KR20230058467A - 안지오텐신 ii와 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 신규한 화합물 - Google Patents

안지오텐신 ii와 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 신규한 화합물 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 신규한 약제학적 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00019

(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 Z는 본 명세서에서 정의된 바와 같음)이 제공되며, 이러한 화합물은 특발성 폐 섬유증 및 사르코이드증과 같은 간질성 폐 질환을 포함하는, 자가면역 및/또는 섬유증 질환의 치료에 유용하다.

Description

안지오텐신 II와 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 신규한 화합물
본 발명은 신규한 약제학적으로 유용한 화합물, 특히 안지오텐신 II(angiotensin II: Ang II) 효능제, 보다 특별하게는 Ang II 타입 2 수용체(이하 AT2 수용체)의 효능제, 특히 이러한 수용체에 선택적으로 결합하는 효능제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 의약으로서의 상기 화합물의 용도, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 그의 생산을 위한 합성 경로에 관한 것이다.
프로테아제인 레닌은 유일하게 알려진 기질(안지오텐시노겐)을 절단하여 안지오텐신 I(Ang I)을 형성하고, 이는 차례로 안지오텐신 전환 효소(ACE: angiotensin converting enzyme)의 기질로 작용하여 Ang II를 형성한다. 내인성 호르몬 Ang II는 선형 옥타펩티드(Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-lle5-His6-Pro7-Phe8)이며, 레닌 안지오텐신 시스템(RAS)의 활성 성분이다. 안지오텐신 II 1형(AT1) 수용체는 대부분의 장기에서 발현되며, Ang II의 병리학적 효과의 대부분을 담당하는 것으로 여겨진다.
성인 개인에서의 몇몇 연구는 Ang II 수용체 자극 후 반응의 조절에서 AT2 수용체의 활성화가 AT1 수용체에 의해 매개되는 것과 반대되는 효과를 가짐을 입증하는 것으로 보인다. AT2 수용체는 또한 세포자멸사 및 세포 증식 저해에 관여하는 것으로 밝혀졌다(문헌[de Gasparo M et al., Pharmacol. Rev. (2000); 52, 415-472]). 보다 최근에, AT2 수용체 효능제는 소화불량 및 과민성 대장 증후군과 같은 소화관 장애뿐만 아니라 다발성 장기 부전의 치료 및/또는 예방에 잠재적으로 유용한 것으로 밝혀져 있다(국제 특허 출원 WO 99/43339호 참고). AT2 수용체의 효능작용의 예상되는 약리학적 효과는 일반적으로 상기 문헌[de Gasparo M et al.]에 기재되어 있다.
혈관 긴장도, 세포 성장, 염증 및 세포외 기질 합성에 대한 Ang II의 자극 효과는 주로 임의의 기관에서 AT1 수용체에 결합되는 반면, AT2 수용체의 기능은 손상된 조직에서 보다 우세한 것으로 보이며, 회복 특성 및 AT1 수용체에 반대하는 특성을 발휘한다. 예를 들어, AT2 수용체는 근세포 비대 및 섬유증의 감소와 관련하여 중요한 것으로 밝혀져 있다.
간질성 폐 질환(ILD)은 폐포 주변 조직에 흉터가 생기고/생기거나 폐포 주변 조직이 두꺼워져 호흡 과정을 저해하는 것을 특징으로 하는, 간질에 영향을 미치는 폐 질환 군이다.
ILD는, 전형적으로 기관지 및/또는 세기관지의 협착(폐색)을 특징으로 하는 폐쇄성 기도 질환(예컨대 만성 폐쇄성 기도 질환(COPD: chronic obstructive airway disease) 및 천식)과 구별된다. ILD는 비정상적인 치유 반응을 유발하는 폐 손상으로 인해 발생할 수 있지만, 어떤 경우에는, 이러한 질환의 원인이 알려져 있지 않다. ILD는 화학물질(규폐증, 석면증, 특정한 약물), 감염(예를 들어, 폐렴) 또는 기타 질환(예를 들어, 류마티스 관절염, 전신 경화증, 근염 또는 전신 홍반성 루푸스)에 의해 유발될 수 있다.
가장 흔한 ILD는 특발성 폐 섬유증(IPF: idiopathic pulmonary fibrosis)과 사르코이드증이며, 둘 모두는 만성 염증과 폐 기능 감소를 특징으로 한다.
사르코이드증은 흔히 폐(뿐만 아니라, 모든 장기가 영향을 받을 수 있음에도 불구하고, 피부 및/또는 림프절)에서 시작되는 덩어리(육아종)를 형성하는 염증성 세포의 집합을 특징으로 하는 알려지지 않은 원인의 질환이다. 사르코이드증이 폐에 영향을 미치는 경우, 증상은 기침, 쌕쌕거림, 숨가쁨 및/또는 흉통을 포함한다.
사르코이드증 치료는 환자에 따라 다르다. 대부분의 경우, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug)로 대증 치료가 가능하지만, 폐 증상을 나타내는 환자의 경우, 글루코코르티코이드(예컨대 프레드니손 또는 프레드니솔론), 항대사성물질 및/또는 모노클로날 항-종양 괴사 인자 항체가 종종 사용된다.
IPF는 전 세계적으로 약 5백만 명의 사람들에게 영향을 미치는 원인 불명의 폐 질환이다. 드문 경우인 폐 이식을 제외하고는 치료법이 없으며, 이는 만성적이고 비가역적이며 점진적인 폐 기능 저하를 초래하고, 대부분의 경우, 2년 내지 5년 이내에 사망에 이를 수 있다(중앙 생존 기간 2.5 내지 3.5년). IPF의 전반적인 예후는 좋지 않지만, 개별 환자의 진행 속도를 예측하는 것은 어렵다. IPF의 위험 요소는 연령, 남성 성별, 유전적 소인 및 흡연 이력을 포함한다. 연간 발병률은 100,000명 당 5 내지 16명이며, 100,000명 당 13 내지 20건의 유병률을 가지며, 나이가 들어감에 따라 급격히 증가한다(문헌[(King Jr TE et al., Lancet (2011) 378, 1949-1961)]; 문헌[Noble PW et al., J. Clin. Invest. (2012) 122, 2756-2762]). IPF는 폐에 국한되며, 전신 질환과 관련된 폐 섬유증(pulmonary fibrosis)과 이를 구별하는 면역 체계를 표적으로 하는 치료법에 대해 내성이 있다.
IPF 환자는 일반적으로 만성 및 진행성 운동성 호흡곤란 및 기침으로 인해 의료 지원을 요청한다. 폐의 영상은 고전적으로 견인성 기관지확장증(traction bronchiectasis), 두꺼워진 엽간 격막(interlobar septae) 및 흉막 하 벌집모양(subpleural honeycombing)을 나타낸다. 세 가지 징후가 모두 존재하고 전신 결합 조직 질환이나 환경 노출의 증거가 없으면 IPF의 진단 가능성이 매우 높다. 명확한 진단은 일반적으로 폐 생검에 의해서 진행되며, 간질성 폐 질환에 경험이 있는 폐병 전문의, 방사선 전문의 및 병리학자를 포함하는 다학문성 팀이 필요하다.
IPF는 경증, 중등도 및 중증으로 정의되는 다양한 예후를 갖는 다양한 표현형을 보여준다. 경미한 경우에는 환자가 때때로 의학적 조언을 구하는 데 몇 년이 걸리는 안정적이거나 느린 진행 경로를 따른다. 가속화된 IPF는 진행이 훨씬 더 빠르고 생존이 단축되며, 환자의 하위 군, 일반적으로 남성 담배 흡연자에게 영향을 미친다. IPF의 급성 악화는 질환의 급속한 악화로 정의되며, 이러한 하위 집단의 환자는 단기간에 높은 사망률과 함께 매우 나쁜 결과를 보인다. IPF의 원인은 알려져 있지 않지만 환경적 요인과 유전적 요인의 상호작용으로 인해 정상적인 복구보다는 섬유아세포에 의해 유도된 끊임없는 조직 재형성(remodeling)을 초래하는 장애로 보이며; 염증보다는 주로 섬유증에 의해 유발되는 병인이다. 증가하는 증거는 이러한 질환이 폐포 상피 세포 미세손상 및 세포자멸사(apoptosis)를 통해 시작되어, 인접 상피 세포를 활성화하고 종양과 유사한 방식으로 섬유아세포 및 근섬유아세포 집단의 확장을 담당하는 인자를 생성하는 줄기 또는 전구 세포를 유인한다는 것을 시사한다. 섬유아세포 병소는 과도한 양의 세포 외 기질을 분비하여 폐 실질을 파괴하고 궁극적으로 폐 기능의 손실을 초래한다.
폐 기능(폐활량)의 평균 연간 감소율은 0.13 내지 0.21리터 범위 내에 있다. 증상은 진단보다 1년 내지 2년 앞서고, 방사선 징후가 증상보다 먼저 나타날 수 있다(문헌[Ley B et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2011) 183, 431-440]).
항-염증제, 면역-조절, 세포독성, 일반적인 항-섬유증, 항-산화, 항-응고, 항-케모카인, 항-혈관신생 약물뿐만 아니라, RAS-차단제, 엔도텔린 길항제 및 실데나필과 같은 전임상 모델 및 임상 시험에서 수많은 치료 접근법이 시험되었지만, 모두 기본적으로 이익이 제한적이거나 전혀 없는 것으로 나타났다(문헌[Rafii R et al., J. Thorac. Dis. (2013) 5, 48-73]).
IPF의 현재 치료는 산소 보충을 포함한다. 사용되는 약물은 피르페니돈 또는 닌테다닙을 포함하지만, 질환의 진행을 늦추는 데 제한적인 성공을 나타냈다. 또한, 이러한 두 약물 모두는 일반적으로 (주로 위장관계) 부작용을 유발한다.
앞서 언급한 모든 ILD(및 IPF) 약물 치료와 관련된 단점이 있으며 더 안전하고/하거나 더 효과적인 치료에 대한 실제 임상적 필요가 존재한다.
폐포 상피를 회복시키는 것은 IPF의 치료 효과로서 매우 바람직하므로, 줄기 세포 요법도 또한 시험되었다. 일부 전임상 연구는 폐 상피 세포와 내피 세포로 분화하여 폐 손상 및 섬유증을 복구할 수 있는 만능 줄기 세포의 사용에 대한 가능성을 보여주었다.
현재, 폐 이식은 IPF 환자의 생존을 실질적으로 향상시키는 유일한 중재이다. 그러나, 감염 및 이식 거부와 같은 합병증은 드문 일이 아니다.
따라서 IPF에 대한 새로운 치료 전략의 개발이 중요하다. 따라서, 미래에 대한 근본적인 도전은 질환의 진행을 역전시키거나 중단시킬 적절한 치료 접근법을 개발하는 것이다.
미국 특허 출원 제2004/0167176호는 Ang II 수용체 효능제로서 유용한 삼환식 헤테로사이클의 제조를 기재하고 있다.
CYP 450 저해가 감소된 선택적 AT2 수용체 효능제가 문헌[Mahalingam et al., Bioorg. Med. Chem. (2010) 18, 4570-4590]에 기재되어 있다.
인간 간 마이크로솜에서 개선된 안정성을 갖는 AT2 수용체 리간드의 합성을 위한 트랜스에스테르화 방법이 문헌[Wannberg et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (2018) 28, 519-522]에 기재되어 있다.
특히, 국제 특허 출원 WO 2002/096883호는 AT2 수용체 효능제로서 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴 티오펜 설폰아미드 및 유도체의 제조를 기재하고 있다. 그 문헌(실시예 1로서)에 기재된 화합물 중에서, 화합물 C21(N-부틸옥시카르보닐-3-(4-이미다졸-1-일메틸페닐)-5-이소부틸티오펜-2-설폰-아미드)가 존재한다. C21은 선택적인 AT2 수용체 효능제로서 약 20개의 관련 유사체의 군으로부터 임상 개발을 위해 선택되었다. 이것은 현재 IPF를 포함하는 AT2 수용체 관련 장애의 치료를 위해서 임상 개발 중이다(예를 들어, 국제 특허 출원 WO 2016/139475호 참조).
C21은 또한 특히 뇌졸중, 척수 손상, 겸상적혈구병, 근이영양증, 암 치료 관련 심장독성, 말초 신경병증 및 전신 경화증의 치료에 잠재적으로 사용되는 것으로 나타났다(예를 들어, 국제 특허 출원 WO 2004/046141호, WO 2016/092329호, WO 2016/107879호, WO 2016/139475호, WO 2017/221012호, WO 2019/008393호 및 미국 특허 출원 제2012/035232호 참조).
개발 동안 C21은 몇몇 시토크롬 P450 효소(CYP), 특히 CYP 2C9 및 CYP 3A4의 강력한 저해제이고, 뿐만 아니라 잠재적으로 다른 약물의 대사에 영향을 미치며, 또한 불활성 설폰아미드 대사산물로 빠르게 가수분해된다는 것을 발견하였다. 따라서 대사적으로 안정하고/하거나 CYP 효소의 저해를 덜 나타내는 강력하고 선택적인 AT2 효능제를 개발하는 것은 근본적인 도전이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 하기에 정의된 바와 같은 특정 화학적으로 개질된 화합물이 선택적인 AT2 수용체 효능제일 뿐만 아니라 C21과 비교하여, 더 강력하고, 대사 가수분해에 대한 안정성이 상당히 개선되고/되거나 CYP 효소의 저해를 덜 나타낸다는 것을 발견하였다.
본 발명의 제1 양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 이러한 화합물 및 염은 이하에서 함께 "본 발명의 화합물"로 지칭된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서,
n은 1 내지 4를 나타내고;
Z는 -O- 또는 직접 결합을 나타내고;
R1은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
R4는 C1-8 알킬을 나타내며, 이러한 알킬 기는 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 OR6 기에 의해 선택적으로 치환되고/되거나 종결되거나; 또는
R4는 아릴, C1-6 알킬아릴, C1-3 알케닐아릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬헤테로아릴 또는
C1-3 알케닐헤테로아릴을 나타내며, 이들 각각은 할로겐, CF3, CF3O, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알콕시-C1-6 알킬을 나타내며, 이들 각각은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 H, -C(O)R7, 또는 C-1-6 알킬, 아릴, C1-6 알킬아릴, C1-3 알케닐아릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬헤테로아릴 또는 C1-3 알케닐헤테로아릴을 나타내며, 후자의 7개의 기의 각각은 할로겐, CF3, CF3O, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
R7은 C-1-6 알킬을 나타내고,
언급될 수 있는 본 발명의 화합물은 상기 및/또는 하기에 정의된 바와 같은 것들을 포함하지만, 여기서, R4가 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 OR6 기에 의해 선택적으로 치환된 및/또는 종결된 C1-8 알킬을 나타내는 경우, 이는 그렇게 선택적으로 치환된 및/또는 종결된 C2-8 알킬을 나타낸다.
본 명세서를 해석할 목적으로, 다음 정의가 적용될 것이며, 적절한 경우마다 단수로 사용되는 용어는 복수를 또한 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
화합물은 프로그램 Chemdoodle 8.1.0에 의해서 생성된 IUPAC 명명법에 따라서 명명된다.
의심을 회피하기 위해서, 당업자는, 본 명세서에서, 본 발명의 특정 양태(예컨대, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 지칭하는 본 발명의 임의의 양태)의 화합물에 대한 언급이 모든 실시형태 및 이의 특별한 특징에 대한 언급을 포함할 것이고, 실시형태 및 특별한 특징은 조합되어 본 발명의 추가 실시형태 및 특징을 형성할 수 있다는 것을 이해할 것이다.
달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속한 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 종래의 수단에 의해서, 예를 들어, 본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 선택적으로 염이 불용성인 용매 또는 매질에서, 1당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시키고, 그 다음 표준 기술(예를 들어, 진공, 동결 건조 또는 여과에 의해서)을 사용하여 상기 용매 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 염은 또한 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대 이온을 또 다른 반대 이온으로 교환함으로써 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
언급될 수 있는 특정 산 부가 염은 카르복실레이트 염, 예컨대, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 벤조에이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 말레에이트 등, 설포네이트, 예컨대, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 톨루엔설포네이트 등, 할라이드 염, 예컨대, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드 등, 설페이트 및 포스페이트 염, 예컨대, 설페이트 또는 포스페이트 등을 포함한다.
언급될 수 있는 특별한 염기 부가염은 알칼리 금속(예컨대, Li, Na 및 K 염), 알칼리 토금속(예컨대, Mg 및 Ca 염), 또는 다른 금속(예컨대, Al 및 Zn 염) 및 아민 염기(예컨대, 암모니아, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민)로 형성된 염을 포함한다. 보다 특히, 언급될 수 있는 염기 부가 염은 Mg, Ca 및 가장 특히 K 및 Na 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 고체로서 존재할 수 있고, 따라서 본 발명의 범위는 이의 모든 비정질, 결정질 및 부분 결정질 형태를 포함하고, 오일로서도 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 결정질 및 부분 결정질 형태로 존재하는 경우, 이러한 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 용매화물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 용액(즉, 적합한 용매 중의 용액)으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 수용액으로 존재할 수 있으며, 이러한 경우, 본 발명의 화합물은 수화물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서, 달리 지시되지 않는 한, 각각의 개별 이중 결합에 대하여 E(반대쪽(entgegen)) 및 Z(같은쪽(zusammen)) 기하 이성질체로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 호변이성질체를 나타낼 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 및 이의 혼합물(특히, 이의 단리를 허용하기에 충분한 안정성의 것)이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 광학 및/또는 부분입체이성질체화(즉, 거울상이성질체 형태 또는 부분입체이성질체 형태로서 존재함)를 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 종래의 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 또는 분별 결정을 사용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체이성질체(즉, 거울상이성질체)는 종래의 예를 들어, 분별 결정 또는 HPLC 기술을 사용하여 화합물의 라세미 또는 다른 혼합물을 분리함으로써 단리될 수 있다. 대안적으로, 원하는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않을 조건 하에서 적절한 광학 활성 출발 물질로부터 수득될 수 있거나(즉 '키랄 풀'(chiral pool) 방법), 적합한 단계에 후속적으로 제거될 수 있는 '키랄 보조물'과 적절한 출발 물질의 반응에 의해 수득될 수 있거나, 유도체화(즉, 동적 분할(dynamic resolution)을 포함하는 분할; 예를 들어, 호모키랄 산을 사용한 후에 크로마토그래피와 같은 종래의 수단에 의한 부분입체이성질 유도체의 분리)에 의해 수득될 수 있거나, 또는 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 수득될 수 있으며, 이들 방법 및 공정 모두는 당업자에게 공지된 조건 하에서 수행될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 입체이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 명세서에서 사용되는 경우 용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 포함한다. 마찬가지로, 용어 "할로"는, 본 명세서에서 사용되는 경우, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 정의된 C1-6 알킬 기(예를 들어 C1-3 알킬 기), C2-8 알킬 기, 및 C1-6 알콕시, C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬아릴, C1-3 알케닐아릴, C1-6 알킬헤테로아릴 및 C1-3 알케닐헤테로아릴 기의 알킬 부분은 직쇄일 수 있거나, 또는 충분한 수(즉, 적절한 대로, 최소 2 또는 3개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 분지쇄, 및/또는 환식일 수 있다(예를 들어 C3-6 또는 C3-8 시클로알킬 기를 형성함). 충분한 수(즉 최소 4개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 이러한 기는 또한 부분 환식일 수 있다(예를 들어 C4-6 또는 C4-8 부분 시클로알킬 기를 형성함). 예를 들어, 언급할 수 있는 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 유사하게, 언급될 수 있는 부분 환식 알킬 기(이것은 또한 "부분 시클로알킬"로도 지칭될 수 있음)는 시클로프로필메틸 또는 시클로헥실메틸을 포함한다. 충분한 수의 탄소 원자가 존재하는 경우, 이러한 기는 또한 다환식(예를 들어, 이환식 또는 삼환식) 및/또는 스피로환식일 수 있다.
알킬 기 및 알콕시 기는, 충분한 수(즉 최소 3개)의 탄소 원자가 존재하는 경우, 불포화될 수 있으므로 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다.
언급될 수 있는 특정 알킬 기는 직쇄(즉, 분지형 및/또는 환식이 아닌) 알킬 기를 포함한다. 예를 들어, C1-6 알킬 기, C1-8 알킬 기, 예컨대 C1-6 알콕시 기의 알킬 부분은 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸; 프로필, 예컨대 n-프로필, 2-메틸프로필 또는 이소프로필; 에틸; 및 메틸을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
임의의 의심을 피하기 위해서, C1-6 알킬 기, C1-8 알킬 기, 및 C1-6 알콕시-C1-6 알킬, C1-6 알킬아릴, C1-3 알케닐아릴, C1-6 알킬헤테로아릴 및 C1-3 알케닐헤테로아릴 기의 알킬 부분의 부착점은 이러한 기의 알킬 부분을 통해 이루어진다.
의심을 피하기 위해서, 알콕시 기는 그 기 내의 산소 원자를 통해서 분자의 나머지에 부착되고, 알콕시알킬 기는 그 기의 알킬 부분을 통해서 분자의 나머지에 부착된다.
달리 명시되지 않는 한, 알콕시는 용어 "알킬"이 상기에 주어진 의미(들)를 갖는 O-알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 헤테로원자에 대한 언급은 당업자에게 이해되는 바와 같은 일반적인 의미를 취할 것이다. 언급될 수 있는 특별한 헤테로원자는 인, 셀레늄, 규소, 붕소, 산소, 질소 및 황(예를 들어, 산소, 질소 및 황, 예컨대, 산소 및 질소)을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 수 있는 바와 같이, "헤테로아릴"(헤테로방향족으로 언급될 수도 있음) 고리 또는 기는 하나 이상의 헤테로원자(예컨대, 산소, 질소 및/또는 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자)를 함유하는 헤테로방향족 기를 지칭할 수 있다. 이러한 헤테로아릴 기는 1개, 2개 또는 3개의 고리를 포함할 수 있고, 이들 중 적어도 하나는 방향족(방향족 고리(들)는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있음)이다. 헤테로아릴/헤테로방향족 기 상의 치환체는 적절하다면, 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 적합한 원자(예를 들어, 적합한 N 원자) 상에 위치할 수 있다.
헤테로아릴/헤테로방향족 기의 부착점은 (적절하다면) 헤테로원자를 포함하는 고리 시스템 내의 임의의 원자를 통해서일 수 있다. 이환식 헤테로아릴/헤테로방향족 기는 하나 이상의 추가의 방향족 또는 비-방향족 복소환식 고리에 융합된 벤젠 고리를 포함할 수 있으며, 이러한 경우, 다환식 헤테로아릴/헤테로방향족 기의 부착점은 벤젠 고리 또는 헤테로아릴/헤테로방향족 또는 헤테로시클릴 고리를 포함하는 임의의 고리를 통해서일 수 있다.
의심의 여지를 피하기 위해, 당업자는 본 발명의 화합물의 일부를 형성할 수 있는 헤테로아릴 기가 당업자에게 공지된 바와 같이 화학적으로 수득 가능한 기임을 이해할 것이다. 피리디닐, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다조피리미디닐, 이미다조티아졸릴, 티에노티오페닐, 티아지닐, 피리미디닐, 푸로피리디닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 피라지닐, 피라졸로피리미디닐, 인다졸릴, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴 및 퓨리닐과 같은 다양한 헤테로아릴 기가 당업자에게 공지될 것이다.
의심을 회피하기 위해서, 헤테로아릴/헤테로방향족 기의 옥시드는 또한 본 발명의 범주(예를 들어, N-옥시드)에 포함된다.
상기 언급된 바와 같이, 헤테로아릴은 하나의 고리가 방향족인 (그리고 다른 고리는 방향족일 수 있거나 방향족이 아닐 수 있음) 다환식(예를 들어, 이환식) 기를 포함한다. 따라서, 언급될 수 있는 다른 헤테로아릴 기는 예를 들어 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[1,4]디옥시닐, 디히드로벤조[d]-이소티아졸, 3,4-디히드로벤즈[1,4]옥사지닐, 디히드로벤조티오페닐, 인돌리닐, 5H,6H,7H-피롤로[1,2-b]피리미디닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 티오크로마닐 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 수 있는 바와 같이, 용어 "아릴"은 C6-14(예를 들어 C6-10) 방향족 기를 지칭할 수 있다. 이러한 기는 단환식 또는 이환식일 수 있고, 이환식인 경우 전체적으로 또는 부분적으로 방향족일 수 있다. 언급될 수 있는 C6-10 아릴 기는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인다닐 등(예를 들어 페닐, 나프틸 등)을 포함한다.
방향족 기는 방향족성을 허용하기에 적합한 수의 이중 결합을 내부에 포함하는 환식 기로서 도시될 수 있다.
당업자는 본 발명의 화합물의 일부를 형성할 수 있는 아릴 기가 당업자에게 공지된 바와 같이 화학적으로 수득 가능한 기임을 이해할 것이다.
의심의 여지를 피하기 위해, 아릴 기 상에서 치환체의 부착점은 고리 시스템의 임의의 적합한 탄소 원자를 통해서일 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 언급된 바와 동일하지만, 하나 이상의 원자가 통상적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수(또는 자연에서 발견되는 것 중 가장 풍부한 것)와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 본 발명의 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 명세서에 명시된 바와 같이 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물의 범위 내에서 고려된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 중수소 치환된 화합물, 즉, 하나 이상의 수소 원자가 수소 동위원소 중수소에 의해서 치환된 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에서 2개 이상의 치환체의 정체가 동일할 수 있는 경우, 각각의 치환체의 실제 정체는 어떤 방식으로도 상호 의존적이지 않다. 예를 들어, 2개 이상의 할로 기가 존재하는 상황에서, 이들 기는 동일하거나 상이할 수 있다(예를 들어, 2개의 클로로 기 또는 플루오로 및 클로로 기). 유사하게, 2개 이상의 알킬 기가 존재하는 경우, 해당 기는 탄소 원자의 수와 관련하여 그리고/또는 그들이 선형인지, 분지형인지, 불포화되는지 또는 다른 것인지의 여부와 관련하여 동일하거나 상이할 수 있다.
추가로, 치환체 자체가 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되는 경우(예를 들어, 할로로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환된 부틸), 이들 치환체는 가능한 경우 동일하거나 상이한 원자 상에 위치될 수 있다. 이러한 선택적인 치환체는 이의 임의의 적합한 수로 존재할 수 있다(예를 들어, 관련 기는 하나 이상의 이러한 치환체, 예컨대, 하나의 이러한 치환체로 치환될 수 있다).
기가 선택적으로 치환된 것으로 본 명세서에 언급되는 경우, 이러한 선택적 치환체가 존재하지 않을 수도 있다는 것이 특히 고려되며(즉, 이러한 선택적 치환체에 대한 언급이 삭제될 수 있음), 이러한 경우, 선택적으로 치환된 기는 비치환된 것으로 지칭될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 치환체(선택적이든 그렇지 않든)는 이들이 부착될 수 있는 기 상의 임의의 지점에 위치될 수 있다. 이와 관련하여, 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있는 (예를 들어) 알킬 및 알콕시 기는 또한 이러한 치환체에 의해 종결될 수 있다(이는 본 발명자들이 예를 들어, 알킬 또는 알콕시 쇄의 말단에 위치함을 의미함).
화학식 I의 화합물에서 2개 이상의 치환체의 정체가 동일할 수 있는 경우, 각각의 치환체의 실제 정체는 어떤 방식으로도 상호 의존적이지 않다. 예를 들어, R2 및 R3 둘 다가 C1-6 알킬인 상황에서, 대항 C1-6 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
당업자는 본 발명의 주제인 본 발명의 화합물이 수득될 수 있는 것, 즉, 안정한 형태로 제조될 수 있는 것을 포함한다는 것을 이해할 것이다. 즉, 본 발명의 화합물은 유용한 정도의 순도로 예를 들어 반응 혼합물로부터 단리에서 생존할만큼 충분히 강력한 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은,
n이 1 또는 2를 나타내고;
Z가 직접 결합, 또는 더 바람직하게는 -O-를 나타내고;
R1이 3개 이하의 할로겐 원자(예를 들어, CH2CHClCH2CH2F 또는 CH2CF3)에 의해서 선택적으로 치환된 C1-4 알킬 기(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어, n-프로필) 또는 부틸(예를 들어, n-부틸))를 나타내고;
R2 및 R3이 독립적으로 H 또는 3개 이하의 할로겐 원자(예를 들어, CH2CHClCH2CH2F 또는 CH2CF3)에 의해서 선택적으로 치환된 C1-4 알킬 기(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어, n-프로필) 또는 부틸(예를 들어, n-부틸))를 나타내고;
R4가 C1-8(또는 C2-8) 알킬 기(예컨대 메틸, 또는 특히, 에틸, 프로필(예를 들어 n-프로필 또는 이소프로필), 부틸(예를 들어 tert-부틸, 이소부틸 또는 n-부틸)), 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로부틸메틸, 시클로부틸에틸, 아릴 또는 C1-6 알킬아릴을 나타내며, 이들 각각은 3개 이하의 할로겐 원자(예컨대 F) 및/또는 OR6 기에 의해 선택적으로 치환되거나 종결되고;
R5가 C1-4 알킬 기(예컨대 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어 n-프로필) 또는 부틸(예를 들어 이소부틸))를 나타내고;
R6이 H, -C(O)R7, C-1-4 알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필(예를 들어 n-프로필) 또는 부틸(예를 들어 n-부틸)), 아릴(예컨대 페닐) 또는 C1-6 알킬아릴을 나타내고, 후자의 3개의 기는 할로겐, CF3, CF3O, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
R7이 C1-4 알킬(예컨대 메틸, 에틸, 프로필 (예를 들어 n-프로필) 또는 부틸(예를 들어 n-부틸))을 나타내는 것들을 포함한다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은,
n이 1을 나타내고;
R1이 메틸, 에틸 또는 이소프로필을 나타내고;
R2 및 R3이 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내고;
R4가 메틸, 에틸, 시클로헥실메틸, 시클로펜틸메틸, n-프로필, n-부틸 또는 이소부틸(이들 각각은 3개 이하의 F 기 및/또는 하나 이상의 OR6 기에 의해 선택적으로 치환되거나 종결됨); 또는 C1-6 알킬아릴(예컨대 벤질)(더 바람직하게는 하나 이상의 F 기에 의해 치환됨)을 나타내고;
R5가 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 이소부틸을 나타내고;
R6이 H, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸(3개 이하의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환되거나 더 바람직하게는 종결됨); -C(O)R7; 또는 페닐을 나타내고;
R7이 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타내는 것들을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은
n이 1일 때, 화학식 I의 화합물에서 본질적인 이미다졸릴 고리에 또한 부착된 메틸렌 기에 대해 F 원자가 메타 또는 바람직하게는 오르토이고;
R2 및 R3 둘 모두가 H를 나타내고;
R4가 3개 이하의 F 기에 의해 또는 OR6 기에 의해 선택적으로 종결된 에틸 또는 n-부틸, 또는 하나 이상의 F 기에 의해 선택적으로 치환된 벤질을 나타내고;
R5가 이소부틸을 나타내고;
R6이 H, 메틸, 또는 페닐을 나타내는 것들을 포함한다.
따라서, 언급될 수 있는 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
부틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
2-페녹시에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
2-메톡시에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
2-히드록시에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
3,3,3-트리플루오로프로필 (3-(3-플루오로-4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
4-플루오로벤질 (3-(4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸-티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
에틸 (3-(4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오-펜-2-일)설포닐카르바메이트,
2-히드록시에틸 (3-(4-((2-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
2-히드록시에틸 (3-(3,5-디플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
2-((((3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐)카르바모일)옥시)에틸 피발레이트,
메틸 (3-(4-((2-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
메틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
N-((3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐)피발아미드,
2-히드록시-2-메틸프로필 (3-(4-((2-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
2-히드록시에틸 (3-(4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
메틸 (3-(4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
N-((3-(4-((2-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐)벤즈아미드,
N-((3-(4-((2-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐)피콜린아미드,
2-히드록시에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸-2-티에닐)설포닐카르바메이트,
메틸 N-[[3-[3-플루오로-4-[(2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸]페닐]-5-이소부틸-2-티에닐]설포닐]카르바메이트,
N-[[3-[3-플루오로-4-[(2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸]페닐]-5-이소부틸-2-티에닐]설포닐]벤즈아미드,
N-[[3-[3-플루오로-4-[(2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸]페닐]-5-이소부틸-2-티에닐]설포닐]피리딘-2-카르복스아미드,
N-[[3-[3-플루오로-4-[(2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸]페닐]-5-이소부틸-2-티에닐]설포닐]-3-(2-피리딜)프로판아미드.
언급될 수 있는 본 발명의 추가의 화합물은 하기를 포함한다:
(1-히드록시시클로펜틸)메틸-(3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
(1-히드록시시클로헥실)메틸-(3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
2-((((3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐)카르바모일)옥시)에틸 프로피오네이트,
2-히드록시부틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
2-히드록시-2-메틸프로필 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
2-에톡시에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸-티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
(1-히드록시시클로헥실)메틸-(3-(3-플루오로-4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
부틸 (3-(2-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트.
언급될 수 있는 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기를 포함한다:
에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
메틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
메틸 (3-(4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트.
IUPAC 명칭은 프로그램 Chemdoodle 8.1.0으로부터 생성되었다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 하기를 포함하여 하기에 기재된 실시예의 화합물을 포함한다:
화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 하기에 기재된 바와 같이, 당업자에게 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 양태에 따르면, 하기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
(i) 예를 들어 대략 실온 이상(예를 들어 최대 60 내지 70℃)에서 적합한 염기(예를 들어 피롤리디노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리메틸아민, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 디-이소프로필아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 또는 이들의 혼합물) 및 적절한 용매(예를 들어 피리딘, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 또는 톨루엔)의 존재 하에, 하기 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]
Figure pct00002
(여기서, R1, R2, R3, R5 및 n은 상기 본 명세서에 정의된 바와 같음)을 하기 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]
Figure pct00003
(여기서, R4 및 Z는 상기 본 명세서에 정의된 바와 같고, X는 적합한 이탈기, 예컨대 할로(예를 들어 클로로 또는 브로모)를 나타냄)과 반응시키는 단계,
(ii) Z가 결합인 화학식 I의 화합물의 경우, 예를 들어 카르복실 활성화제(예를 들어 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드)의 존재 하에, 예를 들어 표준 EDCI 커플링 조건에 의해, 상기 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IIIa의 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 IIIa]
R4C(O)OH
(여기서, R4는 상기 본 명세서에 정의된 바와 같음),
(iii) Z가 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, R4가 저급 알킬 기(예를 들어 메틸 또는 에틸) 또는 선택적으로 치환된 아릴(예를 들어 페닐 기)인 화학식 I의 상응하는 화합물을 하기 화학식 IV의 알코올과 반응시키는 단계:
[화학식 IV]
R4'OH
(여기서, R4'는 대체되는 것 이외의 R4 기를 나타냄). 이 반응은 용매의 부재 하에 실온 초과에서(예를 들어, 사용되는 알코올의 환류 온도에서) 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물은, 예를 들어 적절한 커플링 촉매 시스템(예를 들어 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4 또는 Pd(OAc)2/리간드(여기서 리간드는, 예를 들어, PPh3, P(o-Tol)3 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)) 및 적합한 염기(예를 들어 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민 또는 디-이소-프로필아민)뿐만 아니라, 적합한 용매 시스템(예를 들어 톨루엔, 에탄올, 디메톡시메탄, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물, 디옥산 또는 이들의 혼합물)의 존재 하에, 하기 화학식 V의 화합물:
[화학식 V]
Figure pct00004
(여기서, R5는 상기 본 명세서에 정의된 바와 같거나, 이의 N-보호된 유도체임)과, 하기 화학식 VI의 화합물:
[화학식 VI]
Figure pct00005
(여기서, X2는 적합한 이탈기, 예컨대 트리메틸설포네이트, 또는 할로, 예컨대 요오도 또는 브로모를 나타내고, R1, R2, R3 및 n은 상기 본 명세서에 정의된 바와 같음)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 실온 초과에서(예를 들어, 사용되는 용매 시스템의 환류 온도에서) 수행될 수 있다. 화학식 V의 화합물의 보호된 버전이 사용되는 경우, 이러한 반응 이후에 예를 들어, 하기에 기재된 바와 같은 표준 조건 하에서 SO2NH-기를 탈보호시킬 수 있다.
대안적으로 화학식 II의 화합물은, 예를 들어, 적합한 염기(예를 들어 피리딘) 및 적절한 유기 용매(예를 들어 톨루엔)의 존재 하에, 대략 실온 또는 실온 미만에서, 하기 화학식 VII의 화합물:
[화학식 VII]
Figure pct00006
(여기서, R1, R2 및 R3은 상기 본 명세서에 정의된 바와 같음)과, 하기 화학식 VIII의 화합물:
[화학식 VIII]
Figure pct00007
(여기서, R5 및 n은 상기 본 명세서에 정의된 바와 같고 X1은 적합한 이탈기, 예컨대 할로(예를 들어 클로로 또는 브로모, 특히 브로모), 또는 이의 N-보호된 유도체를 나타냄)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물의 보호된 버전이 사용되는 경우, 이러한 반응 이후에 예를 들어, 하기에 기재된 바와 같은 표준 조건 하에서 SO2NH-기를 탈보호시킬 수 있다. 추가로, 화학식 II의 화합물은 이러한 방식으로, 예를 들어, 특히 영국 특허 출원 GB 2281298에 기재된 방법에 따라서 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 표준 기술에 의해서, 예를 들어, 상기 본 명세서에 정의된 바와 같은 하기 화학식 VII의 화합물을 화학식 II의 화합물의 제조와 관련하여 상기 본 명세서에 기재된 것과 유사한 조건 하에서 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 IX]
Figure pct00008
(여기서 n, X1 및 X2는 상기 본 명세서에 정의된 바와 같음).
화학식 VIII의 화합물은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 이들은 특히 미국 특허 제5,312,820호, 영국 특허 출원 제GB 2281298호 및/또는 국제 특허 출원 WO 02/096883호에 기재된 방법에 따라서 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 이들은 특히 국제 특허 출원 WO 02/096883호에 기재된 방법에 따라서 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 III, IIIa, IV, VII 및 IX의 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 문헌에 공지되어 있거나, 본 명세서에 기술된 방법과 유사하게 수득될 수 있거나, 적절한 시약 및 반응 조건을 사용하여 쉽게 입수 가능한 출발 물질로부터 표준 기법에 따라 통상적인 합성 절차에 의해 수득될 수 있다.
당업자는, 상기 및 하기 기재된 공정에서, 중간 화합물의 관능기가 보호기로 보호될 필요가 있을 수 있다는 것을 이해할 것이다.
보호하는 것이 바람직한 작용기는 설폰아미도, 아미도, 아미노, 및 알데히드를 포함한다. 설포아미도, 아미도 및 아미노에 적합한 보호기는 tert-부틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐(Teoc) 또는 tert-부틸을 포함한다. 알데히드에 적합한 보호기는 알코올, 예컨대, 메탄올 또는 에탄올 및 디올, 예컨대, 1,3-프로판디올 또는 바람직하게는, 1,2-에탄디올(환식 아세탈을 형성함)을 포함한다. 작용기의 보호 및 탈보호는 전술된 반응식에서 반응 이전에 또는 이후에 수행될 수 있다.
보호기는 당업자에게 널리 공지된 기술에 따라, 하기 기재되는 바와 같이 적용되고 제거될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 기술을 사용하여 탈보호된 화합물로 화학적으로 전환될 수 있다. 수반되는 화학의 유형은 보호기의 필요성 및 유형 및 합성을 달성하기 위한 순서를 지시할 것이다. 보호기의 사용은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 충분히 기재되어 있으며, 이의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
의료 및 약제학적 용도
따라서, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 따라서 이를 포함하는 조성물 및 키트는 이들 화합물이 약리학적 활성을 갖고 있으며, 및/또는 경구 또는 비경구 투여 후 체내에서 대사되어 약리학적 활성을 갖는 화합물을 형성하기 때문에 유용하다.
따라서, 본 발명의 추가 양태에 따르면, 약제로서 사용되는 상기 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물이 제공된다.
특히, 본 발명의 화합물은 AT2 수용체의 효능제이다. 따라서 본 발명의 화합물은 Ang II의 내인성 생산이 결핍되고/되거나 AT2 수용체의 활성 증가가 바람직하거나 필요한 병태에 유용하다고 예상된다.
보다 특별하게, 본 발명의 화합물은 AT2 수용체의 효능제이고, 특히, 예를 들어, 하기에 기재된 시험에서 입증될 수 있는 바와 같이, 그 하위 수용체의 (AT1 수용체에 비해) 선택적인 효능제이다.
AT2 수용체 효능제는 AT2 수용체를 완전히 활성화시키는 효능제 및 부분적으로 활성화시키는 효능제를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 AT2 수용체에 선택적으로 결합될 수 있으며, AT2 수용체에 작용제 활성도를 나타낼 수 있다. AT2 수용체에 '선택적으로 결합'하는 화합물은 주어진 농도에서 관련 화합물에 대한 친화도 비율(AT2:AT1)이 적어도 50:1, 예컨대 적어도 100:1, 바람직하게는 적어도 1000:1인 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 AT2 수용체가 발현되고 이들의 자극이 바람직하거나 요구되는 병태에서 유용할 것이라고 추가로 예상된다.
이와 관련하여, 본 발명의 화합물은 혈관수축, 섬유증, 증가된 세포 성장 및/또는 분화, 증가된 심장 수축성, 증가된 심혈관 비대 및/또는 증가된 체액 및 전해질 체류뿐만 아니라 피부 장애 및 근골격계 장애를 특징으로 하는 병태의 치료에 적응증이 있다.
본 발명의 화합물은 또한 트롬복산 수용체 활성을 나타낼 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 화합물은 혈소판 활성화 및/또는 응집에 대한 저해 효과를 가질 수 있고(따라서 예를 들어, 항혈전 효과) 및/또는 치료 방식으로 혈관 수축 및/또는 기관지 수축을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 스트레스-관련 장애의 치료 및/또는 미세순환 및/또는 점막 보호 기전의 개선에 추가로 적응증이 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 상기 나타낸 바와 같이 특징규명될 수 있고, 예를 들어 위장관, 심혈관계, 기도, 신장, 눈, 여성 생식(배란) 기계 및 중추 신경계(CNS)에 존재하는 장애의 치료에 유용하다고 예측된다.
언급될 수 있는 위장관 장애는 식도염, 바렛식도, 위궤양, 십이지장 궤양, 소화불량(비-궤양성 소화불량 포함), 위-식도 역류, 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장 질환(IBD), 췌장염, 간 장애(예컨대 간염), 담낭 질환, 다발성 장기 부전(MOF) 및 패혈증을 포함한다. 언급될 수 있는 다른 위장 장애는 구강건조증, 위염, 위마비, 위산과다, 담도 장애, 셀리악병(coelicia), 크론병, 궤양성 대장염, 설사, 변비, 산통, 연하곤란, 구토, 메스꺼움, 소화 불량 및 쇼그렌 증후군을 포함한다.
언급될 수 있는 기도 장애는 염증성 장애, 예컨대 천식, 폐쇄성 폐 질환(예컨대 만성 폐쇄성 폐 질환), 폐렴, 폐 고혈압, 및 성인 호흡 곤란 증후군을 포함한다.
언급될 수 있는 신장 장애는 신부전, 신염 및 신장 고혈압을 포함한다.
언급될 수 있는 눈의 장애는 당뇨병성 망막병증, 조기 망막병증 및 망막 미세혈관형성을 포함한다.
언급될 수 있는 여성 생식 기계의 장애는 배란 기능장애를 포함한다.
언급될 수 있는 심혈관 장애는 고혈압, 심장 비대, 심부전(박출률이 보존된 심부전 포함), 동맥경화증, 동맥 혈전증, 정맥 혈전증, 내피 기능장애, 내피 병변, 풍선 팽창 후 협착증, 혈관신생, 당뇨병 합병증, 미세혈관 기능장애, 협심증, 심장 부정맥, 간헐성파행증, 자간전증, 심근경색증, 재경색, 허혈성 병변, 발기부전 및 신생내막 증식을 포함한다.
언급될 수 있는 CNS의 장애는 인지 기능장애, 음식 섭취 기능장애(배고픔/포만) 및 갈증, 뇌졸중, 뇌출혈, 뇌색전 및 뇌경색, 다발성 경화증(MS), 알츠하이머병 및 파킨슨병을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어, 노화, 비대 장애, 전립선 비대증, 자가면역 장애(예를 들어, 관절염, 예컨대, 류마티스 관절염 또는 전신 홍반성 루푸스), 건선, 비만, 신경 재생, 궤양의 치유, 지방 조직 증식 저해, 줄기세포 분화 및 증식, 섬유성 장애, 암(예를 들어, 위장관(식도 또는 위 포함), 전립선, 유방, 간, 신장뿐만 아니라 림프계 암, 폐암, 난소암, 췌장암, 혈액 악성 종양 등), 세포자멸사, 종양(일반적으로) 및 비대, 당뇨병, 신경 병변 및 장기 거부의 치료에서 성장 대사 및 증식의 조절에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 뇌졸중, 척수 손상, 겸상 적혈구 질환, 근이영양증, 암 치료-관련 심장독성, 말초 신경병증 및 특히 전신 경화증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 특히 ILD, 예컨대, 사르코이드증 또는 섬유증, 보다 구체적으로 폐 섬유증 및 특히 IPF, 뿐만 아니라 ILD를 촉발할 수 있는 병태, 예컨대, 전신 경화증, 류마티스 관절염, 근염 또는 전신성 홍반성 루푸스 또는 ILD와 달리 연관된 질환, 폐 고혈압 및/또는 폐동맥 고혈압의 치료 및/또는 예방에 적응증이 있다.
본 발명의 화합물은 폐 섬유증, 특히 IPF의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 폐 섬유증, 특히 IPF의 치료 방법이 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 이러한 병태를 앓고 있는 인간에서 투여하는 것을 포함한다.
IPF를 포함하는 폐 섬유증의 치료에서, 본 발명의 화합물은 섬유증의 감소 및 세포외 기질의 추가 침착의 예방과 함께 항-섬유증 효과를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물은 폐 흉터/상처 치유를 감소시킬 수 있고, 또한 항-세포자멸사 효과를 가질 수 있기 때문에, 폐 섬유증의 발병을 위한 개시 인자인 폐포 내피 세포의 세포자멸사를 예방할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 항증식 효과를 가질 수 있기 때문에, 폐 섬유증에서 섬유모세포 및 근섬유모세포의 암 유사 증식을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 폐 섬유증에서 혈관 리모델링을 개선하여 2차 폐 고혈압을 감소시킬 수 있다. 마지막으로, 본 발명의 화합물은 항염증성, 항성장 인자(예를 들어, 전환 성장 인자 베타), 및/또는 항사이토카인 효과를 입증할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 섬유성 결합 조직의 과도한 축적을 특징으로 하는 하나 이상의 내부 장기의 임의의 섬유성 병태의 치료 또는 예방, 및/또는 섬유화(fibrogenesis)의 치료 또는 예방 및 이와 연관될 수 있는 이환율 및 사망률에 유용할 수 있다. 이러한 섬유증은 급성 염증성 병태, 예컨대, 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome: ARDS), 중증 급성 호흡기 증후군(severe acute respiratory syndrome: SARS) 및 다기관 염증, 손상 및/또는 부전과 관련될 수 있으며, 이는 내부 또는 외부 외상(예를 들어, 부상) 또는 감염으로 인해 발생할 수 있다.
따라서 이러한 병태는 바이러스, 세균 또는 진균 감염(예컨대 바이러스성 기도 감염)으로 인한 패혈증 또는 패혈성 쇼크로 인해 발생할 수 있다. 또한, 급성 폐손상, ARDS, 및 특히 SARS는 바이러스, 예컨대 신규 SARS 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)를 포함하는 코로나바이러스에 의해 유발될 수 있으며, 내부 조직 손상 및/또는 관련 내부(예를 들어, 점막) 조직, 예컨대 호흡기 상피의 기능장애를 초래하고, 따라서 바이러스 유발 폐렴, 손상된 폐기능, 호흡 기능장애, 곤란, 및/또는 부전에 이르게 된다. 이러한 조직 손상은 또한 중증 섬유증을 일으킬 수 있다. 예를 들어, 신종 코로나바이러스 SARS-CoV-2(코로나바이러스 질환 2019 또는 COVID-19)로 인한 SARS 질환은 많은 경우에 섬유증을 유발하는 것으로 알려져 있다.
본 발명의 화합물은 AT2 수용체의 활성화가 바람직하거나 요구되지만 하나 이상의 CYP 효소의 저해가 바람직하지 않은 질환 또는 병태의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 대안적인 실시형태에서, AT2 수용체의 활성화가 바람직하거나 요구되지만 CYP 효소의 저해가 바람직하지 않은 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도가 제공된다.
'AT2 수용체의 활성화가 바람직하거나 요구되지만 CYP의 저해가 바람직하지 않은 질환 또는 병태'라는 것은, 하기 본 명세서 언급된 것과 같이 AT2 수용체의 활성화에 의해 치료될 수 있는 것으로 알려진 질환 또는 병태를 포함하지만, 여기서 이러한 병태의 기존의 치료는 CYP에 의해서 대사되는 다른 치료제의 투여를 포함할 수 있다. 따라서 이러한 질환 또는 병태는 적어도 1종의 CYP 효소의 저해가 요구되지 않고/않거나 이롭지 않고/않거나 바람직하지 않거나, 이러한 저해가 환자에게 해로울 병태를 포함할 수 있다.
AT2 수용체의 활성화가 바람직하거나 요구되지만 CYP 효소의 저해가 바람직하지 않은 특정 질환 또는 병태는 간질성 폐 질환(예를 들어, 폐 섬유증, IPF, 전신 경화증 및 사르코이드증), 자가면역 질환(예를 들어, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선 및 염증성 장 질환), 만성 신장 질환(예를 들어, 당뇨병성 신증), 폐 고혈압, 폐동맥 고혈압 및/또는 경색(예를 들어, 심근 경색증 및 뇌졸중)이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 간질성 폐 질환, 예컨대 IPF; 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염; 만성 신장 질환, 예컨대 당뇨병성 신증; 폐동맥 고혈압을 포함하는 폐 고혈압; 및/또는 경색, 예컨대 심근 경색증의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, AT2 수용체의 활성화가 바람직하거나 요구되지만 CYP 효소의 저해가 바람직하지 않은 질환 또는 병태(예컨대, 폐 섬유증, 특히 IPF)의 치료 방법이 제공되며, 이 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 관련 병태를 앓고 있는 인간에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기 병태 중 어느 하나의 치료, 완화 및/또는 진단 치료뿐만 아니라 예방 치료(이에 의해 병태의 악화 및/또는 나빠짐을 예방하고/하거나 방지함) 둘 다에 적응증이 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 약제학적으로 허용 가능한 투여 형태, 용액, 현탁액, 에멀젼, 예컨대, 나노현탁액 또는 리포솜 제형으로 경구, 정맥내, 피하, 협측, 직장, 피부, 비강, 기관, 기관지, 임의의 기타 비경구 경로, 또는 흡입 또는 폐 경로 또는 이들의 임의의 조합을 통해 투여될 것이다. 추가적인 투여 방법은 동맥내, 근육내, 복강내, 문맥내(intraportal injection), 피부내, 경막외, 척추강내 투, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 상이한 투여 경로를 사용하여 단독으로(예를 들어, 개별적으로) 그리고/또는 순차적으로 그리고/또는 동시에 병렬로(예를 들어, 동반하여) 투여될 수 있지만, 바람직하게는 경구 투여용 정제, 캡슐제 또는 엘릭시르제, 직장 투여용 좌약, 비경구 또는 근육내 투여용 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함하는 공지된 약제학적 제형에 의해 또는 흡입 등을 통해 투여된다. 흡입을 통한 투여는 바람직하게는 네뷸라이저를 사용하여 수행되며, 따라서 바람직하게는 치료되는 대상체에서 자극 또는 기침을 유발하지 않으면서, 폐포 및 세기관지를 포함하는 작은 폐 조직에 본 발명의 화합물을 전달한다.
바람직하게는, 치료적 유효량의 본 발명의 화합물의 투여는 개별적으로(예를 들어, 서로 약 2시간 이상의 간격으로), 순차적으로(예를 들어, 서로 약 2시간 이내의 간격으로) 또는 동시에 병렬로(예를 들어, 동반하여), 예컨대, 흡입을 통해 그리고 경구로 투여 경로의 조합에 의해서 유효 투여량을 달성함으로써 수행된다.
일부 실시형태에서, AT2 수용체의 활성화가 바람직하거나 요구되는 질환 또는 병태(그리고 CYP 효소의 저해가 바람직하지 않은 이러한 질환 또는 병태), 예컨대, 폐 섬유증, 특히 IPF의 치료 방법이 제공되며, 이 방법은 유효량 또는 투여량을 달성하기 위해서 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을, 개별적으로, 순차적으로 또는 동시에 병렬로, 바람직하게는 흡입 및 경구로 투여 경로의 조합을 통해서 이러한 요법을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
바람직하게는 흡입 및 경구를 통한 이러한 투여 경로의 조합은 각각의 투여 경로에 최적화된 본 발명의 화합물의 개별 제형으로 제공될 수 있다.
이러한 제형은 표준 및/또는 허용된 약제학적 관행에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 따라서 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 및/또는 담체와 혼합하여, 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 제형이 제공된다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 다른 AT2 효능제, 예컨대, C21뿐만 아니라 당업계에 공지된 AT1 수용체 길항제와 조합하여 그리고/또는 앤지오텐신 전환 효소(ACE: angiotensin converting enzyme)의 저해제와 조합하여 투여될 수 있다. 실시형태에 따라 사용될 수 있는 AT1 수용체 길항제의 비-제한적이지만 예시적인 예는 아질사르탄, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 피마살탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 밀파사르탄, 올메사르탄, 포미사르탄, 프라토사르탄, 리피아사르탄, 사프리사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄 및/또는 이들의 조합을 포함한다. 실시형태에 따라 사용될 수 있는 ACE 저해제의 비제한적이지만 예시적인 예는 캅토프릴, 조페노프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 트란돌라프릴, 포시노프릴, 모엑시프릴, 실라자프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 알라세프릴, 세로나프릴, 델레프릴, 모벨티프릴, 및/또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 다른 활성 성분은 디소듐 크로모글리케이트; 엔도텔린 수용체 길항제, 예컨대, 보센탄, 암브리센탄, 시탁센탄 및 마시텐탄; PDE5 저해제, 예컨대, 실데나필 및 타다라필; 프로스타사이클린(에포프로스테놀) 및 이의 유사체, 예컨대, 일로프로스트 및 트레프로스티닐; 인터페론 감마-1b, 에타너셉트, 인플릭시맙 및 아달리무맙을 포함한 기타 생물학적 제제; 및 메토트렉세이트를 포함한다. 본 발명의 화합물과 공동 투여될 수 있는 개발 중인 추가의 활성 성분은 팜레브루맙(항-CTGF, Fibrogen); GLPG1690(오토탁신 저해제(autotaxin inhibitor), Galapagos), TD139(갈렉틴-3 저해제, Galecto), PRM-151(재조합 펜트락신-2, Promedior), BBT-877(오토탁신 저해제, Boehringer/Bridge), CC-90001(JNK 저해제, Celgene), PBI-4050(이중 GPR40 작용제/GPR84 길항제, Prometic), BMS-986020(라이소포스파티드산 수용체 길항제, BMS), RVT-1601(비만 세포 안정화제, Respivant), SMO4646(wnt 신호 저해제, United Therapeutics), KD25(Rho 관련 키나아제 저해제, Kadmon Holdings), BG00011(인테그린 길항제, Biogen), PLN-74809(인테그린 길항제, Pilant Therapeutics), Saracatinib(src 키나아제 저해제, AstraZeneca), PAT-1251(라이실옥사다제 저해제 2, PharmAkea), ABM-125(IL-25 MAB, Abeome), 및 TA5-115(다중 키나아제 저해제, Otsuka)를 포함한다.
본 발명의 추가 양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 본 명세서에 언급된 것을 비롯한 다양한 병태를 치료하기 위한 다른 치료제와 조합하여 사용되는 경우 특정 용도가 있다. 본 발명의 화합물은 최소 CYP 효소 저해를 나타내기 때문에, 이러한 조합물은 관련 병태에 사용하기 위해서 사용되는 다른 치료제 자체가 CYP 효소에 의해서 대사되는 경우에 특히 이롭다.
따라서, 치료될 병태가 당업계에 공지된 간질성 폐 질환, 예컨대, IPF, 전신 경화증 또는 섬유증 질환인 경우, 본 발명의 화합물은 갈렉틴-3 저해제, 리소포스파티드산 수용체 1(LPA1: lysophosphatidic acid receptor 1) 길항제, 오토탁신(ATX: autotaxin) 저해제, 재조합 인간 펜트락신-2 단백질 또는 이러한 치료를 위해 확립된 요법, 예컨대, 비제한적으로 피르페니돈 및/또는 닌테다닙과 조합하여 바람직하게 투여된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물의 조합은 CYP 효소, 예컨대, CYP1A에 의해서 대사된다고 공지된 화합물인 피르페니돈 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용한다.
추가로, 치료될 병태가 만성 신장 관련 질환인 경우, 본 발명의 화합물은 이러한 치료에 또한 사용되는 1종 이상의 다른 약물, 예컨대, 이르베사탄 및/또는 토르세미드와 조합하여 바람직하게 투여되는데, 이 화합물은 CYP 효소, 예컨대, CYP2C9에 의해서 대사된다고 공지되어 있다.
치료될 병태가 폐 고혈압인 경우, 본 발명의 화합물은 이러한 치료에 또한 사용되는 1종 이상의 다른 약물, 예컨대, 셀렉시팍 및/또는 실데나필과 조합하여 바람직하게 투여되는데, 이 화합물은 CYP 효소, 예컨대, CYP3A4에 의해서 대사된다고 공지되어 있다.
치료 또는 예방될 병태가 심근 경색증 및/또는 뇌졸중-관련 질환인 경우, 본 발명의 화합물은 이러한 치료에 또한 사용되는 1종 이상의 다른 약물, 예컨대, 프로프라놀롤, 와파린, 클로피도그렐, 아토바스타틴, 실로스타졸, 리도카인 및/또는 심바스타틴 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 바람직하게 투여되는데, 이 화합물은 CYP 효소, 예컨대, CYP1A, CYP2CP 및/또는 CYP3A4에 의해서 대사된다고 공지되어 있다.
치료될 병태가 자가면역 질환, 예컨대, 류마티스 관절염, 다발성 경화증 또는 건선인 경우, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 예컨대, 나프록센, 셀레콕시브, 멜록시캄 또는 이의 유사체(예를 들어, 피록시캄) 또는 인도메타신을 포함하지만 이로 한정되지 않는, 이러한 치료에 또한 사용되는 1종 이상의 다른 약물; 또는 약물, 예컨대, 티자니딘, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 데플라자코르트 및/또는 히드로코르티손, 릴루졸 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 투여되는데, 이러한 화합물은 CYP 효소, 예컨대, CYP1A, CYP2CP, CYP2C19 및/또는 CYP3A4에 의해서 대사된다고 공지되어 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 AT2 수용체의 활성화가 바람직하거나 요구되지만 CYP 효소의 저해가 바람직하지 않은 질환 또는 병태의 치료에 특히 유용하며, 따라서 상기 언급된 것들을 포함하는 질환을 치료하기 위해 피르페니돈, 나프록센, 프로프라놀롤, 릴루졸, 티자니딘, 와파린, 셀레콕시브, 클로피도그렐, 이르베사르탄, 멜록시캄, 피록시캄, 토르세미드, 사이클로포스파미드, 인도메타신, 아토르바스타틴, 실로스타졸, 사이클로스포린, 데플라자코르트, 히드로코르티포르덴, 리도카인, 셀렉시팍, 실데나필, 및/또는 심바스타틴을 포함하는, CYP 효소 경로를 통해 대사되는, 유용하거나 유용할 수 있는 상기 언급된 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 간질성 폐 질환, 예컨대, IPF를 치료하기 위해 피르페니돈과 조합하여 투여된다.
본 발명의 화합물과 공동으로 사용될 수 있는 치료제는 다음을 포함하는, 바이러스 감염에 대해 다양하게 적용되는 표준 치료법을 포함한다: 항체 요법(예컨대 LY-CoV555/LY-CoV016(밤라니비맙 및 에테세비맙), LY-CoV555(밤라니비맙, Eli Lilly), REGN-COV2(카시리비맙 및 임데비맙), REGN3048-3051, TZLS-501, SNG001(Synairgen), 에쿨리주맙(Soliris; Alexion Pharmaceuticals), 라불리주맙(Ultomiris; Alexion Pharmaceuticals), 렌질루맙, 레론리맙, 토실리주맙(Actemra; Roche), 사릴루맙(Kevzara; Regeneron Pharma), 및 Octagam(Octapharma)), 항바이러스 약물(예컨대 오셀타미비르, 렘데시비르, 파빌라비르, 몰누피라비르, 시메프레비르, 다클라타스비르, 소포스부비르, 리바비린, 우미페노비르, 로피나비르, 리토나비르, 로피나비르/리토나비르(Kaletra; AbbVie Deutschland GmbH Co. KG), 테이코플라닌, 바리시티닙(Olumiant; Eli Lilly), 룩소리티닙(Jakavi; Novartis), 토파시티닙(Xeljanz; Pfizer), TMPRSS2 저해제 카모스타트, 또는 카모스타트 메실레이트, Actemra(Roche), AT-100(rhSP-D), MK-7110(CD24Fc; Merck)), OYA1(OyaGen9), BPI-002(BeyondSpring), NP-120(Ifenprodil; Algernon Pharmaceuticals), Galidesivir(Biocryst Pharma), 항염증제(예컨대 NSAID, 예컨대 이부프로펜, 케토롤락, 나프록센 등), 클로로퀸, 히드록시클로로퀸, 인터페론(예컨대 인터페론 베타(인터페론 베타-1a), 토실리주맙(Actemra), 레날리도마이드, 포말리도마이드 및 탈리도마이드), 진통제(예컨대 파라세타몰 또는 오피오이드), 진해제(예컨대 덱스트로메토르판), 백신 접종(예컨대 InovioPharmaceuticals 및 Beijing Advaccine Biotechnology의 INO-4800, 사용가능한 경우), COVID-19 회복기 혈장(CCP: convalescent plasma) 및/또는 SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2 감염에서 회복된 사람들의 혈액에서 얻은 항체를 사용한 수동 항체 요법
언급될 수 있는 추가의 치료제는 항섬유증(예를 들어, 닌테다닙 및 특히 피르페니돈), 비타민(예를 들어, 비타민 B, C, 및 D), 및 점액용해제(mucolytics), 예컨대 아세틸시스테인 및 암브록솔을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 본 발명에 따른 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 공동으로 사용될 수 있는 다른 치료제는 코르티코스테로이드를 포함한다. 코르티코스테로이드는 자연 발생 코르티코스세로이드 및 합성 코르티코스테로이드를 모두 포함한다.
언급될 수 있는 자연-발생 코르티코스테로이드는 코르티솔(히드로코르티손), 알도스테론, 코르티코스테론, 코르티손, 프레그네놀론, 프로게스테론, 및 자연-발생 전구체 및 코르티코스테로이드 생합성의 중간체, 및 자연-발생 코르티코스테로이드의 기타 유도체, 예컨대 11-디옥시코르티솔, 21-디옥시코르티솔, 11-디히드로코르티코스테론, 11-디옥시코르티코스테론, 18-히드록시-11-디옥시코르티코스테론, 18-히드록시코르티코스테론, 21-디옥시코르티손, 11β-히드록시프레그네놀론, 11β,17α,21-트리히드록시프레그네놀론, 17α,21-디히드록시프레그네놀론, 17α-히드록시프레그네놀론, 21-히드록시프레그네놀론, 11-케토프로게스테론, 11β-히드록시프로게스테론, 17α-히드록시프로게스테론 및 18-히드록시프로게스테론을 포함한다.
언급될 수 있는 합성 코르티코스테로이드는 히드로코르티손 유형(그룹 A)의 것들, 예컨대 코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 아세포네이트, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 부테프레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 히드로코르티손 발레레이트, 틱소코르톨 및 틱소코르톨 피발레이트, 프레드니솔론, 메틸프로드니솔론, 프로드니손, 클로로프레드니손, 클로프레드놀, 디플루프레드네이트, 플루드로코르티손, 플루오시놀론, 플루페롤론,
플루프레드니솔론, 로테프레드놀, 프레드니카르베이트, 및 트리암시놀론; 아세토니드 및 관련 물질(그룹 B), 예컨대 암시노니드, 부데소니드, 데소니드, 플루오시놀론 세토니드, 플루오시노니드, 할시노니드, 트리암시놀론 아세토니드, 시클레소니드, 데플라자코르트, 포르모코르탈, 플루드록시코르티드, 플루니솔리드, 및 플루오시놀론; 아세토니드, (베타)메타손 유형의 것들(그룹 C), 예컨대 베클로메타손, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트 및 베타메타손 발레레이트, 덱사메타손, 플루오코르톨론, 할로메타손, 모메타손 및 모메타손 푸로에이트, 알클로메타손 및 알클로메타손 디프로피오네이트, 클로베타솔 및 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 및 클로베타손 부티레이트, 클로코르톨론, 데속시메타손, 디플로라손, 디플루오코르톨론, 플루클로롤론, 플루메타손, 플루오코르틴, 플루프레드니덴 및 플루프레드니덴 아세테이트, 플루티카손, 플루티카손 푸로에이트 및 플루티카손 프로피오네이트, 메프레드니손, 파라메타손, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 및 울로베타솔; 프로게스테론 유형의 것들, 예컨대 플루게스톤, 플루오로메톨론, 메드리손, 및 프레베디올론 아세테이트, 및 프로게스테론 유도체(프로게스틴), 예컨대 클로르마디논 아세테이트, 사이프로테론 아세테이트, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 및 세게스테론 아세테이트뿐만 아니라; 기타 코르티코스테로이드, 예컨대 코르티바졸 및 6-메틸-11β,17β-디히드록시-17α-(1-프로피닐)안드로스타-1,4,6-트리엔-3-온을 포함한다.
바람직한 코르티코스테로이드는 코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 특히, 덱사메타손을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 공동으로 사용될 수 있는 치료제는 H2 수용체 차단제, 항응고제, 항혈소판 약물뿐만 아니라 스타틴(statin), 항미생물제, 및 항알러지/항천식 약물을 포함한다.
언급될 수 있는 H2 수용체 차단제는 파모티딘을 포함한다. 언급될 수 있는 항응고제는 헤파린 및 저분자량 헤파린(예를 들어, 베미파린, 나드로파린, 레비파린, 에녹사파린, 파르나파린, 세르토파린, 달테파린, 틴자파린); 직접 작용 경구 항응고제(예를 들어, 다비가트란, 아르가트로반, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, 베트릭스사반, 다렉사반, 오타믹사반, 레탁사반, 에리박사반, 히루딘, 레피루딘, 및 비발리루딘); 쿠마린 유형 비타민 K 길항제(예를 들어, 쿠마린, 아세노쿠마롤, 펜프로쿠몬, 아트로멘틴, 및 페닌디온), 및 인자 Xa의 합성 오당류 저해제를 포함한다. 언급될 수 있는 항혈소판 약물은 비가역적 사이클로옥시게나제 저해제(예를 들어, 아스피린 및 트리플루살); 아데노신 디포스페이트 수용체 저해제(예를 들어, 칸그렐로, 클로피도그렐, 프라수그렐, 티카그렐로, 및 티클로피딘); 포스포디에스테라제 저해제(예를 들어, 클리오스타졸); 프로테아제-활성화 수용체-1 길항제(예를 들어, 보라팍사르); 당단백질 IIB/IIIA 저해제(예를 들어, 압식시맙, 엡티피바티드, 및 티로피반); 아데노신 재흡수 저해제(예를 들어, 디프리다몰); 및 트롬복산 저해제(예를 들어, 테루트로반, 라마트로반, 세라트로다스트, 및 피코타미드)를 포함한다. 언급될 수 있는 스타틴은 아토르바스타틴, 심바스타틴 및 로수바스타틴을 포함한다. 언급될 수 있는 항미생물제는 아지트로마이신, 세프트리악손, 세푸록심, 독시사이클린, 플루코나졸, 피페라실린, 타조박탐 및 테이코플라닌을 포함한다. 언급될 수 있는 항알러지/항천식 약물은 클로르페나민, 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함한다.
따라서, 대상체는 또한 상기 언급된 하나 이상의 임의의 다른 치료제를 수용할 수 있으며(그리고/또는 이미 수용하고 있을 수 있음), 본 발명자들은 이것이 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료 전 및/또는 후에 하나 이상의 이러한 다른 치료제의 처방된 용량을 수용하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물이 상기 본 명세서에 언급된 바와 같이 다른 치료제와 "조합"되는 경우, 활성 성분은 동일한 제형으로 함께 투여될 수 있거나, 상이한 제형으로 개별적으로(동시에 또는 순차적으로) 투여될 수 있다.
이러한 병용 제품은 다른 치료제와 공동으로 본 발명의 화합물의 투여를 제공하며, 따라서 이들 제형 중 적어도 하나는 본 발명의 화합물을 포함하고, 적어도 하나는 다른 치료제를 포함하는 별도의 제형으로 각각 제시될 수 있거나, 조합된 제제(즉, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 단일 제형으로 제시됨)로 제시(즉, 제형화)될 수 있다.
따라서, 추가로 하기가 제공된다:
(1) 본 발명의 화합물; 상기에 기재된 것으로부터 선택된 치료제(예를 들어, CYP 효소에 의해서 대사된다고 공지된 것); 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제(예를 들어, 보조제, 희석제 또는 담체)를 포함하는 약제학적 제형(이러한 제형은 이하 "조합된 제제"로서 지칭됨); 및
(2) 하기 성분을 포함하는 부분품의 키트(kit of parts):
(A) 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 제형; 및
(B) 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합물로 상기에 기재된 것(예를 들어, CYP 효소에 의해서 대사된다고 공지된 것)으로부터 선택된 치료제를 포함하는 약제학적 제형,
상기 성분 (A) 및 (B)는 각각, 서로 공동으로 투여되기에 적합한 형태로 제공된다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 상기에 정의된 조합된 제제를 제공하는 방법이 제공되며, 이 방법은 본 발명의 화합물, 다른 치료제 및 적어도 하나의 (예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한) 부형제를 회합시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가적인 양태에서, 상기에 정의된 부분품의 키트를 제조하는 방법이 제공되며, 이 방법은 성분 (A) 및 (B)를 회합시키는 단계를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 회합시키는 단계에 대한 언급은 2개의 성분이 서로 공동으로 투여되기에 적합하게 되는 단계를 의미할 것이다.
따라서, 2개의 성분을 서로 "회합시킴으로써" 상기에 정의된 부분품의 키트를 제조하는 방법과 관련하여, 이는 부분품의 키트의 2개의 성분이 하기일 수 있는 것을 포함한다:
(i) 개별 제형으로서 (즉, 서로 독립적으로) 제공될 수 있으며, 이들은 후속적으로 병용 요법에서 공동으로 사용되기 위해 회합되거나; 또는
(ii) 병용 요법에서 공동으로 사용되기 위해 "조합 팩(combination pack)"의 개별 성분으로서 함께 포장되고 제공됨.
따라서 다음을 포함하는 부분품의 키트가 추가로 제공된다:
(I) 본 명세서에 정의된 바와 같은 성분 (A) 및 성분 (B) 중 하나와 함께;
(II) 해당 성분을 2개의 성분 중 다른 것과 공동으로 사용하기 위한 설명서.
치료될 환자 및 투여 경로에 따라, 본 발명의 화합물은 다양한 용량으로 투여될 수 있다. 용량은 환자에 따라 달라질 것이지만, 적합한 1일 용량은 환자당 단일 또는 다회 용량으로 투여되는 약 0.1 내지 약 1000 mg(예를 들어, 0.1, 0.5, 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000 mg 등 또는 이들 내의 임의의 범위 또는 값)의 범위이다. 보다 바람직한 1일 용량은 환자당 약 0.1 내지 약 250 mg(예를 들어, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250 mg 등 또는 이들 내의 임의의 범위 또는 값)의 범위이다. 특별히 바람직한 1일 용량은 환자당 약 0.3 내지 약 100 mg의 범위이다.
본 발명의 화합물의 개별 용량은 약 0.1 내지 약 100 mg(예를 들어, 0.3, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100 mg, 등 또는 이들 내의 임의의 범위 또는 값)의 범위일 수 있다.
어떤 경우든지, 의사 또는 당업자는 개별 환자에게 가장 적합할 실제 투여량을 결정할 수 있을 것이며, 상기 투여량은 치료될 병태뿐만 아니라 치료될 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 반응에 따라 달라질 가능성이 있다. 상기 언급된 투여량은 평균적인 경우의 예시이고; 물론, 더 높거나 더 낮은 투여량 범위가 장점이 되는 개별 사례가 존재할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물을, 투여 경로의 조합을 통해, 개별적으로 그리고/또는 순차적으로 그리고/또는 동시에 병렬로 사용하는 것의 이점은 부작용을 예방하고/하거나 감소시키면서, 이러한 요법을 필요로 하는 환자를 위한 맞춤식 치료를 생성하고, 또한 치료적 유효량의 본 발명의 화합물의 정확한 투여량 수준을 조정한다는 것이다.
본 명세서에 기재된 부분품의 키트는 반복 투여를 제공하기 위해, 적합한 양/용량의 본 발명의 화합물을 포함하는 1종 초과의 제형 및/또는 적합한 양/용량의 다른 치료제를 포함하는 1종 초과의 제형을 포함할 수 있다. 1종 초과의 (활성 화합물을 포함하는) 제형이 존재하는 경우, 이러한 제형은 화합물의 용량, 화학적 조성(들) 및/또는 물리적 형태(들)의 관점에서 동일할 수 있거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 기술된 부분품의 키트와 관련하여, "와 공동으로 투여"는, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 각각의 제형이 관련된 병태의 치료 과정에 걸쳐 순차적으로, 개별적으로 및/또는 동시에 투여되는 것을 포함한다.
따라서, 본 발명에 따른 병용 제품과 관련하여, 용어 "와 공동으로 투여"는, 병용 제품의 2개 성분(본 발명의 화합물 및 다른 치료제)이, 본 발명의 화합물을 포함하는 제형 또는 다른 작용제를 포함하는 제형이 관련 병태의 치료 과정에 걸쳐 다른 성분의 부재 하에 단독으로(선택적으로는 반복적으로) 투여되는 경우보다 동일한 치료 과정에 걸쳐 환자에 대한 더 큰 유익한 효과를 가능하게 할 정도로 충분히 근접한 시간 내에 또는 함께, (선택적으로는 반복적으로) 투여되는 것을 포함한다. 조합이 특정 병태와 관련하여, 그리고 이의 치료 과정에 걸쳐 더 큰 유익한 효과를 제공하는지 여부를 결정하는 것은, 치료 또는 예방하고자 하는 병태에 따라 달라질 것이지만, 당업자에 의해 통상적으로 달성될 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 부분품의 키트의 맥락에서, 용어 "~와 공동으로"는, 2개 제형 중 하나 또는 다른 것이 다른 성분의 투여 이전에, 이후에 및/또는 동일한 시기에(선택적으로는 반복적으로) 투여될 수 있는 것을 포함한다. 이러한 맥락에서 사용되는 경우, 용어 "동시에 투여" 및 "와 동일한 시기에 투여"는, 개별 용량의 본 발명의 관련 화합물 및 다른 항염증제가 서로 48시간(예를 들어, 24시간) 이내에 투여되는 것을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물/제형, 병용 제품 및 키트는 표준 및/또는 허용된 약제학적 관행에 따라 제조될 수 있다.
따라서 본 발명의 추가의 양태는 본 명세서에 상기 본 명세서에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물/제형을 제조하는 공정이 제공되며, 이 공정은 상기 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 특정 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(예를 들어, 보조제, 희석제 및/또는 담체)와 회합시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 상기 본 명세서에 정의된 바와 같은 병용 제품 또는 부분품의 키트의 제조 공정이 제공되며, 이 공정은 상기 본 명세서에 정의된 바와 같은 본 발명의 특정 화합물을 관련 질환 또는 장애의 치료에 유용한 다른 치료제, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 회합시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 제형으로 처리되기에 적합한 대상체는 포유동물 대상체, 특히 인간 대상체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
구체적인 값(예컨대 양)과 관련하여 본 명세서에 사용되는 경우, 용어 "약"(또는 "대략"과 같은 유사한 용어)은 이러한 값이 정의된 값의 최대 10%(특히, 최대 5%, 예컨대 최대 1%)까지 변할 수 있음을 나타내는 것으로 이해될 것이다. 각각의 경우에서, 이러한 용어는 표기 "±10%" 등으로(또는 관련 값에 기초하여 계산된 구체적인 양의 분산을 표시함으로써) 대체될 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 각각의 경우에, 상기 용어는 삭제될 수 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물은, 이들이 보다 효력이 있고/있거나 대사적 가수분해에 안정적이고/이거나 상기 본 명세서에 언급된 CYP 효소를 저해하지 않는다는 이점을 갖는다.
본 발명의 화합물은, 이들 화합물이 IPF의 치료에 사용하기 위한 것이든 또는 그렇지 않든 간에, 선행 기술에서 공지된 화합물보다 효과적이며, 독성이 덜하고, 더 오래 작용하며, 더 강력하고, 더 적은 부작용을 초래하며, 더 쉽게 흡수되고, 및/또는 더 양호한 약물동력학적 프로파일(예를 들어 더 높은 경구 생체이용률 및/또는 더 낮은 청소율)을 가질 수 있고, 및/또는 다른 유용한 약물학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가질 수 있다는 이점을 또한 가질 수 있다. 이러한 효과는 의료 전문가, 치료 대상체 또는 관찰자에 의해서 임상적으로, 객관적으로 그리고/또는 주관적으로 평가될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 설명될 것이고, 이는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
명명법과 그래픽으로 도시된 임의의 화합물 간에 불일치하는 경우, (주어질 수 있는 임의의 실험 상세사항에 의해서 모순되지 않는 한 또는 문맥으로부터 명확하지 않는 한) 주도하는 것은 후자이다.
실험 절차
본 명세서에 기재된 화합물의 합성에서 사용된 출발 물질 및 중간체는 상업적으로 입수 가능하거나 또는 본 명세서에 기재된 방법에 의해서 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
실험은 특히 산소 또는 수분 민감성 시약 또는 중간체가 사용된 경우, 불활성 분위기(질소 또는 아르곤) 하에서 일반적으로 수행되었다.
질량 분석 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC-MS)으로부터 보고된다. NMR 데이터에 대한 화학적 이동은 사용된 중수소 치환된 용매로부터의 잔류하는 피크에 대한 백만부당 부(ppm, δ)로 표현된다.
일반적인 절차를 언급한 합성의 경우, 반응 조건(예컨대, 반응 길이 또는 온도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응 후에 박막 크로마토그래피 또는 LC-MS를 수행하였고, 적절한 경우 후처리하였다. 정제는 실험에 따라 달라질 수 있고: 일반적으로 용리액/구배를 위해서 사용된 용매 및 용매 비를 선택하여 적절한 Rf 및/또는 체류 시간을 제공하였다. 일부 생성물은 예를 들어, 이동상 A: CO2 및 B: MeOH/H2O/NH3-를 사용하는 용매 조합을 사용하여 역상 컬럼에서 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 일부 화합물은 분취용 HPLC, 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 H2O/MeCN 극성의 수동 C18 역 컬럼을 사용하여 정제하였다.
실시예
실시예 1
에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트 트리플루오로아세트산
(a) 1-[(4-브로모-2-플루오로페닐)메틸]-2-메틸-1H-이미다졸
4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠(16.1 g, 60 mmol), 2-메틸-1H-이미다졸(14.8 g, 180 mmol) 및 탄산칼륨(24.9 g, 180 mmol)을 50℃에서 3시간 동안 DMF(80 mL) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 물을 첨가하고(150 mL), 반응 혼합물을 디에틸 에테르(2×250 mL)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(3×200 mL), 염수(200 mL)로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 증발시켜 오일을 얻었고, 이는 n-헵탄을 첨가할 때 백색 고체로 응고되었다. 단리된 부제의 화합물은 11.8 g (73%)이었다.
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.60 (dd, J = 9.8, 1.8 ㎐, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 1.7 ㎐, 1H), 7.06 (s, br, 1H), 6.96 (t, J = 8.2 ㎐, 1H), 6.76 (s, br, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.24 (s, 3H).
(b) N- tert -부틸-3-{3-플루오로-4-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}-5-이소부틸티오펜-2-설폰아미드
스크류캡을 갖는 바이알(40 mL)에서, [2-(tert-부틸설파모일)-5-(2-메틸프로필)티오펜-3-일]보론산(2.24 g, 7.0 mmol), 상기 단계 (a)로부터의 부제의 화합물(1.70 g, 6.3 mmol), 탄산칼륨(2.91 g, 21.0 mmol) 및 [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(513 mg, 0.70 mmol)을 1,4-디옥산(25 mL) 및 물(8 mL) 중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 (교반된 현탁액을 통해 Ar을 버블링함으로써) 완전히 탈기시켰다. 밀봉된 바이알 내의 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반하고 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 상을 분리하고, 셀리트를 통해 유기상을 여과하였다. 여과물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔(Autoflash,
Figure pct00009
실리카, 60 μm, 25 g) 상에서 정제하였다. 이동상은 DCM 및 DCM/MeOH/NH3 (28%) = 100/10/1이었다. 후기 이동상의 구배는 5에서 60%였다. 수득된 부제의 화합물은 3.00 g (92%)이었다.
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.45 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 ㎐, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.68 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.87 (dp, J = 13.6, 6.8 ㎐, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.6 ㎐, 6H).
(c) 3-[3-플루오로-4-[(2-메틸이미다졸-1-일)메틸]페닐]-5-이소부틸티오펜-2- 설폰아미드
스크류캡을 갖는 바이알에서, 상기 단계 (a)로부터의 부제의 화합물(1.0 g, 2.1 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 트리에틸실란(1.5 mL) 및 TFA(10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 43℃에서 하룻밤 유지하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 갈색 오일을 수득하였고, 이를 EtOAc(250 mL)와 NaHCO3(수성, 포화, 25 mL) 사이에서 분배시켰다. 상분리 후에, 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 갈색 오일(920 mg)을 수득하였다. 실리카 겔(Autoflash,
Figure pct00010
실리카, 60 μm, 25 g) 상에서 정제를 수행하였다. 이동상은 DCM 및 DCM/MeOH/NH3 (28%) = 100/10/1이었다. 후기 이동상의 구배는 5에서 50%였다. 단리된 부제의 화합물은 720 mg (82%)이었다.
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.67 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.39 (d, J = 9.1 ㎐, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (t, J = 8.0 ㎐, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.68 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.89 (dt, J = 13.3, 6.5 ㎐, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 ㎐, 6H).
(d) 에틸 N-[(3-{3-플루오로-4-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]페닐}-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐]카르바메이트 트리플루오로아세트산
상기 단계 (c)로부터의 부제의 화합물(41 mg, 100 μmol), 에틸 클로로포르메이트(16 mg, 150 μmol) 및 트리에틸아민(31 mg, 300 μmol)을 0℃에서 4 mL의 DCM 중에서 혼합하고 밀폐된 바이알에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, TFA로 산성화시키고, 역상 크로마토그래피(Gemini NX-C18, 21*150 mm, 물 (0.1% TFA)/아세토니트릴, 12분에 걸친 구배, 25 mL/min)로 정제하였다. 순수한 분획들을 풀링하고 동결 건조시켰다. 단리된 표제의 화합물은 22 mg (37%)이었다.
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 ㎐, 1H), 7.49 ― 7.34 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.97 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 2.73 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.89 (dp, J =13.1, 6.5 ㎐, 1H), 1.05 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). HPLC 순도(220 nm): >95%. LCMS (ESI+): m/z [M+H]+ 계산값: 480, 실측값: 480.
실시예 2
부틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트 트리플루오로아세트산
추가적인 최종 단계 (e)를 위해, 에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트(36 mg, 75 μmol; 상기 실시예 1 참조) 및 부탄올(200 μL)을 순수하게 혼합하고, 밀폐된 바이알에서 90℃에서 1시간 동안 교반한 점을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다.
반응 혼합물을 물 및 아세토니트릴로 희석하고, TFA로 산성화시키고, 역상 크로마토그래피(Gemini NX-C18, 21*150 mm, 물 (0.1% TFA)/아세토니트릴, 12분에 걸친 구배, 25 mL/min)로 정제하였다. 순수한 분획들을 풀링하고 동결 건조시켰다. 단리된 표제의 화합물은 27 mg (58%)이었다.
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.63 (d, J = 5.2 ㎐, 2H), 7.47 ― 7.41 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.9 ㎐, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.5 ㎐, 2H), 2.73 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.89 (dp, J =13.8, 6.9 ㎐, 1H), 1.40 (p, J = 6.6 ㎐, 2H), 1.17 (h, J = 7.4 ㎐, 2H), 0.94 (d, J = 6.6 ㎐, 6H), 0.81 (t, J= 7.4 ㎐, 3H). HPLC 순도(220 nm): >95%. LCMS (ESI+): m/z [M+H]+ 계산값: 508, 실측값: 508.
실시예 3
2-메톡시에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸-티오펜-2-일)설포닐카르바메이트 트리플루오로아세트산
메톡시에탄올을 최종 단계에서 사용한 점을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다. 단리된 표제의 화합물은 27 mg (58%)이었다.
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.68 ― 7.59 (m, 2H), 7.49 ― 7.36 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.10 ― 4.04 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.73 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.89 (dp, J = 13.1, 6.4 ㎐, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). 물 피크 아래에 하나의 -CH2-. HPLC 순도(220 nm): >95%. LCMS (ESI+): m/z [M+H]+ 계산값: 510, 실측값: 510.
실시예 4
2-히드록시에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸-티오펜-2-일)설포닐카르바메이트 트리플루오로아세트산
에틸렌 글리콜을 최종 단계에서 사용한 점을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다. 단리된 표제의 화합물은 16 mg (52%)이었다.
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.66 ― 7.60 (m, 2H), 7.47 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 7.44 ― 7.35 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.97 (t, J = 4.9 ㎐, 2H), 3.49 ― 3.43 (m, 2H), 2.73 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.90 (dq, J = 13.6, 6.7 ㎐, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). HPLC 순도 (220 nm): >90%. LCMS (ESI+): m/z [M+H]+ 계산값: 496, 실측값: 496.
실시예 5
3,3,3-트리플루오로프로필 (3-(4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소-부틸-티오펜-2-일)설포닐카르바메이트 트리플루오로아세트산
에틸 (3-(4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트를 사용하고, 3,3,3-트리플루오로프로판올을 최종 단계에 사용하고, 반응물을 90℃에서 1시간이 아니라 하룻밤 교반한 점을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다. 단리된 표제의 화합물은 21 mg (41%)이었다.
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.70 ― 7.63 (m, 2H), 7.47 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 7.42 ― 7.36 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.18 (t, J = 5.8 ㎐, 2H), 3.01 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.72 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 2.60 ― 2.52 (m, 2H), 1.89 (dp, J = 13.3, 6.6 ㎐, H), 1.24 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). HPLC 순도(220 nm): >95%. LCMS (ESI+): m/z [M+H]+ 계산값: 562, 실측값: 562.
실시예 6
4-플루오로벤질 (3-(4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오-펜-2-일)설포닐카르바메이트 트리플루오로아세트산
에틸 (3-(4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트를 사용하고, 4-플루오로벤질알코올을 최종 단계에 사용하고, 반응물을 90℃에서 1시간이 아니라 하룻밤 교반한 점을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다. 단리된 표제의 화합물은 33 mg (64%)이었다.
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.66 ― 7.61 (m, 2H), 7.45 (d, J = 11.1 ㎐, 1H), 7.40 ― 7.33 (m, 2H), 7.29 ― 7.25 (m, 2H), 7.20 ― 7.14 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 2.98 (q, J = 7.5 ㎐,2H), 2.70 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.86 (dp, J = 13.2, 6.5 ㎐, 1H), 1.22 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). HPLC 순도(220 nm): >95%. LCMS (ESI+): m/z [M+H]+ 계산값: 574, 실측값: 574.
실시예 7
에틸 (3-(4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트 트리플루오로아세트산
2-에틸-1H-이미다졸을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다. 단리된 부제의 화합물은 29 mg (64%)이었다.
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.69 ― 7.64 (m, 2H), 7.47 ― 7.33 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.99 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.00 (q, J = 7.5 ㎐, 2H), 2.73 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.89 (dp, J = 13.5, 6.7 ㎐, 1H), 1.24 (t, J = 7.5 ㎐, 3H), 1.06 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). HPLC 순도(220 nm): >95%. LCMS (ESI+): m/z [M+H]+ 계산값: 494, 실측값: 494.
실시예 8
에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오-펜-2-일)설포닐카르바메이트 트리플루오로아세트산
2-이소프로필-1H-이미다졸을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다. 단리된 표제의 화합물은 42 mg (90%)이었다.
1H-NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 1.9 ㎐, 1H), 7.64 (d, J = 1.8 ㎐, 1H), 7.45 (d, J = 10.9 ㎐, 1H), 7.43 ― 7.35 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.00 (q, J = 7.1 ㎐, 2H), 3.59 ― 3.53 (m, 1H, overlap with water peak), 2.73 (d, J = 7.0 ㎐, 2H), 1.89 (dp, J = 13.4, 6.7 ㎐, 1H), 1.26 (d, J = 6.9 ㎐, 6H), 1.07 (t, J = 7.1 ㎐, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 ㎐, 6H). HPLC 순도(220 nm): >95%. LCMS (ESI+): m/z [M+H]+ 계산값: 508, 실측값: 508.
실시예 9
2-페녹시에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸이미다졸-1-일)메틸]페닐)-5-이소부틸-2-티에닐)설포닐카르바메이트
부틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오-펜-2-일)설포닐카르바메이트(90 mg, 177 μmol; 상기 실시예 2에 따라 제조됨) 및 2-페녹시에탄올(245 mg, 1773 μmol)을 디옥산(10 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 조 물질을 아세토니트릴에 용해시키고 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 단리된 표제의 화합물은 10 mg (10%)이었다.
1H-NMR (CDCl3): 0.96 (6H, d), 1.90 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.63 (2H, d), 3.97 (2H, t), 4.26 (2H, t), 4.89 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.78 (2H, d), 6.88 (1H, s), 6.94 (2H, t), 7.24 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.63 (1H, d).
실시예 10
(1-히드록시시클로펜틸)메틸-(3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트
1-(히드록시메틸)시클로펜탄올을 최종 단계에서 사용한 점을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 11
(1-히드록시시클로헥실)메틸-(3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트
1-(히드록시메틸)시클로헥산올을 최종 단계에서 사용한 점을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 12
2-((((3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐)카르바모일)옥시)에틸 프로피오네이트
2-히드록시에틸 프로피오네이트를 최종 단계에서 사용한 점을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 13
2-히드록시부틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트
부탄-1,2-디올을 최종 단계에서 사용한 점을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 14
2-히드록시-2-메틸프로필 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트
2-메틸프로판-1,2-디올을 최종 단계에서 사용한 점을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 15
2-에톡시에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸-티오펜-2-일)설포닐카르바메이트
2-에톡시에탄올을 최종 단계에서 사용한 점을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 16
(1-히드록시시클로헥실)메틸-(3-(3-플루오로-4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트
2-에틸-1H-이미다졸을 사용하고 1-(히드록시메틸)시클로헥산올을 최종 단계에서 사용한 점을 제외하고는, 실시예 2에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 17
2-히드록시에틸 (3-(4-((2-( tert -부틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트
(a) 1-(4-브로모-2-플루오로벤질)-2-( tert -부틸)-1 H -이미다졸
NaH(0.460 g, 12.0 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 DMF(0.27 M) 중의 2-tert-부틸-1H-이미다졸(1.02 g, 8.21 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 20분 후에, 4-브로모-1-(브로모메틸)-2-플루오로-벤젠(2.20 g, 8.21 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온되도록 하고, 하룻밤 교반한 다음, 물(15 mL)로 켄칭(quench)하였다. 조 생성물을 FCC(이소헥산 중 30% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물을 담황색 비정질 고체(2.56 g, 39% 수율)로서 제공하였다.
1H-NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ 7.24 (dd, J = 9.5, 1.9 ㎐, 1H), 7.21 ― 7.16 (m, 1H), 6.93 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.67 (d, J = 1.4 ㎐, 1H), 6.55 (t, J = 8.1 ㎐, 1H), 5.25 (s, 2H), 1.35 (s, 9H). 19F-NMR (376 ㎒, 클로로포름-d) δ -115.61 (t, J = 8.7 ㎐).
(b) N- tert -부틸-3-[4-[(2- tert -부틸이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로페닐]-5-이소-부틸-티오펜-2-설폰아미드
상기 단계 (a)로부터의 부제의 화합물(3.1 g, 10 mmol), N-tert-부틸-5-이소부틸-티오펜-2-설폰아미드(3.2 g, 10 mmol), K2CO3(4.1 g, 30 mmol) 및 Pd(PPh3)4(289 mg, 250 μmol)를 디옥산(100 mL) 및 물(10 ml)에 첨가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에서 밤새 95℃로 가열하였다. 대부분의 용매를 증발시켰다. 물을 첨가하고(50 mL), 생성물을 디에틸 에테르(2 × 50 mL)로 추출하였다. 디에틸 에테르로부터의 크로마토그래피. 단리된 부제의 화합물은 4.6 g (95%)이었다.
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (d, 6H), 1.04 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.91 (m, 1H), 2.68 (d, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.43 (d, 1H).
(c) 3-[4-[(2- tert -부틸이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로-페닐]-5-이소부틸-티오-펜-2-설폰아미드
상기 단계 (b)로부터의 부제의 화합물(3.5 g, 6.9 mmol)을 DCM(45 mL)에 용해시켰다. 삼염화붕소(21 mL, DCM 중 1 M)를 첨가하고 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. Na2CO3(포화, 20 mL)를 첨가하고, 생성물을 디에틸 에테르(40 mL)로 추출하였다. DCM:MeOH (90:10)으로부터의 크로마토그래피. 단리된 부제의 화합물은 2.8 g (90%)이었다.
1H-NMR (CDCl3): 0.98 (d, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.91 (m, 1H), 2.67 (d, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.72-6.80 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.39 (d, 1H).
(d) 2-히드록시에틸 N-[[3-[4-[(2- tert -부틸이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로-페닐]-5-이소부틸-2-티에닐]설포닐]카르바메이트
상기 단계 (c)로부터의 부제의 화합물(450 mg, 330 μmol), 디페닐 카르보네이트(106 mg, 495 μmol) 및 K2CO3(91 mg, 660 μmol)을 아세토니트릴(15 mL)에 용해시키고, 반응물을 질소 분위기 하에 밤새 60℃에서 가열하였다. 고형물을 여과 제거하고 용매를 증발시켰다. 조 물질 및 에틸렌 글리콜(62 mg, 1 mmol)을 디옥산(10 mL)에 용해시켰다. 반응물을 밤새 60℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 조 생성물을 70 mg의 양으로 HPLC를 사용하여 정제하였고 CF3COOH-염으로서 단리하였다.
1H-NMR (CD3OD): 0.98 (d, 6H), 1.62 (s, 9H), 1.93 (m, 1H), 2.70 (d, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.98 (t, 2H), 5.48 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.20-7.25 (b, 2H), 7.30-7.38 (b, 2H). MS (M+H): 538.0, 계산치 538.2.
실시예 18
2-히드록시에틸 (3-(3,5-디플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트
단계 (a)에서 4-브로모-1-(브로모메틸)-3,5-플루오로-벤젠 (1 당량)을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 17에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 36 mg의 양으로 단리하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.97 (d, 6H), 1.92 (m, 1H), 2.69 (d, 2H), 2.71 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.21 (s, 2H). MS (M+H): 466.1, 계산치 466.1.
실시예 19
2-((((3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐)카르바모일)옥시)에틸 피발레이트
2-히드록시에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸-2-티에닐)설포닐카르바메이트 (62 mg, 125 μmol; 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 N-에틸디이소프로필아민(32 mg, 250 μmol)을 DCM(25 mL)에 용해시켰다. 피발로일 클로라이드(23 mg, 188 μmol)를 용액에 첨가하고 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 25 mg의 양으로 HPLC를 사용하여 정제하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.00 (d, 6H), 1.17 (s, 9H), 1.95 (m, 1H), 2.72 (d, 2H), 2.84 (s, 3H), 4.21 (t, 2H), 4.31 (t, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.20-7.45 (m, 4H). MS (M+H): 580.2 계산치 580.2.
실시예 20
메틸 (3-(4-((2-( tert -부틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트
3-(4-((2-tert-부틸이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸-티오펜-2-설폰아미드 (116 mg, 258 μmol; 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 N-에틸디이소프로필아민(180 μL, 1032 μmol)을 DCM(15 mL)에 용해시켰다. 메틸 클로로포르메이트(60 μL, 774 μmol)를 용액에 첨가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 53 mg의 양으로 HPLC를 사용하여 정제하였고 CF3COOH-염으로서 단리하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.99 (d, 6H), 1.66 (s, 9H), 1.97 (m, 1H), 2.73 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 5.49 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.50 (s, 1H). MS (M+H): 508.0, 계산치 508.2.
실시예 21
메틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸-티오-펜-2-일)설포닐카르바메이트
3-[3-플루오로-4-[(2-메틸이미다졸-1-일)메틸]페닐]-5-이소부틸티오펜-2-설폰아미드(246 mg, 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조됨)을 대신 사용한 점을 제외하고는, 실시예 20에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 67 mg의 양으로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.00 (d, 6H), 1.97 (m, 1H), 2.73 (d, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.26-7.40 (m, 4H). MS (M+H): 466.1, 계산치 466.1.
실시예 22
N-((3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐)피발아미드
3-[3-플루오로-4-[(2-메틸이미다졸-1-일)메틸]페닐]-5-이소부틸티오펜-2-설폰아미드 (155 mg; 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 피발산 무수물(117 mg)을 대신 사용한 점을 제외하고는, 실시예 20에 사용된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 최종 생성물을 36 mg의 양으로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.88 (s, 9H), 0.90 (d, 6H), 1.87 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.64 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H). MS (M+H): 492.2, 계산치 492.2.
실시예 23
2-히드록시-2-메틸프로필 (3-(4-((2-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로-페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트
2-메틸-1,2-프로판디올(90 mg, 1000μmol)을 대신 사용한 점을 제외하고는, 실시예 17에 사용된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 최종 생성물을 35 mg의 양으로 CF3COOH-염으로서 단리하였다
1H-NMR (CDCl3): 0.99 (d, 6H), 1,14 (s, 6H), 1.61 (s, 9H), 1.94 (m, 1H), 2.72 (d, 2H), 3.89 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.30-7.40 (b, 3H). MS (M+H): 566.0, 계산치 566.2.
실시예 24
2-히드록시에틸 (3-(4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸-티오펜-2-일)설포닐카르바메이트
(a) N- tert -부틸-3-[4-[(2-에틸이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로-페닐]-5-이소부틸-티오펜-2-설폰아미드
단계 (b)에서 1-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-2-에틸-이미다졸(2.5 g)을 사용한 점을 제외하고는, 실시예 17에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다. 부제의 생성물을 88% 수율로 단리하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.93 (d, 6H), 1.09 (s, 9H), 1.32 (t, 3H), 1.92 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (d, 1H).
(b) 3-[4-[(2-에틸이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로-페닐]-5-이소부틸-티오펜-2-설폰아미드
상기 단계 (a)로부터의 부제의 화합물(3.7 g)을 대신 사용한 점을 제외하고는, 실시예 17에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 부제의 화합물을 제조하였다. 부제의 화합물을 77% 수율로 단리하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.98 (d, 6H), 1.35 (t, 3H), 1.91 (m, 1H), 2.67 (d, 2H), 2.83 (q, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.01 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.46 (d, 1H).
(c) 2-히드록시에틸 (3-(4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트
상기 단계 (b)로부터의 부제의 화합물(211 mg) 및 에틸렌 글리콜(93 mg)을 대신 사용한 점을 제외하고는, 실시예 17에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 11 mg의 양으로 CF3COOH-염으로서 단리하였다
1H-NMR (CDCl3): 0.99 (d, 6H), 1.42 (t, 3H), 1.94 (m, 1H), 2.71 (d, 2H), 3,10 (q, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 5.30 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H). MS (M+H): 510.0, 계산치 510.2.
실시예 25
메틸 (3-(4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트
3-[4-[(2-에틸이미다졸-1-일)메틸]-3-플루오로-페닐]-5-이소부틸-티오펜-2-설폰아미드(118 mg; 실시예 24에 기재된 바와 같이 제조됨)을 대신 사용한 점을 제외하고는, 실시예 20에 사용된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 최종 생성물을 34 mg의 양으로 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.99 (d, 6H), 1.41 (t, 3H), 1.96 (m, 1H), 2.72 (d, 2H), 3.09 (q, 2H), 3.69 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.26-7.35 (m, 3H).
MS (M+H): 480.0, 계산치 480.1.
실시예 26
N-((3-(4-((2-( Tert -부틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐)벤즈아미드
3-(4-((2-tert-부틸이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸-티오펜-2-설폰아미드 (135 mg, 0.3 mmol; 실시예 17에 기재된 바와 같이 제조됨), 벤조산(46 mg, 0.38 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(86 mg, 0.45 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘(44 mg, 0.36 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. HCl(1M, 10 mL)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 계속 교반하였다. 유기층을 물(10 mL), HCl(1 M, 10 mL) 및 물(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 최종 생성물을 HPLC를 사용하여 정제하고 11 mg의 양으로 CF3COOH-염으로서 단리하였다
1H-NMR (CDCl3): 1.00 (d, 6H), 1.56 및 1.64 (s, 9H, 부자유 회전으로 인한 2개의 피크), 1.97 (m, 1H), 2.73 (d, 2H), 5.46 및 5.56 (s, 2H, 부자유 회전), 6.66 (s, 1H), 6.74 (m, 2H), 7.30-7.70 (m, 9H). MS (M+H): 553.9 계산치 554.2.
실시예 27
N-((3-(4-((2-( Tert -부틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오-펜-2-일)설포닐)피콜린아미드
피콜린산(46 mg, 1.3 당량)을 대신 사용한 점을 제외하고는, 실시예 26에 기재된 것과 동일한 절차를 사용하였다. 생성물을 26 mg의 양으로 단리하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.00 (d, 6H), 1.65 (s, 9H), 1.96 (m, 1H), 2.72 (d, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.53 (d, 1H). MS (M+H): 555.0 계산치 555.2.
실시예 28
부틸 (3-(2-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트
1-브로모-4-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠을 대신 사용한 점을 제외하고는, 상기 실시예 2에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다.
실시예 29
2-히드록시에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸-2-티에닐)설포닐카르바메이트
(a) N- tert -부틸-3-[3-플루오로-4-[(2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸]페닐]-5-이소-부틸티오펜-2-설폰아미드
1-[(4-브로모-2-플루오로-페닐)메틸]-2-이소프로필-이미다졸(2.6 g, 1 당량)을 대신 사용한 점을 제외하고는, 상기 실시예 17, 방법 (b)에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다. 부제의 화합물을 99% 수율로 단리하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.96 (d, 6H), 1.03 (s, 9H), 1.29 (d, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.66 (d, 2H), 2.99 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.40 (d, 1H).
(b) 3-[3-플루오로-4-[(2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸]페닐]-5-이소부틸-티오-펜-2-설폰아미드
상기 단계 (a)로부터의 부제의 화합물(4.3 g)을 대신 사용한 점을 제외하고는, 상기 실시예 17, 단계 (c)에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 부제의 화합물을 제조하였다. 부제의 화합물을 89% 수율로 단리하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.98 (d, 6H), 1.29 (d, 6H), 1.91 (m, 1H), 2.67 (d, 2H), 3.01 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (d, 1H).
(c) 2-히드록시에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸-2-티에닐)설포닐카르바메이트
상기 단계 (b)로부터의 부제의 화합물(218 mg) 및 에틸렌 글리콜(93 mg)을 최종 단계에서 대신 사용한 점을 제외하고는, 상기 실시예 17, 단계 (b)에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 부제의 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 109 mg의 양으로 CF3COOH-염으로서 단리하였다
1H-NMR (CDCl3): 0.98 (d, 6H), 1,42 (d, 6H), 1.93 (m, 1H), 2.70 (d, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.63 (t, 2H), 4.01 (t, 2H), 5.32 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.20-7.40 (b, 4H). MS (M+H): 523.9, 계산치 524.2.
실시예 30
메틸 (3-(3-플루오로-4-((2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸-2-티에닐)설포닐카르바메이트
3-[3-플루오로-4-[(2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸]페닐]-5-이소부틸-티오펜-2-설폰아미드(110 mg) 및 메틸 클로로포르메이트(72 mg)를 사용한 점을 제외하고는, 실시예 20에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다. 생성물을 8 mg으로 단리하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.02 (d, 6H), 1.57 (d, 6H), 1.98 (m, 1H), 2.75 (d, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.45 (s, 1H). MS (M+H): 493.9, 계산치 494.2.
실시예 31
N-[[3-[3-플루오로-4-[(2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸]페닐]-5-이소부틸-2-티에닐]-설포닐]벤즈아미드
3-[3-플루오로-4-[(2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸]페닐]-5-이소부틸-티오펜-2-설폰아미드(87 mg)를 사용한 점을 제외하고는, 실시예 26에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 38 mg으로 단리하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.03 (d, 6H), 1.52 (d, 6H), 1.99 (m, 1H), 2.76 (d, 2H), 3.37 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.64 (t, 1H), 7.68-7.74 (m, 2H), 8.53. MS (M+H): 540.0 계산치 540.2.
실시예 32
N-[[3-[3-플루오로-4-[(2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸]페닐]-5-이소부틸-2-티에닐]-설포닐]피리딘-2-카르복스아미드
3-[3-플루오로-4-[(2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸]페닐]-5-이소부틸-티오펜-2-설폰아미드(131 mg) 피콜린산(46 mg)을 대신 사용한 점을 제외하고는, 실시예 26에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 26 mg으로 단리하였다.
1H-NMR (CDCl3): 1.00 (d, 6H), 1.51 (d, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.75 (d, 2H), 3.35 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.55 (dd, 1H). MS (M+H): 541.0 계산치 541.2.
실시예 33
N-[[3-[3-플루오로-4-[(2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸]페닐]-5-이소부틸-2-티에닐-]설포닐]-3-(2-피리딜)프로판아미드
3-[3-플루오로-4-[(2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸]페닐]-5-이소부틸-티오펜-2-설폰아미드 (131 mg; 실시예 29에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 3-(2-피리딜)프로피온산(57 mg)을 대신 사용한 점을 제외하고는, 실시예 26에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 표제의 화합물을 제조하였다. 최종 생성물을 20 mg의 양으로 단리하였다.
1H-NMR (CDCl3): 0.98 (d, 6H), 1.44 (d, 6H), 1.93 (m, 1H), 2.70 (d, 2H), 2.74 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.42 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.21-7.37 (m, 5H), 7.76 (m, 2H), 8.28 (t, 1H), 8.6 (d, 1H). MS (M+H): 569.0 계산치 569.2.
생물학적 검정
상기 본 명세서에 기재된 바와 같은 실시예 화합물의 생물학적 활성을 하기 생물학적 검정을 사용하여 평가하였다 (그리고 C21과 비교하였다).
대사 안정성
0.5 mg/ml의 농도의 PBS 중의 풀링된(pooled) 인간 간 마이크로솜을 1 mM NADPH와 함께 또는 이것 없이 70분 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 10분 후에 시험 화합물을 1 uM의 최종 농도로 첨가하였다. 샘플을 0, 5, 15 및 60분에 채취하고, 아세토니트릴을 함유하는 시험 튜브에 첨가하여 반응을 정지시키고, 테르페나딘(terfenadine)을 내부 표준으로서 사용하였다. 10 000 × g에서 5분 동안 원심분리한 후, 상청액을 1% 포름산을 사용하여 1:1로 희석하였다. 샘플을 역상 컬럼 상에서 분리하고, 삼중 사중극자 MSMS(Agilant 모델 6540)에 의해서 검출하였다. 상이한 시점에 모 화합물의 농도를 내부 표준으로서 테르페나딘을 사용하여 외부 표준 곡선으로 측정하고, NADPH의 존재 또는 부재 하에서 초기 대사율을 계산하였다.
Figure pct00011
AT1 및 AT2 수용체에 대한 결합
화합물을 방사선 섬광 검정을 사용하여 Eurofins 프로토콜 ITEM26 및 ITEM24에 따라서 인간 재조합 AT2 및 AT1 수용체에 대한 결합에 대해서 평가하였다.
약술하자면, 재조합 단백질을 AT2 수용체의 경우에는 1,10,100 및 1000 nM의 농도 및 AT1 수용체의 경우에는 1 및 10 uM의 농도의 시험 화합물과 함께 37℃에서 2 내지 4시간 동안 인큐베이션시켰다. 125I(sar1, IIe8)-AT-II를 AT1 수용체에 대한 리간드로서 사용하였고, 125ICGP 42112A를 AT2 수용체에 대한 리간드로서 사용하였다. 대조군 특이적 결합의 저해 백분율을 100 ― (특이적 결합 계산치/대조군 특이적 결합) × 100에 따라서 계산하였다.
Figure pct00012
CYP 저해
화합물을 인간 간 마이크로솜과 함께 인큐베이션된 이소폼-특이적 기질을 사용하여 주 시토크롬 P450 이소폼(CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 및 CYP3A4&5)의 저해에 대해서 10 μM에서 평가하였다(Eurofins 프로토콜 ITEMG232). 하기 기질을 사용하였다: CYP1A 펜아세틴, CYP2B6 부프로피온, CYP2C8 파클리탁셀 및 아모디아퀸, CYP2C9 디클로페낙, CYP2C19 오메프라졸, CYP2D6 덱스트로메토판, CYP3A 미다졸람 및 테스토스테론.
인큐베이션 종료 시, 대사산물의 형성을 피크 면적 반응으로서 HPLC-MS/MS에 의해서 모니터링하였다.
Figure pct00013
Figure pct00014
약어
다음과 같은 약어가 사용될 수 있다:
Figure pct00015

Claims (24)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00016

    (여기서,
    n은 1 내지 4를 나타내고;
    Z는 -O- 또는 직접 결합을 나타내고;
    R1은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6 알킬을 나타내고;
    R4는 C1-8 알킬을 나타내며, 이러한 알킬 기는 하나 이상의 할로겐 원자 및/또는 OR6 기에 의해 선택적으로 치환되고/되거나 종결되거나; 또는 R4는 아릴, C1-6 알킬아릴, C1-3 알케닐아릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬헤테로아릴 또는 C1-3 알케닐헤테로아릴을 나타내며, 이들 각각은 할로겐, CF3, CF3O, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
    R5는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알콕시-C1-6 알킬을 나타내며, 이들 각각은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환되고;
    R6은 H, -C(O)R7, 또는 C-1-6 알킬, 아릴, C1-6 알킬아릴, C1-3 알케닐아릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬헤테로아릴 또는 C1-3 알케닐헤테로아릴을 나타내며, 후자의 7개의 기의 각각은 할로겐, CF3, CF3O, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고;
    R7은 C-1-6 알킬을 나타냄).
  2. 제1항에 있어서, n은 1을 나타내는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, n이 1일 때, F 원자는 이미다졸릴 고리에 또한 부착된 메틸렌 기에 대해 오르토인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -O-를 나타내는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필을 나타내는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내는, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 메틸, 에틸, 시클로헥실메틸, 시클로펜틸메틸, n-프로필, n-부틸 또는 이소부틸(이들 각각은 3개 이하의 F 기 및/또는 하나 이상의 OR6 기에 의해 선택적으로 치환되거나 종결됨); 또는 C1-6 알킬아릴(예컨대 벤질)(하나 이상의 F 기에 의해 선택적으로 치환됨)을 나타내는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 이소부틸을 나타내는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸(3개 이하의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환되거나 더 바람직하게는 종결됨); -C(O)R7; 또는 페닐을 나타내는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타내는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    부틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
    2-페녹시에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
    에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
    2-메톡시에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
    2-히드록시에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
    3,3,3-트리플루오로프로필 (3-(3-플루오로-4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
    4-플루오로벤질 (3-(4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
    에틸 (3-(4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
    에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소-부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
    2-히드록시에틸 (3-(3,5-디플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
    메틸 (3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
    2-((((3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐)카르바모일)옥시)에틸 피발레이트,
    N-((3-(3-플루오로-4-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐)피발아미드,
    메틸 (3-(4-((2-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
    2-히드록시에틸 (3-(4-((2-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
    2-히드록시-2-메틸프로필 (3-(4-((2-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
    메틸 (3-(4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
    2-히드록시에틸 (3-(4-((2-에틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐카르바메이트,
    N-((3-(4-((2-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐)벤즈아미드,
    N-((3-(4-((2-(tert-부틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-이소부틸티오펜-2-일)설포닐)피콜린아미드,
    2-히드록시에틸 (3-(3-플루오로-4-((2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸-2-티에닐)설포닐카르바메이트,
    메틸 (3-(3-플루오로-4-((2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸)페닐)-5-이소부틸-2-티에닐)설포닐카르바메이트,
    N-[[3-[3-플루오로-4-[(2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸]페닐]-5-이소부틸-2-티에닐]설포닐]벤즈아미드,
    N-[[3-[3-플루오로-4-[(2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸]페닐]-5-이소부틸-2-티에닐]설포닐]피리딘-2-카르복스아미드,
    N-[[3-[3-플루오로-4-[(2-이소프로필이미다졸-1-일)메틸]페닐]-5-이소부틸-2-티에닐]설포닐]-3-(2-피리딜)프로판아미드인, 화합물.
  12. 약제로서의 용도를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제, 또는 담체와의 혼합물로 포함하는, 약제학적 제형.
  14. 자가면역 질환, 섬유증 질환, 만성 신장 질환, 폐 고혈압, 심부전 및/또는 심근 경색증의 치료에서의 용도를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  15. 자가면역 질환, 섬유증 질환, 만성 신장 질환, 폐 고혈압, 심부전 및/또는 심근 경색증의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  16. 자가면역 질환, 섬유증 질환, 만성 신장 질환, 폐 고혈압, 심부전 및/또는 심근 경색증의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  17. 질환은 간질성 폐 질환인, 제14항에 청구된 바와 같은 용도를 위한 화합물, 제15항에 청구된 바와 같은 용도, 또는 제16항에 청구된 바와 같은 치료 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 간질성 폐 질환은 특발성 폐 섬유증 또는 사르코이드증인, 용도를 위한 화합물, 용도, 또는 치료 방법.
  19. 자가면역 질환은 류마티스 관절염 또는 전신 경화증인, 제14항에 청구된 바와 같은 용도를 위한 화합물, 제15항에 청구된 바와 같은 용도, 또는 제16항에 청구된 바와 같은 치료 방법.
  20. 만성 신장 질환은 당뇨병성 신증인, 제14항에 청구된 바와 같은 용도를 위한 화합물, 제15항에 청구된 바와 같은 용도, 또는 제16항에 청구된 바와 같은 치료 방법.
  21. 폐 고혈압은 폐동맥 고혈압인, 제14항에 청구된 바와 같은 용도를 위한 화합물, 제15항에 청구된 바와 같은 용도, 또는 제16항에 청구된 바와 같은 치료 방법.
  22. 심부전은 박출률이 보존된(preserved ejection fraction) 것인, 제14항에 청구된 바와 같은 용도를 위한 화합물, 제15항에 청구된 바와 같은 용도, 또는 제16항에 청구된 바와 같은 치료 방법.
  23. 바이러스성 기도 감염은 바이러스 유발 폐렴을 초래하는, 제14항에 청구된 바와 같은 용도를 위한 화합물, 제15항에 청구된 바와 같은 용도, 또는 제16항에 청구된 바와 같은 치료 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (i) 하기 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure pct00017

    (여기서, R1, R2, R3 및 n은 관련 선행 청구항에 정의된 바와 같음)을 하기 화학식 III의 화합물:
    [화학식 III]
    Figure pct00018

    (여기서, X는 적합한 이탈기를 나타내고 R4 및 R5는 관련 선행 청구항에 정의된 바와 같음)과 반응시키는 단계;
    (ii) Z가 결합인 화학식 I의 화합물의 경우, 상기에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IIIa의 화합물과 반응시키는 단계:
    [화학식 IIIa]
    R4C(O)OH
    (여기서, R4는 관련 선행 청구항에 정의된 바와 같음); 또는
    (iii) Z가 -O-를 나타내는 화학식 I의 화합물의 경우, R4가 저급 알킬 기 또는 선택적으로 치환된 아릴 기인 화학식 I의 상응하는 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법:
    [화학식 IV]
    R4'OH
    (여기서, R4'는 대체되는 것 이외의 R4 기를 나타냄).
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