된 옵션을 갖는다.
CLL 환자, 예를 들어 현재 이용가능한 요법 후에 재발하였거나 또는 그에 대해 불내성인 환자에 대한 치료 옵션과 관련하여 미충족 필요가 남아있다.
CD3 및 CD20에 결합하는 이중특이적 항체, 특히 유리한 임상 치료 요법을 투여함으로써 CLL을 갖는 인간 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
한 측면에서, 인간 대상체에서 CLL, 예를 들어 재발성 및/또는 불응성 CLL을 치료하는 방법으로서, 대상체에게
(i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 가변 중쇄 (VH) 영역 및 가변 경쇄 (VL) 영역을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 6의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 7의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 13의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 14의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제2 결합 아암
을 포함하는 이중특이적 항체 (예를 들어, 엡코리타맙)의 유효량을 (예를 들어, 피하로) 투여하는 것을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 28-일 주기로 12-60 mg 범위의 용량으로 투여되는 것인 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 12 mg, 24 mg, 48 mg 또는 60 mg의 용량 (또는 약 12 mg, 24 mg, 48 mg 또는 60 mg의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 12 mg의 용량 (또는 약 12 mg의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 24 mg의 용량 (또는 약 24 mg의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 48 mg의 용량 (또는 약 48 mg의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 60 mg의 용량 (또는 약 60 mg의 용량)으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는, 예를 들어 2.5회의 28-일 주기 동안 매주 1회 (즉, 제1주기의 제15일 및 제22일 및 제2주기-제3주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에) 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는, 예를 들어 6회의 28-일 주기 동안 매주 투여 후 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 격주 투여 후 4주마다 1회 투여된다. 추가 실시양태에서, 이중특이적 항체의 초회 용량 (예를 들어, 0.05-0.35 mg, 예를 들어 0.16 mg 또는 약 0.16 mg)은 24 mg 또는 48 mg의 매주 용량을 투여하기 2주 전에 투여된다. 추가 실시양태에서, 초회 용량은 중간 용량 1주 전에 투여되고, 중간 용량은 24 mg 또는 48 mg의 제1 매주 용량 1주 전에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 투여되며, 여기서
a) 제1주기에서, 초회 용량 (예를 들어, 0.05-0.35 mg, 예를 들어 0.16 mg 또는 약 0.16 mg)이 제1일에 투여되고, 중간 용량 (예를 들어, 0.6-1.2 mg, 예를 들어 0.8 mg 또는 약 0.8 mg)이 제8일에 투여되고, 12-60 mg (예를 들어, 12 mg, 24 mg, 48 mg 또는 60 mg)의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 12-60 mg (예를 들어, 12 mg, 24 mg, 48 mg 또는 60 mg)의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 12-60 mg (예를 들어, 12 mg, 24 mg, 48 mg 또는 60 mg)의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 12-60 mg (예를 들어, 12 mg, 24 mg, 48 mg 또는 60 mg)의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 BTK 억제제에 대해 불내성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 2차의 선행 항신생물 요법을 받았으며, 예를 들어 여기서 2차의 선행 항신생물 요법 중 적어도 1차는 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙을 사용한 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체의 CLL은 BTK 억제제 (예를 들어, 이브루티닙 또는 아칼라브루티닙)에 대해 불응성이다. 추가 실시양태에서, 대상체의 CLL은 BTK 억제제 (이브루티닙)를 사용한 치료 동안 재발하였다. 추가 실시양태에서, 대상체는 2차의 선행 항신생물 요법을 받은 후에 불응성 및/또는 재발성 CLL을 갖는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 시토카인 방출 증후군 (CRS)에 대한 예방으로 치료된다. 일부 실시양태에서, 예방은, 예를 들어 이중특이적 항체와 동일한 날에 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니솔론, 예를 들어 100 mg의 용량, 또는 경구 용량을 포함한 그의 등가물)를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 이중특이적 항체를 투여한 후 제2, 제3 및 제4 일째에 추가로 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 주사에 대한 반응을 감소시키기 위해 예비투약, 예컨대 항히스타민제 (예를 들어, 디펜히드라민, 정맥내로 또는 경구로, 예를 들어 50 mg의 용량, 또는 그의 등가물)를 투여받고/거나 해열제 (예를 들어, 아세트아미노펜, 예를 들어 560-1000 mg의 용량)를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 예비투약은 이중특이적 항체와 동일한 날에 투여된다.
일부 실시양태에서, 예방 및 예비투약은 제1주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 예방은 제1주기에서 이중특이적 항체의 마지막 투여 후에 대상체가 등급 1 초과의 CRS를 경험하는 경우에, 제2주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 예방은 이전 주기의 이중특이적 항체의 마지막 투여에서 대상체가 등급 1 초과의 CRS를 경험하는 경우에, 후속 주기에서 계속된다. 추가 실시양태에서, 예비투약은 제2주기 동안 투여된다. 추가 실시양태에서, 예비투약은 후속 주기 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체에서 등급 1 CRS가 발생하는 경우에, 대상체는 해열제 및 수화로 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 등급 2 CRS가 발생하는 경우에, 대상체는 토실리주맙 및/또는 덱사메타손 또는 그의 등가의 메틸프레드니솔론으로 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 등급 3 CRS가 발생하는 경우에, 대상체는 토실리주맙 및 덱사메타손 (예를 들어, 10-20 mg의 용량 또는 그의 등가의 메틸프레드니솔론, 예를 들어 6시간마다 1회 투여됨)으로 치료된다. 추가 실시양태에서, 대상체에서 등급 4 CRS가 발생하는 경우에, 대상체는 토실리주맙 및 메틸프레드니솔론 (예를 들어, 1000 mg/일의 용량)으로 치료된다. 추가 실시양태에서, 대상체가 토실리주맙에 반응하지 않는 경우에, 토실리주맙은 실툭시맙으로 전환된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 종양 용해 증후군 (TLS)에 대한 예방을 투여받는다. 일부 실시양태에서, TLS에 대한 예방은 이중특이적 항체의 투여 전에 1종 이상의 요산 감소제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알로퓨리놀 및 라스부리카제가 요산 감소제로서 투여된다. 추가 실시양태에서, 알로퓨리놀은 이중특이적 항체의 투여 적어도 72시간 전에 투여된다. 추가 실시양태에서, 라스부리카제는 알로퓨리놀의 투여 후 및 이중특이적 항체의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 TLS의 징후를 나타내는 경우에, 지지적 요법, 예컨대 라스부리카제 및/또는 알로퓨리놀이 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법으로 치료된 대상체는, 예를 들어 iwCLL 반응 기준에 의해 정의된 바와 같은 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환을 달성한다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 항원-결합 영역은 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 4, 서열 GTN 및 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하고; 제2 항원-결합 영역은 각각 서열식별번호: 8, 9 및 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 11, 서열 DAS 및 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 항원-결합 영역은 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하고; 제2 항원-결합 영역은 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 결합 아암은 인간화 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,λ (람다) 항체로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제2 결합 아암은 인간 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,κ (카파) 항체로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 인간 IgG1 불변 영역을 갖는 전장 항체이다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 불활성 Fc 영역, 예를 들어 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 위치 L234, L235 및 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산이 각각 F, E 및 A인 Fc 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 이중특이적 항체 형성을 촉진하는 치환을 포함하며, 예를 들어 여기서 제1 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산은 L이고, 제2 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산은 R이거나, 또는 그 반대의 경우이다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 불활성 Fc 영역 (예를 들어, L234, L235 및 D265에서의 치환 (예를 들어, L234F, L235E 및 D265A)) 및 이중특이적 항체 형성을 촉진하는 치환 (예를 들어, F405L 및 K409R) 둘 다를 갖는다. 추가 실시양태에서, 이중특이적 항체는 서열식별번호: 19 및 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 각각 서열식별번호: 24 및 25에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 (또는 그로 이루어진) 제1 중쇄 및 제1 경쇄, 및 각각 서열식별번호: 26 및 27에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 (또는 그로 이루어진) 제2 중쇄 및 제2 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 엡코리타맙 또는 그의 바이오시밀러이다.
도 1A-1C는 CLL 환자 (좌측 패널) 및 건강한 공여자 (우측 패널)로부터 수득된 PBMC에서 CD4+ (도 1A) 및 CD8+ (도 1B) T 세포 활성화, 뿐만 아니라 B 세포 생존율 (도 1C)에 대한 엡코리타맙의 효과를 보여주는 일련의 그래프이다. 제시된 데이터는 시험된 3명의 공여자 중 1명의 대표적인 공여자로부터의 이중 웰의 백분율 ± SD이다. 좌측의 패널은 CLL 환자로부터의 PBMC에 대한 결과 (CFSE-음성)를 보여주고, 우측의 패널은 건강한 공여자 PBMC에 대한 결과 (CFSE-양성)를 보여준다. 채워진 원형은 엡코리타맙을 나타내고, 빈 정사각형은 CD3-특이적 아암 및 대조군 (비-결합) 아암을 함유하는 대조군 이중특이적 항체를 나타내고, 빈 삼각형은 CD20-특이적 아암 및 대조군 (비-결합) 아암을 함유하는 대조군 이중특이적 항체를 나타낸다.
도 2는 임상 시험 설계의 개략도이다. *추가의 용량 수준 (더 높은 또는 더 낮은 수준)이 탐구될 수 있다. MTD: 최대 허용 용량, RP2D: R/R CLL 대상체에서의 권장 2상 용량.
도 2는 임상 시험 설계의 개략도이다. *추가의 용량 수준 (더 높은 또는 더 낮은 수준)이 탐구될 수 있다. MTD: 최대 허용 용량, RP2D: R/R CLL 대상체에서의 권장 2상 용량.
정의
본원에 사용된 용어 "이뮤노글로불린"은 두 쌍의 폴리펩티드 쇄, 즉 한 쌍의 저분자량 경쇄 (L) 및 한 쌍의 중쇄 (H)로 이루어져 있으며, 4개 모두가 디술피드 결합에 의해 상호-연결된 것인, 구조적으로 관련된 당단백질의 부류를 지칭한다. 이뮤노글로불린의 구조는 잘 특징화되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)] 참조). 간략하게, 각각의 중쇄는 전형적으로 중쇄 가변 영역 (본원에서 VH 또는 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역 (본원에서 CH 또는 CH로 약칭됨)으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 전형적으로 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 힌지 영역은 중쇄의 CH1 및 CH2 도메인 사이의 영역이고, 고도로 가요성이다. 힌지 영역 내의 디술피드 결합은 IgG 분자 내의 2개의 중쇄 사이의 상호작용의 일부이다. 각각의 경쇄는 전형적으로 경쇄 가변 영역 (본원에서 VL 또는 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역 (본원에서 CL 또는 CL로 약칭됨)으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 전형적으로 1개의 도메인, CL로 구성된다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역 (FR)으로 불리는 보다 보존된 영역이 산재되어 있는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로도 또한 불리는 초가변성 영역 (또는 서열 및/또는 구조적으로 정의된 루프의 형태에 있어서 초가변적일 수 있는 초가변 영역)으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 전형적으로 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 (또한 문헌 [Chothia and Lesk J Mol Biol 1987;196:90117] 참조). 달리 언급되지 않는 한 또는 문맥에 의해 모순되지 않는 한, 본원의 CDR 서열은 IMGT 규칙에 따라 확인된다 (Brochet X., Nucl Acids Res 2008;36:W503-508; Lefranc MP., Nucl Acids Res 1999;27:209-12; www.imgt.org/). 달리 언급되지 않는 한 또는 문맥에 의해 모순되지 않는 한, 불변 영역 내의 아미노산 위치에 대한 언급은 EU-넘버링에 따른다 (Edelman et al., PNAS. 1969; 63:78-85; Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. 1991 NIH Publication No. 91-3242). 예를 들어, 서열식별번호: 15는 IgG1 중쇄 불변 영역의 EU 넘버링에 따른 아미노산 위치 118-447을 제시한다.
본원에 사용된 용어 "위치...에 상응하는 아미노산"은 인간 IgG1 중쇄 내의 아미노산 위치 번호를 지칭한다. 다른 이뮤노글로불린 내의 상응하는 아미노산 위치는 인간 IgG1과의 정렬에 의해 찾을 수 있다. 따라서, 또 다른 서열 내의 아미노산 또는 절편"에 상응하는" 한 서열 내의 아미노산 또는 절편은, 표준 서열 정렬 프로그램, 예컨대 ALIGN, ClustalW 또는 유사한 것을 전형적으로 디폴트 설정으로 사용하여 다른 아미노산 또는 절편과 정렬되고, 인간 IgG1 중쇄에 대해 적어도 50%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 것이다. 서열 또는 서열 내의 절편을 정렬함으로써 본 발명에 따른 아미노산 위치에 상응하는 서열 내의 위치를 결정하는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있다.
본원에 사용된 용어 "항체" (Ab)는 본 발명의 문맥에서 전형적인 생리학적 조건 하에 유의한 기간, 예컨대 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 12시간, 약 24시간 이상, 약 48시간 이상, 약 3, 4, 5, 6, 7일 이상 등의 반감기 또는 임의의 다른 관련된 기능적으로-정의된 기간 (예컨대 항원에 대한 항체 결합과 연관된 생리학적 반응을 유도, 촉진, 증진 및/또는 조정하는 데 충분한 시간 및/또는 항체가 이펙터 활성을 동원하는 데 충분한 시간)으로 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는 이뮤노글로불린 분자를 지칭한다. 이뮤노글로불린 분자의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 용어 항체는, 달리 명시되지 않는 한, 또한 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체 (mAb), 항체-유사 폴리펩티드, 키메라 항체 및 인간화 항체를 포괄한다. 생성된 항체는 임의의 이소형을 보유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항체 단편" 또는 "항원-결합 단편"은 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하고, 임의의 공지된 기술, 예컨대 효소적 절단, 펩티드 합성 및 재조합 기술에 의해 생성될 수 있는 이뮤노글로불린 분자의 단편을 지칭한다. 항체 단편의 예는 (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab' 또는 Fab 단편, 또는 WO2007059782 (젠맙(Genmab))에 기재된 바와 같은 1가 항체; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 본질적으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 본질적으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 본질적으로 이루어지고 또한 도메인 항체 (Holt et al.; Trends Biotechnol 2003;21:484-90)로 불리는 dAb 단편 (Ward et al., Nature 1989;341: 54446); (vi) 낙타류 또는 나노바디 (Revets et al.; Expert Opin Biol Ther 2005;5:111-24) 및 (vii) 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다. 추가로, Fv 단편의 2개의 도메인인 VL 및 VH는 개별 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 재조합 방법을 사용하여, VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자를 형성한 단일 단백질 쇄 (단일 쇄 항체 또는 단일 쇄 Fv (scFv)로 공지됨, 예를 들어 문헌 [Bird et al., Science 1988;242:42326 및 Huston et al., PNAS 1988;85:587983] 참조)로 제조될 수 있게 하는 합성 링커에 의해 연결될 수 있다. 이러한 단일 쇄 항체는 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥에 의해 명확하게 나타내지 않는 한 용어 항체 단편 내에 포괄된다.
본원에 사용된 용어 "항체-결합 영역" 또는 "항원-결합 영역"은 항원과 상호작용하고 VH 및 VL 영역 둘 다를 포함하는 영역을 지칭한다. 본원에 사용된 경우의 용어 항체는 단일특이적 항체뿐만 아니라, 다수의, 예컨대 2개 이상, 예를 들어 3개 이상의 상이한 항원-결합 영역을 포함하는 다중특이적 항체를 지칭한다. 용어 항원-결합 영역은, 달리 언급되지 않는 한 또는 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는 한, 항원-결합 단편인, 즉 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 단편을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이소형"은 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 코딩되는 이뮤노글로불린 부류 (예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgD, IgA, IgE 또는 IgM)를 지칭한다. 특정한 이소형, 예를 들어 IgG1이 언급되는 경우에, 용어는 특정 이소형 서열, 예를 들어 특정한 IgG1 서열로 제한되는 것이 아니라, 항체가 다른 이소형보다 그 이소형, 예를 들어 IgG1에 대해 서열이 더 가깝다는 것을 나타내는데 사용된다. 따라서, 예를 들어 IgG1 항체는 불변 영역에 변이를 포함할 수 있는 자연-발생 IgG1 항체의 서열 변이체일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "이중특이적 항체" 또는 "bs" 또는 "bsAb"는 상이한 항체 서열에 의해 정의되는 2개의 상이한 항원-결합 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 이중특이적 항체는 임의의 포맷일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "절반 분자", "Fab-아암" 및 "아암"은 1개의 중쇄-경쇄 쌍을 지칭한다.
이중특이적 항체가 제1 모 항체"로부터 유래된" 절반-분자 항체 및 제2 모 항체"로부터 유래된" 절반-분자 항체를 포함하는 것으로 기재되는 경우에, 용어 "로부터 유래된"은 이중특이적 항체가 임의의 공지된 방법에 의해 각각의 상기 제1 및 제2 모 항체로부터의 상기 절반-분자를 상기 이중특이적 항체로 재조합함으로써 생성되었다는 것을 나타낸다. 이러한 문맥에서, "재조합"은 임의의 특정한 재조합 방법에 의해 제한되는 것으로 의도되지 않고, 따라서 예를 들어 절반-분자 교환 (또한 "제어된 Fab-아암 교환"으로도 공지됨)에 의한 재조합, 뿐만 아니라 핵산 수준에서의 재조합 및/또는 동일한 세포에서의 2개의 절반-분자의 공동-발현을 통한 재조합을 포함한, 본원에 기재된 이중특이적 항체를 생산하는 모든 방법을 포함한다.
항체와 관련하여 본원에 사용된 용어 "전장"은 항체가 단편이 아니라 자연에서 특정한 이소형에 대해 정상적으로 발견되는 그 이소형의 모든 도메인, 예를 들어 IgG1 항체의 경우 VH, CH1, CH2, CH3, 힌지, VL 및 CL 도메인을 함유하는 것을 나타낸다. 전장 항체는 조작될 수 있다. "전장" 항체의 예는 엡코리타맙이다.
본원에 사용된 용어 "Fc 영역"은 이뮤노글로불린의 2개의 중쇄의 Fc 서열로 이루어진 항체 영역을 지칭하며, 여기서 상기 Fc 서열은 적어도 힌지 영역, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "제1 및 제2 CH3 영역 사이의 이종이량체 상호작용"은 제1-CH3/제2-CH3 이종이량체 단백질에서 제1 CH3 영역과 제2 CH3 영역 사이의 상호작용을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "제1 및 제2 CH3 영역의 동종이량체 상호작용"은 제1-CH3/제1-CH3 동종이량체 단백질에서 제1 CH3 영역과 또 다른 제1 CH3 영역 사이의 상호작용 및 제2-CH3/제2-CH3 동종이량체 단백질에서 제2 CH3 영역과 또 다른 제2 CH3 영역 사이의 상호작용을 지칭한다.
미리 결정된 항원에 대한 항체의 결합과 관련하여 본원에 사용된 용어 "결합"은 전형적으로, 예를 들어 항체를 리간드로서 사용하고 항원을 분석물로서 사용하여 옥테트(Octet) HTX 기기에서 생물층 간섭측정법 (BLI) 기술에 의해 결정하였을 때, 약 10-6 M 이하, 예를 들어 10-7 M 이하, 예컨대 약 10-8 M 이하, 예컨대 약 10-9 M 이하, 약 10-10 M 이하 또는 약 10-11 μM 또는 심지어 그 미만의 KD에 상응하는 친화도로 결합하는 것을 지칭하며, 여기서 항체는 미리 결정된 항원 또는 밀접하게 관련된 항원 이외의 다른 비-특이적 항원 (예를 들어, BSA, 카세인)에 대한 그의 결합의 KD보다 적어도 10배 더 낮은, 예컨대 적어도 100배 더 낮은, 예를 들어 적어도 1,000배 더 낮은, 예컨대 적어도 10,000배 더 낮은, 예를 들어 적어도 100,000배 더 낮은 KD에 상응하는 친화도로 미리 결정된 항원에 결합한다. 결합의 KD가 더 낮을 때의 양은 항체의 KD에 의존하므로, 항체의 KD가 매우 낮은 경우에는, 항원에 대한 결합의 KD가 비-특이적 항원에 대한 결합의 KD보다 더 낮을 때의 양이 적어도 10,000배일 수 있다 (즉, 항체는 고도로 특이적임).
본원에 사용된 용어 "KD" (M)는 특정한 항체-항원 상호작용의 해리 평형 상수를 지칭한다. 본원에 사용된 친화도 및 KD는 반비례 관계가 있으며, 즉 보다 높은 친화도는 보다 낮은 KD를 지칭하는 것으로 의도되고, 보다 낮은 친화도는 보다 높은 KD를 지칭하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "단리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 추가로, CD20 및 CD3에 특이적으로 결합하는 단리된 이중특이적 항체는 CD20 또는 CD3에 특이적으로 결합하는 단일특이적 항체가 실질적으로 없다.
본원에 사용된 용어 "CD3"은 T-세포 보조-수용체 단백질 복합체의 일부이고 4개의 별개의 쇄로 구성된 인간 분화 클러스터 3 단백질을 지칭한다. CD3은 또한 다른 종에서 발견되고, 따라서 용어 "CD3"은 문맥에 의해 모순되지 않는 한 인간 CD3으로 제한되지 않는다. 포유동물에서, 복합체는 CD3γ (감마) 쇄 (인간 CD3γ 쇄 유니프롯KB(UniProtKB)/스위스-프롯(Swiss-Prot) 번호 P09693 또는 시노몰구스 원숭이 CD3γ 유니프롯KB/스위스-프롯 번호 Q95LI7), CD3δ (델타) 쇄 (인간 CD3δ 유니프롯KB/스위스-프롯 번호 P04234 또는 시노몰구스 원숭이 CD3δ 유니프롯KB/스위스-프롯 번호 Q95LI8), 2개의 CD3ε (엡실론) 쇄 (인간 CD3ε 유니프롯KB/스위스-프롯 번호 P07766, 서열식별번호: 28; 시노몰구스 CD3ε 유니프롯KB/스위스-프롯 번호 Q95LI5; 또는 레서스 CD3ε 유니프롯KB/스위스-프롯 번호 G7NCB9) 및 CD3ζ-쇄 (제타) 쇄 (인간 CD3ζ 유니프롯KB/스위스-프롯 번호 P20963, 시노몰구스 원숭이 CD3ζ 유니프롯KB/스위스-프롯 번호 Q09TK0)를 함유한다. 이들 쇄는 T-세포 수용체 (TCR)로 공지된 분자와 회합하고, T 림프구에서 활성화 신호를 생성한다. TCR 및 CD3 분자는 함께 TCR 복합체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "CD3 항체" 또는 "항-CD3 항체"는 항원 CD3, 특히 인간 CD3ε (엡실론)에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다.
용어 "인간 CD20" 또는 "CD20"은 인간 CD20 (유니프롯KB/스위스-프롯 번호 P11836, 서열식별번호: 29)을 지칭하고, 종양 세포를 포함한 세포에 의해 자연적으로 발현되거나 또는 CD20 유전자 또는 cDNA로 형질감염된 세포 상에서 발현되는 CD20의 임의의 변이체, 이소형 및 종 상동체를 포함한다. 종 상동체는 레서스 원숭이 CD20 (마카카 물라타(macaca mulatta); 유니프롯KB/스위스-프롯 번호 H9YXP1) 및 시노몰구스 원숭이 CD20 (마카카 파시쿨라리스(macaca fascicularis); 유니프롯KB 번호 G7PQ03)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "CD20 항체" 또는 "항-CD20 항체"는 항원 CD20, 특히 인간 CD20에 특이적으로 결합하는 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "CD3xCD20 항체", "항-CD3xCD20 항체", "CD20xCD3 항체" 또는 "항-CD20xCD3 항체"는, 하나는 항원 CD20에 특이적으로 결합하고 하나는 CD3에 특이적으로 결합하는 2개의 상이한 항원-결합 영역을 포함하는 이중특이적 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "듀오바디-CD3xCD20"은 각각 서열식별번호: 24 및 서열식별번호: 25에 정의된 바와 같은 제1 중쇄 및 경쇄 쌍을 포함하고 서열식별번호: 26 및 서열식별번호: 27에 정의된 바와 같은 제2 중쇄 및 경쇄 쌍을 포함하는 IgG1 이중특이적 CD3xCD20 항체를 지칭한다. 제1 중쇄 및 경쇄 쌍은 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하는 영역을 포함하고, 제2 중쇄 및 경쇄 쌍은 인간 CD20에 결합하는 영역을 포함한다. 제1 결합 영역은 서열식별번호: 6 및 7에 의해 정의된 바와 같은 VH 및 VL 서열을 포함하고, 제2 결합 영역은 서열식별번호: 13 및 14에 의해 정의된 바와 같은 VH 및 VL 서열을 포함한다. 이러한 이중특이적 항체는 WO 2016/110576에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
항체는 또한 본원에 제공된 바와 같은 실시예의 항체의 중쇄, 경쇄, VL 영역, VH 영역 또는 1개 이상의 CDR의 기능적 변이체를 포함한다. 항체와 관련하여 사용되는 중쇄, 경쇄, VL, VH 또는 CDR의 기능적 변이체는 여전히 항체가 "참조" 및/또는 "모" 항체의 기능적 특색, 예컨대 CD20 및/또는 CD3의 특정한 에피토프에 대한 친화도 및/또는 특이성/선택성, Fc 불활성 및 PK 파라미터, 예컨대 반감기, Tmax, Cmax의 적어도 상당한 비율 (적어도 약 90%, 95% 또는 그 초과)을 보유하도록 한다. 이러한 기능적 변이체는 전형적으로 모 항체에 대한 유의한 서열 동일성을 보유하고/거나 중쇄 및 경쇄의 실질적으로 유사한 길이를 갖는다. 2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려한, 서열에 의해 공유되는 동일한 위치의 수의 함수이다 (즉, % 상동성 = 동일한 위치의 #/위치의 총 # x 100). 2개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은, 예를 들어 PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여, ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 혼입된 문헌 [E. Meyers and W. Miller, Comput. Appl. Biosci 4, 11-17(1988)]의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다. 추가로, 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 문헌 [Needleman and Wunsch, J. Mol. Biol. 48, 444-453 (1970)] 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다. 예시적인 변이체는 주로 보존적 치환에 의해 모 항체 서열의 중쇄 및/또는 경쇄, VH 및/또는 VL 및/또는 CDR 영역과 상이한 것을 포함하며; 예를 들어, 변이체 내의 치환 중 10개, 예컨대 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1개는 보존적 아미노산 잔기 대체일 수 있다.
보존적 치환은 하기 표에 반영된 아미노산의 부류 내의 치환에 의해 정의될 수 있다:
표 1: 보존적 치환을 위한 아미노산 잔기 부류
달리 나타내지 않는 한, 하기 명명법이 돌연변이를 기재하는 데 사용된다: i) 주어진 위치에서의 아미노산의 치환은, 예를 들어 K409R로서 기재되며, 이는 위치 409에서의 리신의 아르기닌으로의 치환을 의미하고; ii) 특정 변이체의 경우 임의의 아미노산 잔기를 나타내기 위해 코드 Xaa 및 X를 포함한 구체적 3 또는 1 문자 코드가 사용된다. 따라서, 위치 409에서의 리신의 아르기닌으로의 치환은 K409R로 지정되고, 위치 409에서의 리신의 임의의 아미노산 잔기로의 치환은 K409X로 지정된다. 위치 409에서의 리신이 결실된 경우에, 이는 K409*로 나타내어진다.
본원에 사용된 용어 "인간화 항체"는 인간 항체 불변 도메인 및 인간 가변 도메인에 대해 높은 수준의 서열 상동성을 함유하도록 변형된 비-인간 가변 도메인을 함유하는 유전자 조작된 비-인간 항체를 지칭한다. 이는 함께 항원 결합 부위를 형성하는 6개의 비-인간 항체 CDR을 상동 인간 수용자 프레임워크 영역 (FR) 상에 그라프팅함으로써 달성될 수 있다 (WO92/22653 및 EP0629240 참조). 모 항체의 결합 친화도 및 특이성을 완전히 재구성하기 위해, 모 항체 (즉, 비-인간 항체)로부터의 프레임워크 잔기의 인간 프레임워크 영역으로의 치환 (복귀-돌연변이)이 요구될 수 있다. 구조적 상동성 모델링은 항체의 결합 특성에 중요한 프레임워크 영역 내의 아미노산 잔기를 확인하는 것을 도울 수 있다. 따라서, 인간화 항체는 비-인간 CDR 서열, 주로 비-인간 아미노산 서열로의 1개 이상의 아미노산 복귀-돌연변이를 임의로 포함하는 인간 프레임워크 영역 및 완전 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 듀오바디-CD3xCD20에서 본원에 사용된 CD3 아암의 VH 및 VL은 인간화 항원-결합 영역을 나타낸다. 임의로, 바람직한 특징, 예컨대 친화도 및 생화학적 특성을 갖는 인간화 항체를 수득하기 위해, 반드시 복귀-돌연변이일 필요는 없는 추가의 아미노산 변형이 적용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 지칭한다. 인간 항체는 인간 배선 이뮤노글로불린 서열에 의해 코딩되지 않는 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 또는 생체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대 마우스의 배선으로부터 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 그라프팅된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 듀오바디-CD3xCD20에 사용되는 CD20 아암의 VH 및 VL은 인간 항원-결합 영역을 나타낸다. 본 발명의 인간 모노클로날 항체는 통상적인 모노클로날 항체 방법론, 예를 들어 문헌 [Kohler and Milstein, Nature 256: 495 (1975)]의 표준 체세포 혼성화 기술을 포함한 다양한 기술에 의해 생산될 수 있다. 체세포 혼성화 절차가 바람직하지만, 원칙적으로, 모노클로날 항체를 생산하기 위한 다른 기술, 예를 들어 B-림프구의 바이러스 또는 종양원성 형질전환 또는 인간 항체 유전자의 라이브러리를 사용하는 파지 디스플레이 기술이 사용될 수 있다. 인간 모노클로날 항체를 분비하는 하이브리도마를 제조하기 위한 적합한 동물 시스템은 뮤린 시스템이다. 마우스에서의 하이브리도마 생산은 매우 잘-확립된 절차이다. 융합을 위한 면역화 프로토콜 및 면역화된 비장세포의 단리를 위한 기술은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 융합 파트너 (예를 들어, 뮤린 골수종 세포) 및 융합 절차가 또한 공지되어 있다. 따라서, 인간 모노클로날 항체는, 예를 들어 마우스 또는 래트 시스템보다는 인간 면역계의 일부를 보유하는 트랜스제닉 또는 트랜스크로모소말 마우스 또는 래트를 사용하여 생성될 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 인간 항체는 동물 이뮤노글로불린 서열 대신에 인간 배선 이뮤노글로불린 서열을 보유하는 트랜스제닉 동물, 예컨대 마우스 또는 래트로부터 수득된다. 이러한 실시양태에서, 항체는 동물에 도입된 인간 배선 이뮤노글로불린 서열로부터 기원하지만, 최종 항체 서열은 상기 인간 배선 이뮤노글로불린 서열이 내인성 동물 항체 기구에 의한 체세포 과다돌연변이 및 친화도 성숙에 의해 추가로 변형된 결과이다 (예를 들어, 문헌 [Mendez et al. Nat Genet 1997;15:146-56] 참조). 듀오바디-CD3xCD20에 사용되는 CD20 아암의 VH 및 VL 영역은 인간 항원-결합 영역을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "바이오시밀러" (예를 들어, 승인된 참조 제품/생물학적 약물의 것)는 (a) 생물학적 제품이 임상적으로 불활성인 성분에서의 경미한 차이에도 불구하고 참조 제품과 고도로 유사하다는 것을 입증하는 분석 연구; (b) 동물 연구 (독성의 평가 포함); 및/또는 (c) 참조 제품이 승인되고 사용될 것으로 의도되며 승인이 추구되는 용도의 하나 이상의 적절한 조건에서 안전성, 순도 및 효력을 입증하기에 충분한 임상 연구 또는 연구들 (면역원성 및 약동학 또는 약역학의 평가 포함)로부터의 데이터에 기초하여 참조 제품과 유사한 생물학적 제품 (예를 들어, 제품의 안전성, 순도 및 효력의 관점에서 생물학적 제품과 참조 제품 사이에 임상적으로 의미있는 차이가 존재하지 않음)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 바이오시밀러 생물학적 제품 및 참조 제품은 제안된 라벨링에 처방, 권장 또는 제안된 용도의 조건 또는 조건들에 대해 동일한 작용 메카니즘 또는 메카니즘들을 이용하지만, 단지 작용 메카니즘 또는 메카니즘들이 참조 제품에 대해 공지된 정도까만 이용가능하다. 일부 실시양태에서, 생물학적 제품에 대해 제안된 라벨링에 처방, 권장 또는 제안된 용도의 조건 또는 조건들은 참조 제품에 대해 이전에 승인되었다. 일부 실시양태에서, 생물학적 제품의 투여 경로, 투여 형태 및/또는 강도는 참조 제품의 것과 동일하다. 바이오시밀러는, 예를 들어 시판 항체와 동일한 1차 아미노산 서열을 갖는 현재 공지된 항체일 수 있지만, 상이한 세포 유형에서 또는 상이한 생산, 정제 또는 제제화 방법에 의해 제조될 수도 있다.
본원에 사용된 용어 "환원 조건" 또는 "환원 환경"은 기질, 본원에서는 항체의 힌지 영역 내의 시스테인 잔기가 산화되기보다 환원될 가능성이 더 큰 조건 또는 환경을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "재조합 숙주 세포" (또는 간단히 "숙주 세포")는 발현 벡터, 예를 들어 본원에 기재된 항체를 코딩하는 발현 벡터가 도입된 세포를 지칭하는 것으로 의도된다. 재조합 숙주 세포는, 예를 들어 트랜스펙토마, 예컨대 CHO, CHO-S, HEK, HEK293, HEK-293F, Expi293F, PER.C6 또는 NS0 세포 및 림프구성 세포를 포함한다.
본원에 사용된 "만성 림프구성 백혈병" 또는 "CLL"은 형태학적으로 성숙하지만 면역학적으로 덜 성숙한 림프구의 장애를 지칭하고, 혈액, 골수 및 림프 조직에서 이들 세포의 점진적 축적에 의해 나타난다. CLL은 WHO 분류 (이는 본원에 참조로 포함됨)에 기초하여 진단 및 분류될 수 있다 (Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (Revised ed. 4th). Lyon, France: IARC Press (2017); Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues (ed. 4th). Lyon, France: IARC Press (2008)). CLL은 골수 내의 림프구로부터 시작되고, 가장 통상적으로 >50세의 연령에서 발생한다. 이는 클론 증식 및 성숙 B 림프구의 축적을 특징으로 하며, 이는 궁극적으로 모노클로날 B-세포 림프구증가증을 유발한다 (문헌 [Uhm, Blood Res 2020;55:S72-82]에서 검토됨). CLL에서의 모노클로날 B 세포는 CD5, CD19, CD20 및 CD23을 포함한, 성숙 활성화된 B 림프구의 특징인 여러 마커를 발현할 뿐만 아니라, IgGM, IgGD 및 CD79b의 감소된 발현을 갖는다 (Chiorazzi et al., N Engl J Med 2005;352-804-15). IGHV 유전자 내의 돌연변이, TP53 내의 돌연변이, del(17p) 및 del(11q)을 포함한 여러 예후 마커가 이 질환에 대해 보고되었다 (Wierda et al., J Clin Oncol 2011;29:4088-95; Rossi et al., Blood 2013-121:1403-12; CLL-IPI, Lancet Oncol 2016;17:779-90). CLL에 대한 치료는, 예를 들어 화학요법, BCL2 억제제, BTK 억제제, PI3Kδ 억제제를 단독으로 또는 항-CD20 항체와 조합하여 포함한다 (Uhm, 2020, 상기 문헌).
용어 "치료"는 증상 또는 질환 상태, 예컨대 CLL을 완화, 호전, 정지 또는 근절 (치유)시키기 위한 목적으로의 유효량의 본원에 기재된 치료 활성 항체의 투여를 지칭한다. 치료는, 예를 들어 표 2에 제시된 바와 같은 iwCLL 반응 기준에 의해 정의된 바와 같은 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR) 또는 안정 질환 (SD)을 가져올 수 있다. 치료는, 예를 들어 질환 진행 (PD) 또는 허용되지 않는 독성까지 계속될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "투여하는" 또는 "투여"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여 대상체에게 치료제를 포함하는 조성물 (또는 제제)을 물리적으로 도입하는 것을 지칭한다. 본원에 기재된 항체에 대한 바람직한 투여 경로는 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 척수 또는 다른 비경구 투여 경로, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 것을 포함한다. 본원에 사용된 어구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 다른 투여 방식을 의미하고, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입, 뿐만 아니라 생체내 전기천공을 비제한적으로 포함한다. 대안적으로, 본원에 기재된 치료제는 비-비경구 경로, 예컨대 국소, 표피 또는 점막 투여 경로를 통해, 예를 들어 비강내로, 경구로, 질로, 직장으로, 설하로 또는 국소로 투여될 수 있다. 투여는 또한, 예를 들어 1회, 복수회 및/또는 1회 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다. 본원에 기재된 방법에서, 이중특이적 항체 (예를 들어, 엡코리타맙)는 피하로 투여된다. 이중특이적 항체와 조합되어 사용되는 다른 작용제, 예컨대 시토카인 방출 증후군 예방 또는 종양 용해 증후군 (TLS) 예방 작용제는 다른 경로를 통해, 예컨대 정맥내로 또는 경구로 투여될 수 있다.
용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 필요한 투여량에서 필요한 기간 동안 목적하는 치료 결과를 달성하는 데 효과적인 양을 지칭한다. 예를 들어, 피하로 투여되는 이중특이적 항체 (예를 들어, 엡코리타맙)에 대해 본원에 정의된 바와 같은 12 - 60 mg 범위의 투여량이 이러한 "유효량" 또는 "치료 유효량"으로 정의될 수 있다. 항체의 치료 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중 및 개체에서 목적하는 반응을 도출하는 항체의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 또한 항체 또는 항체 부분의 임의의 독성 또는 유해 효과를 치료상 유익한 효과가 능가하는 양이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법으로 치료된 환자는 ECOG 수행 상태의 개선을 나타낼 것이다. 약물의 치료 유효량 또는 치료 유효 투여량은 "예방 유효량" 또는 "예방 유효 투여량"을 포함하며, 이는 질환 또는 장애 (예를 들어, 시토카인 방출 증후군)가 발생할 위험 또는 질환의 재발을 겪을 위험이 있는 대상체에게 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합되어 투여되는 경우에 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 임의의 양이다.
본원에 사용된 용어 종양의 "성장을 억제한다"는 종양의 성장의 임의의 측정가능한 감소, 예를 들어 종양의 성장의 적어도 약 10%, 예를 들어 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 99% 또는 100%의 억제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 환자, 예를 들어 CLL을 갖는 인간 환자를 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 용어 "완충제"는 제약상 허용되는 완충제를 나타낸다. 용어 "완충제"는 용액의 pH 값을, 예를 들어 허용되는 범위로 유지시키는 작용제를 포괄하고, 아세테이트, 히스티딘, 트리스(TRIS)® (트리스 (히드록시메틸) 아미노메탄), 시트레이트, 숙시네이트, 글리콜레이트 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일반적으로, 본원에 사용된 "완충제"는 약 5 내지 약 6, 바람직하게는 약 5.5의 pH 범위에 적합한 pKa 및 완충 용량을 갖는다.
본원에 사용된 "질환 진행" 또는 "PD"는 CLL의 하나 이상의 지수가 치료에도 불구하고 질환이 진행중이라는 것을 나타내는 상황을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 질환 진행은 표 2에 제시된 바와 같은 iwCLL 반응 기준에 기초하여 정의된다.
본원에 사용된 "계면활성제"는 표면에의 약물 흡착 및/또는 응집을 방지하기 위해 제약 제제에 전형적으로 사용되는 화합물이다. 추가로, 계면활성제는 두 액체 사이 또는 액체와 고체 사이의 표면 장력 (또는 계면 장력)을 낮춘다. 예를 들어, 예시적인 계면활성제는 매우 낮은 농도 (예를 들어, 5% w/v 이하, 예컨대 3% w/v 이하, 예컨대 1% w/v 이하, 예컨대 0.4% w/v 이하, 예컨대 0.1% w/v 이하, 예컨대 0.04% w/v)로 존재하는 경우에 표면 장력을 유의하게 낮출 수 있다. 계면활성제는 친양쪽성이며, 이는 이들이 통상적으로 친수성 및 소수성 또는 친지성 기 둘 다로 구성되고, 따라서 수용액 중에서 미셀 또는 유사한 자기-조립 구조를 형성할 수 있다는 것을 의미한다. 제약 용도를 위한 공지된 계면활성제는 글리세롤 모노올레에이트, 벤제토늄 클로라이드, 소듐 도큐세이트, 인지질, 폴리에틸렌 알킬 에테르, 소듐 라우릴 술페이트 및 트리카프릴린 (음이온성 계면활성제); 벤즈알코늄 클로라이드, 시트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드 및 인지질 (양이온성 계면활성제); 및 알파 토코페롤, 글리세롤 모노올레에이트, 미리스틸 알콜, 인지질, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥실 히드록시스테아레이트, 폴리옥실글리세리드, 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 소르비탄 에스테르, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 스테아레이트, 트리카프릴린 및 TPGS (비이온성 및 쯔비터이온성 계면활성제)를 포함한다.
본원에 사용된 "희석제"는 제약상 허용되고 (인간에게 투여하기에 안전하고 비-독성임) 제약 조성물 또는 제약 제제의 희석물의 제조에 유용한 것이다 (용어 "조성물" 및 "제제"는 본원에서 상호교환가능하게 사용됨). 바람직하게는, 이러한 조성물의 희석물은 항체 농축물만을 희석하고, 완충제 및 안정화제는 희석하지 않는다. 따라서, 한 실시양태에서, 희석제는 본 발명의 제약 조성물에 존재하는 것과 동일한 농도의 완충제 및 안정화제를 함유한다. 추가의 예시적인 희석제는 멸균수, 정박테리아 주사용수 (BWFI), 바람직하게는 아세테이트 완충제인 pH 완충 용액, 멸균 염수 용액, 링거액 또는 덱스트로스 용액을 포함한다. 한 실시양태에서, 희석제는 아세테이트 완충제 및 소르비톨을 포함하거나 또는 그로 본질적으로 이루어진다.
본원에 사용된 용어 "약"은 명시된 값의 ±10%를 지칭한다.
CLL 치료 요법
CD3 및 CD20에 결합하는 이중특이적 항체 ("항-CD3xCD20 항체"), 예를 들어 인간 CD3 및 인간 CD20에 결합하는 단리된 항-CD3xCD20 항체를 사용하여 인간 대상체에서 CLL을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 또한 재발성 또는 불응성 CLL (R/R CLL)을 치료하는 데 유용하다. 본원에 기재된 CD3 및 CD20 둘 다에 결합하는 이중특이적 항체로 CLL을 치료하는 방법은 또한 인간 대상체에서 CLL을 치료하기 위한 이중특이적 항체의 상응하는 용도를 포괄하는 것으로 이해된다.
따라서, 한 측면에서, 인간 대상체에서 CLL을 치료하는 방법으로서, 대상체에게
(i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 가변 중쇄 (VH) 영역 및 가변 경쇄 (VL) 영역을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 6의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 7의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 13의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 14의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제2 결합 아암
을 포함하는 이중특이적 항체의 유효량을 (예를 들어, 피하로) 투여하는 것을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 28-일 주기로 12-60 mg 범위의 용량으로 투여되는 것인 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 전장 항체이다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 불활성 Fc 영역을 갖는 항체이다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 불활성 Fc 영역을 갖는 전장 항체이다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 12 mg의 용량 (또는 약 12 mg의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 24 mg의 용량 (또는 약 24 mg의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 48 mg의 용량 (또는 약 48 mg의 용량)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 60 mg의 용량 (또는 약 60 mg의 용량)으로 투여된다.
투여될 이중특이적 항체의 12-60 mg의 용량 또는 임의의 다른 명시된 용량과 관련하여, 이러한 양은 전장 항체를 나타내는 이중특이적 항체, 예컨대 실시예 섹션에 정의된 바와 같은 엡코리타맙의 양을 지칭하는 것으로 이해된다. 따라서, 본원에 기재된 이중특이적 항체의 용량을 투여하는 것으로서 이중특이적 항체의 24 mg의 용량을 투여하는 것을 지칭할 수 있으며, 여기서 용량은 엡코리타맙의 24 mg의 용량에 상응한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는, 예를 들어 사용된 항체의 분자량이 전장 항체, 예컨대 엡코리타맙의 분자량과 실질적으로 상이한 경우에 투여될 항체의 양을 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 항체의 양은 항체의 분자량을 전장 항체, 예컨대 엡코리타맙의 분자량으로 나누고, 그 결과에 본원에 기재된 바와 같은 명시된 용량을 곱함으로써 계산될 수 있다. 이중특이적 항체 (예를 들어, 듀오바디-CD3xCD20의 기능적 변이체)가 혈장 반감기, Fc 불활성 및/또는 CD3 및 CD20에 대한 결합 특징과 관련하여, 즉 CDR 및 에피토프 결합 특색과 관련하여 듀오바디-CD3xCD20과 고도로 유사한 특색을 갖는 한, 이러한 항체는 전장 항체, 예컨대 엡코리타맙에 대해 기재된 용량으로 본원에 제공된 방법에서 사용하기에 적합하다.
한 실시양태에서, 이중특이적 항-CD3xCD20 항체는 12 mg 내지 60 mg 범위의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 12 mg 또는 약 12 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 24 mg 또는 약 24 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 48 mg 또는 약 48 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 60 mg 또는 약 60 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체의 용량은 28-일 주기로 매주 1회 투여 (매주 투여)된다. 일부 실시양태에서, 매주 투여는 2.5회의 28-일 주기 동안 (즉, 10회) 수행된다. 한 실시양태에서, 용량은 2.5회의 28-일 주기 동안 (즉, 10회; 제1주기의 제15일 및 제22일 및 제2주기 및 제3주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일) 투여된다. 일부 실시양태에서, 상기 매주 투여 후에, 이중특이적 항체의 투여 간격을 2주마다 1회 투여 (격주 투여)로 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 격주 투여는 6회의 28-일 주기 동안 (즉, 12회) 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 격주 투여 후에, 이중특이적 항체의 투여 간격은 4주마다 1회로 추가로 감소될 수 있다. 한 실시양태에서, 4주마다 1회 투여는 연장된 기간 동안, 예를 들어 28-일 주기의 적어도 1회의 주기, 적어도 2회의 주기, 적어도 3회의 주기, 적어도 4회의 주기, 적어도 5회의 주기, 적어도 6회의 주기, 적어도 7회의 주기, 적어도 8회의 주기, 적어도 9회의 주기, 적어도 10회의 주기, 적어도 11회의 주기, 적어도 12회의 주기, 적어도 13회의 주기, 적어도 14회의 주기, 적어도 15회의 주기, 적어도 16회의 주기, 적어도 17회의 주기 또는 1-20회의 주기, 1-19회의 주기, 1-18회의 주기, 1-17회의 주기, 1-16회의 주기, 1-15회의 주기, 1-14회의 주기, 1-13회의 주기, 1-12회의 주기, 1-10회의 주기, 1-5회의 주기, 5-20회의 주기, 5-15회의 주기 또는 5-10회의 주기 동안 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 엡코리타맙은 질환 진행 (예를 들어, 표 2에 제시된 바와 같은 iwCLL 반응 기준에 의해 정의된 바와 같음) 또는 허용되지 않는 독성까지 4주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 매주 용량은 제1주기-제3주기에 투여되고 (하기 기재된 바와 같은 초회 및 중간 용량을 포함할 수 있음), 격주 용량은 제4주기-제9주기에 투여되고, 4주마다 1회 용량은 제10주기 이후로 투여된다.
본원에 언급된 용량은 또한, 예를 들어 매주 용량, 격주 용량 및/또는 4주마다의 용량이 동일한 수준으로 투여되는 상기 시나리오에서 전체 또는 균일 용량으로 지칭될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 48 mg의 용량이, 바람직하게는 각각의 매주 투여, 각각의 격주 투여 및 각각의 4주마다의 투여에서 선택되는 경우에, 48 mg의 동일한 용량이 투여된다. 용량을 투여하기 전에, 초회 또는 초회 및 후속 중간 (제2 초회) 용량이 투여될 수 있다. 이는 본원에 기재된 이중특이적 항-CD3xCD20 항체를 사용한 치료 동안 발생할 수 있는 부작용인 시토카인 방출 증후군 (CRS) 위험 및 중증도를 완화시키는 것을 도울 수 있으므로 유리할 수 있다. 이러한 초회 또는 초회 및 중간 용량은 균일 또는 전체 용량과 비교하여 더 낮은 용량이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 12-60 mg의 매주 용량을 투여하기 전에, 이중특이적 항체의 초회 용량이 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 초회 용량은 제1주기에서 12-60 mg의 제1 매주 용량을 투여하기 2주 전에 투여된다. 초회 용량은 20-2000 μg (0.02 mg-2 mg)의 범위, 예를 들어 50-1000 μg (0.05 mg 내지 1 mg)의 범위 또는 70-350 μg (0.07 mg 내지 0.35 mg)의 범위일 수 있다. 초회 용량은, 예를 들어 80, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 μg, 또는 약 80, 약 100, 약 120, 약 140, 약 160, 약 180, 약 200, 약 220, 약 240, 약 260, 약 280, 약 300, 약 320, 약 350, 약 400, 약 450, 약 500, 약 600, 약 700, 약 800, 약 900 또는 약 1000 μg일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 초회 용량은 50 내지 350 μg (각각 0.05 및 0.35 mg)의 범위이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 초회 용량은 160 μg (0.16 mg) 또는 약 160 μg (약 0.16 mg)이다. 가장 바람직한 실시양태에서, 초회 용량은 전장 이중특이적 항체 160 μg (0.16 mg) 또는 약 160 μg (약 0.16 mg)이다.
일부 실시양태에서, 초회 용량을 투여한 후 및 12-60 mg의 제1 매주 용량을 투여하기 전에, 상기 이중특이적 항체의 중간 용량이 투여된다. 한 실시양태에서, 초회 용량은 제1일에 투여되고, 중간 용량은 제1주기의 제15일 및 제22일에서의 12-60 mg의 제1 매주 용량 전 제8일에 투여되며, 즉 초회 용량은 중간 용량 1주 전 (즉, 제1주기의 제1일)에 투여되고, 중간 용량은 12-60 mg의 제1 매주 용량 1주 전 (제1주기의 제8일)에 투여된다. 중간 용량은 초회 용량과 균일 또는 전체 용량 사이의 범위로부터 선택된다. 예를 들어, 중간 용량은 200-8000 μg (0.2-8 mg)의 범위, 예를 들어 400-4000 μg (0.4-4 mg) 또는 600-2000 μg (0.6-2 mg)의 범위일 수 있다. 중간 용량은, 예를 들어 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500 또는 1600 μg, 또는 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 700, 약 800, 약 900, 약 1000, 약 1100, 약 1200, 약 1300, 약 1400, 약 1500 또는 약 1600 μg일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 중간 용량은 600 내지 1200 μg (각각 0.6 및 1.2 mg)의 범위이다. 보다 바람직한 실시양태에서, 중간 용량은 800 μg (0.8 mg) 또는 약 800 μg (0.8 mg)이다. 가장 바람직한 실시양태에서, 중간 용량은 전장 이중특이적 항체 800 μg 또는 약 800 μg (0.8 mg)이다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되며, 여기서
a) 제1주기에서, 초회 용량이 제1일에 투여되고, 중간 용량이 제8일에 투여되고, 12-60 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되며, 여기서
a) 제1주기에서, 0.05-0.35 범위의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.6-1.2 mg 범위의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 12-60 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되며, 여기서
a) 제1주기에서, 160 μg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 800 μg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 12-60 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되며, 여기서
a) 제1주기에서, 초회 용량이 제1일에, 중간 용량이 제8일에, 12 mg 또는 약 12 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 12 mg 또는 약 12 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 12 mg 또는 약 12 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 12 mg 또는 약 12 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되며, 여기서
a) 제1주기에서, 0.05-0.35 범위의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.6-1.2 mg 범위의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 12 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 12 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 12 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 12 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되며, 여기서
a) 제1주기에서, 160 μg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 800 μg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 12 mg 또는 약 12 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 12 mg 또는 약 12 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 12 mg 또는 약 12 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 12 mg 또는 약 12 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되며, 여기서
a) 제1주기에서, 초회 용량이 제1일에, 중간 용량이 제8일에, 24 mg 또는 약 24 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 24 mg 또는 약 24 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 24 mg 또는 약 24 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 24 mg 또는 약 24 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되며, 여기서
a) 제1주기에서, 0.05 내지 0.35 범위의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.6 내지 1.2 mg 범위의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 24 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 24 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 24 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 24 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되며, 여기서
a) 제1주기에서, 160 μg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 800 μg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 24 mg 또는 약 24 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 24 mg 또는 약 24 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 24 mg 또는 약 24 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 24 mg 또는 약 24 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되며, 여기서
a) 제1주기에서, 초회 용량이 제1일에, 중간 용량이 제8일에, 48 mg 또는 약 48 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 48 mg 또는 약 48 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 48 mg 또는 약 48 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 48 mg 또는 약 48 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되며, 여기서
a) 제1주기에서, 0.05-0.35 범위의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.6-1.2 mg 범위의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 48 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 48 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 48 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 48 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되며, 여기서
a) 제1주기에서, 160 μg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 800 μg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 48 mg 또는 약 48 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 48 mg 또는 약 48 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 48 mg 또는 약 48 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 48 mg 또는 약 48 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되며, 여기서
a) 제1주기에서, 초회 용량이 제1일에, 중간 용량이 제8일에, 60 mg 또는 약 60 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 60 mg 또는 약 60 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 60 mg 또는 약 60 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 60 mg 또는 약 60 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되며, 여기서
a) 제1주기에서, 0.05-0.35 범위의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.6-1.2 mg 범위의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 60 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 60 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 60 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 60 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되며, 여기서
a) 제1주기에서, 160 μg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 800 μg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 60 mg 또는 약 60 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 60 mg 또는 약 60 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 60 mg 또는 약 60 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 60 mg 또는 약 60 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 피하로 투여되는 엡코리타맙이며, 여기서
a) 제1주기에서, 초회 용량이 제1일에 투여되고, 중간 용량이 제8일에 투여되고, 12-60 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되는 엡코리타맙이며, 여기서
a) 제1주기에서, 0.05-0.35 범위의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.6-1.2 mg 범위의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 12-60 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 피하로 투여되는 엡코리타맙이며, 여기서
a) 제1주기에서, 160 μg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 800 μg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 12-60 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 피하로 투여되는 엡코리타맙이며, 여기서
a) 제1주기에서, 초회 용량이 제1일에, 중간 용량이 제8일에, 12 mg 또는 약 12 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 12 mg 또는 약 12 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 12 mg 또는 약 12 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 12 mg 또는 약 12 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되는 엡코리타맙이며, 여기서
a) 제1주기에서, 0.05-0.35 범위의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.6-1.2 mg 범위의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 12 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 12 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 12 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 12 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 피하로 투여되는 엡코리타맙이며, 여기서
a) 제1주기에서, 160 μg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 800 μg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 12 mg 또는 약 12 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 12 mg 또는 약 12 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 12 mg 또는 약 12 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 12 mg 또는 약 12 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 피하로 투여되는 엡코리타맙이며, 여기서
a) 제1주기에서, 초회 용량이 제1일에, 중간 용량이 제8일에, 24 mg 또는 약 24 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 24 mg 또는 약 24 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 24 mg 또는 약 24 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 24 mg 또는 약 24 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되는 엡코리타맙이며, 여기서
a) 제1주기에서, 0.05-0.35 범위의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.6-1.2 mg 범위의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 24 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 24 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 24 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 24 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 피하로 투여되는 엡코리타맙이며, 여기서
a) 제1주기에서, 160 μg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 800 μg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 24 mg 또는 약 24 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 24 mg 또는 약 24 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 24 mg 또는 약 24 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 24 mg 또는 약 24 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 피하로 투여되는 엡코리타맙이며, 여기서
a) 제1주기에서, 초회 용량이 제1일에, 중간 용량이 제8일에, 48 mg 또는 약 48 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 48 mg 또는 약 48 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 48 mg 또는 약 48 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 48 mg 또는 약 48 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되는 엡코리타맙이며, 여기서
a) 제1주기에서, 0.05-0.35 범위의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.6-1.2 mg 범위의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 48 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 48 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 48 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 48 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 피하로 투여되는 엡코리타맙이며, 여기서
a) 제1주기에서, 160 μg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 800 μg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 48 mg 또는 약 48 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 48 mg 또는 약 48 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 48 mg 또는 약 48 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 48 mg 또는 약 48 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 피하로 투여되는 엡코리타맙이며, 여기서
a) 제1주기에서, 초회 용량이 제1일에, 중간 용량이 제8일에, 60 mg 또는 약 60 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 60 mg 또는 약 60 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 60 mg 또는 약 60 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 60 mg 또는 약 60 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 (예를 들어, 피하로) 투여되는 엡코리타맙이며, 여기서
a) 제1주기에서, 0.05-0.35 범위의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 0.6-1.2 mg 범위의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 60 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 60 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 60 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 60 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 28-일 주기로 피하로 투여되는 엡코리타맙이며, 여기서
a) 제1주기에서, 160 μg의 초회 용량이 제1일에 투여되고, 800 μg의 중간 용량이 제8일에 투여되고, 60 mg 또는 약 60 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 60 mg 또는 약 60 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 60 mg 또는 약 60 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 60 mg 또는 약 60 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
한 실시양태에서, 제1 주기의 제1일 및 제8일에, 각각 80 μg의 초회 용량 및 800 μg의 중간 용량이 선택된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 제1일 및 제8일에, 각각 80 μg의 초회 용량 및 1200 μg의 중간 용량이 선택된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 제1일 및 제8일에, 각각 80 μg의 초회 용량 및 1600 μg의 중간 용량이 선택된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 제1일 및 제8일에, 각각 160 μg의 초회 용량 및 1200 μg의 중간 용량이 선택된다. 일부 실시양태에서, 제1 주기의 제1일 및 제8일에, 각각 160 μg의 초회 용량 및 1600 μg의 중간 용량이 선택된다.
한 실시양태에서, 인간 대상체는 하기 기준 중 적어도 1개를 충족시키는, 치료를 필요로 하는 활성 CLL 질환을 갖는다: (1) 빈혈 및/또는 혈소판감소증의 발생 또는 악화에 의해 나타나는 바와 같은 진행성 골수 부전의 증거; (2) 거대 (즉, 좌측 늑골연 아래 ≥6 cm) 또는 진행성 또는 증후성 비장비대; (3) 거대 결절 (즉, 최장 직경이 ≥10 cm) 또는 진행성 또는 증후성 림프절병증; (4) 2-개월 기간에 걸쳐 ≥50%의 증가를 갖는 진행성 림프구증가증 또는 림프구 배가 시간 (LDT) <6개월; (5) 코르티코스테로이드에 대해 불량하게 반응성인 빈혈 또는 혈소판감소증을 포함한 자가면역 합병증; (6) 증후성 또는 기능적 결절외 침범 (예를 들어, 피부, 신장, 폐, 척추); 및/또는 (7) 하기 중 임의의 것에 의해 정의된 바와 같은 질환-관련 증상: 이전 6개월 이내에 비의도적 체중 감소 ≥ 10%, 상당한 피로, 감염의 증거 없이 2주 이상 동안 열 ≥ 38.0℃ (100.5℉) 및 감염의 증거 없이 ≥ 1개월 동안 야간 발한. 일부 실시양태에서, CLL 질환은 재발성 및/또는 불응성 CLL이다. 일부 실시양태에서, CLL은 BTK 억제제에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, CLL은 BTK 억제제를 사용한 치료 동안 재발하였다.
일부 실시양태에서, 인간 대상체는 본원에 기재된 방법으로 치료되기 전에 적어도 1차의 치료를 받았다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 대상체는 1차의 선행 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 2차의 선행 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 2차의 선행 전신 항신생물 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 2차의 선행 전신 항신생물 요법을 받았으며, 여기서 적어도 2차의 선행 항신생물 요법 중 적어도 1차는 BTK 억제제 (예를 들어, 이브루티닙)를 사용한 치료 (또는 그의 불내성)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 2차의 선행 항신생물 요법을 받은 후에 불응성 및/또는 재발성 CLL을 갖는다. 재발은 이전에 적어도 6개월 동안 CR 또는 PR을 달성한 대상체에서의 질환 진행의 증거로서 정의될 수 있다. 불응성 질환은 치료 실패 (CR 또는 PR을 달성하지 못함)로서 또는 요법의 마지막 용량으로부터 6개월 이내의 진행으로서 정의될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 3차의 선행 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 3차 초과의 선행 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 1차, 2차, 3차 또는 그 초과의 선행 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 2차의 선행 치료를 받았다. 한 실시양태에서, 선행 차수의 치료는 전신 항신생물 요법을 포함한다. 한 실시양태에서, 전신 항신생물 요법은 BTK 억제제, 예를 들어 이브루티닙을 사용한 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 BTK 억제제, 예를 들어 이브루티닙에 대해 불내성이다. 다른 실시양태에서, 선행 차수의 요법은 BCL2 억제제, 예를 들어 베네토클락스를 사용한 치료를 포함한다. 추가 실시양태에서, 선행 차수의 요법은 BTK 억제제 및 BCL2 억제제 (예를 들어, 이브루티닙 및 베네토클락스)의 조합을 사용한 치료를 포함한다.
일부 실시양태에서, 인간 대상체는 (a) 말초 혈액 중 ≥5 x 109개/L (5,000개/μL) B 림프구 및 (b) 측정가능한 림프절병증 및/또는 기관비대의 존재 중 적어도 하나를 충족시키는 측정가능한 질환을 갖는다.
일부 실시양태에서, 인간 대상체는 ECOG 수행 상태 점수 0 또는 1을 갖는다. ECOG 수행 상태 점수에 관한 정보는, 예를 들어 문헌 [Oken et al., Am J Clin Oncol 1982 Dec;5(6):649-55]에서 찾아볼 수 있다.
일부 실시양태에서, 인간 대상체는 하기에 대한 허용되는 실험실 파라미터를 갖는다: (1) 크레아틴 클리어런스 또는 혈청 크레아틴 (콕크로프트-가울트 식을 사용하여 > 45 mL/분 또는 혈청 크레아티닌 ≤1.5배 정상 상한치 (x ULN)), (2) 혈청 알라닌 트랜스아미나제 (≤2.5 x ULN), (3) 혈청 아스파르테이트 트랜스아미나제 (≤2.5 x ULN), (4) 빌리루빈 (≤1.5 x ULN, 길버트 증후군으로 인한 것이 아닌 경우), (5) 헤모글로빈 (≥9.0 g/dL, 빈혈이 CLL의 골수 침범으로 인한 것이 아닌 경우), (6) 절대 호중구 수 (≥1.0 x 109개/L (1000개/μL), 호중구감소증이 CLL의 골수 침범으로 인한 것이 아닌 경우), 혈소판 수 (≥30 x 109개/L (30,000개/μL)) 및 응고 상태 (PT/INR/aPTT ≤1.5 x ULN).
본원에 기재된 치료를 받는 인간 대상체는 실시예 2에 제시된 포함 기준 중 1개 이상을 갖거나 또는 실시예 2에 제시된 배제 기준 중 1개 이상을 갖지 않는 환자일 수 있다.
CLL을 갖는 인간 대상체는 CD20-양성 암을 갖는 것으로 분류된다. 따라서, 이러한 인간 대상체가 받았을 수 있는 선행 암 치료는 항-CD20 모노클로날 항체 (예를 들어, 리툭시맙)를 포함한다. 이러한 치료 또는 임의의 다른 치료 동안, CLL은 상기 치료에 대해 불응성이거나 또는 재발하였을 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 대상체는 이중특이적 항체를 사용한 치료 전에 항-CD20 모노클로날 항체, 예컨대 리툭시맙 또는 오비누투주맙을 사용한 치료를 받았다. 일부 실시양태에서, 항-CD20 항체 또는 항-CD20 모노클로날 항체와 1종의 치료제, 예를 들어 베네토클락스 (Bcl2 억제제)의 조합을 사용한 상기 선행 치료 동안, CLL은 재발하였거나 또는 치료에 대해 불응성이었다.
본원에 기재된 방법은 CLL, 예컨대 불응성 또는 재발성 CLL을 치료하는 데 유리하다. 치료는, 예를 들어 상기 기재된 치료 요법을 사용하여 연속적으로 유지된다. 그러나, 치료는 진행성 질환이 발생하거나 또는 허용되지 않는 독성이 발생하는 경우에 종결될 수 있다.
본원에 기재된 방법에 대한 CLL을 갖는 대상체의 반응은 표 2에 제시된 바와 같은 iwCLL 반응 기준에 따라 평가될 수 있다 (출처: 문헌 [Hallek et al., Lancet 2018;391:1524-1537]).
표 2. 만성 림프구성 백혈병 반응 기준에 대한 국제 워크샵
본원에 기재된 방법에 따라 치료된 대상체는 바람직하게는 CLL의 적어도 1종의 징후의 개선을 경험한다. 한 실시양태에서, 개선은 순환 림프구의 수의 감소에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 개선은 측정가능한 종양 병변의 양 및/또는 크기의 감소에 의해 측정된다. 일부 실시양태에서, 병변은 CT 또는 MRI 필름 상에서 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 세포학 또는 조직학이 요법에 대한 반응성을 평가하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 골수 흡인물 및 골수 생검이 요법에 대한 반응을 평가하는 데 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 치료된 대상체는 iwCLL 반응 기준에 의해 정의된 바와 같은 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR) 또는 안정 질환 (SD)을 나타낸다 (예를 들어, 표 2 참조). 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 임의로 또 다른 요법 또는 위약과 비교하여 장기간의 생존, 예컨대 무진행 생존 또는 전체 생존으로부터 선택된 적어도 1종의 치료 효과를 가져온다. 일부 실시양태에서, 대상체는 질환 진행 (PD) 또는 허용되지 않는 독성까지 본원에 기재된 방법으로 치료된다.
시토카인 방출 증후군 (CRS)은 면역 이펙터 세포의 활성화에 의해, 예컨대 CD3에 결속함으로써 기능하는 면역 세포- 및 이중특이적 항체-기반 접근법을 이용하는 방법이 인간 대상체에서 사용되는 경우에 발생할 수 있다 (문헌 [Lee et al., Biol Blood Marrow Transplant 2019; 25:625-38] (이는 본원에 참조로 포함됨)). 따라서, 일부 실시양태에서, CRS 완화는 본원에 기재된 방법과 함께 수행된다. CRS 완화의 일부로서, 초회 용량 및/또는 중간 용량의 선택은 본원에 기재된 바와 같이 전체 용량 (예를 들어, 12-60 mg)을 투여하기 전에 수행된다. CRS는 표준 관례 (예를 들어, 문헌 [Lee et al., Biol Blood Marrow Transplant. 2019 Apr;25(4):625-638] (이는 본원에 참조로 포함됨)에 약술된 바와 같음)에 따라 분류될 수 있다. CRS는 시토카인, 예를 들어 염증유발 시토카인, 예를 들어 IL-6, TNF-알파 또는 IL-8의 과도한 방출을 포함할 수 있으며, 이는 열, 오심, 구토 및 오한과 같은 유해 효과를 유발할 수 있다. 따라서, 이중특이적 항체, 예컨대 엡코리타맙의 독특한 항종양 활성에도 불구하고, 그의 면역학적 작용 방식은 원치않는 "부작용", 즉 원치않는 염증 반응의 유도를 촉발할 수 있다. 따라서, 환자는, 예를 들어 진통제, 해열제 및/또는 항염증 약물을 사용한 병용 치료, 예방 및/또는 예비투약을 추가로 받아 가능한 CRS 증상을 완화시킬 수 있다.
따라서, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서의 인간 대상체는 CRS에 대한 예방으로 치료된다. 바람직한 실시양태에서, 예방은 대상체에게 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 예방 (예를 들어 코르티코스테로이드)은 이중특이적 항체와 동일한 날에 투여된다. 예방 (예를 들어 코르티코스테로이드)은 또한 후속 일에 투여될 수도 있다. 일부 실시양태에서, 예방 (예를 들어 코르티코스테로이드)은 후속 제2일, 제3일 및 제4일에 추가로 투여된다. 예방과 같은 추가 투약과 관련하여 제2일, 제3일 및 제4일은 제1일에 투여되는 이중특이적 항체의 투여에 관련된 것으로 이해된다. 예를 들어, 한 주기에서 항체가 제15일에 투여되고, 예방이 또한 투여되는 경우에, 제2일, 제3일 및 제4일에 상응하는 예방은 그 주기의 제16일, 제17일 및 제18일이다. 일부 실시양태에서, 예방은 이중특이적 항체가 투여되는 날 및 후속 제2일-제4일에 투여된다. 상기 예방이 이중특이적 항체와 동일한 날에 투여되는 경우에, 예방은 바람직하게는 상기 이중특이적 항체의 투여 30-120분 전에 투여된다. 본원에 기재된 방법 및 용도에서 사용하기에 적합한 예시적인 코르티코스테로이드는 프레드니솔론이다. 일부 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니솔론이다. 일부 실시양태에서, 프레드니솔론은 100 mg의 정맥내 용량, 또는 경구 용량을 포함한 그의 등가물로 투여된다. CRS 예방에 사용될 수 있는 프레드니솔론의 예시적인 코르티코스테로이드 등가물은 투여량 등가물과 함께 표 6에 제시된다.
추가로, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서의 인간 대상체는 주사에 대한 반응을 감소시키기 위해 예비투약으로 치료된다. 한 실시양태에서, 예비투약은 항히스타민제의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 예비투약은 해열제의 투여를 포함한다. 추가 실시양태에서, 예비투약은 항히스타민제 및 해열제의 전신 투여를 포함한다.
예비투약에서 사용하기에 적합한 예시적인 항히스타민제는 디펜히드라민이다. 일부 실시양태에서, 항히스타민제는 디펜히드라민이다. 한 실시양태에서, 디펜히드라민은 정맥내 또는 경구 용량 50 mg, 또는 그의 등가물로 투여된다. 예비투약에서 사용하기에 적합한 예시적인 해열제는 아세트아미노펜이다. 일부 실시양태에서, 해열제는 아세트아미노펜이다. 한 실시양태에서, 아세트아미노펜은 560-1000 mg, 예컨대 650-1000 mg의 경구 용량, 또는 그의 등가물로 투여된다. 일부 실시양태에서, 예비투약은 이중특이적 항체와 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, 예비투약은 이중특이적 항체와 동일한 날에 이중특이적 항체의 주사 전에, 예를 들어 이중특이적 항체의 투여 30-120분 전에 투여된다.
예비투약 및/또는 예방은 적어도 치료의 초기 단계에서 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 예비투약 및/또는 예방은 이중특이적 항체의 처음 4회 투여 동안 투여된다. 예를 들어, 예비투약 및/또는 예방은 이중특이적 항체 투여의 제1 28-일 주기 동안 본원에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 예비투약은 제1주기 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 예방은 제1주기 동안 투여된다.
통상적으로, 초기 치료 동안 반응의 위험은 몇회의 투여 후에, 예를 들어 처음 4회의 투여 (제1 주기) 후에 사라진다. 따라서, 인간 대상체가 CRS를 경험하지 않는 경우에, CRS에 대한 예방은 중단될 수 있다. 그러나, 인간 대상체가 등급 1 초과의 CRS를 경험하는 경우에, CRS 예방은 계속될 수 있다. 마찬가지로, 예비투약은 또한 임의로 계속될 수 있다. CRS 등급화는 표 7 및 8에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서, 예방은 인간 대상체가 제1주기에서 이중특이적 항체의 제4, 즉 마지막 투여 후에 등급 1 초과의 CRS를 경험하는 경우에, 제2 28-일 주기, 즉 제2주기 동안 투여된다. 추가로, 예방은 이전 주기의 이중특이적 항체의 마지막 투여에서 인간 대상체가 등급 1 초과의 CRS를 경험하는 경우에, 후속 주기 동안 계속될 수 있다. 임의의 예비투약이 제2 주기 동안 임의로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 예비투약은 제2주기 동안 투여된다. 추가의 예비투약이 또한 후속 주기 동안 임의로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 예비투약은 (제2주기 후에) 후속 주기 동안 투여된다.
한 실시양태에서, CRS에 대한 예비투약 및 예방이 투여되며, 여기서 예비투약은 항히스타민제, 예컨대 디펜히드라민 (예를 들어, 정맥내 또는 경구 용량 50 mg, 또는 그의 등가물)을 포함하고, 예방은 해열제, 예컨대 아세트아미노펜 (예를 들어, 650-1000 mg의 경구 용량, 또는 그의 등가물) 및 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니솔론 (예를 들어, 100 mg의 정맥내 용량, 또는 그의 등가물)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 예비투약 및 예방은 이중특이적 항체의 투여 30-120분 전에 투여된다. 후속 제2일, 제3일 및 임의로 제4일에, 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니솔론 (예를 들어, 100 mg의 정맥내 용량, 또는 그의 등가물)의 전신 투여를 포함하는 추가의 예방이 투여된다. 일부 실시양태에서, 예비투약 및 예방 스케줄은 바람직하게는 이중특이적 항체의 처음 4회 투여 동안, 예를 들어 본원에 기재된 이중특이적 항체 투여의 제1 28-일 주기 동안 투여된다. 추가로, 후속 주기는, 예를 들어 이전 주기의 마지막 투여 동안 등급 1 초과의 CRS가 발생하는 경우에, 동일한 투여 스케줄을 포함할 수 있으며, 여기서 투여 스케줄의 일부로서의 예비투약은 임의적이다.
본원에 기재된 용량 및 치료 요법을 사용한 CLL을 갖는 인간 대상체의 치료 동안, CRS는 CLL을 효과적으로 제어 및/또는 치료하면서 동시에 잘 관리될 수 있다. 실시예에 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 방법으로 치료된 대상체는 관리가능한 CRS를 경험할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 기재된 치료를 받는 대상체는 표준 관례에 따라 정의된 바와 같은 등급 1의 CRS가 발생할 수 있다. 다른 경우에, 대상체는 표준 관례에 따라 정의된 바와 같은 등급 2의 관리가능한 CRS가 발생할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 치료를 받는 대상체는 표준 관례에 따라 정의된 바와 같은 등급 1 또는 등급 2의 관리가능한 CRS를 가질 수 있다. CRS에 대한 표준 분류에 따르면, 등급 1 CRS는 적어도 38℃까지의 열, 저혈압 없음, 저산소증 없음을 포함하고, 등급 2 CRS는 적어도 38℃까지의 열 플러스 혈관수축제가 요구되지 않는 저혈압 및/또는 저유량 비강 캐뉼라 또는 블로우 바이에 의해 산소가 요구되는 저산소증을 포함한다. 이러한 관리가능한 CRS는 제1주기 동안 발생할 수 있다. 본원에 기재된 치료를 받는 인간 대상체는 또한 치료 동안 표준 관례에 따라 정의된 바와 같은 등급 2 초과의 CRS를 가질 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 치료를 받는 인간 대상체는 또한 표준 관례에 따라 정의된 바와 같은 상기 치료 동안 등급 3의 CRS를 가질 수 있다. 이러한 관리가능한 CRS는 제1주기 및 후속 주기 동안 추가로 발생할 수 있다.
본원에 기재된 방법에 따라 치료된 인간 대상체는 또한 발열, 피로 및 주사 부위 반응을 경험할 수 있다. 이들은 또한 신경독성, 부분 발작, CRS와 관련된 실서증 또는 CRS와 관련된 혼란 상태를 경험할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 대상체는 CRS 예방을 받았음에도 불구하고 본원에 기재된 방법을 사용한 치료 동안 CRS가 발생할 수 있다. CRS 등급화 기준은 표 7 및 8에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 대상체에서 등급 1 CRS가 발생하는 경우에, 대상체는 항생제를 투여받으며, 즉 등급 1 CRS가 발생한 대상체는 이들에 감염이 존재하는 경우에 항생제로 치료된다. 일부 실시양태에서, 항생제는 호중구감소증 (존재하는 경우)이 해소될 때까지 계속된다. 일부 실시양태에서, 전신 증상을 나타내는 등급 1 CRS를 갖는 대상체는 NSAID로 치료된다.
한 실시양태에서, 등급 2 CRS가 발생한 대상체는 정맥내 유체 볼루스 및/또는 보충 산소로 치료된다. 일부 실시양태에서, 등급 2 CRS가 발생한 대상체는 혈관수축제로 치료된다. 일부 실시양태에서, 등급 2 CRS와 동반이환을 갖는 대상체는 토실리주맙 (IL-6 수용체에 대한 인간화 항체, 예를 들어 악템라(ACTEMRA)®로서 상업적으로 입수가능함) 및/또는 스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손 또는 그의 등가의 메틸프레드니솔론)로 치료된다. 추가 실시양태에서, 동시 ICANS를 나타내는 대상체는 덱사메타손을 투여받는다. 추가 실시양태에서, 대상체가, 예를 들어 6시간 이내에 CRS 증상의 개선을 나타내지 않는 경우 또는 대상체가 초기 개선 후에 악화되기 시작하는 경우에는, 토실리주맙의 제2 용량이 코르티코스테로이드의 용량과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 3회 투여 후 토실리주맙에 대해 불응성인 경우에는, 추가의 시토카인 요법, 예를 들어 항-IL-6 항체 (예를 들어, 실툭시맙) 또는 IL-1R 길항제 (예를 들어, 아나킨라)가 대상체에게 투여된다.
한 실시양태에서, 등급 3 CRS가 발생한 대상체는 혈관수축제 (예를 들어, 노르에피네프린) 지지 및/또는 보충 산소로 치료된다. 일부 실시양태에서, 등급 3 CRS를 갖는 대상체는 토실리주맙 또는 스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손 또는 그의 등가의 메틸프레드니솔론)와 조합된 토실리주맙으로 치료된다. 일부 실시양태에서, 동시 ICANS를 나타내는 대상체는 덱사메타손을 투여받는다. 추가 실시양태에서, 대상체가 3회 투여 후 토실리주맙에 대해 불응성인 경우에는, 추가의 시토카인 요법, 예를 들어 항-IL-6 항체 (예를 들어, 실툭시맙) 또는 IL-1R 길항제 (예를 들어, 아나킨라)가 대상체에게 투여된다.
한 실시양태에서, 등급 4 CRS가 발생한 대상체는 혈관수축제 지지 및/또는 보충 산소로 (예를 들어, 양압 환기, 예컨대 CPAP, BiPAP, 삽관 또는 기계적 환기를 통해) 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서 등급 4 CRS가 발생하는 경우에 대상체는 적어도 2종의 혈관수축제를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 스테로이드를 추가로 투여받으며, 즉 대상체는 토실리주맙 및 스테로이드를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 스테로이드는 덱사메타손이다. 일부 실시양태에서, 스테로이드는 메틸프레드니솔론이다. 추가 실시양태에서, 동시 ICANS를 나타내는 대상체는 덱사메타손을 투여받는다. 추가 실시양태에서, 대상체가 3회 투여 후 토실리주맙에 대해 불응성인 경우에는, 추가의 시토카인 요법, 예를 들어 항-IL-6 항체 (예를 들어, 실툭시맙) 또는 IL-1R 길항제 (예를 들어, 아나킨라)가 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 토실리주맙에 대해 불응성인 경우에, 토실리주맙의 투여는 항-IL-6 항체 (예를 들어, 실툭시맙)의 투여로 전환된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 토실리주맙에 대해 불응성인 경우에, 토실리주맙은 IL-1R 길항제 (예를 들어, 아나킨라)로 전환된다.
일부 실시양태에서, 인간 대상체는 종양 용해 증후군 (TLS)에 대한 예방적 치료를 받으며, 즉 대상체는 종양 용해 증후군 (TLS)에 대한 예방으로 치료된다. 종양 용해 증후군의 분류 및 등급화는, 예를 들어 문헌 [Howard et al. N Engl J Med 2011;364:1844-54 및 Coiffier et al., J Clin Oncol 2008;26:2767-78]에 기재된 바와 같은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, TLS의 예방적 치료는 이중특이적 항체를 투여하기 전에 1종 이상의 요산 감소제를 투여하는 것을 포함하며, 즉 TLS에 대한 예방은 이중특이적 항체의 투여 전에 1종 이상의 요산 감소제를 투여하는 것을 포함한다. 예시적인 요산 감소제는 알로퓨리놀 및 라스부리카제를 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, TLS의 예방적 치료는 알로퓨리놀 및/또는 라스부리카제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, TLS의 예방적 치료는 이중특이적 항체를 투여하기 전에 알로퓨리놀 및/또는 라스부리카제를 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 알로퓨리놀은 이중특이적 항체 72시간 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 라스부리카제는 알로퓨리놀의 투여 후에, 그러나 이중특이적 항체의 투여 전에 개시된다. 대상체의 TLS 위험 카테고리의 재평가는 이중특이적 항체의 후속 용량 전에 수행될 수 있다. 대상체는 모든 측정가능한 림프절이 최대 직경 <5 cm 및 ALC <25 x 109개/L를 갖는 경우에 TLS의 위험이 낮은 것으로 간주된다. 대상체는 임의의 측정가능한 림프절이 최대 직경 ≥5 cm 내지 <10 cm 또는 ALC ≥25 x 109개/L를 갖는 경우에 TLS의 위험이 중간인 것으로 간주된다. 대상체는 (a) 임의의 측정가능한 림프절이 최대 직경 ≥10 cm 또는 (b) ALC ≥25 x 109개/L를 갖고 임의의 측정가능한 림프절이 최대 직경 ≥5 cm 내지 <10 cm를 갖는 경우에 TLS의 위험이 높은 것으로 간주된다. 림프구 수 >100 x 109개/L인 대상체는 고위험으로 간주된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 TLS의 징후를 나타내는 경우에, 지지적 요법, 예컨대 라스부리카제 및/또는 알로퓨리놀이 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용되는 이중특이적 항체는 피하로 투여되고, 따라서 피하 (s.c.) 투여와 상용성이도록, 즉 본원에 기재된 용량으로의 제약상 허용되는 s.c. 투여를 가능하게 하는 제제 및/또는 농도를 갖는 제약 조성물로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 피하 투여는 주사에 의해 수행된다. 예를 들어, 피하 제제와 상용성이고 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있는 듀오바디-CD3xCD20에 대한 제제는 이전에 기재되었다 (예를 들어, WO2019155008 (이는 본원에 참조로 포함됨) 참조). 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 아세트산나트륨 3수화물, 아세트산, 수산화나트륨, 소르비톨, 폴리소르베이트 80 및 주사용수를 사용하여 제제화될 수 있고, 5.5 또는 약 5.5의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 5 mg/mL 또는 60 mg/mL 농축물로서 제공된다. 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체의 목적하는 용량은 피하 주사를 위해 약 1 mL의 부피로 재구성된다.
한 실시양태에서, 이중특이적 항체에 적합한 제약 조성물은 이중특이적 항체, 20-40 mM 아세테이트, 140-160 mM 소르비톨 및 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있고, 5.3-5.6의 pH를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 제제는 5-100 mg/mL, 예를 들어 48 또는 60 mg/mL 범위의 항체 농도의 이중특이적 항체, 30 mM 아세테이트, 150 mM 소르비톨, 0.04% w/v 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있고, 5.5의 pH를 가질 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어 제제 완충제로 희석되어 적절한 투여 및 피하 투여를 가능하게 할 수 있다.
제약 조성물의 부피는 항체의 피하 투여를 가능하게 하도록 적절하게 선택된다. 예를 들어, 투여될 부피는 약 0.3 mL 내지 약 3 mL, 예컨대 0.3 mL 내지 3 mL의 범위이다. 투여될 부피는 0.5 mL, 0.8 mL, 1 mL, 1.2 mL, 1.5 ml, 1.7 mL, 2 mL 또는 2.5 mL, 또는 약 0.5 mL, 약 0.8 mL, 약 1 mL, 약 1.2 mL, 약 1.5 ml, 약 1.7 mL, 약 2 mL 또는 약 2.5 mL일 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 투여될 부피는 0.5 mL 또는 약 0.5 mL이다. 일부 실시양태에서, 투여될 부피는 0.8 mL 또는 약 0.8 mL이다. 일부 실시양태에서, 투여될 부피는 1 mL 또는 약 1 mL이다. 일부 실시양태에서, 투여될 부피는 1.2 mL 또는 약 1.2 mL이다. 일부 실시양태에서, 투여될 부피는 1.5 mL 또는 약 1.5 mL이다. 일부 실시양태에서, 투여될 부피는 1.7 mL 또는 약 1.7 mL이다. 일부 실시양태에서, 투여될 부피는 2 mL 또는 약 2 mL이다. 일부 실시양태에서, 투여될 부피는 2.5 mL 또는 약 2.5 mL이다.
본원에 기재된 방법 (또는 CD3xCD20 항체의 용도)은 CLL을 갖는 인간 환자의 치료를 위한 것이다. 본원에 기재된 방법은 이러한 환자에게 제공되는 제1 치료 또는 제1 치료의 일부일 수 있는 것으로 이해된다. 그러나, 환자는 CLL에 대한 선행 치료를 받았을 수 있다. 선행 치료는 화학요법, 면역요법 및 표적화 요법 중 1종 이상 또는 그의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 가장 통상적으로, 표준 관리는 세포독성 화학요법과 항-CD20 모노클로날 항체의 조합을 사용한 치료를 포함한다. 본원에 기재된 방법은 또한 다른 치료와 조합하여 사용될 수 있는 것으로 이해된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 사용된 이중특이적 항체는 하기를 포함한다:
(i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 가변 중쇄 (VH) 영역 및 가변 경쇄 (VL) 영역을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 6의 아미노산 서열 내의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 7의 아미노산 서열 내의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 13의 아미노산 서열 내의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 14의 아미노산 서열 내의 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제2 결합 아암.
CDR1, CDR2 및 CDR3 영역은 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 가변 중쇄 및 경쇄 영역으로부터 확인될 수 있다. 상기 가변 중쇄 및 경쇄 영역으로부터의 CDR 영역은 IMGT에 따라 주석이 달릴 수 있다 (문헌 [Lefranc et al., Nucleic Acids Research 1999;27:209-12] 및 [Brochet. Nucl Acids Res 2008;36:W503-8] 참조).
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 하기를 포함한다:
(i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 4, 서열 GTN 및 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하는 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 각각 서열식별번호: 8, 9 및 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 11, 서열 DAS 및 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 제2 결합 아암.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 하기를 포함한다:
(i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하는 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 제2 결합 아암.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 전장 항체이다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 불활성 Fc 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 전장 항체이고, 불활성 Fc 영역을 갖는다. 일부 실시양태에서, CD3에 대한 제1 결합 아암은 인간화 항체로부터, 예를 들어 전장 IgG1,λ (람다) 항체, 예컨대 WO2015001085 (이는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 H1L1로부터 유래되고/거나, CD20에 대한 제2 결합 아암은 인간 항체로부터, 예를 들어 전장 IgG1,κ (카파) 항체, 예컨대 WO2004035607 (이는 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 클론 7D8로부터 유래된다. 이중특이적 항체는 2개의 절반 분자 항체로부터 생산될 수 있으며, 여기서 각각의 2개의 절반 분자 항체는, 예를 들어 서열식별번호: 24 및 25 및 서열식별번호: 26 및 27에 제시된 각각의 제1 및 제2 결합 아암을 포함한다. 절반-항체는 CHO 세포에서 생산될 수 있고, 이중특이적 항체는, 예를 들어 Fab-아암 교환에 의해 생성될 수 있다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 듀오바디-CD3xCD20의 기능적 변이체이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 하기를 포함한다: (i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 서열식별번호: 6에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 또는 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하지만 1, 2 또는 3개의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)를 갖는 VH 영역 및 서열식별번호: 7에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역 또는 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하지만 1, 2 또는 3개의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)를 갖는 VL 영역을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하는 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 서열식별번호: 13에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 또는 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하지만 1, 2 또는 3개의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)를 갖는 VH 영역 및 서열식별번호: 14에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역 또는 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하지만 1, 2 또는 3개의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)를 갖는 VL 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 제2 결합 아암.
한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 하기를 포함한다:
(i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하는 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 제2 결합 아암.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 하기를 포함한다: (i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 서열식별번호: 24에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 또는 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하지만 1, 2 또는 3개의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)를 갖는 중쇄 및 서열식별번호: 25에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 또는 서열식별번호: 25의 아미노산 서열을 포함하지만 1, 2 또는 3개의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)를 갖는 경쇄 영역을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하는 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 서열식별번호: 26에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 또는 서열식별번호: 26의 아미노산 서열을 포함하지만 1, 2 또는 3개의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)를 갖는 중쇄 및 서열식별번호: 27에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 또는 서열식별번호: 27의 아미노산 서열을 포함하지만 1, 2 또는 3개의 돌연변이 (예를 들어, 아미노산 치환)를 갖는 경쇄 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하는 제2 결합 아암.
다양한 불변 영역 또는 그의 변이체가 이중특이적 항체에 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 항체는 IgG 불변 영역, 예컨대 인간 IgG1 불변 영역, 예를 들어 서열식별번호: 15에 정의된 바와 같은 인간 IgG1 불변 영역 또는 임의의 다른 적합한 IgG1 동종이형을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 인간 IgG1 불변 영역을 갖는 전장 항체이다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 결합 아암은 인간화 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,λ (람다) 항체로부터 유래된다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 결합 아암은 인간화 항체로부터, 예를 들어 전장 IgG1,λ (람다) 항체로부터 유래되고, 따라서 λ 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 결합 아암은 서열식별번호: 22에 정의된 바와 같은 λ 경쇄 불변 영역을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제2 결합 아암은 인간 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,κ (카파) 항체로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제2 결합 아암은 인간 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,κ (카파) 항체로부터 유래되고, 따라서 κ 경쇄 불변 영역을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 결합 아암은 서열식별번호: 23에 정의된 바와 같은 κ 경쇄 불변 영역을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 제1 결합 아암은 서열식별번호: 22에 정의된 바와 같은 λ 경쇄 불변 영역을 포함하고, 제2 결합 아암은 서열식별번호: 23에 정의된 바와 같은 κ 경쇄 불변 영역을 포함한다.
이중특이적 항체의 불변 영역 부분은 이중특이적 항체의 효율적인 형성/생산을 가능하게 하고/거나 불활성 Fc 영역을 제공하는 변형을 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 변형은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다.
이중특이적 항체의 상이한 포맷은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (문헌 [Kontermann, Drug Discov Today 2015;20:838-47; MAbs, 2012;4:182-97]에서 검토됨). 따라서, 본원에 기재된 방법 및 용도에 사용된 이중특이적 항체는 임의의 특정한 이중특이적 포맷 또는 그의 생산 방법으로 제한되지 않는다. 예를 들어, 이중특이적 항체는 이종이량체화를 강제하는 상보적 CH3 도메인을 갖는 이중특이적 항체, 노브-인투-홀(Knobs-into-Holes) 분자 (제넨테크(Genentech), WO9850431), 크로스맙(CrossMAb) (로슈(Roche), WO2011117329) 또는 정전기적으로-매칭된 분자 (암젠(Amgen), EP1870459 및 WO2009089004; 츄가이(Chugai), US201000155133; 온코메드(Oncomed), WO2010129304)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
바람직하게는, 이중특이적 항체는 제1 CH3 영역을 포함하는 제1 Fc 서열을 갖는 제1 중쇄 및 제2 CH3 영역을 포함하는 제2 Fc 서열을 갖는 제2 중쇄를 포함하는 Fc-영역을 포함하며, 여기서 제1 및 제2 CH3 영역의 서열은 상이하고, 상기 제1 및 제2 CH3 영역 사이의 이종이량체 상호작용이 상기 제1 및 제2 CH3 영역의 각각의 동종이량체 상호작용보다 더 강하도록 되어 있다. 이들 상호작용 및 이들이 달성될 수 있는 방법에 대한 추가의 세부사항은, 예를 들어 WO2011131746 및 WO2013060867 (젠맙) (이는 본원에 참조로 포함됨)에 제공된다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 제1 중쇄에 (i) 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산 L을 포함하고, 제2 중쇄에 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산 R을 포함하거나, 또는 그 반대의 경우이다.
이중특이적 항체는 Fc 영역을 불활성 또는 비-활성화로 만드는 Fc 영역 내의 변형을 포함할 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 이중특이적 항체에서, 하나 또는 둘 다의 중쇄는 항체가 변형을 갖지 않는 이중특이적 항체에 비해 더 적은 정도로 Fc-매개 이펙터 기능을 유도하도록 변형될 수 있다. Fc-매개 이펙터 기능은 Fcγ 수용체에의 결합에 의해, C1q에의 결합에 의해 또는 FcγR의 Fc-매개 가교의 유도에 의해, T 세포 상의 Fc-매개 CD69 발현 (즉, CD3 항체-매개, Fcγ 수용체-의존성 CD3 가교의 결과로서의 CD69 발현)을 결정함으로써 측정될 수 있다. 특히, 중쇄 불변 영역 서열은 Fc-매개 CD69 발현이 야생형 (비변형된) 항체와 비교하였을 때 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 100%만큼 감소되도록 변형될 수 있으며, 여기서 상기 Fc-매개 CD69 발현은, 예를 들어 WO2015001085의 실시예 3에 기재된 바와 같은 PBMC-기반 기능적 검정으로 결정된다. 중쇄 및 경쇄 불변 영역 서열의 변형은 또한 상기 항체에 대한 C1q의 결합을 감소시킬 수 있다. 비변형된 항체와 비교하여, 감소는 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97% 또는 100%일 수 있고, C1q 결합은, 예를 들어 ELISA에 의해 결정될 수 있다. 추가로, Fc 영역은 항체가 비변형된 항체와 비교하여 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 99% 또는 100%만큼 감소된 Fc-매개 T-세포 증식을 매개하도록 변형될 수 있으며, 여기서 상기 T-세포 증식은 PBMC-기반 기능적 검정으로 측정된다. 예를 들어 IgG1 이소형 항체에서 변형될 수 있는 아미노산 위치의 예는 위치 L234 및 L235를 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함할 수 있으며, 여기서 제1 중쇄 및 제2 중쇄 둘 다에서, Eu 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄 내의 위치 L234 및 L235에 상응하는 위치에서의 아미노산 잔기는 각각 F 및 E이다. 추가로, D265A 아미노산 치환은 모든 Fcγ 수용체에 대한 결합을 감소시키고 ADCC를 방지할 수 있다 (Shields et al., JBC 2001;276:6591-604). 따라서, 이중특이적 항체는 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함할 수 있으며, 여기서 제1 중쇄 및 제2 중쇄 둘 다에서, Eu 넘버링에 따른 인간 IgG1 중쇄 내의 위치 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산 잔기는 A이다.
한 실시양태에서, 이중특이적 항체의 제1 중쇄 및 제2 중쇄에서, 인간 IgG1 중쇄 내의 위치 L234, L235 및 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산은 각각 F, E 및 A이다. 이들 위치에서의 이들 아미노산을 갖는 항체는 불활성 Fc 영역 또는 비-활성화 Fc 영역을 갖는 항체의 예이다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 중쇄 둘 다에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 위치 L234, L235 및 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산은 각각 F, E 및 A이다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서 제1 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산은 L이고, 제2 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산은 R이거나, 또는 그 반대의 경우이다. 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서 (i) 제1 및 제2 중쇄 둘 다에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 위치 L234, L235 및 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산은 각각 F, E 및 A이고, (ii) 제1 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산은 L이고, 제2 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산은 R이거나, 또는 그 반대의 경우이다.
본원에 기재된 이중특이적 항체와 관련하여, 상기 기재된 바와 같은 3개의 아미노산 치환 L234F, L235E 및 D265A 및 추가로 K409R 또는 F405L 돌연변이의 조합을 갖는 항체는 각각 접미어 "FEAR" 또는 "FEAL"로 지칭될 수 있다.
야생형 IgG1 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열은 본원에서 서열식별번호: 15로서 확인될 수 있다. 상기 개시된 실시양태와 일치하게, 이중특이적 항체는 F405L 치환을 보유하는 IgG1 중쇄 불변 영역을 포함할 수 있고, 서열식별번호: 17에 제시된 아미노산 서열을 가질 수 있고/거나, K409R 치환을 보유하는 IgG1 중쇄 불변 영역을 포함할 수 있고, 서열식별번호: 18에 제시된 아미노산 서열을 가질 수 있고, 추가로 Fc 영역을 불활성 또는 비-활성화로 만드는 치환을 가질 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 IgG1 중쇄 불변 영역과, L234F, L235E, D265A 및 F405L 치환을 보유하는 IgG1 중쇄 불변 영역 중 하나의 아미노산 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 19에 제시된 바와 같음) 및 L234F, L235E, D265A 및 K409R 치환을 보유하는 다른 IgG1 중쇄 불변 영역의 아미노산 서열 (예를 들어, 서열식별번호: 20에 제시된 바와 같음)의 조합을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 서열식별번호: 19 및 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 용도에 사용된 이중특이적 항체는 각각 서열식별번호: 24 및 25에 정의된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함하는 제1 결합 아암 및 각각 서열식별번호: 26 및 27에 정의된 바와 같은 중쇄 및 경쇄를 포함하는 제2 결합 아암을 포함한다. 이러한 항체는 또한 본원에서 듀오바디-CD3xCD20으로 지칭될 수 있다. 또한, 이러한 항체의 변이체는 본원에 기재된 바와 같은 방법 및 용도에서의 사용이 고려된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 각각 서열식별번호: 24 및 25에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 경쇄, 및 각각 서열식별번호: 26 및 27에 제시된 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체는 엡코리타맙 (CAS 2134641-34-0) 또는 그의 바이오시밀러이다.
키트
본 발명에 따른 CD3 및 CD20에 결합하는 이중특이적 항체, 예컨대 듀오바디-CD3xCD20 또는 엡코리타맙 및 제약상 허용되는 담체를 본원에 기재된 방법에서 사용하기에 적합화된 치료 유효량으로 함유하는 제약 조성물을 포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 키트는 임의로 또한 진료의 (예를 들어, 의사, 간호사 또는 환자)가 CLL을 갖는 환자에게 그 안에 함유된 조성물을 투여하여 조성물을 투여하는 것을 가능하게 하는 지침서, 예를 들어 투여 스케줄을 포함하는 지침서를 포함할 수 있다. 키트는 또한 시린지를 포함할 수 있다.
임의로, 키트는 본원에 기재된 방법에 따른 단일 투여를 위한 유효량의 이중특이적 항체를 각각 함유하는 단일-용량 (예를 들어, 12-60 mg, 예컨대 12 mg, 24 mg, 36 mg, 48 mg 또는 60 mg의 용량) 제약 조성물의 다중 패키지를 포함한다. 제약 조성물(들)을 투여하는 데 필요한 기기 또는 장치가 또한 키트에 포함될 수 있다. 예를 들어, 키트는 소정량의 이중특이적 항체를 함유하는 1개 이상의 사전-충전된 시린지를 제공할 수 있다.
추가 실시양태
1. 이중특이적 항체로서,
(i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 가변 중쇄 (VH) 영역 및 가변 경쇄 (VL) 영역을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 6의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 7의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 13의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 14의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제2 결합 아암
을 포함하는, 인간 대상체에서의 만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료에 사용하기 위한 이중특이적 항체이며, 여기서 치료는 인간 대상체에게 이중특이적 항체를 28-일 주기로 12-60 mg 범위의 용량으로 투여하는 것을 포함하는 것인 이중특이적 항체.
2. 실시양태 1에 있어서, 이중특이적 항체가 24 mg의 용량으로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
3. 실시양태 1에 있어서, 이중특이적 항체가 48 mg의 용량으로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
4. 실시양태 1-3 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 매주 1회 투여 (매주 투여)되는 것인 이중특이적 항체.
5. 실시양태 4에 있어서, 매주 투여가 2.5회의 28-일 주기 동안 수행되는 것인 이중특이적 항체.
6. 실시양태 4 또는 5에 있어서, 매주 투여 후에, 이중특이적 항체가 2주마다 1회 투여 (격주 투여)되는 것인 이중특이적 항체.
7. 실시양태 6에 있어서, 격주 투여가 6회의 28-일 주기 동안 수행되는 것인 이중특이적 항체.
8. 실시양태 6 또는 7에 있어서, 격주 투여 후에, 이중특이적 항체가 4주마다 1회 투여되는 것인 이중특이적 항체.
9. 실시양태 4-8 중 어느 하나에 있어서, 12-60 mg의 제1 매주 용량을 투여하기 전에, 이중특이적 항체의 초회 용량이 28-일 주기의 제1주기에서 투여되는 것인 이중특이적 항체.
10. 실시양태 9에 있어서, 초회 용량이 12-60 mg의 제1 매주 용량을 투여하기 2주 전에 투여되는 것인 이중특이적 항체.
11. 실시양태 9 또는 10에 있어서, 초회 용량이 0.05 - 0.35 mg의 범위인 이중특이적 항체.
12. 실시양태 9-11 중 어느 하나에 있어서, 상기 초회 용량이 0.16 mg 또는 약 0.16 mg인 이중특이적 항체.
13. 실시양태 9-12 중 어느 하나에 있어서, 초회 용량을 투여한 후 및 12-60 mg의 제1 매주 용량을 투여하기 전에, 이중특이적 항체의 중간 용량이 투여되는 것인 이중특이적 항체.
14. 실시양태 13에 있어서, 초회 용량이 제1일에 투여되고, 중간 용량이 제1주기의 제15일 및 제22일에서의 12-60 mg의 제1 매주 용량 전 제8일에 투여되는 것인 이중특이적 항체.
15. 실시양태 13 또는 14에 있어서, 상기 중간 용량이 0.6-1.2 mg의 범위인 이중특이적 항체.
16. 실시양태 13-15 중 어느 하나에 있어서, 상기 중간 용량이 0.8 mg 또는 약 0.8 mg인 이중특이적 항체.
17. 실시양태 13-16 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 28-일 주기로 투여되며, 여기서 하기인 이중특이적 항체:
a) 제1주기에서, 초회 용량이 제1일에 투여되고, 중간 용량이 제8일에 투여되고, 12-60 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
18. 실시양태 17에 있어서, 전체 용량이 24 mg 또는 약 24 mg인 이중특이적 항체.
19. 실시양태 17에 있어서, 전체 용량이 48 mg 또는 약 48 mg인 이중특이적 항체.
20. 실시양태 1-19 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 피하로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
21. 실시양태 1-20 중 어느 하나에 있어서, CLL이 재발성 및/또는 불응성 CLL인 이중특이적 항체.
22. 실시양태 1-21 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 BTK 억제제에 대해 불내성인 이중특이적 항체.
23. 실시양태 1-22 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 2차의 선행 항신생물 요법을 받은 것인 이중특이적 항체.
24. 실시양태 23에 있어서, 적어도 2차의 선행 항신생물 요법 중 적어도 1차가 BTK 억제제를 사용한 치료를 포함하는 것인 이중특이적 항체.
25. 실시양태 1-24 중 어느 하나에 있어서, CLL이 BTK 억제제에 대해 불응성인 이중특이적 항체.
26. 실시양태 1-25 중 어느 하나에 있어서, CLL이 BTK 억제제를 사용한 치료 동안 재발한 것인 이중특이적 항체.
27. 실시양태 21-26 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 2차의 선행 항신생물 요법을 받은 후에 불응성 및/또는 재발성 CLL을 갖는 것인 이중특이적 항체.
28. 실시양태 1-27 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 시토카인 방출 증후군 (CRS)에 대한 예방으로 치료되는 것인 이중특이적 항체.
29. 실시양태 28에 있어서, 예방이 대상체에게 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 포함하는 것인 이중특이적 항체.
30. 실시양태 28 또는 29에 있어서, 코르티코스테로이드가 이중특이적 항체와 동일한 날에 투여되는 것인 이중특이적 항체.
31. 실시양태 30에 있어서, 코르티코스테로이드가 이중특이적 항체를 투여한 후 제2, 제3 및 제4 일째에 추가로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
32. 실시양태 29-31 중 어느 하나에 있어서, 코르티코스테로이드가 프레드니솔론인 이중특이적 항체.
33. 실시양태 32에 있어서, 프레드니솔론이 100 mg의 정맥내 용량, 또는 경구 용량을 포함한 그의 등가물로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
34. 실시양태 1-33 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 주사에 대한 반응을 감소시키기 위해 예비투약을 투여받는 것인 이중특이적 항체.
35. 실시양태 34에 있어서, 예비투약이 항히스타민제를 포함하는 것인 이중특이적 항체.
36. 실시양태 35에 있어서, 항히스타민제가 디펜히드라민인 이중특이적 항체.
37. 실시양태 36에 있어서, 디펜히드라민이 50 mg의 정맥내 또는 경구 용량, 또는 그의 등가물로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
38. 실시양태 34-37 중 어느 하나에 있어서, 예비투약이 해열제를 포함하는 것인 이중특이적 항체.
39. 실시양태 38에 있어서, 해열제가 아세트아미노펜인 이중특이적 항체.
40. 실시양태 39에 있어서, 아세트아미노펜이 560 내지 1000 mg의 경구 용량, 또는 그의 등가물로 투여되는 것인 이중특이적 항체.
41. 실시양태 34-40 중 어느 하나에 있어서, 예비투약이 이중특이적 항체와 동일한 날에 투여되는 것인 이중특이적 항체.
42. 실시양태 28-41 중 어느 하나에 있어서, 예방이 제1주기 동안 투여되는 것인 이중특이적 항체.
43. 실시양태 34-42 중 어느 하나에 있어서, 예비투약이 제1주기 동안 투여되는 것인 이중특이적 항체.
44. 실시양태 42 또는 43에 있어서, 제1주기에서의 이중특이적 항체의 마지막 투여 후에 대상체가 등급 1 초과의 CRS를 경험하는 경우에, 예방이 제2주기 동안 투여되는 것인 이중특이적 항체.
45. 실시양태 44에 있어서, 이전 주기의 이중특이적 항체의 마지막 투여에서 대상체가 등급 1 초과의 CRS를 경험하는 경우에, 예방이 후속 주기에서 계속되는 것인 이중특이적 항체.
46. 실시양태 34-45 중 어느 하나에 있어서, 예비투약이 제2주기 동안 투여되는 것인 이중특이적 항체.
47. 실시양태 46에 있어서, 예비투약이 후속 주기 동안 투여되는 것인 이중특이적 항체.
48. 실시양태 1-47 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 등급 1 CRS가 발생하는 경우에, 대상체가 항생제를 투여받는 것인 이중특이적 항체.
49. 실시양태 1-47 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 등급 2 또는 등급 3 CRS가 발생하는 경우에, 대상체가 혈관수축제를 투여받는 것인 이중특이적 항체.
50. 실시양태 1-47 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 등급 4 CRS가 발생하는 경우에, 대상체가 적어도 2종의 혈관수축제를 투여받는 것인 이중특이적 항체.
51. 실시양태 1-50 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 등급 2, 등급 3 또는 등급 4 CRS가 발생하는 경우에, 대상체가 토실리주맙을 투여받는 것인 이중특이적 항체.
52. 실시양태 51에 있어서, 대상체가 스테로이드를 추가로 투여받는 것인 이중특이적 항체.
53. 실시양태 52에 있어서, 스테로이드가 덱사메타손인 이중특이적 항체.
54. 실시양태 52에 있어서, 스테로이드가 메틸프레드니솔론인 이중특이적 항체.
55. 실시양태 51-54 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 토실리주맙에 대해 불응성인 경우에, 토실리주맙이 항-IL-6 항체 (예를 들어, 실툭시맙)로 전환되는 것인 이중특이적 항체.
56. 실시양태 51-54 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 토실리주맙에 대해 불응성인 경우에, 토실리주맙이 IL-1R 길항제 (예를 들어, 아나킨라)로 전환되는 것인 이중특이적 항체.
57. 실시양태 1-56 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 종양 용해 증후군 (TLS)에 대한 예방으로 치료되는 것인 이중특이적 항체.
58. 실시양태 57에 있어서, TLS에 대한 예방이 이중특이적 항체의 투여 전에 1종 이상의 요산 감소제를 투여하는 것을 포함하는 것인 이중특이적 항체.
59. 실시양태 58에 있어서, 1종 이상의 요산 감소제가 라스부리카제 및/또는 알로퓨리놀을 포함하는 것인 이중특이적 항체.
60. 실시양태 1-59 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환을 달성하는 것인 이중특이적 항체.
61. 실시양태 1-60 중 어느 하나에 있어서, 하기인 이중특이적 항체:
(i) 제1 항원-결합 영역이 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 4, 서열 GTN 및 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하고;
(ii) 제2 항원-결합 영역이 각각 서열식별번호: 8, 9 및 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 11, 서열 DAS 및 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함한다.
62. 실시양태 1-61 중 어느 하나에 있어서, 하기인 이중특이적 항체:
(i) 제1 항원-결합 영역이 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하고;
(ii) 제2 항원-결합 영역이 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
63. 실시양태 1-62 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체의 제1 결합 아암이 인간화 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,λ (람다) 항체로부터 유래된 것인 이중특이적 항체.
64. 실시양태 63에 있어서, 이중특이적 항체의 제1 결합 아암이 서열식별번호: 22에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 λ 경쇄 불변 영역을 포함하는 것인 이중특이적 항체.
65. 실시양태 1-64 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체의 제2 결합 아암이 인간 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,κ (카파) 항체로부터 유래된 것인 이중특이적 항체.
66. 실시양태 65에 있어서, 제2 결합 아암이 서열식별번호: 23에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 κ 경쇄 불변 영역을 포함하는 것인 이중특이적 항체.
67. 실시양태 1-66 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 인간 IgG1 불변 영역을 갖는 전장 항체인 이중특이적 항체.
68. 실시양태 1-67 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 불활성 Fc 영역을 포함하는 것인 이중특이적 항체.
69. 실시양태 1-68 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 중쇄 둘 다에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 위치 L234, L235 및 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산이 각각 F, E 및 A인 이중특이적 항체.
70. 실시양태 1-69 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서 제1 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산이 L이고, 제2 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산이 R이거나, 또는 그 반대의 경우인 이중특이적 항체.
71. 실시양태 1-70 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서 하기인 이중특이적 항체:
(i) 제1 및 제2 중쇄 둘 다에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 위치 L234, L235 및 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산이 각각 F, E 및 A이고,
(ii) 제1 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산이 L이고, 제2 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산이 R이거나, 또는 그 반대의 경우이다.
72. 실시양태 71에 있어서, 이중특이적 항체가 서열식별번호: 19 및 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함하는 것인 이중특이적 항체.
73. 실시양태 1-72 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 각각 서열식별번호: 24 및 25에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄, 및 각각 서열식별번호: 26 및 27에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 이중특이적 항체.
74. 실시양태 1-73 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 각각 서열식별번호: 24 및 25의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 경쇄, 및 각각 서열식별번호: 26 및 27의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 이중특이적 항체.
75. 실시양태 1-74 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 엡코리타맙 또는 그의 바이오시밀러인 이중특이적 항체.
본 개시내용은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 추가의 제한으로 해석되어서는 안된다. 본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 도면 및 모든 참고문헌, 진뱅크 서열, 특허 및 공개 특허 출원의 내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
1a. 인간 대상체에서 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 치료하는 방법으로서, 대상체에게
(i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 가변 중쇄 (VH) 영역 및 가변 경쇄 (VL) 영역을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 6의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 7의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 13의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 14의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제2 결합 아암
을 포함하는 이중특이적 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 28-일 주기로 12-60 mg 범위의 용량으로 투여되는 것인 방법.
2a. 실시양태 1a에 있어서, 이중특이적 항체가 24 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
3a. 실시양태 1a에 있어서, 이중특이적 항체가 48 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
4a. 실시양태 1a-3a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 매주 1회 투여 (매주 투여)되는 것인 방법.
5a. 실시양태 4a에 있어서, 매주 투여가 2.5회의 28-일 주기 동안 수행되는 것인 방법.
6a. 실시양태 4a 또는 5a에 있어서, 매주 투여 후에, 이중특이적 항체가 2주마다 1회 투여 (격주 투여)되는 것인 방법.
7a. 실시양태 6a에 있어서, 격주 투여가 6회의 28-일 주기 동안 수행되는 것인 방법.
8a. 실시양태 6a 또는 7a에 있어서, 격주 투여 후에, 이중특이적 항체가 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
9a. 실시양태 4a-8a 중 어느 하나에 있어서, 12-60 mg의 제1 매주 용량을 투여하기 전에, 이중특이적 항체의 초회 용량이 28-일 주기의 제1주기에서 투여되는 것인 방법.
10a. 실시양태 9a에 있어서, 초회 용량이 12-60 mg의 제1 매주 용량을 투여하기 2주 전에 투여되는 것인 방법.
11a. 실시양태 9a 또는 10a에 있어서, 초회 용량이 0.05 - 0.35 mg의 범위인 방법.
12a. 실시양태 9a-11a 중 어느 하나에 있어서, 상기 초회 용량이 0.16 mg 또는 약 0.16 mg인 방법.
13a. 실시양태 9a-12a 중 어느 하나에 있어서, 초회 용량을 투여한 후 및 12-60 mg의 제1 매주 용량을 투여하기 전에, 이중특이적 항체의 중간 용량이 투여되는 것인 방법.
14a. 실시양태 13a에 있어서, 초회 용량이 제1일에 투여되고, 중간 용량이 제1주기의 제15일 및 제22일에서의 12-60 mg의 제1 매주 용량 전 제8일에 투여되는 것인 방법.
15a. 실시양태 13a 또는 14a에 있어서, 상기 중간 용량이 0.6-1.2 mg의 범위인 방법.
16a. 실시양태 13a-15a 중 어느 하나에 있어서, 상기 중간 용량이 0.8 mg 또는 약 0.8 mg인 방법.
17a. 실시양태 13a-16a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 28-일 주기로 투여되며, 여기서 하기인 방법:
a) 제1주기에서, 초회 용량이 제1일에 투여되고, 중간 용량이 제8일에 투여되고, 12-60 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일에 투여된다.
18a. 실시양태 17a에 있어서, 전체 용량이 24 mg 또는 약 24 mg인 방법.
19a. 실시양태 17a에 있어서, 전체 용량이 48 mg 또는 약 48 mg인 방법.
20a. 실시양태 1a-19a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 피하로 투여되는 것인 방법.
21a. 실시양태 1a-20a 중 어느 하나에 있어서, CLL이 재발성 및/또는 불응성 CLL인 방법.
22a. 실시양태 1-21a 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 BTK 억제제에 대해 불내성인 방법.
23a. 실시양태 1a-22a 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 적어도 2차의 선행 항신생물 요법을 받은 것인 방법.
24a. 실시양태 23a에 있어서, 적어도 2차의 선행 항신생물 요법 중 적어도 1차가 BTK 억제제를 사용한 치료를 포함하는 것인 방법.
25a. 실시양태 1a-24a 중 어느 하나에 있어서, CLL이 BTK 억제제에 대해 불응성인 방법.
26a. 실시양태 1a-25a 중 어느 하나에 있어서, CLL이 BTK 억제제를 사용한 치료 동안 재발한 것인 방법.
27a. 실시양태 21a-26a 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 2차의 선행 항신생물 요법을 받은 후에 불응성 및/또는 재발성 CLL을 갖는 것인 방법.
28a. 실시양태 1a-27a 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 시토카인 방출 증후군 (CRS)에 대한 예방으로 치료되는 것인 방법.
29a. 실시양태 28a에 있어서, 예방이 대상체에게 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
30a. 실시양태 28a 또는 29a에 있어서, 코르티코스테로이드가 이중특이적 항체와 동일한 날에 투여되는 것인 방법.
31a. 실시양태 30a에 있어서, 코르티코스테로이드가 이중특이적 항체를 투여한 후 제2, 제3 및 제4 일째에 추가로 투여되는 것인 방법.
32a. 실시양태 29a-31a 중 어느 하나에 있어서, 코르티코스테로이드가 프레드니솔론인 방법.
33a. 실시양태 32a에 있어서, 프레드니솔론이 100 mg의 정맥내 용량, 또는 경구 용량을 포함한 그의 등가물로 투여되는 것인 방법.
34a. 실시양태 1a-33a 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 주사에 대한 반응을 감소시키기 위해 예비투약을 투여받는 것인 방법.
35a. 실시양태 34a에 있어서, 예비투약이 항히스타민제를 포함하는 것인 방법.
36a. 실시양태 35a에 있어서, 항히스타민제가 디펜히드라민인 방법.
37a. 실시양태 36a에 있어서, 디펜히드라민이 50 mg의 정맥내 또는 경구 용량, 또는 그의 등가물로 투여되는 것인 방법.
38a. 실시양태 34a-37a 중 어느 하나에 있어서, 예비투약이 해열제를 포함하는 것인 방법.
39a. 실시양태 38에 있어서, 해열제가 아세트아미노펜인 방법.
40a. 실시양태 39에 있어서, 아세트아미노펜이 560 내지 1000 mg의 경구 용량, 또는 그의 등가물로 투여되는 것인 방법.
41a. 실시양태 34a-40a 중 어느 하나에 있어서, 예비투약이 이중특이적 항체와 동일한 날에 투여되는 것인 방법.
42a. 실시양태 28a-41a 중 어느 하나에 있어서, 예방이 제1주기 동안 투여되는 것인 방법.
43a. 실시양태 34a-42a 중 어느 하나에 있어서, 예비투약이 제1주기 동안 투여되는 것인 방법.
44a. 실시양태 42a 또는 43a에 있어서, 제1주기에서의 이중특이적 항체의 마지막 투여 후에 대상체가 등급 1 초과의 CRS를 경험하는 경우에, 예방이 제2주기 동안 투여되는 것인 방법.
45a. 실시양태 44a에 있어서, 이전 주기의 이중특이적 항체의 마지막 투여에서 대상체가 등급 1 초과의 CRS를 경험하는 경우에, 예방이 후속 주기에서 계속되는 것인 방법.
46a. 실시양태 34a-45a 중 어느 하나에 있어서, 예비투약이 제2주기 동안 투여되는 것인 방법.
47a. 실시양태 46a에 있어서, 예비투약이 후속 주기 동안 투여되는 것인 방법.
48a. 실시양태 1a-47a 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 등급 1 CRS가 발생하는 경우에, 대상체가 항생제를 투여받는 것인 방법.
49a. 실시양태 1a-47a 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 등급 2 또는 등급 3 CRS가 발생하는 경우에, 대상체가 혈관수축제를 투여받는 것인 방법.
50a. 실시양태 1a-47a 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 등급 4 CRS가 발생하는 경우에, 대상체가 적어도 2종의 혈관수축제를 투여받는 것인 방법.
51a. 실시양태 1a-50a 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 등급 2, 등급 3 또는 등급 4 CRS가 발생하는 경우에, 대상체가 토실리주맙을 투여받는 것인 방법.
52a. 실시양태 51a에 있어서, 대상체가 스테로이드를 추가로 투여받는 것인 방법.
53a. 실시양태 52a에 있어서, 스테로이드가 덱사메타손인 방법.
54a. 실시양태 52a에 있어서, 스테로이드가 메틸프레드니솔론인 방법.
55a. 실시양태 51a-54a 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 토실리주맙에 대해 불응성인 경우에, 토실리주맙이 항-IL-6 항체 (예를 들어, 실툭시맙)로 전환되는 것인 방법.
56a. 실시양태 51a-54a 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 토실리주맙에 대해 불응성인 경우에, 토실리주맙이 IL-1R 길항제 (예를 들어, 아나킨라)로 전환되는 것인 방법.
57a. 실시양태 1a-56a 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 종양 용해 증후군 (TLS)에 대한 예방으로 치료되는 것인 방법.
58a. 실시양태 57a에 있어서, TLS에 대한 예방이 이중특이적 항체의 투여 전에 1종 이상의 요산 감소제를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
59a. 실시양태 58a에 있어서, 1종 이상의 요산 감소제가 라스부리카제 및/또는 알로퓨리놀을 포함하는 것인 방법.
60a. 실시양태 1a-59a 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 완전 반응, 부분 반응 또는 안정 질환을 달성하는 것인 방법.
61a. 실시양태 1a-60a 중 어느 하나에 있어서, 하기인 방법:
(i) 제1 항원-결합 영역이 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 4, 서열 GTN 및 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하고;
(ii) 제2 항원-결합 영역이 각각 서열식별번호: 8, 9 및 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 11, 서열 DAS 및 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함한다.
62a. 실시양태 1a-61a 중 어느 하나에 있어서, 하기인 방법:
(i) 제1 항원-결합 영역이 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하고;
(ii) 제2 항원-결합 영역이 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함한다.
63a. 실시양태 1a-62a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체의 제1 결합 아암이 인간화 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,λ (람다) 항체로부터 유래된 것인 방법.
64a. 실시양태 63a에 있어서, 이중특이적 항체의 제1 결합 아암이 서열식별번호: 22에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 λ 경쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
65a. 실시양태 1a-64a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체의 제2 결합 아암이 인간 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,κ (카파) 항체로부터 유래된 것인 방법.
66a. 실시양태 65a에 있어서, 제2 결합 아암이 서열식별번호: 23에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 κ 경쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
67a. 실시양태 1a-66a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 인간 IgG1 불변 영역을 갖는 전장 항체인 방법.
68a. 실시양태 1a-67a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 불활성 Fc 영역을 포함하는 것인 방법.
69a. 실시양태 1a-68a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 중쇄 둘 다에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 위치 L234, L235 및 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산이 각각 F, E 및 A인 방법.
70a. 실시양태 1a-69a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서 제1 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산이 L이고, 제2 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산이 R이거나, 또는 그 반대의 경우인 방법.
71a. 실시양태 1a-70a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서 하기인 방법:
(i) 제1 및 제2 중쇄 둘 다에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 위치 L234, L235 및 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산이 각각 F, E 및 A이고,
(ii) 제1 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산이 L이고, 제2 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산이 R이거나, 또는 그 반대의 경우이다.
72a. 실시양태 71a에 있어서, 이중특이적 항체가 서열식별번호: 19 및 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
73a. 실시양태 1a-72a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 각각 서열식별번호: 24 및 25에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄, 및 각각 서열식별번호: 26 및 27에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 방법.
74a. 실시양태 1a-73a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 각각 서열식별번호: 24 및 25의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 경쇄, 및 각각 서열식별번호: 26 및 27의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 방법.
75a. 실시양태 1a-74a 중 어느 하나에 있어서, 이중특이적 항체가 엡코리타맙 또는 그의 바이오시밀러인 방법.
실시예
듀오바디-CD3xCD20
듀오바디-CD3xCD20은 T-세포 항원 CD3 및 B-세포 항원 CD20을 인식하는 bsAb이다. 듀오바디-CD3xCD20은 CD20-발현 세포의 강력한 T-세포-매개 사멸을 촉발한다. 듀오바디-CD3xCD20은 규칙적인 IgG1 구조를 갖는다.
2종의 모 항체, 즉 각각 서열식별번호: 24 및 25에 열거된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 인간화 IgG1λ, CD3ε-특이적 항체인 IgG1-CD3-FEAL, 및 각각 서열식별번호: 26 및 27에 열거된 바와 같은 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 인간 IgG1κ CD20-특이적 항체 7D8로부터 유래된 IgG1-CD20-FEAR을 개별 생물학적 중간체로서 제조하였다. 각각의 모 항체는 듀오바디 분자의 생성에 요구되는 CH3 도메인 내의 상보적 돌연변이 중 하나를 함유한다 (각각 F405L 및 K409R). 모 항체는 Fc 영역 내에 3개의 추가의 돌연변이 (L234F, L235E 및 D265A; FEA)를 포함하였다. 표준 현탁 세포 배양 및 정제 기술을 사용하여 포유동물 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포주에서 모 항체를 생산하였다. 후속적으로 제어된 Fab-아암 교환 (cFAE) 과정에 의해 듀오바디-CD3xCD20을 제조하였다 (Labrijn et al. 2013, Labrijn et al. 2014, Gramer et al. 2013). 모 항체를 혼합하고, 제어된 환원 조건에 적용한다. 이는 재-산화 하에 재-조립되는 모 항체의 분리로 이어진다. 이러한 방식으로, 듀오바디-CD3xCD20의 고도로 순수한 제제 (~ 93-95%)를 수득하였다. 추가 폴리싱/정제 후, 100% 순도에 가까운 최종 생성물을 수득하였다. 이론적 흡광 계수 ε = 1.597 mL·mg-1cm-1을 사용하여 280 nm에서의 흡광도에 의해 듀오바디-CD3xCD20 농도를 측정하였다. 생성물은 엡코리타맙의 국제 상품명을 받았다.
엡코리타맙은 피하 (SC) 주사용 용액을 위한 농축물로서 공급되는 멸균 투명 무색 내지 미황색 용액으로서 제조된다 (5 mg/mL 또는 60 mg/mL). 엡코리타맙은 완충제 및 장성 작용제를 함유한다. 제제화된 제품 중 모든 부형제 및 그의 양은 피하 주사 제품에 대해 제약상 허용되는 것이다. 적절한 용량이 피하 주사를 위해 약 1 mL의 부피로 재구성된다.
실시예 1: CLL 환자로부터 수득된 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 엡코리타맙-유도된 활성화 및 B 세포의 세포독성
CLL을 갖는 환자는 종종 내인성 T 세포 면역 기능장애를 가지며, 이는 잠재적으로 엡코리타맙의 항종양 활성에 영향을 미칠 수 있다. 엡코리타맙이 CLL 환자로부터의 T 세포를 활성화시키고 B 세포에 대한 세포독성을 유도할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 이 실험을 수행하였다.
간략하게, 상업적으로 수득된 CLL 환자 PBMC를 건강한 공여자 (HD) PBMC (환자:건강한 공여자 세포 비 1:5) 및 엡코리타맙과, 또는 CD3 아암 또는 CD20 아암 및 비-결합 대조군 아암을 함유하는 이중특이적 항체 (각각 bsIgG1-CD3xctrl 및 bsIgG1-ctrlxCD20, 여기서 대조군은 엡코리타맙과 동일한 포맷을 가짐 (즉, 불활성 Fc를 가짐))와 24시간 동안 공동-배양하였다. HD PBMC를 첨가하여 CLL 환자-유래 PBMC의 생존율을 개선시키고, CFSE로 표지하여 이들을 CLL 환자-유래 PBMC와 구별할 수 있도록 하였다. CD69 발현을 사용하여 (A) CD4+ 및 (B) CD8+ T-세포 활성화를 평가하였다. B-세포 생존율 (남은 % CD4-CD8-CD22+ 세포)을 엡코리타맙에 의해 유도된 세포독성에 대한 척도로서 분석하였다.
도 1에 제시된 바와 같이, 엡코리타맙은 CLL 및 HD CD4+ 및 CD8+ T 세포 둘 다의 활성화를 유도하였다 (패널 A 및 B 참조). CD4+ T 세포의 경우, HD T 세포는 CLL T 세포보다 더 효율적으로 활성화되었다 (패널 A 참조, 좌측 그래프를 우측 그래프와 비교, 여기서 엡코리타맙은 CLL 환자 유래 PBMC와 비교하여 건강한 공여자 유래 PBMC에서 더 높은 %의 CD69로 CD4+ T 세포 활성화를 유도하였음). 엡코리타맙은 CLL 및 HD CD8+ T 세포 둘 다를 유사한 정도로 활성화시켰다 (패널 B 참조, 두 그래프의 상부 선이 엡코리타맙을 나타냄). 엡코리타맙은 CLL 및 HD B 세포 둘 다의 T-세포-매개 세포독성을 유도하였으며, 이는 CLL B 세포가 T-세포-매개 세포독성에 감수성이라는 것을 나타낸다 (패널 C 참조, 여기서 엡코리타맙은 용량 반응 곡선에 따라 B 세포의 생존율을 감소시켰음). 이들 데이터는 엡코리타맙이 CLL 환자로부터 CD4+ 및 CD8+ T 세포 둘 다를 활성화시키고, B 세포의 사멸을 유도한다는 것을 입증한다.
실시예 2: 재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병에서의 엡코리타맙의 1b/2상, 개방-표지, 안전성 및 효능 연구
재발성 및/또는 불응성 (R/R) 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 갖는 18세 이상의 대상체에서 단일 작용제 엡코리타맙의 안전성, 내약성, PK, 약역학, 면역원성 및 예비 효능을 평가하기 위해 개방-표지, 2-파트 (용량 증량 및 확장), 다기관 연구를 수행하였다.
엡코리타맙을 사용한 진행중인 임상 시험의 요약
엡코리타맙은 현재 R/R B-NHL의 치료를 위한 임상 시험 중에 있다 (ClinicalTrials.gov 식별번호: NCT03625037). 예비 데이터는 약물이 R/R B-NHL 환자에서 60 mg을 포함한 적어도 48 mg까지의 용량에서 허용되고, 유리한 안전성 프로파일을 가지며, 용량-제한 독성은 보고되지 않는다는 것을 시사한다.
목적
용량 증량
용량 증량 파트의 1차 목적은 R/R CLL을 갖는 대상체에서 엡코리타맙의 권장 2상 용량 (RP2D) 및 최대 허용 용량 (MTD) (종점: 용량 제한 독성 (DLT)의 발생률)을 확인하고, 안전성 및 내약성 (종점: 유해 사건 (AE), 심각한 유해 사건 (SAE), CRS, ICAN 및 TLS의 발생률 및 중증도, 및 용량 중단, 용량 지연 및 용량 강도의 발생률)을 평가하는 것이다.
용량 증량 파트의 2차 목적은 엡코리타맙의 PK 특성을 특징화하는 것 (종점: 클리어런스, 분포 부피 및 AUC0-last 및 AUC0-x, Cmax, Tmax, 투여전 값 및 반감기를 포함한 PK 파라미터), 엡코리타맙의 효능 및 작용 메카니즘과 연관된 약역학적 마커를 평가하는 것 (종점: 혈액 샘플에서의 약역학적 마커), 엡코리타맙의 면역원성을 평가하는 것 (종점: 엡코리타맙에 대한 항-약물 항체 (ADA)의 발생률) 및 엡코리타맙의 예비 항종양 활성을 평가하는 것 (종점: 전체 반응률 (ORR), 반응 지속기간 (DOR), 반응까지의 시간 (TTR), 무진행 생존 (PFS) 및 전체 생존 (OS))을 포함한다.
용량 증량 파트의 탐색적 목적은 엡코리타맙에 대한 임상 반응을 예측하는 바이오마커를 평가하는 것 (종점: CD20 발현, 면역 집단, 표현형 및 기능 및 혈액의 평가) 및 말초 혈액 및 골수에서의 최소 잔류 질환 (MRD) 상태를 평가하는 것 (종점: 검출불가능한 MRD의 발생률)을 포함한다.
확장
확장 파트의 1차 목적은 엡코리타맙의 예비 효능을 평가하는 것 (종점: ORR)이다.
확장 파트의 2차 목적은 엡코리타맙의 예비 효능을 평가하는 것 (종점: DOR, TTR, PFS 및 OS), 말초 혈액 및 골수에서의 MRD 상태를 평가하는 것 (종점: 검출불가능한 MRD의 발생률), 엡코리타맙의 안전성 및 내약성을 평가하는 것 (종점: 종점: AE, SAE, CRS, ICAN 및 TLS의 발생률 및 중증도, 및 용량 중단, 용량 지연 및 용량 강도의 발생률), 엡코리타맙의 PK 및 약역학적 프로파일을 확립하는 것 (종점: PK 파라미터 및 약역학적 파라미터) 및 엡코리타맙의 면역원성을 평가하는 것 (종점: 엡코리타맙에 대한 ADA의 발생률)을 포함한다.
확장 파트의 탐색적 목적은 엡코리타맙에 대한 임상 반응을 예측하는 바이오마커를 평가하는 것 (종점: CD20의 발현 및 면역 집단, 표현형 및 기능 및 혈액의 평가)을 포함한다.
연구 설계 개관
시험을 2개 파트: 용량 증량 (파트 1) 및 확장 (파트 2)으로 수행한다. 전체 시험 설계의 개략도가 도 2에 제시된다. 파트 둘 다는 스크리닝 기간 (제1주기 제1일로부터 최대 21일 전), 치료 기간 (제1주기 제1일에서 엡코리타맙 중단까지), 안전성 추적 (엡코리타맙의 마지막 용량으로부터 60일 후) 및 생존 상태 추적으로 이루어진다.
파트 1 및 파트 2 둘 다에서, 엡코리타맙을 하기 제시된 바와 같이 4-주 주기 (즉, 28일)로 피하 (SC) 주사로서, 중단 기준 중 1개 이상이 충족될 때까지 투여한다:
● 제1주기-제3주기: 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일 (QW)
● 제4주기-제9주기: 제1일 및 제15일 (Q2W)
● 제10주기 및 그 이후: 제1일 (Q4W)
CRS에 대한 잠재력을 완화시키기 위해 단계적-증대 투여 방법을 사용한다: 제1주기 제1일에 초회 용량, 이어서 제1주기 제8일에 중간 용량, 이어서 제1주기 제15일 및 제22일에 전체 용량 및 후속 주기에서 전체 용량.
파트 1 (용량 증량)에서, 엡코리타맙을 변형된 3+3 설계를 사용하여 R/R CLL을 갖는 대상체에서 시험한다. DLT를 제1 치료 주기 (즉, 28일) 동안 평가한다. RP2D를 확인한 후에, 단일 작용제 엡코리타맙의 예비 효능을 파트 2 (확장)에서 안전성, 내약성, 약동학 (PK), 약역학 및 바이오마커와 함께 평가한다.
용량 증량 (파트 1)
용량 증량 파트는 변형된 3+3 설계를 실행한다. 엡코리타맙을 2가지 전체 용량 수준: 24 mg 및 48 mg에서 연구한다. 단계적-증대 투여 요법을 적용한다: 0.16 mg/0.8 mg/24 mg 및 0.16 mg/0.8 mg/48 mg (초회/중간/전체 용량). 중간 용량을 포함한 추가의 용량 및 투여 요법을 신생 데이터에 기초하여 탐구할 수 있다. 각각의 용량 수준에서, 처음에 3명의 대상체를 치료한다. 하기 표 3에 명시된 증량 규칙에 기초하여, 현재 용량 수준에서 3명의 추가의 대상체가 필요할 수 있거나 또는 상이한 용량 수준에서 3명의 대상체를 치료한다. 적어도 6명의 대상체를 파트 1에 등록시킬 것이다. 대상체를 제1 치료 주기 (즉, 28일) 동안 DLT에 대해 모니터링한다.
표 3. DLT를 갖는 대상체의 수에 기초한 증량 규칙
DLT가 평가가능하지 않은 대상체는 대체될 수 있고, 적어도 6명의 대상체가 RP2D로서 확인되는 용량 수준에 필요하다. 24 mg 미만 (예를 들어, 12 mg) 또는 48 mg 초과 (예를 들어, 60 mg)의 추가의 전체 용량 수준을 조사할 수 있다.
용량 수준에서의 모든 대상체가 DLT 모니터링 기간 (즉, 제1주기; 28일)을 완료한 후에, 다음 용량 수준을 알리기 위해 모든 이용가능한 데이터 (안전성, PK, 약역학 및 면역원성 데이터를 포함하나 이에 제한되지는 않음)를 평가할 것이다.
용량 증량은 하기의 경우에 중단한다:
● 조사될 최저 용량-수준에서, 증량 규칙에 따라 불허하거나, 감량하거나 또는 동일한 용량-수준을 유지하는 결정을 내릴 경우
● 조사될 최고 용량-수준에서, 증량 규칙에 따라 증량하거나 또는 동일한 용량-수준을 유지하는 결정을 내릴 경우
● 현재 용량-수준에서, 증량 규칙에 따라 증량하는 결정을 내릴 것이지만, 더 높은 용량-수준이 평가되어 용량 감량으로 이어지거나, 또는 증량 규칙에 따라 감량하는 결정을 내릴 것이지만, 더 낮은 용량-수준이 평가되어 용량 증량으로 이어진 경우
MTD는 대상체의 최대 1/3에서 관찰된 DLT를 갖는 최고 조사 용량 수준으로서 정의된다. R/R CLL에 대한 RP2D는 용량 수준이 안전하고 허용되는 것으로 밝혀진 경우에 48 mg으로 설정될 것이다. 안전성 (예를 들어, 유해 사건 (AE) 및 안전성 실험실 값 및 DLT 평가 기간의 종료 후에 이루어진 관찰), 약동학, 약역학 및 예비 효능을 포함한 총 데이터는 확장을 위한 추가의 개발을 안내할 것이다.
확장 (파트 II)
RP2D가 확립되면, 확장 파트를 시작할 것이다. 확장 파트는 이전에 BTK 억제제 (예를 들어, 이브루티닙)를 포함한 2차의 선행 전신 항신생물 요법으로 치료되었거나 또는 달리 BTK 억제제에 대해 불내성인 R/R CLL을 갖는 대략 20명의 대상체를 등록시킨다. R/R CLL 대상체를 파트 1에서 확인된 RP2D로 치료한다. 확장 파트의 1차 효능 종점은 iwCLL 2018 기준 (표 2)을 사용하여 평가된 바와 같은 ORR이다. ORR은 R/R CLL을 갖는 대상체에 대한 효능을 평가하기 위한 폭넓게 허용되는 반응 종점이다. 2차 효능 종점은 DOR, TTR, PFS 및 OS를 포함한다. MRD 음성 상태의 발생률을 또한 2차 효능 종점으로서 평가한다. MRD 평가는 치료가 실행된 동안 또는 그 후에 완화 상태에 있는 대상체에 얼마나 많은 암 세포가 여전히 남아 있는지를 나타낸다. 확장 파트에서의 안전성 종점은 AE/SAE의 발생률 및 중증도, 종양 용해 증후군 (TLS), 면역 이펙터 세포-연관 신경독성 증후군 (ICANS) 및 CRS의 발생률 및 중증도, 및 치료 중단 및 지연의 발생률을 포함한다.
포함 기준
1. 대상체는 적어도 18세이어야 한다.
2. 하기 기준 중 적어도 1개를 충족시키는, 치료를 필요로 하는 활성 CLL 질환:
a. 빈혈 및/또는 혈소판감소증의 발생 또는 악화에 의해 나타나는 바와 같은 진행성 골수 부전의 증거
b. 거대 (즉, 좌측 늑골연 아래 ≥6 cm) 또는 진행성 또는 증후성 비장비대
c. 거대 결절 (즉, 최장 직경이 ≥10 cm) 또는 진행성 또는 증후성 림프절병증
d. 2-개월 기간에 걸쳐 ≥50%의 증가를 갖는 진행성 림프구증가증 또는 림프구 배가 시간 (LDT) <6개월
e. 코르티코스테로이드에 대해 불량하게 반응성인 빈혈 또는 혈소판감소증을 포함한 자가면역 합병증
f. 증후성 또는 기능적 결절외 침범 (예를 들어, 피부, 신장, 폐, 척추)
g. 하기 중 임의의 것에 의해 정의된 바와 같은 질환-관련 증상:
○ 이전 6개월 이내에 비의도적 체중 감소 ≥10%
○ 상당한 피로
○ 감염의 증거 없이 2주 이상 동안 ≥38.0℃ (100.5℉)의 열
○ 감염의 증거 없이 ≥ 1개월 동안 야간 발한
3. BTK 억제제 (예를 들어, 이브루티닙)를 사용한 치료 (또는 그의 불내성)를 포함한, 적어도 2차의 선행 전신 항신생물 요법을 받은 후의 R/R CLL. 재발은 이전에 ≥6개월 동안 CR 또는 PR을 달성한 대상체에서의 질환 진행의 증거로서 정의된다. 불응성 질환은 치료 실패 (CR 또는 PR을 달성하지 못함)로서 또는 요법의 마지막 용량으로부터 6개월 이내의 진행으로서 정의된다.
4. 하기 기준 중 적어도 1개를 갖는 측정가능한 질환:
a. 말초 혈액 중 ≥5 x 109개/L (5,000개/μL) B 림프구
b. 측정가능한 림프절병증 및/또는 기관비대의 존재
5. ECOG 수행 상태 점수 0 또는 1
6. CD20 양성의 유동 세포측정법 증거의 스크리닝
7. 하기와 같은 허용되는 실험실 파라미터를 갖는다:
표 4.
8. 엡코리타맙의 제1 용량 전 2-주 기간 이내에 250 mg의 프레드니손의 등가물 미만의 코르티코스테로이드의 누적 용량을 받았다.
9. 대상체는 스크리닝 시에 신선한 골수 물질의 이용가능성이 있어야 한다.
10. CRS/TLS에 대한 예방을 취해야 한다.
11. 대상체는 프로토콜에 명시된 금지 및 제한사항을 고수할 의향이 있고 고수할 수 있어야 한다.
배제 기준
1. CLL의 공격성 비-호지킨 림프종으로의 변환.
2. 대상체가 CD3 x CD20 이중특이적 항체를 사용한 선행 치료를 받았다.
3. 대상체가 임의의 선행 동종 HSCT 또는 실질 기관 이식을 받았다.
4. 대상체는 엡코리타맙의 제1 용량 전 4주 또는 5회 반감기 중 어느 것이든 더 짧은 기간 이내에 항-CD20 요법, 방사성-접합된 또는 독소-접합된 항체 또는 CAR T-세포 요법을 포함한 항암 생물제제를 사용한 치료를 받았다.
5. 대상체는 엡코리타맙의 제1 용량의 2주 이내에 화학요법 또는 방사선 요법을 받았다.
6. 대상체는 엡코리타맙의 제1 용량 전 4주 또는 5회 반감기 중 어느 것이든 더 짧은 기간 이내에 임상시험용 약물 또는 침습성 임상시험용 의료 장치를 사용한 치료를 받았다.
7. 대상체는 자가면역 질환을 갖거나 또는 영구적 또는 고용량 면역억제 요법이 요구되는 다른 질환을 갖는다.
8. 대상체는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는 비제어된 병발 질병을 갖는다:
a. 등록 시에 또는 엡코리타맙의 제1 용량 전 이전 2주 이내에 정맥내 항생제 치료가 요구되는 진행중인 또는 활성 감염.
b. 증후성 울혈성 심부전 (뉴욕 심장 학회에 의해 분류된 바와 같은 등급 III 또는 IV), 불안정형 협심증 또는 심장 부정맥.
c. 지난 6개월 이내의 심근경색, 두개내 출혈 또는 졸중.
9. 프리데리시아 식 (QTcF)에 의해 보정된 바와 같은 스크리닝 시의 기준선 QT 간격 >480 msec를 갖는다.
10. 대상체는 엡코리타맙의 제1 용량 전 28일 이내에 생백신을 사용한 백신접종을 받았다.
11. 대상체는 탈모증 및 말초 신경병증을 제외하고, 기준선 수준 또는 등급 1 이하로 해소되지 않은 이전 항암 요법으로부터의 독성을 갖는다.
12. 대상체는 스크리닝 시에 알려진 CNS 침범을 갖는다.
13. 대상체는 하기를 제외하고, 포함 진단 이외의 다른 알려진 과거 또는 현재 악성종양을 갖는다:
a. 1B기 이하의 자궁경부 암종
b. 비-침습성 기저 세포 또는 편평 세포 피부 암종
c. 비-침습성, 표재성 방광암
d. 현재 PSA 수준이 < 0.1 ng/mL인 전립선암
e. >2년 지속기간의 CR을 갖는 임의의 치유가능한 암
14. 대상체는 엡코리타맙 또는 그의 부형제에 대해 의심되는 알레르기, 과민성 또는 불내성을 갖는다.
15. 대상체는 요산 감소 의약을 견딜 수 없다.
16. 대상체는 스크리닝 전 3주 이내에 대수술 (예를 들어, 전신 마취가 요구됨)을 받았거나 또는 수술로부터 완전히 회복되지 않았을 것이거나 또는 대상체가 시험에 참여할 것으로 예상되는 시간 동안 (또는 엡코리타맙의 마지막 용량 후 4주 이내에) 계획된 대수술을 받았다; 주: 국부 마취 하에 수행되는 외과적 수술이 계획되어 있는 대상체는 참여할 수 있다.
17. 대상체는 B형 간염에 대해 알려진 병력/양성 혈청학을 갖는다 (백신접종으로 인해 면역을 갖거나 자연 감염이 해소되지 않은 한 또는 이뮤노글로불린 요법으로 인해 수동 면역화되지 않은 한):
a. B형 간염 코어 항원에 대한 항체 (항-HBc) 시험에서 양성 및
b. B형 간염 표면 항원에 대한 항체 (항-HBs) 시험에서 음성.
18. 알려진 병력 또는 치유되지 않은 진행중인 C형 간염 감염.
19. 대상체는 스크리닝 시에 HIV에 대한 시험에서 양성이다.
20. 대상체는 임신 또는 모유 수유 중인 여성 또는 이 시험에 등록되어 있는 동안 또는 엡코리타맙의 마지막 용량 후 12개월 이내에 임신할 계획 중인 여성이다.
21. 대상체는 이 시험에 등록되어 있는 동안 또는 엡코리타맙의 마지막 용량 후 12개월 이내에 아이의 아버지가 될 계획이 있는 남성이다.
22. 대상체는 참여가 대상체에게 최선의 이익이 아니거나 (예를 들어, 웰빙을 손상시키거나) 또는 프로토콜-명시된 평가를 방지, 제한 또는 혼동시킬 수 있는 임의의 상태를 갖는다.
예비투약 및 CRS 예방
제1주기에서 각각의 용량의 엡코리타맙에 대한 잠재적 CRS로부터의 증상의 중증도를 감소/방지하기 위해 4일 동안 코르티코스테로이드, 항히스타민제 및 해열제의 투여를 수행한다. 제2주기 및 그 이후에서의 엡코리타맙의 투여에 대해, 코르티코스테로이드를 사용한 CRS 예방은 임의적이다. 코르티코스테로이드 투여는 권장 용량 또는 등가물을 사용한 정맥내 또는 경구 경로일 수 있다.
표 5. 엡코리타맙 투여-전 및 -후의 예방적 코르티코스테로이드 투여
표 6: 코르티코스테로이드 용량 등가물 - 전환 표
시토카인 방출 증후군에 대한 지지적 관리
CRS는 CRS에 대한 ASTCT 등급에 따라 등급화되고 (표 7 및 8), CRS의 치료에 대해, 대상체는 지지적 관리를 받아야 한다. 지지적 관리는 하기를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다:
● 염수의 주입
● 전신 글루코코르티코스테로이드, 항히스타민제, 해열제
● 혈압에 대한 지지 (바소프레신, 혈관수축제)
● 저-유량 및 고-유량 산소 및 양압 환기에 대한 지지
● IL-6R에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어 토실리주맙의 IV 투여
● 반복된 토실리주맙에 반응하지 않는 경우에 IL-6에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어 IV 실툭시맙.
표 7: 시토카인 방출 증후군의 등급화 및 관리
이전에 미국 혈액 및 골수 이식 학회 (ASBMT)였던 미국 이식 및 세포 요법 학회 (ASTCT)에 따른 CRS에 대한 조화된 정의 및 등급화 기준이 하기에 제시된다.
시토카인 방출 증후군의 등급화
표 8: 시토카인 방출 증후군의 등급화 및 관리
종양 용해 증후군 방지 및 관리
종양 용해 증후군의 예방적 치료를 위해, 대상체는 엡코리타맙의 투여 전에 요산 감소제를 받으며, 이때 알로퓨리놀을 엡코리타맙의 제1 용량 적어도 72시간 전에 제공하고, 라스부리카제를 엡코리타맙 시작 전에 개시한다. 증가된 경구 수화를 제1 용량 전에 받아야 하고 투여 동안 유지한다. 후속 용량 전에 대상체의 TLS 위험 카테고리의 재평가를 수행한다.
연구 평가
골수 평가
신선한 골수 흡인물을 스크리닝 시 (즉, 제1주기 제1일 전 21일 이내) 및 완전 반응 (CR) 시 또는 임상적으로 지시된 경우에 수득한다. 신선한 골수 생검을 스크리닝 시 및 CR 또는 결절 부분 반응 (PR) (nPR) 시 또는 임상적으로 지시된 경우에 수득한다. 골수 평가는 형태학적 검사 및 유동 세포측정법 또는 면역조직화학을 포함한다. (a) 신체 검사 소견, 실험실 평가 및 방사선촬영 평가에 의해 지지되는, iwCLL 가이드라인 (Hallek et al., Lancet 2018;391:1524-37)에 따른 CR 또는 nPR을 확인하기 위해 및 (b) 진행이 단지 1개의 파라미터에서만 나타나는 경우 혈구감소성 진행 (즉, 호중구감소증, 빈혈 및/또는 혈소판감소증)을 확인하고 자가면역 및 치료-관련 혈구감소증과 구별하기 위해 흡인을 사용한 골수 생검을 수득한다.
방사선촬영 평가
경부, 흉부, 복부 및 골반의 영상화 스캔을 스크리닝 시 (즉, 엡코리타맙의 제1 용량 전 3주 이내) 및 후속 반응 평가에서 수행한다. 조영제를 사용한 CT 스캔이 권장되는 영상화 양식이다. 조영제를 사용한 CT가 의학적으로 금기되거나 또는 CT 스캔의 빈도가 지역 표준을 초과하는 경우에만 MRI를 사용할 수 있다. MRI 연구는 요구되는 경부, 흉부, 복부 및 골반 CT 스캔을 대체하지 않는다. 필요에 따라 대상체에 대한 효능 평가를 지지하기 위해 추가의 영상화 평가를 수행할 수 있다.
골수 평가
신선한 골수 흡인물을 스크리닝 시 (즉, 제1주기 제1일 전 21일 이내) 및 CR 시 또는 임상적으로 지시된 경우에 수득한다. 신선한 골수 생검을 스크리닝 시 및 CR 또는 결절 PR (nPR) 시 또는 임상적으로 지시된 경우에 수득한다. 골수 평가는 형태학적 검사 및 유동 세포측정법 또는 면역조직화학을 포함한다. (a) 신체 검사 소견, 실험실 평가 및 방사선촬영 평가에 의해 지지되는, iwCLL 가이드라인 (Hallek et al., 상기 문헌)에 따른 CR 또는 nPR을 확인하기 위해 및 (b) 진행이 단지 1개의 파라미터에서만 나타나는 경우 혈구감소성 진행 (즉, 호중구감소증, 빈혈 및/또는 혈소판감소증)을 확인하고 자가면역 및 치료-관련 혈구감소증과 구별하기 위해 흡인을 사용한 골수 생검을 수득한다.
최소 잔류 질환 (MRD) 평가
유동 세포측정법 및 차세대 서열분석에 의해 혈액에서 MRD를 평가한다. 치료 시작 후, 고정된 시점 및 CR 시에 혈액 샘플을 요청한다. 탐색적 분석으로서, 대상체가 CR에 도달하는 경우에, CR을 확인하기 위해 수집된 흡인물의 부분을 사용하여 MRD를 평가한다.
질환 반응 및 진행성 질환 평가
영상화에 따른 종양 반응 평가를 수행하여 치료의 계속에 대한 결정을 알린다. 표 2에 기재된 바와 같은 진단, 치료에 대한 적응증, 반응 평가 및 CLL의 지지적 관리에 대한 개정된 iwCLL 가이드라인에 따라 반응 평가를 완료한다. 종점 정의는 하기와 같다:
전체 반응률 (ORR)은 후속 요법의 개시 전에 PR 또는 CR의 반응을 달성하는 대상체의 비율로서 정의된다.
반응까지의 시간 (TTR)은 반응자 중에서 엡코리타맙의 제1 용량과 PR 또는 CR의 처음 기록 사이의 시간으로서 정의된다.
반응 지속기간 (DOR)은 반응자 중에서 PR 또는 CR의 처음 기록으로부터 질환 진행 또는 사망 중 어느 것이든 더 일찍 발생하는 날까지의 시간으로서 정의된다.
무진행 생존 (PFS)은 엡코리타맙의 제1 투여 일로부터 질환 진행 또는 사망 중 어느 것이든 더 일찍 발생하는 날까지의 시간으로서 정의된다.
전체 생존 (OS)은 엡코리타맙의 제1 투여 일로부터 사망 일까지의 시간으로서 정의된다.
MRD 음성 비율은 후속 요법의 개시 전에 특정 한계값에 따라 적어도 1개의 검출불가능한 MRD 결과를 갖는 대상체의 비율로서 정의된다.
임상 안전성 평가
유해 사건, 실험실 시험 결과, ECG, 활력 징후 측정, 신체 검사 소견 및 ECOG 수행 상태를 측정함으로써 안전성을 평가할 것이다. 또한, 면역 이펙터 세포-연관 신경독성 증후군 (예를 들어, 문헌 [Lee et al., Biol Blood Marrow Transplant 2019;25:625-638]에 기재된 바와 같음), 전신 증상 (B 증상), 종양 플레어 반응 및 생존을 평가한다.
면역표현형결정 분석
유동 세포측정법을 사용하여 신선한 전혈에서 절대 B 및 T-세포 수를 결정함으로써 엡코리타맙 치료와 연관된 변화를 모니터링한다. 유동 세포측정법 및 마커를 사용하여 T-세포 활성화 및 소진 표현형을 평가함으로써 이러한 마커와 엡코리타맙의 약물 표적 결속, 치료 효능 및/또는 안전성의 연관성을 평가한다. 유동 세포측정법을 사용하여 신선한 전혈에서 순환 면역 세포의 추가의 면역표현형 (예를 들어, T-세포 기능을 억제할 수 있는 조절 T-세포의 수준)을 결정함으로써 이러한 마커와 T-세포 활성화/소진 표현형, 대상체 반응 및 엡코리타맙의 MOA의 연관성을 평가한다.
시토카인 및 내피 활성화 마커 분석
초기 엡코리타맙 투여 후 T-세포 활성화가 CRS를 유발하는 시토카인 방출로 이어질 수 있기 때문에, 시토카인 수준을 면밀히 모니터링한다. 어레이 기반 리간드 결합 검정을 사용하여 혈장 샘플에서 시토카인, 예컨대 IL-2, IL15, IL-6, IL-8, IL-10, IFNγ 및/또는 TNFα의 수준을 측정한다. 추가의 시토카인을 또한 결정하여 이러한 마커와 치료-발현성 AE 및 엡코리타맙에 대한 결과의 연관성을 평가할 수 있다.
예비 결과:
최초 환자가 2020년 11월 30일에 등록되었다. 2021년 7월 1일 당시에, R/R CLL을 갖는 7명의 환자는 2가지 전체-용량 수준: 24 (n=3) 및 48 mg (n=4)으로 피하로 투여된 엡코리타맙을 받았다. 6명의 환자는 용량 제한 독성 (DLT) 평가 기간을 완료하였고, 5명의 환자는 반응 평가를 가졌다. 환자는 중앙값 4 (범위, 2-5)차의 선행 요법을 받았다. 7명의 환자 중 6명은 del(17p), TP53 돌연변이 또는 둘 다의 불량한-위험 특색을 가졌다. 7명의 환자 중 3명은 벌키 질환을 가졌다. 24 또는 48 mg에서는 DLT가 발생하지 않았다. 가장 흔한 치료-발현성 AE (>30%)는 시토카인 방출 증후군 (CRS) (100%), 피로 (71%), 주사-부위 반응 (43%) 및 오심 (43%)이었다. 모든 환자는 제1 주기에서 CRS를 경험하였지만, 등급 2보다 더 높은 CRS 사건은 없었다. 면역 이펙터 세포-연관 신경독성 증후군 (ICANS)의 사례는 관찰되지 않았다. 순환 종양 세포의 존재에도 불구하고, 종양 용해 증후군 (TLS)은 관찰되지 않았다. 항백혈병 활성은 5명의 환자 중 3명에서 부분 반응으로 두 용량 수준에서 관찰되었다.
2021년 9월 8일 당시에, 총 11명의 R/R CLL 환자가 24 mg (N=3) 및 48 mg (N=8)의 엡코리타맙을 받았다.
엡코리타맙은 24 mg 및 48 mg 둘 다에서 잘 허용되었으며, 가장 흔한 치료-발현성 유해 사건은 CRS, 피로 및 주사 부위 반응이었다. 면역 이펙터 세포-연관 신경독성 증후군 (ICANS)은 없었다. 고위험 세포유전학을 갖는 이들 과도하게 사전치료된 환자에서 엡코리타맙의 예비 활성이 관찰되었다. 6명의 반응-평가가능한 대상체 중에서, 24 mg에서 1명의 비-확인된 부분 반응 (nPR) 및 48 mg에서 2명의 부분 반응 (PR)이 존재하였다. 이들 데이터는 예비 및 비-검증된 것이고, 불확실한 데이터 및 반응 데이터는 현장에서 완전히 입력되지 않았다.
결론:
이들 예비 데이터는 엡코리타맙이 48 mg 이하의 용량 수준에서 R/R CLL을 갖는 환자에서 잘 허용되고, 고위험 질환을 갖는 환자에서 고무적인 임상 활성을 갖는다는 것을 시사한다.
표 9: 서열의 목록
볼드체 및 밑줄표시는 각각 위치 234 및 235; 265; 405 및 409에 상응하는 FE; A; L 및 R이며, 상기 위치는 EU-넘버링에 따른다. 가변 영역에서, IMGT 정의에 따라 주석이 달린 상기 CDR 영역은 밑줄표시된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Genmab A/S
<120> BISPECIFIC ANTIBODIES AGAINST CD3 AND CD20 FOR TREATING CHRONIC
LYMPHOCYTIC LEUKEMIA
<130> P/0162-WO-PCT
<160> 29
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> CDR sequence
<400> 1
Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala
1 5
<210> 2
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> CDR sequence
<400> 2
Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr
1 5 10
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<211> 9
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<213> Artificial sequence
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<220>
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Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
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Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Ser
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
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Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
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Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
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35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Ser Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<220>
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Ser Thr Ile Ser Trp Asn Ser Gly Thr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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<220>
<223> Light chain variable region sequence
<400> 14
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1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
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85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 329
<212> PRT
<213> Homo Sapiens
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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<211> 329
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<213> Artificial sequence
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Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
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<213> Artificial sequence
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50 55 60
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Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
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Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Leu
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Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
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325
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<220>
<223> Heavy chain constant region
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50 55 60
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Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
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<213> Artificial sequence
<220>
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<400> 19
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Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
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325
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<211> 329
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Heavy chain constant region
<400> 20
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35 40 45
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115 120 125
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165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
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Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
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275 280 285
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
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<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105
<210> 23
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
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Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
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100 105
<210> 24
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Antibody heavy chain
<400> 24
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
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130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
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Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
245 250 255
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
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<210> 25
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Antibody light chain
<400> 25
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly
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Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
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Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu
115 120 125
Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro
130 135 140
Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala
145 150 155 160
Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala
165 170 175
Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg
180 185 190
Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr
195 200 205
Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe His Asp Tyr
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Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Trp Asn Ser Gly Thr Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
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Ala Lys Asp Ile Gln Tyr Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
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195 200 205
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Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
245 250 255
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser
260 265 270
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
275 280 285
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
290 295 300
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
305 310 315 320
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
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Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
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Ser Pro Gly
450
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Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Ile
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50 55 60
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<400> 29
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Glu Glu Thr Glu Thr Asn Phe Pro Glu Pro Pro Gln Asp Gln Glu Ser
275 280 285
Ser Pro Ile Glu Asn Asp Ser Ser Pro
290 295
Claims (42)
- 인간 대상체에서 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 치료하는 방법으로서, 대상체에게
(i) 인간 CD3ε (엡실론)에 결합하고 가변 중쇄 (VH) 영역 및 가변 경쇄 (VL) 영역을 포함하는 제1 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 6의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 7의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제1 결합 아암; 및
(ii) 인간 CD20에 결합하고 VH 영역 및 VL 영역을 포함하는 제2 항원-결합 영역을 포함하며, 여기서 VH 영역은 서열식별번호: 13의 VH 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하고, VL 영역은 서열식별번호: 14의 VL 영역 서열 내에 있는 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인 제2 결합 아암
을 포함하는 이중특이적 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 이중특이적 항체는 28-일 주기로 12-60 mg 범위의 용량으로 투여되는 것인 방법. - 제1항에 있어서, 이중특이적 항체가 24 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 이중특이적 항체가 48 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 매주 1회 투여 (매주 투여)되는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 매주 투여가 2.5회의 28-일 주기 동안 수행되는 것인 방법.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 매주 투여 후에, 이중특이적 항체가 2주마다 1회 투여 (격주 투여)되는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 격주 투여가 6회의 28-일 주기 동안 수행되는 것인 방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 격주 투여 후에, 이중특이적 항체가 4주마다 1회 투여되는 것인 방법.
- 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 12-60 mg의 제1 매주 용량을 투여하기 전에, 이중특이적 항체의 초회 용량이 28-일 주기의 제1주기에서 투여되는 것인 방법.
- 제9항에 있어서, 초회 용량이 12-60 mg의 제1 매주 용량을 투여하기 2주 전에 투여되는 것인 방법.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, 초회 용량이 0.05 - 0.35 mg의 범위인 방법.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초회 용량이 0.16 mg 또는 약 0.16 mg인 방법.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 초회 용량을 투여한 후 및 12-60 mg의 제1 매주 용량을 투여하기 전에, 이중특이적 항체의 중간 용량이 투여되는 것인 방법.
- 제13항에 있어서, 초회 용량이 제1일에 투여되고, 중간 용량이 제1주기의 제15일 및 제22일에서의 12-60 mg의 제1 매주 용량 전 제8일에 투여되는 것인 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 중간 용량이 0.6-1.2 mg의 범위인 방법.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중간 용량이 0.8 mg 또는 약 0.8 mg인 방법.
- 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 28-일 주기로 투여되며, 여기서
a) 제1주기에서, 초회 용량이 제1일에 투여되고, 중간 용량이 제8일에 투여되고, 12-60 mg의 전체 용량이 제15일 및 제22일에 투여되고;
b) 제2주기-제3주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되고;
c) 제4주기-제9주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일 및 제15일에 투여되고;
d) 제10주기 및 후속 주기에서, 12-60 mg의 전체 용량이 제1일에 투여되는 것인
방법. - 제17항에 있어서, 전체 용량이 24 mg 또는 약 24 mg인 방법.
- 제17항에 있어서, 전체 용량이 48 mg 또는 약 48 mg인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 피하로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, CLL이 재발성 및/또는 불응성 CLL인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 BTK 억제제에 대해 불내성인 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 적어도 2차의 선행 항신생물 요법을 받은 것인 방법.
- 제23항에 있어서, 적어도 2차의 선행 항신생물 요법 중 적어도 1차가 BTK 억제제를 사용한 치료를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, CLL이 BTK 억제제에 대해 불응성인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, CLL이 BTK 억제제를 사용한 치료 동안 재발한 것인 방법.
- 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 2차의 선행 항신생물 요법을 받은 후에 불응성 및/또는 재발성 CLL을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 제1 항원-결합 영역이 각각 서열식별번호: 1, 2 및 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 4, 서열 GTN 및 서열식별번호: 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하고;
(ii) 제2 항원-결합 영역이 각각 서열식별번호: 8, 9 및 10에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3, 및 각각 서열식별번호: 11, 서열 DAS 및 서열식별번호: 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3을 포함하는 것인
방법. - 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 제1 항원-결합 영역이 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하고;
(ii) 제2 항원-결합 영역이 서열식별번호: 13의 아미노산 서열을 포함하는 VH 영역 및 서열식별번호: 14의 아미노산 서열을 포함하는 VL 영역을 포함하는 것인
방법. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 제1 결합 아암이 인간화 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,λ (람다) 항체로부터 유래된 것인 방법.
- 제30항에 있어서, 이중특이적 항체의 제1 결합 아암이 서열식별번호: 22에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 λ 경쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체의 제2 결합 아암이 인간 항체로부터, 바람직하게는 전장 IgG1,κ (카파) 항체로부터 유래된 것인 방법.
- 제32항에 있어서, 제2 결합 아암이 서열식별번호: 23에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 κ 경쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 인간 IgG1 불변 영역을 갖는 전장 항체인 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 불활성 Fc 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서 제1 및 제2 중쇄 둘 다에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 위치 L234, L235 및 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산이 각각 F, E 및 A인 방법.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서 제1 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산이 L이고, 제2 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산이 R이거나, 또는 그 반대의 경우인 방법.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 제1 중쇄 및 제2 중쇄를 포함하며, 여기서
(i) 제1 및 제2 중쇄 둘 다에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 위치 L234, L235 및 D265에 상응하는 위치에서의 아미노산이 각각 F, E 및 A이고,
(ii) 제1 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 F405에 상응하는 위치에서의 아미노산이 L이고, 제2 중쇄에서, 서열식별번호: 15의 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 내의 K409에 상응하는 위치에서의 아미노산이 R이거나, 또는 그 반대의 경우인
방법. - 제38항에 있어서, 이중특이적 항체가 서열식별번호: 19 및 20의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 불변 영역을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 각각 서열식별번호: 24 및 25에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄, 및 각각 서열식별번호: 26 및 27에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 각각 서열식별번호: 24 및 25의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 경쇄, 및 각각 서열식별번호: 26 및 27의 아미노산 서열로 이루어진 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적 항체가 엡코리타맙 또는 그의 바이오시밀러인 방법.
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CA2103059C (en) | 1991-06-14 | 2005-03-22 | Paul J. Carter | Method for making humanized antibodies |
GB9203459D0 (en) | 1992-02-19 | 1992-04-08 | Scotgen Ltd | Antibodies with germ-line variable regions |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US6077835A (en) | 1994-03-23 | 2000-06-20 | Case Western Reserve University | Delivery of compacted nucleic acid to cells |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US5739277A (en) | 1995-04-14 | 1998-04-14 | Genentech Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
KR970029803A (ko) | 1995-11-03 | 1997-06-26 | 김광호 | 반도체 메모리장치의 프리차지 회로 |
WO1998050431A2 (en) | 1997-05-02 | 1998-11-12 | Genentech, Inc. | A method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
DK1150918T3 (da) | 1999-02-03 | 2004-12-20 | Biosante Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af terapeutiske calciumphosphatpartikler |
US6281005B1 (en) | 1999-05-14 | 2001-08-28 | Copernicus Therapeutics, Inc. | Automated nucleic acid compaction device |
US20100081792A1 (en) | 2001-06-28 | 2010-04-01 | Smithkline Beecham Corporation | Ligand |
JP2006502091A (ja) | 2002-03-01 | 2006-01-19 | イミューノメディクス、インコーポレイテッド | クリアランス速度を高めるための二重特異性抗体点変異 |
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AU2003270426A1 (en) | 2002-09-12 | 2004-04-30 | Avanir Pharmaceuticals | PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION |
PL216630B1 (pl) | 2002-10-17 | 2014-04-30 | Genmab As | Izolowane ludzkie przeciwciało monoklonalne wiążące ludzki CD20, związane z tym przeciwciałem transfektoma, komórka gospodarza, transgeniczne zwierzę lub roślina, kompozycja, immunokoniugat, cząsteczka bispecyficzna, wektor ekspresyjny, kompozycja farmaceutyczna, zastosowanie medyczne, zestaw oraz przeciwciało antyidiotypowe i jego zastosowanie |
US20050100543A1 (en) | 2003-07-01 | 2005-05-12 | Immunomedics, Inc. | Multivalent carriers of bi-specific antibodies |
US7235641B2 (en) | 2003-12-22 | 2007-06-26 | Micromet Ag | Bispecific antibodies |
EP1740946B1 (en) | 2004-04-20 | 2013-11-06 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 |
US7741568B2 (en) | 2005-01-13 | 2010-06-22 | The Wiremold Company | Downward facing receptacle assembly for cable raceway |
WO2006106905A1 (ja) | 2005-03-31 | 2006-10-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 会合制御によるポリペプチド製造方法 |
US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
AU2006301492B2 (en) | 2005-10-11 | 2011-06-09 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof |
KR101866623B1 (ko) | 2005-11-28 | 2018-07-04 | 젠맵 에이/에스 | 재조합 1가 항체 및 그의 제조 방법 |
BRPI0709598A8 (pt) | 2006-03-17 | 2019-01-08 | Biogen Idec Inc | composições de polipeptídeos estabilizados |
ES2395969T3 (es) | 2006-03-24 | 2013-02-18 | Merck Patent Gmbh | Dominios de proteínas heterodiméricas genéticamente modificados |
AT503902B1 (de) | 2006-07-05 | 2008-06-15 | F Star Biotech Forsch & Entw | Verfahren zur manipulation von immunglobulinen |
ES2593484T3 (es) | 2007-03-29 | 2016-12-09 | Genmab A/S | Anticuerpos biespecíficos y métodos de producción de los mismos |
JP5456658B2 (ja) | 2007-03-30 | 2014-04-02 | メディミューン,エルエルシー | 抗体製剤 |
WO2008119567A2 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-09 | Micromet Ag | Cross-species-specific cd3-epsilon binding domain |
US20100291023A1 (en) | 2007-05-31 | 2010-11-18 | Genmab A/S | Method for extending the half-life of exogenous or endogenous soluble molecules |
EP2158221B1 (en) | 2007-06-21 | 2018-08-29 | MacroGenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
EP2195341B1 (en) | 2007-09-26 | 2017-03-22 | UCB Biopharma SPRL | Dual specificity antibody fusions |
US8227577B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-07-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
PT2235064E (pt) | 2008-01-07 | 2016-03-01 | Amgen Inc | Método de preparação de moléculas heterodiméricas de fc de anticorpos utilizando efeitos de indução eletrostática |
WO2010015792A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Argenta Discovery Limited | Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta-2 receptors |
JP5397668B2 (ja) | 2008-09-02 | 2014-01-22 | ソニー株式会社 | 記憶素子および記憶装置 |
US10981998B2 (en) | 2008-10-01 | 2021-04-20 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Cross-species-specific single domain bispecific single chain antibody |
BRPI0921586A2 (pt) | 2008-11-18 | 2019-09-24 | Merrimack Pharmaceuticals Inc | articuladores de albumina de soro humana e conjugados destes |
HUE043084T2 (hu) | 2008-12-19 | 2019-08-28 | Macrogenics Inc | Kovalens diatestek és alkalmazásaik |
KR20110134494A (ko) | 2009-03-27 | 2011-12-14 | 자이모제네틱스, 인코포레이티드 | 항체-수용체 조합물을 포함하는 다중특이적-결합 단백질을 사용하기 위한 조성물 및 방법 |
WO2010129304A2 (en) | 2009-04-27 | 2010-11-11 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Method for making heteromultimeric molecules |
KR101224468B1 (ko) | 2009-05-20 | 2013-01-23 | 주식회사 파멥신 | 신규한 형태의 이중표적항체 및 그 용도 |
TW201109438A (en) | 2009-07-29 | 2011-03-16 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
WO2011028952A1 (en) | 2009-09-02 | 2011-03-10 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
PT2506871T (pt) | 2009-11-30 | 2016-11-07 | Janssen Biotech Inc | Mutantes de fc de anticorpos com funções efetoras inutilizadas |
MX2012006406A (es) | 2009-12-04 | 2012-07-25 | Genentech Inc | Anticuerpos multiespecificos, analogos de anticuerpo, composiciones y metodos. |
EP3112382A1 (en) | 2009-12-29 | 2017-01-04 | Emergent Product Development Seattle, LLC | Heterodimer binding proteins and uses thereof |
TWI426920B (zh) | 2010-03-26 | 2014-02-21 | Hoffmann La Roche | 雙專一性、雙價抗-vegf/抗-ang-2抗體 |
US9150663B2 (en) | 2010-04-20 | 2015-10-06 | Genmab A/S | Heterodimeric antibody Fc-containing proteins and methods for production thereof |
JP6022444B2 (ja) | 2010-05-14 | 2016-11-09 | ライナット ニューロサイエンス コーポレイション | ヘテロ二量体タンパク質ならびにそれを生産および精製するための方法 |
PL2606064T3 (pl) | 2010-08-16 | 2015-07-31 | Novimmune Sa | Sposoby wytwarzania wieloswoistych i wielowartościowych przeciwciał |
JP5758004B2 (ja) | 2010-08-24 | 2015-08-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ジスルフィドによって安定化されたFv断片を含む二重特異性抗体 |
CA2807269A1 (en) | 2010-08-24 | 2012-03-01 | Roche Glycart Ag | Activatable bispecific antibodies |
JP6167040B2 (ja) | 2010-11-05 | 2017-07-19 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | Fcドメイン中に突然変異を有する、安定したヘテロ二量体抗体の設計 |
TWI638833B (zh) | 2010-11-30 | 2018-10-21 | 中外製藥股份有限公司 | 細胞傷害誘導治療劑 |
WO2012143524A2 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Genmab A/S | Bispecific antibodies against her2 and cd3 |
SG10201509588TA (en) | 2011-05-21 | 2015-12-30 | Macrogenics Inc | CD3-Binding Molecules Capable Of Binding To Human And Non-Human CD3 |
CN102250246A (zh) | 2011-06-10 | 2011-11-23 | 常州亚当生物技术有限公司 | 抗VEGF/PDGFRβ双特异性抗体及其应用 |
LT2748201T (lt) | 2011-08-23 | 2018-02-26 | Roche Glycart Ag | Dvigubai specifinė t ląsteles aktyvinantį antigeną surišanti molekulė |
PT2771364T (pt) | 2011-10-27 | 2019-09-10 | Genmab As | Produção de proteínas heterodiméricas |
JP6345123B2 (ja) | 2012-02-16 | 2018-06-20 | サンタラス, インコーポレイテッド | 抗vla1(cd49a)抗体医薬組成物 |
PT2838918T (pt) | 2012-04-20 | 2019-08-23 | Merus Nv | Métodos e meios para a produção de moléculas heterrodiméricas do tipo ig |
DK2869845T3 (da) | 2012-07-06 | 2019-12-09 | Genmab Bv | Dimert protein med tredobbelte mutationer |
BR112015000167B1 (pt) | 2012-07-06 | 2021-11-23 | Genmab B.V. | Proteína dimérica, proteína, composição, kit de partes e seus usos, bem como método para aumentar a oligomerização em solução de uma proteína dimérica compreendendo um primeiro e segundo polipeptídeo, cada um compreendendo pelo menos as regiões ch2 e ch3 de uma cadeia pesada de igg1 humana e proteína dimérica variante |
UA115789C2 (uk) | 2012-09-05 | 2017-12-26 | Трейкон Фармасутікалз, Інк. | Композиція антитіла до cd105 та її застосування |
JOP20200236A1 (ar) | 2012-09-21 | 2017-06-16 | Regeneron Pharma | الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها |
CN104870476B (zh) | 2012-11-21 | 2018-04-13 | 药物抗体公司 | 靶向vegfr‑2和dll4的双靶向抗体及包含它的药物组合物 |
EP3444278A1 (en) | 2013-02-26 | 2019-02-20 | Roche Glycart AG | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
WO2014131711A1 (en) | 2013-02-26 | 2014-09-04 | Roche Glycart Ag | Bispecific t cell activating antigen binding molecules |
KR102531517B1 (ko) | 2013-07-05 | 2023-05-12 | 젠맵 에이/에스 | 인간화 또는 키메라 cd3 항체 |
BR112016000666A2 (pt) | 2013-07-12 | 2017-10-03 | Zymeworks Inc | Constructos de ligação de antígeno cd3 e cd19 biespecíficos |
UA120753C2 (uk) | 2013-12-17 | 2020-02-10 | Дженентек, Інк. | Біспецифічне антитіло до сd3 та cd20 |
WO2015121318A1 (en) | 2014-02-12 | 2015-08-20 | Sanofi | Anti-il-4/anti-il-13 bispecific antibody/polyglutamate formulations |
TWI701042B (zh) | 2014-03-19 | 2020-08-11 | 美商再生元醫藥公司 | 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物 |
PL3221359T3 (pl) | 2014-11-17 | 2020-11-16 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Sposoby leczenia nowotworów przy użyciu dwuswoistego przeciwciała CD3XCD20 |
KR102663073B1 (ko) | 2015-01-08 | 2024-05-07 | 젠맵 에이/에스 | Cd3 및 cd20에 대항한 이중특이적 항체 |
US20160199399A1 (en) | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Medical Prognosis Institute A/S | Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients |
CN104922688A (zh) | 2015-02-10 | 2015-09-23 | 昆明贵研药业有限公司 | 奥沙利铂的环糊精复合物及制备方法 |
US11359015B2 (en) | 2015-07-15 | 2022-06-14 | Genmab A/S | Humanized or chimeric CD3 antibodies |
EP3464370A1 (en) | 2016-06-01 | 2019-04-10 | Xencor, Inc. | Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3 for use in the treatment of lymphoma |
EP3541843A1 (en) * | 2016-11-15 | 2019-09-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
AU2018259078B2 (en) | 2017-04-27 | 2021-10-07 | Astrazeneca Ab | C5-anilinoquinazoline compounds and their use in treating cancer |
CA3090840A1 (en) | 2018-02-09 | 2019-08-15 | Genmab A/S | Pharmaceutical compositions comprising bispecific antibodies directed against cd3 and cd20 and their uses |
US20220088070A1 (en) | 2018-11-30 | 2022-03-24 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods for treatment using adoptive cell therapy |
CA3149333A1 (en) | 2019-08-15 | 2021-02-18 | Genmab A/S | Pharmaceutical compositions comprising bispecific antibodies directed against cd3 and cd20 and their uses |
EP4146175A1 (en) | 2020-05-08 | 2023-03-15 | Genmab A/S | Bispecific antibodies against cd3 and cd20 |
US20230357440A1 (en) | 2020-09-10 | 2023-11-09 | Genmab A/S | Bispecific antibody against cd3 and cd20 in combination therapy for treating follicular lymphoma |
EP4210745A1 (en) | 2020-09-10 | 2023-07-19 | Genmab A/S | Bispecific antibody against cd3 and cd20 in combination therapy for treating diffuse large b-cell lymphoma |
BR112023004351A2 (pt) | 2020-09-10 | 2023-04-04 | Genmab As | Método para tratar linfoma folicular em um sujeito humano |
KR20230066583A (ko) | 2020-09-10 | 2023-05-16 | 젠맵 에이/에스 | 미만성 대 b-세포 림프종을 치료하기 위한 조합 요법에서의 cd3 및 cd20에 대한 이중특이적 항체 |
AU2021339006A1 (en) | 2020-09-10 | 2023-04-13 | Genmab A/S | Bispecific antibody against CD3 and CD20 in combination therapy for treating diffuse large B-cell lymphoma |
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