KR20230023650A - 항-cd30 항체-약물 컨쥬게이트의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법 - Google Patents

항-cd30 항체-약물 컨쥬게이트의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 혈액암과 같은 암의 치료를 위한 2개의 항-CD30 항체-약물 접합물(conjugate; 컨쥬게이트), 예컨대 브렌툭시맙 베도틴과 SGN-CD30C의 조합을 제공한다. 본 발명은 또한 암의 치료를 위해 사용되는, 2개의 항-CD30 항체-약물 접합물, 예컨대 브렌툭시맙 베도틴과 SGN-CD30C의 조합을 포함하는 약학적 조성물과 키트도 제공한다.

Description

항-CD30 항체-약물 컨쥬케이트의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2020년 5월 13일에 제출된 미국 임시 특허 출원 제63/024,279호에 대해 우선권의 이익을 주장하며, 상기 문헌의 개시 내용은 전문이 본원에 인용되어 포함된다.
ASCII 텍스트 파일로서의 서열 목록의 제출
이하의 ASCII 텍스트 파일의 제출 내용은 본원에 전문이 인용되어 포함된다: 컴퓨터 판독 형태(CRF)의 서열 목록(파일명: 761682003940SEQLIST.TXT, 기록일: 2021년 5월 12일, 크기: 6 KB).
기술분야
본 출원은 2개의 항-CD30 항체-약물 컨쥬게이트(conjugate; 접합물) (ADC)의 조합의 암 치료 용도에 관한 것이다.
CD30은 120 킬로달톤의 막 당단백질이며(문헌[Froese et al., 1987, J. Immunol. 139: 2081-87]), 호지킨 림프종과 비-호지킨 림프종(NHL)의 하위 세트인 역형성 대세포 림프종(ALCL)에서 악성 세포의 마커인 것으로 나타난 TNF-수용체 슈퍼패밀리의 일원이다(문헌[Durkop et al., 1992, Cell 88:421-427]). CD30은 모든 호지킨 림프종과 대부분의 ALCL의 세포 표면에서 많이 발현되는 것으로 발견되었다(문헌[Josimovic-Alasevic et al., 1989, Eur. J. Immunol. 19:157-162]).
CD30은 원래 단일클론 항체 Ki-1에 의해 확인되었다(문헌[Schwab et al., 1982, Nature 299:65-67]). 이 단일클론 항체는 호지킨 림프종의 악성 세포인 호지킨(Hodgkin) 및 리드-스텐버그(Reed-Sternberg) (H-RS) 세포에 대해 개발되었다. Ki-1이 인식하는 것과는 다른 포르말린 저항성 에피토프에 결합할 수 있는 제2 단일클론 항체도 이후 문헌에 기재되었다(문헌[Schwarting et al., 1989 Blood 74:1678-1689]). 1986년에, 3차 백혈구 유형 분류 워크샵(Third Leucocyte Typing Workshop)에서 4개의 추가 항체가 확인되어 CD30 클러스터가 생성되었다(문헌[McMichael, ed., 1987, Leukocyte Typing III (Oxford: Oxford University Press)]). 전임상 모델과 임상 연구 둘 다에서, CD30 항원에 특이적인 단일클론 항체를 세포증식 억제 약물, 식물 독소, 및 방사성 동위원소를 CD30을 발현하는 암 세포에 전달하기 위한 비히클로서 연구했다(문헌[Engert et al., 1990, Cancer Research 50:84-88]; 문헌[Barth et al., 2000, Blood 95:3909-3914]). 호지킨 림프종 환자에게, CD30 항원의 표적화는 저용량의 항-CD30 항체, BerH2에 의해 이루어질 수 있었다(문헌[Falini et al., 1992, British Journal of Haematology 82:38-45]). 그러나, 악성 종양 세포의 생체 내 표적화가 성공적이었음에도 불구하고, 환자들은 아무도 종양 퇴화를 경험하지 못했다. 이후의 임상 시험에서는, 사포린(saporin) 독소를 BerH2 항체에 화학적으로 접합하였고, 4명의 환자 모두 종양 덩어리가 신속하고 실질적으로 감소하는 것으로 나타났다(문헌[Falini et al., 1992, Lancet 339:1195-1196]). 그러나, dgA 독소가 Ki-1 항체에 접합되는 항체 약물-접합물(ADC)을 사용한 시험관내 연구에서는, 이를 1상 임상 시험 중인 내성 HL 환자에게 투여할 때 약한 효능만 나타났다(문헌[Schnell et al., 2002, Clinical Cancer Research, 8(6):1779-1786]).
브렌툭시맙 베도틴(BV: Brentuximab vedotin)은 이하의 3개의 성분들로 이루어진 CD30-지정 항체-약물 접합물(ADC)이다: 1) 인간 CD30에 대해 특이적인 키메라 IgG1 항체 cAC10; 2) 미세소관-교란제 모노메틸 오리스타틴(auristatin) E(MMAE); 및 3) MMAE를 cAC10에 공유적으로 부착시키는 프로테아제-절단성 링커. MMAE를 CD30-발현 종양 세포에 대해 표적 전달하는 것이, 브렌툭시맙 베도틴의 주된 작용 기작이다. 튜블린에 대한 MMAE의 결합은 세포 내에서 미세소관의 네트워크를 붕괴시켜, 결국 세포 주기의 휴지와 세포의 아폽토시스 사멸을 유도한다. 다른 비임상적 연구에서는 추가적인 분담 작용 기작을 제안하는데, 상기 기작에는 항체-의존성 세포 대식작용; 종양 미세환경에서의, 방출된 MMAE로 인한 인근 세포에 대한 방관자 효과(bystander effect); 면역 활성화 분자가 노출되어 T-세포 반응을 촉진시킬 수 있도록 하는, 소포체 스트레스로 인한 면역원성 세포 사멸이 포함된다.
MMAE에 접합된 항체를 포함한 ADC 외에도, 임상적 발전을 보장하기 위한, 충분히 활성을 갖지만 적절한 독성 특성을 갖는 다른 부류의 ADC는 캄프토테신(camptothecin) 접합물(즉, 캄프토테신-함유 ADC), 예컨대 SGN-CD30C를 포함한다. 캄프토테신은 MMAE에 비해 작용 기작이 다른데, 즉 미세소관을 교란시키기보다는 토포이소머라제 I을 저해한다. 모노메틸 오리스타틴 E와 달리, 캄프토테신 기반의 치료는 임상적으로 말초 신경병증을 유발하지 않는다.
암의 치료에 대해 허용 가능한 안전성 특성과 높은 효능을 갖춘 치료, 예컨대 조합치료의 필요성이 남아있다. 본 발명은 동일한 항원을 표적화하나 다른 세포독성제를 포함하는 ADC의 조합, 예컨대 BV와 SGN-CD30C의 조합에 의해 암을 치료하는 방법을 제공하여, 이러한 필요성을 만족시킨다. 본 발명자들은 BV와 SGN-CD30C의 조합을 감소된 용량으로 사용하여, 항-종양 활성을 보유하거나 강화시키되 비-중복적 독성(즉, 말초 신경병증)의 발생은 감소시키는 이중 작용 기작을 제공할 수 있다는 것을 이론화하였다.
특허 출원, 특허 공보, 및 과학 문헌을 포함한 본원에 인용된 모든 참고 문헌은, 각각의 개별 참고 문헌이 구체적이고 개별적으로 인용되어 포함된다고 명시된 것처럼 전문이 본원에서 인용되어 포함된다.
개요
본원에는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물(conjugate; 컨쥬게이트)과 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물(conjugate; 컨쥬게이트)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 항체-약물 접합물은 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 혈액암이다. 일부 실시형태에서, 암은 호지킨 림프종(Hodgkin lympohoma), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 역형성 대세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma), 말초 T-세포 림프종(peripheral T-cell lymphoma), 또는 균상식육종 (mycosis fungoides)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 호지킨 림프종은 전형적인 호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 암은 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL: diffuse large B-cell lymphoma)이다. 일부 실시형태에서, DLBCL는 재발된 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL는 난치성 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL는 배-중심 B-세포 유사체(GCB: germinal-center B-cell like)이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 비-GCB이다. 일부 실시형태에서, 암은 역형성 대세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 역형성 대세포 림프종은 전신성 역형성 대세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 역형성 대세포 림프종은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 암은 말초 T-세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 말초 T-세포 림프종은 혈관면역모구 T-세포 림프종(angioimmunoblastic T-cell lymphoma)이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았으나, 치료에 대해 반응하지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았으나, 치료 이후 재발하였다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았으나, 치료 도중 질병의 진행을 경험하였다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 CD30에 결합하는 항체-약물 접합물로 치료를 받지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 동종이계 줄기세포를 이식받았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 자기유래 줄기세포를 이식받았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 줄기세포 이식 이후 재발하였다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 CAR-T 치료를 받았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 CAR-T 치료 이후 재발하였다. 일부 실시형태에서, 암은 진행성 암이다. 일부 실시형태에서, 진행성 암은 3기 또는 4기 암이다. 일부 실시형태에서, 진행성 암은 전이성 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 재발 암이다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 포함하되, 여기에서 상기 중쇄 가변 영역은:
(i) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고;
상기 경쇄 가변 영역은:
(i) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함한 중쇄 가변 영역과, 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함한 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한 중쇄 가변 영역과, 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한 중쇄 가변 영역과, 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 가변 영역과, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는 cAC10이다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 항체-약물 접합물은 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 오리스타틴 사이에 링커를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 링커는 절단성 펩티드 링커이다. 일부 실시형태에서, 상기 절단성 펩티드 링커는 화학식: -MC-vc-PAB-를 갖는데, 상기 화학식에서
a) MC는 이하와 같고:
Figure pct00001
,
b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고, 그리고
c) PAB는 이하와 같다:
Figure pct00002
. 일부 실시형태에서, 오리스타틴은 모노메틸 오리스타틴이다. 일부 실시형태에서, 모노메틸 오리스타틴은 모노메틸 오리스타틴 E(MMAE)이다. 일부 실시형태에서, 모노메틸 오리스타틴은 모노메틸 오리스타틴 F(MMAF)이다. 일부 실시형태에서, 상기 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴 또는 이의 바이오시밀러(biosimilar)이다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 상기 제2 항체-약물 접합물은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체, 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 화학식 (IC):
Figure pct00003
(IC)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 캄프토테신 접합물을 형성하며, 상기 화학식에서:
L은 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고,
y는 1, 2, 3, 또는 4이거나, y는 1 또는 4이고,
z는 2 내지 12의 정수이거나, z는 2, 4, 8, 또는 12이고, 그리고
p는 1 내지 16이거나, p는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이거나, p는 2, 4 또는 8이다. 일부 실시형태에서, y는 1이다. 일부 실시형태에서, z는 8이다. 일부 실시형태에서, p는 8이다. 일부 실시형태에서, 제2 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C이다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 0.1 mg/kg 내지 1.8 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.2 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.3 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.4 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물은 대상체의 체중이 100 kg을 넘는 경우에도 체중이 100 kg인 것처럼 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물은 약 3주마다 1회씩 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물은 3주마다 1회씩 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물은 약 21일 치료 주기의 약 제1일에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물은 21일 치료 주기의 제1일에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 0.01 mg/kg 내지 5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 0.1 mg/kg 내지 2 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.1 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항체-약물 접합물은 약 3주마다 1회씩 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항체-약물 접합물은 3주마다 1회씩 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항체-약물 접합물은 약 21일 치료 주기의 약 제1일에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항체-약물 접합물은 21일 치료 주기의 제1일에 대상체에게 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에 대한 과립구-콜로니 자극 인자(G-CSF)의 투여를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, G-CSF는 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 투여 후 제1일 내지 제3일에 투여된다. 일부 실시형태에서, G-CSF는 필그라스팀(filgrastim), PEG-필그라스팀, 레노그라스팀(lenograstim), 및 tbo-필그라스팀으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물과 제2 항체-약물 접합물을 대상체에게 투여하면, 암 세포가 제1 항체-약물 접합물과 제2 항체-약물 접합물을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 대상체에서 하나 이상의 치료 효과는 제1 항체-약물 접합물과 제2 항체-약물 접합물의 투여 후 기준선에 비해 개선된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는: 객관적인 반응률, 반응의 지속 시간, 반응이 일어날 때까지의 시간, 무-진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 제1 항체-약물 접합물과 제2 항체-약물 접합물의 투여 후, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무-진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 제1 항체-약물 접합물과 제2 항체-약물 접합물의 투여 후, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물과 제2 항체-약물 접합물에 대한 반응의 지속 시간은, 제1 항체-약물 접합물과 제2 항체-약물 접합물의 투여 후, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본원에는 대상체에서 암을 치료하는 약학적 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물과 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물을 포함하고, 상기 제1 항체-약물 접합물은 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 조성물은 본원의 임의의 실시형태의 방법에서 사용하기 위한 것이다.
또한, 본원에는 CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물, CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물 및 본원의 임의의 실시형태의 방법에서 키트를 사용하기 위한 사용 설명서를 포함한 키트도 제공되고, 상기 제1 항체-약물 접합물은 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
도 1a 내지 도 1e는 SGN-CD30C 단독(도 1a), BV 단독(도 1b), 및 SGN-CD30C + BV의 조합(도 1c)을 처리한 개별 동물에서의 시간의 경과에 따른 종양 부피; 비처리하거나, SGN-CD30C 단독을 처리하거나, BV 단독을 처리하거나, 또는 SGN-CD30C + BV의 조합을 처리한(도 1d) 동물에서의 시간의 경과에 따른 종양 평균 종양 부피; 및 비처리하거나, SGN-CD30C 단독을 처리하거나, BV 단독을 처리하거나, 또는 SGN-CD30C + BV의 조합을 처리한 동물에서의 종양 4배수 시간(tumor quadrupling time)(도 1e)을 나타낸 일련의 그래프이다.
도 2a 내지 도 2d는 SGN-CD30C 단독(도 2a), BV 단독(도 2b), 및 SGN-CD30C + BV의 조합(도 2c)을 처리한 개별 동물에서의 시간의 경과에 따른 종양 부피; 및 비처리하거나, SGN-CD30C 단독을 처리하거나, BV 단독을 처리하거나, 또는 SGN-CD30C + BV의 조합을 처리한(도 2d) 동물에서의 시간의 경과에 따른 생존률 퍼센트를 나타낸 일련의 그래프이다.
도 3a는 시노몰구스(cynomolgus) 원숭이에서 단일 용량의 SGN-CD30C 또는 BV 이후 호중구의 양을 나타내는 그래프이다. 도 3b 및 도 3c는 시노몰구스 원숭이에서 적혈구 용적율(HCT: hematocrit) 백분율과, 단일 용량의 SGN-CD30C 또는 BV 이후의 적혈구의 양을 나타낸 일련의 그래프이다.
I. 정의
본 개시 내용을 더욱 용이하게 이해할 수 있도록 하기 위해, 특정 용어를 먼저 정의한다. 본 출원에 사용된 이하의 용어는 각각, 본원에서 명확히 제공된 경우를 제외하고는 이하에 제시된 의미를 가질 것이다. 추가적인 정의는 본 출원 전반에 제시되어 있다.
본원 및 첨부된 청구 범위에서 사용된 단수형 "a", "an" 및 "the"는, 달리 명시하지 않는 한, 복수형 언급물을 포함한다. 예를 들어, "하나의(an)" 부형제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
본원에 사용된 "및/또는"이라는 용어는, 2 개의 특정된 특징들 또는 요소들 각각에 대한 특정 개시 내용이 서로 함께 또는 단독으로 기재된 것으로 간주될 것이다. 따라서, 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 어구에서 사용된 "및/또는"이라는 용어는, "A와 B", "A 또는 B", "A"(단독), 및 "B"(단독)를 포함할 것이다. 마찬가지로, "A, B, 및/또는 C"와 같은 어구에서 사용된 "및/또는"이라는 용어는, 이하의 양태들을 각각 포괄할 것이다: A, B, 및 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A와 C; A와 B; B와 C; A (단독); B (단독); 및 C (단독).
본원에 기재된 본 발명의 양태와 실시형태는 그 양태와 그 실시형태를 "포함하는", "이로서 이루어지는" 및 "이들을 본질적으로 포함하는"이라는 의미를 포함한다.
달리 지정되지 않는 한, 하나의 값에 대해 사용된 "약"이라는 용어는 그 값의 90% 내지 110%를 포괄한다. 예를 들어, "약 20%"는 18% 내지 22%의 범위를 포괄한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 개시 내용이 관련되는 업계의 통상의 숙련자가 공통적으로 이해하는 바와 같은 의미를 갖는다. 예를 들어, 문헌[Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2판., 2002, CRC Press]; 문헌[The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3판, 1999, Academic Press]; 및 문헌[Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 개정판, 2000, Oxford University Press]은 당업계의 숙련자에게 본 개시 내용에 사용된 많은 용어들의 일반적인 사전을 제공한다.
단위, 접두사, 및 기호는 이들의 국제단위계(Systeme International de Unites, Si)의 표준 형식으로 표시되어 있다. 수치 범위는 그 범위를 지정하는 수들을 포함한다. 본원에 제공된 제목은 본 개시내용의 다양한 양태를 제한하지 않으며, 본 명세서 전체에 대한 것일 수 있다. 따라서, 바로 아래에서 정의된 용어는 전체적으로 본 명세서에서 언급됨으로써 더욱 완전히 정의된다.
"CD30" 또는 "TNFRSF8"는 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 일원인 수용체를 말한다. CD30은 활성화 CD4+ 및 CD8+ T 세포 및 B 세포와, 바이러스-침입 림프구에서 발현되는 막관통 당단백질이다. CD30은 TRAF2 및 TRAF3와 상호작용하여, NF-κB의 활성화를 유도하는 신호전달을 매개한다. CD30은 아폽토시스의 양성 조절자이며, 자가-반응성 CD8 효과기 T 세포의 증식 가능성을 제한하는 것으로 나타났다. CD30은 또한 호지킨 림프종(CD30이 리드-스텐버그(Reed-Sternberg) 세포에 의해 발현됨) 및 비-호지킨 림프종(예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)), 말초 T-세포 림프종(PTCL), 및 피부 T-세포 림프종(CTCL)을 포함한 다양한 형태의 림프종에서도 발현된다.
"면역치료(immunotherapy)"라는 용어는, 면역 반응을 유도하거나, 강화하거나, 억제하거나, 달리 변형시키는 단계를 포함한 방법에 의해, 질병으로 고통받거나, 질병에 걸릴 위험이 있거나, 질병이 재발한 환자를 치료하는 것을 말한다.
"면역글로불린(immunoglobulin)"이라는 용어는, 2쌍의 폴리펩티드 사슬, 한 쌍의 저분자 경(L)쇄 및 한 쌍의 중(H)쇄로 이루어진 구조적으로 관련된 당단백질의 한 부류인데, 모든 4개 사슬은 디설파이드 결합에 의해 상호-연결되어 있다. 면역글로불린의 구조는 잘 특성화되었다. 예를 들어, 문헌[Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2판. Raven Press, N.Y. (1989))]을 참고한다. 간단히, 각각의 중쇄는 전형적으로 중쇄 가변 영역(본원에서, 약칭 VH 또는 VH)과 중쇄 불변 영역(CH 또는 CH)을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 전형적으로 3개의 도메인 CH1, CH2, 및 CH3을 포함한다. 중쇄는 일반적으로 소위 "힌지 영역(hinge region)"에서 디설파이드 결합을 통해 상호-연결된다. 각각의 경쇄는 전형적으로 경쇄 가변 영역(본원에서, 약칭 VL 또는 VL)과 경쇄 불변 영역(CL 또는 CL)을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 전형적으로 하나의 도메인 CL을 포함한다. CL은 κ(카파) 또는 λ(람다) 동형체일 수 있다. "불변 도메인" 및 "불변 영역"이라는 용어는 상호교환적으로 사용된다. 면역글로불린은 IgA, 분비성 IgA, IgG, 및 IgM을 포함하나 이에 제한되지 않는 통상 알려진 임의의 동형체로부터 유래할 수 있다. IgG 하위 부류도 또한 당업계에 잘 알려져 있으며, 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 포함하나 이에 제한되지 않는다. "동형체(Isotype)"는 중쇄 불변 영역 유전자에 의해 암호화된 항체의 부류 또는 하위 부류(예를 들어, IgM 또는 IgG1)를 말한다.
"가변 영역" 또는 "가변 도메인"이라는 용어는, 항체와 항원의 결합에 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 말한다. 자연적인 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역(각각, VH 및 VL) 은, 상보성-결정 영역(CDR)이라고도 하는 과다가변 영역(또는 서열 내 및/또는 구조적으로 지정된 루프의 형태 내에서 과다 가변될 수 있는 과다가변 영역)으로 추가로 세분될 수 있으며, 더욱 보존되어 프레임워크 영역(FR)이라고 부르는 영역에 흩어져 있다. "상보성-결정 영역"과 "CDR"이라는 용어는, "과다가변 영역" 또는 "HVR"과 동의어인데, 항원 특이성 및/또는 결합 친화성을 부여하는, 항체 가변 영역 내의 비-인접한 아미노산 서열들을 말하는 것으로 당업계에 알려져 있다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)이 있고, 각각의 경쇄 가변 영역에는 3개의 CDR(CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3)이 있다. "프레임워크 영역" 및 "FR"은, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역의 비-CDR 부분을 말하는 것으로 당업계에 알려져 있다. 일반적으로, 전체 길이의 중쇄 가변 영역 각각에는 4개의 FR(FR-H1, FR-H2, FR-H3, 및 FR-H4)이 있고, 전체 길이의 경쇄 가변 영역 각각에는 4개의 FR(FR-L1, FR-L2, FR-L3, 및 FR-L4)이 있다. 각각의 VH 및 VL 내에서, 3개의 CDR과 4개의 FR이 전형적으로 아미노-말단으로부터 카르복시-말단까지 이하의 순서: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4로 배열된다(문헌[Chothia and Lesk J. Mot. Biol., 195, 901-917 (1987)]을 또한 참고한다).
본 발명과 관련하여 "항체"(Ab)라는 용어는, 면역글로불린 분자, 면역글로불린 분자의 단편, 또는 이들 중 하나의 유도체를 말하는데, 이들은 전형적인 생리적 조건 하에서 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 갖고, 유의한 기간, 예컨대 적어도 약 30분, 적어도 약 45분, 적어도 약 1시간(h), 적어도 약 2시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 12시간(h), 약 24시간 이상, 약 48시간 이상, 약 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 또는 그 이상 등의 반감기, 또는 임의의 다른 관련 기능-지정 기간(예컨대, 항원에 대한 항체의 결합과 관련된 생리적 반응을 유도하고/하거나, 촉진하고/하거나, 강화하고/허거나 조절하는 데 충분한 시간, 및/또는 항체가 효과기 활성을 이용하기에 충분한 시간)을 갖는다. 면역글로불린 분자의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은, 항원과 상호작용을 하는 결합 도메인을 함유한다. 항체(Ab)의 불변 영역은 면역글로불린이 숙주 조직 또는 인자에 결합하는 것을 매개할 수 있는데, 상기 숙주 조직 또는 인자는 면역계의 다양한 세포(예컨대 효과기 세포) 및 보체계의 요소, 예컨대 보체 활성화의 전통적 경로에서 제1 요소인 C1q를 포함한다. 항체는 또한 이중특이적 항체, 디아바디, 다중특이적 항체 또는 유사 분자일 수도 있다.
본원에 사용된 "단일클론 항체"라는 용어는, 단일 1차 아미노산 서열에 의해 재조합으로 생산된 항체 분자의 제제를 말한다. 단일클론 항체 조성물은 특정 에피토프에 대한 단일 결합 특이성과 친화성을 나타낸다. 따라서, "인간 단일클론 항체"라는 용어는, 인간의 생식계 면역글로불린 서열로부터 유래한 가변 영역과 불변 영역을 갖는, 단일 결합 특이성을 나타내는 항체를 말한다. 인간 단일클론 항체는 하이브리도마(hybridoma)에 의해 생성될 수 있는데, 이는 형질전환 또는 이종 염색체를 갖는 비-인간 동물, 예컨대 인간의 중쇄 전이유전자와 경쇄 전이유전자를 포함하고 불멸화 세포와 융합된 게놈을 갖는 형질전환 마우스로부터 얻은 B 세포를 포함한다.
"분리된 항체"는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체를 실질적으로 포함하지 않는 항체를 말한다(예를 들어, CD30에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는, CD30이 아닌 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 실질적으로 포함하지 않는다). 그러나, CD30에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 항체, 예컨대 다른 종 유래의 CD30 분자에 대해 교차-반응성을 가질 수 있다. 게다가, 분리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질을 실질적으로 포함하지 않을 수 있다. 일 실시형태에서, 분리된 항체는 다른 제제(예를 들어, 소분자 약물)에 부착된 항체 접합물(컨쥬케이트; conjugate)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 분리된 항-CD30 항체는 항-CD30 항체와 소분자 약물(예를 들어, MMAE 또는 MMAF)의 접합물을 포함한다.
"인간 항체"(HuMAb)는 FR과 CDR이 둘 다 인간 생식계의 면역글로불린 서열로부터 유래하는 가변 영역을 갖는 항체를 말한다. 나아가, 항체가 불변 영역을 함유한 경우, 불변 영역도 또한 인간 생식계의 면역글로불린 서열로부터 유래한다. 본 개시 내용의 인간 항체는 인간 생식계의 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기(예를 들어, 시험관 내 무작위 돌연변이유발 또는 부위-특이적 돌연변이 유발에 의해 도입된 돌연변이, 또는 생체 내 체세포 돌연변이)를 포함할 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 "인간 항체"라는 용어는, 다른 포유류 종, 예컨대 마우스의 생식계로부터 유래한 CDR 서열을 인간의 프레임워크 서열로 이식한 항체는 포함하지 않을 것이다. "인간 항체"와 "전체 인간 항체"라는 용어는 동의어로 사용된다.
본원에 사용된 "인간화 항체"라는 용어는, 인간 항체 불변 도메인과, 인간 가변 도메인과의 서열 동일성이 높도록 변형된 비-인간 가변 도메인을 함유한, 유전자 조작된 비-인간 항체를 말한다. 이것은 함께 항원 결합 부위를 형성하는 6개의 비-인간 항체 상보성-결정 영역(CDR)을 상동성 인간 수용체 프레임워크 영역(FR)으로 이식함으로써 이루어질 수 있다(국제공개 WO92/22653호 및 유럽 특허EP0629240호 참고). 모 항체의 결합 친화성과 특이성을 완전히 재구성하기 위해, 모 항체(즉, 비-인간 항체)의 프레임워크 잔기들을 인간 프레임워크 영역으로 치환시킬(역-돌연변이) 필요가 있다. 구조 동일성 모델은 항체의 결합 특성에 중요한 프레임워크 영역의 아미노산 잔기를 확인하는 데 도움이 될 수 있다. 따라서, 인간화 항체는 비-인간 CDR 서열, 비-인간 아미노산 서열에 대한 하나 이상의 아미노산 역-돌연변이를 선택적으로 포함하는 주된 인간 프레임워크 영역, 및 전체 인간 불변 영역을 포함할 수 있다. 선택적으로, 반드시 역-돌연변이일 필요가 없는 추가적인 아미노산 변형을 가하여, 친화성 및 생화학적 특성과 같은 바람직한 특성을 갖는 인간화 항체를 얻을 수 있다.
본원에 사용된 "키메라 항체"라는 용어는, 가변 영역이 비-인간 종에서 유래하고(예를 들어, 설치류에서 유래하고) 불변 영역은 상이한 종, 예컨대 인간에서 유래한 항체를 말한다. 키메라 항체는 항체 조작에 의해 생성될 수 있다. "항체 조작"은 상이한 종류의 항체 변형에 대해 관용적으로 사용되는 용어이며, 당업계의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 특히, 키메라 항체는 문헌[Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning: A laboratory Manual, New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, Ch. 15]에 기재된 표준 DNA 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 따라서, 키메라 항체는 유전자 조작되거나, 효소로 조작된 재조합 항체일 수 있다. 키메라 항체의 제조는 숙련자의 상식 범위 내이므로, 본 발명에 의한 키메라 항체의 생성은 본원에 기재된 방법이 아닌 다른 방법에 의해 수행될 수도 있다. 치료적으로 적용하기 위한 키메라 단일클론 항체는 항원의 면역원성을 감소시키기 위해 개발된다. 이들은 전형적으로 관심 항원에 대해 특이적인 비-인간(예를 들어, 설치류) 가변 영역과 인간의 불변 항체 중쇄 및 경쇄 도메인을 함유한다. 키메라 항체와 관련하여 사용된 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"이라는 용어는, CDR과 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄 둘 다의 프레임워크 영역을 포함한 영역을 말한다.
"항-항원 항체(anti-antigen antibody)"는 그 항원에 결합하는 항체를 말한다. 예를 들어, 항-CD30 항체는 항원 CD30에 결합하는 항체이다.
항체의 "항원-결합 부위" 또는 "항원-결합 단편"은, 항체의 하나 이상의 단편으로서, 전체 항체에 의해 결합된 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한다. 항체 단편(예를 들어, 항원-결합 단편)의 예는 Fv, Fab, Fab', Fab'-SH, F(ab')2; 디아바디; 선형 항체; 단쇄 항체 분자(예를 들어, scFv); 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 항체를 파파인(Papain)으로 소화시키면 "Fab" 단편이라고 불리는 2개의 동일한 항원-결합 단편이 생성되는데, 이들 각각은 단일 항원-결합 부위와 잔여 "Fc"을 가지며, 이의 명칭에는 용이하게 결정화하는 능력이 반영된다. 펩신(Pepsin) 처리에 의해, 2개의 항원-조합 부위를 가지며 여전히 항원들을 가교시킬 수 있는 F(ab')2 단편을 얻는다.
참고 폴리펩티드 서열에 대한 "서열 동일성 퍼센트(%)"라는 것은, 서열들을 나열하고 필요하다면 갭을 도입하여 최대 서열 동일성 퍼센트를 얻고 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않은 후, 참고 폴리펩티드 서열의 아미노산 잔기와 동일한, 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로 정의된다. 아미노산 서열 동일성의 퍼센트를 결정하기 위한 정렬은, 당업계의 숙련 기술 범위 내의 다양한 방식, 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN, 또는 Megalign (DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공공적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 이루어질 수 있다. 당업계의 숙련자들은 서열 정렬을 위한 적절한 변수를 결정할 수 있는데, 여기에는 비교되는 서열들의 전체 길이에 대해 최대로 정렬시키는 데 필요한 임의의 알고리즘이 포함된다. 예를 들어, 소정의 아미노산 서열 A의 소정의 아미노산 서열 B에 대한 서열 동일성 %(대안적으로, 소정의 아미노산 서열 B에 대해 특정한 서열 동일성 %를 갖거나 포함하는 소정의 아미노산 서열 A라는 어구를 쓸 수도 있음)는 이하와 같이 계산된다:
100 곱하기 분수 X/Y
상기 수식에서, X는 A와 B를 프로그램으로 나열시킬 때 서열이 동일하게 매치되는 것으로 스코어링된 아미노산 잔기의 수이고, Y는 B의 아미노산 잔기의 총 수이다. 아미노산 서열 A의 길이는 아미노산 서열 B의 길이와 동일하지 않은 경우, B에 대한 A의 서열 동일성 %는 A에 대한 B의 서열 동일성 %와 동일하지 않음이 인식될 것이다.
사전-결정된 항원에 대한 항체의 결합이라는 맥락에서 본원에 사용된 "결합하는", "결합한다", 또는 "특이적으로 결합한다"라는 용어는, 예를 들어 Octet HTX 장비에서 리간드로서의 항체와 피분석물로서의 항원을 사용하는 인스턴스 BioLayer Interferometry (BLI) 기술에 의해 결정할 때, 전형적으로 약 10-6 M 이하, 예를 들어, 10-7 M 이하, 예컨대, 약 10-8 M 이하, 예컨대 약 10-9 M 이하, 약 10-10 M 이하, 또는 심지어 약 10-11 M 이하의 KD에 상응하는 친화성으로 결합한다는 의미이며, 상기 항체는 사전 결정된 항원 또는 밀접하게 관련된 항원이 아닌 비-특이적인 항체(예를 들어, BSA, 카제인)에 결합할 때의 이의 KD보다 적어도 10배 더 작거나, 예컨대 적어도 100배 더 작거나, 예를 들어 적어도 1,000배 더 작거나, 예컨대 적어도 10,000배 더 작거나, 예를 들어 적어도 100,000배 더 작은 KD에 상응하는 친화성으로 상기 사전 결정된 항원에 결합한다. 결합의 KD가 더 낮을 때의 양은 항체의 KD에 의존하므로, 항체의 KD가 매우 낮을 때, 항원에 대한 결합의 KD가 비-특이적 항원에 대한 결합의 KD보다 더 작을 때의 양은 적어도 10,000배일 수 있다(즉, 항체는 매우 특이적임).
본원에 사용된 "KD" (M)라는 용어는, 특정 항체-항원 상호작용의 해리 평형 상수를 말한다. 본원에 사용된 친화성과 KD는 역수 관계인데, 즉 친화성이 높을수록 KD가 낮을 것이며, 친화성이 낮을수록 KD는 높을 것이다.
"ADC"라는 용어는 항체-약물 접합물을 말하는데, 본 발명과 관련하여 항-CD30 항체가 본 출원에 기재된 약물 모이어티(예를 들어, MMAE 또는 MMAF)에 접합된 것을 말한다.
약칭 "vc" 및 "val-cit"는 디펩티드 발린-시트룰린을 말한다.
약칭 "PAB"는 자기-희생적 스페이서를 말한다:
Figure pct00004
.
약칭 "MC"는 스트레처(stretcher) 말레이미도카프로일을 말한다:
Figure pct00005
.
"Ab-MC-vc-PAB-MMAE"이라는 용어는, MC-vc-PAB 링커를 통해 약물 MMAE에 접합된 항체를 말한다.
"cAC10-MC-vc-PAB-MMAE"이라는 용어는, MC-vc-PAB 링커를 통해 약물 MMAE에 접합된 키메라 AC10 항체를 말한다.
"항-CD30 vc-PAB-MMAE 항체-약물 접합물"은 디펩티드 발린 시트룰린과 미국 특허 제9,211,319호의 화학식 (I)에 나타난 자기-희생적 스페이서 PAB를 포함한 링커를 통해 약물 MMAE에 접합된 항-CD30 항체를 말한다.
"암"은 신체에서 비정상 세포가 비조절적으로 성장하는 것을 특징으로 하는 넓은 범위의 다양한 질병을 말한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다. 비조절된 세포 분열과 성장은 주위 조직에 침투하고 림프계 또는 혈류를 통해 신체의 먼 부분까지 전이될 수도 있는 악성 종양을 형성한다. 전이 후, 멀리 떨어진 암은 전-전이성 종양으로부터 "유래된다"고 할 수 있다.
대상체의 "처리(Treatment)" 또는 "치료(therapy)"는, 질병과 관련된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 발병, 진행, 발달, 심각성 또는 재발을 역전시키거나, 완화시키거나, 개선시키거나, 억제하거나, 늦추거나 예방하려는 목적으로 대상체에서 수행하는 임의의 개재 또는 과정, 또는 대상체에 대한 활성제의 투여를 말한다. 일부 실시형태에서, 질병은 암이다.
"대상체"는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. "비-인간 동물"이라는 용어는, 척추 동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 및 설치류, 예컨대 마우스, 래트 및 기니피그를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. "대상체"와 "환자"와 "개체"라는 용어는, 본원에서 상호 교환적으로 사용된다.
약물 또는 치료제의 "유효량" 또는 "치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은, 단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 때, 질병의 발병에 대해 대상체를 보호하거나, (질병 증상의 심각성 감소로 입증되는) 질병 퇴행을 촉진하거나, 질병의 무-증상 시기의 빈도와 지속 시간을 증가시키거나, 또는 질병의 고통으로 인한 손상이나 장애를 예방하는 약물의 임의의 양이다. 치료제가 질병 퇴행을 촉진시키는 능력은, 예컨대 임상 시험 동안의 인간 대상체에서, 인간에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 숙련된 의사에게 알려진 다양한 방법들을 사용하거나, 또는 시험관내 검정에서 제제의 활성을 검정하여 평가될 수 있다.
종양 치료의 예로서, 치료적 유효량의 항-암제는 비처리된 대상체(들)(예를 들어, 한 명 이상의 비처리된 대상체)에 비해 처리된 대상체(예를 들어, 한 명 이상의 처리된 대상체)에서 세포 성장이나 종양 성장을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 억제한다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 항-암제는 비처리된 대상체(들)(예를 들어, 한 명 이상의 비처리된 대상체)에 비해 처리된 대상체(들)(예를 들어, 한 명 이상의 처리된 대상체)에서 세포 성장이나 종양의 성장을 100% 억제한다.
본 개시 내용의 다른 실시형태에서, 암 퇴행이 관찰되며, 적어도 약 20일, 적어도 약 30일, 적어도 약 40일, 적어도 약 50일, 또는 적어도 약 60일의 기간 동안 계속될 수 있다.
약물의 치료적 유효량은 "예방적 유효량"을 포함하는데, 이는 단독으로 또는 항-암제와 조합하여 암 발달의 위험이 있거나(예를 들어, 전-악성 질환을 갖는 대상체) 또는 암 재발로 고통받을 위험성이 있는 대상체에게 투여될 때, 암의 발달이나 재발을 억제한다. 일부 실시형태에서, 예방적 유효량은 암의 발달이나 재발을 전적으로 예방한다. 암의 발달이나 재발을 "억제하는" 것은, 암의 발달 또는 재발 가능성을 줄이거나, 또는 암의 발달 또는 재발을 전적으로 예방하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "치료 용량에 못 미치는 용량(subtherapeutic dose)"은, 과다증식성 질병(예를 들어, 암)의 치료를 위해 단독 투여될 때 치료 화합물의 정상적인 또는 전형적인 용량보다 적은 치료 화합물의 용량을 의미한다.
"면역-관련 반응 패턴"은, 암-특이적 면역 반응을 유발하거나 자연적인 면역 반응을 변형시켜 항종양 효과를 생성하는 면역치료제에 의해 치료받은 암 환자에서 종종 관찰되는 임상 반응 패턴을 말한다. 이러한 반응 패턴은 처음에 종양 부담 또는 새로운 병변의 출현이 증가한 후에 유익한 치료 효과를 갖는 것을 특징으로 하는데, 이는 전통적인 화학치료제의 평가에서라면 질병 진행이라고 분류했을 것이고, 약물 실패와 동의어일 것이다. 따라서, 면역치료제의 적절한 평가 시 표적 질병에 대한 이러한 제제의 효과를 장기적으로 모니터링할 필요가 있다.
예를 들어, "항-암제"는 대상체에서 암의 퇴행을 촉진한다. 일부 실시형태에서, 치료적 유효량의 약물은 암이 없어지는 지점까지 암의 퇴행을 촉진시킨다. "암 퇴행을 촉진시키는" 것은, 치료 유효량의 약물을 단독으로 또는 항-암제와 조합하여 투여할 때, 종양의 성장 또는 크기의 감소, 종양의 괴사, 질병 증상 중 적어도 하나의 심각성 감소, 질병의 무-증상 기간의 빈도와 지속 시간 증가, 또는 질병의 고통으로 인한 손상 또는 장애 예방을 초래함을 의미한다. 또한, 치료에 대해 "효과적인" 또는 치료에 대한 "효과"는 약리적인 효과와 생리적 안전성을 둘 다 포함한다. 약리적인 효과는 환자에서 암 퇴행을 촉진시키기 위한 약물의 능력을 말한다. 생리적 안전성은 약물의 투여로 인해 발생한 세포, 장기 및/또는 유기체 수준의 독성 또는 다른 불리한 생리적 효과(이상 사례)의 수준을 말한다.
"지속 반응"은 치료를 중단한 후에도 종양 성장의 감소에 지속적으로 영향을 미치는 것을 말한다. 예를 들어, 종양 크기는 투여 단계를 시작할 때의 크기에 비해 동일하거나 더 작게 유지될 수 있다. 일부 실시형태에서, 지속 반응은 치료 지속 기간과 동일하거나, 치료 지속 기간보다 적어도 1.5배, 2.0배, 2.5배, 또는 3배 더 긴 지속 기간을 갖는다.
본원에 사용된 "완전 반응" 또는 "CR"은, 모든 표적 병변이 사라진 것을 말하며; "부분 반응" 또는 "PR"은, 기준선 SLD를 참고로 하여 표적 병변의 최장 직경의 합(SLD)이 적어도 30% 감소한 것을 말하며; "안정한 질병" 또는 "SD"는, 치료가 시작된 이래로 가장 작은 SLD를 참고로 하여 표적 병변이 PR에 속할 만큼 충분히 수축된 것도 아니고, PD에 속할 만큼 충분히 증가한 것도 아닌 것을 말한다.
본원에 사용된 "무-진행 생존" 또는 "PFS"는, 치료 중인 질병(예를 들어, 암)이 악화되지 않는, 치료받는 동안 또는 치료받은 후의 시간의 길이를 말한다. 무-진행 생존은 환자가 완전 반응 또는 부분 반응을 경험했었던 시간의 양은 물론 환자가 안정한 질병을 경험했던 시간의 양도 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "전체 반응률" 또는 "ORR"은, 완전 반응(CR)률과 부분 반응(PR)률의 합을 말한다.
본원에 사용된 "전체 생존" 또는 "OS"는, 특정 시간이 경과한 후 살아남을 가능성이 높은, 그룹 내의 개체의 백분율을 말한다.
본원에서 지칭된 "중량-기준 용량"이라는 용어는, 대상체의 중량을 기준으로 계산한, 대상체에게 투여된 용량을 의미한다. 예를 들어, 체중이 60 kg인 대상체가 0.3 mg의 항-CD30 항체 또는 항-CD30 항체 접합물이 필요할 때, 상기 대상체에 투여하기 적절한 항-CD30 항체 또는 항-CD30 항체-약물 접합물의 양(즉, 18 mg)을 계산하여 사용할 수 있다.
본 개시 내용의 방법과 투여량에 대하여 사용된 "고정 용량(flat dose)"이라는 용어는, 대상체의 체중 또는 체표면적(BSA)과 상관없이 대상체에게 투여되는 용량을 의미한다. 따라서, 고정 용량은 mg/kg의 용량으로 주어지지 않고, 제제(예를 들어, 항-CD30 항체 또는 항-CD30 항체-약물 접합물)의 절대량으로 주어진다. 예를 들어, 체중이 60 kg인 대상체와 체중이 100 kg인 대상체가 동일한 용량(예를 들어, 18 mg의 항-CD30 항체 또는 항-CD30 항체-약물 접합물)을 받을 것이다.
"약학적으로 허용 가능한"이라는 어구는, 물질 또는 조성물이 다른 성분을 포함한 제제 및/또는 이것이 처리된 포유류와 화학적으로 및/또는 독성학적으로 양립 가능해야 함을 의미한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 어구는, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 염을 말한다. 예시적인 염은, 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트 "메실레이트", 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 파모에이트 (즉, 4,4'-메틸렌- 비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염, 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨과 칼륨) 염, 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘) 염, 및 암모늄 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염은 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 다른 카운터 이온과 같은 다른 분자의 포함과 관련될 수 있다. 카운터 이온은 모 화합물에서 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 또한, 약학적으로 허용 가능한 염은 구조 상 하나 초과의 전하성 원자를 가질 수 있다. 여러가지 전하성 원자가 약학적으로 허용 가능한 염의 일부인 경우에는, 여러가지 카운터 이온을 가질 수 있다. 이러한 이유로, 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 전하성 원자 및/또는 하나 이상의 카운터 이온을 가질 수 있다.
"투여하는" 또는 "투여"는 당 업계의 숙련자에게 알려진 임의의 다양한 방법과 전달 시스템을 사용하여, 치료제를 대상체에게 물리적으로 도입시키는 것을 말한다. 항 CD30 항체-약물 접합물의 예시적인 투여 경로는, 예를 들어 주사 또는 주입(예를 들어, 정맥내 주입)에 의한 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척추 또는 다른 비경구 투여 경로를 포함한다. 본원에 사용된 "비경구 투여"라는 어구는, 장내 및 국소 투여 이외의 통상 주사에 의한 투여 모드를 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 림프내, 병변내, 피막내, 안구내, 심장내, 진피내, 복강내, 기관 경유, 피하(subcutaneous), 표피하(subcuticular), 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외, 및 흉골내 주사 및 주입은 물론 생체내 전기천공법을 비제한적으로 포함한다. 치료제는 비-비경구 경로를 통해, 또는 경구로 투여될 수 있다. 다른 비-비경구 경로는 국소, 표피, 또는 점막의 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질, 직장, 설하 또는 국소 투여를 포함한다. 또한, 투여는 예를 들어 1회, 다수 회, 및/또는 1회 이상의 연장 기간 동안 수행될 수도 있다.
"기준선" 또는 "기준선 값"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 치료제(예를 들어, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합물)가 투여되기 전 또는 치료제 투여가 시작될 때의 증상에 대한 측정치 또는 특징을 지칭할 수 있다. 기준선 값은 본원에서 고려된 CD30-관련 질병의 증상이 감소 또는 개선되었는지 결정하기 위해 참고값과 비교될 수 있다. "참고" 또는 "참고값"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 치료제(예를 들어, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합물)가 투여된 후의 증상에 대한 측정치 또는 특징을 지칭할 수 있다. 참고값은 투여 요법이나 치료 주기 동안 또는 투여 요법이나 치료 주기가 완료된 후에, 1회 이상 측정될 수 있다. "참고값"은 절대값; 상대값; 상한 및/또는 하한을 갖는 값; 값들의 범위; 산술 평균(average) 값; 중간 값; 평균(mean) 값; 또는 기준선 값에 비교된 값일 수 있다.
유사하게, "기준선 값"은 절대값; 상대값; 상한 및/또는 하한을 갖는 값; 값들의 범위; 산술 평균(average) 값; 중간 값; 평균(mean) 값; 또는 참고값에 비교된 값일 수 있다. 참고값 및/또는 기준선 값은 한 명의 개체, 두 명의 다른 개체 또는 개체들의 집단(예를 들어, 2명, 3명, 4명, 5명 또는 그 이상의 개체들의 집단)으로부터 얻을 수 있다.
본원에 사용된 "단일치료"라는 용어는, 항-CD30 항체-약물 접합물이 치료 주기 동안 대상체에게 투여된 유일한 항-암제라는 것을 의미한다. 그러나, 다른 치료제도 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 근본적인 암 자체는 아니지만 예를 들어 염증, 통증, 체중 감소 및 일반적인 불안감을 포함한 암 관련 증상을 치료하기 위해 암 환자에게 투여된 항-염증제 또는 다른 제제는, 단일 치료 시기 동안 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "이상 사례(AE)"라는 것은, 의학적 치료의 사용과 관련된 임의의 불리하고 대체로 의도치 않거나 바람직하지 않은 징후(비정상적인 검사 결과 포함), 증상 또는 질병이다. 의학적 치료는 하나 이상의 관련된 AE를 가질 수 있고, 각각의 AE는 동일하거나 상이한 수준의 심각성을 가질 수 있다. "이상 사례를 변화시킬" 수 있는 방법에 대한 언급은, 다른 치료 요법의 사용과 관련된 하나 이상의 AE의 발생 및/또는 심각성을 감소시키는 치료 요법을 의미한다.
본원에 사용된 "심각한 이상 사례" 또는 "SAE"는, 이하의 기준들 중 하나를 만족시키는 이상 사례다:
ㆍ 사망 또는 생명 위협적(심각한 이상 사례의 정의에 사용된 "생명 위협적"은, 그 사례가 발생할 때 환자가 사망할 위험성이 있는 사례를 말하며; 가설에 의해 더 심각할 경우 사망을 유발할 수 있는 사례를 말하는 것이 아니다).
ㆍ 영구적이거나 유의한 장애 및 기능 저하를 가져온 경우
ㆍ 태아에게 기형이나 이상이 발생한 경우
ㆍ 의학적으로 유의한 경우, 즉 환자를 위태롭게 하거나 상기 나열된 결과들 중 하나를 예방하기 위해 의학적 또는 수술적 개입이 필요할 수 있는 사건으로 정의되는 경우. AE가 "의학적으로 유의한" 것인지 결정하는 데에는 의학적 및 과학적 판단이 있어야 한다.
ㆍ 입원할 필요가 있거나 입원 기간을 연장할 필요가 있는 경우로서, 이하의 것들을 배제한 경우: 1) 질환의 악화와 관계없는, 기저 질환의 일상적 치료 또는 모니터링; 2) 연구 중인 징후와 관계가 없으며 사전 동의서에 서명한 이후 악화되지 않은 기존 질환에 대한 선택적인 또는 사전-계획된 치료; 3) 환자의 전반적인 건강 상태가 악화되지 않은 상태에서의 사회적 이유 및 임시 간호.
대체물을 사용할 때에도(예를 들어, "또는"), 대체물 중 하나, 둘 다 또는 이들의 어느 조합을 의미하는 것으로 이해해야 한다. 본원에 사용된 부정 관사 "a" 또는 "an"은, "하나 이상"의 임의의 나열되거나 열거된 요소를 말하는 것으로 이해해야 한다.
"약" 또는 "~를 본질적으로 포함하는"이라는 용어는, 당업계의 숙련자가 결정한 특정 값 또는 조성에 대한 허용 가능한 오차 범위 내의 값 또는 조성을 말하는데, 이는 부분적으로 그 값 또는 조성이 어떻게 측정되거나 결정되는지에 따라, 즉 측정 시스템의 제한에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, "약" 또는 "~를 본질적으로 포함하는"이라는 것은, 당업계의 관행에 따라 표준 편차+1 이내 또는 그 이상이라는 의미이다. 대안적으로, "약" 또는 "~를 본질적으로 포함하는"이라는 것은 최대 20%의 범위라는 의미이다. 나아가, 특히 생물학적 시스템 또는 공정에서, 상기 용어는 최대 한 자리수(an order of magnitude) 또는 한 값의 최대 5배를 의미한다. 특정한 값 또는 조성이 본 명세서 및 청구 범위에 주어질 때, "약" 또는 "~를 본질적으로 포함하는"의 의미는, 달리 지정되지 않는 한 특정한 그 값 또는 조성에 대해 허용 가능한 오차 범위 내에 있다고 추정해야 할 것이다.
본원에 사용된 "약 1주마다 1회", "약 2주마다 1회", 또는 임의의 다른 유사한 투여 간격은 적절한 근사치를 의미한다. "약 1주마다 1회"라는 것은 7일 ± 1일마다, 즉 6일마다 내지 8일 마다를 포함할 수 있다. "약 2주마다 1회"라는 것은 14일 ± 2일마다, 즉 12일마다 내지 16일 마다를 포함할 수 있다. "약 3주마다 1회"라는 것은 21일 ± 3일마다, 즉 18일마다 내지 24일 마다를 포함할 수 있다. 유사한 근사가 예를 들어 약 4주마다 1회, 약 5주마다 1회, 약 6주마다 1회, 및 약 7주마다 1회에도 적용된다. 일부 실시형태에서, 약 6주마다 1회 또는 약 12주마다 1회의 투여 간격이라는 것은, 첫 용량이 첫 주의 임의의 날에 투여될 수 있고, 다음 용량은 6번째 주 또는 12번째 주의 임의의 날에 각각 투여될 수 있다는 의미이다. 다른 실시형태에서, 6주마다 1회 또는 12주마다 1회의 투여 간격이라는 것은, 첫 용량이 첫 주의 특정 일(예를 들어, 월요일)에 투여되었고, 다음 용량은 6번째 주 또는 12번째 주의 같은 날(즉, 월요일)에 각각 투여되는 것을 의미한다.
본원에 기재된 임의의 농도 범위, 백분율 범위, 비율 범위 또는 정수 범위는, 달리 지정되지 않는 한, 나열된 범위 내의 임의의 정수값, 및 적절하다면 이의 일부(예컨대, 한 정수의 10분의 1 및 100분의 1)를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 개시 내용의 다양한 양태들은 이하의 하위 섹션에서 더욱 상세히 설명되어 있다.
II. 조합 치료
본 발명의 일 양태는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물과 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 항체-약물 접합물은 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 상보성 결정 영역(CDR), 또는 이의 바이오시밀러를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역, 또는 이들의 바이오시밀러를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는, 브렌툭시맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는, 브렌툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 상보성 결정 영역(CDR), 또는 이의 바이오시밀러를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역, 또는 이들의 바이오시밀러를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는, 브렌툭시맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는, 브렌툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 상보성 결정 영역(CDR), 또는 이의 바이오시밀러를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역, 또는 이들의 바이오시밀러를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는, 브렌툭시맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는, 브렌툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 상보성 결정 영역(CDR), 또는 이의 바이오시밀러를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역, 또는 이들의 바이오시밀러를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는 브렌툭시맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는 브렌툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 상보성 결정 영역(CDR), 또는 이의 바이오시밀러를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역, 또는 이들의 바이오시밀러를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은, 브렌툭시맙의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는 브렌툭시맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 실시형태에서, 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는 브렌툭시맙이다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 제2 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 실시형태에서, 제2 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C이다. 일부 실시형태에서, 암은 혈액암이다. 일부 실시형태에서, 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 역형성 대세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 또는 균상식육종 으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 호지킨 림프종은 전형적인 호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 암은 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)이다. 일부 실시형태에서, DLBCL는 재발된 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL는 난치성 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL는 배-중심 B-세포 유사체(GCB)이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 비-GCB이다. 일부 실시형태에서, 암은 역형성 대세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 역형성 대세포 림프종은 전신성 역형성 대세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 역형성 대세포 림프종은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 암은 말초 T-세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 말초 T-세포 림프종은 혈관면역모구 T-세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 암은 균상식육종이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았으나, 치료에 대해 반응하지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았으나, 치료 이후 재발하였다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았으나, 치료 도중 질병의 진행을 경험하였다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 CD30에 결합하는 항체-약물 접합물로 치료를 받지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 동종이계 줄기세포를 이식받았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 자기유래 줄기세포를 이식받았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 줄기세포 이식 이후 재발하였다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 CAR-T 치료를 받았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 CAR-T 치료 이후 재발하였다. 일부 실시형태에서, 암은 진행성 암이다. 일부 실시형태에서, 진행성 암은 3기 또는 4기 암이다. 일부 실시형태에서, 진행성 암은 전이성 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 재발 암이다. 일부 실시형태에서, 대상체의 암 세포 중 적어도 1%는 CD30을 발현한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
A. 항-CD30 항체 및 항체-약물 접합물
i. 항-CD30 항체
일 양태에서, 본 개시 내용의 치료는 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이용한다. CD30 수용체는 자가반응성 CD8 효과기 세포의 증식 가능성을 제한하는 것과 관련된 종양 괴사 인자 수용체 패밀리의 일원이다. CD30을 표적화하는 항체는, 잠재적으로 이러한 CD30 매개 활성에 대한 작용제 또는 길항제일 수 있다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체는 치료제(예를 들어, 항-CD30 항체-약물 접합체)에 접합된다.
당업계에 알려진 쥣과의 항-CD30 항체는, 호지킨 병(HD) 세포주 또는 정제된 CD30 항원에 의해 마우스를 면역화하여 생성되었다. 원래 C10이라고 불리던(문헌[Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896 5906]) AC10은, 항-CD30 mAb가 인간 NK-유사 세포주, YT에 대해 제조된다는 점에서(문헌[Bowen et al., 1993, J. Immunol. 151:5896 5906]) 이러한 항-CD30 mAb와 구별된다. 먼저, 이 mAb의 신호전달 활성은 CD28 및 CD45 분자의 세포 표면 발현에 대한 하향 조절, 세포 표면 CD25 발현의 상향 조절, 및 YT 세포에 대한 C10의 결합 이후 동형 접착 유도로 볼 때 명백하다. AC10 항체의 서열은 서열번호 1 내지 16에 제시되어 있다. 예를 들어, 본원에 참고로서 포함된 미국 특허 제7,090,843호를 참고한다.
일반적으로, 본 개시 내용의 항-CD30 항체는 CD30, 예를 들어 인간 CD30에 결합하고, CD30를 발현하는 세포에 대해 세포분열 정지 및 세포 독성 효과를 갖는다. 본 개시 내용의 항-CD30 항체는 바람직하게는 단일클론이며, 다중특이적, 인간, 인간화 또는 키메라 항체, 단쇄 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 생산된 단편, 및 상기 어느 것의 CD30 결합 단편일 수도 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시 내용의 항-CD30 항체는 CD30에 특이적으로 결합한다. 본 개시 내용의 면역글로불린 분자는 면역글로불린 분자의 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 하위 부류일 수 있다.
본 개시 내용의 특정 실시형태에서, 항-CD30 항체는 본원에 기재된 항원-결합 단편(예를 들어, 인간 항원-결합 단편)이며, 여기에는 Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, 단쇄 Fvs (scFv), 단쇄 항체, 디설파이드-연결된 Fv (sdFv), 및 VL 또는 VH 도메인 중 하나를 포함한 단편이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 단쇄 항체를 포함한 항원-결합 단편은, 단독 가변 영역(들)을 단독으로, 또는 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인의 전부 또는 일부와 조합하여 포함할 수 있다. 또한, 본 개시 내용에는 가변 영역(들)과 힌지 영역, CH1, CH2, CH3 및 CL 도메인의 임의의 조합을 포함한 항원-결합 단편도 또한 포함된다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간, 쥣과(예를 들어, 마우스 및 래트), 당나귀, 양, 토끼, 염소, 기니피그, 낙타, 말, 또는 닭이다.
본 개시 내용의 항-CD30 항체는 단일 특이적, 이중 특이적, 삼중 특이적 또는 더욱 다가의 다중 특이성일 수 있다. 다중 특이적 항체는 CD30의 상이한 에피토프들에 특이적일 수 있거나, 또는 CD30과 이종 단백질 둘 다에 대해서 특이적일 수도 있다. 예를 들어, PCT 공보 WO 93/17715; WO 92/08802; WO 91/00360; WO 92/05793; 문헌[Tutt, et al., 1991, J. Immunol. 147:60 69]; 미국 특허 제4,474,893호; 제4,714,681호; 제4,925,648호; 제5,573,920호; 제5,601,819호; 문헌[Kostelny et al., 1992, J. Immunol. 148:1547 1553]을 참고한다.
본 개시 내용의 항-CD30 항체는 이들이 포함하는 특정 CDR에 대하여 설명되거나, 특정될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 개시 내용의 항체는 AC10의 CDR을 하나 이상 포함한다. 주어진 CDR 또는 FR의 정확한 아미노산 서열 경계는 잘 알려진 임의의 여러가지 방법을 사용하여 쉽게 결정될 수 있는데, 문헌[Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5판. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("Kabat" numbering scheme); 문헌[Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 ("Chothia" numbering scheme)]; 문헌[MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745." ("Contact" numbering scheme)]; 문헌[Lefranc MP et al., "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77 ("IMGT" numbering scheme)]; 문헌[Honegger A and Pluckthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70, ("Aho" numbering scheme)]; 및 문헌[Martin et al., "Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm," PNAS, 1989, 86(23):9268-9272, ("AbM" numbering scheme])에 기재된 것들을 포함한다. 주어진 CDR의 경계는 확인에 사용된 계획에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시형태에서, 주어진 항체 또는 이의 영역(예를 들어, 이의 가변 영역)의 "CDR" 또는 "상보성 결정 영역" 또는 개별적인 특정 CDR(예를 들어, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3)은, 상기 언급된 어느 계획에 의해 정의된 CDR(또는 특정) CDR을 포괄하는 것으로 이해해야 할 것이다. 예를 들어, 특정 CDR(예를 들어, CDR-H3)이 주어진 VH 또는 VL 영역의 아미노산 서열의 상응하는 CDR의 아미노산 서열을 함유한다고 명시된 경우, 이러한 CDR은 상기 언급된 어느 계획에서 정의된 바와 같이 가변 영역 내에 해당 CDR(예를 들어, CDR-H3)의 서열을 가짐이 이해된다. 특정 CDR 또는 CDR들, 예컨대 Kabat, Chothia, AbM 또는 IMGT 방법에 의해 정의된 CDR의 확인을 위한 방법이 특정될 수 있다.
본 개시 내용은 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항체 또는 이의 유도체를 포괄하는데, 상기 가변 도메인은 (a) 단일클론 항체 AC10에서 유래한 3개의 CDR의 세트, 및 (b) 4개의 프레임워크 영역의 세트로서, 단일클론 항체 AC10의 프레임워크 영역의 세트와 다르며 상기 항체 또는 이의 유도체가 면역특이적으로 CD30에 결합하는 프레임워크 영역의 세트를 포함한다.
일부 양태에서, 항-CD30 항체는 AC10이다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체는 cAC10이다. cAC10은 CD30에 특이적으로 결합하는 키메라 IgG1 단일클론 항체이다. cAC10은 시험관내에서 CD30+ 세포주의 성장을 정지시키고, 호지킨 병의 중증 복합성 면역결핍증(SCID) 마우스 이종이식 모델에서 현저한 항종양 활성을 갖는다. 문헌[Francisco et al., Blood 102(4):1458-64 (2003)]를 참고한다. AC10 항체와 cAC10 항체는 미국 특허 제9,211,319호 및 미국 특허 제7,090,843호에 기재되어 있다.
일 양태에서는, CD30에 결합하는 AC10 항체 및/또는 cAC10 항체와 경쟁하는 항-CD30 항체가 제공된다. AC10 항체 및 cAC10 항체와 동일한 에피토프에 결합하는 항-CD30 항체도 또한 제공된다.
일 양태에서, AC10 항체의 CDR 서열들 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개를 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공된다. 일 양태에서, cAC10 항체의 CDR 서열들 중 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 또는 6개를 포함하는 항-CD30 항체가 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, CDR은 Kabat CDR 또는 Chothia CDR이다.
일 양태에서, 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 포함한 항-CD30 항체가 본원에 제공되고, 여기에서 상기 중쇄 가변 영역은 (i) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함한 CDR-H1, (ii) 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함한 CDR-H2, 및 (iii) 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함한 CDR-H3을 포함하고/하거나; 상기 경쇄 가변 영역은 (i) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함한 CDR-L1, (ii) 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함한 CDR-L2, 및 (iii) 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함한 CDR-L3을 포함한다.
본원에 기재된 항-CD30 항체는 임의의 적합한 프레임워크 가변 도메인 서열을 포함할 수 있되, 단 상기 항체는 CD30(예를 들어, 인간 CD30)에 결합할 수 있는 능력을 보유한다. 본원에 사용된 중쇄 프레임워크 영역은 "HC-FR1-FR4"로 지정되고, 경쇄 프레임워크 영역은 "LC-FR1-FR4"으로 지정된다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체는 서열 번호 9, 10, 11, 및 12의 중쇄 가변 도메인 프레임워크 서열(각각 HC-FR1, HC-FR2, HC-FR3, 및 HC-FR4)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체는 서열 번호 13, 14, 15, 및 16의 경쇄 가변 도메인 프레임워크 서열(각각 LC-FR1, LC-FR2, LC-FR3, 및 LC-FR4)을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-CD30 항체는 프레임워크 서열과 과다가변 영역을 포함한 중쇄 가변 도메인을 포함하되, 상기 프레임워크 서열은 서열 번호 9(HC-FR1), 서열 번호 10(HC-FR2), 서열 번호 11(HC-FR3), 및 서열 번호 12(HC-FR4)의 HC-FR1-HC-FR4 아미노산 서열을 각각 포함하고; 상기 CDR-H1은 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 CDR-H2는 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 CDR-H3은 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함한다.
일 실시형태에서, 항-CD30 항체는 프레임워크 서열과 과다가변 영역을 포함한 경쇄 가변 도메인을 포함하되, 상기 프레임워크 서열은 서열 번호 13(LC-FR1), 서열 번호 14(LC-FR2), 서열 번호 15(LC-FR3), 및 서열 번호 16(LC-FR4)의 LC-FR1-LC-FR4 아미노산 서열을 각각 포함하고; 상기 CDR-L1은 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 CDR-L2는 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하고; 상기 CDR-L3은 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인은 QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFTDYYITWVKQKPGQGLEWIGWIYPGSGNTKYNEKFKGKATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCANYGNYWFAYWGQGTQVTVSA(서열 번호 7)의 아미노산 서열을 포함하고, 경쇄 가변 도메인은 DIVLTQSPASLAVSLGQRATISCKASQSVDFDGDSYMNWYQQKPGQPPKVLIYAASNLESGIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYCQQSNEDPWTFGGGTKLEIK(서열 번호 8)의 아미노산 서열을 포함한다.
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 실시형태에서, 중쇄 CDR 서열은 이하의 것들을 포함한다:
a) CDR-H1(DYYIT (서열 번호 1));
b) CDR-H2(WIYPGSGNTKYNEKFKG (서열 번호 2)); 및
c) CDR-H3(YGNYWFAY (서열 번호 3)).
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 실시형태에서, 중쇄 FR 서열은 이하의 것들을 포함한다:
a) HC-FR1(QIQLQQSGPEVVKPGASVKISCKASGYTFT (서열 번호 9));
b) HC-FR2(WVKQKPGQGLEWIG (서열 번호 10));
c) HC-FR3(KATLTVDTSSSTAFMQLSSLTSEDTAVYFCAN (서열 번호 11)); 및
d) HC-FR4(WGQGTQVTVSA (서열 번호 12)).
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 실시형태에서, 경쇄 CDR 서열은 이하의 것들을 포함한다:
a) CDR-L1(KASQSVDFDGDSYMN (서열 번호 4));
b) CDR-L2(AASNLES (서열 번호 5)); 및
c) CDR-L3(QQSNEDPWT (서열 번호 6)).
본원에 기재된 항-CD30 항체의 일부 실시형태에서, 경쇄 FR 서열은 이하의 것들을 포함한다:
a) LC-FR1(DIVLTQSPASLAVSLGQRATISC (서열 번호 13));
b) LC-FR2(WYQQKPGQPPKVLIY (서열 번호 14));
c) LC-FR3(GIPARFSGSGSGTDFTLNIHPVEEEDAATYYC (서열 번호 15)); 및
d) LC-FR4(FGGGTKLEIK (서열 번호 16)).
일부 실시형태에서, CD30(예를 들어, 인간 CD30)에 결합하는 항-CD30 항체가 본원에 제공되고, 여기에서 상기 항체는 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 포함하고, 상기 항체는:
(a) 이하의 것들을 포함하는 중쇄 가변 도메인:
(1) 서열 번호 9의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR1;
(2) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(3) 서열 번호 10의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR2;
(4) 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2;
(5) 서열 번호 11의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR3;
(6) 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3; 및
(7) 서열 번호 12의 아미노산 서열을 포함하는 HC-FR4,
및/또는
(b) 이하의 것들을 포함하는 경쇄 가변 도메인:
(1) 서열 번호 13의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR1;
(2) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(3) 서열 번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR2;
(4) 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2;
(5) 서열 번호 15의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR3;
(6) 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3; 및
(7) 서열 번호 16의 아미노산 서열을 포함하는 LC-FR4.
일 양태에서는, 서열 번호 7의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에서 제공된다.
일부 실시형태에서, 서열 번호 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함한 중쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에서 제공된다. 특정 실시형태에서, 서열 번호 7의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한 중쇄 가변 도메인은, 참고 서열에 비해 치환(예를 들어, 보존적 치환), 삽입, 또는 결실을 함유하며, CD30 (예를 들어, 인간 CD30)에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 실시형태에서, 서열 번호 7은 총 1개 내지 10개의 아미노산이 치환, 삽입, 또는 결실되었다. 특정 실시형태에서, 치환, 삽입, 또는 결실(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 아미노산)은 CDR의 외부(즉, FR 내)에서 일어난다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체는 서열 번호 7의 중쇄 가변 도메인 서열을 포함하며, 여기에는 그 서열의 번역-후 변형이 포함된다. 특정 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인은 이하의 것들로부터 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함한 CDR-H1, (b) 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함한 CDR-H2, 및 (c) 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함한 CDR-H3.
일부 실시형태에서, 서열 번호 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산을 포함한 경쇄 가변 도메인을 포함하는 항-CD30 항체가 본원에서 제공된다. 특정 실시형태에서, 서열 번호 8의 아미노산 서열에 대해 적어도 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한 경쇄 가변 도메인은, 참고 서열에 비해 치환(예를 들어, 보존적 치환), 삽입 또는 결실을 함유하며, CD30 (예를 들어, 인간 CD30)에 결합하는 능력을 보유한다. 특정 실시형태에서, 서열 번호 8은 총 1개 내지 10개의 아미노산이 치환, 삽입, 또는 결실되었다. 특정 실시형태에서, 치환, 삽입, 또는 결실(예를 들어, 1개, 2개, 3개, 4개, 또는 5개의 아미노산)은 CDR의 외부(즉, FR 내)에서 일어난다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체는 서열 번호 8의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하며, 여기에는 그 서열의 번역-후 변형이 포함된다. 특정 실시형태에서, 경쇄 가변 도메인은 이하의 것들로부터 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 CDR을 포함한다: (a) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함한 CDR-H1, (b) 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함한 CDR-H2, 및 (c) 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함한 CDR-H3.
일부 실시형태에서, 항-CD30 항체는 상기 제공된 어느 실시형태에서와 같은 중쇄 가변 도메인, 및 상기 제공된 어느 실시형태에서와 같은 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 일 실시형태에서, 상기 항체는 서열 번호 7의 중쇄 가변 도메인 서열과 서열 번호 8의 경쇄 가변 도메인 서열을 포함하며, 여기에는 이들 서열의 번역-후 변형이 포함된다.
일부 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는: i) 서열 번호 1에 제시된 중쇄 CDR1, 서열 번호 2에 제시된 중쇄 CDR2, 서열 번호 3에 제시된 중쇄 CDR3; 및 ii) 서열 번호 4에 제시된 경쇄 CDR1, 서열 번호 5에 제시된 경쇄 CDR2 및 서열 번호 6에 제시된 경쇄 CDR3을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는: i) 서열 번호 7에 제시된 중쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열, 및 ii) 서열 번호 8에 제시된 경쇄 가변 영역과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는 단일클론 항체이다.
일부 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는 키메라 AC10 항체이다.
일부 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는 브렌툭시맙 또는 이의 바이오시밀러이다. 일부 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는 브렌툭시맙이다.
일부 실시형태에서, 항-CD30 항체는 cAC10과 동일한 에피토프, 예를 들어 브렌툭시맙 또는 항체-약물 접합물 브렌툭시맙 베도틴과 동일한 에피토프에 결합하는 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다. 특정 실시형태에서, 항-CD30 항체는 cAC10과 동일한 CDR, 예를 들어 브렌툭시맙 또는 항체-약물 접합물 브렌툭시맙 베도틴과 동일한 CDR을 갖는 항체이다. 동일한 에피토프에 결합하는 항체들은, 이들이 CD30의 동일한 에피토프 영역에 대해 결합하므로 cAC10과 매우 유사한 기능적 특성을 가질 것으로 예상된다. 이러한 항체는 예를 들어 표준 CD30 결합 검정법, 예컨대 Biacore 분석, ELISA 검정, 또는 유세포 분석에서 cAC10와 교차-경쟁하는 능력을 기반으로 용이하게 확인될 수 있다.
특정 실시형태에서, 인간 CD30에 대한 결합에 대해 교차-경쟁하거나, cAC10과 같은 동일한 인간 CD30 항체의 에피토프 영역에 결합하는 항체는 단일클론 항체이다. 인간 대상체에게 투여할 때, 이러한 교차-경쟁 항체는 키메라 항체일 수 있거나, 또는 인간화 또는 인간 항체일 수 있다. 이러한 키메라, 인간화 또는 인간 단일클론 항체는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 제조되고 분리될 수 있다. 본 개시 내용의 방법에서 사용될 수 있는 항-CD30 항체는, 또한 상기 항체들의 항원-결합 부위도 포함한다.
또한, 본 발명의 항체는 CD30에 대한 결합 친화성의 관점에서 설명되거나 특정될 수 있다. 바람직한 결합 친화성은 5 x10-2 M, 10-2 M, 5x10-3 M, 10-3 M, 5x10-4 M, 10-4 M, 5x10-5 M, 10-5 M, 5x10-6 M, 10-6 M, 5x10-7 M, 10-7 M, 5x10-8 M, 10-8M, 5x10-9 M, 10-9 M, 5x10-10 M, 10-10 M, 5x10-11 M, 10-11 M, 5x10-12 M, 10-12 M, 5x10-13 M, 10-13 M, 5x10-14 M, 10-14 M, 5x10-15 M, 또는 10-15 M 미만의 해리 상수 또는 Kd를 갖는 것들을 포함하다.
5개의 면역글로불린 부류가 있다: 각각 α, δ, ε, γ 및 μ으로 지정된 중쇄를 갖는 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM. γ 및 α 부류는 추가로 하위 부류로 나눠지는데, 예를 들어 인간은 이하의 하위 부류: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2를 발현한다. IgG1 항체는 동종 이형(allotype)이라고도 불리는 다수의 다형 변형체에 존재할 수 있으며(문헌 [Jefferis and Lefranc 2009. mAbs Vol 1 Issue 4 1-7]에서 검토됨), 이들 중 임의의 것은 본원의 일부 실시형태에서 사용하기에 적합하다. 인간 집단에서 공통적인 동종 이형 변형체는 문자 a, f, n, z 또는 이들의 조합으로 지정된 것들이다. 본원의 임의의 실시형태에서, 항체는 인간 IgG Fc 영역을 포함한 중쇄 Fc 영역을 포함할 수 있다. 추가 실시형태에서, 인간 IgG Fc 영역은 인간 IgG1을 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 항-CD30 항체, 예컨대 본원에 기재된 항-CD30 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 특정 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 포함한 벡터가 제공된다. 특정 실시형태에서, 이러한 벡터를 포함한 숙주 세포가 제공된다. 본 발명의 다른 양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체 또는 본원에 기재된 항-CD30 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다.
또한, 상기 항체는, 공유적 부착이 항체가 CD30에 부착되거나, HD 세포에 대한 세포분열 정지 또는 세포 독성 효과를 발휘하는 것을 방해하지 않도록 변형된, 즉 임의의 유형의 분자를 항체에 공유적으로 부착시킴으로써 변형된 유도체를 포함한다. 예를 들어, 상기 항체 유도체는 예를 들어 당화, 아세틸화, PEG화, 인산화, 아미드화, 공지의 보호/차단 기에 의한 유도체화, 단백질용해성 절단, 세포성 리간드 또는 다른 단백질에 대한 연결 등에 의해 변형된 항원을 비제한적으로 포함한다. 임의의 여러가지 화학적 변형은 특정 화학적 절단, 아세틸화, 포르밀화, 튜니카마이신(tunicamycin)의 대사적 합성 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 공지의 기술에 의해 실시될 수 있다. 추가로, 상기 유도체는 하나 이상의 비-전통적 아미노산을 함유할 수 있다.
ii. 항체-약물 접합물 구조
a. 오리스타틴 항체-약물 접합물
일부 실시형태에서, 항-CD30 항체는 치료제(예를 들어, 항-CD30 항체-약물 접합체)에 접합된다. 일부 실시형태에서, 상기 치료제는 항-신생물제(예를 들어, 항-유사분열제)를 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 치료제는 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체이다. 특정 실시형태에서, 상기 치료제는 모노메틸 오리스타틴 E(MMAE), 모노메틸 오리스타틴 F(MMAF), 오리스타틴 약물 유사체, 칸탄시노이드(cantansinoid), 마이탄시노이드(maytansinoid)(예를 들어, 마이탄신(maytansine); DM), 돌라스타틴(dolastatin), 크립토파이신(cryptophycin), 듀오카르마이신(duocarmycin), 듀오카르마이신 유도체, 에스페라미신(esperamicin), 칼리케아미신(calicheamicin), 파이롤로베노디아제핀(pyrolobenodiazepine, PBD), 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 하나의 특별한 실시형태에서, 항-CD30 항체는 MMAE에 접합된다. 항체는 치료제의 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 적어도 10개의 분자(예를 들어, MMAE)에 접합될 수 있다. 일 실시형태에서, 항-CD30 항체는 치료제의 4개의 분자, 예를 들어 MMAE의 4개의 분자에 접합된다. 하나의 특별한 실시형태에서, 항-CD30 항체는 MMAF에 접합된다. 항체는 치료제의 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 적어도 10개의 분자(예를 들어, MMAF)에 접합될 수 있다. 일 실시형태에서, 항-CD30 항체는 치료제의 4개의 분자, 예를 들어 MMAF의 4개의 분자에 접합된다.
일 실시형태에서, 오리스타틴은 모노메틸 오리스타틴 E(MMAE)이고:
Figure pct00006
여기에서, 물결선은 링커의 부착 부위를 나타낸다.
일 실시형태에서, 오리스타틴은 모노메틸 오리스타틴 F(MMAF)이고:
Figure pct00007
여기에서, 물결선은 링커의 부착 부위를 나타낸다.
일부 실시형태에서, 항-CD30 항체-약물 접합물은 치료제와 항체 사이에 링커를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 링커는 하나 이상의 자연 발생적 아미노산, 하나 이상의 비-자연 발생적(예를 들어, 합성) 아미노산, 화학적 링커, 또는 이들의 조합을 포함한다. 특정 실시형태에서, 링커는 절단성 링커, 예를 들어, 프로테아제 절단성 링커이다. 특정 실시형태에서, 링커는 표적 세포에 의해 흡수될 때, 예를 들어 CD30을 발현하는 세포에 의해 흡수될 때 특이적으로 절단된다. 특정 실시형태에서, 링커는 화학식: "-MC-vc-PAB-" 또는 "-MC-val-cit-PAB-"를 갖는 절단성 펩티드 링커인데, 상기 화학식에서 "MC"는 이하의 구조를 갖는 스트레처 말레이미도카프로일을 말한다.
Figure pct00008
,
"vc" 및 "val-cit"는 디펩티드 발린-시트룰린을 말하며, PAB는 이하의 구조를 갖는 자가-희생 스페이서를 말한다.
Figure pct00009
.
일부 실시형태에서, 링커의 절단은 치료제의 세포독성 활성을 활성화시킨다. 특정 실시형태에서, 링커는 비-절단성 링커이다. 특정 실시형태에서, 상기 비-절단성 링커는 화학식: "-MC-"를 갖는데, 상기 화학식에서 "MC"는 이하의 구조를 갖는 스트레처 말레이미도카프로일을 말한다.
Figure pct00010
.
일부 실시형태에서, 항체-약물 접합물은 vc-PAB 링커를 통해 MMAE에 공유적으로 연결된 항-CD30 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 항체-약물 접합물은 약학적 조성물로서 대상체에 전달된다. 일부 실시형태에서, 본원에서 고려된 항-CD30 항체-약물 접합물은 본원에 참고로서 포함된 미국 특허 제9,211,319호에 기재된 바와 같다.
일 실시형태에서, 상기 항-CD30 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴을 포함한다. 하나의 특정 실시형태에서, 상기 항-CD30 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴 또는 이의 바이오시밀러이다. 하나의 특정 실시형태에서, 상기 항-CD30 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이다. 브렌툭시맙 베도틴(BV; "ADCETRIS®"라고도 알려짐)은 키메라 항-CD30 항체(cAC10), 치료제(MMAE), 및 cAC10와 MMAE 사이의 프로테아제-절단성 링커를 포함하는 CD30-지정 항체-약물 접합물(ADC)로서, 이하의 구조로 나타낼 수 있다:
Figure pct00011
.
약물 대 항체의 비 또는 약물 로딩(drug loading)은 브렌툭시맙 베도틴의 구조에서 "p"로 나타나 있으며, 1 내지 8의 정수 값의 범위이다. 약학적 조성물 중 브렌툭시맙 베도틴의 산술 평균 약물 로딩은 약 4이다. ADCETRIS®은 자가 줄기세포 이식(ASCT)의 실패 이후 또는 ASCT 후보가 아닌 환자에서 적어도 2회의 이전의 다중-제제 화학치료 요법의 실패 이후에 호지킨 림프종 환자의 치료를 위해, 그리고 적어도 1회의 이전의 다중-제제 화학치료 요법의 실패 이후에 전신 역형성 대세포 림프종 환자의 치료를 위해 FDA에서 승인을 받았다.
일 실시형태에서, 상기 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴 또는 이의 바이오시밀러이다. 일 실시형태에서, 상기 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이다.
b. 캄프토테신 항체-약물 접합물
일부 실시형태에서, 항-CD30 항체는 치료제(예를 들어, 항-CD30 항체-약물 접합체)에 접합된다. 일부 실시형태에서, 상기 치료제는 항-신생물제(예를 들어, 항-유사분열제)를 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 치료제는 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체이다. 특정 실시형태에서, 상기 치료제는 화학식 (IC):
Figure pct00012
(IC)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 캄프토테신 접합물을 포함하고, 상기 화학식에서:
L은 본원에 기재된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고,
y는 1, 2, 3, 또는 4이거나, y는 1 또는 4이고,
z는 2 내지 12의 정수이거나, z는 2, 4, 8, 또는 12이고, 그리고
p는 1 내지 16이거나, p는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이거나, p는 2, 4 또는 8이다.
일부 실시형태에서, y는 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, y는 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, y는 1 또는 3이다. 일부 실시형태에서, y는 1 또는 4이다. 일부 실시형태에서, y는 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, y는 2 또는 4이다. 일부 실시형태에서, y는 3 또는 4이다. 일부 실시형태에서, y는 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, y는 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, y는 1이다. 일부 실시형태에서, y는 2이다. 일부 실시형태에서, y는 3이다. 일부 실시형태에서, y는 4이다.
일부 실시형태에서, y가 1일 때, 본원에는 화학식 (I):
Figure pct00013
(I)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 캄프토테신 접합물을 포함하는 제제가 제공되며, 상기 화학식에서:
L은 항체이고,
z는 2 내지 12의 정수이거나, z는 2, 4, 8, 또는 12이고, 그리고
p는 1 내지 16이거나, p는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이거나, p는 2, 4 또는 8이다.
L에 대한 각각의 기재는, 각각 또는 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 제시된 경우와 동일하게 y에 대한 각각의 기재와 조합될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, y는 1 또는 4이고; L은 cAC10이다. 다른 예로는, 일부 실시형태에서, y는 1이고; L은 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 및 6의 아미노산 서열을 각각 포함한 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3를 포함하는 항-CD30 항체이다.
일부 실시형태에서, z는 2 내지 12, 2 내지 11, 2 내지 10, 2 내지 9, 2 내지 8, 2 내지 7, 2 내지 6, 2 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 3, 3 내지 12, 3 내지 11, 3 내지 10, 3 내지 9, 3 내지 8, 3 내지 7, 3 내지 6, 3 내지 5, 3 내지 4, 4 내지 12, 4 내지 11, 4 내지 10, 4 내지 9, 4 내지 8, 4 내지 7, 4 내지 6, 4 내지 5, 5 내지 12, 5 내지 11, 5 내지 10, 5 내지 9, 5 내지 8, 5 내지 7, 5 내지 6, 6 내지 12, 6 내지 11, 6 내지 10, 6 내지 9, 6 내지 8, 6 내지 7, 7 내지 12, 7 내지 11, 7 내지 10, 7 내지 9, 7 내지 8, 8 내지 12, 8 내지 11, 8 내지 10, 8 내지 9, 9 내지 12, 9 내지 11, 9 내지 10, 10 내지 12, 10 내지 11, 또는 11 내지 12의 정수이다. 일부 실시형태에서, z는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이다. 일부 실시형태에서, z는 2, 4, 6, 8, 10, 또는 12이다. 일부 실시형태에서, y는 2, 4, 8 또는 12이다. 일부 실시형태에서, z는 2이다. 일부 실시형태에서, z는 3이다. 일부 실시형태에서, z는 4이다. 일부 실시형태에서, z는 5이다. 일부 실시형태에서, z는 6이다. 일부 실시형태에서, z는 7이다. 일부 실시형태에서, z는 8이다. 일부 실시형태에서, z는 9이다. 일부 실시형태에서, z는 10이다. 일부 실시형태에서, z는 11이다. 일부 실시형태에서, z는 12이다. z에 대한 각각의 기재는, 각각 또는 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 제시된 경우와 동일하게 y 및/또는 L에 대한 각각의 기재와 조합될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, L은 cAC10이고; z는 2, 4, 8이다. 다른 예로는, 일부 실시형태에서, L은 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 및 6의 아미노산 서열을 각각 포함한 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3를 포함하는 항-CD30 항체이고; z는 8이다. 다른 예로서, 일부 실시형태에서, y는 1 또는 4이고; z는 2, 4, 8이다. 다른 예로서, 일부 실시형태에서, y는 1이고; z는 8이다. 다른 예로서, 일부 실시형태에서, L은 cAC10이고; y는 1 또는 4이고; z는 2, 4, 8이다. 다른 예로는, 일부 실시형태에서, L은 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 및 6의 아미노산 서열을 각각 포함한 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3를 포함하는 항-CD30 항체이고; y는 1이고; z는 8이다
일부 실시형태에서, 아래 첨자 p는 개별적인 캄프토테신 접합물의 항체에 있는 약물 링커 모이어티의 수를 나타내고, 바람직하게는 1 내지 16, 1 내지 12, 1 내지 10, 또는 1 내지 8의 범위 내의 정수이다. 개별적인 캄프토테신 접합물은 또한 캄프토테신 접합 화합물이라고도 지칭할 수 있다. 일부 실시형태에서, p는 1 내지 16, 1 내지 15, 1 내지 14, 1 내지 13, 1 내지 12, 1 내지 11, 1 내지 10, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 2 내지 16, 2 내지 15, 2 내지 14, 2 내지 13, 2 내지 12, 2 내지 11, 2 내지 10, 2 내지 9, 2 내지 8, 2 내지 7, 2 내지 6, 2 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 3, 3 내지 16, 3 내지 15, 3 내지 14, 3 내지 13, 3 내지 12, 3 내지 11, 3 내지 10, 3 내지 9, 3 내지 8, 3 내지 7, 3 내지 6, 3 내지 5, 3 내지 4, 4 내지 16, 4 내지 15, 4 내지 14, 4 내지 13, 4 내지 12, 4 내지 11, 4 내지 10, 4 내지 9, 4 내지 8, 4 내지 7, 4 내지 6, 4 내지 5, 5 내지 16, 5 내지 15, 5 내지 14, 5 내지 13, 5 내지 12, 5 내지 11, 5 내지 10, 5 내지 9, 5 내지 8, 5 내지 7, 5 내지 6, 6 내지 16, 6 내지 15, 6 내지 14, 6 내지 13, 6 내지 12, 6 내지 11, 6 내지 10, 6 내지 9, 6 내지 8, 6 내지 7, 7 내지 16, 7 내지 15, 7 내지 14, 7 내지 13, 7 내지 12, 7 내지 11, 7 내지 10, 7 내지 9, 7 내지 8, 8 내지 16, 8 내지 15, 8 내지 14, 8 내지 13, 8 내지 12, 8 내지 11, 8 내지 10, 8 내지 9, 9 내지 16, 9 내지 15, 9 내지 14, 9 내지 13, 9 내지 12, 9 내지 11, 9 내지 10, 10 내지 16, 10 내지 15, 10 내지 14, 10 내지 13, 10 내지 12, 10 내지 11, 11 내지 16, 11 내지 15, 11 내지 14, 11 내지 13, 11 내지 12, 12 내지 16, 12 내지 15, 12 내지 14, 12 내지 13, 13 내지 16, 13 내지 15, 13 내지 14, 14 내지 16, 14 내지 15, 또는 15 내지 16의 정수이다. 일부 실시형태에서, p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이다. 일부 실시형태에서, p는 1이다. 일부 실시형태에서, p는 2이다. 일부 실시형태에서, p는 3이다. 일부 실시형태에서, p는 4이다. 일부 실시형태에서, p는 5이다. 일부 실시형태에서, p는 6이다. 일부 실시형태에서, p는 7이다. 일부 실시형태에서, p는 8이다. 일부 실시형태에서, p는 9이다. 일부 실시형태에서, p는 10이다. 일부 실시형태에서, p는 11이다. 일부 실시형태에서, p는 12이다. 일부 실시형태에서, p는 13이다. 일부 실시형태에서, p는 14이다. 일부 실시형태에서, p는 15이다. 일부 실시형태에서, p는 16이다.
일 양태에서, 한 그룹의 실시형태들은 각 항체에 결합된 약물-링커의 수를 제외하고는 실질적으로 동일한 개별 캄프토테신 접합물들의 집단을 함유한다. 상기 집단은 캄프토테신 접합물의 항체에 결합된 약물-링커의 산술 평균 수(예를 들어, 약물-항체 비("DAR"))에 의해 설명될 수 있다. 실시형태들의 그룹에서, 산술 평균은 1 내지 약 16, 1 내지 약 12, 1 내지 약 10, 또는 1 내지 약 8, 2 내지 약 16, 2 내지 약 12, 2 내지 약 10, 또는 2 내지 약 8의 범위의 수이다. 일부 양태에서, 산술 평균은 약 2이다. 일부 양태에서, 산술 평균은 약 4이다. 일부 양태에서, 산술 평균은 약 8이다. 일부 양태에서, 산술 평균은 약 16이다. 일부 양태에서, 산술 평균은 2이다. 일부 양태에서, 산술 평균은 4이다. 일부 양태에서, 산술 평균은 8이다. 일부 양태에서, 산술 평균은 16이다. 일부 양태에서, 집단은 조성물 중 우세한 ADC의 약물 로딩에 의해 설명될 수 있다.
일부 양태에서, 접합은 사슬간 디설파이드를 통해 이루어질 것이고, 항체에 접합된 약물-링커는 1 내지 약 8개일 것이다. 일부 양태에서, 접합은 도입된 시스테인 잔기는 물론 사슬간 디설파이드를 통해 이루어질 것이고, 항체에 접합된 약물-링커는 1 내지 10개, 또는 1 내지 12개, 또는 1 내지 14개, 또는 1 내지 16개일 것이다. 일부 양태에서, 접합은 도입된 시스테인 잔기를 통해 이루어질 것이고, 항체에 접합된 약물-링커는 2 내지 약 4개일 것이다.
p에 대한 각각의 기재는, 각각 또는 모든 조합이 구체적이고 개별적으로 제시된 경우와 동일하게 L, y 및/또는 z에 대한 각각의 기재와 조합될 수 있다고 이해된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, L은 cAC10이고; z는 2, 4, 8이고; p는 8이다. 다른 예로는, 일부 실시형태에서, L은 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 및 6의 아미노산 서열을 각각 포함한 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3를 포함하는 항-CD30 항체이고; z는 8이고; p는 8이다. 다른 예로서, 일부 실시형태에서, L은 cAC10이고; y는 1 또는 4이고; z는 2, 4, 또는 8이고; p는 8이다. 다른 예로는, 일부 실시형태에서, L은 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 및 6의 아미노산 서열을 각각 포함한 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, 및 CDR-L3를 포함하는 항-CD30 항체이고; z는 8이고; p는 8이다.
일 실시형태에서, 항체-약물 접합물은 화학식 (IC):
Figure pct00014
(IC)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 항체-약물 접합물이며, 상기 화학식에서:
L은 항-CD30 항체 브렌툭시맙이고,
y는 1이고,
z는 8이고,
p는 8이고, 또한 SGN-CD30C로도 알려져 있다. SGN-CD30C의 제조는 WO 2019/195665에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 상기 항체-약물 접합물은 WO 2019/195665에 기재된 항체-약물 접합물이다.
일 실시형태에서, 상기 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C 또는 이의 바이오시밀러이다. 일 실시형태에서, 상기 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C이다.
B. 치료 방법
본 발명은 CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물과 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물에 의해 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 포함하되, 여기에서 상기 중쇄 가변 영역은:
(i) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
(ii) 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
(iii) 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고;
상기 경쇄 가변 영역은:
(i) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
(ii) 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
(iii) 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함한 중쇄 가변 영역과, 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함한 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 가변 영역과, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 제2 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C이다. 일부 실시형태에서, 암은 혈액암이다. 일부 실시형태에서, 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 역형성 대세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 또는 균상식육종 으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 호지킨 림프종은 전형적인 호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 암은 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)이다. 일부 실시형태에서, DLBCL는 재발된 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL는 난치성 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL는 배-중심 B-세포 유사체(GCB)이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 비-GCB이다. 일부 실시형태에서, 암은 역형성 대세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 역형성 대세포 림프종은 전신성 역형성 대세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 역형성 대세포 림프종은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 암은 말초 T-세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 말초 T-세포 림프종은 혈관면역모구 T-세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 암은 균상식육종이다. 일부 실시형태에서, 암은 진행성 암이다. 일부 실시형태에서, 상기 진행된 기수의 비-호지킨 림프종은 3기 또는 4기 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 전이성 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 재발된 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 난치성 암이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 동종이계 줄기세포를 이식받았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 자기유래 줄기세포를 이식받았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 줄기세포 이식 이후 재발하였다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 CAR-T 치료를 받았다. 일부 실시형태에서, 대상체는 CAR-T 치료 이후 재발하였다. 일부 실시형태에서, 대상체는 이전에 CD30에 결합하는 항체-약물 접합물로 치료를 받지 않았다. 일부 실시형태에서, 대상체의 암 세포 중 적어도 1%는 CD30을 발현한다. 일부 실시형태에서, 대상체의 암 세포 중 적어도 약 0.1%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 3%, 적어도 약 4%, 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%는 CD30을 발현한다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 과립구 콜로니-자극 인자(G-CSF)를 추가로 투여받는다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 예방적으로 투여된다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 투여 후 1일 내지 3일에 투여된다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 투여 후 1일에 투여된다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 투여 후 2일에 투여된다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 투여 후 3일에 투여된다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 재조합 인간 G-CSF이다. 특정 실시형태에서, GCSF은 필그라스팀(NEUPOGEN®)이다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 PEG-필그라스팀(NEULASTA®)이다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 레노그라스팀(GRANOCYTE®)이다. 특정 실시형태에서, G-CSF는 tbo-필그라스팀(GRANIX®)이다.
C. 투여 경로
본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체-약물 접합물, 및/또는 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체-약물 접합물은, 임의의 적합한 투여 및 모드로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체-약물 접합물, 및/또는 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체-약물 접합물의 적합한 투여 경로는 당업계에 잘 알려져 있으며, 당업계의 숙련자들이 선택할 수 있다. 일 실시형태에서, 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체-약물 접합물, 및/또는 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체-약물 접합물은, 비경구적으로 투여된다. 비경구 투여라는 것은, 장 및 국소 투여 이외의 통상 주사에 의한 투여 모드를 말하며, 표피, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안구내, 심장내, 진피내, 복강내, 힘줄내, 기관 경유, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 두개내, 흉강내, 경막외, 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체-약물 접합물, 및/또는 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체-약물 접합물의 투여 경로는, 정맥내 주입이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체-약물 접합물, 및/또는 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체-약물 접합물의 투여 경로는, 피하 주사이다.
D. 투여량 및 투여 빈도
일 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 암을 갖는 환자를 CD30에 결합하는 특정 용량의 제1 항체-약물 접합물과 CD30에 결합하는 특정 빈도의 제2 항체-약물 접합물에 의해 치료하는 방법을 제공하며, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물은 환자의 체중을 기준으로 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg 범위의 용량으로 대상체에게 투여되고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.1 mg/kg, 약 0.15 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.25 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.35 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.45 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.55 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.65 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.75 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.85 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 0.95 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.05 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.15 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.25 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.35 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.45 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.55 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 약 1.65 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.75 mg/kg, 또는 약 1.8 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.2 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.3 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.4 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.65 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.75 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.85 mg/kg, 0.9 mg/kg, 0.95 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.05 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.15 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.35 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.45 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.55 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.65 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.75 mg/kg, 또는 1.8 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 0.2 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 0.3 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 0.4 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 0.2 mg/kg이고, 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이다. 일 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 0.3 mg/kg이고, 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이다. 일 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 0.4 mg/kg이고, 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 100 kg이 넘는 대상체에게 투여된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 그 대상체가 100 kg인 경우에 투여될 양이다. 일부 실시형태에서, 100 kg이 넘는 대상체에게 투여된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 20 mg이다. 일부 실시형태에서, 100 kg이 넘는 대상체에게 투여된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 30 mg이다. 일부 실시형태에서, 100 kg이 넘는 대상체에게 투여된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 40 mg이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용 제품에 대한 일부 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물은 대상체에게 약 1 내지 4주마다 1회씩 투여되고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회씩 투여되고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물은 약 1주마다 1회씩 투여되고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물은 약 2주마다 1회씩 투여되고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물은 약 3주마다 1회씩 투여되고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물은 약 4주마다 1회씩 투여되고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물은 1주마다 1회씩 투여되고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물은 2주마다 1회씩 투여되고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물은 3주마다 1회씩 투여되고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물은 4주마다 1회씩 투여되고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.15 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.15 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.15 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.15 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.25 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.25 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.25 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.25 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.35 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.35 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.35 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.35 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.45 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.45 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.45 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.45 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.55 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.55 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.55 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.55 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.6 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.6 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.6 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.45 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.45 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.45 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.45 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.55 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.55 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.55 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.55 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.65 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.65 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.65 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.65 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.75 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.75 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.75 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.75 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.15 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.15 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.15 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.15 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.25 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.25 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.25 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.25 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.35 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.35 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.35 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.35 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.45 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.45 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.45 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.45 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.55 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.55 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.55 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.55 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.6 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.6 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.6 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.65 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.65 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.65 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.65 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.7 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.75 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.75 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.75 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.75 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.85 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.85 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.85 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.85 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.95 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.95 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.95 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.95 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.05 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.05 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.05 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.05 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.15 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.15 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.15 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.15 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.25 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.25 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.25 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.25 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.35 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.35 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.35 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.35 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.45 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.45 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.45 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.45 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.55 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.55 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.55 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.55 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.65 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.65 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.65 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.65 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.75 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.75 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.75 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.75 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.2 mg/kg이고, 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.2 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.3 mg/kg이고, 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.3 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.4 mg/kg이고, 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.4 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.2 mg/kg이고, 약 21일 치료 주기의 약 제1일에 투여되고, 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.2 mg/kg이고, 21일 치료 주기의 제1일에 투여되고, 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.3 mg/kg이고, 약 21일 치료 주기의 약 제1일에 투여되고, 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.3 mg/kg이고, 21일 치료 주기의 제1일에 투여되고, 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.4 mg/kg이고, 약 21일 치료 주기의 약 제1일에 투여되고, 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.4 mg/kg이고, 21일 치료 주기의 제1일에 투여되고, 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이다. 본 발명은 대상체가 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 그 이상의 주기 동안 21일 치료 주기를 유지하는 실시형태를 포괄한다. 다른 실시형태에서, 대상체는 2 내지 48주기, 예컨대 2 내지 36주기, 예컨대 2 내지 24주기, 예컨대 2 내지 15주기, 예컨대 2 내지 12주기, 예컨대 2주기, 3주기, 4주기, 5주기, 6주기, 7주기, 8주기, 9주기, 10주기, 11주기 또는 12주기 동안 21일 치료 주기를 유지한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 12주기 이상 동안, 예컨대 16주기 이상 동안, 예컨대 24주기 이상 동안, 예컨대 36주기 이상 동안 21일 치료 주기를 유지한다. 일부 실시형태에서, 상기 21일 치료 주기는 3회 이하, 4회 이하, 5 회 이하, 또는 6 회 이하의 4주 치료 주기 동안 투여된다. 임의의 특정 대상체 또는 대상체들의 그룹에 적합한 치료 주기의 수는, 당업계의 숙련자, 전형적으로 의사가 결정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 100 kg이 넘는 대상체에게 투여된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 그 대상체가 100 kg인 경우에 투여될 양이다. 일부 실시형태에서, 100 kg이 넘는 대상체에게 투여된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 20 mg이다. 일부 실시형태에서, 100 kg이 넘는 대상체에게 투여된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 30 mg이다. 일부 실시형태에서, 100 kg이 넘는 대상체에게 투여된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 40 mg이다.
일부 실시형태에서, CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 1.0 mg/kg 내지 5.0 mg/kg 범위의 용량으로 대상체에게 투여되고, 여기에서 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체에 투여된 용량은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.01 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 대상체에 투여된 용량은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 대상체에 투여된 용량은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 투여된 용량은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.1 mg/kg 내지 5 mg/kg, 또는 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 투여된 용량은 대상체의 체중을 기준으로 약 1 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 투여된 용량은 대상체의 체중을 기준으로 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 투여된 용량은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.1 mg/kg 내지 약 4 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 투여된 용량은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.1 mg/kg 내지 약 3.2 mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 투여된 용량은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.7 mg/kg이다.
일부 실시형태에서, CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.05 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 범위의 용량으로 대상체에게 투여되고, 여기에서 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.05 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.15 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.25 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.35 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.45 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.55 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.65 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.75 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.85 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 0.95 mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 1.05 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.15 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.25 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.35 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.45 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.55 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 약 1.65 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.75 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 약 1.9 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 2.1 mg/kg, 약 2.2 mg/kg, 약 2.3 mg/kg, 약 2.4 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 약 2.6 mg/kg, 약 2.7 mg/kg, 약 2.8 mg/kg, 약 2.9 mg/kg, 약 3.0 mg/kg, 약 3.1 mg/kg, 약 3.2 mg/kg, 약 3.3 mg/kg, 약 3.4 mg/kg, 약 3.5 mg/kg, 약 3.6 mg/kg, 약 3.7 mg/kg, 약 3.8 mg/kg, 약 3.9 mg/kg, 약 4.0 mg/kg, 약 4.1 mg/kg, 약 4.2 mg/kg, 약 4.3 mg/kg, 약 4.4 mg/kg, 약 4.5 mg/kg, 약 4.6 mg/kg, 약 4.7 mg/kg, 약 4.8 mg/kg, 약 4.9 mg/kg, 약 5.0 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.1 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.5 mg/kg이다. 특정 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.35 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.45 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.55 mg/kg, 0.6 mg/kg, 0.65 mg/kg, 0.7 mg/kg, 0.75 mg/kg, 0.8 mg/kg, 0.85 mg/kg, 0.9 mg/kg, 0.95 mg/kg, 1.0 mg/kg, 1.05 mg/kg, 1.1 mg/kg, 1.15 mg/kg, 1.2 mg/kg, 1.25 mg/kg, 1.3 mg/kg, 1.35 mg/kg, 1.4 mg/kg, 1.45 mg/kg, 1.5 mg/kg, 1.55 mg/kg, 1.6 mg/kg, 1.65 mg/kg, 1.7 mg/kg, 1.75 mg/kg, 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.0 mg/kg, 2.1 mg/kg, 2.2 mg/kg, 2.3 mg/kg, 2.4 mg/kg, 2.5 mg/kg, 2.6 mg/kg, 2.7 mg/kg, 2.8 mg/kg, 2.9 mg/kg, 3.0 mg/kg, 3.1 mg/kg, 3.2 mg/kg, 3.3 mg/kg, 3.4 mg/kg, 3.5 mg/kg, 3.6 mg/kg, 3.7 mg/kg, 3.8 mg/kg, 3.9 mg/kg, 4.0 mg/kg, 4.1 mg/kg, 4.2 mg/kg, 4.3 mg/kg, 4.4 mg/kg, 4.5 mg/kg, 4.6 mg/kg, 4.7 mg/kg, 4.8 mg/kg, 4.9 mg/kg, 5.0 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 0.1 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 0.5 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 0.4 mg/kg이다. 일 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 0.1 mg/kg이고, 제2 항-CD30 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C이다. 일 실시형태에서, 용량은 대상체의 체중을 기준으로 0.5 mg/kg이고, 제2 항-CD30 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C이다. 일부 실시형태에서, 100 kg이 넘는 대상체에게 투여된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 그 대상체가 100 kg인 경우에 투여될 양이다. 일부 실시형태에서, 100 kg이 넘는 대상체에게 투여된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 10 mg이다. 일부 실시형태에서, 100 kg이 넘는 대상체에게 투여된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 50 mg이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용 제품에 대한 일부 실시형태에서, CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물은 약 1 내지 4주마다 1회씩 대상체에게 투여되고, 여기에서 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물은 약 1주마다 1회, 약 2주마다 1회, 약 3주마다 1회 또는 약 4주마다 1회씩 투여되고, 여기에서 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물은 약 1주마다 1회씩 투여되고, 여기에서 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물은 약 2주마다 1회씩 투여되고, 여기에서 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물은 약 3주마다 1회씩 투여되고, 여기에서 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물은 약 4주마다 1회씩 투여되고, 여기에서 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물은 1주마다 1회씩 투여되고, 여기에서 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물은 2주마다 1회씩 투여되고, 여기에서 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물은 3주마다 1회씩 투여되고, 여기에서 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물은 4주마다 1회씩 투여되고, 여기에서 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.05 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.05 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.05 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.05 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.15 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.15 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.15 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.15 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.25 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.25 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.25 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.25 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.35 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.35 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.35 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.35 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.45 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.45 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.45 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.45 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.55 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.55 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.55 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.55 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.6 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.6 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.6 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.65 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.75 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.85 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 0.95 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.05 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.15 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.25 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.35 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.45 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.45 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.45 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.45 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.55 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.55 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.55 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.55 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.6 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.65 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.65 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.65 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.65 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.75 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.75 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.75 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.75 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 1.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 2.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 3.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 4.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 5.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 5.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 5.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 약 5.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.05 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.05 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.05 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.05 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.15 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.15 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.15 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.15 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.25 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.25 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.25 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.25 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.35 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.35 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.35 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.35 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.45 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.45 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.45 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.45 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.55 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.55 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.55 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.55 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.6 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.6 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.6 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.65 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.65 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.65 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.65 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.7 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.75 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.75 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.75 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.75 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.85 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.85 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.85 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.85 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.95 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.95 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.95 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.95 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.05 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.05 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.05 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.05 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.15 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.15 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.15 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.15 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.25 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.25 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.25 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.25 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.35 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.35 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.35 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.35 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.45 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.45 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.45 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.45 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.55 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.55 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.55 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.55 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.6 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.65 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.65 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.65 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.65 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.75 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.75 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.75 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.75 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 1.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 2.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 3.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.1 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.1 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.1 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.1 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.2 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.2 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.2 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.2 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.3 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.3 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.3 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.3 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.4 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.4 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.4 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.4 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.5 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.5 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.5 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.5 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.6 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.7 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.7 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.7 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.8 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.8 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.8 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.8 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.9 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.9 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.9 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 4.9 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 5.0 mg/kg이고, 약 1주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 5.0 mg/kg이고, 약 2주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 5.0 mg/kg이고, 약 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 5.0 mg/kg이고, 약 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.1 mg/kg이고, 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.1 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 제2 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C이다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.5 mg/kg이고, 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.5 mg/kg이고, 3주마다 1회 투여되고, 제2 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C이다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.1 mg/kg이고, 약 21일 치료 주기의 약 제1일에 투여되고, 제2 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C이다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.1 mg/kg이고, 21일 치료 주기의 제1일에 투여되고, 제2 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C이다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.5 mg/kg이고, 약 21일 치료 주기의 약 제1일에 투여되고, 제2 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C이다. 일부 실시형태에서, 용량은 0.5 mg/kg이고, 21일 치료 주기의 제1일에 투여되고, 제2 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C이다. 본 발명은 대상체가 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 그 이상의 주기 동안 21일 치료 주기를 유지하는 실시형태를 포괄한다. 다른 실시형태에서, 대상체는 2 내지 48주기, 예컨대 2 내지 36주기, 예컨대 2 내지 24주기, 예컨대 2 내지 15주기, 예컨대 2 내지 12주기, 예컨대 2주기, 3주기, 4주기, 5주기, 6주기, 7주기, 8주기, 9주기, 10주기, 11주기 또는 12주기 동안 21일 치료 주기를 유지한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 12주기 이상 동안, 예컨대 16주기 이상 동안, 예컨대 24주기 이상 동안, 예컨대 36주기 이상 동안 21일 치료 주기를 유지한다. 일부 실시형태에서, 상기 21일 치료 주기는 3회 이하, 4회 이하, 5 회 이하, 또는 6 회 이하의 4주 치료 주기 동안 투여된다. 임의의 특정 대상체 또는 대상체들의 그룹에 적합한 치료 주기의 수는, 당업계의 숙련자, 전형적으로 의사가 결정할 수 있다. 일부 실시형태에서, 100 kg이 넘는 대상체에게 투여된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 그 대상체가 100 kg인 경우에 투여될 양이다. 일부 실시형태에서, 100 kg이 넘는 대상체에게 투여된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 10 mg이다. 일부 실시형태에서, 100 kg이 넘는 대상체에게 투여된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 50 mg이다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg이고, 약 1 내지 4주마다 1회씩 투여되며, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 5 mg/kg이고, 약 1 내지 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.8 mg/kg이고, 약 1 내지 4주마다 1회씩 투여되고, 상기 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이며, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 약 0.05 mg/kg 내지 약 5 mg/kg이고, 약 1 내지 4주마다 1회씩 투여되며, 상기 제2 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.2 mg/kg이고, 약 1 내지 4주마다 1회씩 투여되며, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 3.2 mg/kg이고, 약 1 내지 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.2 mg/kg이고, 약 1 내지 4주마다 1회씩 투여되고, 상기 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이며, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 3.2 mg/kg이고, 약 1 내지 4주마다 1회씩 투여되며, 상기 제2 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg이고, 약 1 내지 4주마다 1회씩 투여되며, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.7 mg/kg이고, 약 1 내지 4주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg이고, 약 1 내지 4주마다 1회씩 투여되고, 상기 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이며, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.7 mg/kg이고, 약 1 내지 4주마다 1회씩 투여되며, 상기 제2 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.3 mg/kg이고, 약 3주(예를 들어, ± 3일)마다 1회씩 투여되며, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.1 mg/kg이고, 약 3주(예를 들어, ± 3일)마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.3 mg/kg이고, 3주마다 1회씩 투여되며, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.1 mg/kg이고, 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.3 mg/kg이고, 3주마다 1회씩 투여되고, 상기 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이며, 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.1 mg/kg이고, 3주마다 1회씩 투여되며, 상기 제2 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.3 mg/kg이고, 약 3주(예를 들어, ± 3일)마다 1회씩 투여되며, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.5 mg/kg이고, 약 3주(예를 들어, ± 3일)마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.3 mg/kg이고, 3주마다 1회씩 투여되며, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.5 mg/kg이고, 3주마다 1회씩 투여된다. 일부 실시형태에서, 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.3 mg/kg이고, 3주마다 1회씩 투여되고, 상기 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이며, 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.5 mg/kg이고, 3주마다 1회씩 투여되며, 상기 제2 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.3 mg/kg이고, 약 21일(예를 들어, ± 3일) 치료 주기의 제1일에 투여되고, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.1 mg/kg이고, 약 21일(예를 들어, ± 3일) 치료 주기의 제1일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.3 mg/kg이고, 21일 치료 주기의 제1일에 투여되며, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.1 mg/kg이고, 21일 치료 주기의 제1일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.3 mg/kg이고, 21일 치료 주기의 제1일에 투여되며, 상기 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이며, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.1 mg/kg이고, 21일 치료 주기의 제1일에 투여되고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.3 mg/kg이고, 약 21일(예를 들어, ± 3일) 치료 주기의 제1일에 투여되고, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.5 mg/kg이고, 약 21일(예를 들어, ± 3일) 치료 주기의 제1일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.3 mg/kg이고, 21일 치료 주기의 제1일에 투여되며, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.5 mg/kg이고, 21일 치료 주기의 제1일에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.3 mg/kg이고, 21일 치료 주기의 제1일에 투여되며, 상기 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴이며, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 용량은 0.5 mg/kg이고, 21일 치료 주기의 제1일에 투여되고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여된다.
E. 치료 결과
일 양태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물 및/또는 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물에 의해 암을 치료하는 방법은 상기 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 투여 후 대상체에서 하나 이상의 치료 효과를 개선시키고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 하나 이상의 치료 효과는 객관적인 반응률, 반응의 지속 시간, 반응이 일어날 때까지의 시간, 무-진행 생존, 전체 생존, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 안정한 질병이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 부분 반응이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 완전 반응이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 객관적인 반응률이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 반응의 지속 시간이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 반응이 일어날 때까지의 시간이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 무-진행 생존이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 전체 생존이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 치료 효과는 암의 퇴행이다.
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용 제품의 일 실시형태에서, 치료에 대한 반응은 문헌에 기재된 결절성 비-호지킨 림프종 및 호지킨 림프종에 대한 루가노 분류의 개정된 병기(Lugano Classification Revised Staging System)를 사용하여 평가한다(문헌[Cheson et al. J Clin Oncol. 32(27):3059-68, 2014]). 일 실시형태에서, 반응 평가에 대한 기준은 아래의 표에 기재된 것과 같다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
본원에 제공된 방법 또는 용도 또는 사용 제품에 대한 일 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물 및/또는 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물에 의한 치료의 효과는 객관적 반응률을 측정하여 평가하고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 객관적인 반응률은 최소 기간 동안 종양 크기가 사전 정의된 양만큼 감소한 환자의 비율이다. 일부 실시형태에서 객관적인 반응률은 Cheson 기준에 기초한다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 약 20% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 약 30% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 약 40% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 약 50% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 약 60% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 약 70% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 약 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 약 85%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 약 90%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 약 95%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 약 98%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 약 99%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 또는 적어도 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 20% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 30% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 40% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 50% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 60% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 70% 내지 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 80%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 85%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 90%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 95%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 98%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 적어도 99%이다. 일 실시형태에서, 객관적인 반응률은 100%이다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 사용 제품의 일 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물 및/또는 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물에 의한 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 제1 항-CD30항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 투여한 후의 무-진행 생존을 측정하여 평가할 수 있고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무-진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 6개월의 무-진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 1년의 무-진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 2년의 무-진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 3년의 무-진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 4년의 무-진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 5년의 무-진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년의 무-진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 6개월의 무-진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 1년의 무-진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 2년의 무-진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 3년의 무-진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 4년의 무-진행 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 5년의 무-진행 생존을 나타낸다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 사용 제품에 대한 일 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물 및/또는 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물에 의한 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 후의 전체 생존을 측정하여 평가되고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 6개월의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 1년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 2년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 3년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 4년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 6개월의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 1년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 2년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 3년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 4년의 전체 생존을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 대상체는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 5년의 전체 생존을 나타낸다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 사용 제품에 대한 일부 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물 및/또는 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물에 의한 치료에 대한 반응은 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응의 지속 시간을 측정하여 평가하고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응의 지속 시간은, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응의 지속 시간은, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 6개월이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응의 지속 시간은, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 1년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응의 지속 시간은, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 2년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응의 지속 시간은, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 3년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응의 지속 시간은, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 4년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응의 지속 시간은, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 약 5년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응의 지속 시간은, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 적어도 18개월, 적어도 2년, 적어도 3년, 적어도 4년, 또는 적어도 5년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응의 지속 시간은, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 6개월이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응의 지속 시간은, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 1년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응의 지속 시간은, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 2년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응의 지속 시간은, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 3년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응의 지속 시간은, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 4년이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편에 대한 반응의 지속 시간은, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 이후, 적어도 5년이다.
본원에 기재된 방법 또는 용도 또는 사용 제품에 대한 일부 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물 및/또는 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 암 세포가 줄어들고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여로 인해, 암 세포가 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 약 5% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 약 10% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 약 20% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 약 30% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 약 40% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 약 50% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 약 60% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 약 70% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 약 80% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 약 90% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 약 95% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 약 99% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 약 100% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 투여로 인해, 암 세포가 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 100% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 5% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 10% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 20% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 30% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 40% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 50% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 60% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 70% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 80% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 90% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 95% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 99% 줄어든다. 일부 실시형태에서, 암 세포는 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 100% 줄어든다.
III. 조성물
일부 양태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 조성물(예를 들어, 약학적 조성물 및 치료 제제) 또한 본원에 제공된다.
치료 제제는 원하는 정도의 순도를 갖는 활성 성분과 선택적인 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제를 혼합시킴으로써 저장 용도로 제조된다(문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20 판, Lippincott Williams & Wiklins, Pub., Gennaro Ed., Philadelphia, PA 2000]).
허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제는 이용된 투여량 및 농도에서 수여자에게 무독성이며, 아스코르브산, 메티오닌, 비타민 E, 소듐 메타비술파이트를 포함한 항산화제; 보존제, 등장화제, 안정화제, 금속 착체(예를 들어, Zn-단백질 복합체); 킬레이트제, 예컨대 EDTA 및/또는 비-이온성 계면활성제를 포함한다.
특히 안정성이 pH 의존성인 경우, 치료 효과를 최적화하는 범위로 pH를 조절하는 데 완충제를 사용할 수 있다. 완충제는 약 50 mM 내지 약 250 mM 범위의 농도로 존재할 수 있다. 본 발명에 사용하기 적합한 완충제는 무기산과 유기산 및 이들의 염을 모두 다 포함한다. 예를 들어, 시트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 옥살레이트, 락테이트, 아세테이트. 또한, 완충제는 히스티딘 및 트리메틸아민 염, 예컨대 Tris를 포함할 수 있다.
보존제는 미생물 성장을 방지하기 위해 추가될 수 있으며, 전형적으로 약 0.2% 내지 1.0% (w/v)의 범위로 존재할 수 있다. 본 발명에 사용하기 적합한 보존제는, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 할라이드(예를 들어, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드), 벤즈에토늄 클로라이드; 티메로살, 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레소르시놀; 사이클로헥산올, 3-펜탄올, 및 m-크레졸을 포함한다.
때때로 "안정화제"라고도 알려진 등장화제는, 조성물 내 액체의 등장성을 조절하거나 유지하기 위해 제공될 수 있다. 이는 큰 전하성 생분자, 예컨대 단백질과 항체에 대해 사용될 때 종종 안정화제라고 불리는데, 그 이유는 이들이 아미노산 측쇄의 전하성 기와 상호작용을 하여 분자간 및 분자내 상호 작용의 가능성을 낮추기 때문이다. 등장화제는 다른 성분의 상대량을 고려하여 약 0.1 중량% 내지 25 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 5 중량%의 임의의 양으로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 등장화제는 다가 당 알콜, 3가 또는 고급 당 알콜, 예컨대 글리세린, 에리트리톨, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨을 포함한다.
추가적인 부형제는 이하의 것들 중 하나 이상으로 작용할 수 있는 제제를 포함한다: (1) 벌크제, (2) 용해성 개선제, (3) 안정화제 및 (4) 용기 벽의 변성 또는 용기 벽에 대한 접착을 방지하는 제제. 이러한 부형제는: (상기 나열된) 다가 당 알콜; 아미노산, 예컨대 알라닌, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 리신, 오르니틴, 류신, 2-페닐알라닌, 글루탐산, 트레오닌 등; 유기 당 또는 당 알콜, 예컨대 수크로스, 락토스, 락티톨, 트레할로스, 스타키오스, 만노스, 소르보스, 자일로스, 리보스, 리비톨, 마이오이니시토스, 마이오이니시톨, 갈락토스, 갈락티톨, 글리세롤, 사이클리톨 (예를 들어, 이노시톨), 폴리옥시에틸렌 글리콜; 황 함유 환원제, 예컨대 우레아, 글루타티온, 티옥트산, 소듐 티오글레콜레이트, 티오글리세롤, a-모노티오글리세롤 및 소듐 티오 설페이트; 저분자량 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 소 혈청 알부민, 젤라틴 또는 다른 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 단당류 (예를 들어, 자일로스, 만노스, 프룩토스, 글루코스; 이당류 (예를 들어, 락토스, 말토스, 수크로스); 삼당류, 예컨대 라피노스; 및 다당류, 예컨대 덱스트린 또는 덱스트란을 포함한다.
비이온성 계면활성제 또는 세제("습윤제"라고도 알려짐)는, 치료제의 용해는 물론 치료 단백질을 회전-유발성 응집으로부터 보호하도록 돕기 위해 주어질 수 있으며, 이는 또한 활성 치료 단백질 또는 항체를 변성시키지 않으면서 제제가 전단 표면 응력에 노출될 수 있도록 한다. 비-이온성 계면활성제는 약 0.05 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml, 또는 약 0.07 mg/ml 내지 약 0.2 mg/ml의 범위로 존재한다. 일부 실시형태에서, 비-이온성 계면활성제는 약 0.001% 내지 약 0.1% w/v, 또는 약 0.01% 내지 약 0.1% w/v, 또는 약 0.01% 내지 약 0.025% w/v의 범위로 존재한다.
적합한 비-이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 (20, 40, 60, 65, 80 등), 폴리옥사머 (184, 188 등), PLURONIC® 폴리올, TRITON®, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노에테르 (TWEEN®-20, TWEEN®-80 등), 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소첨가 피마자유 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 사용할 수 있는 음이온성 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트 및 디옥틸 소듐 술포네이트를 포함한다. 양이온성 계면활성제는 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤즈에토늄 클로라이드를 포함한다.
본원에 제공된 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한 제제는 계면활성제를 포함하지 않는다(즉, 계면활성제가 없다).
생체 내 투여에 사용될 제제를 위하여, 이들은 멸균되어야 한다. 상기 제제는 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 살균될 수 있다. 본원의 치료 조성물은 대체로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 정맥내 용액 주머니 또는 피하 주사기 바늘로 뚫리는 마개가 덮힌 바이알에 담긴다.
투여 경로는 알려지고 수용된 방법을 따르는데, 예컨대 적합한 방식으로, 예를 들어 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 병변내 또는 관절내 경로, 국소 투여, 흡입 또는 서방출 또는 지속-방출 수단에 의해 장기간 동안 단일 또는 다중 볼러스 또는 주입에 의한다.
본원의 제제는 치료 중인 특정 징후에 필요한 하나 초과의 활성 화합물, 바람직하게는 서로 유해한 효과를 주지 않는 상보적 활성을 갖는 것들도 함유할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 상기 조성물은 세포독성제, 사이토카인 또는 성장저해제를 포함할 수 있다. 이러한 물질은 적합하게는 의도된 목적에 효과적인 양으로 조합하여 존재한다.
본 발명은 본원에 기재된 암의 치료 방법에 사용하기 위한, 본원에 기재된 항-CD30 항체-약물 접합물 또는 이의 항원-결합 단편의 집단을 포함한 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 항체-약물 접합물의 집단을 포함한 조성물이 본원에 제공되는데, 여기에서 상기 항체-약물 접합물은 MMAE에 부착된 링커를 포함하고, 상기 항체-약물 접합물은 이하의 구조를 갖는다:
Figure pct00018
상기 화학식에서, p는 1 내지 8, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 수를 나타내고, cAC10은 항-CD30 항체 브렌툭시맙을 가리킨다. 일부 실시형태에서, p는 3 내지 5의 수를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 상기 조성물 중 p의 평균값은 약 4이다. 일부 실시형태에서, 상기 집단은 항체-약물 접합물들의 혼합 집단이며, 여기에서 p는 각 항체-약물 접합물에 대해 1 내지 8로 달라진다. 일부 실시형태에서, 상기 집단은, 각각의 항체-약물 접합물이 동일한 p 값을 갖는, 항체-약물 접합물들의 균일한 집단이다. 일부 실시형태에서, 항체-약물 접합물의 집단을 포함한 조성물이 본원에 제공되는데, 여기에서 상기 항체-약물 접합물은 캄프토테신에 부착된 링커를 포함하되, 상기 항체-약물 접합물은 이하의 구조:
Figure pct00019
(I)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 가지고, 상기 화학식에서:
L은 항-CD30 항체 브렌툭시맙과 같은 항체이고,
z는 2 내지 12의 정수이거나, z는 2, 4, 8, 또는 12이고, 그리고
p는 1 내지 16이거나, p는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이거나, p는 2, 4 또는 8이다. 일부 실시형태에서, p는 바람직하게는 1 내지 16, 1 내지 12, 1 내지 10, 또는 1 내지 8이다. 개별적인 캄프토테신 접합물은 또한 캄프토테신 접합 화합물이라고도 지칭할 수 있다. 일부 실시형태에서, p는 1 내지 16, 1 내지 15, 1 내지 14, 1 내지 13, 1 내지 12, 1 내지 11, 1 내지 10, 1 내지 9, 1 내지 8, 1 내지 7, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 2 내지 16, 2 내지 15, 2 내지 14, 2 내지 13, 2 내지 12, 2 내지 11, 2 내지 10, 2 내지 9, 2 내지 8, 2 내지 7, 2 내지 6, 2 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 3, 3 내지 16, 3 내지 15, 3 내지 14, 3 내지 13, 3 내지 12, 3 내지 11, 3 내지 10, 3 내지 9, 3 내지 8, 3 내지 7, 3 내지 6, 3 내지 5, 3 내지 4, 4 내지 16, 4 내지 15, 4 내지 14, 4 내지 13, 4 내지 12, 4 내지 11, 4 내지 10, 4 내지 9, 4 내지 8, 4 내지 7, 4 내지 6, 4 내지 5, 5 내지 16, 5 내지 15, 5 내지 14, 5 내지 13, 5 내지 12, 5 내지 11, 5 내지 10, 5 내지 9, 5 내지 8, 5 내지 7, 5 내지 6, 6 내지 16, 6 내지 15, 6 내지 14, 6 내지 13, 6 내지 12, 6 내지 11, 6 내지 10, 6 내지 9, 6 내지 8, 6 내지 7, 7 내지 16, 7 내지 15, 7 내지 14, 7 내지 13, 7 내지 12, 7 내지 11, 7 내지 10, 7 내지 9, 7 내지 8, 8 내지 16, 8 내지 15, 8 내지 14, 8 내지 13, 8 내지 12, 8 내지 11, 8 내지 10, 8 내지 9, 9 내지 16, 9 내지 15, 9 내지 14, 9 내지 13, 9 내지 12, 9 내지 11, 9 내지 10, 10 내지 16, 10 내지 15, 10 내지 14, 10 내지 13, 10 내지 12, 10 내지 11, 11 내지 16, 11 내지 15, 11 내지 14, 11 내지 13, 11 내지 12, 12 내지 16, 12 내지 15, 12 내지 14, 12 내지 13, 13 내지 16, 13 내지 15, 13 내지 14, 14 내지 16, 14 내지 15, 또는 15 내지 16의 정수이다. 일부 실시형태에서, p는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이다. 일부 실시형태에서, p는 1이다. 일부 실시형태에서, p는 2이다. 일부 실시형태에서, p는 3이다. 일부 실시형태에서, p는 4이다. 일부 실시형태에서, p는 5이다. 일부 실시형태에서, p는 6이다. 일부 실시형태에서, p는 7이다. 일부 실시형태에서, p는 8이다. 일부 실시형태에서, p는 9이다. 일부 실시형태에서, p는 10이다. 일부 실시형태에서, p는 11이다. 일부 실시형태에서, p는 12이다. 일부 실시형태에서, p는 13이다. 일부 실시형태에서, p는 14이다. 일부 실시형태에서, p는 15이다. 일부 실시형태에서, p는 16이다. 일부 실시형태에서, 상기 집단은 항체-약물 접합물들의 혼합 집단이며, 여기에서 p는 각각의 항체-약물 접합물에서 1 내지 16으로 달라진다. 일부 실시형태에서, 상기 집단은, 각각의 항체-약물 접합물이 동일한 p 값을 갖는, 항체-약물 접합물들의 균일한 집단이다.
일부 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물을 포함한 조성물은 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물을 포함한 조성물과 공동 투여되고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 공동 투여는 동시 또는 순차적이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물과 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 동시 투여라는 것은 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물과 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물이 약 1시간 미만의 간격으로, 예컨대 약 30분 미만의 간격, 약 15분 미만의 간격, 약 10분 미만의 간격 또는 약 5분 미만의 간격으로 대상체에게 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 동시 투여라는 것은 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물과 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물이 1시간 미만의 간격으로, 예컨대 30분 미만의 간격, 15분 미만의 간격, 10분 미만의 간격 또는 5분 미만의 간격으로 대상체에게 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물과 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 순차 투여라는 것은 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물과 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물이 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 투여 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물이 투여된 후 적어도 30분 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물이 투여된 후 30분 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물이 투여된 후 약 30분 내지 약 3시간 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 약 30분 내지 약 2시간 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 약 30분 내지 약 60분 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물이 투여된 후 30분 내지 3시간 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물이 투여된 후 30분 내지 2시간 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물이 투여된 후 30분 내지 60분 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물이 투여되기 약 30분 내지 약 120분 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물이 투여되기 약 60분 내지 약 90분 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물이 투여되기 60분 내지 90분 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물이 투여되기 약 60분 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물이 투여되기 약 90분 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물이 투여되기 60분 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물이 투여되기 90분 전에 투여된다.
일부 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물 및/또는 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물을 포함한 조성물은 하나 이상의 이상 사례의 심각성을 없애거나 감소시키기 위해 하나 이상의 치료제와 공동 투여되고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물 및/또는 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물을 포함한 조성물은 이상 사례의 발달을 예방하거나 이상 사례의 심각성을 감소시키기 위해 하나 이상의 치료제와 공동 투여되고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
일부 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물 및/또는 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물을 포함한 조성물은 하나 이상의 추가 치료제와 공동 투여되고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 공동 투여는 동시 또는 순차적이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물은 하나 이상의 추가 치료제와 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 동시 투여라는 것은 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 및 하나 이상의 치료제가 약 1시간 미만의 간격, 예컨대 약 30분 미만의 간격, 약 15분 미만의 간격, 약 10분 미만의 간격 또는 약 5분 미만의 간격으로 대상체에게 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 동시 투여라는 것은 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 및 하나 이상의 치료제가 1시간 미만의 간격으로, 예컨대 30분 미만의 간격, 15분 미만의 간격, 10분 미만의 간격 또는 5분 미만의 간격으로 대상체에게 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물은 하나 이상의 추가 치료제와 함께 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 순차 투여라는 것은 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 및 하나 이상의 추가 치료제가 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여되는 것을 의미한다.
일부 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물 및/또는 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물을 포함한 조성물은 하나 이상의 이상 사례의 심각성을 없애거나 감소시키기 위해 하나 이상의 치료제와 공동 투여되고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 공동 투여는 동시 또는 순차적이다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물은, 하나 이상의 이상 사례의 심각성을 없애거나 감소시키기 위해 하나 이상의 치료제와 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 동시 투여라는 것은 하나 이상의 이상 사례의 심각성을 없애거나 감소시키기 위해, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 및 하나 이상의 치료제가 약 1시간 미만의 간격, 예컨대 약 30분 미만의 간격, 약 15분 미만의 간격, 약 10분 미만의 간격 또는 약 5분 미만의 간격으로 대상체에게 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 동시 투여라는 것은 하나 이상의 이상 사례의 심각성을 없애거나 감소시키기 위해, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 및 하나 이상의 치료제가 1시간 미만의 간격으로, 예컨대 30분 미만의 간격, 15분 미만의 간격, 10분 미만의 간격 또는 5분 미만의 간격으로 대상체에게 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물은, 하나 이상의 이상 사례의 심각성을 없애거나 감소시키기 위해 하나 이상의 치료제와 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 순차 투여라는 것은 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 및 하나 이상의 추가 치료제가 적어도 1시간 간격, 적어도 2시간 간격, 적어도 3시간 간격, 적어도 4시간 간격, 적어도 5시간 간격, 적어도 6시간 간격, 적어도 7시간 간격, 적어도 8시간 간격, 적어도 9시간 간격, 적어도 10시간 간격, 적어도 11시간 간격, 적어도 12시간 간격, 적어도 13시간 간격, 적어도 14시간 간격, 적어도 15시간 간격, 적어도 16시간 간격, 적어도 17시간 간격, 적어도 18시간 간격, 적어도 19시간 간격, 적어도 20시간 간격, 적어도 21시간 간격, 적어도 22시간 간격, 적어도 23시간 간격, 적어도 24시간 간격, 적어도 2일 간격, 적어도 3일 간격, 적어도 4일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 5일 간격, 적어도 7일 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격 또는 적어도 4주 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물은, 하나 이상의 이상 사례의 심각성을 없애거나 감소시키기 위해 하나 이상의 치료제 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 이상 사례의 심각성을 없애거나 감소시키는 하나 이상의 치료제는, 본원에 기재된 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 및/또는 본원에 기재된 제2 항-CD30 항체-약물 접합물 이전에 투여된다.
IV. 제조 물품 및 키트
다른 양태에서는, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물 및/또는 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물을 포함하는 제조 물품 또는 키트가 제공되고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 상기 제조 물품 또는 키트는 CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물 및/또는 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물의 사용을 위한 사용 설명서를 추가로 포함하고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본 발명의 방법에서 설명된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 본 발명의 방법에서 설명된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 따라서, 특정 실시 형태에서, 상기 제조 물품 또는 키트는: 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물 및/또는 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물을 유효량으로 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 제1 항체-약물 접합물은 본 발명의 방법에서 설명된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 본 발명의 방법에서 설명된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 방법에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물 및/또는 상기 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물을 사용하기 위한 설명서를 포함하고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 암은 혈액암이다. 일부 실시형태에서, 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 역형성 대세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 또는 균상식육종 으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 암은 호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 호지킨 림프종은 전형적인 호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 암은 비-호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)이다. 일부 실시형태에서, DLBCL는 재발된 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL는 난치성 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, DLBCL는 배-중심 B-세포 유사체(GCB)이다. 일부 실시형태에서, DLBCL은 비-GCB이다. 일부 실시형태에서, 암은 역형성 대세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 역형성 대세포 림프종은 전신성 역형성 대세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 역형성 대세포 림프종은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 암은 말초 T-세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 말초 T-세포 림프종은 혈관면역모구 T-세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 암은 균상식육종이다. 일부 실시형태에서, 암은 진행성 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 재발된 암이다. 일부 실시형태에서, 암은 난치성 암이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
제조 물품 또는 키트는 용기를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 용기는 예를 들어, 병, 바이알(예를 들어, 이중 챔버 바이알), 주사기(예컨대, 단일 또는 이중 챔버 주사기) 및 시험관을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 용기는 바이알이다. 용기는 다양한 재료, 예컨대 유리나 플라스틱으로 형성될 수 있다. 용기는 상기 제제를 담는다.
제조 물품 또는 키트는 라벨 또는 포장 삽입물을 추가로 포함할 수 있는데, 이는 용기 상에 있거나 용기와 결합될 수 있고, 제제의 재구성 및/또는 사용을 위한 지침을 나타낼 수 있다. 라벨 또는 포장 삽입물은, 제제가 피하, 정맥내(예를 들어, 정맥내 주입) 또는 본원에 기재된 바와 같이 대상체에서 암을 치료하기 위한 다른 투여 모드에 유용하거나, 이를 위해 의도되었음을 추가로 나타낼 수 있다. 제제가 담긴 용기는, 1회용 바이알 또는 다회용 바이알일 수 있어서, 재구성된 제제를 반복 투여할 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 적합한 희석제를 포함한 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 제조 물품 또는 키트는 상업적, 치료적 관점 및 사용자의 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있는데, 여기에는 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기 및 사용 설명서가 있는 포장 삽입물이 포함된다.
제조 물품 또는 키트는 선택적으로 제2 의약을 포함한 용기를 추가로 포함하고, 여기에서 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체는 제1 의약이고, 제조 물품 또는 키트는 라벨 또는 포장 삽입물에 유효량의 제2 의약에 의해 대상체를 치료하기 위한 설명서를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 제2 의약은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체이다. 일부 실시형태에서, 라벨 또는 포장 삽입물은 제1 의약과 제2 의약이 본원에 기재된 바와 같이 순차적으로 또는 동시에 투여될 것이라는 것을 명시한다.
본원의 제조 물품 또는 키트는 선택적으로 제3 의약을 포함한 용기를 추가로 포함하고, 여기에서 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체는 제1 의약이고, 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체는 제2 의약이며, 제조 물품 또는 키트는 라벨 또는 포장 삽입물에 유효량의 제3 의약에 의해 대상체를 치료하기 위한 설명서를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 라벨 또는 상기 포장 삽입물은 본원에 기재된 바와 같이 제1 의약 및/또는 제2 의약 및/또는 제3 의약이 순차적으로 또는 동시에 투여될 것이라는 점을 명시한다.
일부 실시형태에서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물 및/또는 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물은 동결 분말로서 용기 내에 있고, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 본원에 기재된 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 일부 실시형태에서, 동결 분말은 활성제의 양을 명시한 완전 밀봉 용기, 예컨대 바이알, 앰플 또는 샤세 내에 있다. 약제가 주사에 의해 투여되는 경우, 키트의 일부로서 예를 들어 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플이 선택적으로 제공될 수 있어서, 성분들이 투여 전에 혼합될 수 있다. 당업계의 숙련자에게 자명한 바와 같이, 이러한 키트는 원하는 경우 하나 이상의 다양한 종래의 약학적인 요소, 예컨대 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체가 담긴 용기, 추가 용기 등을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 인쇄된 설명서가 삽입물 또는 라벨로서 키트 내에 포함될 수도 있는데, 여기에는 투여될 성분의 양, 투여 지침, 및/또는 성분 혼합용 지침이 명시되어 있다.
이하의 실시예들을 참고하여 본 발명을 더욱 완전히 이해할 수 있을 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본원에 기재된 실시예와 실시형태는 단지 예시의 목적으로 제공되며, 이에 대한 다양한 수정 또는 변화가 당업계의 숙련자에게 제안될 것이고, 본 출원 및 첨부된 청구 범위의 사상과 범위 내에 포함될 것이라고 이해된다.
나열된 실시형태
1. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물 및 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제1 항체-약물 접합물은 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 방법.
2. 제1항에 있어서, 암은 혈액암인, 방법.
3. 제1 실시형태 또는 제2 실시형태에 있어서, 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 역형성 대세포 림프종, 말초 T-세포 림프종 또는 균상식육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
4. 제3 실시형태에 있어서, 암은 호지킨 림프종인, 방법.
5. 제4 실시형태에 있어서, 호지킨 림프종은 전형적인 호지킨 림프종인, 방법.
6. 제3 실시형태에 있어서, 암은 비-호지킨 림프종인, 방법.
7. 제6 실시형태에 있어서, 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)인, 방법.
8. 제7 실시형태에 있어서, DLBCL은 재발된 DLBCL인, 방법.
9. 제7 실시형태 또는 제8 실시형태에 있어서, DLBCL는 난치성 DLBCL인, 방법.
10. 제7 실시형태 내지 제9 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, DLBCL은 배-중심 B-세포 유사체(GCB)인, 방법.
11. 제7 실시형태 내지 제9 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, DLBCL은 비-GCB인, 방법.
12. 제3 실시형태에 있어서, 암은 역형성 대세포 림프종인, 방법.
13. 제12 실시형태에 있어서, 역형성 대세포 림프종은 전신성 역형성대세포림프인, 방법.
14. 제12 실시형태에 있어서, 역형성 대세포 림프종은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종인, 방법.
15. 제3 실시형태에 있어서, 암은 말초 T-세포 림프종인, 방법.
16. 제15 실시형태에 있어서, 말초 T-세포 림프종은 혈관면역모구 T-세포 림프종인, 방법.
17. 제3 실시형태에 있어서, 암은 균상식육종인, 방법.
18. 제1 실시형태 내지 제17 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았으나 치료에 대해 반응하지 않았던 대상체인, 방법.
19. 제1 실시형태 내지 제17 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았으나 치료 이후 재발했던 대상체인, 방법.
20. 제1 실시형태 내지 제17 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제에 의해 치료를 받았으나 치료 도중 질병의 진행을 경험하였던 대상체인, 방법.
21. 제1 실시형태 내지 제20 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체는 이전에 CD30에 결합하는 항체-약물 접합물에 의한 치료를 받지 않았던 대상체인, 방법.
22. 제1 실시형태 내지 제21 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 동종이계 줄기세포를 이식받았던 대상체인, 방법.
23. 제1 실시형태 내지 제21 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 자기유래 줄기세포를 이식받았던 대상체인, 방법.
24. 제22 실시형태 또는 제23 실시형태에 있어서, 대상체는 줄기세포 이식 이후 재발하였던 대상체인, 방법.
25. 제1 실시형태 내지 제24 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체는 이전에 CAR-T 치료를 받았던 대상체인, 방법.
26. 제25 실시형태에 있어서, 대상체는 CAR-T 치료 후 재발했던 대상체인, 방법.
27. 제1 실시형태 내지 제26 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 암은 진행성 암인, 방법.
28. 제27 실시형태에 있어서, 진행성 암은 3기 또는 4기 암인, 방법.
29. 제27 실시형태 또는 제28 실시형태에 있어서, 진행성 암은 전이성 암인, 방법.
30. 제1 실시형태 내지 제29 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 암은 재발된 암인, 방법.
31. 제1 실시형태 내지 제30 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체의 암 세포 중 적어도 1%는 CD30을 발현하는, 방법.
32. 제1 실시형태 내지 제31 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는, 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 포함하되, 여기에서 중쇄 가변 영역은:
(i) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함한 CDR-H1;
(ii) 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함한 CDR-H2; 및
(iii) 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함한 CDR-H3을 포함하고;
경쇄 가변 영역은:
(i) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함한 CDR-L1;
(ii) 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함한 CDR-L2; 및
(iii) 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함한 CDR-L3을 포함하는, 방법.
33. 제1 실시형태 내지 제32 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는, 서열번호 7 의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함한 중쇄 가변 영역과, 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함한 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
34. 제1 실시형태 내지 제33 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는, 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한 중쇄 가변 영역과, 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
35. 제1 실시형태 내지 제34 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는, 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한 중쇄 가변 영역과, 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함한 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
36. 제1 실시형태 내지 제35 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함한 중쇄 가변 영역과, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함한 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
37. 제1 실시형태 내지 제36 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는 cAC10인, 방법.
38. 제1 실시형태 내지 제37 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물은 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 오리스타틴 사이에 링커를 추가로 포함하는, 방법.
39. 제38 실시형태에 있어서, 링커는 절단성 펩티드 링커인, 방법.
40. 제39 실시형태에 있어서, 절단성 펩티드 링커는 화학식: -MC-vc-PAB-를 갖고, 상기 화학식에서
a) MC는 이하와 같고:
Figure pct00020
,
b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고, 및
c) PAB는 이하와 같은, 방법:
Figure pct00021
.
41. 제1 실시형태 내지 제40 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 오리스타틴은 모노메틸 오리스타틴인, 방법.
42. 제41 실시형태에 있어서, 모노메틸 오리스타틴은 모노메틸 오리스타틴 E(MMAE)인, 방법.
43. 제41 실시형태에 있어서, 모노메틸 오리스타틴은 모노메틸 오리스타틴 F(MMAF)인, 방법.
44. 제1 실시형태 내지 제42 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴 또는 이의 바이오시밀러인, 방법.
45. 제1 실시형태 내지 제42 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴인, 방법.
46. 제1 실시형태 내지 제45 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제2 항체-약물 접합물은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체, 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하여, 화학식 (IC):
Figure pct00022
(IC)
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 캄프토테신 접합물을 형성하며, 상기 화학식에서:
L은 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고,
y는 1, 2, 3, 또는 4이거나, y는 1 또는 4이고,
z는 2 내지 12의 정수이거나, z는 2, 4, 8, 또는 12이고, 및
p는 1 내지 16이거나, p는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이거나, p는 2, 4 또는 8인, 방법.
47. 제46 실시형태에 있어서, y는 1인, 방법.
48. 제46 실시형태 또는 제47 실시형태에 있어서, z는 8인, 방법.
49. 제46 실시형태 내지 제48 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, p는 8인, 방법.
50. 제1 실시형태 내지 제45 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제2 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C인, 방법.
51. 제1 실시형태 내지 제50 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 0.1 mg/kg 내지 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
52. 제51 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.2 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
53. 제51 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.3 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
54. 제51 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.4 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
55. 제51 실시형태 내지 제54 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물은 대상체의 체중이 100 kg을 초과하는 경우에도 체중이 100 kg인 것처럼 대상체에게 투여되는, 방법.
56. 제1 실시형태 내지 제55 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물은 약 3주마다 1회씩 대상체에게 투여되는, 방법.
57. 제1 실시형태 내지 제55 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물은 3주마다 1회씩 대상체에게 투여되는, 방법.
58. 제1 실시형태 내지 제56 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물은 약 21일 치료 주기의 약 제1일에 대상체에게 투여되는, 방법.
59. 제1 실시형태 내지 제56 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물은 21일 치료 주기의 제1일에 대상체에게 투여되는, 방법.
60. 제1 실시형태 내지 제59 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여되는, 방법.
61. 제1 실시형태 내지 제60 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제2 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 0.01 mg/kg 내지 5 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
62. 제61 실시형태에 있어서, 제2 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 0.1 mg/kg 내지 2 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
63. 제61 실시형태에 있어서, 제2 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.1 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
64. 제61 실시형태에 있어서, 제2 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.5 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
65. 제1 실시형태 내지 제64 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제2 항체-약물 접합물은 약 3주마다 1회씩 대상체에게 투여되는, 방법.
66. 제1 실시형태 내지 제64 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제2 항체-약물 접합물은 3주마다 1회씩 대상체에게 투여되는, 방법.
67. 제1 실시형태 내지 제65 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제2 항체-약물 접합물은 약 21일 치료 주기의 약 제1일에 대상체에게 투여되는, 방법.
68. 제1 실시형태 내지 제65 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제2 항체-약물 접합물은 21일 치료 주기의 제1일에 대상체에게 투여되는, 방법.
69. 제1 실시형태 내지 제68 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제2 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여되는, 방법.
70. 제1 실시형태 내지 제69 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체에게 과립구-콜로니 자극 인자(G-CSF)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
71. 제70 실시형태에 있어서, G-CSF는 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 투여 후 제1일 내지 제3일에 투여되는, 방법.
72. 제70 실시형태 또는 제71 실시형태에 있어서, G-CSF는 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 레노그라스팀, tbo-필그라스팀으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
73. 제1 실시형태 내지 제72 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물 및 제2 항체-약물 접합물을 대상체에게 투여함으로써, 암 세포가 제1 항체-약물 접합물 및 제2 항체-약물 접합물을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 줄어드는, 방법.
74. 제1 실시형태 내지 제73 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체에서의 하나 이상의 치료 효과는 제1 항체-약물 접합물과 제2 항체-약물 접합물의 투여 후 기준선에 비해 개선되는, 방법.
75. 제74 실시형태에 있어서, 하나 이상의 치료 효과는 객관적인 반응률, 반응의 지속 시간, 반응이 일어날 때까지의 시간, 무-진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
76. 제1 실시형태 내지 제75 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 객관적인 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%인, 방법.
77. 제1 실시형태 내지 제76 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체는 제1 항체-약물 접합물과 제2 항체-약물 접합물의 투여 후, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무-진행 생존을 나타내는, 방법.
78. 제1 실시형태 내지 제77 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체는 제1 항체-약물 접합물과 제2 항체-약물 접합물의 투여 후, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타내는, 방법.
79. 제1 실시형태 내지 제78 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 제1 항체-약물 접합물 및 제2 항체-약물 접합물에 대한 반응의 지속 시간은, 제1 항체-약물 접합물 및 제2 항체-약물 접합물의 투여 후, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년인, 방법.
80. 제1 실시형태 내지 제79 실시형태 중 어느 한 실시형태에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
81. 대상체에서 암을 치료하는 약학적 조성물로서, CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물 및 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물을 포함하되, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 조성물은 제1 실시형태 내지 제80 실시형태 중 어느 한 실시형태의 방법에서 사용될 수 있는, 방법.
82. CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물, CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물 및 사용 설명서를 포함한 키트로서, 여기에서 상기 제1 항체-약물 접합물은 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 설명서는 제1 실시형태 내지 제80 실시형태 중 어느 실시형태의 방법에서 키트를 사용하기 위한 설명서인, 방법.
실시예
실시예 1: 호지킨 림프종의 마우스 모델에서 SGN-CD30C와 브렌툭시맙 베도틴의 조합의 항-종양 활성
SGN-CD30C는 다양한 림프 신생물에서 발현되는 세포 표면 수용체인 CD30을 표적화하는 신규한 항체-약물 접합물(ADC)이다. CD30은 정상적인 조직 발현을 제한하나, T-세포 림프종과 B-세포 림프종에 통상적으로 발현되며, 이들은 ADC의 이상적인 표적이 된다. CD30은 특정 CD30-양성 림프종에 대한 6개의 징후에 대하여 미국에서 승인을 받은 브렌툭시맙 베도틴(BV)에 의한 ADC 표적으로 인증을 받았다.
SGN-CD30C는 CD30 발현 세포에게 고활성 세포독성 캄프토테신 유도체를 전달하도록 고안된 항-CD30 ADC이다. 캄프토테신 유도체 7-아미노메틸-10,11-메텐디옥시캄프토테신(AMDCPT)의 분자 8개를, 새로 개발된 말레이미도프로피오닐(mp)-PEG8-발린-리신-글리신(vkg) 링커 시스템을 사용하여 항-CD30 항체 cAC10의 천연 시스테인에 접합시킨다. WO 2019/195665를 참고한다. ADC는 세포 표면 상의 CD30에 결합할 때, 내부로 들어와(internalized) 엔도-리소좀 경로를 통해 이동한다. 프로테아제가 풍부한 세포내 비히클 내에서, AMDCPT 및/또는 상응하는 글리신 부가체 g-AMDCPT는 vkg AMDCPT 약물-링커의 단백질 용해성 절단을 통해 방출된다. 이로 인해 AMDCPT 및/또는 g-AMDCPT가 텔로머라제 I-DNA 절단 복합체에 결합하게 되어, DNA의 재결찰(relegation)이 방지되고, DNA 손상과 세포 사멸이 발생한다.
SGN-CD30C은 브렌툭시맙 베도틴(BV)에 비해 이종이식 모델에서 강한 항-종양 활성을 보이고, 비-인간 영장류에서 우세한 내약성(>6배)을 나타낸다. 비록 페이로드(payload)가 다른 작용 기작을 갖지만, 즉 미세소관을 방해하기보다는 텔로머라제 I을 억제하기는 하지만, SGN-CD30C는 브렌툭시맙 베도틴(BV)과 동일한 항원을 표적으로 한다. 실시예 3에 기재된 바와 같이, SGN-CD30C 및 BV 각각에 대한 비-인간 영장류 연구에서 관찰된 적혈구 질량 감소와 호중구감소증의 혈액 독성을 제한하는 비-중첩 용량은, 임상에서 이러한 두 ADC가 조합될 가능성이 있을 수 있다는 것을 암시한다.
제1선 징후(front line indication)를 위해 화학치료와 조합되는 BV의 권고 용량은 1.2 mg/kg이나, 재발된 난치성 림프종의 단일 치료 용량은 1.8 mg/kg이다. 새롭거나 악화된 2급 또는 3급 말초신경병증으로 인해 치료가 지연된 후에는, 0.9 mg/kg 또는 1.2 mg/kg으로 용량을 감소시킬 필요가 있다. 본 발명자들은, 감소된 용량의 BV와 SGN-CD30C의 조합을 사용하는 경우, 항-암 활성을 보유하거나 강화시키지만 비-중복적 독성 (즉, 말초 신경병증)의 발생은 감소시키는 이중 기작을 제공할 수 있다는 가설을 세웠다. 이 가설을 전임상적으로 시험하기 위해, 본 발명자들은 L540cy 이종이식 호지킨 림프종 모델에서 치료 용량에 못 미치는 용량의 BV 및 SGN-CD30C의 항-종양 활성을 평가하였다. BV 및 SGN-CD30C는 이러한 이종이식 모델에서 전형적으로 사용되는 치료 용량의 대략 1/2 내지 1/3로 사용되었다.
모든 동물 관리와 실험은 Seattle Genetics 동물실험 윤리위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)의 지침에 따라서 수행하였다. Seattle Genetics는 국제실험동물관리평가인증협회(Association and Accreditation of Laboratory Animal Care)에서 완전히 인가받았다. 이종이식 성장에 적응한 HD 계열 L540의 파생물인 L540cy는, 달라스 소재의 University of Texas Southwestern Medical Center의 Dr. Phil Thorpe로부터 제공받았다. 이 세포주는 IDEXX Laboratories (MO)에 의해 인증받았다. L540cy 세포는 20% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 1640 배지(Life technologies, 메릴랜드주 게이더스버그 소재)에서 성장하였다. CB17SC 중증 복합 면역 결핍증(SCID) 암컷 마우스(Taconic Biosciences)의 옆구리에, 마우스당 200 μl의 RPMI 1640:Matrigel의 3:1 혼합물에 현탁된 5.0 x 106개의 L540cy 세포를 피하 주사하였다. 종양이 있는 마우스를 그룹당 5 내지 10 마리의 마우스로 이루어진 연구 그룹으로 무작위로 나누고, 종양 크기가 대략 100 mm3에 이를 때 복강내(IP) 주사를 통해 시험 물품으로 처리하였다. 조합 연구에서, BV는 0.3 mg/kg (단일 용량, IP)으로 투여하였으나, SGN-CD30C는 0.1 mg/kg (단일 용량, IP)으로 투여하였다. 비처리된 대조군 마우스를 각 연구에 포함시켰다. 종양 크기를 주기적으로 디지털 캘리퍼에 의해 측정하였고, 종양 부피는 부피 = ½ × 길이 × 너비2의 공식을 사용하여 계산하였다. 종양 부피가 500 내지 1000 mm3에 이르면, 마우스를 안락사시켰다. 지속적인 퇴행을 보이는 마우스는, 이식 후 약 제40일 내지 제65일에 안락사시켰다. 모든 이종이식 연구에서, 어떠한 시험 물품을 처리한 마우스에서도 체중 감소나 치료-관련 독성을 관찰하지 못했다.
도 1a 내지 도 1e에 도시된 바와 같이, SGN-CD30C + Bv의 조합은 동등한 단일치료 용량에 비해 꽤 높은 종양 퇴행을 생성하였다. SGN-CD30C가 0.1 mg/kg으로 투여된 경우, 5 마리 중 3 마리(60%)의 마우스에서 종양이 위축되었고, 5 마리 중 1 마리(20%)의 마우스에서는 연구 종료 시(제69일)까지 종양이 계속 탐지되지 않았다. 0.3 mg/kg 용량의 BV는, 5 마리 중 2 마리(40%)의 마우스에서 종양이 탐지되지 않는 수준으로 위축시켰고, 이 중 5 마리 중 2 마리(40%)의 마우스에서는 연구 종료 시(제69일)까지 종양이 계속 탐지되지 않았다. 0.3 mg/kg 용량의 BV와 0.1 mg/kg의 SGN-CD30C의 조합은 5 마리 중 5 마리(100%)의 마우스에서 종양을 위축시켰고, 이 중 5 마리 중 4 마리(80%)의 마우스에서는 연구 종료 시(제69일)까지 종양이 계속 탐지되지 않았다. 이 연구의 데이터는 도 1a 내지 도 1e에 나타나 있다.
실시예 2: 비-호지킨 림프종의 마우스 모델에서 브렌툭시맙 베도틴과 SGN-CD30C의 조합의 항-종양 활성
실시예 1에 기재한 것과 유사한 실험에서, 본 발명자들은 Karpas-299 이종이식 모델에서 치료 용량에 못 미치는 용량의 BV 및 SGN-CD30C의 항-종양 활성을 평가하였다. BV 및 SGN-CD30C는 이러한 이종이식 모델에서 전형적으로 사용되는 치료 용량의 대략 1/2 내지 1/3로 사용되었다.
모든 동물 관리와 실험은 Seattle Genetics 동물실험 윤리위원회(Institutional Animal Care and Use Committee)의 지침에 따라서 수행하였다. Seattle Genetics는 국제실험동물관리평가인증협회(Association and Accreditation of Laboratory Animal Care)에서 완전히 인가받았다. Karpas-299 (ACC31) 세포는 DSMZ (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)에서 구입하였다. 이 세포주는 IDEXX Laboratories (MO)에 의해 인증받았다. Karpas-299 세포는 10% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI 1640 배지에서 성장하였다. CB17SC 중증 복합 면역 결핍증(SCID) 암컷 마우스(Taconic Biosciences)의 옆구리에, 마우스당 100 μl의 RPMI 1640:Matrigel의 3:1 혼합물에 현탁된 1.0 x 106개의 Karpas-299 세포를 피하 주사하였다. 종양이 있는 마우스를 그룹당 5 내지 10 마리의 마우스로 이루어진 연구 그룹으로 무작위로 나누고, 종양 크기가 대략 100 mm3에 이를 때 복강내(IP) 주사를 통해 시험 물품으로 처리하였다. 조합 연구에서, BV는 0.3 mg/kg (단일 용량, IP)으로 투여하였으나, SGN-CD30C는 0.5 mg/kg (단일 용량, IP)으로 시험하였다. 비처리된 대조군 마우스를 각 연구에 포함시켰다. 종양 크기를 주기적으로 디지털 캘리퍼에 의해 측정하였고, 종양 부피는 부피 = ½ × 길이 × 너비2의 공식을 사용하여 계산하였다. 종양 부피가 500 내지 1000 mm3에 이르면, 마우스를 안락사시켰다. 지속적인 퇴행을 보이는 마우스는, 이식 후 약 제40일 내지 제65일에 안락사시켰다. 모든 이종이식 연구에서, 어떠한 시험 물품을 처리한 마우스에서도 체중 감소나 치료-관련 독성을 관찰하지 못했다.
도 2a 내지 도 2d에 도시된 바와 같이, SGN-CD30C + BV의 조합은 동등한 단일치료 용량에 비해 꽤 높은 종양 퇴행을 생성하였다. 0.5 mg/kg 용량의 SGN-CD30C는, 5 마리 중 2 마리(40%)의 마우스에서 종양이 탐지되지 않는 수준으로 위축시켰고, 이 중 5 마리 중 2 마리(40%)의 마우스에서는 연구 종료 시(제75일)까지 종양이 계속 탐지되지 않았다. 0.3 mg/kg 용량의 BV는, 10 마리 중 6 마리(60%)의 마우스에서 종양이 탐지되지 않는 수준으로 위축시켰고, 이 중 10 마리 중 6 마리(60%)의 마우스에서는 연구 종료 시(제75일)까지 종양이 계속 탐지되지 않았다. 0.3 mg/kg 용량의 BV와 0.5 mg/kg의 SGN-CD30C의 조합은 10 마리 중 9 마리(90%)의 마우스에서 종양을 위축시켰고, 이 중 9 마리 중 10 마리(90%)의 마우스에서는 연구 종료 시(제75일)까지 종양이 계속 탐지되지 않았다. 데이터는 도 2a 내지 도 2d에 나타나 있다.
이와 함께, 실시예 1과 2에 기재된 연구는, 조합 시 각각 ADC를 더 적은 용량으로 사용함으로써 항종양 활성이 개선된다는 것을 입증하였고, 이러한 두 약물을 임상적으로 조합하여 CD30 치료제의 위험/이익 특성이 개선될 가능성이 있다고 제안한다.
실시예 3: 시노몰구스 원숭이에서, SGN-CD30 또는 BV의 정맥내 투여의 효과
SGN-CD30C 또는 BV를 체중을 기준으로 20 mg/kg 또는 6 mg/kg의 단일 용량으로 시노몰구스 원숭이에게 각각 투여하였다. SGN-CD30C의 경우, 일회용 주사기와 바늘을 사용하는 임시 유치도뇨관(temporary indwelling catheter)과 주사 플러그를 통해, 단일 용량의 SGN-CD30를 느린 정맥내(IV) 볼러스 주사로 암컷 원숭이에게 1 내지 2분 동안 투여하였다. 10.78 mg/ml 농도의 SGN-CD30C를, 체중을 기준으로 20 mg/kg의 용량으로 투여하였다. 연구 기간 동안, 원숭이의 임상적 징후(매일)와 체중(매주)을 평가하였다. 혈액 샘플(0.5 ml)은 SGN-CD30C를 투여하기 2주 전과, 연구 제4일, 제8일, 제15일, 제22일 및 제29일에 채취하였다. BV의 경우, BV를 1시간의 정맥내 주입으로 수컷 및 암컷 원숭이에게 한번에 투여하였다. 0.6 mg/ml 농도의 BV를, 체중을 기준으로 6 mg/kg의 용량으로 투여하였다. 연구 기간 동안, 원숭이의 임상적 징후(매일 2회), 음식 소비의 변화(매일), 및 체중(BV의 투여 하루 전부터 매주마다)에 대해 평가하였다. 혈액학적 변수는 투여 10일 전과 1일 전, 및 연구 제3일, 제7일, 제10일, 제14일, 제21일 및 제28일에 평가하였다. 평가된 혈액학적 변수는 이하에 포함되었다:
Figure pct00023
도 3a에 나타난 바와 같이, 20 mg/kg의 SGN-CD30C는 순환 호중구를 유의하게 감소시키지 않았지만, 6 mg/kg의 BV는 순환 중인 이러한 호중구를 거의 완전히 고갈시켰다. 반대로, 도 3b 및 도 3c에 나타난 바와 같이, SGN-CD30C는 적혈구 질량과 망상 적혈구를 지속적으로 감소시켰으나, BV는 일시적으로 더 많이 감소시켰고, 이는 제29일까지 회복되었거나 회복되는 경향이 있었다.
이러한 결과는 SGN-CD30C 및 BV 각각에 대해 감소된 적혈구 질량의 혈액 독성과 호중구 감소증을 제한하는 비-중복적 용량을 나타낸다.
SEQUENCE LISTING <110> Seagen Inc. <120> METHODS OF TREATING CANCER USING A COMBINATION OF ANTI-CD30 ANTIBODY-DRUG CONJUGATES <130> 76168-20039.40 <140> Not Yet Assigned <141> Concurrently Herewith <150> US 63/024,279 <151> 2020-05-13 <160> 16 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Asp Tyr Tyr Ile Thr 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 2 Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 3 Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr 1 5 <210> 4 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 4 Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp Gly Asp Ser Tyr Met Asn 1 5 10 15 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 5 Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser 1 5 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 6 Gln Gln Ser Asn Glu Asp Pro Trp Thr 1 5 <210> 7 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 7 Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Tyr Ile Thr Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Asn Tyr Gly Asn Tyr Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 8 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 8 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Phe Asp 20 25 30 Gly Asp Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 9 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 9 Gln Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr 20 25 30 <210> 10 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 10 Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 11 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 11 Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Phe Met Gln 1 5 10 15 Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Asn 20 25 30 <210> 12 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 12 Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ala 1 5 10 <210> 13 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 13 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys 20 <210> 14 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 14 Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Val Leu Ile Tyr 1 5 10 15 <210> 15 <211> 32 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 15 Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr 1 5 10 15 Leu Asn Ile His Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys 20 25 30 <210> 16 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 16 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 1 5 10

Claims (82)

  1. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물 및 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 제1 항체-약물 접합물은 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 암은 혈액암인, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암은 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 역형성 대세포 림프종, 말초 T-세포 림프종, 또는 균상식육종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 암은 호지킨 림프종인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 호지킨 림프종은 전형적인 호지킨 림프종인, 방법.
  6. 제3항에 있어서, 상기 암은 비-호지킨 림프종인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 비-호지킨 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)인, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 DLBCL은 재발된 DLBCL인, 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 DLBCL은 난치성 DLBCL인, 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLBCL은 배-중심 B-세포 유사체(GCB)인, 방법.
  11. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLBCL은 비-GCB인, 방법.
  12. 제3항에 있어서, 상기 암은 역형성 대세포 림프종인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 역형성 대세포 림프종은 전신성 역형성 대세포 림프종인, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 역형성 대세포 림프종은 원발성 피부 역형성 대세포 림프종인, 방법.
  15. 제3항에 있어서, 상기 암은 말초 T-세포 림프종인, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 말초 T-세포 림프종은 혈관면역모구 T-세포 림프종인, 방법.
  17. 제3항에 있어서, 상기 암은 균상식육종인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았고 치료에 대해 반응하지 않았던 대상체인, 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았고 치료 이후 재발했던 대상체인, 방법.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 하나 이상의 치료제로 치료를 받았고 치료 도중 질병의 진행을 경험했었던 대상체인, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 CD30에 결합하는 항체-약물 접합물에 의한 치료를 받지 않았던 대상체인, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 동종이계 줄기세포를 이식받았던 대상체인, 방법.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 암을 치료하기 위해 이전에 자기유래 줄기세포를 이식받았던 대상체인, 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 대상체는 줄기세포의 이식 이후 재발했던 대상체인, 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 CAR-T 치료를 받았던 대상체인, 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 대상체는 CAR-T 치료 후 재발했던 대상체인, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 진행성 암인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 진행성 암은 3기 또는 4기 암인, 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 진행성 암은 전이성 암인, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 재발된 암인, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 암 세포 중 적어도 1%는 CD30을 발현하는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물 및/또는 상기 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는, 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역을 포함하며, 상기 중쇄 가변 영역은:
    (i) 서열 번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H1;
    (ii) 서열 번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H2; 및
    (iii) 서열 번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-H3을 포함하고;
    상기 경쇄 가변 영역은:
    (i) 서열 번호 4의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L1;
    (ii) 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L2; 및
    (iii) 서열 번호 6의 아미노산 서열을 포함하는 CDR-L3을 포함하는, 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물 및/또는 상기 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는, 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물 및/또는 상기 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는, 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물 및/또는 상기 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는, 서열번호 7의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 8의 아미노산 서열과 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물 및/또는 상기 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는, 서열번호 7의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역과, 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물 및/또는 상기 제2 항체-약물 접합물의 항-CD30 항체는 cAC10인, 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물은 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 부분과 오리스타틴 사이에 링커를 추가로 포함하는, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 링커는 절단성 펩티드 링커인, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 절단성 펩티드 링커는 화학식: -MC-vc-PAB-를 가지며, 상기 화학식에서:
    a) Mc는 이하와 같고:
    Figure pct00024
    ,
    b) vc는 디펩티드 발린-시트룰린이고, 및
    c) PAB는 이하와 같은, 방법:
    Figure pct00025
    .
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오리스타틴은 모노메틸 오리스타틴인, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 모노메틸 오리스타틴은 모노메틸 오리스타틴 E(MMAE)인, 방법.
  43. 제41항에 있어서, 상기 모노메틸 오리스타틴은 모노메틸 오리스타틴 F(MMAF)인, 방법.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴 또는 이의 바이오시밀러인, 방법.
  45. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물은 브렌툭시맙 베도틴인, 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체-약물 접합물은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 화학식 (IC):
    Figure pct00026
    (IC)
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 캄프토테신 접합물을 형성하며, 상기 화학식에서:
    L은 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고,
    y는 1, 2, 3, 또는 4이거나, y는 1 또는 4이고,
    z는 2 내지 12의 정수이거나, z는 2, 4, 8, 또는 12이고, 및
    p는 1 내지 16이거나, p는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이거나, p는 2, 4, 또는 8인, 방법.
  47. 제46항에 있어서, y는 1인, 방법.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, z는 8인, 방법.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, p는 8인, 방법.
  50. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체-약물 접합물은 SGN-CD30C인, 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 0.1 mg/kg 내지 1.8 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  52. 제51항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.2 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  53. 제51항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.3 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  54. 제51항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.4 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  55. 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물은 대상체의 체중이 100 kg을 초과하는 경우에도 체중이 100 kg인 것처럼 대상체에게 투여되는, 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물은 약 3주마다 1회씩 대상체에게 투여되는, 방법.
  57. 제1항 내지 제55항 중 어느 항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물은 3주마다 1회씩 대상체에게 투여되는, 방법.
  58. 제1항 내지 제56항 중 어느 항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물은 약 21일 치료 주기의 약 제1일에 대상체에게 투여되는, 방법.
  59. 제1항 내지 제56항 중 어느 항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물은 21일 치료 주기의 제1일에 대상체에게 투여되는, 방법.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여되는, 방법.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 항에 있어서, 상기 제2 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 0.01 mg/kg 내지 5 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 제2 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 0.1 mg/kg 내지 2 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  63. 제61항에 있어서, 상기 제2 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.1 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  64. 제61항에 있어서, 상기 제2 항체-약물 접합물은 대상체의 체중을 기준으로 약 0.5 mg/kg의 용량으로 투여되는, 방법.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체-약물 접합물은 약 3주마다 1회씩 대상체에게 투여되는, 방법.
  66. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체-약물 접합물은 3주마다 1회씩 대상체에게 투여되는, 방법.
  67. 제1 항 내지 제65 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체-약물 접합물은 약 21일 치료 주기의 약 제1일에 대상체에게 투여되는, 방법.
  68. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체-약물 접합물은 21일 치료 주기의 제1일에 대상체에게 투여되는, 방법.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항체-약물 접합물은 정맥내 주입에 의해 투여되는, 방법.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 과립구-콜로니 자극 인자(G-CSF)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  71. 제70항에 있어서, 상기 G-CSF는 제1 항-CD30 항체-약물 접합물 및/또는 제2 항-CD30 항체-약물 접합물의 투여 후 제1일 내지 제3일에 투여되는, 방법.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, 상기 G-CSF는 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 레노그라스팀, 및 tbo-필그라스팀으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물 및 제2 항체-약물 접합물을 대상체에게 투여함으로써, 암 세포가 상기 제1 항체-약물 접합물 및 제2 항체-약물 접합물을 대상체에게 투여하기 전의 암 세포의 양에 비해 적어도 약 5%, 적어도 약 6%, 적어도 약 7%, 적어도 약 8%, 적어도 약 9%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 약 100% 줄어드는, 방법.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에 대한 하나 이상의 치료 효과는 제1 항체-약물 접합물 및 제2 항체-약물 접합물의 투여 후 기준선에 비해 개선되는, 방법.
  75. 제74항에 있어서, 상기 하나 이상의 치료 효과는 객관적인 반응률, 반응의 지속 시간, 반응이 일어날 때까지의 시간, 무-진행 생존 및 전체 생존으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  76. 제1항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 객관적인 반응률은 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%인, 방법.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 제1 항체-약물 접합물 및 상기 제2 항체-약물 접합물의 투여 후, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 무-진행 생존을 나타내는, 방법.
  78. 제1항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 상기 제1 항체-약물 접합물 및 상기 제2 항체-약물 접합물의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년의 전체 생존을 나타내는, 방법.
  79. 제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항체-약물 접합물 및 상기 제2 항체-약물 접합물에 대한 반응의 지속 시간은, 상기 제1 항체-약물 접합물 및 상기 제2 항체-약물 접합물의 투여 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 7개월, 적어도 약 8개월, 적어도 약 9개월, 적어도 약 10개월, 적어도 약 11개월, 적어도 약 12개월, 적어도 약 18개월, 적어도 약 2년, 적어도 약 3년, 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년인, 방법.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
  81. 대상체에서 암을 치료하는 약학적 조성물로서, 상기 조성물은 CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물과 CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물을 포함하며, 상기 제1 항체-약물 접합물은 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 조성물은 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 방법에서 사용하기 위한 것인, 약학적 조성물.
  82. CD30에 결합하는 제1 항체-약물 접합물, CD30에 결합하는 제2 항체-약물 접합물 및 사용설명서를 포함한 키트로서, 상기 제1 항체-약물 접합물은 오리스타틴 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 상기 제2 항체-약물 접합물은 캄프토테신 또는 이의 기능성 유사체 또는 이의 기능성 유도체에 접합된 항-CD30 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 상기 사용설명서는 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항의 방법에서 키트를 사용하기 위한 설명서인, 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4714681A (en) 1981-07-01 1987-12-22 The Board Of Reagents, The University Of Texas System Cancer Center Quadroma cells and trioma cells and methods for the production of same
US4474893A (en) 1981-07-01 1984-10-02 The University of Texas System Cancer Center Recombinant monoclonal antibodies
US4925648A (en) 1988-07-29 1990-05-15 Immunomedics, Inc. Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5601819A (en) 1988-08-11 1997-02-11 The General Hospital Corporation Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding
WO1991000360A1 (en) 1989-06-29 1991-01-10 Medarex, Inc. Bispecific reagents for aids therapy
EP0553244B8 (en) 1990-10-05 2005-06-08 Celldex Therapeutics, Inc. Targeted immunostimulation with bispecific reagents
ATE160379T1 (de) 1990-10-29 1997-12-15 Chiron Corp Bispezifische antikörper, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendungen
WO1992019973A1 (en) 1991-04-26 1992-11-12 Surface Active Limited Novel antibodies, and methods for their use
ATE255131T1 (de) 1991-06-14 2003-12-15 Genentech Inc Humanisierter heregulin antikörper
GB9203459D0 (en) 1992-02-19 1992-04-08 Scotgen Ltd Antibodies with germ-line variable regions
US6004554A (en) 1992-03-05 1999-12-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for targeting the vasculature of solid tumors
US7090843B1 (en) 2000-11-28 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
JP5823874B2 (ja) 2009-01-09 2015-11-25 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド 抗ＣＤ３０ｖｃ−ＰＡＢ−ＭＭＡＥ抗体−薬物コンジュゲートのウィークリー投与計画
MX2016004609A (es) * 2013-10-15 2016-08-01 Seattle Genetics Inc Farmaco-enlazadores modificados con polietilenglicol para la farmacocinetica mejorada de conjugados de ligando-farmaco.
EP3464368B1 (en) * 2016-06-02 2023-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-cd30 antibody in lymphoma treatment
JP7244987B2 (ja) * 2016-12-14 2023-03-23 シージェン インコーポレイテッド 多剤抗体薬物コンジュゲート
WO2019075188A1 (en) * 2017-10-13 2019-04-18 Seattle Genetics, Inc. MODULATION OF IMMUNE RESPONSE USING CONJUGATES ANTIBODY-MEDICINE
IL277748B2 (en) 2018-04-06 2024-07-01 Seagen Inc Camptothecin peptide conjugates
TW202015740A (zh) * 2018-06-07 2020-05-01 美商西雅圖遺傳學公司 喜樹鹼結合物
CA3114922A1 (en) * 2018-10-01 2020-04-09 Seagen Inc. Methods of treating peripheral t cell lymphoma using anti-cd30 antibody drug conjugate therapy
WO2021067820A1 (en) * 2019-10-04 2021-04-08 Seagen Inc. Formulation of antibody-drug conjugate
CN114929284A (zh) * 2019-10-04 2022-08-19 西根公司 喜树碱肽缀合物

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