KR20230028502A - 폐 비결핵성 마이코박테리아 감염을 치료하기 위한 삼중 항생제 고정-용량 조합 제품, 투여 요법, 방법 및 키트 - Google Patents
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Abstract
경구 전달을 위해 제제화된 고정-용량 조합 약물 제품은 고정된 158.3 mg 용량의 클래리트로마이신, 고정된 13.3 mg 용량의 클로파지민 및 고정된 40.0 mg 용량의 리파부틴을 포함한다. 고정-용량 조합 약물 제품은 필요로 하는 대상자에서 폐 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 질병을 치료하는 데 사용하기 위해 충분히 설계된다. MAC 폐 감염을 갖는 인간에서 MAC 질병을 치료하는 방법으로서, 약 475 mg의 클래리트로마이신, 약 40 mg의 클로파지민 및 약 120 mg의 리파부틴을 1일 2회 경구 투여하는 것을 포함하는 방법. MAC 폐 감염을 갖는 개인에서 폐 MAC 질병을 치료하기 위한 키트는, 고정 용량 조합 약물 제품의 공급물 - 여기서 각각의 고정-용량 복합 약물 제품은 고정된 158.3 mg 용량의 클래리트로마이신, 고정된 13.3 mg 용량의 클로파지민 및 고정된 40.0 mg 용량의 리파부틴을 포함함 -; 및 사용 지침을 포함한다.
Description
마이코박테리움 속의 유기체는 환경에 널리 분포되어 있으며 수도관 및 식수 탱크에서 생물막을 형성하는 것을 볼 수 있다. 일부 마이코박테리아 종은 독성이 강하고 기침과 흡입 또는 직접 접촉을 통해 숙주에서 숙주로 전파되어 나병(M. leprae) 또는 결핵(M. tuberculosis)을 유발할 수 있다. 다른 마이코박테리아 종은 훨씬 독성이 적으며 총칭하여 비결핵성 마이코박테리아(NTM)라고 한다. NTM은 독성이 덜하지만, 특정 상황에서 면역 체계가 약하거나 특정 생리(예: 기관지확장증)가 있는 숙주를 감염시킬 수 있다. 이러한 숙주 감염은 두 가지 다른 경로로 발생할 수 있다. 하나는 위장관 경로이며, 이로부터 박테리아가 림프절 감염을 확산하거나/하고 유발시킬 수 있다. 다른 하나는 호흡 경로이며, 이에 의해 박테리아가 만성 폐 병태(기관지확장증, 폐기종, 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질병)를 가진 개인에게 감염을 일으킨다. 후자의 감염 경로는 기저 폐 질병을 갖는 개인에서 일반적이며, 폐 감염은 생물막의 형성과 관련이 있다(문헌[Carter G, et al, AAC 48:4907, 2004]; 문헌[Yamazaki Y, et al Cell Microbiol, 8: 808. 2006]). NTM은 공중 보건에 심각한 위협을 가할 가능성이 있는 미국 식품의약국(FDA)의 "인정 병원체(qualifying pathogen)" 목록에 있다. 기관에서 발행한 이 최종 규칙은 FDASIA(Food and Drug Administration Safety and Innovation Act)의 GAIN(Generating Antibiotic Incentives Now) 제목의 조항을 구현한다.
NTM 폐 질병은 종종 진행성 염증 및 폐 손상을 유발할 수 있는 만성 병태이며 기관지확장증 및 공동 질병을 특징으로 한다. NTM 감염은 종종 의료 관리를 위해 장기간의 입원을 필요로 한다. 치료는 일반적으로 특히 중증 질병 환자 또는 이전 치료 시도에 실패한 환자에 있어서 내약성이 낮고 효과가 제한적일 수 있는 다중 약물 요법을 포함한다. 이러한 치료는 종종 약물 독성 및 차선의 결과와 관련이 있다. NTM 배양 음성을 달성하는 것은 치료의 목표 중 하나이며 NTM 폐 감염 환자에서 임상적으로 가장 중요한 미생물학적 평가변수(endpoint)를 나타낸다.
감염률이 증가함에 따라 폐 비결핵 마이코박테리아(PNTM) 질병은 미국에서 떠오르는 공중 보건 문제를 나타낸다. NTM은 환경 어디에나 존재한다. 미국에서 폐 NTM 감염의 80% 초과가 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC: Mycobacterium avium complex)로 인한 것이다. 마이코박테리움 아비움 복합체는 세포내 마이코박테리움(Mycobacterium intracellular), 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 및 마이코박테리움 키메라(Mycobacterium chimaera)를 포함하는 마이코박테리아 그룹이다.
본원에 예시된 양태에 따르면, 일 실시형태에서, 고정된 158.3 밀리그램(mg) 용량의 클래리트로마이신(clarithromycin), 고정된 40.0 밀리그램(mg) 용량의 리파부틴(rifabutin), 및 고정된 13.3 밀리그램(mg) 용량의 클로파지민(clofazimine)을 포함하는 경구 전달용으로 제제화된 고정-용량 조합(FDC: fixed-dose combination) 약물 제품이 개시된다. 일 실시형태에서, 클로파지민은 친수성 또는 소수성 담체에 분산된다. 일 실시형태에서, 담체는 폴리에틸렌 글리콜이다. 일 실시형태에서, 약물 제품은 하나 이상의 약학적 부형제를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 약물 제품은 캡슐이다. 일 실시형태에서, 약물 제품은 비결핵성 마이코박테리아(NTM) 폐 질병의 치료를 필요로 하는 대상자에서 비결핵성 마이코박테리아(NTM) 폐 질병을 치료하기 위해 사용된다. 일 실시형태에서, NTM 폐 질병은 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 박테리아에 의해 유발된다.
본원에 예시된 양태에 따르면, 일 실시형태에서, 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 박테리아에 의해 유발된 NTM 폐 질병의 치료를 위한 고정-용량 조합 의약의 제조에서의 클래리트로마이신, 리파부틴 및 클로파지민이 개시된다.
본원에 예시된 양태에 따르면, 일 실시형태에서, 표 2를 참조하여 실질적으로 본원에 기재된 바와 같은 폐 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 질병을 갖는 대상자에게 경구 전달하기 위해 제제화된 고정-용량 조합(FDC) 약물 제품이 개시된다.
본원에 예시된 양태에 따르면, 일 실시형태에서, 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 폐 감염을 갖는 개인에서 폐 MAC 질병을 치료하는 방법이 개시되며, 방법은 약 475 밀리그램(mg)의 클래리트로마이신, 약 40 밀리그램(mg)의 클로파지민 및 약 120 밀리그램(mg)의 리파부틴을 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함다. 일 실시형태에서, 약 475 밀리그램(mg)의 클래리트로마이신, 약 40 밀리그램(mg)의 클로파지민 및 약 120 밀리그램(mg)의 리파부틴은 3개의 고정-용량 조합 약물 제품으로서 제공되며, 각 약물 제품은 고정된 158.3 밀리그램(mg) 용량의 클래리트로마이신, 고정된 13.3 밀리그램(mg) 용량의 클로파지민 및 고정된 40.0 밀리그램(mg) 용량의 리파부틴을 포함한다.
본원에 예시된 양태에 따르면, 일 실시형태에서, 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 폐 감염을 갖는 개인에서 폐 MAC 질병을 치료하는 방법이 개시되며, 방법은 약 475 밀리그램(mg)의 클래리트로마이신, 약 40 밀리그램(mg)의 클로파지민 및 약 120 밀리그램(mg)의 리파부틴을 1일 2회 경구 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 약 40 밀리그램(mg)의 클로파지민 및 약 120 밀리그램(mg)의 리파부틴은 3개의 고정-용량 조합 약물 제품으로서 제공되며, 각 약물 제품은 고정된 158.3 밀리그램(mg) 용량의 클래리트로마이신, 고정된 13.3 밀리그램(mg) 용량의 클로파지민 및 고정된 40.0 밀리그램(mg) 용량의 리파부틴을 포함한다.
본원에 예시된 양태에 따르면, 일 실시형태에서, 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 폐 감염을 갖는 환자에서 폐 MAC 질병을 치료하는 방법이 개시되며, 본 방법은 환자에게 적어도 3개의 고정-용량 조합 약물 제품을 경구 투여하는 것을 포함하며, 각 약물 제품은 고정된 158.3 밀리그램(mg) 용량의 클래리트로마이신, 고정된 13.3 밀리그램(mg) 용량의 클로파지민 및 고정된 40 밀리그램(mg) 용량의 리파부틴을 포함하며, 여기서 투여는 적어도 6개월의 기간 동안 월요일-수요일-금요일에만 이루어진다. 일 실시형태에서, 투여는 적어도 6개월의 기간 동안 월요일-수요일-금요일에 1일 1회만 이루어지고, 여기서 환자는 약 475 밀리그램(mg)의 클래리트로마이신, 약 40 밀리그램(mg)의 클로파지민 및 약 120 밀리그램(mg)의 리파부틴의 총 1일 용량을 복용한다. 일 실시형태에서, 투여는 적어도 6개월의 기간 동안 월요일-수요일-금요일에 1일 2회 이루어지고, 여기서 환자는 클래리트로마이신 약 950 밀리그램(mg), 클로파지민 약 80 밀리그램(mg) 및 리파부틴 약 240 밀리그램(mg)의 총 1일 용량을 복용한다. 일 실시형태에서, 클래리트로마이신 약 950 밀리그램(mg), 클로파지민 약 80 밀리그램(mg) 및 리파부틴 약 240 밀리그램(mg)의 총 1일 용량이 6개의 고정-용량 조합 약물 제품으로서 투여된다. 일 실시형태에서, 6개의 고정-용량 조합 약물 제품은 분할 용량으로 환자에게 투여된다. 일 실시형태에서, 분할 용량은 3개의 고정-용량 조합 약물 제품을 포함하고 하루 중 한 시점에 투여되며 3개의 고정-용량 조합 약물 제품은 같은 날에 이후 시점에 투여된다.
본원에 예시된 양태에 따르면, 일 실시형태에서, 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 폐 감염을 갖는 개인에서 MAC 질병을 치료하기 위한 키트로서, 고정 용량 조합(FDC) 약물 제품의 공급물(supply) - 여기서 각각의 고정-용량 조합 약물 제품은 고정된 158.3 밀리그램(mg) 용량의 클래리트로마이신, 고정된 13.3 밀리그램(mg) 용량의 클로파지민 및 고정된 40.0 밀리그램(mg) 용량의 리파부틴을 포함함 -; 및 사용 지침을 포함하는 키트가 개시된다. 일 실시형태에서, 고정-용량 조합 약물 제품은 캡슐로서 공급된다. 일 실시형태에서, 사용 지침은 공급물로부터 3개의 고정-용량 조합 약물 제품을 매주 3일에 1일 2회 경구 투여하도록 명시한다. 일 실시형태에서, 사용 지침은 1주일의 월요일-수요일-금요일 아침에 공급물로부터 3개의 고정-용량 조합 약물 제품을 그리고 저녁에 공급물로부터 3개의 고정-용량 조합 약물 제품을 경구 투여하도록 명시한다. 일 실시형태에서, FDC 약물 제품의 투여는 음식 섭취와 함께 이루어져야 한다. 일 실시형태에서, 지침은 판독 가능한 매체의 투여 치료 일정이다. 일 실시형태에서, 판독 가능한 매체는 키트에서 FDC 약물 제품에 동반되는 동반 팜플렛 또는 유사한 서면 정보를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 지침은 저장 매체의 투여 치료 일정이다. 일 실시형태에서, 저장 매체는 예를 들어 이러한 정보의 디지털-인코딩된 기계 판독 가능한 표현을 저장하기 위해 비휘발성 메모리와 같은 전자, 광학 또는 기타 데이터 저장장치를 포함할 수 있다.
본원에 예시된 양태에 따르면, 일 실시형태에서, 환자/대상자/개인은 치료받기 전에 만성 기침, 과도한 점액 생성, 피로, 호흡곤란, 객혈, 발열, 야간 발한 및 식욕 부진으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 MAC 폐 감염 증상을 갖는다. 일 실시형태에서, 환자/대상자/개인은 치료받기 전에 HIV1 또는 HIV2에 걸리지 않는다. 일 실시형태에서, 환자/대상자/개인은 치료받기 전에 B형 또는 C형 간염을 앓지 않는다. 일 실시형태에서, 환자/대상자/개인은 공동성 폐 질병을 앓지 않는다. 일 실시형태에서, 환자/대상자/개인은 치료받기 전에 보충 산소 사용을 필요로 하지 않는다. 일 실시형태에서, 환자/대상자/개인은 치료받기 전에 중증 신장 손상을 갖지 않는다. 일 실시형태에서, 환자/대상자/개인은 QT 연장 또는 심실성 부정맥의 병력을 갖지 않는다. 일 실시형태에서, 투여 기간은 MAC에 대한 음성 객담 배양을 초래하기에 충분한 시간 동안 지속된다. 일 실시형태에서, MAC에 대한 음성 객담 배양을 초래하기에 충분한 시간은 1개월 내지 8개월이다. 일 실시형태에서, 방법은 투여 단계 전에 환자가 MAC에 대해 양성 객담 배양을 가지는 것을 확인하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 환자는 성인이다.
일 실시형태에서, 투여 기간 동안 또는 투여 기간 이후에, 환자/대상자/개인은 음성으로의 NTM 배양 전환을 나타낸다. 일 실시형태에서, 투여 기간 동안 또는 투여 기간 이후에, 환자/대상자/개인은 치료 방법을 받기 전에 환자/대상/개인이 걸은 미터 수와 비교하여 6분 걷기 시험(MWT)에서 증가된 미터 수를 걷는다. 일 실시형태에서, 치료 전에 환자/대상자/개인은 상이한 MAC 요법에 대해 무반응이었다. 일 실시형태에서, 치료 전에, 환자/대상/개인은 미국 흉부학회/미국감염학회(ATS/IDSA) MAC 가이드라인 기반 요법(GBT)에 무반응이었다. 일 실시형태에서, 치료 전에 환자/대상/개인은 적어도 6개월 동안 ATS/IDSA MAC GBT에 무반응이었다. 일 실시형태에서, 환자/대상자/개인이 걸은 미터의 증가된 수는 적어도 약 5 미터이다. 일 실시형태에서, 환자/대상자/개인이 걸은 미터의 증가된 수는 적어도 약 20 미터이다. 일 실시형태에서, 환자/대상자/개인이 걸은 미터의 증가된 수는 적어도 약 25 미터이다. 일 실시형태에서, 환자/대상자/개인이 걸은 미터의 증가된 수는 약 5 미터 내지 약 50 미터이다.
도 1은 중중간 내지 심각한 활동성 크론병을 갖는 성인의 치료에서 52주 동안 1일 10개의 캡슐로 제공되는 CLR:CFZ:RFB(각 FDC는 95 mg:10 mg:45 mg을 포함함) "RHB-104"인 3개의 항생제를 포함하는 FDC 제품의 효능 및 안전성을 시험하는 3상 임상 연구("MAP 연구")에서 방문(QT/QTc 분석 세트)에 걸쳐 기준선 QTcF로부터의 변화(ΔQTcF)를 보여주는 그래프이다. ΔQTcF: QTcF 구간에서 기준선 조정된 변화; 선형 혼합 효과 모델에 기초한 최소 제곱(LS) 평균 및 90% 신뢰 구간(CI).
도 2는 MAC의 중공 섬유 시스템 모델의 개략도이다.
도 3은 본 개시내용의 고정-용량 조합 제품의 약동학에 기초하여 시험된 약물 요법(단일 요법 및 조합 요법)에 의한 중공 섬유 모델 피팅된 미생물 사멸 결과의 그래프이다.
도 4a 및 도 4b는 4주의 치료 후 클래리트로마이신 민감성 MAC 균주에 감염된 마우스에서 치료에 의한 평균 동물 폐 CFU(도 4a) 및 비장 CFU(도 4b)를 보여준다. (## p<0.01, #### p<0.0001 대 기준선; * p<0.05, ** p<0.01, **** p<0.0001 대 비히클).
도 5a 및 도 5b는 8주의 치료 후 클래리트로마이신 민감성 MAC 균주에 감염된 마우스에서의 치료에 의한 평균 동물 폐 CFU(도 5a) 및 비장 CFU(도 5b)를 보여준다(## p<0.01, #### p<0.0001 대 기준선; * p<0.05, ** p<0.01, **** p<0.0001 대 비히클).
도 6a 및 도 6b는 4주의 치료 후 클래리트로마이신 내성 MAC 균주에 감염된 마우스에서의 치료에 의한 평균 동물 폐 CFU(도 6a) 및 비장 CFU(도 6b)를 보여준다(## p<0.01, #### p<0.0001 대 기준선; * p<0.05, ** p<0.01, **** p<0.0001 대 비히클).
도 7a 및 도 7b는 8주의 치료 후 클래리트로마이신 내성 MAC 균주에 감염된 마우스에서의 치료에 의한 평균 동물 폐 CFU(도 7a) 및 비장 CFU(도 7b)를 보여준다(## p<0.01, #### p<0.0001 대 기준선; * p<0.05, ** p<0.01, **** p<0.0001 대 비히클).
도 8은 RHB-104(QT/QTc 분석 세트, PK/QTc 분석 세트)에 대한 시간 경과에 따른 클로파지민 혈장 농도 및 ΔΔQTcF의 공동 플롯이다. ΔΔQTcF에 대한 오차 막대는 시점별 분석에서 90% CI인 한편, 농도에 대한 오차 막대는 기술 통계(descriptive statistics)에서 90% CI이다(0 미만의 농도는 생물학적으로 타당하지 않으므로 0으로 대체됨).
도 9는 클로파지민에 대한 관찰 혈장 농도 및 추정 위약-조정된 ΔQTcF(PK/QTc 분석 세트)의 산포도이다.
도 10은 클로파지민 농도의 평균에서 예측된 ΔΔQTcF를 나타내는 플롯이다. 회색 음영 영역이 있는 실선은 모델 예측 평균(90% CI) ΔΔQTcF를 나타낸다. 영역 A 및 영역 B는 각각 26주차 및 52주차에서 RHB-104에 대한 클로파지민의 평균(90% CI)에서 사각형 및 다이아몬드가 있는 추정된 평균(90% CI) ΔΔQTcF를 나타낸다. 실선은 (301.37 ng/mL)에서 시뮬레이션된 BID, TIW 26주차(40 mg CLZ)를 나타내는 한편, 점선은 (341.87 ng/mL)에서 시뮬레이션된 BID, TIW 52주차(40 mg CLZ)를 나타낸다.
도 2는 MAC의 중공 섬유 시스템 모델의 개략도이다.
도 3은 본 개시내용의 고정-용량 조합 제품의 약동학에 기초하여 시험된 약물 요법(단일 요법 및 조합 요법)에 의한 중공 섬유 모델 피팅된 미생물 사멸 결과의 그래프이다.
도 4a 및 도 4b는 4주의 치료 후 클래리트로마이신 민감성 MAC 균주에 감염된 마우스에서 치료에 의한 평균 동물 폐 CFU(도 4a) 및 비장 CFU(도 4b)를 보여준다. (## p<0.01, #### p<0.0001 대 기준선; * p<0.05, ** p<0.01, **** p<0.0001 대 비히클).
도 5a 및 도 5b는 8주의 치료 후 클래리트로마이신 민감성 MAC 균주에 감염된 마우스에서의 치료에 의한 평균 동물 폐 CFU(도 5a) 및 비장 CFU(도 5b)를 보여준다(## p<0.01, #### p<0.0001 대 기준선; * p<0.05, ** p<0.01, **** p<0.0001 대 비히클).
도 6a 및 도 6b는 4주의 치료 후 클래리트로마이신 내성 MAC 균주에 감염된 마우스에서의 치료에 의한 평균 동물 폐 CFU(도 6a) 및 비장 CFU(도 6b)를 보여준다(## p<0.01, #### p<0.0001 대 기준선; * p<0.05, ** p<0.01, **** p<0.0001 대 비히클).
도 7a 및 도 7b는 8주의 치료 후 클래리트로마이신 내성 MAC 균주에 감염된 마우스에서의 치료에 의한 평균 동물 폐 CFU(도 7a) 및 비장 CFU(도 7b)를 보여준다(## p<0.01, #### p<0.0001 대 기준선; * p<0.05, ** p<0.01, **** p<0.0001 대 비히클).
도 8은 RHB-104(QT/QTc 분석 세트, PK/QTc 분석 세트)에 대한 시간 경과에 따른 클로파지민 혈장 농도 및 ΔΔQTcF의 공동 플롯이다. ΔΔQTcF에 대한 오차 막대는 시점별 분석에서 90% CI인 한편, 농도에 대한 오차 막대는 기술 통계(descriptive statistics)에서 90% CI이다(0 미만의 농도는 생물학적으로 타당하지 않으므로 0으로 대체됨).
도 9는 클로파지민에 대한 관찰 혈장 농도 및 추정 위약-조정된 ΔQTcF(PK/QTc 분석 세트)의 산포도이다.
도 10은 클로파지민 농도의 평균에서 예측된 ΔΔQTcF를 나타내는 플롯이다. 회색 음영 영역이 있는 실선은 모델 예측 평균(90% CI) ΔΔQTcF를 나타낸다. 영역 A 및 영역 B는 각각 26주차 및 52주차에서 RHB-104에 대한 클로파지민의 평균(90% CI)에서 사각형 및 다이아몬드가 있는 추정된 평균(90% CI) ΔΔQTcF를 나타낸다. 실선은 (301.37 ng/mL)에서 시뮬레이션된 BID, TIW 26주차(40 mg CLZ)를 나타내는 한편, 점선은 (341.87 ng/mL)에서 시뮬레이션된 BID, TIW 52주차(40 mg CLZ)를 나타낸다.
NTM 폐 질병 또는 폐 NTM 질병은 환경에 흔한 박테리아에 의해 발생하는 심각한 감염이며 폐 손상을 일으킬 수 있다. NTM의 가장 흔한 종은 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC)이다. 미국의 NTM 감염 10건 중 8건은 MAC에 의해 발생한다. 개별 항생제인 클래리트로마이신(CLR), 리파부틴(RFB) 및 클로파지민(CFZ), 뿐만 아니라 2개-약물 조합의 효과는 NTM 전신 및 폐 감염의 여러 비임상 모델에서 설명되어 있다.
개별 성분 수준에서 전임상 문헌은 대략 50 mg/㎏/일 내지 100 mg/㎏/일의 클래리트로마이신 용량이 전신 및 폐 감염 마우스 모델 모두에서 효능을 나타냄을 시사한다. 유사하게, 대략 10 내지 20 mg/㎏/일의 리파부틴 및 클로파지민 용량은 폐 감염의 마우스 모델에서 효능을 시사한다. 각각의 치료 후 약물의 전신 노출이 보고되지 않았기 때문에, 인간에서 유효 용량으로의 변환이 신체 표면적 스케일링에 기초한 인간 등가 용량(HED)으로의 변환에 의해 수행될 수 있다. 12.3의 제수(divisor)가 마우스에서 mg/㎏/일 투여량을 전환하여 인간 등가 용량을 얻는 데 사용된다(문헌[CDER, FDA Guidance, 2005]). 아래 표 1을 참조한다.
[표 1]
일주일의 기간에 걸쳐 동일한 mg 용량(들)을 달성하기 위해, 주당 7일 중 3일(M-W-F)에 투여될 때 이러한 용량들은 클래리트로마이신의 경우 하루 대략 570 mg 내지 1,140 mg, 리파부틴의 경우 하루 114 mg, 클로파지민의 경우 하루 229 mg으로 변환된다.
본 개시내용은 치료가 필요한 환자의 폐 MAC 질병을 효과적으로 치료하기 위한 삼중 항생제 고정-용량 복합제(FDC) 약물 제품을 제공하며, 이에 의해 치료 동안 부작용이 최소화된다. 전임상 데이터(문헌, 시험관내 모델 및 생체내 모델)는 3가지 항생제 성분 각각이 본 발명의 FDC에서 항-MAC 활성에 기여함을 입증한다. MAC 감염의 시험관내 모델에서, 3개-약물 조합은 클래리트로마이신 단독 또는 클래리트로마이신, 2개-약물 조합과 비교했을 때 가장 가파른 사멸 및 박테리아 부담 감소를 나타냈다. 마우스에서 MAC 폐 감염의 생체내 모델은 각 성분의 기여를 추가로 지지한다. 클로파지민의 2개-약물 조합과 3개-약물 조합은 폐에서 유사하게 수행되었지만, 개별 동물에서는 3개-약물 조합이 박테리아 부하에서 가장 큰 감소를 나타냈다. 또한, 클래리트로마이신에 대한 내성 균주를 접종한 마우스에서, 2개-약물 조합 및 3개-약물 조합 모두에서 폐 박테리아 부하의 순위 감소가 있었고, 3개-약물 치료에서 최상의 반응이 관찰되어, 관찰된 기준선 아래에서 평균 박테리아 부하를 생성하였다.
유효 용량의 잠재적인 범위를 고려하면서 각 항생제 성분의 안전성 프로파일이, 안전성/내약성을 고려하여 용량 및/또는 노출의 측면에서 평가되었다. 용량은 일반적으로 관련된 부작용의 위험, 특히 아래에서 논의되는 종래 기술 FDC, RHB-104의 임상 데이터에서 발견된 QTc 연장의 가능성을 최소화하도록 선택되었다. 특히, 리파부틴 및 클로파지민 용량은 심각한 부작용(예: 리파부틴에 대한 포도막염 및 클로파지민에 대한 QTc 연장)의 위험을 완화하기 위해 신중하게 선택되었다. 결론적으로, 본 발명의 FDC에 대한 성분 및 용량, 및 본원에 개시된 특정 투여 요법은 전임상 평가, PK 모델링 및 각각의 활성 성분 및 이들의 조합에 대한 임상 경험에 기초하여 선택되어, 최적의 위험-이득을 위해 잠재적인 부작용을 최소화하면서 MAC에 대한 치료 효과를 최대화한다.
본원에서 사용되는, "MAC 폐 질병", "폐 마이코박테리움 아비움 복합체(PMAC) 질병", "NTM 폐 질병" 또는 "폐 비결핵 마이코박테리아(PNTM) 질병"은 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "약" 및 "대략"은 당업자가 이해하는 바와 근접한 것으로 정의되며, 하나의 비제한적 실시형태에서 용어는 10% 이내, 5% 이내, 1% 이내 또는 0.5% 이내인 것으로 정의된다. 본원에서 사용되는 용어 "약"은 값이 그 값을 결정하기 위해 사용되는 장치 및/또는 방법에 대한 오차의 표준 편차를 포함한다는 것을 나타내기 위해 사용된다.
본원에서 사용되는 "난치성(refractory) MAC 폐 질병"은 다약물 배경 요법 치료의 최소 연속 6개월 후에 음성 객담 배양을 달성하지 못한 환자로 정의된다.
"투약 요법" 또는 "투여 요법"은 결정된 용량 세트에 기초한 치료 요법을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 MAC 폐 질병의 치료를 위한 투여 요법을 기술하며, 여기서 총 약 950 mg 클래리트로마이신, 약 240 mg 리파부틴 및 약 80 mg 클로파지민은 월요일, 수요일, 금요일(M-W-F)에 t.i.w.(주당 3회)로 2회 분할 용량(즉, 3개의 FDC 제품이 하루에 2회 투여됨)으로 투여되는 6개의 FDC 제품으로서 매일 투여된다.
본원에서 사용되는 BID, TIW는 월요일, 수요일, 금요일에 하루 2회를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "CLR"은 클래리트로마이신을 지칭하고, "CFZ"는 클로파지민을 지칭하며, "RFB"는 리파부틴을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "고정-용량 조합"(FDC) 및 "단위 용량"은 활성 성분 CLR, CFZ 및 RFB의 미리 결정된 양(고정 용량 강도)을 포함하는 약학적 조성물로서 정의된다. 전형적으로, FDC는 치료적 유효량의 CLR, CFZ 및 RFB, 및 하나 이상의 약학적 부형제를 포함하는 경구 캡슐이다. 본원에서 사용되는 "총 1일 용량"은 24시간 기간에 주어지거나 처방된 양이다. 일 실시형태에서, 본 개시내용의 FDC 제품은 대상자에게 분할 용량으로 투여된다. 본원에서 사용되는 "분할 용량"은 총 1일 용량을 2개 이상의 용량으로 나누는 것이다. 본 발명에 따른 FDC는 복수의 단위 용량으로서 대량으로 조제, 포장 및/또는 판매될 수 있다.
본원에서 사용되는 "RHB-104"는 활성 성분 CLR:CFZ:RFB의 미리 결정된 양: 95 mg:10 mg:45 mg을 포함하는 FDC 제품을 지칭한다. 이러한 항생제의 FDC는 2009년 2월 5일자로 출원된 국제특허출원 번호 PCT/AU09/000129호에서 처음 교시되었다. 출원 번호 PCT/AU09/000129호는 염증성 장 질병의 치료에 있어서 FDC의 사용을 기재하고 있으며, 이는 본원에 전체적으로 포함된다.
일 실시형태에서, 본 발명의 FDC는 활성 성분 CLR:CFZ:RFB의 미리 결정된 양, 158.3 mg:13.3 mg:40 mg을 포함한다.일 실시형태에서, 클로파지민은 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 검, 설탕, 만니톨, 우레아 및 콜로이드성 이산화규소와 같은 친수성 또는 소수성 담체에 분산되어 클로파지민-중합체 고체 분산액을 형성한다. 일 실시형태에서, 친수성 담체는 1000 내지 15,000, 5,000 내지 12,000, 및 7,000 내지 9,000을 포함하여 200 내지 20,000의 평균 분자량을 갖는 PEG이다. 일 실시형태에서, PEG는 8,000의 평균 분자량을 갖는다. 일 실시형태에서, 클로파지민은 PEG에 분산되어 PEG/클로파지민 분산액을 형성하고 이어서 클래리트로마이신 및 리파부틴과 혼합된다.
표 2는 본 발명의 FDC 조성물의 실시형태를 제공한다. 일 실시형태에서, FDC는 붕해제, 윤활제, 고결방지제, 착색제, 결합제, 희석제 또는 충전제, 항산화제, 유동화제, 습윤제, 및 보존제(예를 들어, 항미생물 보존제)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 정제 및 캡슐에 사용되는 하나 이상의 약학적 부형제를 포함한다.
[표 2]
NTM 폐 질병의 치료를 위한 본 발명의 FDC 제품의 투여 요법은 하기에 논의되며, 주당 7일 중 3일(즉, 월요일, 수요일 및 금요일, [M-W-F]) 투여될 때 클래리트로마이신의 경우 하루 약 950 mg(949.8 mg), 리파부틴의 경우 하루 240 mg 및 클로파지민의 경우 하루 약 80 mg(79.8 mg)의 총 1일 용량을 제공한다. 1일 용량으로 정규화될 때, MAC 폐 질병의 치료를 위한 본 발명의 FDC 제품에 대한 투여 요법은 각각 크론병에 대한 FDC RHB-104에서 사용되는 CLR, RFB 및 CFZ의 1일 용량의 대략 43%, 23% 및 34%에 해당한다.
일 실시형태에서, 총 1일 용량은 처음 2주에 걸쳐 상향 적정되고 그 후 안정하게 유지된다. 예를 들어, 1주차 및 2주차 동안 환자는 M-W-F에 총 3개의 FDC 제품을 취할 수 있다. 3주차부터 환자는 M-W-F에 총 6개의 FDC 제품을 취할 수 있다.
용어 "치료"는 다음을 포함한다: (1) 상태, 장애 또는 병태로 고통받거나 소인이 있을 수 있지만 아직 상태, 장애 또는 병태의 임상 또는 준임상 증상을 경험하거나 나타내지 않는 대상자에서 발생하는 상태, 장애 또는 병태의 임상 증상의 출현을 방지하거나 지연시키는 것; (2) 상태, 장애 또는 병태를 억제하는 것(즉, 질병의 발생 또는 유지관리 치료의 경우 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 발현을 저지, 감소 또는 지연시키는 것); 및/또는 (3) 병태를 완화하는 것(즉, 상태, 장애 또는 병태 또는 임상 또는 준임상 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 초래하는 것). 치료될 대상자에 대한 이점은 통계적으로 유의하거나 적어도 대상자 또는 의사에게 인지된다.
용어 "항박테리아"는 당업계에서 인식되고 있으며 박테리아 미생물의 성장을 방지, 억제 또는 파괴하는 본 발명의 화합물의 능력을 지칭한다.
"유효량"은 원하는 치료 반응을 일으키기에 충분한 본 발명에 사용되는 항생제의 양을 의미한다.
"삶의 질 설문지 - 기관지확장증(Quality of Life Questionnaire - Bronchiectasis (QoL-B))"은 기관지확장증 환자에 대한 증상, 기능 및 건강 관련 삶의 질을 평가하는 자가 관리, 환자 보고 결과(PRO) 측정으로, 8개 척도(호흡기 증상, 신체적, 역할, 정서적 및 사회적 기능, 활력, 건강 인식 및 치료 부담)에 37개 항목을 포함한다.
국제공개 PCT/AU09/000129호에 개시된 FDC의 안전성 및 유효성은 크론병을 갖는 성인에서 RHB-104의 무작위, 이중 맹검, 대조 3상 연구("MAP 연구")에서 평가되었다. 보다 구체적으로, MAP 연구에 사용되는 FDC는 RHB-104였으며, 1주 치료 기간 동안 다음 양의 활성 물질의 총 1일 용량: 매일 RHB-104의 2개 캡슐로서 투여되는, (i) 90 mg의 리파부틴, (ii) 190 mg의 클래리트로마이신, 및 (iii) 20 mg의 클로파지민; 1주 치료 기간(예를 들어, 2주차 치료) 동안 다음 양의 활성 물질의 총 1일 용량: 매일 RHB-104의 4개 캡슐로서 투여되는, (i) 180 mg의 리파부틴, (ii) 380 mg의 클래리트로마이신, 및 (iii) 40 mg의 클로파지민; 1주 치료 기간(예를 들어, 3주차 치료) 동안 다음 양의 활성 물질의 총 1일 용량: 매일 RHB-104의 6개 캡슐로서 투여되는, (i) 270 mg의 리파부틴, (ii) 570 mg의 클래리트로마이신, 및 (iii) 60 mg의 클로파지민; 1주 치료 기간(예를 들어, 4주차 치료) 동안 다음 양의 활성 물질의 총 1일 용량: 매일 RHB-104의 8개 캡슐로서 투여되는, (i) 360 mg의 리파부틴, (ii) 760 mg의 클래리트로마이신, 및 (iii) 80 mg의 클로파지민; 나머지 치료 일정 동안 다음 양의 활성 물질의 총 1일 용량: 매일 RHB-104의 10개 캡슐로서 투여되는, (i) 450 mg의 리파부틴, (ii) 950 mg의 클래리트로마이신, 및 (iii) 100 mg의 클로파지민을 매일 투여하는 것으로 구성된 투여 요법에 따라 투여되었다. 따라서, 4주 용량 조절 기간(titration period) 후, 5개 캡슐 1일 2회(BID)의 CD에서의 목표 투여 요법은 클래리트로마이신의 경우 하루 950 mg, 리파부틴의 경우 하루 450 mg, 클로파지민의 경우 하루 100 mg의 총 1일 용량을 제공했다.
MAP 연구에서, 52주 동안 위에서 설명한 투여 요법에 따라 투여된 RHB-104는 26주차에 임상적 관해(CDAI < 150)의 1차 평가변수(36.7% 대 22.4%, p=0.0048)와, 26주차 임상 반응(p=0.016), 16주차 조기 임상 관해(p=0.015), 16주차 및 52주차 임상 관해(25.9% 대 12.1%, p=0.0016) 및 특히 16주차 내지 52주차의 모든 방문에서 지속적인 임상 관해(각각 18.7% 대 8.5%, p=0.0077, RHB-104 대 위약)의 주요 2차 및 기타 효능 평가변수를 모두 성공적으로 충족했다. 면역조절제(39% 대 20%), 코르티코스테로이드(36% 대 20%) 및 항-TNF제(36% 대 17%)를 포함하는 기준 치료 표준 요법을 받는 환자의 하위 그룹에서 위약과 비교하여 RHB-104를 강력하게 선호하는 일관된 치료 효과 및 의미 있는 임상적 이점이 입증되었다. RHB-104는 일반적으로 안전하고 내약성이 좋은 것으로 밝혀졌다.
QT 연장은 지연된 심실 재분극의 척도이며, 이는 심장 근육이 박동 사이에 재충전하는 데 정상보다 더 오래 걸린다는 것을 의미한다. 그것은 심전도(ECG)에서 볼 수 있는 전기적 교란이며, 이는 빠르고 불규칙한 QRS 컴플렉스(QRS complex)를 나타낸다. 과도한 QT 연장은 TdP(Torsades de Pointes)와 같은 빈맥(tachycardias)을 유발할 수 있으며, 이는 복합물이 EKG 기준선을 물결치거나 뒤틀린 것처럼 보이기 때문에 프랑스어로부터 "피크의 뒤틀림"으로 번역된다. TdP는 선천성 긴 QT 증후군의 유전에 의해, 또는 더 일반적으로는 약리학적 약물의 섭취로부터 획득될 수 있다. ECG에서, QT 구간은 나트륨 또는 칼슘 채널을 통한 내부 전류 증가 또는 칼륨 채널을 통한 외부 전류 감소로 인해 발생할 수 있는 심장 근육 세포의 활동 전위 합계를 나타낸다. "빠른" 지연 정류기(delayed rectifier) 칼륨 전류 단백질에 결합하고 억제함으로써, 특정 약물은 칼륨 이온의 외부 흐름을 감소시키고 3기 심근 재분극의 길이를 연장하여 QT 연장을 초래할 수 있다.
QT 구간 측정은 Q파의 시작부터 T파의 끝까지 시작된다. 이 값은 심실이 수축 시작부터 이완 끝까지 걸리는 시간을 나타낸다. 정상 QT 구간에 대한 값은 출생부터 청소년기까지 남성과 여성에서 비슷하다. 유아기 동안 정상 QTc는 400 +/- 20밀리초로서 정의된다. 사춘기 이전에 QTc 값의 99번째 백분위수는 460밀리초이다. 사춘기 이후에는 이 값이 남성의 경우 470밀리초, 여성의 경우 480밀리초로 증가한다. 약물 유발 QT 연장을 갖는 환자의 대부분은 무증상이며, QT 연장을 유발하는 것으로 알려진 의약 사용 이력과 관련하여 ECG에 의해서만 진단된다. 소수의 환자는 증상이 있으며, 전형적으로 현기증, 실신 또는 심계항진(palpitations)과 같은 하나 이상의 부정맥 징후가 나타난다. 부정맥이 지속되면 환자는 갑작스러운 심정지를 경험할 수 있다.
MAP 연구에 대한 완전한 안전성 정보 분석에서, 최상위 ECG 모니터링 보고서는 방문에 걸쳐 QTcF 구간의 점진적 연장의 증거를 입증했으며, 가장 큰 평균 차이는 52주차에 관찰된 29.8 ms의 가장 큰 ΔQTcF를 관찰했다(도 1 참조). 대조적으로, 위약 대상자에서는 변화가 매우 적었다. 따라서 평균 위약 보정 ΔQTcF(ΔΔQTcF)는 1주차의 2.8 ms에서 52주차의 30.6 ms로 증가했다. 이러한 QT 이상 중 어느 것도 심장 부작용을 일으키지 않았지만, RHB-104는 기존의 심장 질병, 심실 부정맥 병력 또는 저칼륨혈증과 같은 대사 이상이 있는 환자에서 시험된 투여 요법 및 일정에서 회피되어야 한다고 제안될 수 있다. FDA 지침에 따르면, 임상 시험에서 QTc > 500 ms의 연장 또는 30 ms 초과의 기준선 증가는 특히 우려되는 임계값이었다. QT/QTC 구간의 변화에 대한 약물 농도의 관계를 설정하는 것은 심장 재분극을 평가하는 연구의 계획 및 해석을 지원하는 추가 정보를 제공할 수 있다.
QT 연장은 바람직하지 않으며, 이러한 효과를 최소화하는 방법은 본 개시내용의 FDC 제품의 안전성을 최대화하고 요법으로 치료하는 동안 관련 모니터링 요건을 최소화하는 데 유용할 것이다. MAC 폐 질병을 치료하기 위해 본원에 개시된 FDC 제품의 요법은 본 출원의 실시예 섹션에 상세히 기술된 바와 같이 조합 치료의 임상 효능을 유지하면서 임상적으로 중요한 QTc 연장의 위험을 완화하도록 충분히 설계되었다.
충분한 시간 동안 본 개시내용의 FDC 제품의 경구 투여는 사용자(예를 들어, 임상의)가 요법에 대한 효과적인 반응으로서 인식할 임의의 반응일 수 있는 치료 반응을 초래한다. 치료 반응은 일반적으로 하나 이상의 NTM의 성장 또는 재생성의 감소, 억제, 지연 또는 방지, 또는 하나 이상의 NTM의 사멸일 것이다. 치료 반응은 또한 폐 기능, 예를 들어 1초간 강제 호기량(FEV1)의 개선에 반영될 수 있다. 일 실시형태에서, 환자가 NTM 폐 감염에 대해 치료받는 경우, 치료 반응은 마이코박테리아 배양에 대한 전체 준정량적 척도의 기준선으로부터의 변화 또는 6분 걷기 시험(6MWT)에서 걸은 거리의 개선으로서 측정된다. 또한 치료 반응의 평가에 기초하여 적절한 치료 기간, 적절한 용량 및 임의의 잠재적 조합 치료를 결정하는 것은 당업자의 기술 내에 있다.
본원에 기술된 방법 및 조성물에 의해 치료가능한 NTM 폐 감염은 일 실시형태에서 M. 아비움 복합체(MAC)(M. 아비움 및 M. 인트라셀룰라레)이다.
본원에 제공된 방법은, 일 실시형태에서, 적어도 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월을 포함하는 투여 기간 동안 본원에 기재된 조성물 중 하나를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 투여 기간 다음에는 조성물이 투여되지 않는 기간("오프 기간"이라 함)이 뒤따르고, 그 다음에는 다른 투여 기간이 뒤따른다. 일 실시형태에서 오프 기간은 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월 또는 약 6개월이다.
일 실시형태에서, 투여 기간은 약 15일 내지 약 400일, 예를 들어 약 45일 내지 약 300일, 또는 약 45일 내지 약 270일, 또는 약 80일 내지 약 200일이다. 일 실시형태에서, 투여 기간은 1일 2회 투여 세션에서 이를 필요로 하는 환자에게 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 투여 기간 후에 약 15일 내지 약 200일, 예를 들어 약 15일 내지 약 150일, 또는 약 15일 내지 약 75일, 약 15일 내지 약 35일, 또는 약 20일 내지 약 35일, 또는 약 25일 내지 약 75일, 또는 약 35일 내지 약 75일, 또는 약 45일 내지 약 75일의 오프 기간이 뒤따른다. 다른 실시형태에서, 오프 기간은 약 28일 또는 약 56일이다. 다른 실시형태에서, 오프 기간은 약 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 또는 60일인 한편, 다른 실시형태에서 오프 기간은 약 56일이다.
일 실시형태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 투여 기간 및 오프 기간을 포함하는 치료 주기로 본 발명의 FDC 생성물이 투여된다. 추가 실시형태에서, 치료 주기는 적어도 한번 실행된다. 추가 실시형태에서, 치료 주기는 적어도 2회, 예를 들어 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회 또는 10회 반복된다. 다른 실시형태에서, 치료 주기는 적어도 3회, 예를 들어 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회 또는 적어도 6회 반복된다.
일 실시형태에서, 본원에 제공된 방법은 낭포성 섬유증 환자에서 하나 이상의 NTM 폐 감염의 치료 또는 예방을 위해 실행된다.
일 실시형태에서, NTM 폐 감염의 치료를 필요로 하는 환자는 기관지확장증 환자이다. 일 실시형태에서, 기관지확장증은 비낭포성 섬유증(CF) 기관지확장증이다. 다른 실시형태에서, 기관지확장증은 치료가 필요한 환자에서 CF와 관련이 있다.
다른 실시형태에서, NTM 폐 감염의 치료를 필요로 하는 환자는 COPD 환자이다. 또 다른 실시형태에서, NTM 폐 감염의 치료를 필요로 하는 환자는 천식 환자이다.
일 실시형태에서, 본원에 기술된 방법 중 하나에 의한 치료를 필요로 하는 환자는 낭포성 섬유증 환자, 기관지확장증 환자, 섬모운동 이상증 환자, 만성 흡연자, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자, 이전에는 치료에 비반응이었던 환자이다. 폐 NTM 감염은 일 실시형태에서 MAC, M. 칸사시이(kansasii), M. 압세수스(abscessus) 또는 M. 포르투이툼(fortuitum)이다. 추가 실시형태에서, 폐 NTM 감염은 MAC 감염이다.
본원에 기술된 방법에 적용되는 환자는 일 실시형태에서 동시이환(comorbid) 병태를 갖는다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 본원에 기술된 방법 중 하나에 의한 치료를 필요로 하는 환자는 폐 NTM 감염에 추가하여, 당뇨병, 승모판 장애(예를 들어, 승모판 탈출증), 급성 기관지염, 폐 고혈압, 폐렴, 천식, 기관암, 기관지암, 폐암, 낭포성 섬유증, 폐 섬유증, 후두 이상, 기관 이상, 기관지 이상, 아스페르길루스증, HIV 또는 기관지확장증을 갖는다.
일 실시형태에서, 본원에 기술된 NTM 방법 중 하나를 받은 환자는 조성물의 투여 기간 동안 또는 투여 기간이 끝난 후에 음성으로의 NTM 배양 전환을 나타낸다. 전환까지의 시간은, 일 실시형태에서, 약 10일, 또는 약 20일 또는 약 30일 또는 약 40일, 또는 약 50일, 또는 약 60일, 또는 약 70일, 또는 약 80일, 또는 약 90일, 또는 약 100일 또는 약 110일 또는 약 120일 또는 약 130일 또는 약 140일 또는 약 150일 또는 약 160일 또는 약 170일 또는 약 180일 또는 약 190일 또는 약 200일 또는 이들 사이의 임의의 값이다. 다른 실시형태에서, 전환까지의 시간은 약 20일 내지 약 200일, 약 20일 내지 약 190일, 약 20일 내지 약 180일, 약 20일 내지 약 160일, 약 20일 내지 약 150일, 약 20일 내지 약 140일, 약 20일 내지 약 130일, 약 20일 내지 약 120일, 약 20일 내지 약 110일, 약 30일 내지 약 110일, 또는 약 30일 내지 약 100일이다.
일부 실시형태에서, 환자는 치료 전 환자의 FEV1과 비교하여 투여 기간 종료 후 적어도 15일 동안 폐 기능의 개선을 경험한다. 예를 들어, 환자는 FEV1의 증가, 혈중 산소 포화도의 증가 또는 둘 모두를 경험할 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 투여 기간 전 FEV1에 비해 적어도 5% 증가된 FEV1(투여 기간 또는 치료 주기 후)을 갖는다. 다른 실시형태에서, FEV1은 투여 기간 이전의 FEV1에 비해 5 내지 50% 만큼 증가된다. 다른 실시형태에서, FEV1은 투여 기간 이전의 FEV1에 비해 25 내지 500 mL 만큼 증가된다. 일부 실시형태에서, 혈중 산소 포화도는 투여 기간 전 산소 포화도에 비해 적어도 1% 만큼 증가된다.
일 실시형태에서, 6분 보행 시험(6MWT)은 본원에 제공된 치료 방법의 효과를 평가하기 위해 사용된다. 6MWT는 기능적 운동 능력의 객관적인 평가에 사용되며, 환자가 6분 동안 걸을 수 있는 거리를 측정하는 실용적이고 간단한 시험이다(문헌[American Thoracic Society. (2002). Am J Respir Crit Care Med. 166, pp. 111-117] 참조, 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
일 실시형태에서, 본원에 기술된 NTM 방법 중 하나를 받은 환자는 치료 방법을 받기 전과 비교하여 6MWT에서 걸은 미터의 증가된 수를 나타낸다. 6MWT에서 걸은 미터의 증가된 수는, 일 실시형태에서, 약 5 미터, 약 10 미터, 약 15 미터, 약 20 미터, 약 25 미터, 약 30 미터, 약 35 미터, 약 40 미터, 약 45 미터 또는 약 50 미터이다. 다른 실시형태에서, 6MWT에서 걸은 증가된 미터 수는 적어도 약 5미터, 적어도 약 10 미터, 적어도 약 15 미터, 적어도 약 20 미터, 적어도 약 25 미터, 적어도 약 30 미터, 적어도 약 35 미터, 적어도 약 40 미터, 적어도 약 45 미터, 또는 적어도 약 50 미터이다. 또 다른 실시형태에서, 6MWT에서 걸은 미터의 증가된 수는 약 5 미터 내지 약 50 미터, 또는 약 5 미터 내지 약 40 미터, 또는 약 5 미터 내지 약 30 미터 또는 약 5 미터 내지 약 25 미터이다.
다른 실시형태에서, 본원에 기술된 NTM 방법 중 하나를 받은 환자는 비-리포솜 아미노글리코시드 치료를 받은 환자와 비교하여 6MWT에서 더 많은 수의 걸은 미터를 나타낸다. 비-리포솜 아미노글리코시드 치료를 받는 환자와 비교하여 6MWT에서 걸은 더 큰 수의 미터는 일 실시형태에서 약 5 미터, 약 10 미터, 약 15 미터, 약 20 미터, 약 25 미터, 약 30 미터, 약 35 미터, 약 40 미터, 약 45 미터, 약 50 미터, 약 60 미터, 약 70 미터 또는 약 80 미터이다. 다른 실시형태에서, 6MWT에서 걸은 더 큰 수의 미터는 적어도 약 5 미터, 적어도 약 10 미터, 적어도 약 15 미터, 적어도 약 20 미터, 적어도 약 25 미터, 적어도 약 30 미터, 적어도 약 35 미터, 적어도 약 40 미터, 적어도 약 45 미터, 또는 적어도 약 50 미터이다. 또 다른 실시형태에서, 6MWT에서 걸은 더 많은 수의 미터는 약 5 미터 내지 약 80 미터, 또는 약 5 미터 내지 약 70 미터, 또는 약 5 미터 내지 약 60 미터, 또는 약 5 미터 내지 약 50 미터이다.
일 실시형태에서, 본원에 제공된 조성물은 추가 요법에 의한 NTM 폐 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
일 실시형태에서, 본원에 제공된 조성물은 하나 이상의 추가 치료제에 의한 NTM 폐 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일 실시형태에서 하나 이상의 추가 치료제는 경구 투여된다. 다른 실시형태에서, 일 실시형태에서의 하나 이상의 추가 치료제는 정맥내로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 일 실시형태에서의 하나 이상의 추가 치료제는 흡입을 통해 투여된다.
일 실시형태에서 하나 이상의 추가 치료제는 아미노글리코시드이다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 추가 치료제는 퀴놀론이다. 추가의 실시형태에서, 퀴놀론은 플루오로퀴놀론이다. 다른 실시형태에서, 퀴놀론은 시프로플록사신, 레보플록사신, 가티플록사신, 에녹사신, 레보플록사신, 오플록사신, 목시플록사신, 트로바플록사신 또는 이들의 조합이다. 다른 실시형태에서, 본원에 제공된 조성물은 하나 이상의 추가 치료제에 의한 NTM 폐 질병의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되며, 하나 이상의 추가 치료제는 에탐부톨, 이소니아지드, 세폭시틴 또는 이미페넴 또는 이들의 조합이다.
관련 양태에서, 본 발명의 복수의 단위 투여 형태 및 사용 지침을 포함하는 용기를 포함하는 약학적 키트가 본원에 제공된다. 일 실시형태에서, 지침은 환자에게 24시간 기간 내에 본 발명의 FDC 캡슐 3개를 2회 복용하도록 지시할 수 있으며, 여기서 총 6개의 캡슐은 주당 3회 투여되어야 한다. 본 개시내용의 일 실시형태에 따르면, 폐 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 질병 치료용 의약을 조제하기 위한 상기 약학적 조성물 또는 약학적 키트의 용도가 제공된다. 일 실시형태에서, 약학적 키트는 100 내지 110개의 FDC 캡슐을 포함하는 병, 보다 구체적으로 본 발명의 108개의 FDC 캡슐을 포함하는 병이다.
본 발명의 FDC는 붕해제, 윤활제, 고결방지제, 결합제, 항산화제, 유동화제 및 보존제(예를 들어, 항미생물 보존제)와 같은 하나 이상의 부형제를 함유할 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 예시된다. 그러나, 이들 실시예는 전술한 실시형태와 같이 예시적인 것이며 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 됨에 유의해야 한다.
실시예 1 - 정적 시간-사멸 검정에서의 CFZ, CLR 및 RFB
시험관내에서, 효능은 확립된 검정을 사용하여 세 가지 항생제 모두에 대해 원하는 피크 혈청 농도를 미러링하기 위한 정적 시간-사멸 동역학 검정(2 x 최소 억제 농도[MIC]에서)에서 연구되었다. 모든 실험은 MAC으로 인한 경미한 결절성-기관지확장성 질병을 갖는 환자의 기도 분비물에서 예상되는 박테리아 부하보다 높은 5.5 log10 CFU/ml MAC 박테리아의 시작 접종으로 수행되었다. RFB, CFZ, CLR은 단일 약물로서 정균 활성을 나타내었지만, 5 내지 7일 후에는 내성이 발생하여 효과가 소멸되었다. 모든 2개-약물 조합(예: RFB-CFZ, RFB-CLR, CFZ-CLR)은 모든 단일 약물보다 빠른 사멸을 나타냈으며, 이는 처음 10일 동안 내성에 의해 소멸되지 않았다.
3개-약물 요법인 CFZ:CLR:RFB는 가장 빠르고 가장 광범위한 사멸을 나타냈으며; 그것은 >3 log CFU 사멸을 나타낸 유일한 조합이다. 그것의 사멸 효과는 10일까지 계속되었고 내성의 출현에 의해 소멸되지 않았다. 조합된 3가지 약물 모두는 마이코박테리아가 상주하고 복제되는 대식세포에서 혈청 농도(Cmax)의 20-200배 농도로 보존 가능한 축적을 나타내며, 따라서 MAC의 세포내 사멸은 이 시험관내 실험에서 관찰된 사멸보다 더 광범위할 가능성이 있다.
실시예 2 - 중공 섬유 실험은 3개-약물 조합 대 1개- 및 2개-약물 조합으로 투여된 CFZ, CLR 및 RFB의 기여를 지지한다
CLR, CFZ 및 RFB의 항마이코박테리아 효과는 이러한 항생제의 폐내 농도를 요약하는 MAC(HFS-MAC)의 중공 섬유 시스템 모델에서 평가되었다. HFS-MAC는 항마이코박테리아 효과의 측면에서 개별 약물 성분의 기여를 평가할 수 있게 하며, 미생물 사멸과 내성 억제 모두에 대해 세포내 MAC의 로그 단계 성장에 대한 약물 및 조합 요법의 상이한 용량의 잠재적인 시너지, 부가 또는 길항 작용을 탐색할 수 있게 한다.
CLR, CFZ 및 RFB를 포함하는 다양한 FDC 제품의 성분들의 기여를 MAC 사멸의 깊이와 비율 및 내성 출현의 억제의 측면에서 평가하기 위해 2-부분 조사가 수행되었다. 각 항생제 성분의 항-MAC 활성은 1개-약물 단독으로; 2개-약물 조합 및 3개-약물 조합으로서 평가되었다. 각 조합(단일, 이중 또는 삼중)에 대해 약물 농도는 MAC 감염 세포가 담긴 HF 유체에서 샘플링되었다. 이 유체는 MAC-감염된 대식세포가 폐 기도에 존재하는 간질액(폐 조직 감염의 경우) 또는 상피 표면액(ELF: epithelial lining fluid)을 나타내는 것으로 여겨진다. 항-MAC 활성은 사멸률 상수(및 사멸 반감기[사멸률 상수의 역수])로 정의된 사멸 기울기(kill slope) 및 MAC CFU의 최대 감소로 정의된 최대 사멸에 의해 평가되고 상이한 항생제 조합들 간에 비교되었다.
MAC의 중공 섬유 시스템 모델
MAC은 THP-1 단핵구의 배양과 병행하여 4일 동안 로그 단계로 성장했다. 그 다음, THP-1 세포는 1:1의 감염 다중도에서 밤새 MAC으로 감염되었다. THP-1 세포는 세척되어 세포외 박테리아를 제거하였고, 연구 0일차에 20 mL의 1 x 106(6.0 log10) 세포/mL가 각 HFS-MAC에 접종되었다. HFS-MAC 카트리지에서 중공 섬유는 도 2에 도시된 바와 같이 플라스틱 카트리지에 싸인 반투과성 모세관이다. 주변 구획은 또한 플라스틱으로 둘러싸이는 기저측 중공 섬유 공간(abluminal hollow fibers space)인 한편, 관내(intraluminal) 공간과 흐름 경로는 중앙 구획을 형성한다. MAC-감염된 단핵구와 박테리아는 너무 커서 반투과성 섬유를 통과할 수 없지만, 중앙 구획에서 순환하는 CLR, CFZ 및 RFB와 같은 작은 분자는 감염된 단핵구가 있는 주변 구획으로 빠르게 확산된다. 항생제는 컴퓨터화된 주사기 펌프를 통해 중앙 구획으로 투여된다. 새로운 배지는 중앙 구획의 순환 배지에 첨가되고, 사용이 끝난 배지를, 시험 약물의 폐 농도-시간 프로파일(PK)을 모방하는 반감기(t1/2)를 가진 희석 시스템을 생성하는 속도로 등용적(isovolumetric) 방식으로 제거한다. 중앙 및 주변 구획의 반복 샘플링을 통해 의도된 농도-시간 프로필이 달성되었는지 확인하고 세포내 MAC 부담 및 획득된 약물 내성을 식별할 수 있다. 표 3은 실험에 사용된 화학 물질 및 시약을 나열한다.
[표 3]
표 4는 연구에 사용된 MAC 균주 및 인간 세포주를 나열한다. HFS-MAC 연구에 사용된 MAC 균주는 ATCC 균주 700898이었다. 연구 센터는 또한 전체 게놈 시퀀싱 및 HFS-MAC에 대한 습관화를 거친 5개의 잘 특성화된 임상 균주를 가졌다. MAC의 스톡 배양물은 10% OADC 및 10% 글리세롤을 갖는 Middlebrook 7H9 브로쓰에서 -80℃로 저장되었다. THP-1 단핵구는 액체 질소 중에 저장되었고 HFS-MAC 성장 조건에 적응되었다.
[표 4]
마이코박테리아 성장 표시기 튜브(MGIT) 검정은 BACTEC™ MGIT™ 960 마이코박테리아 검출 시스템을 사용하여 수행되었다. 데이터는 EPiCenter 소프트웨어를 사용하여 수집되었다. LC-MS/MS 분석은 Waters Xevo TQ 질량 분석기(매사추세츠주 밀포드)에 연결된 Waters Acquity UPLC를 사용하여 수행되었다. MassLynx 버전 4.1 SCN810 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집했다.
초기 실험 세트(파트 1)에서 삼중 조합(클래리트로마이신, 리파부틴 및 클로파지민)은 최고 사멸률 및 클래리트로마이신 골격 요법에 클로파지민의 첨가와 관련되어, 클래리트로마이신 내성의 출현을 완화시켰다. 파트 1은 대략 60 mg·h/L의 CLR 목표로 최대 반응이 달성되었음을 입증했으며, 이 AUC는 클래리트로마이신 임상 경험으로부터 허용되는 것보다 대략 2-3배 더 큰 것으로 추정되었다. 따라서, 요법의 매크로라이드 골격에 대한 노출-반응 관계를 이해하기 위해 더 낮은 목표 클래리트로마이신 노출이 시험되었다.
RHB-104의 일부로서 CLR, CFZ 및 RFB 성분의 전신 노출은 RHB-104의 1상 연구 및 3상 MAP 연구에서 얻은 PK 데이터에 기초하여 예측되었다. 모집단 약동역학(popPK) 모델은 각 성분에 대해 개별적으로 개발되었다. 임상 안전성 데이터를 검토하고 HFS 파트 1 실험을 완료한 후, MAC 폐 질병을 치료하기 위한 FDC 제품에 대해 제안된 임상 요법이 개발되었다. 시뮬레이션은 각 성분에 대한 최종 모집단 PK 모델에 기초하여 수행되었으며(1000명의 가상 대상자) 여러 투여 요법 조합에 대해 요약되었다. 클래리트로마이신 950 mg, 리파부틴 240 mg 및 클로파지민 80 mg을 매일 조합하여 주당 3회(M-W-F) 2회 분할 용량으로 투여되는 요법에 대한 예측 인간 노출이 표 5에 제시되어 있다.
[표 5]
ELF에서 클래리트로마이신의 목표 AUC는 계획된 임상 요법(즉, 4.59 mg*h/L) 하에서 모델 예측 인간 AUC(표 5 참조)의 5번째 백분위수를 조사하고, 클래리트로마이신에 대한 ELF:총 혈장 AUC의 범위(즉, 3.4-7.8)를 곱함으로써 추정되었다. 이 유도는 대략 15-36 mg*h/L 사이에서 예측된 클래리트로마이신 폐 노출, 및 이에 따른 HF 노출을 초래하여, 20 mg*h/L이 잠재적으로 가장 낮은 치료 노출로서 선택되었으며, 이는 475 mg BID, M-W-F 계획 임상 클래리트로마이신 용량과 일치했다. 50% 또는 10 mg*h/L에서의 치료가 또한 시험되어 클래리트로마이신에 대한 가장 낮은 잠재적 치료 노출을 식별했다. 다음과 같은 결정이 내려졌다: 실험에 기초한 최적의 세 가지 약물 조합은 대략 60 mg*h/L의 CLR AUC0-24, 4.7 mg*h/L의 CFZ AUC0-24 및 5.7 mg*h/L의 RFB AUC0-24를 달성하는 것이다.
파트 2의 결과에 대한 설명이 본원에 제시된다. 본 연구의 파트 2에서 시험된 요법의 매트릭스와 샘플링 최종일에 시스템으로부터 회수된 결과 AUC0-24는 표 6 및 표 7에 설명되어 있다.
[표 6]
[표 7]
R14는 효능에 대한 벤치마크로서 파트 1에서 최상의 사멸 반응을 초래한 각 약물 성분에 대한 노출을 포함하였다. 도 3은 매일 투여된 단일 요법 및 상이한 조합 요법에 대한 총 5개의 MAC 균주[10 복제]의 데이터를 나타내며, 표 8은 모든 시험된 HF 요법에 대한 관련 사멸률 상수 및 역 사멸 반감기를 요약한다.
이 모델은 치료되지 않은 대조군을 포함하여 모든 요법에 대한 시작 박테리아 부담이 동일하다고 추정했다. 요법 R3, R4, R6에 대한 모델의 수렴이 없거나 매우 열악한 수렴이 있었고; 이들은 또한 Akaike 정보 기준 점수가 높았다[점수가 낮을수록 좋음]. R3, R4 및 R6에 대한 모델 파라미터 추정치가 없기 때문에 이러한 요법에 대해 모델-피트 사멸 기울기가 제공되지 않는다. 치료되지 않은 대조군에 대한 사멸률은 음성이었으며, 예상대로, MAC가 증가했음을 의미하는 -3.1 log10 CFU/mL의 총 사멸도 마찬가지였다. R2, R5 및 R8에 대해서도 동일한 패턴이 확인되었지만, R7 사멸률은 0과 중첩된 95% 신뢰 구간을 가졌다. R2, R6 및 R7 요법은 10 mg*h/L의 목표 클래리트로마이신 노출을 포함하였으며 시험된 최저 클래리트로마이신 노출을 나타낸다. 사멸 기울기를 추정할 수 있는 낮은 클래리트로마이신 노출을 갖는 두 요법의 경우, HF 결과는 475 mg BID, M-W-F보다 낮은 클래리트로마이신 용량이 적절한 임상 반응을 산출할 가능성이 낮음을 입증한다. 클래리트로마이신은 요법의 중추로 간주되기 때문에, 이 발견은 임상 개발을 위한 용량 선택을 안내하는 데 중요하다.
R9, R11, R12, R13, R14까지에 대한 사멸 기울기는 95% 신뢰 구간이 중첩되었고, 0일차 박테리아 부담 미만의 사멸을 나타내는 양의 부호를 가졌다. R11 내지 R13의 최대 사멸은 R14만큼 사멸의 깊이가 크지 않아, R9와 R12 둘 다 최상의 요법만큼 잘 수행되도록 하였다. R9는 박테리아 부담 감소의 측면에서 통계적으로 벤치마크 요법만큼 우수한 것으로 보이지만, 사멸 파라미터 추정치가 부정확하고 신뢰 구간이 높아 예를 들어 사멸률의 반감기가 2.84 내지 
시간 범위에 있기 때문에, R12 또는 R14의 50% 미만인 사멸률 상수 추정치를 나타냈다. 다음으로, R9, R12, R13, 및 R14의 기울기와 정체기[최대 사멸 박테리아 부담]에 대한 모델 파라미터의 공식 통계 비교를 통해 2개의 파라미터가 모든 데이터 세트에 대해 동일하다는 귀무가설을 시험하였으며; p-값은 0.03이었는데, 이는 동일한 사멸 기울기를 갖지만 최대 사멸 부담이 더 낮은 R13에 대해 더 낮은 최대 사멸의 차이 때문이었다. R12 대 R14에 대한 비교는 유의한 차이를 초래하지 않았는데(p=0.355), 이는 R12 및 R14가 R14[즉, 가능한 최상의 사멸률을 갖는 요법]와 유사한 사멸 기울기 및 사멸 정도를 나타내지만 더 낮은 농도에서 나타남을 의미한다. 따라서, R12[16 mg*h/L의 CLR AUC0-24, 1.2 mg*h/L의 CFZ AUC0-24 및 7 mg*h/L의 RFB AUC0-24]는, 63 mg*h/L의 CLR AUC0-24, 3 mg*h/L의 CFZ AUC0-24 및 7 mg*h의 RFB AUC0-24가 달성된 목표 요법 R14로서 필적하는 정도의 사멸 및 사멸 속도[기울기]를 달성했다. 이러한 결과는 CLR의 상당히 광범위한 임상 실행 가능 용량을 지지한다. 더 낮은 클로파지민 노출을 갖는 3개-약물 조합이 더 높은 클로파지민 조합에 필적하는 사멸률 상수를 제공하는 한편 더 낮은 박테리아 부담을 초래한다는 사실은, 3개-약물 조합의 중요성과 클로파지민 농도에 대한 항-MAC 효과 결과의 민감성을 입증했다.
[표 8]
HFS 노출을 잠재적으로 인체에 유효한 용량과 관련시키기 위해, 각각의 약물 성분에 대한 ELF:혈장 비를 설명함으로써 HFS 측정된 AUC를 총 인체 혈장 AUC로 역계산함으로써 상응하는 인체 혈장 노출을 추정할 수 있다. 전술한 바와 같이, HFS는 시스템 전체를 순환하는 유체가 세포간질액 또는 상피 표면액(ELF)에서 MAC 감염 세포가 노출될 수 있는 세포외 유체와 유사하도록 설계된다. ELF는 대부분 단백질이 없는 것으로 이해되므로 총 ELF 노출은 약리학적 목표에 작용할 수 있는 대체로 결합되지 않은 약물로 간주될 수 있다.
총 혈청 CLR에 대한 ELF의 고려는 3.4-7.8 사이의 비를 제안한다. 가장 효과적인 HFS 클래리트로마이신 기반 요법에서 HFS AUC 범위는 대략 10-20 mg*h/L이다. 이 노출 범위와 관련된 요법은 대략 60 mg·h/L에서 훨씬 더 높은 HFS AUC보다 나쁘지 않았다. 475 mg BID, M-W-F 요법을 포함한 인간 요법의 모델 기반 시뮬레이션은 11.3[4.59, 25.1] mg·h/L의 기하학적 평균(5번째, 95번째 백분위수) 1일 노출을 추정한다. 모두 활성인 것으로 간주되는 ELF에 대한 보존적 3배 더 큰 침투를 고려하면, 현재 제안된 475 mg BID, M-W-F의 클래리트로마이신 요법은 HFS 실험에서 클래리트로마이신 결과의 외삽을 지지하기에 적절한 것으로 간주된다. 본 발명의 FDC의 리파부틴 및 클로파지민 성분(각각 120 mg BID, M-W-F 및 40 mg BID, M-W-F)에 대해 유사한 계산이 수행되었다.
리파부틴의 경우, 가정은 주로 대략 0.34의 ELF:혈장을 갖는 것으로 추정되는 리팜핀에 대해 이용 가능한 데이터를 기반으로 하지만, 세포내 침투가 리팜핀에 비해 리파부틴이 몇 배 더 큰 것으로 제안된다. 인간에서 120 mg BID, M-W-F의 모델 기반 시뮬레이션(클래리트로마이신 및 클로파지민과 조합 투여)은 2.54[1.49, 4.43] mg·h/L의 예측된 기하 평균(5번째, 95번째 백분위수) 1일 노출을 초래한다. 최고의 사멸(대략 7 mg·h/L)과 관련된 리파부틴 HFS AUC와 비교했을 때, 예측된 인간 노출은 클래리트로마이신 기반 요법과 조합될 때 최고 사멸과 관련된 리파부틴 노출의 대략 1/10이지만, HFS 노출은 대략 평균과 같은 크기의 큰 표준 편차와 관련이 있었으며, 이는 광범위한 리파부틴 노출이 매크로라이드 요법과 조합될 때 효과적임을 시사한다. 더욱이 더 높은 리파부틴 용량(150-300 mg/일)은 NTM 폐 감염에 대해 클래리트로마이신과 함께 투여할 때 내약성이 불량한 것으로 보고되고 있으며, 이는 제안된 평균 1일 리파부틴 용량(120 mg BID, 대략 100 mg/일에 해당하는 M-W-F, 주일의 매일)이 역사적으로 NTM 및 관련 감염에 사용되는 것으로 보고된 더 높은 용량보다 더 잘 견딜 수 있을 가능성을 시사한다.
Dheda 등의 문헌[Drug-Penetration Gradients Associated with Acquired Drug Resistance in Patients with Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2018, 198 (9), 1208-1219]의 ELF 노출 추정치는 클로파지민의 경우 대략 0.19%(0.0019의 비에 해당)인 기도 농도에서 도출될 수 있다. 인간에서 40 mg BID, M-W-F의 모델 기반 시뮬레이션(클래리트로마이신 및 리파부틴과 조합하여 투여됨)은 4.73[10.6, 18.8]의 예측된 기하 평균(5번째, 95번째 백분위수) 1일 노출을 초래한다. 클로파지민을 포함하는 최고 성능의 삼중 요법은 대략 1-3 mg·h/L의 HFS AUC와 관련이 있지만, 대략 0.06±0.04 mg·h/L의 클로파지민 AUC를 갖는 삼중 요법이 클래리트로마이신 단독치료 요법 및 클로파지민과 클래리트로마이신의 이중 요법보다 더 잘 수행되었다. 대략적인 ELF:혈장 비가 0.0019인 경우, 40 mg BID, M-W-F 요법에서 추정된 ELF 노출은 HFS 실험에서 합리적인 사멸률 상수와 관련된 노출 범위와 중복될 것으로 예상된다.
요약하면, HF 실험은 단일 치료 중 클래리트로마이신만이 콜로니 형성 단위(CFU)를 감소시킨 반면 CFU 카운트는 리파부틴 또는 클로파지민 단독으로는 증가했음을 보여준다. 클래리트로마이신과 리파부틴 또는 클래리트로마이신과 클로파지민의 2개-약물 조합은 클래리트로마이신 단독보다 더 잘 수행되었다. 이 발견은 추가 항생제가 단독으로 사멸 효능을 나타내지 않는 경우에도 클래리트로마이신 골격 요법에 추가되는 제2 항생제의 중요성을 뒷받침한다. MAC 사멸에 대한 최대 효과는 요법에서 클로파지민의 노출에 민감한 사멸 깊이를 갖는 삼중 약물 조합에서 관찰되었다.
이러한 결과는 또한, HF 반응이 매크로라이드에 대한 반응이 주로 계획된 임상 용량(및 치료 지침) 하에서 예상되는 전신 노출에서 최대 반응/최상의 사멸 깊이에 있음을 시사한다는 점에서 각 FDC 성분의 용량을 뒷받침한다. 클로파지민 및 리파부틴의 더 높은 노출이 MAC 부담의 감소 측면에서 일부 추가적인 시험관내 이점을 제공할 수 있지만, 계획된 임상 용량은 이러한 치료(예: 클로파지민의 경우 QTc 연장, 리파부틴의 경우 간 기능 이상, 포도막염)와 관련된 안전성 사건의 위험을 줄임으로써 이점 위험의 균형을 맞추도록 선택되었다.
실시예 3 - 감염의 시험관내 생물막 모델에서 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC)에 대한 항박테리아 효과에 대한 CFZ, CLR 및 RFB 단독 및 조합의 기여를 평가하기 위함
마이코박테리움 아비움 아종(subsp.) 호미니수이스(hominissuis)(MAH) (M. 아비움 균주 104, A5 [생물막 실험에서 클래리트로마이신 내성 균주] 및 101 [생체내 마우스 실험에서 클래리트로마이신 내성 균주]은 환자의 혈액과 폐에서 분리되었다. M. 아비움 104는 UCLA의 환자로부터 얻었고, M. 아비움 A5는 영국의 환자로부터 얻었으며, M. 아비움 101-R은 UCLA의 환자로부터 얻었다. 클래리트로마이신 내성 서브-서브모집단이 시퀀싱되고 클래리트로마이신에 대한 내성(MIC>128 ㎍/mL)을 부여하는 23S RNA 유전자(A2275 내지 C2275)에 단일 염기 돌연변이를 갖는 것으로 결정되었다.
박테리아는 호기성 조건 하 37℃에서 영양 한천에서 배양함으로써 -80℃에서 저장으로부터 회수되었다. 적절한 콜로니 특성 및 순도를 보장하기 위한 육안 검사 후, 균주는 사용하기에 적합한 것으로 간주되었다. McFarland #1 탁도 표준과 비교함으로써 Hank 완충 염 용액(HBSS)에서 원하는 농도로 재현탁하여 감염 모델에 사용하기 위해 M. 아비움의 접종물 스톡을 제조했다. 박테리아를 23-게이지 바늘에 10회 통과시켜 덩어리를 분산시켰다. 시험관내 및 생체내 실험을 위해, 접종물의 분산을 현미경으로 확인하였다. 접종물을 희석하고 7H10 한천에 플레이팅하여 박테리아의 농도를 확인했다.
항생제의 MIC 결정
감수성 시험은 문헌에 기술된 바와 같이 브로쓰 미세희석 단일 및 2배 희석을 사용하여 수행되었다. 현탁액은 멸균 면봉으로 성장 플레이트에서 면봉에 의해 제조되거나 브로쓰 배양으로 제조되었다. 탁도가 0.5 McFarland 표준의 밀도와 일치할 때까지 성장물을 4.5 mL의 인산염 완충 용액(PBS)으로 옮겼다. 그 다음 현탁액을 볼텍스 믹서에서 15 내지 20초 동안 격렬하게 혼합했다. 최종 접종물은 105의 박테리아 밀도로 제조되었다. 현탁액을 혼합하기 위해 튜브를 8-10회 뒤집었다.
생물막 방법론
본원에 설명된 방법은 문헌[Rose and Bermudez, Identification of Bicarbonate as a Trigger and Genes Involved with Extracellular DNA Export in Mycobacterial Biofilm. ASM Journals, mBio, Vol. 7, No. 6 2016]에 기재된 것들과 유사하다. 간단히 말해서, 클래리트로마이신 민감성(M. 아비움 104) 및 내성(M. 아비움 A5) 균주 모두에 대해 생물막 실험이 수행되었다. 7H10 한천 플레이트(들)에 낮은 계대 배양 M. 아비움 104 및 M. 아비움 A5를 스트리킹하여 1주간의 로그 단계 성장을 허용했다. 박테리아를 플레이트에서 16mL의 HBSS를 함유하는 튜브로 현탁하여 108개 박테리아의 현탁액을 생성했다. 그 다음 튜브를 1:10으로 희석하고 0.018 내지 0.021(흡광도)로 판독되는 광학 밀도(O.D.)를 얻었다. 그 다음 박테리아 현탁액의 내용물을 저장소에 붓고 저장소 바닥에서 5분 동안 가라앉도록 하였다. 그 다음 다중 채널 피펫을 사용하여 150 μL의 박테리아 현탁액을 평평한 바닥 96-웰 플레이트로 옮겼다. 증발을 방지하기 위해 플레이트를 밀봉 가능한 비닐 백(Ziploc)에 넣고, 1주일 동안 어두운 곳에서 25℃에서 플레이트를 인큐베이션하여 생물막이 성장되도록 했다.
각 약물 성분의 영향을 평가하기 위해 배지를 원하는 농도의 항생제(CLR: 1.9-4.3 mg/mL; RFB: 0.04 mg/mL 및 CFZ: 0.0005 mg/mL)가 포함된 새로운 HBSS 150 μL로 교체했다. 생물막 평가를 위한 농도는 먼저 MAC 폐 감염의 치료를 위해 조합하여 투여될 때 각 약물 성분에 대한 정상 상태에서의 평균 농도를 추정하고 추정된 상피 표면액(ELF) 농도를 총 혈장 농도 비에 곱함으로써 결정되었다. 상피 표면액(ELF)으로의 CLR 침투, 즉 ELF:혈장 비는 상대적으로 잘 문서화되어 있으며 3.4-7.8의 범위로 보고되었다. ELF에는 대부분 혈장 단백질이 없고, 따라서 기도-생물막 경계면에서의 자유 평균 ELF 농도는 혈장의 정상 상태에서 평균 총 농도보다 3.4-7.8배 더 크다. RFB의 경우, ELF:혈장 비를 알려주는 데이터가 거의 없지만, 리팜핀의 경우 대략 0.34의 비가 보고되었다.CFZ의 경우, 유사하게 ELF:플라즈마 비를 지지하는 실험적으로 유도된 데이터가 거의 없지만; 문헌[Dheda et al., Drug-penetration gradients associated with acquired drug resistance in patients with tuberculosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 198(9): 1208-1219, Nov. 2018]에서는 제한된 개인 그룹에서 기도 및 혈액 농도 데이터를 얻었으며, 이는 대략 0.2%의 ELF:혈장 비가 추정되었다.
항생제 처리된 플레이트를 비닐 백에 다시 넣고 4일 또는 7일 동안 어두운 곳에서 25℃에서 인큐베이션했다. 인큐베이션 기간 후, 플레이트의 웰 내용물을 격렬한 피펫팅으로 파쇄했다. 그 다음 현탁액을 HBSS에서 10-3 내지 10-5로 희석하고 7H10 한천 플레이트에 플레이팅했다. 박테리아는 생존 콜로니 형성 단위 (CFU)/ml를 결정하기 전에 10일 동안 성장하도록 허용되었다.
Mann-Whitney 비-모수(non-parametric) 시험(Graphpad Prism 버전 7)에 의해 쌍별 비교가 이루어지고 결정되었다.
생물막에 대한 클래리트로마이신, 리파부틴 및 클로파지민의 효과
M 아비움 104의 초기 접종물에 대해 유기체는 모든 처리 샘플에서 자랐다. 임상적으로 관련된 약물 노출 4일 및 7일 후, CFU/mL는 개별 약물 및 2개-약물 조합에 비해 3개-약물 조합에서 현저히 낮았으며, 이는 조합 치료가 기도에서 세포외 생물막 매트릭스를 형성하는 유기체에 대한 항-MAC 활성이 우수하다는 것을 시사한다(표 9).
[표 9]
실시예 4 - CFZ, CLR 및 RFB 성분은 NTM 감염의 마우스 모델에서 단독보다 조합에서 더 큰 효능을 나타냄
일련의 생체내 마우스 연구를 수행하여 본 발명의 FDC 제품에서 각 성분의 기여를 추가로 평가하고, 매크로라이드 내성 균주의 출현을 억제하는 각 성분의 기여를 평가하였다. 클래리트로마이신, 리파부틴 및 클로파지민을 개별 약물 및 조합으로 치료된 M. 아비움-감염 마우스의 생체내 폐 감염을 검사했다. 이 연구에서 마우스에게 병원체(들)를 접종하고 임의의 치료를 시작하기 전 3주 기간 동안 NTM 폐 감염을 발생시키도록 했다. 이 실험 세트에 사용된 특정 균주는 마이코박테리움 아비움 아종 호미니수이스(MAH)이었으며, 클래리트로마이신 민감성(M. 아비움 균주 104) 및 클래리트로마이신 내성 균주(M. 아비움 균주 101-clari-R)에 대한 치료 효과를 평가했다. 일단 감염이 확립되면, 마우스는 감염 확립 후 최대 4주 또는 8주 동안 단일 약제, 이중 요법 또는 3개-약물 조합 요법으로 하루에 한 번 경구로 치료를 받았다.
클래리트로마이신은 이전에 효과가 있는 것으로 입증된 마우스에서 가장 낮은 효과 mg/㎏ 1일 용량인 50 mg/㎏으로 투여되었고, 주당 3회(M-W-F) 2회 분할 용량으로 투여된 총 1일 용량 950 mg을 투여한 인간과 유사한 전신 노출을 초래할 것으로 예측되었다. 리파부틴과 클로파지민은 모두 10 mg/㎏/일로 투여되었으며, 이는 리파부틴 및 클로파지민에 대해 각각 주당 3회(M-W-F) 240 mg 및 80 mg 총 1일 용량(2회 분할 용량으로)으로 투여될 때 인간에서와 유사한 전신 노출을 제공할 것으로 예상된다.
4주 및 8주 치료 기간 후, 마우스를 희생시키고, 폐 및 비장을 각 조직에서의 CFU 카운트를 위해 수확하고 기준선 및 비히클 치료 그룹에서 회수된 CFU와 비교했다. 조직 샘플은 7H10 한천에 항생제가 있거나 없이 플레이팅되었다. 클래리트로마이신의 경우 8 ㎍/ml, 리파부틴(RFB) 및 클로파지민(CFZ)의 경우 0.25 ㎍/ml의 최소 억제 농도(MIC)로 항생제 플레이트를 만들었다. 클래리트로마이신(CLR) 단독, 클래리트로마이신 + 리파부틴(CLR+RFB) 또는 클로파지민(CLR+CFZ) 및 3개-약물 조합(CLR+RFB+CFZ) 각각에 대해 플레이트를 만들었다. 모든 플레이트를 37℃의 미생물 인큐베이터에서 14일 동안 인큐베이션했다.
제2 실험 세트를 수행하여 CLR에 의한 이중 약제 치료 또는 3개-약물 조합 치료로 투여될 때 내성 선택 완화에 있어 RFB 및 CFZ의 기여를 평가했다. 이 실험에서, 수확된 폐로부터의 접종물을 각 약물의 MIC 이외의 농도로 Middlebrook 7H10 한천 플레이트에 플레이팅하였다. 균질물을 10-2 내지 10-6으로 희석하고 플레이팅하였다. 관찰된 콜로니는 MIC에 대해 시험되었다. 또한, M. 아비움 104(1011 내지 105)의 다양한 접종물을 7일 동안 7H9 브로쓰에서 항생제의 MIC로 인큐베이션하고 7H10 한천 플레이트에 플레이팅하여 숙주 감염 전 내성 빈도를 결정했다.
총 박테리아 생존 가능 수(균질액의 CFU/ml)는 폐 또는 비장 조직 당(CFU/기관)으로 표현되었다. MAC 균주에 대한 활성을 표로 작성하고 치료 그룹 및 균주별로 기술적으로(descriptively) 요약하였다. 기술적 통계는 샘플 크기(N), 평균 및 표준 편차(SD)를 포함하였다. SD 오차 막대로 나란한 치료 효과를 설명하기 위해 막대 그래프가 생성되고 균주에 의해 계층화될 것이다. 폐와 비장에 대한 개별 표와 도면이 생성될 것이다. 그룹 간의 분산을 결정하기 위해 일원 분산분석(one-way ANOVA)을 사용하여 치료 그룹을 비교했다. 그 다음 치료 그룹을 0.05의 알파에서 일원 분산분석을 통해 기준선 및 비히클 모두와 독립적으로 비교했다. R 및 GraphPad Prism(버전 8.0.1)을 사용하여 표와 플롯을 생성하고 GraphPad Prism을 사용하여 통계 분석을 수행했다.
각 치료 4주 후 마우스에서 폐 및 비장 CFU의 요약은 표 10 및 표 11에 각각 요약되어 있고, 클래리트로마이신 민감성 균주에 대한 치료 8주 후는 표 12 및 표 13에 요약되어 있다. 4주 및 8주 치료 기간 후, 마우스를 희생시키고, 폐 및 비장을 각 조직에서의 CFU 카운트를 위해 수확하고 기준선 및 비히클 치료 그룹에서 회수된 CFU와 비교했다. 기준선 및 비히클 치료된 동물에 비해 치료 4주 및 8주 후 CFU 감소는 클래리트로마이신 민감성에 대해 각각 도 4a 및 4b 및 도 5a 및 5b에 그래프로 제시되어 있다.
아래 표에서: CV = 변동 계수 %; MEAN = 평균 콜로니 형성 단위; N = 샘플 크기; SD = 표준편차.
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
4주 및 8주 실험 모두에서, 기준선 그룹 동물은 폐와 비장이 모두 높은 박테리아 부담을 나타내는 접종된 동물의 대부분에서 감염이 뿌리를 내렸음을 보여주었다. 비히클 치료된 동물은 증가된 CFU를 나타냈으며, 이는 감염이 치료되지 않은 동물에서 계속 심해짐을 나타낸다. 비히클에 비해 클래리트로마이신 단독은 치료 4주 및 8주 후에 각각 CFU에서 대략 1- 및 2-로그 단위 감소를 초래했다. 3개-약물 조합의 평균 반응은 폐 조직에서 클로파지민-클래리트로마이신 조합과 유사했지만; 개별 동물 데이터의 분포는 임의의 2개-약물 조합보다 3개-약물 조합에 대한 더 강한 반응을 지지한다.
비장 조직의 결과는 치료 효과와 관련하여 폐에서와 유사한 경향을 따랐다. 기준선 CFU 카운트는 폐 접종 3주 후 비장에서 평균 3 로그 단위 더 낮았다.
각 치료 4주 후 마우스에서 폐 및 비장 CFU의 요약은 표 14 및 표 15에 각각 요약되어 있고, 클래리트로마이신 민감성 균주에 대한 처리 8주 후는 표 16 및 표 17에 요약되어 있다. 4주 및 8주 치료 기간 후, 마우스를 희생시키고, 폐 및 비장을 각 조직에서의 CFU 카운트를 위해 수확하고 기준선 및 비히클 치료 그룹에서 회수된 CFU와 비교했다. 기준선 및 비히클 치료된 동물에 비해 치료 4주 및 8주 후 CFU 감소는 클래리트로마이신 민감성에 대해 각각 도 6a 및 6b 및 도 7a 및 7b에 그래프로 제시되어 있다.
[표 14]
[표 15]
[표 16]
[표 17]
기준선 그룹 동물은 높은 박테리아 부담을 보이는 폐와 비장이 모두 접종된 동물의 대부분에서 감염이 뿌리를 내렸다는 것을 보여준다. 비히클 치료된 동물은 증가된 CFU를 나타냈으며, 이는 감염이 치료되지 않은 동물에서 계속 심해짐을 나타낸다. 클래리트로마이신 민감성 감염 그룹에서, 개별 성분에 의한 치료는 폐 및 비장 조직 모두에서 CFU의 평균 감소를 나타냈으며, 2개-약물 조합은 모두 평균적으로 각각의 단일 요법 비교군(comparator)보다 더 나은 성능을 나타냈다. 3개-약물 조합의 평균 효과는 폐 조직에서 클로파지민-클래리트로마이신 조합과 유사했지만, 개별 동물 데이터의 분포는 임의의 2개-약물 조합보다 3개-약물 조합에 대한 더 강한 반응을 뒷받침한다. 또한, 비장 조직에서 CFU 반응은 3개-약물 조합에서 가장 컸다.
클래리트로마이신 내성 균주에 감염된 마우스에 투여했을 때, 개별 성분은 폐 CFU 카운트의 측면에서 그 자체로는 대체로 비효과적이었으며, 모든 단일 약물 치료는 감염 부담을 증가시켰다. 이와는 아주 대조적으로, 클로파지민과 클래리트로마이신의 조합은 폐 CFU를 감소시켰고, 3개-약물 조합으로 평균 효과는 훨씬 더 컸고, 여기서 박테리아 부하가 기준선 아래로 떨어졌다. 이러한 결과는, 클로파지민 및 클로파지민과 리파부틴 모두의 첨가가 클래리트로마이신의 효과에 대해 증가하는 상승작용을 나타내고, 클래리트로마이신 내성 메커니즘을 상쇄하는 것으로 나타나, 클래리트로마이신 내성의 환경에서도 3개-약물 조합이 효과적일 수 있음을 시사한다.
클래리트로마이신 민감성 실험에서, 클래리트로마이신 단독 요법 치료에서 한 마리의 동물은 클래리트로마이신에 대해 200 CFU 내성이 있는 것으로 확인되었다. 이 박테리아가 리파부틴과 클래리트로마이신이 함유된 한천으로 플레이팅되었을 때 내성 CFU의 수가 절반으로 감소하여 100 CFU로 되었다. 또한, CFU의 어느 것도 클로파지민과 리파부틴이나 3개-약물 조합에 내성이 있는 것으로 밝혀지지 않았다. 클래리트로마이신과 리파부틴 또는 클래리트로마이신과 클로파지민의 조합을 받은 20마리의 마우스 중 어느 것도 내성 CFU를 갖지 않았다.
이러한 결과는 MAC-폐 감염을 치료할 때 활성 측면에서 각 개별 성분의 기여에 대해 추가 지지를 제공하며 개별 성분 및/또는 클래리트로마이신 골격과의 2개-약물 조합에 비해 3개-약물 조합의 우수성을 지지한다.
MAC에 감염되고 4주 및 8주 치료 동안 FDC 성분 단독 및 조합으로 치료된 마우스의 폐 및 비장 조직병리학
각 실험 그룹은 각 폐로부터 8개의 절개를 검사했다(8 x 2 폐 = 16 x 2 마우스 = 32 섹션). 폐는 정상이었고 감염 전 임의의 병리를 보이지 않았다. 표 18은 각 치료 그룹에서 폐의 조직병리학적 소견을 보여준다.
[표 1]
세 가지 화합물에 의한 치료는 폐에서의 병리학의 상당한 개선과 관련이 있다.
4주 및 8주 동안 1일 1회 치료된 마우스에서 FDC 성분 단독 및 조합의 약동학
각각의 치료에 대해 총 12마리의 마우스가 샘플링되었다. 4주 치료 그룹의 경우, 12마리의 마우스는 CFU(10마리의 마우스) 및 조직병리학(2마리의 마우스) 하위 그룹 모두에서 유래되었다. 각 그룹의 마우스는 PK 목적을 위해 혈액 샘플링을 위한 시점에 전향적으로 할당되었다(표 19).
[표 19]
PK 분석은 클래리트로마이신 민감성 실험에 대해서만 수행되었다.
투여 구간에 걸친 곡선 아래 면적(AUCTAU)의 약동학적 파라미터, 최대 농도 및 정상 상태 평균 농도는 의도된 약물 조합과 일치하는 모든 치료 그룹에서의 약물 노출을 확인한다. 일반적으로, 개별 약물의 노출은 2개의 8주 연구와 비교할 때 4주 연구에서 가장 높았다. 이것은 이전에 문서화되지 않은 마우스에서 약물 조합의 복잡한 약동학적 특성을 반영하거나 PK 계산에 사용된 작은 샘플 크기(시점당 N = 2 마우스)를 반영할 수 있다. 일반적으로, 모든 약물 성분에 대한 정상 상태 PK 파라미터는 상당히 가변적이지만, 본 개시내용의 FDC에 대해 제안된 임상 용량을 사용하는 1일 2회, 1주 3회 요법 동안 인간에서 예측된 노출 범위와 중복되는 유사한 평균 정상 상태 농도를 제공한다.
실시예 5 - 인간 약동학에 대해 조합 및 관계에서 주어진 본 발명의 FDC 제품의 세 가지 항생제의 비임상(마우스) 약동학 및 안전성
본 발명의 FDC의 약동학(PK)은 복잡하며 각 항생제 성분의 결과적인 노출은 개별 성분의 노출만을 기준으로 추론될 수 없다. HIV에 감염된 임상적으로 안정한 환자에서 단독 및 조합으로 투여된 CLR 및 RFB의 PK는 이전에 Hafner 등(1998)에 의해 보고되었지만, 결과적인 노출은 RFB에 의한 P450 CYP3A4(CYP3A4) 유도 또는 CLR에 의한 억제가 mg 용량 및/또는 각 성분의 용량 비에 의해 영향을 받을 수 있기 때문에 연구된 것보다 더 낮거나 더 높은 용량으로 쉽게 외삽될 수 없다. 따라서, 제안된 BID, M-W-F 요법으로 투여되는 본 발명의 제안된 FDC는 독특한 약물 조합을 나타낸다.
제안된 임상 요법이 BID, M-W-F로 투여되므로, 곡선 아래 평균 1일 면적(AUCavg) 및 정상 상태에서의 평균 농도(Cavg)는 비교 목적 및 동물 모델 및 인간 종에 걸친 노출 변환에 사용될 수 있다.
각 성분의 노출은 또한 마우스 질병 모델 연구에서 시험하기 위한 것과 유사한 용량으로 각 약물을 단독 및 조합하여 투여한 마우스에서도 추정되었다. 개별 성분 및 성분 조합의 약동학(PK) 및 내약성은 7일 마우스 내약성 및 PK 연구에서 평가되었으며, 그 결과는 본원에 간략하게 요약되어 있다. 60마리의 암컷 마우스가 치료 그룹당 12마리씩 시험되었다:
그룹 1: 비히클 대조군;
그룹 2: 리파부틴 20 mg/㎏
그룹 3: 리파부틴 60 mg/㎏
그룹 4: 클로파지민 10 mg/㎏
그룹 5: 클로파지민 30 mg/㎏
그룹 6: 클래리트로마이신 100 mg/㎏
그룹 7: 클래리트로마이신 200 mg/㎏
그룹 8: 클래리트로마이신 200 mg/㎏, 리파부틴 60 mg/㎏ 및 클로파지민 30 mg/㎏의 조합.
체중 또는 임상 징후의 변화가 없음을 포함하여 시험 항목과 관련하여 관찰된 안전성 문제는 없었다. 주황색 소변이 시험 마지막 날에 조합 그룹의 4마리 마우스에서 관찰되었으며, 이는 리파부틴 및 클로파지민 투여 후 발생하는 것으로 알려진 색뇨증과 일치한다. 독성동태학 분석을 위한 혈액 채취 후 2마리의 동물에서 한 마리의 사망 및 떨림, 구부린 자세, 입모(piloerection), 부분적으로 감겨진 눈 및 다른 것에서의 감소된 활동을 포함하는 사건이 관찰되었다. 이러한 사건은 시험 항목이 아닌 혈액 채취에 부차적인 것으로 간주되었다. 표 20 내지 22는 마우스에 7일 동안 1일 1회 단독 및 조합 투여된 항생제 성분의 관찰된 전신 노출을 요약한다. AUCtlast: 마지막 측정 가능한 시점까지 농도 대 시간 프로파일 아래의 면적; Cavg: AUCtlast/투여 구간(즉, 24시간)으로 정의된 정상 상태에서의 평균 농도; Cmax: 최대 농도; tmax: 최대 농도까지의 시간
[표 20]
클래리트로마이신의 경우, 약물의 반감기가 주어지면, 7일차 노출은 리파부틴(알려진 클래리트로마이신 대사 유도제)이 없을 때의 대략적인 정상 상태 노출을 반영할 것으로 예상된다. 리파부틴의 존재 하에 클래리트로마이신의 정상 상태까지의 시간은 확인할 수 없지만, 그룹 7 내지 그룹 8(열 5 대 6)의 비교는 클래리트로마이신 대사의 유도가 일어나지 않았음을 시사한다. 실제, 클래리트로마이신 단독에 비해 리파부틴 및 클로파지민과 함께 클래리트로마이신의 더 높은 노출은 처음에 예상했던 것보다 더 복잡한 약동학을 시사한다. 그럼에도 불구하고, 7일차 평균 농도에 기초하여, 마우스에서 대략 50 mg/㎏/일 내지 100 mg/㎏/일의 클래리트로마이신 용량은 950 mg의 클래리트로마이신이 2회 분할 용량, M-W-F로 투여되는 개시된 요법에 대해 인간에서 예측되는 것과 유사한 전신 노출을 생성한다.
[표 21]
리파부틴의 경우, 마우스에서 7일차 PK는 클래리트로마이신(리파부틴 대사의 알려진 억제제)의 공동 투여 유무에 관계없이 진정한 정상 상태를 반영하지 않을 수 있다. 따라서 인간에 대한 마우스 효능 데이터의 직접적인 외삽은 클래리트로마이신과의 상호작용의 크기에 의해 방해를 받는다. 대략적으로 비례하는 약동학에 기초하여, 리파부틴의 계획된 임상 용량(즉, 120 mg BID, M-W-F)은 클래리트로마이신이 있거나 없이 20-60 mg/㎏/일에서 112[62.2, 185]ng/mL의 정상 상태(95% 백분위수)에서 평균 농도를 초래할 것으로 예측된다. 10 mg/㎏/일의 리파부틴이 마우스에서 비임상 폐 감염 모델을 위해 선택되었으며, 대부분 알려졌다.
[표 22]
클로파지민은 반감기가 길기 때문에(인간에서 100일 초과), 마우스에서의 축적은 매우 느리게 발생하고 7일차 노출 가능성이 있으며 4주 치료 후 관찰된 것을 완전히 반영하지 못할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 10 mg/㎏/일을 투여받은 마우스에서 1주 후 평균 농도는 대략 1년 동안 2 분할 용량, M-W-F로 1일 80 mg을 투여받은 인간에 대해 예측된 것과 유사하며, 이는 질병의 마우스 모델에서 관찰된 효능을 인간으로 변환하는 것을 뒷받침한다. 더욱이, 클로파지민의 더 높은 용량은 QTc 구간을 > 20 ms 연장할 것으로 예측되며, 따라서, 낮은 용량의 클로파지민을 투여하고 장기 투여로 세포내 축적 가능성을 활용함으로써 달리 피할 수 있었을 심실 부정맥의 위험을 제기한다.
실시예 6 - 심장 안전성은 클로파지민 투여의 고려를 필요로 함
안전한 클로파지민 용량을 확인할 수 있도록 하기 위해 RHB-104 제제의 심장 안전성 데이터의 평가가 수행되었다. MAP 연구에서, 1일 2회 RHB-104로 치료받은 크론병 환자는 52주의 치료 동안 8개의 시점에서 5분 동안 12-리드(lead) ECG 및 연속 리듬 기록을 사용한 심장 안전 질병 연구에 대해 평가되었으며 중앙 ECG 실험실에서 판독되었다.
농도 대 QTcF 분석은 PK 샘플이 ECG 추출 1시간 이내에 추출된 MAP 연구의 데이터 서브세트에 대해 수행되었다. 이 창(window)에 대한 이론적 근거는 주로 적어도 리파부틴 및 클로파지민 성분의 경우 긴 반감기가 투여 구간에 걸쳐 약간의 농도 변동을 초래할 것이고, 따라서 분석에 사용된 농도는 각 성분에 대한 최대 농도(Cmax)에서 효과 예측에 적합한 선형 모델의 피팅을 가능하게 할 것이라는 가정에 기반을 두고 있다. 초기에는, 대상자당 무작위 절편과 기울기를 갖는 전체 모델(클래리트로마이신, 14-OH-클래리트로마이신, 리파부틴, 25-O-데사세틸-리파부틴 및 클로파지민 포함)이 피팅되었고 구조화되지 않은 공분산 구조가 사용되었다. 이 모델은 수렴하지 않았다. 그 다음 QT 반응의 약물 성분 예측자로서 클로파지민 농도만이 유지된 최상의 모델을 사용하여 여러 모델을 평가했다.
평균 클로파지민 농도의 공동 플롯은 도 8에 도시되어 있으며 ΔQTcF는 클로파지민 농도가 52주 동안 반복 투여로 축적됨에 따라 ΔQTcF가 증가했음을 시사했다. 개별적으로 관찰된 클로파지민 혈장 농도와 추정된 위약-조정 ΔQTcF(즉, ΔΔQTcF) 간의 관계는 도 9에 도시되어 있다. 실선과 점선은 90% CI로 모델 예측 평균 ΔΔQTcF를 나타낸다. 사각형과 원은 각각 RHB-104 및 위약 치료 그룹에 대한 대상자에 의해 관찰된 클로파지민 혈장 농도와 추정된 위약-조정 ΔQTcF의 쌍을 나타낸다. 개별적으로 추정된 위약-조정된 ΔQTcFi,j는 시점 j에서 RHB-104를 투여받은 대상자 i에 대한 개별 ΔQTcFi,j에서 시점 j에서의 시간 효과 추정치를 뺀 것과 같다.
농도-QTc 관계의 추정 모집단 기울기는 ng/mL당 0.037 ms(90% CI: 0.0337 내지 0.0410)였으며 치료 효과-특이적 절편은 2.52 ms(90% CI: 0.76 내지 4.29)였다. 치료 효과-특이적 절편과 클로파지민 농도의 기울기는 모두 10% 유의 수준에서 통계적으로 유의했다(각각 0.0188 및 < 0.0001의 P값을 가짐). 통계적으로 유의한 치료 효과-특이적 절편은 모델 설정오류(misspecification)를 나타낼 수 있다. 선형 모델의 피트(fit)가 완전히 수용 가능하다는 점을 감안할 때, 비선형 모델은 그러한 모델이 임상적으로 관련된 클로파지민 혈장 농도에서 예측된 QTc에 영향을 미칠 가능성이 없어 보이기 때문에 고려되지 않았다.
실시예 7 - 다양한 평균 클로파지민 농도에서 예측된 QTcF 구간
NTM에 대해 치료받은 환자에서 임상적 이점을 유지하면서 QTc 연장 위험을 최소화하는 클로파지민 용량의 선택을 가능하게 하기 위해, PK 모델 시뮬레이션에서 얻은 예상 클로파지민 Cmax를 이전에 설명된 농도-QT 모델에 대한 입력으로 사용한 모델 예측이 수행되었다. 이상적인 시나리오에서, 선택된 용량(들)은 NTM 치료에서 효능과 관련이 있지만 ≤ 20 ms의 QTc 연장과 관련된 것으로 예측되는 용량에 근접할 것이다. 이 위험 역치는 QT 연장 약물에 의한 치료가 필요한 질병과 관련된 높은 이환율(morbidity)을 가진 환자에서 허용되는 것으로 간주된다.
실시예 4에 상세히 기술된 바와 같이, RHB-104를 사용한 MAP 연구로부터의 데이터를 분석하기 위해 이전에 개발된 모집단 약동학(popPK) 모델을 사용하여 각 성분의 정상 상태 PK를 시뮬레이션하였다. 최종 popPK 모델을 사용하여 MAP 연구에 등록된 환자에 대한 베이지안(Bayesian) 사후 PK 파라미터를 도출하고 또한 가상 모집단에서 본 개시내용의 FDC 제품의 각 성분(및 적용 가능한 경우 대사 산물)에 대한 농도 대 시간 프로필을 시뮬레이션했다. 또한 치료 26주 및 52주 후 관심 있는 PK 파라미터를 추정할 수 있도록 대안적 투여 요법을 시뮬레이션하는 데 사용되었다. 다양한 mg 용량과 클로파지민 투여 빈도를 시뮬레이션하여 용량과 QTc 연장 가능성 사이의 관계를 특성규명했다.
각각의 시뮬레이션된 요법에서 평균 ΔΔQTcF의 예측을 가능하게 하는 Cmax를 포함하여, 각각의 시뮬레이션된 요법에 대한 이차 PK 파라미터를 도출했다. 그 다음 선형 혼합 효과 모델을 사용하여 각 요법에 대한 평균(90% 신뢰 구간[CI]) ΔΔQTcF를 예측했다. 평균(90% CI) 클로파지민 농도에서 예측된 ΔΔQTcF는 표 23 및 도 10에 제시되어 있다.
52주차에 관찰된 클로파지민 농도에서 예측된 ΔΔQTcF는 '시점별' 분석에서 관찰된 효과보다 다소 낮지만, 결과는 혈장 수준의 변동성, QTc 효과 및 분석적 접근 방식의 차이를 고려할 때 비교적 일관성이 있다.
[표 23]
PK 시뮬레이션에 기초하여, 1년 투여 후(즉, 52주차에) 클로파지민의 40 mg BID-TIW(BID-TIW 요법의 일부로서) 후 예측된 평균(90% CI) Cmax는 341.9(73.59, 870.89) ng/mL에서 예측되며, 이는 15.29(13.60, 16.98) ms의 예측된 평균(90% CI) ΔΔQTcF 연장에 대응한다. 이는 높은 이환율과 관련된 질병에 대해 치료를 받는 환자에서 허용 가능한 것으로 간주되는 위험의 20 ms 역치 미만이다.
QTc 연장 가능성이 있는 하나 초과의 약물의 공동 투여는 적어도 부가적일 것으로 예상되지만, 시너지 효과가 없다면 시간 경과에 따른 ΔQTcF의 반응 및 프로필의 크기는 치료의 3개월 내지 6개월의 기간에 걸쳐 클로파지민이 정상 상태로 상승하는 패턴을 반영하는 것으로 보인다. 클래리트로마이신 및 리파부틴과 조합한 40 mg BID, M-W-F 클로파지민 용량의 선택은 20 ms 미만의 QTc 연장을 초래할 것으로 예측되는 한편, 또한 MAC에 의해 유발된 NTM 폐 감염의 비임상 모델에 기초하여 효과적일 것으로 예측된다.
실시예 8 - 3상 연구
보건 당국의 승인을 받기 위한 시험용 약물의 경우, 안전성과 효능을 평가하기 위해 엄격한 비임상 및 임상 프로그램을 거쳐야 한다. FDA 3상 연구는 약물이 특정 질병이나 병태를 치료하는 데 효과가 있음을 확립할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 또한, 3상 완료 및 평가 전에, 당업자는 약물이 질병 또는 병태의 치료에 유용하거나 약물이 임의의 환자에게 안전하게 투여될 수 있다는 것을 반드시 이해하지는 못할 것이다. 본 발명의 FDC 제품은 1일 2회, 1주 3회(M-W-F) 3개 캡슐의 투여 요법으로 MAC으로 인한 폐 NTM 질병을 앓는 환자의 치료에서 그 효능을 입증하기 위해 3상 연구에서 시험되고 있다(표 24 참조). 이러한 활성 성분과 용량은 NTM에 대한 치료 효과를 최대화하고 잠재적인 부작용을 최소화하도록 선택되었다.
[표 24]
본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 문서, 특허, 특허출원, 간행물, 제품 설명 및 프로토콜은 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
클래리트로마이신, 클로파지민 및 리파부틴을 포함하는 고정-용량 조합 약물 제품이 본원의 일 실시형태에서 개시되며, 여기서 고정-용량 조합 약물 제품은 고정-용량의 약 158.3 밀리그램(mg)의 클래리트로마이신, 고정-용량의 약 13.3 밀리그램(mg)의 클로파지민 및 고정-용량의 약 40.0 밀리그램(mg)의 리파부틴을 포함한다. 일 실시형태에서, 고정-용량 조합 약물 제품은 경구 투여에 적합하다. 일 실시형태에서, 고정-용량 조합 약물 제품은 캡슐이다. 일 실시형태에서, 고정-용량 조합 약물 제품의 클로파지민은 담체에 분산된다. 일 실시형태에서, 고정-용량 조합 약물 제품의 클로파지민은 폴리에틸렌 글리콜에 분산된다. 일 실시형태에서, 고정-용량 조합 약물 제품은 폐 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 질병 요법을 필요로 하는 환자에게 약물 제품을 경구 투여하는 것을 포함하는 방법에 사용된다.
클래리트로마이신, 클로파지민 및 리파부틴을 포함하는 고정-용량 조합 약물 제품이 본원의 일 실시형태에서 개시되며, 여기서 고정-용량 조합 약물 제품은 고정된 158.3 밀리그램(mg) 용량의 클래리트로마이신, 고정된 13.3 밀리그램(mg) 용량의 클로파지민 및 고정된 40.0 밀리그램(mg) 용량의 리파부틴을 포함한다. 일 실시형태에서, 고정-용량 조합 약물 제품은 경구 투여에 적합하다. 일 실시형태에서, 고정-용량 조합 약물 제품은 캡슐이다. 일 실시형태에서, 고정-용량 조합 약물 제품의 클로파지민은 담체에 분산된다. 일 실시형태에서, 고정-용량 조합 약물 제품의 클로파지민은 폴리에틸렌 글리콜에 분산된다. 일 실시형태에서, 고정-용량 조합 약물 제품은 폐 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 질병 요법을 필요로 하는 환자에게 약물 제품을 경구 투여하는 것을 포함하는 방법에 사용된다.
본원의 일 실시형태에서, 인간 대상자에서 폐 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 질병의 치료에 사용하기 위해 충분히 설계된 클래리트로마이신, 클로파지민 및 리파부틴의 3개-약물 조합이 개시된다. 일 실시형태에서, 3개-약물 조합 제품은 고정된 158.3 밀리그램(mg) 용량의 클래리트로마이신, 고정된 13.3 밀리그램(mg) 용량의 클로파지민 및 고정된 40.0 밀리그램(mg) 용량의 리파부틴을 갖는다. 일 실시형태에서, 3개-약물 조합 제품은 경구 투여에 적합하다. 일 실시형태에서, 3개-약물 조합 제품은 캡슐이다. 일 실시형태에서, 3개-약물 조합 제품은 폐 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 질병 요법을 필요로 하는 환자에게 약물 제품을 경구 투여하는 것을 포함하는 방법에 사용된다.
본원의 일 실시형태에서, 문서화된 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 폐 감염을 갖는 개인에서 폐 MAC 질병을 치료하는 방법이 개시되며, 본 방법은 약 475 밀리그램(mg)의 경구 용량의 클래리트로마이신, 약 40 밀리그램(mg)의 경구 용량의 클로파지민 및 약 120 밀리그램(mg)의 경구 용량의 리파부틴을 개인에게 1일 1회 투여하는 것을 포함한다.
본원의 일 실시형태에서, 문서화된 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 폐 감염을 갖는 개인에서 폐 MAC 질병을 치료하는 방법이 개시되며, 본 방법은 약 475 밀리그램(mg)의 경구 용량의 클래리트로마이신, 약 40 밀리그램(mg)의 경구 용량의 클로파지민 및 약 120 밀리그램(mg)의 경구 용량의 리파부틴을 개인에게 1일 2회 투여하는 것을 포함한다.
본원의 일 실시형태에서, 문서화된 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 폐 감염을 갖는 개인에서 폐 MAC 질병을 치료하는 방법이 개시되며, 본 방법은 클래리트로마이신, 클로파지민 및 리파부틴을 포함하는 적어도 하나의 고정-용량 조합 약물 제품을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 고정-용량 조합 약물 제품은 고정된 158.3 밀리그램(mg) 용량의 클래리트로마이신, 고정된 13.3 밀리그램(mg) 용량의 클로파지민 및 고정된 40.0 밀리그램(mg) 용량의 리파부틴을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 방법은 적어도 3개의 고정-용량 조합 약물 제품을 1일 1회 투여하는 것을 포함한다.
본원의 일 실시형태에서, 문서화된 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 폐 감염을 갖는 개인에서 폐 MAC 질병을 치료하는 방법이 개시되며, 본 방법은 클래리트로마이신, 클로파지민 및 리파부틴을 포함하는 적어도 하나의 고정-용량 조합 약물 제품을 1일 2회 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 고정-용량 조합 약물 제품은 고정된 158.3 밀리그램(mg) 용량의 클래리트로마이신, 고정된 13.3 밀리그램(mg) 용량의 클로파지민 및 고정된 40.0 밀리그램(mg) 용량의 리파부틴을 포함한다. 일 실시형태에서, 본 방법은 적어도 3개의 고정-용량 조합 약물 제품을 1일 2회 투여하는 것을 포함한다.
본원의 일 실시형태에서, 환자에게 적어도 3개의 고정-용량 조합 약물 제품을 경구 투여하는 것을 포함하는, 환자의 폐 마이코박테리움 아비움 복합체 질병을 치료하기 위한 치료 요법이 개시되며, 여기서 각 약물 제품은 고정된 158.3 밀리그램(mg) 용량의 클래리트로마이신, 고정된 13.3 밀리그램(mg) 용량의 클로파지민 및 고정된 40 밀리그램(mg) 용량의 리파부틴을 포함하며, 여기서 투여는 적어도 6개월의 기간 동안 월요일-수요일-금요일에만 이루어진다. 일 실시형태에서, 환자는 적어도 6개월의 기간 동안 월요일-수요일-금요일에 약 475 밀리그램(mg)의 클래리트로마이신, 약 40 밀리그램(mg)의 클로파지민, 약 120 밀리그램(mg)의 리파부틴을 복용한다. 일 실시형태에서, 본 요법은 적어도 6개의 고정-용량 조합 약물 제품을 환자에게 경구 투여하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 환자는 적어도 6개월의 기간 동안 월요일-수요일-금요일에 약 950 밀리그램(mg)의 클래리트로마이신, 약 80 밀리그램(mg)의 클로파지민, 약 240 밀리그램(mg)의 리파부틴을 복용한다. 일 실시형태에서, 6개의 고정-용량 조합 약물 제품은 분할 용량으로 환자에게 투여된다.
본원의 일 실시형태에서, 문서화된 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 폐 감염을 갖는 개인에서 폐 MAC 질병을 치료하기 위한 키트로서, 고정 용량 조합 약물 제품의 공급물 - 여기서 각각의 고정-용량 조합 약물 제품은 고정된 158.3 밀리그램(mg) 용량의 클래리트로마이신, 고정된 13.3 밀리그램(mg) 용량의 클로파지민 및 고정된 40.0 밀리그램(mg) 용량의 리파부틴을 포함함 -; 및 사용 지침을 포함하는 키트가 개시된다. 일 실시형태에서, 고정-용량 조합 약물 제품은 캡슐로서 공급된다. 일 실시형태에서, 사용 지침은 공급물로부터 3개의 고정-용량 조합 약물 제품을 소정의 주에 3일에 1일 2회 공급물로부터 3개의 고정 용량 조합 약물 제품을 경구 투여하도록 명시한다. 일 실시형태에서, 사용 지침은 1주일의 월요일-수요일-금요일 아침에 공급물로부터 3개의 고정-용량 조합 약물 제품을 그리고 저녁에 공급물로부터 3개의 고정-용량 조합 약물 제품을 경구 투여하도록 명시한다.
일 실시형태에서, 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC)로 인한 폐 비결핵성 마이코박테리아 질병을 앓고 있는 인간을 치료하기 위한 방법은, 950 mg 클래리트로마이신, 240 mg 리파부틴 및 80 mg 클로파지민의 1일 용량을 인간에게 주당 3회 복용하도록 지시하는 단계를 포함하며, 여기서 인간에 대한 QTc 연장의 위험은 인간이 950 mg 클래리트로마이신, 450 mg 리파부틴 및 100 mg 클로파지민을 26주 동안 매일 복용하는 경우보다 950 mg 클래리트로마이신, 240 mg 리파부틴 및 80 mg 클로파지민의 1일 용량을 주당 3회 투여한 다음 26주 후에 더 낮다.
본 명세서에 예시되고 논의된 실시형태들은 본 발명을 제조하고 사용하기 위해 발명자에게 알려진 최선의 방법을 당업자에게 교시하기 위한 것일 뿐이다. 본 발명의 전술한 실시형태의 수정 및 변경은 상기 교시에 비추어 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 본 발명을 벗어나지 않고도 가능하다. 따라서 청구범위 및 그 등가물의 범위 내에서 본 발명은 구체적으로 기술된 것과 달리 실시될 수 있음이 이해된다.
Claims (20)
- 경구 전달을 위해 제제화된 고정-용량 조합 약물 제품으로서, 고정된 158.3 밀리그램(mg) 용량의 클래리트로마이신, 고정된 13.3 밀리그램(mg) 용량의 클로파지민 및 고정된 40.0 밀리그램(mg) 용량의 리파부틴을 포함하는 약물 제품.
- 제1항에 있어서, 상기 클로파지민은 친수성 또는 소수성 담체에 분산되는, 약물 제품.
- 제2항에 있어서, 상기 담체는 폴리에틸렌 글리콜인, 약물 제품.
- 제1항에 있어서, 하나 이상의 약학적 부형제를 추가로 포함하는 약물 제품.
- 제1항에 있어서, 캡슐인 약물 제품.
- 제1항에 있어서, 폐 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 질병의 치료를 필요로 하는 대상자에서 폐 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 질병을 치료하는 데 사용하기 위한 약물 제품.
- 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 폐 감염을 갖는 인간에서 폐 MAC 질병을 치료하는 방법으로서, 약 475 밀리그램(mg)의 클래리트로마이신, 약 40 밀리그램(mg)의 클로파지민 및 약 120 밀리그램(mg)의 리파부틴을 1일 1회 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 약 475 밀리그램(mg)의 클래리트로마이신, 약 40 밀리그램(mg)의 클로파지민 및 약 120 밀리그램(mg)의 리파부틴은 3개의 고정-용량 조합 약물 제품으로서 제공되며, 각 약물 제품은 고정된 158.3 밀리그램(mg) 용량의 클래리트로마이신, 고정된 13.3 밀리그램(mg) 용량의 클로파지민 및 고정된 40.0 밀리그램(mg) 용량의 리파부틴을 포함하는, 방법.
- 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 폐 감염을 갖는 인간에서 폐 MAC 질병을 치료하는 방법으로서, 약 475 밀리그램(mg)의 클래리트로마이신, 약 40 밀리그램(mg)의 클로파지민 및 약 120 밀리그램(mg)의 리파부틴을 1일 2회 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제9항에 있어서, 상기 약 475 밀리그램(mg)의 클래리트로마이신, 약 40 밀리그램(mg)의 클로파지민 및 약 120 밀리그램(mg)의 리파부틴은 3개의 고정-용량 조합 약물 제품으로서 제공되며, 각 약물 제품은 고정된 158.3 밀리그램(mg) 용량의 클래리트로마이신, 고정된 13.3 밀리그램(mg) 용량의 클로파지민 및 고정된 40.0 밀리그램(mg) 용량의 리파부틴을 포함하는, 방법.
- 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 폐 감염을 갖는 환자에서 폐 MAC 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 적어도 3개의 고정-용량 조합 약물 제품을 경구 투여하는 것을 포함하며, 각 약물 제품은 고정된 158.3 밀리그램(mg) 용량의 클래리트로마이신, 고정된 13.3 밀리그램(mg) 용량의 클로파지민 및 고정된 40 밀리그램(mg) 용량의 리파부틴을 포함하며, 여기서 상기 투여는 적어도 6개월의 기간 동안 월요일-수요일-금요일에만 이루어지는, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 투여는 적어도 6개월의 기간 동안 월요일-수요일-금요일에 1일 1회 이루어지고, 여기서 총 1일 용량은 약 475 밀리그램(mg)의 클래리트로마이신, 약 40 밀리그램(mg)의 클로파지민 및 약 120 밀리그램(mg)의 리파부틴을 포함하는, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 투여는 적어도 6개월의 기간 동안 월요일-수요일-금요일에 1일 2회 이루어지고, 여기서 상기 환자는 클래리트로마이신 약 950 밀리그램(mg), 클로파지민 약 80 밀리그램(mg) 및 리파부틴 약 240 밀리그램(mg)의 총 1일 용량을 복용하는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 클래리트로마이신 약 950 밀리그램(mg), 클로파지민 약 80 밀리그램(mg) 및 리파부틴 약 240 밀리그램(mg)의 총 1일 용량은 6개의 고정-용량 조합 약물 제품으로서 투여되는, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 6개의 고정-용량 조합 약물 제품은 분할 용량으로 상기 환자에게 투여되는, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 분할 용량은 3개의 고정-용량 조합 약물 제품을 포함하고, 상기 분할 용량은 하루 중 한 시점에 투여되며 3개의 고정-용량 조합 약물 제품은 같은 날에 이후 시점에 투여되는, 방법.
- 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 폐 감염을 갖는 개인에서 폐 MAC 질병을 치료하기 위한 키트로서, 고정 용량 조합 약물 제품의 공급물 - 여기서 상기 고정-용량 조합 약물 제품의 각각은 고정된 158.3 밀리그램(mg) 용량의 클래리트로마이신, 고정된 13.3 밀리그램(mg) 용량의 클로파지민 및 고정된 40.0 밀리그램(mg) 용량의 리파부틴을 포함함 -; 및 사용 지침을 포함하는 키트.
- 제17항에 있어서, 상기 고정-용량 조합 약물 제품은 캡슐로서 공급되는, 키트.
- 제17항에 있어서, 상기 사용 지침은 상기 공급물로부터 상기 고정-용량 조합 약물 제품 중 3개를 매주 3일에 1일 2회 경구 투여하도록 명시하는, 키트.
- 제17항에 있어서, 상기 사용 지침은 1주일의 월요일-수요일-금요일 아침에 상기 공급물로부터 상기 고정-용량 조합 약물 제품 중 3개를 그리고 저녁에 상기 공급물로부터 상기 고정-용량 조합 약물 제품 중 3개를 경구 투여하도록 명시하는, 키트.
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