KR20230054394A - 비정질 형태의 malt1 억제제 및 이의 제형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비정질 형태의 MALT1 억제제, 이의 제조 방법, 및 이러한 비정질 형태를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명의 기술분야는 의약품, 특히 고체 형태의 약물의 제형이다.
많은 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient, API)은 소수성 및 불안정성과 같은 특성을 가지며, 이는 적합한 약제학적 제형을 제공하는 데 있어서 어려움을 초래한다.
MALT1(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation 1, 점막-관련 림프 조직 림프종 전좌 1)은 고전적인 NF-KB 신호전달 경로의 주요 매개체이다. 국제 특허 출원 공개 WO 2018/119036호는 암 및/또는 면역학적 질병을 앓고 있는 환자에게 치료적 이익을 제공할 수 있는 MALT1 억제제인 활성 약제학적 작용제들의 부류를 개시한다.
활성 약제학적 성분(API), 예컨대 국제 특허 출원 공개 WO 2018/119036호에 기재된 MALT1 억제제의 약제학적 제형의 개선에 대한 필요성이 존재한다. 구체적으로는, 허용가능한 생체이용률을 갖는, 특히 고체 투여 형태의 약제학적 제형에 대한 필요성이 존재한다.
1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드는 하기 구조를 가지며, 본 명세서에서 화합물 A, 또는 화학식 A의 화합물로 지칭된다:
화합물 A는, 예를 들어 국제 특허 출원 공개 WO 2018/119036호의 실시예 158에 기재된 바와 같은 절차에 따라 제조될 수 있으며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다. 실시예 158의 절차는 화합물 A 수화물의 결정질 형태 I을 제공하는 것으로 확정되어 있다. 형태 I은 흡습성 거동을 나타낸다. 형태 I은 8.4, 12.7, 13.3, 및 16.7도 2 세타 ± 0.2도 2 세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. X-선 분말 회절 패턴은 6.7, 10.0, 10.7, 12.0, 12.3, 13.5, 14.1, 14.6, 15.4, 15.6, 16.0, 18.1, 18.4, 19.2, 20.0, 20.3, 21.1, 22.0 및 24.9도 2 세타 ± 0.2도 2 세타로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 추가로 포함할 수 있다. 형태 I은 또한 66℃의 개시 온도 및 99℃의 피크 온도를 갖는 흡열을 포함하는 시차 주사 열량측정법(DSC) 서모그램을 특징으로 할 수 있다. DSC는 145℃의 개시 온도 및 157℃의 피크 온도를 갖는 제2 흡열을 포함할 수 있다.
본 명세서에 참고로 포함되는 국제 특허 출원 공개 WO2020/169736호의 실시예 2, 실시예 3, 및 실시예 3b에 기재된 절차에 따라 화합물 A 1수화물의 다른 결정질 형태(형태 III)가 제조될 수 있다. 형태 III은 16.4, 23.7 및 25.7도 2 세타 ± 0.2도 2 세타에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는다. X-선 분말 회절 패턴은 13.6, 17.9, 22.6, 24.5, 25.2, 및 27.1도 2 세타 ± 0.2도 2 세타로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 추가로 포함할 수 있다. X-선 분말 회절 패턴은 8.3, 8.6, 11.5, 14.0, 15.4, 17.5, 19.7, 22.0, 22.2, 24.0, 및 29.9도 2 세타 ± 0.2도 2 세타로부터 선택되는 적어도 하나의 피크를 추가로 포함할 수 있다. 형태 III은 또한 약 142℃의 개시 온도 및 약 158℃의 피크 온도를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 서모그램을 특징으로 할 수 있다.
국제 특허 출원 공개 WO2020/169738호는 화합물 A를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 기반 제형을 기재한다.
목적
본 발명의 목적은 단리된 비정질 형태(amorphous form)의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 규제 요건에 따라 동태적으로 안정한(kinetically stable) 고체상 형태의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 용해도를 개선하는 것이다.
본 발명의 목적은 수용액 중에서의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 용해도를 개선하는 것이다.
본 발명의 목적은 위장 매질(gastrointestinal media) 중에서의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 용해도를 개선하는 것이다.
본 발명의 목적은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 용해 속도를 개선하는 것이다.
본 발명의 목적은 생체막(biological membrane)을 가로지르는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 침투성을 개선하는 것이다.
본 발명의 목적은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 경구 흡수를 개선하는 것이다.
본 발명의 목적은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 생체이용률을 개선하는 것이다.
본 발명의 목적은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 보관 수명을 개선하는 것이다.
본 발명의 목적은 적어도 1년, 적어도 3년, 또는 최대 5년의 보관 수명을 갖는 고체상 형태의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 가속 조건(40℃/75 RH) 하에서 6개월의 보관 수명을 갖는 고체상 형태의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 비정질 고체 분산체(amorphous solid dispersion, ASD)의 물리적 안정성을 개선하는 것이다.
본 발명의 목적은 보관 수명 동안 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 ASD의 동태 안정성(kinetic stability)을 개선하는 것이다.
본 발명의 목적은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 고체 투여 형태의 약물 부하를 증가시키는 것이다.
본 발명의 목적은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 고체 투여 형태 내의 부형제의 양을 감소시키는 것이다.
본 발명의 목적은 정제로 직접 압축가능한 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 정제 내에 포함된 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 생체이용률에 미치는 음식 효과를 감소시키는 것이다.
본 발명의 목적은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태로 치료되는 암 환자의 알약 부하(pill burden)를 감소시키는 것이다.
본 발명의 목적은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태로 치료되는 암 환자의 요법 준수(therapy adherence)를 개선하는 것이다.
본 발명의 목적은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태로 치료되는 암 환자의 요법 효율을 개선하는 것이다.
비정질 형태의 화합물 A 및 이의 비정질 고체 분산체가 133℃의 유리 전이 온도로 이례적으로 물리적으로 안정하다는 것을 예기치 않게 알아내었다. 비정질 형태의 화합물 A 형태는 GFA(glass forming ability, 유리 형성 능력) 부류 III에 속하는데, 이는 안정성 DSC 데이터(40°/75% RH에서 6개월 후에, 샘플은 개방 접시(open-dish)를 사용하는 경우 여전히 비정질임)에 의해 입증된 바와 같이 우수한 물리적 안정성을 나타낸다.
이러한 안정성은 수화물 형태의 융점으로부터 벗어날 때에는 예상되지 않았다.
결정질 형태는 보통 비정질 형태보다 물리적으로 더 안정하다. 본 발명의 비정질 형태는 놀랍게도 물리적으로 더 안정하면서, 그것은 여전히 가용성이다.
또한, 비정질 형태가 90% w/w 초과인 청구된 바와 같은 비정질 형태 및 결정질 형태의 화합물 A의 혼합물은 허용가능한 용해 속도를 여전히 나타낼 수 있다.
더욱이, 화합물 A의 비정질 고체 분산체를 제조할 때, 중합체들 중 임의의 것과의 불상용성의 가능성이 더 높을 것이라는 편견이 있었지만, 역시, 놀랍게도 이러한 불상용성은 발생하지 않았다.
역시 놀랍게도, 결정질 형태 I의 화합물 A를 사용하였을 때에는 FaSSIF 매질 중에서의 용해 속도가 상당히 하락한 반면, 각종 비정질 제제의 경우에는, 용해 속도가 훨씬 더 우수하였다(도 20 참조).
또한, 본 발명자들은 높은 API/중합체 비를 갖는 ASD를 제조하는 것을 다루었는데, 이는 약물 부하를 증가시키고, 환자에 대한 알약 부하 및 정제 치수를 감소시키는 데 편리하였다. 당업자가 알고 있는 바와 같이, 높은 API/중합체 비는 붕괴(crash-out)되기 쉬우며, 정제로 제형화하기가 더 어렵다. 높은 API/중합체 비를 갖는 ASD는 더 낮은 타정성(tabletability)을 나타내며; 즉, 이들은 덜 다공성이고 더 치밀하고, 정제화 동안 더 높은 압축력을 필요로 한다.
본 발명은 비정질 형태 또는 비결정질 상(non-crystalline phase)의 단리된 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태에 관한 것으로, 상기 비정질 형태 또는 비결정질 상의 화합물 A는 임의의 결정질 형태의 화합물 A에 대해 90% w/w 초과, 바람직하게는 적어도 95% w/w의 중량 백분율로 존재한다.
본 발명은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태 및 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 비정질 고체 분산체에 관한 것이다.
고체 분산체에서, (화합물 A) : (경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체)의 중량 대 중량 비는 5 : 1 내지 1 : 100; 2 : 1 내지 1 : 10; 2 : 1 내지 1 : 5의 범위; 1 : 3; 1 : 2; 1 : 1; 2 : 1; 3 : 1; 5 : 1일 수 있다.
비정질 고체 분산체에서, (화합물 A) : (경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체)의 중량 대 중량 비는 5 : 1 내지 1 : 5의 범위이고; 바람직하게는 5 : 1, 4 : 1, 3 : 1, 2 : 1, 1 : 1, 1 : 2, 1 : 3, 1 : 4, 및 1 : 5의 비일 수 있다. 다른 실시 형태에서, (화합물 A) : (경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체)의 중량 대 중량 비는 1 : 1 또는 1 : 2이다. 다른 실시 형태에서, (화합물 A) : (경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체)의 중량 대 중량 비는 1 : 2이다.
다른 실시 형태에서, (화합물 A) : (경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체)의 중량 대 중량 비는 1.1 : 2 내지 0.9 : 2의 범위이다.
다른 실시 형태에서, (화합물 A) : (경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체)의 중량 대 중량 비는 1.1 : 1 내지 0.9 : 1의 범위이다.
다른 실시 형태에서, (화합물 A) : (경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체)의 중량 대 중량 비는 1.1 : 1 내지 0.9 : 2의 범위이다.
비정질 고체 분산체에서, 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는, 20℃에서 용해될 때 겉보기 점도가 1 내지 5000 mPa.s, 1 내지 500 mPa.s, 또는 1 내지 100 mPa.s인 분무-건조에 사용되는 중합체일 수 있거나; 또는 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 유기 용매 중에서의 겉보기 점도가 1 내지 5000 mPa·s, 1 내지 500 mPa·s, 또는 1 내지 100 mPa이거나; 또는 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 고온 용융 압출(Hot Melt Extrusion)에 사용되는 중합체일 수 있고, 용융된 중합체는 겉보기 점도가 1 내지 1,000,000 Pa·s, 100 내지 100,000 Pa·s, 또는 500 내지 10,000 Pa·s이다.
비정질 고체 분산체에서, 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 하기를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다:
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알킬셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스;
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하이드록시알킬셀룰로스, 예컨대 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시부틸셀룰로스;
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하이드록시알킬 알킬셀룰로스, 예컨대 하이드록시에틸 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스;
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카르복시알킬셀룰로스, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스;
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카르복시알킬셀룰로스, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스의 알칼리 금속 염;
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카르복시알킬알킬셀룰로스, 예컨대 카르복시메틸에틸셀룰로스;
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카르복시알킬셀룰로스 에스테르;
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하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP);
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키틴 유도체, 예컨대 키토산;
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다당류, 예컨대 전분, 펙틴(소듐 카르복시메틸아밀로펙틴), 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체, 카라기난, 갈락토만난, 트래거캔스, 한천-한천, 아라비아 검, 구아 검 및 잔탄 검;
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폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 및 이들의 염;
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폴리메타크릴산, 폴리메타크릴레이트, 이들의 염 및 에스테르, 메타크릴레이트 공중합체;
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폴리비닐알코올(PVA), PVA의 공중합체(예를 들어, Kollicoat® IR), 크로스포비돈(PVP-CL), 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체(PVP-PVA);
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폴리알킬렌 옥사이드, 예컨대 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체;
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1500 내지 20000 범위의 분자량, 특히 4000 내지 6000의 MW를 갖는 에틸렌 옥사이드의 중합체 또는 폴리에틸렌 글리콜;
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2500 내지 3000000 범위의 MW를 갖는 폴리비닐피롤리돈(PVP);
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Gelita® Collagel; 또는
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이들의 임의의 조합;
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및 선택적으로 표면-활성 담체.
비정질 고체 분산체에서, 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 하기를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다:
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알킬셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스;
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하이드록시알킬셀룰로스, 예컨대 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시부틸셀룰로스;
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하이드록시알킬 알킬셀룰로스, 예컨대 하이드록시에틸 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스;
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카르복시알킬셀룰로스, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스;
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카르복시알킬셀룰로스, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스의 알칼리 금속 염;
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카르복시알킬알킬셀룰로스, 예컨대 카르복시메틸에틸셀룰로스;
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카르복시알킬셀룰로스 에스테르;
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하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP);
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키틴 유도체, 예컨대 키토산;
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다당류, 예컨대 전분, 펙틴(소듐 카르복시메틸아밀로펙틴), 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체, 카라기난, 갈락토만난, 트래거캔스, 한천-한천, 아라비아 검, 구아 검 및 잔탄 검;
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폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 및 이들의 염;
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폴리메타크릴산, 폴리메타크릴레이트, 이들의 염 및 에스테르, 메타크릴레이트 공중합체;
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폴리비닐알코올(PVA), PVA의 공중합체(예를 들어, Kollicoat® IR), 크로스포비돈(PVP-CL), 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체(PVP-PVA);
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폴리알킬렌 옥사이드, 예컨대 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체;
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2500 내지 3000000 범위의 MW를 갖는 폴리비닐피롤리돈(PVP);
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Gelita® Collagel; 또는
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이들의 임의의 조합;
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및 선택적으로 표면-활성 담체.
비정질 고체 분산체에서, 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 HPMCAS, HPMC E5, Eudragit® E, Eudragit® L, PVP VA64, 이들의 임의의 조합일 수 있고, 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체 또는 이들의 조합은 선택적으로 소듐 라우릴 설페이트(SLS)와 혼합될 수 있다.
비정질 고체 분산체에서, 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 HPMCAS일 수 있다. 비정질 고체 분산체에서, 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 HPMCAS-LG일 수 있다.
비정질 고체 분산체에서, HPMCAS는 HPMCAS-LG, HPMCAS-MG, HPMCAS-HG, HPMCAS-LF, HPMCAS-MF, HPMCAS-HF, HPMCAS-LMP, HPMCAS-MMP, HPMCAS-HMP, Affinisol™ HPMCAS 716, Affinisol™ HPMCAS 912, 또는 Affinisol™ HPMCAS 126일 수 있다.
비정질 고체 분산체에서, Eudragit® L은 Eudragit® L 100-55일 수 있다.
비정질 고체 분산체에서, 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 표면-활성 담체, 바람직하게는 SLS와 혼합된 HPMC E5일 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체를 포함하는 입자에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체를 포함하는 입자는 정적 광산란 기기에 의해 측정될 때, 부피 가중 입자 크기 분포 Dv50이 약 20 μm 내지 약 90 μm, 바람직하게는 약 25 μm 내지 약 80 μm, 더 바람직하게는 약 25 μm 내지 약 65 μm일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체를 포함하는 입자는 부피 가중 입자 크기 분포 Dv10이 약 1 μm 내지 약 15 μm일 수 있고; 부피 가중 입자 크기 분포 Dv90이 약 40 μm 내지 약 200 μm일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체를 포함하는 입자는 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 비정질 형태 또는 비결정질 상의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함하는 입자에 관한 것이다.
비정질 형태 또는 비결정질 상의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함하는 입자는 정적 광산란 기기에 의해 측정될 때, 부피 가중 입자 크기 분포 Dv50이 약 1 μm 내지 약 100 μm, 바람직하게는 약 5 μm 내지 약 80 μm, 더 바람직하게는 약 25 μm 내지 약 75 μm일 수 있다.
비정질 형태 또는 비결정질 상의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함하는 입자는 부피 가중 입자 크기 분포 Dv10이 약 0.1 μm 내지 약 15 μm일 수 있고; 부피 가중 입자 크기 분포 Dv90이 약 3 μm 내지 약 250 μm일 수 있다.
비정질 형태 또는 비결정질 상의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함하는 입자는 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체; 및 (i) 치료적 유효량의 비정질 형태 또는 비결정질 상의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태; (ii) 치료적 유효량의, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태 및 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 비정질 고체 분산체; (iii) 치료적 유효량의, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체를 포함하는 입자; 또는 (iv) 치료적 유효량의, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 형태 또는 비결정질 상의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함하는 입자를 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 고체 경구 투여 형태일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 샤세(sachet), 알약, 로젠지(lozenge), 당의정, 캡슐, 샤세, 또는 트로키(troche)일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 정제일 수 있으며, 약제학적으로 허용되는 담체는 붕해제, 활택제, 윤활제, 희석제, 선택적으로 습윤제, 선택적으로 결합제, 및 선택적으로 코팅 재료를 포함할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 캡슐 또는 샤세일 수 있으며, 이들은 선택적으로 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 조성을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
여기서, 중합체 X는 HPMCAS-LG 또는 HPMC E5이고;
코어 정제는 선택적으로 코팅되고, 바람직하게는 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink로 코팅되고, 더 바람직하게는 2 내지 5% (w/w)의 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink로 코팅되고, 더 바람직하게는 3% (w/w)의 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink로 코팅됨). w/w 비는 코어 정제의 중량을 기준으로 한 함량에 대해 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink의 중량을 기준으로 한 함량을 지칭한다.
본 발명은 하기 조성을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
여기서, 코어 정제는 선택적으로 코팅되고, 바람직하게는 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink로 코팅되고, 더 바람직하게는 2 내지 5% (w/w)의 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink로 코팅되고, 더 바람직하게는 3% (w/w)의 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink로 코팅됨). w/w 비는 코어 정제의 중량을 기준으로 한 함량에 대해 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink의 중량을 기준으로 한 함량을 지칭한다.
본 발명은 하기 조성을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
여기서, 중합체 X는 HPMCAS-LG 또는 HPMC E5이고;
코어 정제는 선택적으로 코팅되고, 바람직하게는 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink로 코팅되고, 더 바람직하게는 2 내지 5% (w/w)의 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink로 코팅되고, 더 바람직하게는 3% (w/w)의 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink로 코팅됨). w/w 비는 코어 정제의 중량을 기준으로 한 함량에 대해 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink의 중량을 기준으로 한 함량을 지칭한다.
본 발명은 하기 조성을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
여기서, 코어 정제는 선택적으로 코팅되고, 바람직하게는 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink로 코팅되고, 더 바람직하게는 2 내지 5% (w/w)의 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink로 코팅되고, 더 바람직하게는 3% (w/w)의 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink로 코팅됨). w/w 비는 코어 정제의 중량을 기준으로 한 함량에 대해 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink의 중량을 기준으로 한 함량을 지칭한다.
본 발명은 하기 조성을 갖는 약제학적 조성물에 관한 것이다:
여기서, 중합체 X는 HPMCAS-LG 또는 HPMC E5이고;
코어 정제는 선택적으로 코팅되고, 바람직하게는 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink로 코팅되고, 더 바람직하게는 2 내지 5% (w/w)의 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink로 코팅되고, 더 바람직하게는 3% (w/w)의 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink로 코팅됨). w/w 비는 코어 정제의 중량을 기준으로 한 함량에 대해 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink의 중량을 기준으로 한 함량을 지칭한다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체의 제조 공정에 관한 것으로, 상기 공정은
a)
화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체와 블렌딩하는 단계;
b)
상기 블렌드를 20 내지 300℃ 범위의 온도에서 압출하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체의 제조 공정은 입자를 제조하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 공정은
c)
상기 압출물을 그라인딩하는 단계, 및
d)
선택적으로 상기 입자를 체분리(sieving)하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체의 제조 공정에 관한 것으로, 상기 공정은
a)
화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체 및 적합한 용매와 블렌딩하는 단계;
b)
상기 블렌드를 분무-건조하는 단계를 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 분무-건조에 의한 비정질 고체 분산체의 제조 공정에서, 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소-프로판올, 및 부탄올로부터 선택되는 알코올; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 및 메틸 아이소-부틸 케톤으로부터 선택되는 케톤; 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트로부터 선택되는 에스테르; 아세토니트릴; 다이클로로메탄; 톨루엔; 1,1,1-트라이클로로에탄; 다이메틸 아세트아미드; 다이메틸설폭사이드; 이들의 조합; 메탄올과 다이클로로메탄의 60:40 (w:w) 또는 50:50 (w:w) 혼합물; 및 아세톤과 물의 80:20 (w:w) 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 비정질 형태 또는 비결정질 상의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함하는 입자의 제조 공정에 관한 것으로, 상기 공정은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태 및 적합한 용매의 혼합물을 분무-건조하는 단계를 포함한다.
전술된 바와 같은 입자의 제조 공정에서, 상기 공정은 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태 및 적합한 용매의 혼합물을 약제학적으로 허용되는 비드의 표면 상에 분무-건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
전술된 공정에서, 적합한 용매는 상기에 정의된 목록으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 공정 중 어느 하나에 관한 것으로, 상기 공정은 정제 또는 캡슐을 제조하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 공정은 치료적 유효량의, 본 명세서에 기재된 공정 중 어느 하나로부터 얻어진 물질을 약제학적으로 허용되는 부형제와 블렌딩하는 단계; 및 상기 블렌드를 압축하여 정제를 형성하거나 상기 블렌드를 캡슐 내로 충전하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체에 관한 것으로, 상기 비정질 고체 분산체는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태 및 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 혼합물을 용융-압출함으로써 얻어질 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자 중 어느 하나에 관한 것으로, 상기 입자는 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체를 그라인딩하고, 선택적으로, 얻어진 입자를 체분리함으로써 얻어질 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 비정질 고체 분산체 중 어느 하나, 또는 본 명세서에 기재된 입자 중 어느 하나에 관한 것으로, 상기 비정질 고체 분산체 또는 입자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태, 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체, 및 적합한 용매를 포함하는 혼합물을 분무-건조함으로써 얻어질 수 있다.
본 발명은 비정질 형태 또는 비결정질 상의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자 중 어느 하나에 관한 것으로, 상기 화합물 A 또는 입자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태 및 적합한 용매를 포함하는 혼합물을 분무-건조함으로써 얻어질 수 있다.
전술된 바와 같은 분무-건조에 의해 얻어질 수 있는 화합물 A 또는 입자의 경우, 혼합물은 약제학적으로 허용되는 비드의 표면 상에 분무-건조될 수 있다.
본 발명은 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질병, 증후군, 질환, 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질병, 증후군, 질환, 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 비정질 형태 또는 비결정질 상의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태; 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체 중 어느 하나; 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체를 포함하는 입자 중 어느 하나; 또는 비정질 형태 또는 비결정질 상의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함하는 입자 중 어느 하나에 관한 것이다.
본 발명은 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질병, 증후군, 질환, 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 질병, 증후군, 질환, 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 (i) 비정질 형태 또는 비결정질 상의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태; (ii) 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체 중 어느 하나; (iii) 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체를 포함하는 입자 중 어느 하나; 또는 (iv) 비정질 형태 또는 비결정질 상의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함하는 입자 중 어느 하나를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질병, 증후군, 질환, 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, (i) 비정질 형태 또는 비결정질 상의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태; (ii) 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체 중 어느 하나; (iii) 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체를 포함하는 입자 중 어느 하나; 또는 (iv) 비정질 형태 또는 비결정질 상의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함하는 입자 중 어느 하나의 용도에 관한 것이다.
참고문헌의 원용
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참고로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 지시된 것처럼 그와 동일한 정도로 본 명세서에 참고로 포함된다.
도 1: 벌크 결정질 화합물 A 1수화물 형태 III, 및 결정질 화합물 A 수화물 형태 I과 대비되는, 1:2, 1:1, 및 2:1 비의 화합물 A/HPMCAS의 비정질 분무-건조된 분산체(SDD)들(각각 로트 번호 BREC-2326-004A, BREC-2326-004B, BREC-2326-004C)의 분말 X-선 회절(PXRD) 오버레이.
도 2: 벌크 결정질 화합물 A 1수화물 형태 III, 및 결정질 화합물 A 수화물 형태 I과 대비되는, 1:2, 1:1, 및 2:1 비의 화합물 A/HPMC E5 비정질 SDD들(각각 로트 번호 BREC-2326-006A, BREC-2326-006B, BREC-2326-006C)의 PXRD 오버레이.
도 3: 33.3%(좌측), 50%(중간), 및 66.7%(우측)의 화합물 A/HPMCAS 비정질 SDD들의 500x(상부), 1500x(하부) 배율의 주사 전자 현미경법(SEM) 이미지. 비정질 SDD들은 입자 융합 또는 표면 결정화의 징후 없이 붕괴된 구체로 이루어진 전형적인 분무 건조된 입자 모폴로지를 나타낸다. 도 3에서, "MALT-1"은 화합물 A를 지칭한다.
도 4: 33.3%(좌측), 50%(중간), 및 66.7%(우측)의 화합물 A/HPMC E5 비정질 SDD들의 500x(상부), 1500x(하부) 배율의 SEM 이미지. 비정질 SDD들은 입자 융합 또는 표면 결정화의 징후 없이 붕괴된 구체로 이루어진 전형적인 분무 건조된 입자 모폴로지를 나타낸다. 도 4에서, "MALT-1"은 화합물 A를 지칭한다.
도 5: 33.3/66.7 화합물 A/HPMCAS 비정질 SDD, 로트 번호 BREC-2326-004A에 대한 생체관련 매질 중에서의 용해도.
도 6: 200 ㎍의 화합물 A(화합물 A/중합체 비 1/3(/0.25))를 각각 함유하는 비정질 고체 분산체들의 모의 위액(simulated gastric fluid, SGF) 중에서의 그리고 공복 상태 모의 장액(fasted state simulated intestinal fluid, FaSSIF) 중에서의 2상 용해 프로파일.
도 7: 200 ㎍의 화합물 A(화합물 A/중합체 비 1/1(/0.25))를 각각 함유하는 비정질 고체 분산체들의 2상 용해 프로파일(SGF-FaSSIF).
도 8: 200 ㎍의 화합물 A(화합물 A/중합체 비 2/1(/0.25))를 각각 함유하는 비정질 고체 분산체들의 2상 용해 프로파일(SGF-FaSSIF).
도 9: 초원심분리 샘플에 대한 pH 6.5 PBS 매질(미셀 없음) 중에서의 화합물 A/HPMCAS 비정질 SDD들에 대한 Pion UV-프로브 비-싱크(sink) 용해 시험 결과(도표 상의 X, 및 표로 나타낸 값).
도 10: 초원심분리 샘플에 대한 pH 6.5 PBS 매질(미셀 없음) 중에서의 화합물 A/HPMC-E5 비정질 SDD들에 대한 Pion UV-프로브 비-싱크 용해 시험 결과(도표 상의 X, 및 표로 나타낸 값).
도 11: 프로토타입 화합물 A 비정질 SDD 제형들에 대한 분말 벌크 밀도(bulk density) 및 탭 밀도(tapped density).
도 12: 화합물 A와 HPMCAS가 1:1, 1:2, 및 2:1 비로 존재하는 비정질 고체 분산체를 포함하는 4 x 100 mg 정제의 2상 용해 프로파일(FaSSIF pH 6.5).
도 13: 화합물 A와 HPMCAS가 1:1 및 1:2 비로 존재하는 비정질 고체 분산체를 포함하는 4 x 100 mg 정제의 공복 상태 모의 장액(FeSSIF pH 5.5) 중에서의 2상 용해 프로파일
도 14: 화합물 A와 HPMC E5가 1:1, 1:2, 및 2:1 비로 존재하는 비정질 고체 분산체를 포함하는 4 x 100 mg 정제의 2상 용해 프로파일(FaSSIF pH 6.5).
도 15: 화합물 A와 HPMC E5가 1:1 및 1:2 비로 존재하는 비정질 고체 분산체를 포함하는 4 x 100 mg 정제의 2상 용해 프로파일(FeSSIF pH 5.5).
도 16: 하기의 정규화된 용량이 투여된 개에서의 마지막 24시간 투여 간격에 걸친 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0-24h): (i) 화합물 A와 HPMCAS가 1:2 및 2:1 비로 존재하는 ASD를 갖는 블렌드; (ii) 화합물 A와 HPMCAS가 1:2, 1:1, 및 2:1 비로 존재하는 ASD를 갖는 정제; (iii) 화합물 A와 HPMC E5가 1:2, 1:1, 및 2:1 비로 존재하는 ASD를 갖는 정제; 및 (iv) 화합물 A와 HPMC E5가 2:1 비로 존재하는 ASD를 갖는 블렌드.
도 17: 단리된 비정질 화합물 A의 PXRD 패턴.
도 18: 국제 조화 위원회(International Committee on Harmonization, ICH) 안정성 저장 조건(검정색 마름모꼴)과 대비되는, 화합물 A/HPMCAS 비정질 SDD들에 대한 DSC 유리 전이 온도(Tg) vs. %RH. 도 18에서, "MALT-1"은 화합물 A를 지칭한다.
도 19: ICH 안정성 저장 조건(검정색 마름모꼴)과 대비되는, 화합물 A/HPMC E5 비정질 SDD들에 대한 DSC Tg vs. %RH. 도 19에서, "MALT-1"은 화합물 A를 지칭한다.
도 20: 900 mL의 FaSSIF 매질(pH 6.5) 중에서의 각종 조성물의 용해 속도. 각종 조성물은 다음과 같다: 블렌드 중의 25 mg ASD 캡슐 HPMC AS MG 1/3; 블렌드 중의 50 mg ASD 캡슐 HPMC AS MG 1/1; 블렌드 중의 50 mg ASD 캡슐 EL100-55 1/1; 50 mg LFHG PEG1500 (액체 충전된) 캡슐; 블렌드 중의 100 mg 캡슐 비정질 API; 블렌드 중의 25 mg ASD 캡슐 EL100-55 1/3; 및 블렌드 중의 100 mg 캡슐 결정질 API.
도 21: 건강한 참가자에서의 예비 PK 결과 각종 치료제는 다음과 같다:
치료제 A(참조 캡슐): 2 x 50 mg LFHG PEG1500 캡슐(국제 특허 출원 공개 WO2020/169738호에 기재된 바와 같음)로서 공급된 100 mg의 화합물 A; 공복 상태(N=10);
치료제 B(시험물): 1개의 100 mg의 코팅되지 않은 ASD 정제(실시예 15에 기재된 바와 같은 화합물 A/HPMCAS-LG 비 1/2)로서 공급된 100 mg의 화합물 A; 공복 상태(N=10);
치료제 C(시험물): 1개의 100 mg의 코팅되지 않은 ASD 정제(실시예 15에 기재된 바와 같은 화합물 A/HPMCAS-LG 비 1/1)로서 공급된 100 mg의 화합물 A; 공복 상태(N=10);
치료제 D(시험물): 1개의 100 mg LFHG PEG1500 캡슐(국제 특허 출원 공개 WO2020/169738호에 기재된 바와 같음)로서 공급된 100 mg의 화합물 A; 공복 상태(N=10).
LFHG는 액체 충전된 경질 젤라틴 캡슐(liquid filled hard gelatin capsule)을 의미함
도 2: 벌크 결정질 화합물 A 1수화물 형태 III, 및 결정질 화합물 A 수화물 형태 I과 대비되는, 1:2, 1:1, 및 2:1 비의 화합물 A/HPMC E5 비정질 SDD들(각각 로트 번호 BREC-2326-006A, BREC-2326-006B, BREC-2326-006C)의 PXRD 오버레이.
도 3: 33.3%(좌측), 50%(중간), 및 66.7%(우측)의 화합물 A/HPMCAS 비정질 SDD들의 500x(상부), 1500x(하부) 배율의 주사 전자 현미경법(SEM) 이미지. 비정질 SDD들은 입자 융합 또는 표면 결정화의 징후 없이 붕괴된 구체로 이루어진 전형적인 분무 건조된 입자 모폴로지를 나타낸다. 도 3에서, "MALT-1"은 화합물 A를 지칭한다.
도 4: 33.3%(좌측), 50%(중간), 및 66.7%(우측)의 화합물 A/HPMC E5 비정질 SDD들의 500x(상부), 1500x(하부) 배율의 SEM 이미지. 비정질 SDD들은 입자 융합 또는 표면 결정화의 징후 없이 붕괴된 구체로 이루어진 전형적인 분무 건조된 입자 모폴로지를 나타낸다. 도 4에서, "MALT-1"은 화합물 A를 지칭한다.
도 5: 33.3/66.7 화합물 A/HPMCAS 비정질 SDD, 로트 번호 BREC-2326-004A에 대한 생체관련 매질 중에서의 용해도.
도 6: 200 ㎍의 화합물 A(화합물 A/중합체 비 1/3(/0.25))를 각각 함유하는 비정질 고체 분산체들의 모의 위액(simulated gastric fluid, SGF) 중에서의 그리고 공복 상태 모의 장액(fasted state simulated intestinal fluid, FaSSIF) 중에서의 2상 용해 프로파일.
도 7: 200 ㎍의 화합물 A(화합물 A/중합체 비 1/1(/0.25))를 각각 함유하는 비정질 고체 분산체들의 2상 용해 프로파일(SGF-FaSSIF).
도 8: 200 ㎍의 화합물 A(화합물 A/중합체 비 2/1(/0.25))를 각각 함유하는 비정질 고체 분산체들의 2상 용해 프로파일(SGF-FaSSIF).
도 9: 초원심분리 샘플에 대한 pH 6.5 PBS 매질(미셀 없음) 중에서의 화합물 A/HPMCAS 비정질 SDD들에 대한 Pion UV-프로브 비-싱크(sink) 용해 시험 결과(도표 상의 X, 및 표로 나타낸 값).
도 10: 초원심분리 샘플에 대한 pH 6.5 PBS 매질(미셀 없음) 중에서의 화합물 A/HPMC-E5 비정질 SDD들에 대한 Pion UV-프로브 비-싱크 용해 시험 결과(도표 상의 X, 및 표로 나타낸 값).
도 11: 프로토타입 화합물 A 비정질 SDD 제형들에 대한 분말 벌크 밀도(bulk density) 및 탭 밀도(tapped density).
도 12: 화합물 A와 HPMCAS가 1:1, 1:2, 및 2:1 비로 존재하는 비정질 고체 분산체를 포함하는 4 x 100 mg 정제의 2상 용해 프로파일(FaSSIF pH 6.5).
도 13: 화합물 A와 HPMCAS가 1:1 및 1:2 비로 존재하는 비정질 고체 분산체를 포함하는 4 x 100 mg 정제의 공복 상태 모의 장액(FeSSIF pH 5.5) 중에서의 2상 용해 프로파일
도 14: 화합물 A와 HPMC E5가 1:1, 1:2, 및 2:1 비로 존재하는 비정질 고체 분산체를 포함하는 4 x 100 mg 정제의 2상 용해 프로파일(FaSSIF pH 6.5).
도 15: 화합물 A와 HPMC E5가 1:1 및 1:2 비로 존재하는 비정질 고체 분산체를 포함하는 4 x 100 mg 정제의 2상 용해 프로파일(FeSSIF pH 5.5).
도 16: 하기의 정규화된 용량이 투여된 개에서의 마지막 24시간 투여 간격에 걸친 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC0-24h): (i) 화합물 A와 HPMCAS가 1:2 및 2:1 비로 존재하는 ASD를 갖는 블렌드; (ii) 화합물 A와 HPMCAS가 1:2, 1:1, 및 2:1 비로 존재하는 ASD를 갖는 정제; (iii) 화합물 A와 HPMC E5가 1:2, 1:1, 및 2:1 비로 존재하는 ASD를 갖는 정제; 및 (iv) 화합물 A와 HPMC E5가 2:1 비로 존재하는 ASD를 갖는 블렌드.
도 17: 단리된 비정질 화합물 A의 PXRD 패턴.
도 18: 국제 조화 위원회(International Committee on Harmonization, ICH) 안정성 저장 조건(검정색 마름모꼴)과 대비되는, 화합물 A/HPMCAS 비정질 SDD들에 대한 DSC 유리 전이 온도(Tg) vs. %RH. 도 18에서, "MALT-1"은 화합물 A를 지칭한다.
도 19: ICH 안정성 저장 조건(검정색 마름모꼴)과 대비되는, 화합물 A/HPMC E5 비정질 SDD들에 대한 DSC Tg vs. %RH. 도 19에서, "MALT-1"은 화합물 A를 지칭한다.
도 20: 900 mL의 FaSSIF 매질(pH 6.5) 중에서의 각종 조성물의 용해 속도. 각종 조성물은 다음과 같다: 블렌드 중의 25 mg ASD 캡슐 HPMC AS MG 1/3; 블렌드 중의 50 mg ASD 캡슐 HPMC AS MG 1/1; 블렌드 중의 50 mg ASD 캡슐 EL100-55 1/1; 50 mg LFHG PEG1500 (액체 충전된) 캡슐; 블렌드 중의 100 mg 캡슐 비정질 API; 블렌드 중의 25 mg ASD 캡슐 EL100-55 1/3; 및 블렌드 중의 100 mg 캡슐 결정질 API.
도 21: 건강한 참가자에서의 예비 PK 결과 각종 치료제는 다음과 같다:
치료제 A(참조 캡슐): 2 x 50 mg LFHG PEG1500 캡슐(국제 특허 출원 공개 WO2020/169738호에 기재된 바와 같음)로서 공급된 100 mg의 화합물 A; 공복 상태(N=10);
치료제 B(시험물): 1개의 100 mg의 코팅되지 않은 ASD 정제(실시예 15에 기재된 바와 같은 화합물 A/HPMCAS-LG 비 1/2)로서 공급된 100 mg의 화합물 A; 공복 상태(N=10);
치료제 C(시험물): 1개의 100 mg의 코팅되지 않은 ASD 정제(실시예 15에 기재된 바와 같은 화합물 A/HPMCAS-LG 비 1/1)로서 공급된 100 mg의 화합물 A; 공복 상태(N=10);
치료제 D(시험물): 1개의 100 mg LFHG PEG1500 캡슐(국제 특허 출원 공개 WO2020/169738호에 기재된 바와 같음)로서 공급된 100 mg의 화합물 A; 공복 상태(N=10).
LFHG는 액체 충전된 경질 젤라틴 캡슐(liquid filled hard gelatin capsule)을 의미함
본 발명은 본 개시내용의 일부를 형성하는 첨부 실시예와 관련하여 취해지는 하기 상세한 설명을 참조하여 더욱 용이하게 이해될 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 기재되고/되거나 보여준 구체적인 생성물, 방법, 조건 또는 파라미터로 제한되지 않으며, 본 명세서에 사용된 용어는 특정 실시 형태를 단지 예로서 기술하기 위한 것이고 청구된 발명을 제한하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다.
정의
상기에 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 다음의 용어 및 약어는 달리 지시되지 않는 한 다음의 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서, 단수 형태(부정 관사("a", "an") 및 정관사("the"))는 복수의 지시대상을 포함하며, 주어진 수치 값에 대한 언급은 문맥이 명확히 달리 지시하지 않는 한 적어도 그 주어진 값을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "성분"에 대한 언급은 그러한 성분들 중 하나 이상 및 당업자에게 알려져 있는 이들의 등가물 등에 대한 언급이다. 더욱이, 소정 요소가 X, Y, 또는 Z"일 수 있음"을 나타내고 있을 때, 그러한 용법에 의해, 모든 경우에 상기 요소에 대한 다른 선택을 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
값이 선행사 "약"의 사용에 의해 근사치로서 표현될 때, 특정 값은 다른 실시 형태를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "약 X"(여기서, X는 수치값임)는 바람직하게는 언급된 값의 ±10%를 지칭한다. 예를 들어, 어구 "약 8"은 7.2 내지 8.8(종점 포함)의 값을 지칭하며; 다른 예로서, 어구 "약 8%"는 7.2% 내지 8.8%(종점 포함)의 값을 지칭한다. 존재하는 경우 모든 범위는 포괄적이며 조합가능하다. 예를 들어, "1 내지 5"의 범위가 언급될 때, 언급된 범위는 범위 "1 내지 4", "1 내지 3", "1 내지 2", "1 내지 2 및 4 내지 5", "1 내지 3 및 5" 등을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 게다가, 대안들의 목록이 긍정적으로 제공되는 경우, 그러한 목록은 또한 임의의 대안이 배제될 수 있는 실시 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, "1 내지 5"의 범위가 기재되어 있을 때, 그러한 기재는 1, 2, 3, 4, 또는 5 중 임의의 것이 배제되는 상황을 지지할 수 있으며; 이에 따라, "1 내지 5"의 언급은 "1 및 3 내지 5이지만, 2는 아님", 또는 단순히 "2가 포함되지 않는 경우"를 지지할 수 있다.
본 명세서에 주어진 정량적인 표현들 중 일부는 용어 "약"으로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 아니든, 본 명세서에서 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하고자 하는 것이며, 또한 그러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건 및 허용 오차 범위(acceptable error margin)로 인한 근사치를 포함하는, 본 기술 분야의 통상의 기술에 기반하여 합리적으로 추정될 그러한 주어진 값에 대한 근사치를 지칭하고자 하는 것임이 이해된다.
용어 "비정질"은 분자의 장거리 질서가 없는 고체를 지칭한다. 용어 '비정질'은 결정성을 갖는 영역 및 비정질인 영역을 포함하는 고체도 지칭한다. 용어 '비정질'은 반결정질 고체를 또한 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 정의되지 않는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질병, 증후군, 질환, 또는 장애의 근절, 제거, 완화, 관리 또는 제어를 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 정의되지 않는 한, 어구 "치료적 유효량"은 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질병, 증후군, 질환, 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 화합물 A의 양을 의미한다. 일 실시 형태에서, 용어 "치료적 유효량"은, 대상체에게 투여될 때, (1) (i) MALT1 에 의해 매개되거나; (ii) MALT1 활성과 관련되거나; (iii) MALT1의 활성(정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 질환, 또는 장애 또는 질병을 적어도 부분적으로 경감, 억제, 예방, 및/또는 호전시키거나; (2) MALT1의 활성을 감소시키거나 억제하거나; (3) MALT1의 발현을 감소시키거나 억제하거나; (4) MALT1의 단백질 수준을 변경시키는 데 효과적인 화합물 A, 이의 호변이성질체, N-옥사이드, 또는 약제학적으로 허용되는 염의 양을 지칭한다.
본 발명의 용량이 대상체의 체중과 관련하여 표현되는 경우, 대상체의 체중 1 ㎏당 화합물의 밀리그램을 지정하기 위해 "mg/㎏"이 사용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 그리고 달리 정의되지 않는 한, 어구 "치료적으로 안전한"은 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질병, 증후군, 질환, 또는 장애를 치료하는 데 안전한 치료제의 양을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 일반적으로 안전하고 비독성이며, 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 것을 의미하며, 동물, 더 특히, 인간에서 사용하기 위한, 미국 연방 또는 주정부의 규제 기관, 또는 미국 이외의 국가에서는 이에 상응하는 기관에 의해, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 승인된 약전에 열거된 기관에 의해, 인간 약제학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도를 위해 승인되거나 승인될 수 있는 것을 포함한다.
용어 "제형"과 "조성물"은 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 조성물은 보통 적어도 2가지 이상의 성분을 조합한 것이라는 더 넓은 용어로서 이해되고, 제형은 적절한 관계 또는 구조로 성분들을 배합하는 것을 내포하지만, 본 발명의 목적상 이들 용어는 교환가능하게 사용될 수 있다.
용어 "부형제"와 "담체"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다. 유럽 약전(Ph. Eur.)은 부형제를 "의약품에 존재하거나 그러한 제품의 제조에 사용되는, 활성 물질(들) 이외의 임의의 성분으로서 정의한다. 부형제의 의도된 기능은 활성 물질(들)의 담체(비히클 또는 기제(basis))로서 또는 담체의 성분으로서 작용하고, 그렇게 할 때, 제품 속성, 예컨대 안정성, 생물약제학적 프로파일, 외관 및 환자 수용성에 그리고 제품 제조 용이성에 기여하는 것이다. 보통, 하나 초과의 부형제가 의약품의 제형에 사용된다." 용어 '비히클' 및 '기제'는 동일한 약전에서 다음과 같이 추가로 정의된다: "비히클은 액체 제제 내의 활성 물질(들)을 위한 하나 이상의 부형제로 구성되는 담체이고", "기제는 반고체 및 고체 제제 내의 활성 물질(들)을 위한 하나 이상의 부형제로 구성되는 담체이다".
용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 용어 "화합물 A"는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함하는 것으로 또한 의미된다.
화합물 A는 다른 호변이성질체 배치로 존재할 수 있다. 예를 들어, 화합물 A는
다음과 같은 다른 호변이성질체 배치로 존재할 수 있다:
본 발명과 관련하여, 화합물 A는 상기 호변이성질체 배치들 중 어느 하나일 수 있거나, 이들의 혼합물일 수 있는데, 이때 정확한 호변이성질체 배치는 알려져 있지 않다. 간소함을 위하여, 화합물 A의 그룹들의 단지 하나의 가능한 호변이성질체 배치만이 이들 화합물을 기재하는 데 이용되지만, 화합물 A는 상기 호변이성질체 배치들 중 하나일 수 있거나 이들의 혼합물일 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
화합물 A는 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키기 위한 것으로 당업계에 알려진 절차에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 A의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은, 예를 들어 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예를 들어 과산화나트륨, 과산화칼륨을 포함하고; 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예컨대 벤젠카르보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카르보퍼옥소산, 예를 들어 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를 들어 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를 들어 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어 물, 저급 알코올, 예를 들어 에탄올 등, 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 케톤, 예를 들어 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 다이클로로메탄, 및 그러한 용매들의 혼합물이다.
본 명세서에 제시된 화합물 A의 염 형태는 전형적으로 약제학적으로 허용되는 염이며, 약제학적으로 허용되는 염의 예는 문헌[Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19]에 논의되어 있다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 염이 또한 중간체 형태로서 제조될 수 있으며, 이어서 이것은 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 A의 정제 또는 분리에 유용할 수 있는 그러한 약제학적으로 허용되지 않는 염 형태가 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가 염을 포함하며, 본 명세서에 기재된 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가 염 형태를 포함하는 것으로 의미된다.
본 발명의 염은 문헌["Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002]에 기재된 방법과 같은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 사용된다. 본 발명의 화합물은 염을 형성하는 산의 pKa에 따라 모노- 또는 다이-염으로서 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 염기 형태를 음이온 형태의 그러한 적절한 무기 산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등) 또는 유기 산(예컨대, 아세트산, 메탄설폰산, 말레산, 타르타르산, 시트르산 등)으로 처리함으로써 편리하게 얻어질 수 있다.
적절한 음이온은, 예를 들어 아세테이트, 2,2-다이클로로아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트(예를 들어, L-아스코르베이트), L-아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 4-아세트아미도벤조에이트, 부타노에이트, 바이카르보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, (+) 캄퍼레이트, 캄퍼-설포네이트, (+)-(1S)-캄퍼-10-설포네이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카프레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 신나메이트, 시트레이트, 시클라메이트, 다이하이드로클로라이드, 도데실설페이트, 에데테이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄-1,2-다이설포네이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 갈락타레이트, 겐티세이트, 글루코헵토에이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, D-글루코네이트, 글루쿠로네이트(예를 들어, D-글루쿠로네이트), 글루타메이트(예를 들어, L-글루타메이트), α-옥소글루타레이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조시네이트, 히푸레이트, 하이드라바민(hydrabamine), 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로요오데이트, 2-하이드록시에탄-설포네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트(예를 들어, (+)-L-락테이트, (±)-DL-락테이트), 락토비오네이트, 말레이트, (-)-L-말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, (±)-DL-만델레이트, 메실레이트, 메탄설포네이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프탈렌-설포네이트(예를 들어, 나프탈렌-2 설포네이트), 나프탈렌-1,5-다이설포네이트, 1 하이드록시-2-나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 프로피오네이트, 폴리갈락투로네이트, L-피로글루타메이트, 피루베이트, 살리실레이트, 4-아미노-살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, (+)-L-타르트레이트, 테오클레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(예를 들어, p-톨루엔설포네이트), 토실레이트, 트라이에티요오다이드, 운데실레네이트, 발레르산뿐만 아니라, 아실화 아미노산 및 양이온 교환 수지를 포함한다.
반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기를 사용한 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 본 발명의 화합물은 또한 양이온 형태의 적절한 유기 및 무기 염기를 사용한 처리에 의해 그들의 비독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기성 염은 유기 양이온, 예컨대 아르기닌, 벤자틴, 벤질아민, 부틸아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 다이사이클로헥실아민, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌다이아민, 라이신, 메글루민, 페닐벤질아민, 피페라진, 프로카인, 트라이에틸아민, 트로메타민 등을 사용하여 형성된 것들; 암모늄 이온(즉, NH4 +), 4차 암모늄 이온 N(CH3)4 +, 및 치환된 암모늄 이온(예를 들어, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +)을 사용하여 형성된 것들; 및 금속 양이온, 예컨대 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 사용하여 형성된 것들을 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물이 아민 작용기를 함유하는 경우, 이들은 4차 암모늄 염을 형성할 수 있는데, 이는, 예를 들어 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 알킬화제와 반응시킴으로써 이루어진다. 그러한 4차 암모늄 화합물은 본 명세서에 제시된 화합물의 범주 내에 있다.
반대로, 상기 염 형태는 적절한 산을 사용한 처리에 의해 유리 형태로 전환될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체 또는 입자 또는 약제학적 제형에서, 화합물 A는 염기 형태로 존재하거나, 약제학적으로 허용되는 염 형태, 예컨대 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로서 존재한다. 바람직하게는, 화합물 A는 염기 형태로 존재한다.
본 발명의 비정질 형태 및 비정질 고체 분산체는 출발 물질로서 용매화물 형태의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 용매화물 형태는 화합물 A 1수화물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태일 수 있다. 이러한 용매화물 형태는 화합물 A 수화물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태일 수 있다.
단리된 비정질 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태
본 발명은 단리된 비정질 형태의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 개시한다. 본 발명은 비결정질 상의 단리된 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 개시한다.
본 발명은 단리된 안정한 비정질 형태의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 개시한다. 본 발명은 비결정질 상의 단리된 안정한 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 개시한다.
본 발명의 화합물 A는 화합물 A의 임의의 결정질 형태에 대해 90% w/w 초과, 예컨대 91% w/w, 92% w/w, 93% w/w, 94% w/w, 95% w/w, 96% w/w, 97% w/w, 98% w/w, 99% w/w, 99.5% w/w, 및 99.9% w/w, 바람직하게는 적어도 95% w/w의 중량 백분율로 비정질 형태 또는 비결정질 상으로 단리되고 존재한다. 화합물의 중량을 기준으로 한 특정 백분율이 비정질 형태 또는 비결정질 상일 때, 화합물 A의 나머지는 화합물 A의 임의의 결정질 형태일 수 있다.
이러한 단리된 비정질 형태의 화합물 A는 50℃에서 10% RH에서 28일 동안 노출 후에 결정질 전환을 나타내지 않는다.
이러한 단리된 비정질 형태의 화합물 A는 50℃에서 75% RH에서 28일 동안 노출 후에 결정질 전환을 나타내지 않는다.
이러한 단리된 비정질 형태의 화합물 A는 개방 조건에서 40℃에서 75% RH에서 6개월 동안 노출 후에 결정질 전환을 나타내지 않는다.
이러한 단리된 비정질 형태의 화합물 A는 폐쇄 조건에서 50℃에서 75% RH에서 6개월 동안 노출 후에 결정질 전환을 나타내지 않는다.
일 실시 형태에서, 비정질 형태의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태는 산화철의 존재 하에서 제형화되지 않는다.
일 실시 형태에서, 비정질 형태의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태는 마그네슘 스테아레이트, SLS, 또는 이들의 조합의 존재 하에서 제형화되지 않는다.
화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태의 비정질 고체 분산체 및 입자
용어 "고체 분산체"는 본 조성물의 성분들을 포함하는 (액체 또는 기체 상태와 대조적으로) 고체 상태의 시스템을 정의하는데, 여기서는 하나의 성분이 나머지 다른 하나의 성분 또는 성분들 전반에 걸쳐 다소 고르게 분산되어 있다(이때, 성분들은 당업계에 일반적으로 알려진 추가의 약제학적으로 허용되는 제형화제, 예컨대 가소제, 방부제 등을 포함할 수 있음). 성분들의 상기 분산에 의해 시스템이 전반에 걸쳐 화학적으로 및 물리적으로 균일 또는 균질하게 되거나, 열역학에서 정의되는 바와 같은 하나의 상으로 이루어지게 되는 경우, 그러한 고체 분산체는 "고용체(solid solution)"로 불린다. 고용체는 바람직한 물리적 시스템인데, 그 이유는, 그 안의 성분들이 그것이 투여되는 유기체에 보통 용이하게 생체이용가능하기 때문이다. 이러한 이점은 상기 고용체가 위장액과 같은 액체 매질과 접촉 시에 액체 용액을 형성할 수 있는 용이성에 의해 아마도 설명될 수 있을 것이다. 용해의 용이성은 적어도 부분적으로는 고용체로부터의 성분들의 용해에 필요한 에너지가 결정질 또는 미세결정질 고체상으로부터의 성분들의 용해에 필요한 에너지보다 작다는 사실에 기인할 수 있다.
고용체는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태가 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체에 의해 형성된 매트릭스 전반에 걸쳐 분자적으로 분산되어 있는 연속 고용체일 수 있다.
고용체는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태가 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체에 의해 형성된 매트릭스 전반에 걸쳐 분자적으로 분산되어 있는 불연속 고용체일 수 있다. 이러한 불연속 고용체는 부분 혼화성이고, 화합물 A가 분자적으로 분산되어 있을지라도 2개의 상이 존재한다.
고용체는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태가 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체에 의해 형성된 매트릭스 전반에 걸쳐 분자적으로 분산되어 있는 치환형 고용체(substitutional solid solution)일 수 있다. 이러한 치환형 고용체에서는, 화합물 A의 분자 직경이 매트릭스(경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체) 직경과 15% 미만으로 상이하다. 이러한 경우, 화합물 A와 매트릭스는 치환형이다. 이러한 치환형 고용체는 연속적이거나 불연속적일 수 있다. 불연속적일 때에는, 화합물 A가 분자적으로 분산되어 있더라도 2개의 상이 존재한다.
고용체는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태가 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체에 의해 형성된 매트릭스 전반에 걸쳐 분자적으로 분산되어 있는 침입형 고용체(interstitial solid solution)일 수 있다. 이러한 침입형 고용체에서는, 화합물 A의 분자 직경이 매트릭스(경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체) 직경의 59% 미만이다.
용어 "고체 분산체"는 고용체보다 전반에 걸쳐 덜 균질한 분산체를 또한 포함한다. 그러한 분산체는 전반에 걸쳐 화학적으로 및 물리적으로 균일하지 않거나 하나를 초과하는 상을 포함한다. 예를 들어, 용어 "고체 분산체"는 또한, 비정질, 미세결정질 또는 결정질 약물 화합물, 및/또는 비정질, 미세결정질 또는 결정질의 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체, 및 선택적으로 비정질, 미세결정질 또는 결정질 계면활성제가 약물 화합물, 중합체, 및 선택적으로 계면활성제를 포함하는 고용체를 포함하는 다른 상에 다소 고르게 분산되어 있는 도메인 또는 작은 영역을 갖는 시스템에 관한 것이다. 상기 도메인은 어떠한 물리적 특징에 의해 명확히 표시되고, 크기가 작고, 고체 분산체 전반에 걸쳐 고르게 그리고 랜덤하게 분포된 고체 분산체 내의 영역이다.
화합물 A - 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태 - 및 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체의 중량 대 중량 비는 5 : 1 내지 1 : 5의 범위; 바람직하게는 5 : 1, 4 : 1, 3 : 1, 2 : 1, 1 : 1, 1 : 2, 1 : 3, 1 : 4, 및 1 : 5(화합물 A : 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체)의 비일 수 있다. 이들 비는 또한 백분율로서, 즉, 100의 분율로서 표현될 수 있는데, 예컨대 "50 : 50"(또는 50/50)은 "1 : 1"과 동등하거나, "66.7 : 33.3"은 "2 : 1"과 동등하거나, "33.3 : 66.7"은 "1 : 2"와 동등하다.
화합물 A의 치료적 유효량(1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-단위 투여 형태당 약 50 mg 내지 약 1000 mg)을 고려하면, 화합물 : 중합체 비의 하한치는 실제 크기의 하나의 투여 형태로 가공될 수 있는 혼합물의 최대량에 의해 결정된다.
화합물 : 중합체 비가 너무 높은 경우, 이는 화합물 A의 양이 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체의 양에 비해 상대적으로 높다는 것을 의미하는데, 이때에는 화합물 A가 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체 중에 충분히 용해되지 않을 것이며, 이로써 필요한 생체이용률이 달성될 수 없게 될 위험이 있다. 그러나, 5 : 1이라는 상한치는 특정 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체에 대해 너무 적게 추정될 수 있음이 이해될 것이다. (화합물 A) : (경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체) 비가 5 : 1보다 큰 비정질 고체 분산체가 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의미된다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 입자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태에 추가하여 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 비정질 고체 분산체 및 입자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태 및 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함한다.
본 발명에 따른 비정질 고체 분산체 및 입자 내의 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 의도된 생성 방법에 따라 선택된다. 분무-건조에 사용되는 중합체는 20℃에서 용해될 때 겉보기 점도가 1 내지 5000 mPa.s, 더 바람직하게는 1 내지 500 mPa.s, 가장 바람직하게는 1 내지 100 mPa.s인 중합체일 수 있다. 고온 용융 압출의 경우, 용융된 중합체는 겉보기 점도가 1 내지 1,000,000 Pa·s, 바람직하게는 100 내지 100,000 Pa·s, 가장 바람직하게는 500 내지 10,000 Pa·s일 수 있다. 주어진 점도는 선택된 제형 및 특정 생성 방법과 관련되어 있음이 당업자에게 잘 이해되며, 즉, 3D 프린터의 경우에는 다른 점도가 바람직할 수 있다.
본 발명에 따른 비정질 고체 분산체 및 입자 내의 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 유기 용매, 예컨대 분무-건조 방법에 사용되는 적합한 용매 중에서의 겉보기 점도가 1 내지 5000 mPa·s, 더 바람직하게는 1 내지 500 mPa·s, 가장 바람직하게는 1 내지 100 mPa·s인 중합체일 수 있다.
경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 하기를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다:
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알킬셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스;
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하이드록시알킬셀룰로스, 예컨대 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시부틸셀룰로스;
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하이드록시알킬 알킬셀룰로스, 예컨대 하이드록시에틸 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스;
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카르복시알킬셀룰로스, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스;
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카르복시알킬셀룰로스, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스의 알칼리 금속 염;
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카르복시알킬알킬셀룰로스, 예컨대 카르복시메틸에틸셀룰로스;
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카르복시알킬셀룰로스 에스테르;
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하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP);
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키틴 유도체, 예컨대 키토산;
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다당류, 예컨대 전분, 펙틴(소듐 카르복시메틸아밀로펙틴), 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체, 카라기난, 갈락토만난, 트래거캔스, 한천-한천, 아라비아 검, 구아 검 및 잔탄 검;
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폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 및 이들의 염;
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폴리메타크릴산, 폴리메타크릴레이트, 이들의 염 및 에스테르, 메타크릴레이트 공중합체;
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폴리비닐알코올(PVA), PVA의 공중합체(예를 들어, Kollicoat® IR), 크로스포비돈(PVP-CL), 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체(PVP-PVA);
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폴리알킬렌 옥사이드, 예컨대 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체;
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1500 내지 20000 범위의 분자량, 특히 4000 내지 6000의 MW를 갖는 에틸렌 옥사이드의 중합체 또는 폴리에틸렌 글리콜;
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2500 내지 3000000 범위의 MW를 갖는 폴리비닐피롤리돈(PVP);
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Gelita® Collagel; 또는
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이들의 임의의 조합;
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및 선택적으로 표면-활성 담체.
적합한 표면-활성 담체 또는 자기-유화 담체는 Gelucire 44/14, 비타민 E R-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 100 석시네이트(TPGS), 폴리소르베이트 80, 알칼리 도데실설페이트 계면활성제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 또는 다이옥틸 설포석시네이트 소듐 염(DOSS, AOT, 도쿠세이트 소듐), 담즙염, 예컨대 콜산, 데옥시콜산 및 리토콜산, 콜레스테롤 및 이의 에스테르를 포함한다.
일 실시 형태에서, 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 HPMC 2910 5 mPa.s, HPMC-AS, HPMC-E5, Eudragit® E, Eudragit® L, 이들의 임의의 조합으로부터 선택되며, 이들은 선택적으로 SLS와 혼합된다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)
HPMC는 그것이 수용성이 되게 하기에 충분한 하이드록시프로필 및 메톡시 기를 함유한다. 약 0.8 내지 약 2.5의 메톡시 치환도 및 약 0.05 내지 약 3.0의 하이드록시프로필 몰 치환을 갖는 HPMC가 대체로 수용성이다. 메톡시 치환도는 셀룰로스 분자의 안하이드로글루코스 단위당 존재하는 메틸 에테르 기의 평균 개수를 지칭한다. 하이드록시-프로필 몰 치환은 셀룰로스 분자의 각각의 안하이드로글루코스 단위와 반응된 프로필렌 옥사이드의 평균 몰수를 지칭한다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 하이프로멜로스에 대한 미국 일반명(United States Adopted Name)이다(문헌[Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29th edition, page 1435] 참조). 4-숫자 번호 "2910"에서, 처음 2개의 숫자는 메톡실 기의 근사적인 백분율을 나타내고, 세 번째 및 네 번째 숫자는 하이드록시프로폭실 기의 근사적인 백분율 조성을 나타낸다. 수용성 셀룰로스 에테르의 분자량은 일반적으로 2 중량%의 상기 중합체를 함유하는 수용액의 20℃에서의 겉보기 점도의 관점에서 표현되며, 예를 들어 5 mPa.s는 20℃에서의 HPMC의 2% 수용액의 겉보기 점도를 나타낸 값이다.
HPMC의 분자량은 비정질 고체 분산체의 방출 프로파일뿐만 아니라 그의 물리적 특성에도 통상적으로 영향을 준다. 따라서, 적절한 분자량의 HPMC를 선택함으로써 원하는 방출 프로파일이 설계될 수 있으며; 입자로부터의 활성 성분의 즉각적인 방출의 경우, 저분자량 중합체가 바람직하다. 고분자량 HPMC는 지속 방출 약제학적 투여 형태를 생성할 가능성이 더 높다. 적합한 HPMC는 점도가 약 1 내지 약 100 mPa.s, 특히 약 3 내지 약 15 mPa.s, 바람직하게는 약 5 mPa.s인 것들을 포함한다. 점도가 5 mPa.s인 HPMC의 바람직한 유형은 구매가능한 HPMC 2910 5 mPa.s(HPMC E5로도 알려짐)이다.
(화합물 A) : (HPMC E5)의 경우에, 화합물 A와 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체의 중량 대 중량 비는 바람직하게는 약 2 : 1 내지 약 1 : 3의 범위, 또는 1 : 1, 또는 1 : 2이다. 하한치는 실제적인 고려사항에 의해 결정된다.
비정질 고체 분산체는 화합물 A 및 HPMC E5를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체 내의 화합물 A : HPMC E5의 중량 대 중량 비는 2 : 1 내지 1 : 10, 바람직하게는 2 : 1 내지 1 : 5, 더 바람직하게는 2 : 1 내지 1 : 3 또는 2 : 1 내지 1 : 2의 범위, 또는 1 : 1일 수 있다.
본 발명의 일 태양은 화합물 A 및 HPMC E5를 포함하는 비정질 고체 분산체를 포함하거나 이로 이루어진 입자이며, 특히 여기서 화합물 A : HPMC E5의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 화합물 A 및 HPMC E5를 포함하는 혼합물을 용융-압출하고, 선택적으로 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링(milling)함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 화합물 A 및 HPMC E5로 이루어진 혼합물을 용융-압출하고, 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : HPMC E5의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 HPMC E5를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 HPMC E5로 이루어진 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : HPMC E5의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
비정질 고체 분산체는 또한 화합물 A, HPMC E5, 및 표면-활성 담체, 바람직하게는 SLS를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체 내의 화합물 A : HPMC E5 : 표면-활성 담체의 중량 대 중량 비는 1 : 3 : 0.25, 1 : 1 : 0.25, 또는 2 : 1 : 0.25일 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체 내의 화합물 A : HPMC E5 : SLS의 중량 대 중량 비는 1 : 3 : 0.25, 1 : 1 : 0.25, 또는 2 : 1 : 0.25일 수 있다.
본 발명의 일 태양은 화합물 A, HPMC E5, 및 표면-활성 담체를 포함하는 비정질 고체 분산체를 포함하거나 이로 이루어진 입자이며, 특히 여기서 화합물 A : HPMC E5 : 표면-활성 담체의 중량 대 중량 비는 1 : 3 : 0.25, 1 : 1 : 0.25, 또는 2 : 1 : 0.25이다.
본 발명의 일 태양은 화합물 A, HPMC E5, 및 SLS를 포함하는 비정질 고체 분산체를 포함하거나 이로 이루어진 입자이며, 특히 여기서 화합물 A : HPMC E5 : SLS의 중량 대 중량 비는 1 : 3 : 0.25, 1 : 1 : 0.25, 또는 2 : 1 : 0.25이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 화합물 A, HPMC E5, 및 표면-활성 담체를 포함하는 혼합물을 용융-압출하고, 선택적으로 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 화합물 A, HPMC E5, 및 표면-활성 담체로 이루어진 혼합물을 용융-압출하고, 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : HPMC E5 : 표면-활성 담체의 중량 대 중량 비는 1 : 3 : 0.25, 1 : 1 : 0.25, 또는 2 : 1 : 0.25이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 화합물 A, HPMC E5, 및 SLS를 포함하는 혼합물을 용융-압출하고, 선택적으로 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 화합물 A, HPMC E5, 및 SLS로 이루어진 혼합물을 용융-압출하고, 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : HPMC E5 : SLS의 중량 대 중량 비는 1 : 3 : 0.25, 1 : 1 : 0.25, 또는 2 : 1 : 0.25이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 적합한 용매 중의 화합물 A, HPMC E5, 및 표면-활성 담체를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 화합물 A, HPMC E5, 및 표면-활성 담체로 이루어진 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : HPMC E5 : 표면-활성 담체의 중량 대 중량 비는 1 : 3 : 0.25, 1 : 1 : 0.25, 또는 2 : 1 : 0.25이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 적합한 용매 중의 화합물 A, HPMC E5, 및 SLS를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 화합물 A, HPMC E5, 및 SLS로 이루어진 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : HPMC E5 : SLS의 중량 대 중량 비는 1 : 3 : 0.25, 1 : 1 : 0.25, 또는 2 : 1 : 0.25이다.
HPMCAS
HPMCAS 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트 또는 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스의 아세트산 및 모노석신산 에스테르의 혼합물이다(IUPAC 명칭: 셀룰로스, 2-하이드록시프로필 메틸 에테르, 아세테이트, 하이드로겐 부탄다이오에이트). 치환도/치환비(아세틸 함량, 석시노일 함량) 및 입자 크기(미분화(micronized) 또는 미분(fine)(F) 및 과립(granular)(G))에 기초하여 분류되는 상이한 등급이 입수가능하다. HPMCAS는 본 발명의 비정질 고체 분산체의 제조 시에 용해되기 때문에, 입자 크기(F 또는 G)는 더 적게 관련된다.
HPMCAS 등급은 제조자에 따라 상이하게 명명된다. 예를 들어, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.는 하기와 같이 이들 등급을 정의한다:
Shin-Etsu의 추가의 등급은 중간 입자 크기가 약 70 내지 약 300 μm인 다음과 같은 AQOAT® HPMCAS를 포함한다: HPMCAS-LMP, HPMCAS-MMP, 및 HPMCAS-HMP.
Dow®는 브랜드 Affinisol™ 및 하기 코드를 갖는 HPMCAS의 등급을 정의한다:
따라서, 화합물 A를 갖는 비정질 고체 분산체 내의 HPMCAS는, 제한 없이, HPMCAS-LG, HPMCAS-MG, HPMCAS-HG, HPMCAS-LF, HPMCAS-MF, HPMCAS-HF, HPMCAS-LMP, HPMCAS-MMP, HPMCAS-HMP, Affinisol™ HPMCAS 716, Affinisol™ HPMCAS 912, 및 Affinisol™ HPMCAS 126으로부터 선택될 수 있다.
비정질 고체 분산체는 화합물 A 및 HPMCAS를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 비정질 고체 분산체는 화합물 A 및 HPMCAS LG를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 비정질 고체 분산체는 화합물 A 및 HPMCAS LF를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 비정질 고체 분산체는 화합물 A 및 HPMCAS MG를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 비정질 고체 분산체는 화합물 A 및 HPMCAS HG를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체 내의 화합물 A : HPMCAS의 중량 대 중량 비는 2 : 1 내지 1 : 10, 바람직하게는 2 : 1 내지 1 : 5, 더 바람직하게는 2 : 1 내지 1 : 3 또는 2 : 1 내지 1 : 2의 범위, 또는 1 : 1일 수 있다. 화합물 A : HPMCAS의 규정된 중량 대 중량 비는 제조자에 의해 공급되는 모든 상이한 등급에 적용가능하다. 화합물 A : HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3일 수 있다. 화합물 A : HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3일 수 있다. 화합물 A : HPMCAS MG의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3일 수 있다. 화합물 A : HPMCAS HG의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3일 수 있다.
본 발명의 일 태양은 화합물 A 및 HPMCAS를 포함하는 비정질 고체 분산체를 포함하거나 이로 이루어진 입자이며, 특히 여기서 화합물 A : HPMCAS의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다. 상기 입자 내의 HPMCAS는 제조자로부터 입수가능한 등급들 중 어느 하나로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 태양은 화합물 A 및 HPMCAS LF를 포함하는 비정질 고체 분산체를 포함하거나 이로 이루어진 입자이며, 특히 여기서 화합물 A : HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양은 화합물 A 및 HPMCAS LG를 포함하는 비정질 고체 분산체를 포함하거나 이로 이루어진 입자이며, 특히 여기서 화합물 A : HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양은 화합물 A 및 HPMCAS MG를 포함하는 비정질 고체 분산체를 포함하거나 이로 이루어진 입자이며, 특히 여기서 화합물 A : HPMCAS MG의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양은 화합물 A 및 HPMCAS HG를 포함하는 비정질 고체 분산체를 포함하거나 이로 이루어진 입자이며, 특히 여기서 화합물 A : HPMCAS HG의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 화합물 A 및 HPMCAS를 포함하는 혼합물을 용융-압출하고, 선택적으로 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 화합물 A 및 HPMCAS로 이루어진 혼합물을 용융-압출하고, 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : HPMCAS의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 화합물 A 및 HPMCAS LG를 포함하는 혼합물을 용융-압출하고, 선택적으로 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 화합물 A 및 HPMCAS LG로 이루어진 혼합물을 용융-압출하고, 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 화합물 A 및 HPMCAS LF를 포함하는 혼합물을 용융-압출하고, 선택적으로 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 화합물 A 및 HPMCAS LF로 이루어진 혼합물을 용융-압출하고, 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 화합물 A 및 HPMCAS MG를 포함하는 혼합물을 용융-압출하고, 선택적으로 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 화합물 A 및 HPMCAS MG로 이루어진 혼합물을 용융-압출하고, 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : HPMCAS MG의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 화합물 A 및 HPMCAS HG를 포함하는 혼합물을 용융-압출하고, 선택적으로 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 화합물 A 및 HPMCAS HG로 이루어진 혼합물을 용융-압출하고, 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : HPMCAS HG의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 HPMCAS를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 HPMCAS로 이루어진 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : HPMCAS의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 HPMCAS LG를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 HPMCAS LG로 이루어진 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : HPMCAS LG의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 HPMCAS LF를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 HPMCAS LF로 이루어진 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : HPMCAS LF의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 HPMCAS MG를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 HPMCAS MG로 이루어진 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : HPMCAS MG의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 HPMCAS HG를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 HPMCAS HG로 이루어진 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : HPMCAS HG의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
Eudragit®
아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르로부터 유도된 공중합체(폴리(메트)아크릴레이트)는 업계에서 Eudragit®로 알려져 있다. Eudragit®는 다양한 범위의 폴리메타크릴레이트계 공중합체에 대한 브랜드명이다. 상이한 등급이 입수가능하다. 본 발명의 일 태양에서, 화합물 A를 갖는 분산체 내의 Eudragit®는 Eudragit® L 100-55이며, 이는 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트를 기반으로 하는 음이온성 공중합체를 함유한다(CAS 번호 25212-88-8; 화학명/IUPAC 명칭: 폴리(메타크릴산-코-에틸 아크릴레이트) 1:1)(Evonik Industries). 본 발명의 일 태양에서, Eudragit®는 Eudragit E®(
, 독일 소재)이며, 이는 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 더 특히 폴리(부틸 메타크릴레이트, (2-다이메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트)(1:2:1)이다. 이러한 염기성 폴리메타크릴레이트는 최대 pH 5까지의 위액 중에서 가용성이다. Eudragit® E 100은 무용매 Eudragit® E 고체 물질이다. 본 발명의 일 태양에서, 화합물 A를 갖는 분산체 내의 Eudragit®는 Eudragit® E 100이며, 이는 다이메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트를 기반으로 하는 양이온성 공중합체이다(CAS 번호 24938-16-7; 화학명/ IUPAC 명칭: 폴리(부틸 메타크릴레이트-코-(2-다이메틸아미노에틸) 메타크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트) 1:2:1)(Evonik Industries).
본 발명의 일 태양은 화합물 A 및 Eudragit® L 100-55를 포함하거나 이로 이루어진 비정질 고체 분산체이다. 본 발명의 일 태양은 화합물 A 및 Eudragit® E 100을 포함하거나 이로 이루어진 비정질 고체 분산체이다. 본 발명의 일 태양은 화합물 A 및 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하거나 이로 이루어진 비정질 고체 분산체이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체 내의 화합물 A : 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체의 중량 대 중량 비는 2 : 1 내지 1 : 10, 바람직하게는 2 : 1 내지 1 : 5, 더 바람직하게는 2 : 1 내지 1 : 3 또는 2 : 1 내지 1 : 2의 범위, 또는 1 : 1이다. 본 발명의 일 태양에서, 화합물 A : Eudragit® L 100-55의 중량 대 중량 비는 2 : 1 내지 1 : 10, 바람직하게는 2 : 1 내지 1 : 5, 더 바람직하게는 2 : 1 내지 1 : 3 또는 2 : 1 내지 1 : 2의 범위, 또는 1 : 1이다. 본 발명의 일 태양에서, 화합물 A : Eudragit® L 100-55의 중량 대 중량 비는 1:3이다. 본 발명의 일 태양에서, 화합물 A : Eudragit® L 100-55의 중량 대 중량 비는 1:2이다. 본 발명의 일 태양에서, 화합물 A : Eudragit® L 100-55의 중량 대 중량 비는 1:1이다. 본 발명의 일 태양에서, 화합물 A : Eudragit® L 100-55의 중량 대 중량 비는 2:1이다.
본 발명의 일 태양은 화합물 A 및 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 비정질 고체 분산체를 포함하거나 이로 이루어진 입자이며, 특히 여기서 화합물 A : 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체의 중량 대 중량 비는 1:3, 1:2, 1:1, 또는 2:1이다.
본 발명의 일 태양은 화합물 A 및 Eudragit® L 100-55를 포함하는 비정질 고체 분산체를 포함하거나 이로 이루어진 입자이며, 특히 여기서 화합물 A : Eudragit® L 100-55의 중량 대 중량 비는 1:3, 1:2, 1:1, 또는 2:1이다. 본 발명의 일 태양은 화합물 A 및 Eudragit® E 100을 포함하는 비정질 고체 분산체를 포함하거나 이로 이루어진 입자이며, 특히 여기서 화합물 A : Eudragit® E 100의 중량 대 중량 비는 1:3, 1:2, 1:1, 또는 2:1이다. 본 발명의 일 태양은 화합물 A 및 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 비정질 고체 분산체를 포함하거나 이로 이루어진 입자이며, 특히 여기서 화합물 A : 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체의 중량 대 중량 비는 1:3, 1:2, 1:1, 또는 2:1이다.
본 발명의 일 태양은 화합물 A 및 Eudragit® L 100-55로 이루어진 비정질 고체 분산체를 포함하거나 이로 이루어진 입자이며, 특히 여기서 화합물 A : Eudragit® L 100-55의 중량 대 중량 비는 1:3, 1:2, 1:1, 또는 2:1이다. 본 발명의 일 태양은 화합물 A 및 Eudragit® E 100으로 이루어진 비정질 고체 분산체를 포함하거나 이로 이루어진 입자이며, 특히 여기서 화합물 A : Eudragit® E 100의 중량 대 중량 비는 1:3, 1:2, 1:1, 또는 2:1이다. 본 발명의 일 태양은 화합물 A 및 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체로 이루어진 비정질 고체 분산체를 포함하거나 이로 이루어진 입자이며, 특히 여기서 화합물 A : 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체의 중량 대 중량 비는 1:3, 1:2, 1:1, 또는 2:1이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 화합물 A 및 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 혼합물을 용융-압출하고, 선택적으로 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 화합물 A 및 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 혼합물을 용융-압출하고, 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체의 중량 대 중량 비는 1:3, 1:2, 1:1, 또는 2:1이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 화합물 A 및 Eudragit® L 100-55를 포함하는 혼합물을 용융-압출하고, 선택적으로 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 화합물 A 및 Eudragit® L 100-55를 포함하는 혼합물을 용융-압출하고, 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : Eudragit® L 100-55의 중량 대 중량 비는 1:3, 1:2, 1:1, 또는 2:1이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 화합물 A 및 Eudragit® E 100을 포함하는 혼합물을 용융-압출하고, 선택적으로 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 화합물 A 및 Eudragit® E 100을 포함하는 혼합물을 용융-압출하고, 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : Eudragit® E 100의 중량 대 중량 비는 1:3, 1:2, 1:1, 또는 2:1이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : 폴리(메트)아크릴레이트 공중합체의 중량 대 중량 비는 1:3, 1:2, 1:1, 또는 2:1이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 Eudragit® L 100-55를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 Eudragit® L 100-55를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : Eudragit® L 100-55의 중량 대 중량 비는 1:3, 1:2, 1:1, 또는 2:1이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 Eudragit® E 100을 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 Eudragit® E 100을 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : Eudragit® E 100의 중량 대 중량 비는 1:3, 1:2, 1:1, 또는 2:1이다.
폴리비닐피롤리돈(PVP)
폴리비닐피롤리돈(PVP)의 그룹은 가교결합된-폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈), 및 폴리비닐피롤리돈 비닐 아세테이트 공중합체(PVP-VA64)를 포함하며, 본 명세서에 제시된 비정질 고체 분산체 및 입자에 사용될 수 있다.
폴리비닐피롤리돈에 대한 명칭 및 약어는 PVP, 포비돈 및 크로스포비돈을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 크로스포비돈은 비닐 피롤리돈의 가교결합된 단일중합체이다.
6:4 질량비의 1-비닐-2-피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체(PVPVA64)에 대한 명칭 및 약어는 코폴리비돈, 코포비둠, 및 코포비돈을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 구매가능한 PVPVA64의 예는 Kollidon® VA64, Kollidon® VA64 Fine, Luviskol VA64®, 및 Plasdone S-630®이다.
폴리비닐피롤리돈(PVP)의 평균 분자량은 중요하지 않으며, PVP의 임의의 평균 분자량(예를 들어, 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3nd Ed (2000), 433-439, American Pharmaceutical Association Washington and The Pharmaceutical Press London] 참조)이 사용될 수 있지만, 바람직하게는 PVP는 10,000 내지 100,000(K = 17 내지 96)의 범위이며, 가장 바람직하게는 PVP가 K = 30인데, 그 이유는, 화합물 A의 결정화와 용매 중 용해도를 방지하는 능력이 잘 균형을 이루기 때문이다.
참고문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3nd Ed (2000), 163-164, American Pharmaceutical Association Washington and The Pharmaceutical Press London]에 기재된 크로스포비돈(또는 크로스-폴리비닐피롤리돈, 크로스-PVP)이 사용될 수 있다.
폴리비닐피롤리돈/비닐아세테이트 공중합체(PVP VA64 또는 PVP-VA 또는 코폴리비돈)의 평균 분자량 또한 중요하지 않으며, PVP-VA64의 임의의 평균 분자량이 사용될 수 있지만, 바람직하게는, K 값이 24 내지 36인 PVP-VA64가 사용되어야 한다. PVP VA 64는 2개의 성분을 6:4 비로 함유하는 수용성 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체이다. 비닐 아세테이트 성분으로 인해, PVP VA 64는 PVP보다 다소 더 소수성이며, 덜 흡습성이며, 더 큰 탄성을 갖는다.
(화합물 A) : (PVP VA64)의 경우에, 화합물 A와 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체의 중량 대 중량 비는 바람직하게는 약 2 : 1 내지 약 1 : 3의 범위, 또는 1 : 2, 또는 1 : 1이다. 하한치는 실제적인 고려사항에 의해 결정된다.
비정질 고체 분산체는 화합물 A 및 PVP VA64를 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체 내의 화합물 A : PVP VA64의 중량 대 중량 비는 2 : 1 내지 1 : 10, 바람직하게는 2 : 1 내지 1 : 5, 더 바람직하게는 2 : 1 내지 1 : 3 또는 2 : 1 내지 1 : 2의 범위, 또는 1 : 1일 수 있다.
본 발명의 일 태양은 화합물 A 및 PVP VA64를 포함하는 비정질 고체 분산체를 포함하거나 이로 이루어진 입자이며, 특히 여기서 화합물 A : PVP VA64의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 화합물 A 및 PVP VA64를 포함하는 혼합물을 용융-압출하고, 선택적으로 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 화합물 A 및 PVP VA64로 이루어진 혼합물을 용융-압출하고, 후속으로 상기 용융-압출된 혼합물을 밀링함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : PVP VA64의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 PVP VA64를 포함하는 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자는 적합한 용매 중의 화합물 A 및 PVP VA64로 이루어진 혼합물을 분무 건조함으로써 얻어질 수 있으며, 특히 얻어진다. 일 태양에서, 화합물 A : PVP VA64의 중량 대 중량 비는 2:1, 1:1, 1:2, 또는 1:3이다.
비정질 고체 분산체 및 입자의 제조 방법
본 발명에 따른 비정질 고체 분산체 및 입자는, 성분들의 비정질 고체 분산체를 먼저 제조하고, 이어서 선택적으로 그러한 분산체를 그라인딩 또는 밀링함으로써 제조될 수 있다. 비정질 고체 분산체를 제조하기 위한 다양한 기법이 존재하며, 이에는 용융-압출, 분무-건조, 반용매(antisolvent) 침전, 용액-증발, KinetiSol® 등이 포함된다.
용융-압출 공정은 하기 단계들을 포함한다:
a)
화합물 A와 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체를 혼합하는 단계,
b)
선택적으로, 첨가제를 그렇게 얻은 혼합물과 블렌딩하는 단계,
c)
균질한 용융물을 얻을 때까지, 그렇게 얻은 블렌드를 가열하는 단계,
d)
그렇게 얻은 용융물을 하나 이상의 노즐을 통해 가압하는 단계; 및
e)
용융물을 고화될 때까지 냉각하는 단계.
용어 "용융물" 및 "용융"은 폭넓게 해석되어야 한다. 본 발명의 목적상, 이들 용어는 고체 상태로부터 액체 상태로의 변경을 의미할 뿐만 아니라, 유리질 상태 또는 고무질 상태로의 전이를 지칭할 수 있으며, 이때 혼합물의 한 성분이 다른 성분 내에 다소 균질하게 매립되는 것이 가능하다. 특정 경우에, 한 성분이 용융될 것이고 다른 성분(들)이 용융물 중에 용해되어 용액을 형성할 것이며, 이는 냉각 시에 유리한 용해 특성을 갖는 고용체를 형성할 수 있다.
용융 압출의 한 가지 중요한 파라미터는 용융 압출기의 작동 온도이다. 작동 온도는 용이하게 약 20℃ 내지 약 300℃, 더 바람직하게는 약 70℃ 내지 250℃의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 약 160℃ 내지 약 190℃의 범위이며, 더 바람직하게는 약 160℃ 내지 175℃의 범위임을 알아내었다. 저온 한계는 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체 중의 화합물 A의 용해도 및 혼합물의 점도에 좌우된다. 화합물 A가 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체 중에 완전히 용해되지 않을 때, 압출물은 필요한 생체이용률을 갖지 않을 것이며; 혼합물의 점도가 너무 높은 경우에는, 용융 압출 공정이 어려울 것이다. 당업자는 사용하기에 가장 적절한 온도 범위를 용이하게 인지할 것이다.
처리 속도(throughput rate)가 또한 중요한데, 그 이유는, 비교적 저온에서조차도 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 그것이 너무 오래 가열 요소와 접촉한 채로 있는 경우에 분해되기 시작할 수 있기 때문이다.
당업자가 상기 주어진 범위 내에서 용융 압출 공정의 파라미터를 최적화할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 사용되는 압출기의 종류 또는 압출기 내의 구조의 종류에 의해 작업 온도가 또한 결정될 것이다. 압출기 내의 성분들을 용융, 혼합 및 용해시키는 데 필요한 대부분의 에너지는 가열 요소에 의해 제공될 수 있다. 그러나, 압출기 내의 재료의 마찰이 또한 상당량의 에너지를 혼합물에 제공할 수 있고 성분들의 균질한 용융물의 형성에 도움을 줄 수 있다.
당업자는, 본 발명의 주제의 제조를 위한 가장 적절한 압출기, 예를 들어, 단축 압출기, 이축 압출기 또는 다축 압출기를 용이하게 인지할 것이다. 사용될 수 있는 적합한 압출기는 하케(Haake) 미니-압출기, 라이스트리츠(Leistritz) 18 mm 압출기, 및 라이스트리츠 27 mm 압출기이다.
성분들의 용액의 분무-건조가 또한 상기 성분들의 비정질 고체 분산체를 산출하며, 특히 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체가 압출 조건을 견디기에 충분히 안정하지 않고 잔류 용매가 비정질 고체 분산체로부터 효과적으로 제거될 수 없는 경우에, 용융-압출 공정의 대안으로서 유용할 수 있다. 또 다른 가능한 제조 방법은 용액-증발인데, 이는 성분들의 용액을 제조하는 단계, 상기 용액을 큰 표면 상에 부어서 얇은 필름을 형성하는 단계, 및 그로부터 용매를 증발시키는 단계로 이루어진다.
분무-건조에 적합한 용매는 화합물 A 및 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체가 혼화성인 임의의 유기 용매일 수 있다. 본 발명의 일 태양에서, 용매의 비점은 비정질 고체 분산체의 Tg(유리 전이 온도)보다 낮다. 또한, 용매는 비교적 낮은 독성을 가져야 하고, 국제 조화 위원회(ICH) 지침에 따라 허용가능한 수준으로 분산체로부터 제거되어야 한다. 이러한 수준으로의 용매의 제거는, 분무 건조 공정 후에, 예를 들어 트레이 건조(tray-drying)와 같은 후건조 단계를 필요로 할 수 있다. 용매는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소-프로판올, 및 부탄올, 특히 메탄올; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소-부틸 케톤; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트; 및 다양한 다른 용매, 예컨대 아세토니트릴, 다이클로로메탄, 톨루엔, 및 1,1,1-트라이클로로에탄을 포함한다. 저휘발성 용매, 예를 들어 다이메틸 아세트아미드 또는 다이메틸설폭사이드가 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 일 태양에서, 분무 건조에 적합한 용매는 용매들의 혼합물이다. 본 발명의 일 태양에서, 분무 건조를 위한 용매는 알코올과 다이클로로메탄의 혼합물, 특히 메탄올과 다이클로로메탄의 혼합물, 더욱 특히 메탄올과 다이클로로메탄 60:40 (w:w) 또는 50:50 (w:w), 40:60 (w:w)의 혼합물이 바람직하다. 본 발명의 일 태양에서, 분무 건조를 위한 용매는 아세톤과 물 80:20 (w:w)의 혼합물이다.
비정질 고체 분산 생성물은 입자로 밀링되거나 그라인딩된다. 대안적으로, 본 명세서에 기재된 방법 - 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체와 함께 또는 이것 없이, 비정질 형태의 화합물 A를 제조하는 방법 - 으로부터 얻어진 입자는 이미 원하는 입자 크기를 갖는다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체를 포함하는 입자는 정적 광산란 기기에 의해 측정될 때, 부피 가중 입자 크기 분포 Dv50이 약 20 μm 내지 약 90 μm, 바람직하게는 약 25 μm 내지 약 80 μm, 더 바람직하게는 약 25 μm 내지 약 65 μm이다. 입자는 부피 가중 입자 크기 분포 Dv10이 약 1 μm 내지 약 15 μm이고; 부피 가중 입자 크기 분포 Dv90이 약 40 μm 내지 약 200 μm이다.
분무 건조에 의해 얻어진 입자는 보통 이미 상기에 언급된 Dv50, Dv10 및 Dv90을 갖는다. 밀링 또는 그라인딩은 분무-건조 후 몇 번 정도 필요하지만, 또한 적용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 Dv50, Dv10 및 Dv90은 당업자에게 알려진 바와 같은 그들의 통상적인 의미를 가지며, 예를 들어, 정적 광산란, 침강장 흐름 분획법(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy), 레이저 회절(laser diffraction) 또는 디스크 원심분리(disk centrifugation)와 같은, 본 기술 분야에 공지된 입자 크기 측정 기술에 의해 측정될 수 있다.
"Dv50"이란, 입자의 가중 부피의 50%가 약 20 μm 내지 약 90 μm의 입자 크기를 갖는 것으로 의미된다. "Dv90"이란, 입자의 가중 부피의 90%가 약 40 μm 내지 약 200 μm의 입자 크기를 갖는 것으로 의미된다. "Dv10"이란, 입자의 가중 부피의 10%가 약 1 μm 내지 약 15 μm의 입자 크기를 갖는 것으로 의미된다.
보통 부피 분포와 중량 분포는 평균 입자 크기에 대해 동일하거나 대략 동일한 값을 가져온다.
입자 크기는 특정 투여 형태 또는 제형을 대규모로 제조될 수 있게 하는 특정 투여 형태의 속도, 특히 유동성, 및 최종 제품의 품질을 결정하는 중요한 인자인 것으로 판명된다. 입자가 작을수록, 품질에 유해한 효과 없이 정제화 속도(tableting speed)가 빨라질 수 있다. 너무 작은 입자는 종종 정제 펀치(tableting punch) 상에 들러붙어서 제조가능성 문제를 야기한다.
본 명세서에 언급된 치수의 입자는 문헌[CRC Handbook, 64th ed., page F-114]에 기재된 바와 같이 공칭 표준 시험체를 통해 이들을 체분리함으로써 얻어질 수 있다. 공칭 표준체는 메시/구멍 폭(μm), DIN 4188(mm), ASTM E 11-70(No), Tyler®(메시) 또는 BS 410(메시) 값에 의해 특징지어진다. 본 명세서 전체에 걸쳐, 그리고 하기 청구범위에서, 입자 크기는 메시/구멍 폭(단위: μm) 및 ASTM E11-70 표준에서의 상응하는 체 번호에 대한 언급에 의해 지정된다.
화합물 A가 비결정질 상인 입자가 바람직한데, 그 이유는, 이들은 화합물 A의 일부 또는 전부가 미세결정질 또는 결정질 형태인 것들보다 본질적으로 더 빠른 용해 속도를 갖기 때문이다.
일 실시 형태에서, 비정질 고체 분산체는 화합물 A 및 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 고용체의 형태이다. 대안적으로, 이는 분산체 형태일 수 있는데, 여기서는 i) 비정질 및/또는 미세결정질 화합물 A, 및 (ii) 비정질 또는 미세결정질의 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체가 (i) 및 (ii)를 포함하는 고용체 중에 다소 고르게 분산되어 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체 및 입자는, 예를 들어 가소제, 향미제, 착색제, 방부제 등과 같은, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 부형제는 열에 민감하지 않아야 하며, 다시 말해, 용융 압출기의 작업 온도에서 어떤 현저한 열화 또는 분해도 나타내지 않아야 한다.
제형(화합물 A : HPMC E5, 또는 화합물 A : HPMC E5 : SLS)에서, 가소제의 양은 작을 수 있으며, 0% 내지 15% (w/w), 바람직하게는 5% (w/w) 미만인 정도이다. 그러나, 다른 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체의 사용으로 가소제가 훨씬 다양한, 종종 더 높은 양으로 사용될 수 있는데, 그 이유는, 하기에 언급된 바와 같은 가소제는 화합물 A, 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체, 및 가소제의 용융물이 형성되는 온도를 낮추며, 융점의 이러한 저하는 중합체가 제한된 열안정성을 갖는 경우에 유리하기 때문이다.
적합한 가소제는 약제학적으로 허용되는 것이며, 저분자량 폴리알코올, 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 다이에틸렌 글리콜, 트라이에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜; 분자량이 1,000 g/mol 미만인 다른 폴리에틸렌 글리콜; 분자량이 200 g/mol 미만인 폴리프로필렌 글리콜; 글리콜 에테르, 예컨대 모노프로필렌 글리콜 모노아이소프로필 에테르; 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르; 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르; 에스테르 유형 가소제, 예컨대 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 알릴 글리콜레이트; 및 아민, 예컨대 모노에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 모노아이소프로판올아민; 트라이에틸렌테트라민, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판다이올 등을 포함한다. 이들 중에서, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 저분자량 폴리프로필렌 글리콜 및 특히 프로필렌 글리콜이 바람직하다.
본 발명의 일 태양에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자 또는 비정질 고체 분산체는 가소제를 함유하지 않는다.
일단 압출물 또는 분무-건조된 물질이 얻어지면, 그것은 밀링되고 체분리될 수 있고, 그것은 약제학적 투여 형태를 제조하기 위한 성분으로서 사용될 수 있다.
대안적인 실시 형태에서, 화합물 A는 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체의 부재 하에서 적합한 용매와 혼합되고, 분무 건조될 수 있다. 비정질 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 얻어진 입자는 정적 광산란 기기에 의해 측정될 때, 부피 가중 입자 크기 분포 Dv50이 약 1 μm 내지 약 100 μm, 바람직하게는 약 5 μm 내지 약 80 μm, 더 바람직하게는 약 25 μm 내지 약 75 μm일 수 있다. 비정질 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 얻어진 입자는 부피 가중 입자 크기 분포 Dv10이 약 0.1 μm 내지 약 15 μm일 수 있고; 부피 가중 입자 크기 분포 Dv90이 약 3 μm 내지 약 250 μm이다.
대안적인 실시 형태에서, 화합물 A는 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체의 부재 하에서 적합한 용매와 혼합되고, 부형제 또는 구형 당(sugar sphere)의 과립 표면 상에 분무 건조되어 즉시 정제화 가능한 과립 또는 1 단계로 캡슐화하기 위한 약물-코팅된 펠릿 중 어느 하나를 생성할 수 있다.
대안적으로, 분무-건조 공정에서 전술된 바와 같은 유기 용매 중의 화합물 A 및 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체의 용액이 불활성 코어 또는 비드를 코팅하는 데 사용될 수 있다. 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체 중의 화합물 A의 고용체가 코팅(공용매 증발) 및 폐쇄 우르스터(Wurster) 공정에서의 코팅된 비드의 제어된 건조 시에 생성된다. 이러한 얇은 필름이 물 또는 위장액 중에 용해됨에 따라, 분자적으로 분산된 화합물 A는 과포화 농도로 방출된다. 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 화합물 A의 재결정화를 억제하기 위한 안정제로서 작용한다. 화합물 A의 과포화된 용액은 흡수 및 분포를 가능하게 하기에 충분히 안정하다.
또 다른 대안적인 실시 형태에서, 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체 없이, 유기 용매 중 화합물 A의 용액이 공용매 증발 및 폐쇄 우르스터 공정에서의 코팅된 비드의 제어된 건조에 의해 불활성 코어 또는 비드를 직접 코팅하는 데 사용될 수 있다.
이들 불활성 코어 또는 비드는 약제학적으로 허용되는 물질을 포함하고, 적절한 치수 및 견고성(firmness)을 갖는다. 그러한 물질의 예는 중합체, 예를 들어 플라스틱 수지; 무기 물질, 예를 들어 실리카, 유리, 하이드록시아파타이트, 염(염화나트륨 또는 염화칼륨, 탄산칼슘 또는 탄산마그네슘) 등; 유기 물질, 예를 들어 활성탄, 산(시트르산, 푸마르산, 타르타르산, 아스코르브산 및 유사 산), 및 이들의 당류 및 유도체이다. 특히 적합한 물질은 당류, 예컨대, 당, 올리고당류, 다당류 및 이들의 유도체, 예를 들어 글루코스, 람노스, 갈락토스, 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 전분(옥수수, 쌀, 감자, 밀, 타피오카) 및 유사 당류이다.
코어는 직경이 약 250 내지 약 600 μm(30 내지 60 메시), 약 250 내지 약 500 μm(35 내지 60 메시), 약 250 내지 약 425 μm(40 내지 60 메시), 약 250 내지 약 355 μm(45 내지 60 메시), 또는 약 212 내지 300 μm(50 내지 70 메시)일 수 있다.
적합한 코어의 한 예는 25 내지 30 메시 구형 당(NF XVII, p 1989)으로서, 이는 67.5% 내지 91.5% (w/w) 수크로스로 이루어지고, 나머지는 전분 및 가능하게는 또한 덱스트린이며, 약제학적으로 불활성이거나 중성이다.
본 명세서에 언급된 치수의 펠릿, 비드 또는 코어는 문헌[CRC Handbook, 64th ed., page F-l 14]에 기재된 바와 같이 공칭 표준 시험체를 통해 체분리함으로써 얻어질 수 있다. 공칭 표준체는 메시/구멍 폭(μm), DIN 4188(mm), ASTM E 11-70(No), Tyler®(메시) 또는 BS 410(메시) 표준값에 의해 특징지어진다.
약제학적 조성물
본 발명의 일 태양은 약제학적으로 허용되는 담체 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 비정질 고체 분산체를 포함하는 약제학적 제형이다.
본 발명의 일 태양은 약제학적으로 허용되는 담체 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 입자를 포함하는 약제학적 제형이다.
본 발명의 입자는 비정질 고체 분산체를 포함하는 입자의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 상기 비정질 고체 분산체는 화합물 A 및 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함한다. 처음에는, 정제 및 캡슐과 같은 경구 투여를 위한 약제학적 투여 형태가 예상되지만, 본 발명의 입자는, 예를 들어 직장 투여를 위한 약제학적 투여 형태를 제조하는 데 또한 사용될 수 있다. 바람직한 투여 형태는 정제로서 형상화된, 경구 투여에 적합하게 된 것들이다. 이는 통상적인 성분 또는 부형제를 사용하고 통상적인 타정기를 사용하여 통상적인 정제화 기법에 의해 생성될 수 있다. 화합물 A의 치료적 유효량은 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-단위 투여 형태당 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 50 mg 내지 500 mg, 약 100 내지 400 mg, 약 150 내지 300 mg, 약 200 mg, 약 100 또는 150 mg, 약 150 내지 200 mg, 약 200 내지 250 mg, 약 250 내지 300 mg, 약 300 내지 350 mg, 또는 약 350 내지 400 mg의 범위이다. 화합물 A의 치료적 유효량이 1- 또는 2- 또는 3-단위 투여 형태당 매일 투여될 수 있다. 바람직하게는 정제당 화합물 A의 유효량은 20 내지 200 mg, 20 내지 150 mg, 20 내지 100 mg, 또는 50 내지 100 mg이다.
화합물 A의 치료적 유효량은 일일 1회, 또는 일일 2회 투여될 수 있다. 화합물 A의 치료적 유효량은 연속 28일 주기로 매일 투여될 수 있다. 화합물 A의 치료적 유효량은 연속 21일 주기로 매일 투여될 수 있다.
포유류가 그러한 투여 형태를 삼키는 것을 용이하게 하기 위해, 투여 형태, 특히 정제에 적절한 형상을 제공하는 것이 유리하다. 따라서, 편안하게 삼켜질 수 있는 정제는 둥근 형상보다 세장형(elongated)이 바람직하다. 양철 편원(biconvex oblate) 정제가 특히 바람직하다. 이하에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, 정제 상의 필름 코트가, 정제를 삼킬 수 있는 용이성에 추가로 기여한다.
정제가 위에서 신속히 붕해되도록 하고(즉시 방출) 그럼으로써 방출된 입자가 서로 떨어져서 이들이 합체되지 않도록 하여, 국부적으로 높은 농도의 화합물 A 및 약물의 침전 가능성(생체이용률)을 제공하도록 하는 방식으로, 경구 섭취 시에 화합물 A의 즉시 방출을 제공하고 우수한 생체이용률을 갖는 정제가 설계된다. 원하는 효과는 붕해제와 희석제의 혼합물 전체에 걸쳐 상기 입자를 균질하게 분포시킴으로써 얻어질 수 있다.
본 발명의 제형, 특히 정제는 하나 이상의 통상적인 붕해제(약제학적으로 허용되는 담체), 예컨대 붕해제; 희석제; 충전제: 결합제; 습윤제, 계면활성제 또는 표면-활성 담체; 완충제; 윤활제; 활택제(glidant); 증점제; 감미제; 향미제; 착색제; 및 코팅 재료 부형제를 포함할 수 있다. 일부 부형제는 다수의 목적을 제공할 수 있다.
적합한 붕해제는 큰 팽창 계수를 갖는 것들이다. 이의 예는 친수성, 불용성 또는 수난용성의 가교결합된 중합체, 예를 들어, 크로스포비돈(가교결합된 폴리비닐피롤리돈) 및 크로스카르멜로스(가교결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로스)이다. 본 발명에 따른 즉시 방출 정제 내의 붕해제의 양은 편의상 약 3 내지 약 15% (w/w)의 범위일 수 있으며, 바람직하게는 약 7 내지 9% (w/w)이다. 이들 양은, 섭취 시에 큰 부피의 위 내용물에 걸쳐 입자가 확산되는 것을 보장하기 위하여 정제에서의 통상적인 양보다 더 큰 경향이 있다. 붕해제는 그의 성질에 의해 벌크로 이용 시에 지속 방출(sustained release) 제형을 산출하기 때문에, 희석제 또는 충전제로 불리는 불활성 물질로 희석하는 것이 유리하다.
다양한 재료가 희석제 또는 충전제로서 사용될 수 있다. 예로는 분무-건조된 또는 무수 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 셀룰로스(예를 들어, 미세결정질 셀룰로스 Avicel™), 2수화된 또는 무수 이염기성 인산칼슘, 및 당업계에 알려진 다른 것들, 및 이들의 혼합물이 있다. Microcelac™으로서 구매가능한, 락토스 1수화물(75%)과 미세결정질 셀룰로스(25%)의 시판용 분무-건조된 혼합물이 바람직하다. 정제 내의 희석제 또는 충전제의 양은 편의상 약 20% 내지 약 70% (w/w)의 범위일 수 있고, 바람직하게는 약 25% 내지 약 60% (w/w)의 범위이다. 미세결정질 셀룰로스 및 규화 미세결정질 셀룰로스가 바람직하다.
윤활제 및 활택제가 소정 투여 형태의 제조에 사용될 수 있으며, 이는 정제를 제조할 때 보통 사용될 것이다. 윤활제 및 활택제의 예로는 수소화 식물성 오일, 예를 들어 소듐 스테아릴 푸마레이트, 수소화 면실유, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트, 콜로이드성 실리카, 활석, 이들의 혼합물, 및 본 기술 분야에 공지된 다른 것들이 있다. 관심을 끄는 윤활제 및 활택제는 마그네슘 스테아레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 콜로이드성 실리카의 혼합물이다. 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다. 바람직한 활택제는 콜로이드성 무수 실리카이다. 바람직한 윤활제는 수소화 식물성 오일 유형 I, 가장 바람직하게는 수소화 탈취 면실유(Karlshamns로부터 Akofine NF™(공식적으로 Sterotex™로 불림)로 구매가능함)이다. 활택제는 일반적으로 총 정제 중량의 0.2 내지 7.0%, 특히 0.5 내지 1.5%, 더욱 특히 1 내지 1.5% (w/w)를 구성한다.
윤활제는 일반적으로 총 정제 중량의 0.2 내지 7.0%, 특히 0.2 내지 1%, 더욱 특히 0.5 내지 1% (w/w)를 구성한다.
착색제 및 안료와 같은 다른 부형제가 또한 본 발명의 정제에 첨가될 수 있다. 착색제 및 안료에는 이산화티타늄 및 식품에 적합한 염료가 포함된다. 착색제는 본 발명의 정제에서 선택적인 성분이지만, 사용되는 경우, 착색제는 총 정제 중량을 기준으로 최대 3.5%의 양으로 존재할 수 있다.
향미제는 조성물에서 선택적이며, 합성 향미유 및 향미 방향족 물질 또는 천연 오일, 식물의 잎, 꽃, 열매 등으로부터의 추출물 및 이들의 배합물로부터 선택될 수 있다. 향미제는 시나몬 오일, 윈터그린(wintergreen)의 오일, 페퍼민트 오일, 베이 오일(bay oil), 아니스 오일(anise oil), 유칼립투스, 타임 오일(thyme oil)을 포함할 수 있다. 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 그레이프프루트(grapefruit)를 포함하는 시트러스 오일, 및 사과, 바나나, 배, 복숭아, 딸기, 라즈베리, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등을 포함하는 과일 에센스가 향미제로서 또한 유용하다. 향미제의 양은 원하는 관능 효과(organoleptic effect)를 포함하는 다수의 요인에 따라 좌우될 수 있다. 일반적으로, 향미제는 약 0% 내지 약 3% (w/w)의 양으로 존재할 것이다.
본 발명의 정제는, 맛을 개선하고, 연하 용이성(ease of swallowing) 및 우아한 외관을 제공하기 위하여 추가로 필름-코팅될 수 있다. 다수의 적합한 중합체성 필름-코팅 재료가 본 기술 분야에 공지되어 있다. 바람직한 필름-코팅 재료는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 HPMC, 특히 HPMC 2910 5 mPa.s이다. 하이드록시프로필셀룰로스, 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 다른 적합한 필름-형성 중합체가 또한 본 발명에 사용될 수 있다. 필름-형성 중합체 외에, 필름 코트는 가소제(예를 들어, 프로필렌 글리콜) 및 선택적으로 안료(예를 들어, 이산화티타늄)를 추가로 포함할 수 있다. 필름-코팅 현탁액은 접착 방지제로서 활석을 또한 함유할 수 있다. 즉시 방출 정제에서, 필름 코트는 작고 중량의 관점에서 총 정제 중량의 약 3% (w/w) 미만을 차지한다. 대안적으로, 장용 코팅이 또한 사용될 수 있다.
본 기술 분야에 공지된 바와 같이, 정제 블렌드는 결합제의 사용과 함께, 정제화 전에 건식-과립화되거나 습식-과립화될 수 있다. 정제화 공정 그 자체는 다른 점에서는 표준이며, 통상적인 정제 프레스(tablet press)를 사용하여, 또는 롤러 압축에 의해 성분들의 원하는 블렌드 또는 혼합물로부터 적절한 형상으로 정제를 형성함으로써 용이하게 실시된다.
화합물 A의 비정질 고체 분산체를 포함하는 정제는 또한 3D 프린팅에 의해 제조될 수 있다. 3D 프린팅을 위한 필라멘트는 10%, 20% 또는 30% w/w의 화합물 A와 함께, 본 명세서에 기재된 바와 같은 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체를 사용하여, 예를 들어 150℃에서의 고온 용융 압출에 의해 제조될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형이 또한 경질 젤라틴 또는 HPMC 캡슐로서 제시될 수 있는데, 여기서는 본 명세서에 제시된 입자가 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된다.
치료 방법 및 의학적 용도
본 명세서에 기재된 약제학적 제형은, 약제학적 제형의 사용이 이를 필요로 하는 대상체에게 필요할 때에는 언제나, 임의의 본 명세서에 개시된 투여 형태 및 계획으로 투여될 수 있거나, 당업계에서 확립된 투여 형태 및 계획에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형 및 투여 형태는 MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질병, 증후군, 질환을 치료, 호전 및/또는 예방하기 위한 방법에 유용하다.
본 발명의 일 실시 형태는 MALT1-의존성 또는 MALT1-매개 질병 또는 질환의 치료를 필요로 하는, 동물, 포유동물, 및 인간을 포함하는 대상체에서 상기 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에 기재된 약제학적 제형 또는 투여 형태의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
MALT1-의존성 또는 MALT1-매개 질병 또는 질환은 조혈 기원 암 또는 고형 종양, 예를 들어 만성 골수원성 백혈병, 골수성 백혈병, 비호지킨 림프종(NHL), NF-KB-유도 B 세포 악성종양, 및 다른 B 세포 림프종으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 제형 및 투여 형태에 의한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 암은 림프종, 백혈병, 암종, 및 육종, 예를 들어 비호지킨 림프종(NHL(B 세포 NHL을 포함함)), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막 관련 림프조직(MALT) 림프종, 변연대 림프종(MZL), T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 다발성 골수종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소림프구성 림프종(SLL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 림프아구성 T 세포 백혈병, 만성 골수원성 백혈병(CML), 유모 세포 백혈병, 급성 림프아구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역아구성 거대 세포 백혈병, 거핵아구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수성 백혈병, 적백혈병, 뇌(신경교종), 교아세포종, 유방암, 대장암/결장암, 전립선암, 비소세포 폐암 등의 폐암, 위암, 자궁내막암, 흑색종, 췌장암, 간암, 신장암, 편평 세포 암종, 난소암, 육종, 골육종, 갑상선암, 방광암, 두경부암, 고환암, 유잉 육종, 횡문근육종, 수아세포종, 신경아세포종, 자궁경부암, 신암, 요로상피암, 외음부암, 식도암, 타액선암, 비인두암, 구강암, 구강의 암, 및 GIST(위장관 간질 종양)를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
대안적인 실시 형태에서, 장애 또는 질환은 비호지킨 림프종(NHL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 변연대 림프종, 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 변형된 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 장애 또는 질환은 림프종이다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 장애 또는 질환은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)의 활성화된 B 세포 유사(ABC) 아형이다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 장애 또는 질환은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)의 배 중심 B 세포 유사(GCB) 아형이다. 본 발명의 다른 실시 형태에서, 장애 또는 질환은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)의 비-배 중심 B 세포 유사(비-GCB) 아형이다.
본 발명의 추가 실시 형태에서, 장애 또는 질환은 만성 림프구성 백혈병(CLL)이다. 다른 실시 형태에서, 장애 또는 질환은 소림프구성 림프종(SLL)이다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 림프종은 MALT 림프종이다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 장애 또는 질환은 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)이다.
또 다른 실시 형태에서, 장애 또는 질환은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 및 점막-관련 림프계 조직(MALT) 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
대안적인 실시 형태에서, 장애 또는 질환은 비호지킨 림프종(NHL)이다. 추가의 실시 형태에서, 비호지킨 림프종(NHL)은 B 세포 NHL이다.
또 다른 실시 형태에서, 장애 또는 질환은 1차 및 2차 중추 신경계 림프종, 변형된 여포성 림프종, 또는 API2-MALT1 융합 의존성 질병이다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 장애 또는 질환(암 또는 면역학적 질병(예컨대, 상기 열거된 암 중 임의의 것)은 이전 치료에 대해 재발성이거나 불응성이다.
본 발명의 다른 실시 형태에서, 장애 또는 질환은 암(예컨대, 상기 언급된 암 중 임의의 것)이고, 대상체는 브루톤 티로신 키나제 억제제(BTKi)에 의한 이전 치료를 제공받았다.
본 발명의 대안적인 실시 형태에서, 장애 또는 질환은 암(예컨대, 상기 언급된 암 중 임의의 것)이고, 대상체는 브루톤 티로신 키나제 억제제(BTKi)에 의한 이전 치료에 대해 재발성이거나 불응성이다.
특히, 본 발명의 약제학적 제형 및 투여 형태는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종(FL), 점막-관련 림프계 조직(MALT) 림프종, 변연대 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL)(17p-고갈된 CLL을 포함함), 소림프구성 림프종(SLL), 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증(WM)과 같은 질병, 증후군, 질환, 또는 장애를 치료하거나 호전시키는 데 유용하다. 특히, 본 발명의 약제학적 제형 및 투여 형태는 이브루티닙에 대한 획득 저항성(BTK, PLCγ2 또는 CARD11 돌연변이)을 갖는 종양, 이브루티닙 저항성 CLL/MCL/WM 종양 및 MALT 림프종(MALT 전좌)을 포함한, CD79A/B 또는 CARD11 돌연변이를 갖는 DLBCL 종양을 치료하거나 호전시키는 데 유용하다. 본 발명의 약제학적 제형 및 투여 형태는 또한 미만성 거대 B 세포 림프종, 활성화된 B 세포-유사 아형(ABC-DLBCL)을 치료하거나 호전시키는 데 유용하다.
본 발명의 약제학적 제형 및 투여 형태는 이전 치료에 대해 재발성이거나 불응성인 대상체의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 이전 치료는 이브루티닙과 같은 브루톤 티로신 키나제 억제제(BTKi)에 의한 치료일 수 있다. 본 발명의 약제학적 제형 및 투여 형태에 의한 치료에 적합한 환자들의 특정 코호트는 i) 이브루티닙 진행 후 CLL, MCL, 또는 WM을 갖는 재발성 및 불응성 환자; ii) 재발성 및 불응성 DLBCL 환자; iii) FL 또는 MZL과 같은 완만성 NHL을 갖는 재발성 및 불응성 환자를 포함한다.
본 발명의 약제학적 제형 및 투여 형태는 자가면역 장애 및 염증성 장애, 예를 들어 관절염, 류마티스성 관절염(RA), 건선성 관절염(PsA), 염증성 장 질병, 위염, 강직성 척추염, 궤양성 결장염, 췌장염, 크론병, 셀리악병, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 류머티스 열, 통풍, 장기이식 거부반응, 만성 동종이식 거부반응, 급성 또는 만성 이식편-대-숙주병, 아토피성 피부염을 포함하는 피부염, 피부근염, 건선, 베체트병, 포도막염, 중증 근무력증, 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 쇼그렌 증후군, 수포성 질병, 항체 매개 혈관염 증후군, 면역 복합체 혈관염, 알레르기성 장애, 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질병(COPD), 낭포성 섬유증, 폐렴, 부종, 색전증, 섬유증, 사르코이드증, 고혈압, 및 기종을 포함하는 폐 질병, 규폐증, 호흡 부전, 급성 호흡곤란 증후군, BENTA 질병, 베릴륨 중독 및 다발성 근염을 포함하지만 이로 한정되지 않는 면역학적 질병의 치료에 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 제형은 하나 이상의 다른 의약제, 더 특히 다른 항암제, 예를 들어 화학요법제, 항증식제 또는 면역조절제, 특히 BTK 억제제, 예컨대 이브루티닙, AC0058(ACEA Therapeutics, Inc.), AS-0871, AS-1763, AS-550(Carna Biosciences, Inc.), BIIB068, BIIB091(Biogen, Inc.), BMS-986142(Bristol-Myers Squibb Company), 자누브루티닙, 아칼라브루티닙, CG-806(Aptose Biosciences Inc.), CGI1746(Gilead Sciences), CX-1440(Huadong Medicine Co., Ltd.), DTRMWXHS-12(Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd.), 에보브루티닙, GDC-0834(Roche Holding AG), HCI-1401(Elevar Therapeutics, Inc.), ICP-022(InnoCare), LOU064(Novartis AG), LOXO-305(Eli Lilly and Company), LY3337641(Eli Lilly and Company), M7583(Merck KGaA), MK-1026(ArQule, Inc.), NRX0492(Nurix Therapeutics, Inc.), PRN1008, PRN473(Principia Biopharma, Inc.), RG7845(Roche Holding AG), RN486(Roche Holding AG), SAR442168(Sanofi), SN1011(SinoMab BioScience Limited), 세페브루티닙, TAK020(Takeda Pharmaceutical Company Limited), TG-1701, TG-1702(TG Therapeutics, Inc.), 티라브루티닙, TP-4207(Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.), 베카브루티닙과 병용하여 사용되거나; 또는 암 요법에서의 애쥬번트, 예를 들어 면역억제제 또는 항염증제와 병용하여 사용될 수 있다.
본 발명의 범위 내에 여전히 속하면서 본 발명의 전술한 실시 형태에 대한 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 본 명세서에 개시된 각각의 특징은 달리 언급되지 않는 한 동일하거나, 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 대안적인 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 언급되지 않는 한, 개시된 각각의 특징은 일반적인 일련의 동등하거나 유사한 특징들의 단지 한 예일 뿐이다.
상기에 나타낸 실시 형태들의 모든 가능한 조합이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.
이제 하기의 실시예를 참조하며, 이는 본 발명을 비제한적인 방식으로 예시한다.
실시예
실시예 1: 결정질 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-
N
-[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일]-1
H
-피라졸-4-카르복스아미드(화합물 A) 수화물 형태 I의 제조
국제 특허 출원 공개 WO 2018/119036호의 실시예 158에 기재된 바와 같은 합성 방법과 유사하게 화합물 A 수화물 형태 I을 제조하였다. 이 방법에 의해 제조된 화합물은 수화물 결정질 형태인 것으로 확인되었다. 결정질 수화물을 XRPD에 의해 특성화하였다. 표 1은 XPRD에 대한 피크 목록 및 상대 강도를 제공한다.
[표 1]
실시예 2: 결정질 화합물 A 1수화물 형태 III(시드 재료)의 제조
실시예 1에 의해 얻어진 대략 200 mg의 화합물 A 수화물 형태 I을 400 내지 800 μL의 에틸 아세테이트 또는 아이소프로필 아세테이트 중 어느 하나에 첨가하고, 생성된 현탁액을 60℃에서 5일 동안 교반하였다. 이어서, 침전물을 여과하고, 50℃에서 24시간 동안 진공 하에서 건조시켜 화합물 A의 결정질 1수화물 형태 I을 얻었다.
실시예 3: 결정질 화합물 A 1수화물 형태 III의 제조
국제 특허 출원 공개 WO 2018/119036호의 실시예 158에 기재된 바와 같은 합성 방법과 유사한 절차에 의해 얻어진 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드(100 g)를 에탄올(150 내지 170 mL) 및 에틸 아세테이트(80 내지 100 mL)와 함께 플라스크(R1)에 장입하였다. 얻어진 혼합물을 40 내지 50℃로 가열하고, 0.5 내지 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(4 내지 7 mL)을 첨가하고, 물 함량을 카를 피셔 적정(Karl Fischer titration)에 의해 측정하였다. R1의 내용물을 40 내지 55℃로 가온하고, 40 내지 55℃로 예열된 두 번째 플라스크(R2) 내로 여과하였다. R1을 40 내지 50℃에서 에틸 아세테이트(80 내지 100 mL)로 헹구고, 내용물을 R2 내로 여과하였다. n-헵탄(340 내지 410 mL)을 40 내지 55℃로 유지하면서 약 20 내지 40분만에 R2에 장입하였다. 얻어진 용액에 1.9 내지 2.1 g의 화합물 A의 결정질 1수화물을 시딩하고, 얻어진 혼합물을 40 내지 55℃에서 4 내지 8시간 동안 교반하였다. n-헵탄(680 내지 750 mL)을 40 내지 55℃로 유지하면서 10 내지 15시간만에 첨가하고; 얻어진 혼합물을 40 내지 55℃에서 추가 2 내지 5시간 동안 교반하고, 이어서 그것을 7 내지 13시간 동안 20 내지 25℃까지 냉각시켰다. 현탁액을 20 내지 25℃에서 12 내지 18시간 동안 교반하고, 이어서 그것을 여과하고, n-헵탄(180 내지 250 mL)으로 세척하였다. 45 내지 55℃에서 15 내지 22시간 동안 진공 하에서 건조시킨 후에, 결정질 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 1수화물 형태 III을 80% 수율로 얻었다.
실시예 4: 결정질 화합물 A 1수화물 형태 III의 제조
국제 특허 출원 공개 WO 2018/119036호의 실시예 158에 기재된 바와 같은 합성 방법과 유사한 절차에 의해 얻어진 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 1수화물(25 g)을 물(2.5 내지 4.5 mL) 및 아이소프로필 알코올(IPA)(100 mL)과 함께 플라스크(R1)에 장입하였다. 얻어진 혼합물을 50℃로 가열하고, 0.5 내지 2시간 동안 교반하였다. n-헵탄(125 mL)을 R1에 장입하였다. 얻어진 용액에 500 mg의 화합물 A의 결정질 1수화물을 시딩하고, 얻어진 혼합물을 50℃에서 72시간 동안 교반하였다. n-헵탄(275 mL)을 50℃로 유지하면서 12시간만에 첨가하고; 얻어진 혼합물을 50℃에서 추가 58시간 동안 교반하고, 이어서 그것을 2시간 동안 20 내지 25℃까지 냉각시켰다. 현탁액을 20 내지 25℃에서 94시간 동안 교반하고, 이어서 그것을 여과하고, n-헵탄(100 mL)으로 세척하였다. 50℃에서 24시간 동안 진공 하에서 건조시킨 후에, 결정질 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드 1수화물을 90% 수율로 얻었다.
결정질 1수화물 형태 III을 XRPD에 의해 특성화하였다. 표 2는 XPRD에 대한 피크 목록 및 상대 강도를 제공한다.
[표 2]
실시예 5: 용매 증발에 의한 화합물 A의 비정질 고체 분산체의 제조
화합물 A 및 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체의 7개의 상이한 비정질 고체 분산체를 용매 증발 방법에 의해 96웰 플레이트에서 제조하였다. 7개의 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 다음과 같았다:
●
Eudragit L100-55 (폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1 : 1);
●
HPMCAS (Dow) (하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트 Affinisol™ 716);
●
HPMCAS (Dow) (하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트 Affinisol™ 912);
●
HPMCAS (Dow) (하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트 Affinisol™ 126);
●
HPMC E5 (하이드록시프로필 메틸셀룰로스 / 하이프로멜로스 / HPMC 2910, 5 mPa.s);
●
PVP VA64 (폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 / 코포비돈 / Kollidon VA64);
●
HPMC E5 / SLS (소듐 라우릴 설페이트 / 소듐 도데실 설페이트 / SDS).
출발 물질인 화합물 A(결정질 1수화물 형태 III) 및 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체를 둘 모두 다이클로로메탄과 메탄올(50/50, v/v) 또는 에탄올의 혼합물 중에 용해시켰다. 자동화 액체 취급 워크스테이션(Hamilton Microlab STAR Plus)을 사용하여 혼합물을 제조하였다. 분배 후에, 유기 용매의 급속 증발에 의해 비정질 약물-중합체 필름을 생성하였다. 이는 70℃ 및 200 mbar로 설정된 진공 오븐을 사용하여 1시간 동안 감압 하에서의 증발에 의해 달성되었다. 생성된 필름(각 제형마다 12개의 반복시험물)을 냉각시키고, 이후에 교차-편파된 이미징(cross-polarized imaging)에 의해 물리적 안정성 평가를 수행하였다. 참조로서, 화합물 A 단독 컨셉을 본 연구에 포함시켰다. 안정성 평가의 수행 시에, 참조 플레이트를 유사한 방식으로 제조하였다. 이들 필름은 화합물 A를 함유하지 않고, 단지 상응하는 중합체만을 함유하였다.
실시예 6: 실시예 5에 따른 용매 증발에 의해 제조된, 화합물 A의 비정질 고체 분산체의 물리적 안정성 검정
필름을 그들의 물리적 안정성에 대해 평가하였다. 40℃/75% 상대 습도(RH)에서 4주 동안 필름에 스트레스를 가함으로써 이것을 행하였다. 스트레스를 가하기 전(t0)에 그리고 스트레스를 가하고 나서 4주 후(t1)에 교차-편파된 이미징에 의해 결정성 평가를 수행하였다. 필름 캐스팅 후(t0)에 또는 40℃/75% RH에서 4주 저장 후(t1)에, 모든 화합물 A/중합체 비에 대해 결정질 물질은 검출되지 않았다.
실시예 7: 실시예 5에 따른 용매 증발에 의해 제조된, 화합물 A의 비정질 고체 분산체의 용해 연구
시험관내, 2-상(SGF/FaSSIF) 소형화된 용해를 수행하였으며, 여기서는 용해된 화합물 A의 양을 시간의 함수로서 모니터링하였다. 용해 검정을 시작하기 전에, 필름을 실온에서 1일 동안 저장하였다. 그렇게 함으로써, 잔류 용매의 대부분이 증발되었다. 실제의 용해 실험을 샘플링 및 샘플 제조 둘 모두를 위하여 Hamilton STAR Plus 액체 취급 플랫폼을 사용하여 96개의 1 mL 유리 바이알에서 수행하였다. 필름에 용해 매질을 첨가하기 전에, 매질을 37℃로 예열하는 데 대략 60분의 평형 시간이 필요하였다. 평형 후에, 300 μL의 예열된 SGF(37℃, pH 1.3)를 비정질 고체 분산체에 첨가하였다. SGF 중에서 15분간 인큐베이션 후에, 600 μL의 예열된 농축된 FaSSIF(37℃, pH 10.5)를 샘플에 첨가하였다. SGF에 대한 이러한 농축된 FaSSIF의 첨가는 1상 용해 연구에 사용되는 전형적인 FaSSIF 매질(pH 6.5)과 유사한 조성을 갖는 매질을 생성하였다. 미리 결정된 시간 간격으로, 용해 매질로부터 분취물을 인출하고, 0.45 μm GHP 막 필터를 통해 여과하였다. 후속으로, 여과된 용액을 N-메틸피롤리돈(NMP)으로 정량적으로 희석시켜(10x) 가능한 침전을 방지하였다. 용해된 화합물 A의 양을 UPLC에 의해 결정하였다. 필름을 전체 검정에 걸쳐 37℃에서 인큐베이션하였다. 실험을 2회 반복하여 수행하였다.
도 6 내지 도 8은 SGF-FaSSIF 중에서의 용해 프로파일을 나타낸다. 순수한(neat) 비정질 화합물 A 참조의 경우, 필름에 존재하는 화합물 A의 총량의 30% 내지 40%의 초기 방출이 측정되었다(60 내지 80 ㎍/mL). 대부분의 중합체는 순수한 비정질 화합물 A와 유사한 용해 거동을 나타내었다. SLS와 조합된 Eudragit L100-55 및 HPMC만이 초기 용해 속도를 증가시키고 2시간 후에 약간 더 높은 방출을 제공하는 것으로 보였다. 모든 화합물 A/중합체 비(1/3, 1/1 및 2/1)에 대한 관찰은 유사하였다.
실시예 8: 분무-건조에 의한 화합물 A의 비정질 고체 분산체의 제조
총 6개의 프로토타입 화합물 A 분무-건조된 분산체 제형을 100 ㎏/hr의 건조 가스 용량을 갖는 변형된 제약용 분무 건조기 상에서 제조하였다. 이 유닛은 제조자에 의해 열거된 공칭 가스 유량 범위를 초과할 수 있었으며, 건조 챔버 내부에서의 입자 체류 시간을 연장시키기 위한 6' 챔버 연장부를 구비할 수 있었다. 화합물 A 1수화물 결정질 형태 III을 포함한 고체 출발 물질을 적합한 분무 용매 중에 용해시키고, 작은 오리피스 노즐을 통해 고압에서 무화(atomize)하여 작은 액적을 생성하였으며, 이것을 고온 질소 가스를 사용하여 급속 건조시켰다. 생성된 입자를 6" 직경 사이클론을 사용하여 수집 용기 내로 수집하고, 이어서 대류 트레이 건조기 내에 넣어서 분무 건조 공정으로부터 남아 있는 잔류 용매를 제거하였다.
제형은 활성제 함량이 33.3 내지 66.7 중량% 고형물로 다양하였으며, 셀룰로스성 분산 중합체는 HPMCAS 또는 HPMC-E5 중 하나였다. 분무 용매는 중합체 유형에 기초하여 달라졌는데, 그 이유는, HPMC-E5는 주로 아세톤 용매 중에 용해되는 데 대략 20%의 물을 필요로 하였기 때문이다. 분무 고형물 함량은 동일한 제형 내의 활성제 로딩률들 사이의 입자 크기를 매칭시키려는 시도에서 용액 점도 데이터에 기초하여 6.7 내지 12.7 중량%로 달라졌다. 고형물 로딩률에 기초한 조정 하에서(고형물 로딩률이 높을수록 동일한 액적 크기에서 더 큰 입자로 이어짐) 르페브레(Lefebvre) 액적 크기 모델을 먼저 고려함으로써 이러한 결정을 수행하였다.
[표 3]
표 3 및 표 4에서의 화합물 A의 백분율 및 고형물 함량은 1수화물 형태 III에 대해 제공되어 있다. 당업자는 1.0386 수화물 보정 계수를 사용하여, 화합물 A에 대한 양을 보정할 것이다.
실시예 9: 실시예 8에 따라 제조된 그대로의 비정질 분무-건조된 분산체의 입자 크기 분포 분석
AeroS 분산 유닛을 사용하는 Malvern Mastersizer 3000을 사용하여 입자 크기 분포 분석을 수행하였다. 프라운호퍼 근사(Fraunhofer approximation)를 사용하는 모든 측정에 대해 3 bar의 분산 공기 압력(dispersive air pressure)을 사용하였다.
[표 5]
pH 2 위 매질(0.01N HCl), pH 6.5 인산염 완충 식염수(PBS), 0.0%, 0.5% 및 1.0% 모의 장액(SIF) 담즙염 미셀을 함유하는 장 매질 중에서 90분 및 24시간 시점에서 용해도를 평가하였다. 샘플을 2.5 mg/mL로 투입하고, 37℃의 웜 박스(warm box) 내의 락커 테이블 상에 놓았으며, 이것은 시험의 지속시간에 걸쳐 샘플을 온화하게 교반하였다. 초원심분리 후, 약물 농도를 HPLC로 측정하였다.
[표 6]
도 5에는, 33.3/66.7 화합물 A/HPMCAS-LG SDD(로트 번호 BREC-2326-004A)에 대한 생체관련 매질 중에서의 비정질 용해도가 나타나 있다.
실시예 11: 실시예 8에 따라 제조된 그대로의 화합물 A/HPMCAS-LG 비정질 SDD(1:2, 1:1, 및 2:1), 및 화합물 A/HPMC-E5 비정질 SDD(1:2, 1:1, 및 2:1)의 용해 성능
용해 속도는 HPMCAS-LG 비정질 SDD 중의 약물 로딩률이 증가함에 따라 감소한다(도 9). 과포화의 지속이라는 관점에서, 3개의 모든 HPMCAS-LG 비정질 SDD는 이 시험의 90분 이내에서 동등하다. 초원심분리 샘플은 3개의 모든 HPMCAS-LG 비정질 SDD에 대해 90분 시점에서 약 110 ㎍/mL의 지속 약물 농도를 확인시켜 준다.
용해 속도는 HPMC E5 비정질 SDD에 대해 활성제 로딩률과 비교적 무관하다(도 10). HPMC E5 SDD는 HPMCAS-LG 비정질 SDD 대비 약간 더 낮은 수준의 과포화를 제공하며(89 내지 94 vs. 106 내지 110 ㎍/mL), 이때 과포화는 90분간의 시험 기간 내내 지속된다.
Pion UV-프로브 용해 장치를 사용하여 비-싱크 용해 시험을 수행하여 6개의 화합물 A 비정질 SDD에 대한 상대 성능을 결정하였다. 초원심분리 샘플을 또한 10분 및 90분 시점에서 수집하고, HPLC로 분석하여 이들 시점에서의 용해된 약물의 실제 농도를 확인하였다.
[표 7]
10 mL 눈금 실린더 내에 담긴 분말 층(bed)을 반복적으로 탭핑함으로써 분말 벌크 밀도 및 탭 밀도를 측정하였다. 벌크 밀도 및 탭 밀도 결과가 도 11에 나타나 있으며, 아울러 유동성 측정기준(카르 지수(Carr index) 및 하우스너 비(Hausner ratio))을 포함한 결과를 나타낸 표가 표 9에 제공되어 있다.
[표 9]
HPMCAS-LG 비정질 SDD에 대한 Tg vs. RH 결과(도 18 및 표 10)는 Tg가 건조 조건 하에서 111 내지 119℃의 범위이고, 75% RH에서 52 내지 59℃까지 저하됨을 나타낸다. 건조 Tg 및 습윤 Tg 둘 모두는 약물 로딩률이 증가함에 따라 증가한다. 도 19 및 표 11에서의 결과는, HPMCAS-LG 비정질 SDD에 비하여, HPMC E5 비정질 SDD는 건조 조건 하에서는 더 높은 Tg(129℃)를 가지며, 75% RH에서는 유사한 Tg(49℃ 내지 60℃)를 가짐을 나타낸다. 종합하면, 이들 데이터는, 가장 엄격한 저장 조건(40℃/75 RH)에서 Tg가 40℃보다 더 높으며, 이에 따라 낮은 재결정화 위험을 나타내며, 그럼으로써 이는 최적의 물리적 안정성을 입증한다는 것을 보여준다.
[표 10]
효력은 하기의 세부사항으로 HPLC 방법을 사용하여 측정하였다.
기기: Agilent 1200 HPLC
컬럼: Agilent Poroshell 120 EC-C18, 3 x 50 mm, 2.7 μm
컬럼 온도: 30℃
오토샘플러 온도: 주위 온도
이동상 A: 95/5 10 mM 암모늄 아세테이트(aq)/ACN
이동상 B: ACN
유량: 1.0 mL/분
전개 시간: 6분
작업 농도: 0.25 mgA/mL
샘플 희석제: 7/3, ACN/물
주입 부피: 10 μL
검출: 250 nm
측정된 효력은 하기와 같았다:
실시예 15: 화합물 A의 비정질 고체 분산체를 30% 로딩률로 함유하는, 6개의 100 mg의 코팅되지 않은 정제의 조성
분무 건조된 분말은 화합물 A 및 중합체(HPMCAS-LG 또는 HPMC E5)를 상기 표에 나타낸 바와 같은 비로 함유한다. 상기 6개의 코팅되지 않은 정제 내의 화합물 A를 포함하는 이러한 분무 건조된 분말은 실시예 8에 따라 제조하였다.
실시예 16: 화합물 A 당량으로 100 mg의 경구용 필름-코팅된 정제의 조성
코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink의 정성적 조성
현탁액이 얻어질 때까지 코팅 분말을 정제수 중에 분산시킴으로써 코팅 현탁액을 제조하였다. 코어 정제를 적합한 코팅 팬에 옮겼다. 이어서, 코팅 용액을 필름 코팅 기법을 사용하여 코어 정제 상에 분무하였다. 분무 후에, 필름 코팅된 정제를 동일한 코팅 팬에서 건조시켰다. 코팅된 정제를 수집하고, 적합한 용기에 포장하였다.
실시예 17: Buchi 방법에 의한 순수한 비정질 형태의 화합물 A(중합체가 없는 상태)의 제조
먼저, 20 g의 화합물 A(수화물 형태 III)를 칭량하고, 교반 하에서 180 g의 순수한 아세톤에 첨가하고, 완전 용해될 때까지 교반함으로써 10 중량% 화합물 A의 용액을 제조하였다. 이어서, 이 용액을 Buchi 분무 건조기로 분무 건조하고, 하기 표의 작업 조건을 사용하여 진공 트레이 건조기 내에서 후건조하였다. 분무 건조된 화합물 A는 XRPD에 의해 비정질인 것으로 확인되었으며, 유리 전이 온도가 132℃인 것으로 측정되었다.
실시예 18: 화합물 A의 3개의 비정질 분무-건조된 분산체를 갖는 4개의 캡슐 및 비정질 화합물 A를 갖는 1개의 캡슐의 조성
화합물 A의 양을 화합물 A의 무수 형태를 기준으로 계산하였다.
실시예 19: 화합물 A의 제조된 비정질 제형의 안정성 결과
화합물 A의 제조된 제형의 안정성을 표준 조건 및 가속 조건에서 XRD에 의해 측정하였으며, 이는 화합물 - 단독으로의 화합물 또는 중합체와 조합된 화합물 - 의 모든 제조된 제형은 비정질임을 보여준다.
순수한 API: 활성 약제학적 성분, 이는 화합물 A임
HPMCAS MG: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd로부터 입수됨
EL-100-55: Eudragit® L 100-55
1M: 1개월
2M: 2개월
6M: 6개월
amorph.: 비정질
실시예 20: 화합물 A의 비정질 고체 분산체를 30% 로딩률로 함유하는, 65 및 80 mg의 코팅되지 않은 정제의 조성
실시예 21: 화합물 A 당량으로 65 mg의 경구용 필름-코팅된 정제의 조성
실시예 22: 화합물 A 당량으로 80 mg의 경구용 필름-코팅된 정제의 조성
현탁액이 얻어질 때까지 코팅 분말을 정제수 중에 분산시킴으로써 코팅 현탁액을 제조하였다. 코어 정제를 적합한 코팅 팬에 옮겼다. 이어서, 코팅 용액을 필름 코팅 기법을 사용하여 코어 정제 상에 분무하였다. 분무 후에, 필름 코팅된 정제를 동일한 코팅 팬에서 건조시켰다. 코팅된 정제를 수집하고, 적합한 용기에 포장하였다.
실시예 23: 건강한 참가자에서의 예비 PK 결과
도 21은 건강한 참가자에서의 예비 PK 결과를 나타낸다. 날짜는 또한 하기 표에 요약되어 있다.
'PE'는 점 추정치(point estimate)를 의미함
'90% CI'는 90% 신뢰 구간을 의미함
치료제 A(참조 캡슐): 2 x 50 mg LFHG PEG1500 캡슐(국제 특허 출원 공개 WO2020/169738호에 기재된 바와 같음)로서 공급된 100 mg의 화합물 A; 공복 상태(N=10)
치료제 B(시험물): 1개의 100 mg의 코팅되지 않은 ASD 정제(실시예 15에 기재된 바와 같은 화합물 A/HPMCAS-LG 비 1/2)로서 공급된 100 mg의 화합물 A; 공복 상태(N=10)
치료제 C(시험물): 1개의 100 mg의 코팅되지 않은 ASD 정제(실시예 15에 기재된 바와 같은 화합물 A/HPMCAS-LG 비 1/1)로서 공급된 100 mg의 화합물 A; 공복 상태(N=10)
치료제 D(시험물): 1개의 100 mg LFHG PEG1500 캡슐(국제 특허 출원 공개 WO2020/169738호에 기재된 바와 같음)로서 공급된 100 mg의 화합물 A; 공복 상태(N=10)
LFHG는 액체 충전된 경질 젤라틴 캡슐을 의미함
데이터에 기초하여, ASD 정제는 LFHG PEG1500 캡슐보다 더 높은 생체이용률을 갖는다. ASD 정제는 PEG1500-기반 캡슐보다 더 높은 노출을 갖는다.
Claims (39)
- 비정질 형태(amorphous form) 또는 비결정질 상(non-crystalline phase)의 단리된 1-(1-옥소-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-5-일)-5-(트라이플루오로메틸)-N-[2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일]-1H-피라졸-4-카르복스아미드(화합물 A) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태로서,
상기 비정질 형태 또는 비결정질 상의 화합물 A는 임의의 결정질 형태의 화합물 A에 대해 90% w/w 초과, 바람직하게는 적어도 95% w/w의 중량 백분율로 존재하는, 비정질 형태 또는 비결정질 상의 단리된 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태. - 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태 및 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 비정질 고체 분산체.
- 제2항에 있어서, 상기 (화합물 A) : (경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체)의 중량 대 중량 비는 5 : 1 내지 1 : 5의 범위이고; 바람직하게는 5 : 1, 4 : 1, 3 : 1, 2: 1, 1 : 1, 1 : 2, 1 : 3, 1 : 4, 및 1 : 5의 비인, 비정질 고체 분산체.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는, 20℃에서 용해될 때 겉보기 점도가 1 내지 5000 mPa.s, 1 내지 500 mPa.s, 또는 1 내지 100 mPa.s인 분무-건조에 사용되는 중합체이거나; 또는 상기 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 유기 용매 중에서의 겉보기 점도가 1 내지 5000 mPa·s, 1 내지 500 mPa·s, 또는 1 내지 100 mPa이거나; 또는 상기 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 고온 용융 압출(Hot Melt Extrusion)에 사용되는 중합체이고, 용융된 중합체는 겉보기 점도가 1 내지 1,000,000 Pa·s, 100 내지 100,000 Pa·s, 또는 500 내지 10,000 Pa·s인, 비정질 고체 분산체.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 하기를 포함하는 군으로부터 선택되는, 비정질 고체 분산체:
- 알킬셀룰로스, 예컨대 메틸셀룰로스;
- 하이드록시알킬셀룰로스, 예컨대 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시부틸셀룰로스;
- 하이드록시알킬 알킬셀룰로스, 예컨대 하이드록시에틸 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스;
- 카르복시알킬셀룰로스, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스;
- 카르복시알킬셀룰로스, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스의 알칼리 금속 염;
- 카르복시알킬알킬셀룰로스, 예컨대 카르복시메틸에틸셀룰로스;
- 카르복시알킬셀룰로스 에스테르;
- 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP);
- 키틴 유도체, 예컨대 키토산;
- 다당류, 예컨대 전분, 펙틴(소듐 카르복시메틸아밀로펙틴), 사이클로덱스트린 또는 이의 유도체, 카라기난, 갈락토만난, 트래거캔스, 한천-한천, 아라비아 검, 구아 검 및 잔탄 검;
- 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 및 이들의 염;
- 폴리메타크릴산, 폴리메타크릴레이트, 이들의 염 및 에스테르, 메타크릴레이트 공중합체;
- 폴리비닐알코올(PVA), PVA의 공중합체(예를 들어, Kollicoat® IR), 크로스포비돈(PVP-CL), 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아세테이트 공중합체(PVP-PVA);
- 폴리알킬렌 옥사이드, 예컨대 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체;
- 1500 내지 20000 범위의 분자량, 특히 4000 내지 6000의 MW를 갖는 에틸렌 옥사이드의 중합체 또는 폴리에틸렌 글리콜;
- 2500 내지 3000000 범위의 MW를 갖는 폴리비닐피롤리돈(PVP);
- Gelita® Collagel; 또는
- 이들의 임의의 조합;
- 및 선택적으로 표면-활성 담체. - 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 HPMCAS, HPMC E5, Eudragit® E, Eudragit® L, PVP VA64, 이들의 임의의 조합이고, 상기 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체 또는 이들의 조합은 선택적으로 소듐 라우릴 설페이트(SLS)와 혼합되는, 비정질 고체 분산체.
- 제6항에 있어서, 상기 HPMCAS는 HPMCAS-LG, HPMCAS-MG, HPMCAS-HG, HPMCAS-LF, HPMCAS-MF, HPMCAS-HF, HPMCAS-LMP, HPMCAS-MMP, HPMCAS-HMP, Affinisol™ HPMCAS 716, Affinisol™ HPMCAS 912, 또는 Affinisol™ HPMCAS 126인, 비정질 고체 분산체.
- 제6항에 있어서, 상기 Eudragit® L은 Eudragit® L 100-55인, 비정질 고체 분산체.
- 제6항에 있어서, 상기 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체는 표면-활성 담체, 바람직하게는 SLS와 혼합된 HPMC E5인, 비정질 고체 분산체.
- 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항의 비정질 고체 분산체를 포함하는 입자.
- 제10항에 있어서, 상기 입자는 정적 광산란 기기에 의해 측정될 때, 부피 가중 입자 크기 분포 Dv50이 약 20 μm 내지 약 90 μm, 바람직하게는 약 25 μm 내지 약 80 μm, 더 바람직하게는 약 25 μm 내지 약 65 μm인, 입자.
- 제10항에 있어서, 상기 입자는 부피 가중 입자 크기 분포 Dv10이 약 1 μm 내지 약 15 μm이고; 부피 가중 입자 크기 분포 Dv90이 약 40 μm 내지 약 200 μm인, 입자.
- 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 입자.
- 제1항의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함하는 입자.
- 제14항에 있어서, 상기 입자는 정적 광산란 기기에 의해 측정될 때, 부피 가중 입자 크기 분포 Dv50이 약 1 μm 내지 약 100 μm, 바람직하게는 약 5 μm 내지 약 80 μm, 더 바람직하게는 약 25 μm 내지 약 75 μm인, 입자.
- 제14항에 있어서, 상기 입자는 부피 가중 입자 크기 분포 Dv10이 약 0.1 μm 내지 약 15 μm이고; 부피 가중 입자 크기 분포 Dv90이 약 3 μm 내지 약 250 μm인, 입자.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는, 입자.
- 약제학적 조성물로서,
약제학적으로 허용되는 담체; 및 (i) 치료적 유효량의 제1항의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태; (ii) 치료적 유효량의 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 비정질 고체 분산체; (iii) 치료적 유효량의 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 입자; 또는 (iv) 치료적 유효량의 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 입자를 포함하는, 약제학적 조성물. - 제18항에 있어서, 상기 조성물은 고체 경구 투여 형태인, 약제학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 샤세(sachet), 알약, 로젠지(lozenge), 당의정, 캡슐, 샤세, 또는 트로키(troche)인, 약제학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 조성물은 하기 조성을 갖는 코어 정제인, 약제학적 조성물:
(여기서, 중합체 X는 HPMCAS-LG 또는 HPMC E5이고;
코어 정제는 선택적으로 코팅되고, 바람직하게는 코팅 분말 Opadry II 85F250050 Pink로 코팅됨). - 제20항에 있어서, 상기 조성물은 정제이고, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 붕해제, 활택제, 윤활제, 희석제, 선택적으로 습윤제, 선택적으로 결합제, 및 선택적으로 코팅 재료를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 상기 조성물은 캡슐 또는 샤세이며, 이들은 선택적으로 희석제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항의 비정질 고체 분산체의 제조 공정으로서,
a) 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체와 블렌딩하는 단계;
b) 상기 블렌드를 20 내지 300℃ 범위의 온도에서 압출하는 단계를 포함하는, 공정. - 제24항에 있어서, 입자를 제조하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 공정은
c) 상기 압출물을 그라인딩하는 단계, 및
d) 선택적으로 상기 입자를 체분리(sieving)하는 단계를 추가로 포함하는, 공정. - 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항의 비정질 고체 분산체의 제조 공정으로서,
a) 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체 및 적합한 용매와 블렌딩하는 단계;
b) 상기 블렌드를 분무-건조하는 단계를 포함하는, 공정. - 제26항에 있어서, 상기 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소-프로판올, 및 부탄올로부터 선택되는 알코올; 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 및 메틸 아이소-부틸 케톤으로부터 선택되는 케톤; 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트로부터 선택되는 에스테르; 아세토니트릴; 다이클로로메탄; 톨루엔; 1,1,1-트라이클로로에탄; 다이메틸 아세트아미드; 다이메틸설폭사이드; 이들의 조합; 메탄올과 다이클로로메탄의 60:40 (w:w) 또는 50:50 (w:w) 혼합물; 및 아세톤과 물의 80:20 (w:w) 혼합물로부터 선택되는, 공정.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태 및 적합한 용매의 혼합물을 분무-건조하는 단계를 포함하는, 공정.
- 제17항에 있어서, 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태 및 적합한 용매의 혼합물을 약제학적으로 허용되는 비드의 표면 상에 분무-건조하는 단계를 포함하는, 공정.
- 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 적합한 용매는 제27항에 정의된 바와 같은, 공정.
- 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 또는 캡슐을 제조하는 단계를 추가로 포함하며, 상기 공정은 치료적 유효량의 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항으로부터 얻어진 물질을 약제학적으로 허용되는 부형제와 블렌딩하는 단계; 및 상기 블렌드를 압축하여 정제를 형성하거나 상기 블렌드를 캡슐 내로 충전하는 단계를 추가로 포함하는, 공정.
- 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비정질 고체 분산체는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태 및 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체를 포함하는 혼합물을 용융-압출함으로써 얻어질 수 있는, 비정질 고체 분산체.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 입자는 제32항의 비정질 고체 분산체를 그라인딩하고, 선택적으로, 얻어진 입자를 체분리함으로써 얻어질 수 있는, 입자.
- 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항의 비정질 고체 분산체에 있어서, 또는 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항의 입자에 있어서, 상기 비정질 고체 분산체 또는 입자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태, 경구용으로 약제학적으로 허용되는 중합체, 및 적합한 용매를 포함하는 혼합물을 분무-건조함으로써 얻어질 수 있는, 비정질 고체 분산체 또는 입자.
- 제1항의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태에 있어서, 또는 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항의 입자에 있어서, 상기 화합물 A 또는 입자는 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태 및 적합한 용매를 포함하는 혼합물을 분무-건조함으로써 얻어질 수 있는, 화합물 A 또는 입자.
- 제35항에 있어서, 상기 혼합물은 약제학적으로 허용되는 비드의 표면 상에 분무-건조되는, 상기에 따라 얻어질 수 있는, 화합물 A 또는 입자.
- MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질병, 증후군, 질환, 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 질병, 증후군, 질환, 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태, 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항의 비정질 고체 분산체, 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항의 입자, 또는 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항의 입자.
- MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질병, 증후군, 질환, 또는 장애를 치료하는 방법으로서,
상기 질병, 증후군, 질환, 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 (i) 제1항의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태; (ii) 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항의 비정질 고체 분산체; (iii) 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항의 입자; 또는 (iv) 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항의 입자를 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - MALT1의 억제에 의해 영향을 받는 질병, 증후군, 질환, 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, (i) 제1항의 화합물 A 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태, (ii) 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항의 비정질 고체 분산체, (iii) 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항의 입자, 또는 (iv) 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항의 입자의 용도.
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