KR20160047567A - 조작된 항-dll3 접합체 및 사용 방법 - Google Patents

조작된 항-dll3 접합체 및 사용 방법 Download PDF

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윌리암 로버트 아라툰
이샤이 파다워
루이스 안토니오 카노
비크람 나트와르신지 시소디야
카르딕 나라얀 마니
데이빗 리우
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스템센트알엑스 인코포레이티드
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Abstract

신규한 항체 약물 접합체(ADC) 및 증식성 장애를 치료하기 위해 이러한 ADC를 사용하는 방법이 제공된다. 구체적으로, 본원은 피롤로벤조디아제핀(PBD)에 접합된 하나 이상의 비결합 시스테인 잔기를 갖는 항-DLL3 항체 또는 이의 면역반응성 단편을 포함하는 신규한 화합물 및 암 및 이의 재발 또는 전이의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

조작된 항-DLL3 접합체 및 사용 방법{ENGINEERED ANTI-DLL3 CONJUGATES AND METHODS OF USE}
교차 참조된 출원
본원은 2013년 8월 28일자로 출원된 미국 가출원 제61/871,173호의 이익을 주장하며, 이는 이의 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
서열 목록
본원은 EFS-Web을 통해 ASCII 포맷으로 제출된 서열 목록을 함유하며, 이의 전문은 본원에 참조로 포함된다. 2014년 8월 28일자로 생성된, 상기 ASCII 사본의 명칭은 "sc1604pct_ S69697_ 1220WO_ SEQL_ 082814.txt"이고, 크기는 609KB(624,275 bytes)이다.
본 발명의 분야
본원은 일반적으로 피롤로벤조디아제핀(PBD)에 접합된 하나 이상의 비결합(unpaired) 시스테인 잔기를 갖는 항-DLL3 항체 또는 이의 면역반응성 단편을 포함하는 신규한 화합물, 및 암 및 이의 어떤 재발 또는 전이의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
다수의 통상적으로 이용되는 암 치료제는 이러한 치료제가 증식성 종양 세포를 선택적으로 표적화할 수 없기 때문에 상당한 독성을 유도하는 경향이 있다. 오히려, 이들 전통적인 화학요법제는 비-특이적으로 작용하고 종종 종양 세포와 함께 정상으로 증식하는 건강한 조직을 제거한다. 상당히 자주 이러한 의도되지 않은 세포독성은 환자가 견딜 수 있는 투여량 및 요법을 제한하며, 이에 의해 상기 제제의 치료 지수를 사실상 제한한다. 그 결과, 종양 부위로 세포독성 치료제를 표적화하려는 다수의 시도가 다양한 성공 정도로 이루어졌다. 한 가지 유망한 연구 영역은 치료적으로 유효한 국소 약물 농도를 제공하도록 세포독성제를 종양으로 유도하는 항체의 사용을 수반했다.
이와 관련하여, 정상 세포의 세포독성제로의 노출을 감소시키면서, 비교적 고수준의 이러한 세포독성 페이로드(payload)를 종양 부위로 직접 전달하기 위해 선별된 세포독성제에 접합된 단클론 항체("mAbs")의 표적화가 사용됨이 오랫동안 인식되었다. 이러한 항체 약물 접합체("ADC")의 사용은 실험실 또는 전임상 환경에서 널리 탐구되었지만, 클리닉에서 이의 실제적 사용은 훨씬 더 제한적이다. 특정 경우에, 이러한 제한은 약한 또는 비효과적인 독소를, 충분히 선택적이지 않거나 종양과 효과적으로 결합시키는데 실패한 종양 표적 분자들과 조합한 결과였다. 다른 경우에는, 분자 작제물이 투여시 불안정한 것으로 입증되었거나 혈류로부터 너무 빠르게 제거되어 치료적으로 유의미한 농도로 종양 부위에 축적되지 못했다. 이러한 불안정성은 링커 선택 또는 접합 절차의 결과일 수 있지만, 또한, 약물 제제에서 불안정한 접합 종을 창출하는, 표적 항체의 독성 페이로드로의 과부하(즉, 약물 대 항체 비 또는 "DAR"이 너무 높음)의 결과일 수 있다. 일부 경우에, 작제물 불안정성은, 디자인에서 기인하든 불안정한 DAR 종에서 기인하든, 강력한 세포독성 페이로드가 약물 접합체로부터 너무 이르게 침출되어 주사 부위에 축적되거나 중요한 장기에서 신체가 비표적화된 페이로드를 제거하려고 시도함으로써 허용되지 않는 비-특이적 독성을 야기하였다. 이와 같이, 몇몇 이러한 화합물이 현재 임상 시험 중이더라도, 비교적 소수의 ADC가 지금까지 미국 식품의약국에 의해 승인되었다. 따라서, 유리한 치료 지수를 나타내는 안정하고 비교적 균질한 항체 약물 접합 제제에 대한 필요가 남아있다.
넓은 의미에서, DLL3 관련된 장애(예를 들면, 증식성 장애 또는 신생물 장애)의 치료에 사용될 수 있는 신규한 방법, 화합물, 조성물 및 제조 물품에 관한 것인 본 발명에 의해 이들 및 다른 목적이 제공된다. 이를 위해, 본 발명은 종양 세포 및/또는 암 줄기세포를 효과적으로 표적화하고 매우 다양한 악성 종양으로부터 고통받는 환자를 치료하는데 사용될 수 있는 피롤로벤조디아제핀("PBD") 페이로드(payload)를 포함하는 신규한 델타-유사 리간드 3(또는 DLL3) 부위-특이적 접합체를 제공한다. 하기 상세히 논의된 바와 같이, 개시된 부위-특이적 접합체는 신규한 선택적 환원 기술을 사용하여 PBD 페이로드에 우선적으로 접합될 수 있는 하나 이상의 비결합 시스테인을 갖는 조작된(engineered) 항-DLL3 항체 작제물을 포함한다. 이러한 부위-특이적 접합 제제는 통상적인 접합 제제와 비교하여 비교적 안정하고 평균 DAR 분포에 관하여 실질적으로 균질하다. 첨부된 실시예에 나타난 바와 같이 개시된 항-DLL3 부위-특이적 접합 제제의 안정성 및 균질성(평균 DAR 분포 및 PBD 위치결정 둘 모두에 관하여)은 유리한 독성 프로파일을 제공하며 이는 치료 지수 개선에 기여한다.
따라서, 한 양태에서 본 발명은 하기 식의 항체 약물 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
Ab-[L-D]n
여기서
a) Ab는 하나 이상의 비결합 시스테인을 포함하는 DLL3 항체를 포함하고,
b) L은 임의의 링커를 포함하고,
c) D는 PBD를 포함하고,
d) n은 약 1 내지 약 8의 정수이다.
사람 DLL3에 특이적으로 결합하는 임의의 항-DLL3 항체는 본원에 개시된 항체 약물 접합체의 항체 부분, Ab로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 다양한 측면에서, DLL3 항체는 단클론 항체, 인간화된 항체 또는 CDR 그래프팅된(grafted) 항체이다. 본 발명의 일부 측면에서, DLL3 항체는 hSC16.13, hSC16.15, hSC16.25, hSC16.34 및 hSC16.56 중 어느 하나를 포함하거나, 또는 hSC16.13, hSC16.15, hSC16.25, hSC16.34 및 hSC16.56 중 어느 하나와 사람 DLL3로의 결합에 대해 경쟁하는 항체이다. 항체 약물 접합체를 제조하는데 사용된 DLL3 항체는 예를 들면 IgG1 중쇄 불변 부위 및/또는 카파 경쇄 불변 부위를 포함하는 임의의 적합한 불변 부위를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 항체 약물 접합체를 제조하는데 사용된 DLL3 항체는 내재화 항체로서 추가로 특성화된다.
한 양태에서 본 발명은 적어도 하나의 비결합 시스테인 잔기를 포함하는 항-DLL3 부위-특이적 조작된 접합체에 관한 것이다. 당업자는 비결합 쇄간 시스테인 잔기가 본원의 교시에 따르는 ADC를 생성하기 위해 약제학적 활성 부분들의 선택적 및 제어된 접합을 위한 부위(들)를 제공함을 이해할 것이다. 예를 들면, 약물의 부위 특이적 접합에 유용한 DLL3 항체는 하나 이상의 비결합 시스테인, 예를 들면, 2개 이상의 비결합 시스테인, 3개 이상의 비결합 시스테인, 4개 이상의 비결합 시스테인 등을 포함할 것이다. 비결합 시스테인은 경쇄 또는 중쇄에 위치할 수 있다. 일부 양태에서 비결합 시스테인 잔기(들)는 중쇄/중쇄 쇄간 잔기와 대조적으로 중쇄/경쇄 쇄간 잔기를 포함할 것이다.
본 발명의 특정 측면에서, DLL3 항체는 위치 C214에서 비결합 시스테인을 갖는 경쇄 및/또는 위치 C220에서 비결합 시스테인을 갖는 중쇄를 포함한다(카밧(Kabat)의 EU 지수에 따라서 넘버링됨). 예를 들면, DLL3 항체는 부위-특이적 조작된 IgG1 이소형 항체일 수 있으며 여기서 경쇄의 C214 잔기는 또 다른 잔기로 치환되거나 결실된다. 관련 양태에서, 상기 조작된 항체의 C214 잔기는 세린으로 치환될 수 있다. 또 다른 예로서, 본 발명은 DLL3 항체를 제공하며 여기서 IgG1 또는 IgG2 중쇄의 C220 잔기는 또 다른 잔기로 치환되거나 결실되거나, IgG1 또는 IgG2 중쇄의 C220 잔기는 세린으로 치환된다.
본 발명의 일부 측면에서, 항체 약물 접합체를 제조하는데 사용된 약물은 본원에 개시된 바와 같이 피롤벤조디아제핀(PBD), 예를 들면, PBD1, PBD2, PBD3, PBD 4 및 PBD 5이다. 다른 측면에서, 본 발명은 적어도 2개의 비결합 쇄간 시스테인 잔기를 포함하는 조작된 항체 및 적어도 2개의 비결합 쇄간 시스테인 잔기에 접합된 PBD들을 포함하는 ADC를 제공한다.
링커는 DLL3 항체를 약물과 회합시켜 항체 약물 접합체를 제조하는데 사용될 수 있거나 사용될 수 없다. 링커는 특정 약물의 선택에 기초하여 적절한 경우 임의로 사용된다. 본 발명의 일부 측면에서, 링커는 절단가능한 링커, 예를 들면, 디펩타이드 링커이다. 본 발명의 특정 측면에서, 절단가능한 링커는 PBD1, PBD2, PBD3, PBD 4 또는 PBD 5를 DLL3 항체와 회합시키는데 사용된다. 본 발명의 다른 측면에서, 항체 약물 접합체는 본원에 기재된 바와 같이 ADC1, ADC 2, ADC 3, ADC 4 또는 ADC 5를 포함하며, 여기서 상기 항체(Ab)는 조작된 DLL3 항체이다.
상기 항체 약물 접합체에 더하여, 본 발명은 일반적으로 개시된 ADC를 포함하는 약제학적 조성물 및 환자에서 암을 포함하는 장애를 진단 또는 치료하는데 이러한 ADC의 사용 방법을 추가로 제공한다. 예를 들면, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 ADC를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 특정 측면에서, 개시된 ADC는 소세포 폐암의 치료에 유용하다.
관련 양태에서 본 발명은 종양 세포 또는 종양형성 세포를 본 발명의 ADC로 처리함을 포함하는 종양 세포 또는 종양형성 세포를 사멸시키거나 이의 증식 빈도를 감소시키거나 이의 증식을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서 본 발명은 하기 단계들을 포함하는 본 발명의 항체 약물 접합체의 제조 방법을 포함한다:
a) 비결합 시스테인을 포함하는 항-DLL3 항체를 제공하는 단계;
b) 항-DLL3 항체를 선택적으로 환원시키는 단계; 및
c) 선택적으로 환원된 항-DLL3 항체를 PBD에 접합시키는 단계.
관련 측면에서 본 발명은 조작된 항체를 발현시키는 숙주세포를 배양하는 단계; 상기 배양된 숙주세포 또는 배양 배지로부터 상기 조작된 항체를 회수하는 단계; 상기 조작된 항체를 선택적으로 환원시키는 단계; 및 상기 조작된 항체를 PBD에 접합시키는 단계를 포함하는 ADC의 제조 방법을 제공한다.
추가의 측면에서 본 발명은 본 발명의 ADC; 용기; 및 화합물이 적어도 하나의 항원의 발현에 의해 특성화된 암을 치료하는데 사용될 수 있음을 지시하는 패키지 삽입물 또는 라벨을 포함하는 제조 물품을 제공한다.
도 1은 쇄내 및 쇄간 디설파이드 결합을 도시하는 사람 IgG1 항체의 구조를 도시한다.
도 2a 및 2b는 본원의 실시예에 기재된 바와 같이 단리, 클로닝 및 조작된 개시된 항체 약물 접합체에 적합한 다수의 인간화된 예시적 DLL3 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 부위의 인접 아미노산 서열(서열 번호: 389 - 407, 홀수)을 표 형태로 제공한다.
도 3a 및 3b는 본원의 교시에 따라서 생성된 예시적인 부위-특이적 항-DLL3 항체의 경쇄 및 중쇄(서열 번호: 14 - 19)의 아미노산 서열을 제공한다.
도 4는 조작된 항체를 세포독소에 접합시키는 과정을 도시하는 도식적 표현이다.
도 5는 RP-HPLC를 사용하여 결정된, 환원제를 사용하여 접합된 부위-특이적 항체 경쇄 및 중쇄의 접합율을 도시하는 그래프적 표현이다.
도 6은 HIC를 사용하여 결정된, 환원제를 사용하여 접합된 부위-특이적 항체 작제물의 DAR 분포를 도시하는 그래프적 표현이다.
도 7은 RP-HPLC를 사용하여 결정된, 안정화제 또는 환원제를 사용하여 접합된 부위-특이적 항체 경쇄 및 중쇄의 접합율을 도시한다.
도 8은 HIC를 사용하여 결정된, 안정화제 또는 환원제를 사용하여 접합된 부위-특이적 항체 작제물의 DAR 분포를 도시하는 그래프적 표현이다.
도 9는 HIC를 사용하여 결정된, 안정화제 및/또는 약한 환원제를 사용하여 접합된 부위-특이적 항체 작제물의 DAR 분포를 도시한다.
도 10a 및 10b는 HIC를 사용하여 결정된, 다양한 안정화제를 사용하여 접합된 부위-특이적 항체 작제물의 DAR 분포를 도시한다.
도 11a 및 11b는 본원에 기재된 바와 같이 접합되고 정제된 부위-특이적 항체 작제물의 접합율 및 DAR 분포를 도시한다.
도 12a 및 12b는 본원에 기재된 바와 같이 제작된 접합되지 않은 및 접합된 부위-특이적 작제물의 결합 특성을 도시한다.
도 13은 본원에 기재된 바와 같이 제작된 부위-특이적 ADC에 의해 제공된 시험관내 세포 사멸률을 그래프로 도시한다.
도 14a 및 14b는 본 발명에 의해 제공된 부위-특이적 ADC의 향상된 안정성을 설명한다.
도 15a 내지 15c는 본 발명의 부위-특이적 접합체에 의해 제공된 생체내(in vivo) 효능을 그래프로 입증한다.
도 16a 내지 16d는 본 발명의 부위-특이적 접합체에 의해 제공된 독성 감소를 설명한다.
I. 도입
본 발명이 다수의 상이한 형태로 구체화될 수 있지만, 본 발명의 원리를 예시하는 이의 구체적 예시 양태가 본원에 개시된다. 본 발명은 예시된 특정 양태로 제한되지 않음이 강조되어야 한다. 더욱이, 본원에 사용된 임의의 섹션 표제는 단지 조직적 목적을 위해서이며 개시된 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 최종적으로, 본 발명의 목적을 위해, 모든 식별된 서열 수탁 번호는 달리 지시되지 않는 한 NCBI 참조 서열(RefSeq) 데이터베이스 및/또는 NCBI GenBank 문서보존 서열 데이터베이스에서 확인될 수 있다.
본 발명의 부위-특이적 항-DLL3 PBD 접합체는 이를 특히 치료 화합물 및 조성물로서 사용하기에 적합하게 하는 유리한 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이와 관련하여, 접합체는 다양한 증식성 장애와 관련된 것으로 밝혀지고 양호한 치료 표적인 것으로 나타난 결정인자, 델타-유사 리간드 3 또는 DDL3과 면역특이적으로 반응한다. 추가로, 본 발명의 작제물은 분자 조작 기술에 의해 수득된 파괴된 고유 디설파이드 결합(들)로부터 유래된 특이적 시스테인 위치에서의 선택적 접합을 위해 제공된다. 항체의 이러한 조작은 약물 대 항체 비("DAR")를 충분히 정확하게 고정시키도록 조절된 화학양론적 접합을 제공하여 DAR 균질 제제를 다량으로 생성하게 한다. 게다가 개시된 부위-특이적 작제물은 추가로 항체상의 페이로드의 위치에 있어서 상당히 균질한 제제를 제공한다. 본원에 기재된 바와 같이 조작된 작제물의 안정화제를 사용한 선택적 접합은 목적하는 DAR 종 백분율을 증가시키고, 제작된 비결합 시스테인과 함께, PBD의 우연한 침출에 의해 유발된 비-특이적 독성을 감소시키는 접합 안정성 및 균질성을 제공한다. 비결합 시스테인의 선택적 접합에 의해 제공된 독성의 감소 및 제제의 상대적 균질성(접합 부위 및 DAR에서 모두)은 또한 종양 부위에서 PBD 페이로드 수준의 증가를 가능하게 하여 향상된 치료 지수를 제공한다. 추가로, 수득된 부위-특이적 항-DLL3 PBD 접합체를 임의로 다양한 크로마토그래피 방법을 사용하여 정제하여 75%, 80%, 85%, 90% 또는 심지어 95% 초과의 목적하는 DAR 종(예를 들면, DAR=2)을 포함하는 고도로 균질한 부위-특이적 접합 제제를 제공할 수 있다. 이러한 접합체 균질성은 독성을 증가시킬 수 있는 원치 않은 높은 DAR 접합체 불순물(이는 비교적 불안정할 수 있음)을 제한함으로써 개시된 제제의 치료 지수를 추가로 증가시킬 수 있다.
개시된 조작 접합 제제에 의해 나타난 유리한 특성은, 접합을 특이적으로 유도하고 접합 위치 및 절대 DAR의 측면에서 제작된 접합체를 크게 한정하는 능력에 적어도 부분적으로 근거함을 이해할 것이다. 대부분의 통상적인 ADC 제제와 달리, 본 발명은 무작위 접합 부위 및 비교적 제어되지 않은 DAR 종의 생성을 제공하는 항체의 부분적 또는 총 감소에 전적으로 의존하지 않는다. 오히려, 본 발명은 하나 이상의 천연(즉, "고유") 쇄간 또는 쇄내 디설파이드 브릿지를 파괴하도록 표적 DLL3 항체를 조작하여 하나 이상의 예정된 비결합(또는 유리) 시스테인 부위를 제공한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "유리 시스테인" 또는 "비결합 시스테인"은 문맥에 의해 달리 지시되지 않는 한 상호교환적으로 사용될 수 있으며 고유 디설파이드 브릿지 파트너가 치환, 제거 또는 변경되어 생리적 조건 하에 천연 디설파이드 브릿지를 파괴함으로써 부위-특이적 접합에 적합한 비결합 시스테인을 제공하는 항체의 임의의 시스테인 성분을 의미할 것이다. 접합 전, 유리 또는 비결합 시스테인은 티올(환원된 시스테인)로서, 캡핑된 시스테인(산화됨)으로서 또는 상기 시스템의 산화 상태에 따라 동일한 항체상의 또 다른 유리 시스테인과 비-천연 분자내 디설파이드 결합(산화됨)으로서 존재할 수 있음이 이해될 것이다. 하기 더 상세히 논의된 바와 같이, 이 항체 작제물의 약한 환원은 부위-특이적 접합에 이용가능한 티올을 제공할 것이다.
더 구체적으로, 수득된 유리 시스테인은 이후, 온전한 고유 디설파이드 브릿지를 실질적으로 파괴하지 않으면서 선택된 부위에서 주로 반응성 티올을 제공하는 본원에 개시된 신규한 기술을 사용하여 선택적으로 환원될 수 있다. 이들 제조된 티올은 이후 현저한 비-특이적 접합 없이 개시된 PBD 링커 화합물과 유도된 접합에 적용된다. 즉, 조작된 작제물 및, 임의로, 본원에 개시된 선택적 환원 기술은 PBD 페이로드의 비-특이적, 무작위 접합을 크게 제거한다. 유의미하게 이것은 DAR 종 분포 및 표적 항체 상의 접합 위치 모두에 있어서 실질적으로 균질한 제제를 제공한다. 하기 논의된 바와 같이 비교적 높은 DAR 오염물질의 제거는, 그 자체가, 비-특이적 독성을 감소시키고 제제의 치료 지수를 확장시킬 수 있다. 게다가, 이러한 선택성은 페이로드가 종양에 도달할 때까지 어느 정도 보호되지만 표적에 도달하면 적절하게 제공되고 처리되는 특히 유리한 예정 위치(예를 들면, 경쇄 불변 부위의 말단 부위)에 페이로드가 주로 배치될 수 있게 한다. 따라서, 특이적 페이로드 위치결정을 용이하게 하는 조작된 항체의 디자인은 또한 개시된 제제의 비-특이적 독성을 감소시키는데도 사용될 수 있다.
하기 논의되고 실시예에서 보여주는 바와 같이, 이들 예정된 유리 시스테인 부위의 생성은 디설파이드 결합의 성분 시스테인 잔기들 중 하나를 제거, 변경 또는 대체하는 당해 분야에 인식된 분자 조작 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 이들 기술을 사용하여, 당업자는 임의의 항체 부류 또는 이소형이 본 발명에 따라서 선택적으로 접합될 수 있는 하나 이상의 유리 시스테인(들)을 선택적으로 표출할 수 있도록 조작될 수 있음을 이해할 것이다. 게다가, 선택된 항체는 목적하는 DAR에 따라 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 심지어 8개의 유리 시스테인을 특이적으로 나타내도록 조작될 수 있다. 더 바람직하게는, 선택된 항체는 2 또는 4개의 유리 시스테인, 더욱 더 바람직하게는 2개의 유리 시스테인을 함유하도록 조작될 것이다. 유리 시스테인은 비-특이적 독성을 감소시키면서 선별된 PBD의 표적으로의 전달을 용이하게 하도록 조작된 항체에 위치될 수 있음이 또한 이해될 것이다. 이런 점에서, IgG1 항체를 포함하는 본 발명의 선택적 양태는 CH1 도메인, 더 바람직하게는 상기 도메인의 C-말단에 페이로드를 위치시킬 것이다. 다른 바람직한 양태에서, 작제물은 경쇄 불변 부위, 더 바람직하게는 상기 불변 부위의 C-말단에 페이로드를 위치시키도록 조작될 것이다.
조작된 유리 시스테인으로 페이로드의 위치 한정은 또한 하기 기재된 신규한 안정화제를 사용하는 작제물의 선택적 환원에 의해 촉진될 수 있다. 본원에 사용된 "선택적 환원"은 조작된 작제물을 실질적으로 온전한 고유 디설파이드 결합을 파괴하지 않으면서 유리 시스테인을 환원시키는 환원 조건에 노출시킴(이에 의해 반응성 티올을 제공함)을 의미할 것이다. 일반적으로, 선택적 환원은 온전한 디설파이드 결합을 파괴하지 않으면서 목적하는 티올을 제공하는 임의의 환원제 또는 이들의 배합물을 사용하여 수행될 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, 그리고 하기 실시예에서 기재된 바와 같이, 선택적 환원을 안정화제 및 약한 환원 조건을 사용하여 수행하여 접합을 위한 조작된 작제물을 제조할 수 있다. 하기 더 상세하게 논의된 바와 같이, 적합한 안정화제는 일반적으로 유리 시스테인의 환원을 촉진시키고 덜 엄격한 환원 조건 하에 목적하는 접합을 진행시킬 수 있게 할 것이다. 이는 실질적으로 대다수의 고유 설파이드 결합을 온전히 유지시킬 수 있고 비-특이적 접합의 양을 현저하게 감소시켜 원치 않은 오염물질을 및 잠재적 독성을 제한한다. 비교적 약한 환원 조건은 다수의 시스템의 사용을 통해 달성될 수 있지만 바람직하게는 티올 함유 화합물의 사용을 포함한다. 당업자는 본 개시내용을 고려하여 적합한 환원 시스템을 쉽게 유도할 수 있다.
II. DLL3 생리학
DLL3 표현형 결정인자는 신경내분비 특징을 나타내는 신생물을 포함하는 다양한 증식성 장애와 임상적으로 관련되며 DLL3 단백질 및 이의 변이체 또는 이소형은 관련 질환의 치료에 이용될 수 있는 유용한 종양 마커를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 이와 관련하여 본 발명은 조작된 항-DLL3 항체 표적화 제제 및 PBD 페이로드를 포함하는 다수의 부위-특이적 항체 약물 접합체를 제공한다. 하기 더 상세히 논의되고 첨부된 실시예에 기재된 바와 같이, 개시된 부위-특이적 항-DLL3 ADC는 종양형성 세포를 제거하는데 특히 효과적이므로 특정 증식성 장애 또는 이의 진행 또는 재발의 치료 및 예방에 유용하다. 또한, 개시된 부위-특이적 ADC 조성물은 비교적 높은 DAR=2 백분율 및 동일한 성분들을 포함하는 통상적인 ADC 조성물과 비교하여 개선된 치료 지수를 제공할 수 있는 예기치 않은 안정성을 나타낸다.
더욱이, 세포 표면 DLL3 단백질과 같은 DLL3 마커 또는 결정인자는 암 줄기세포(종양 지속 세포로도 공지됨)와 치료상 관련되고 상기 암 줄기세포를 제거 또는 침묵(silence)시키는데 효과적으로 이용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본원에 개시된 바와 같이 부위-특이적 항-DLL3 접합체를 사용하여 암 줄기세포를 선택적으로 감소 또는 제거하는 능력은 이러한 세포가 일반적으로 다수의 통상적인 치료법에 내성이 있는 것으로 알려졌다는 점에서 놀랍다. 즉, 전통적 치료 방법 뿐만 아니라 더 최근의 표적화된 치료 방법의 유효성은 심지어 이들 다양한 치료 방법들에도 불구하고 종양 성장을 영속시킬 수 있는 내성 암 즐기세포의 존재 및/또는 발생에 의해 제한된다. 추가로, 암 줄기세포와 관련된 결정인자는 낮은 또는 일관성 없는 발현, 종양형성 세포와의 결합 유지 실패 또는 세포 표면으로의 제공 실패 때문에 종종 불량한 치료 표적이 된다. 선행 기술의 교시와 뚜렷이 대조적으로, 본 발명에 개시된 부위-특이적 ADC 및 방법은 이러한 내재하는 저항성을 효과적으로 극복하고 구체적으로 이러한 암 줄기세포를 제거하거나, 고갈시키거나, 침묵시키거나 상기 암 줄기세포의 분화를 촉진시켜 기저 종양 성장을 지속 또는 재유도시키는 이의 능력을 무효화시킨다. 본원에 지시된 바와 같이 개시된 비교적 DAR 균질 제제에 의해 예기치 못한 안정성이 제공된다.
따라서, 본원에 개시된 바와 같은 DLL3 접합체가 선택된 증식성(예를 들면, 신생물) 장애 또는 이의 진행 또는 재발의 치료 및/또는 예방에 유리하게 사용될 수 있음이 특히 주목할 만하다. 본 발명의 바람직한 양태가 하기 광범위하게 논의되지만, 특히 특정 도메인, 영역 또는 에피토프의 측면에서 또는 신경내분비 특징을 포함하는 종양 또는 암 줄기 세포 및 개시된 항체 약물 접합체와의 이의 상호작용의 맥락에서, 당업자는 본 발명의 범위가 이러한 예시적 양태들에 의해 제한되지 않는다는 것을 이해할 것임이 이해될 것이다. 오히려, 본 발명의 가장 광범위한 양태 및 첨부된 청구항이 광범위하고 명백하게 개시된 항-DLL3 부위-특이적 접합체, 및 특정 작용 기전 또는 특이적으로 표적화된 종양, 세포 또는 분자 성분과 무관하게 신생물 또는 암 증식성 장애를 포함하는 다양한 DLL3 관련 또는 매개 장애의 치료 및/또는 예방에서의 이의 용도에 관한 것이다.
초파리(Drosophila)에서, 노치(Notch) 시그널링은 주로 하나의 노치 수용체 유전자 및 세레이트(Serrate) 및 델타(Delta)로 공지된 2개의 리간드 유전제에 의해 매개된다(참조: Wharton et al, 1985; Rebay et al., 1991). 사람에서는, 4개의 공지된 노치 수용체 및 5개의 DSL(델타-세레이트 LAG2) 리간드가 있다 -- Jagged1 및 Jagged 2로 공지된 2개의 세레이트 동족체 및 델타-유사 리간드 또는 DLL1, DLL3 및 DLL4로 언급되는 3개의 델타 동족체. 일반적으로, 신호-수용 세포의 표면 위의 노치 수용체는 대립하는 신호 전송 세포의 표면 위에 발현된 리간드와 상호작용에 의해 활성화된다(트랜스-상호작용으로 지칭됨). 이들 트랜스-상호작용은 노치 수용체의 프로테아제 매개된 절단의 순서로 이어진다. 그 결과, 노치 수용체 세포내 도메인은 막으로부터 핵으로의 전위가 자유로우며, 여기서 상기 도메인은 전사 인자의 CSL 패밀리(사람에서 RBPJ)와 짝을 이뤄 이들을 전사 억제인자로부터 노치 반응 유전자의 활성인자로 전환시킨다.
사람 노치 리간드들 중에서, DLL3은 트랜스-상호작용을 통해 노치 수용체를 활성화시킬 수 있는 것처럼 보인다는 점에서 상이하다(참조: Ladi et al., 2005). 노치 리간드는 또한 시스(cis)-억제의 정확한 기전이 여전히 불명료하고 리간드에 따라 상이할 수 있더라도 (동일한 세포상에서) 노치 수용체와 시스로 상호작용하여 노치 신호의 억제를 유도할 수 있다(참조: Klein et al., 1997; Ladi et al., 2005; Glittenberg et al., 2006). 2가지의 가정된 억제 방식은 트랜스-상호작용을 방지하여 또는 수용체의 프로세싱을 교란시키거나 소포체 또는 골지에서 물리적으로 수용체의 체류를 유발시킴으로써 세포 표면상의 노치 수용체의 양을 감소시켜 세포 표면에서 노치 시그널링을 조절하는 것을 포함한다(참조: Sakamoto et al., 2002; Dunwoodie, 2009). 그러나, 노치 수용체와 이웃 세포 상의 리간드의 발현에서의 확률적 차이는 전사 및 비-전사 과정 둘 모두를 거쳐 증폭될 수 있으며 시스- 및 트랜스-상호작용의 미묘한 균형은 이웃 조직에서 분지 세포(divergent cell) 운명의 노치 매개된 설계(delineation)의 미세 조정을 초래할 수 있음이 명백하다(참조: Sprinzak et al., 2010).
DLL3은 노치 DSL 리간드의 델타-유사 패밀리의 구성원이다. 대표적인 DLL3 단백질 오솔로그는 사람(수탁 번호 NP_058637 및 NP_982353), 침팬지(수탁 번호 XP_003316395), 마우스(수탁 번호 NP_031892) 및 래트(수탁 번호 NP_446118)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 사람에서, DLL3 유전자는 염색체 19q13에 위치한 8개의 엑손 스패닝 9.5kBp로 이루어진다. 마지막 엑손 내의 대안적인 스플라이싱은 2개의 프로세싱된 전사체를 초래하고, 그중 하나는 2389개의 염기(수탁 번호 NM_016941)를 갖고, 다른 하나는 2052개의 염기(수탁 번호 NM_203486)를 갖는다. 전자의 전사체는 618개의 아미노산 단백질(수탁 번호 NP_058637; 서열 번호: 1)을 인코딩하며, 한편 후자의 전사체는 587개의 아미노산 단백질(수탁 번호 NP_982353; 서열 번호: 2)을 인코딩한다. DLL3의 이들 2가지 단백질 이소형은, 단지 긴 이소형이 단백질의 카복시 말단에 32개의 추가 잔기를 함유하는 연장된 세포질 테일을 함유한다는 점이 상이하고, 이들의 세포외 도메인 및 막통과(transmembrane) 도메인을 거쳐 전반적으로 100% 동일성을 공유한다. 상기 이소형의 생물학적 관련성은 두 이소형들이 종양 세포들에서 검출될 수 있더라도 불분명하다.
DLL3 단백질의 세포외 영역은 6개의 EGF-유사 도메인, 단일 DSL 도메인 및 N-말단 도메인을 포함한다. 일반적으로, EGF 도메인은 대략 hDLL3의 아미노산 잔기 216-249(도메인 1), 274-310(도메인 2), 312-351(도메인 3), 353-389(도메인 4), 391-427(도메인 5) 및 429-465(도메인 6)에서 발생하는 것으로 인식되고, DSL 도메인은 대략 hDLL3의 아미노산 잔기 176-215에서 그리고 N-말단 도메인은 대략 hDLL3의 아미노산 잔기 27-175에서 발생하는 것으로 인식된다(서열 번호: 1 및 2). 본원에 더 상세히 논의되고 하기 실시예에 도시된 바와 같이, 각각의 EGF-유사 도메인, DSL 도메인 및 N-말단 도메인은 다른 아미노산 서열로 정의되는 DLL3 단백질의 일부를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해 각각의 EGF-유사 도메인이 EGF1 내지 EGF6으로 지칭될 수 있으며, EGF1은 단백질의 N-말단 부위에 더 가까이 위치함을 주지한다. 단백질의 구조적 조성과 관련하여 본 발명의 하나의 유의미한 측면은 개시된 DLL3 조절물질이 선별된 도메인, 모티프 또는 에피토프와 반응하도록 생성되거나, 제작되거나 조작되거나 선택될 수 있다는 점이다. 특정 경우에, 이러한 부위 특이적 조절물질은 이의 1차 작용 모드에 따라 향상된 반응성 및/또는 효능을 제공할 수 있다. 특히 바람직한 양태에서 부위-특이적 항-DLL3 ADC는 DSL 도메인에 결합할 것이고, 더욱 더 바람직한 양태에서, DSL 도메인 내의 G203, R205, P206(서열 번호: 4)을 포함하는 에피토프에 결합할 것이다.
III. 세포 결합제
1. 항체 구조
상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 특히 바람직한 양태는 DLL3 단백질의 이소형 및 임의로, 다른 DLL 패밀리 구성원의 하나 이상의 도메인들과 우선적으로 회합하는, 부위-특이적 항체 또는 이의 면역반응성 단편 형태의 세포 결합제와의 개시된 DLL3 접합체를 포함한다. 이와 관련하여 허용된 명명법 및 넘버링 방식을 포함하는, 항체 및 부위-특이적 변이체 및 이의 유도체는, 예를 들면, 문헌(참조: Abbas et al. (2010), Cellular and Molecular Immunology (6th Ed.), W.B. Saunders Company; or Murphey et al. (2011), Janeway's Immunobiology (8th Ed.), Garland Science)에 광범위하게 기재되어 있다.
본원의 목적을 위해, 용어 "조절물질" 및 "항체"는 달리 맥락에 의해 지시되지 않는 한 상호교환적으로 사용될 수 있음이 이해될 것이라는 점을 주지한다. 유사하게, 용어 "항-DLL3 접합체" 및 "DLL3 접합체" 또는 단순히 "접합체"는 모두 본원에 기재된 부위-특이적 접합체를 나타내며 달리 맥락에 의해 지시되지 않는 한 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"항체" 또는 "온전한 항체"는 통상적으로 공유 디설파이드 결합 및 비-공유 상호작용에 의해 함께 유지되는 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L) 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 Y자형 사량체 단백질을 나타낸다. 사람 경쇄는 가변 도메인(VL) 및 불변 도메인(CL)을 포함하며, 여기서 불변 도메인은 아미노산 서열 및 유전자 자리를 기초로 카파 또는 람다로 용이하게 분류될 수 있다. 각각의 중쇄는 하나의 가변 도메인(VH) 및 불변 부위를 포함하고, IgG, IgA 및 IgD의 경우에 CH1, CH2 및 CH3으로 지칭되는 3개의 도메인을 포함한다(IgM 및 IgE는 제4 도메인, CH4를 갖는다). IgG, IgA 및 IgD 부류에서, CH1 및 CH2 도메인은 가요성 힌지(hinge) 영역에 의해 분리되며, 상기 영역은 가변 길이(IgG에서 일반적으로 약 10개 내지 약 60개의 아미노산)의 프롤린 및 시스테인 풍부 단편이다. 경쇄 및 중쇄 모두에서 가변 도메인은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 불변 도메인에 연결되고, 중쇄는 또한 약 10개의 추가 아미노산의 "D" 영역을 갖는다. 각 부류의 항체는 추가로 결합 시스테인 잔기에 의해 형성된 쇄간 및 쇄내 디설파이드 결합을 포함한다.
면역글로불린 분자에는 2가지 유형의 고유 디설파이드 브릿지 또는 결합이 있다: 쇄간 및 쇄내 디설파이드 결합. 쇄간 디설파이드 결합의 위치 및 수는 면역글로불린 부류 및 종에 따라 가변적이다. 본 발명이 임의의 특정 부류 또는 아부류의 항체로 제한되지 않지만, IgG1 면역글로불린만이 예시 목적으로 사용될 것이다. 쇄간 디설파이드 결합은 면역글로불린의 표면에 위치하고, 용매에 접근가능하며 보통 비교적 쉽게 환원된다. 사람 IgG1 이소형에서는 4가지 쇄간 디설파이드 결합이 있으며, 하나는 각 중쇄에서 경쇄까지의 결합이고 2개는 중쇄들간의 결합이다. 쇄간 디설파이드 결합은 쇄 회합에 필요하지 않다. 중쇄의 시스테인 풍부 IgG1 힌지 영역은 일반적으로 3개의 부분으로 이루어지는 것으로 간주된다: 상부 힌지(Ser-Cys-Asp-Lys-Thr-His-Thr), 코어 힌지(Cys-Pro-Pro-Cys) 및 하부 힌지(Pro-Ala-Glu-Leu-Leu-Gly-Gly). 당업자는 IgG1 힌지 영역이 Fab 움직임을 용이하게 하는 구조적 가요성을 제공하는, 쇄간 디설파이드 결합(2개의 중쇄/중쇄, 2개의 중쇄/경쇄)을 포함하는 중쇄에서 시스테인을 함유함을 이해할 것이다.
IgG1의 경쇄 및 중쇄간의 쇄간 디설파이드 결합은 카파 또는 람다 경쇄의 C214와 중쇄의 상부 힌지 영역에서의 C220 사이에 형성된다(도 1). 중쇄들간의 쇄간 디설파이드 결합은 위치 C226 및 C229에 있다(모두 카밧 등에 따르는 EU 지수에 따라 넘버링됨, 하기).
본원에 사용된 용어 "항체"는 광범위하게 해석될 수 있으며 다클론 항체, 다중클론(multiclonal) 항체, 단클론 항체, 키메라 항체, 인간화된 및 영장류화된(primatized) 항체, CDR 그래프팅된 항체, 사람 항체, 재조합적으로 생성된 항체, 인트라바디, 다중특이적 항체, 이중특이적 항체, 1가 항체, 다가 항체, 항-이디오타입 항체, 뮤테인 및 이의 변이체를 포함하는 합성 항체, 면역특이적 항체 단편, 예를 들면, Fd, Fab, F(ab')2, F(ab') 단편, 단일-쇄 단편(예를 들면, ScFv 및 ScFvFc); 및 Fc 융합 및 다른 변형을 포함하는 이의 유도체, 및 DLL3 결정인자와의 우선적인 회합 또는 결합을 나타내는 한, 임의의 다른 면역반응성 분자를 포함한다. 게다가, 달리 문맥상 제약에 의해 지시되지 않는 한, 상기 용어는 추가로 모든 부류의 항체(즉, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM) 및 모든 아부류(즉, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2)를 포함한다. 상이한 부류의 항체에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 통상적으로 각각 상응하는 소문자 그리스 문자 α, δ, ε, γ 및 μ로 표시된다. 임의의 척추동물 종으로부터의 항체의 경쇄는 이의 불변 도메인의 아미노산 서열을 기초로 하여, 카파(κ) 및 람다(λ)로 불리는 2가지 명확히 다른 유형 중 하나로 할당될 수 있다.
선택된 양태에서 그리고 하기 더 상세히 논의된 바와 같이, CL 도메인은 유리 시스테인을 나타내는 카파 CL 도메인을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 공급원 항체는 유리 시스테인을 나타내는 람다 CL 도메인을 포함할 수 있다. 모든 사람 IgG CL 도메인의 서열이 익히 공지되어 있기 때문에, 당업자는 본 개시에 따르는 람다 및 카파 서열 모두를 쉽게 분석할 수 있으며 상기 서열을 이용하여 적합한 항체 작제물을 제공할 수 있다. 유사하게, 설명 및 입증을 위해, 하기 논의 및 첨부된 실시예는 IgG1 유형 항체를 주로 특징으로 할 것이다. 경쇄 불변 부위와 마찬가지로, 상이한 이소형(IgM, IgD, IgE, IgA) 및 아부류(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2)로부터의 중쇄 불변 도메인 서열은 익히 공지되고 특성화되어 있다. 따라서, 당업자는 임의의 이소형 또는 아부류를 포함하는 항-DLL3 항체 및 본 발명의 부위-특이적 항체 약물 접합체를 제공하기 위한 각각 본원에 교시된 개시된 PBD와의 접합체를 쉽게 활용할 수 있다.
항체의 가변 도메인은 항체마다 아미노산 조성의 상당한 차이를 나타내며 주로 항원 인식 및 결합을 담당한다. 각 경쇄/중쇄 쌍의 가변 부위는 온전한 IgG 항체가 2개의 결합 부위를 갖도록 항체 결합 부위를 형성한다(즉, 이것은 이가이다). VH 및 VL 도메인은 골격 부위(FR)로 공지된 4개의 덜 가변 부위에 의해 프레임되고 분리되는, 초가변 부위, 또는 더 통상적으로, 상보성-결정 부위(CDR)로 지칭되는 3개의 극단적 가변 부위를 포함한다. VH와 VL 부위간의 비-공유 회합은 항체의 2개의 항원-결합 부위 중 하나를 함유하는 Fv 단편("가변 단편")을 형성한다. 유전자 조작에 의해 수득될 수 있는 ScFv 단편(단일 쇄 가변 단편에 대해)은 펩타이드 링커에 의해 분리된, 항체의 VH 및 VL 부위인, 단일 폴리펩타이드 쇄에서 회합한다.
본원에 사용된 바와 같이, 각 도메인, 골격 부위 및 CDR로 아미노산의 할당은 달리 지시되지 않는 한 문헌(참조: Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest (5th 　Ed.), US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242; Chothia et al., 1987, PMID: 3681981; Chothia et al., 1989, PMID: 2687698; MacCallum et al.,1996, PMID: 8876650; or Dubel, Ed. (2007) Handbook of Therapeutic Antibodies, 3rd Ed., Wily-VCH Verlag GmbH and Co.)에 제공된 넘버링 체계 중 하나에 따를 수 있다. 에이비시스(Abysis) 웹사이트 데이터베이스로부터 입수된 카밧, 초티아(Chothia) 및 맥캘럼(MacCallum)에 의해 정의된 CDR을 포함하는 아미노산 잔기는 하기 기재된다.
Figure pct00001
항체 서열에서 가변 부위 및 CDR은 당해 분야에서 개발된 일반적인 규칙(상기 기재된 바와 같음, 예를 들면, 카밧 넘버링 방식)에 따라서 또는 서열을 공지된 가변 부위의 데이터베이스에 대해 정렬시켜 식별될 수 있다. 이들 부위를 식별하는 방법은 문헌(참조: Kontermann and Dubel, eds., Antibody Engineering, Springer, New York, NY, 2001 and Dinarello et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley and Sons Inc., Hoboken, NJ, 2000)에 기재되어 있다. 항체 서열의 예시적 데이터베이스는 www.bioinf.org.uk/abs의 "에이비시스" 웹사이트 (상기 웹사이트는 영국 런던 소재의 유니버시티 컬리지 런던 생화학 및 분자 생물학부에서 유지한다) 및 문헌(참조: Retter et al., Nucl. Acids Res., 33 (Database issue): D671 -D674 (2005))에 기재된 바와 같이 www.vbase2.org의 VBASE2 웹사이트에 기재되고 이를 통해 접근될 수 있다. 바람직하게는 서열은 카밧, IMGT 및 단백질 데이터 뱅크(PDB)로부터 구조 데이터를 갖는 PDB로부터 서열 데이터를 통합한 에이비시스 데이터베이스를 사용하여 분석된다(참조: Dr. Andrew C. R. Martin's book chapter Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg, ISBN-13: 978-3540413547, 또한 웹사이트 bioinforg.uk/abs 상에서 이용가능함)). 에이비시스 데이터베이스 웹사이트는 추가로 본원의 교시에 따라 사용될 수 있는 CDR을 식별하기 위해 개발된 일반적인 규칙을 포함한다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 기재된 모든 CDR은 카밧에 따른 에이비시스 데이터베이스에 따라 유도된다.
본 발명에 논의된 중쇄 불변 부위 아미노산 위치에 대해, 넘버링은 보고된 바에 의하면 처음으로 사람 IgG1이 서열화된 골수종 단백질 Eu의 아미노산 서열을 기재하는 문헌(참조: Edelman et al., 1969, Proc, Natl. Acad. Sci. USA 63(1): 78-85)에 처음으로 기재된 Eu 지수에 따른다. 에델만(Edelman)의 Eu 지수는 카밧 등, 1991(상기)에 또한 기재된다. 따라서, 중쇄의 맥락에서 용어 "카밧에 기재된 Eu 지수" 또는 "카밧의 Eu 지수" 또는 "카밧에 따르는 Eu 지수"는 카밧 등, 1991(상기)에 기재된 에델만 등의 사람 IgG1 Eu 항체를 기초로 하는 잔기 넘버링 방식을 나타낸다. 경쇄 불변 부위 아미노산 서열에 사용된 넘버링 방식도 유사하게 카밧 등, 1991에 기재된다.
본 발명에 적합한 예시적인 카파 CL 및 IgG1 중쇄 불변 부위 아미노산 서열은 첨부된 서열 목록에서 서열 번호: 5 및 6으로 기재된다. 유사하게, 예시적인 람다 CL 경쇄 불변 부위는 첨부된 서열 목록에서 서열 번호: 11로 기재된다. 당업자는 비결합 시스테인을 제공하기 위해 본원에 개시된 바와 같이 조작된 이러한 경쇄 불변 부위 서열(예를 들면, 서열 번호: 7-10, 12 및 13 참조)이 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 부위와 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 연결되어 본 발명의 DLL3 접합체에 도입될 수 있는 전장 항체(서열 번호: 14 - 19 참조)를 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 부위-특이적 항체 또는 면역글로불린은 임의의 DLL3 결정인자를 특이적으로 인식하거나 임의의 DLL3 결정인자와 회합하는 임의의 항체를 포함하거나 이로부터 유도될 수 있다. 본원에 사용된 "결정인자" 또는 "표적"은 특정 세포, 세포군 또는 조직과 식별가능하게 회합하거나 이들에서 또는 이들 상에서 특이적으로 발견되는 임의의 검출가능한 특징, 성질, 마커 또는 인자를 의미한다. 결정인자 또는 표적은 성질상 형태적, 기능적 또는 생화학적일 수 있으며 바람직하게는 표현형이다. 특정 바람직한 양태에서, 결정인자는 특정 세포 유형 또는 특정 조건 하의 세포(예를 들면, 세포 주기의 특정 지점 동안 또는 특정 적소에서의 세포)에 의해 상이하게 발현된(과발현 또는 저발현된(underexpressed)) 단백질이다. 본 발명의 목적을 위해, 결정인자는 바람직하게는 이상 암 세포에서 상이하게 발현되고 DLL3 단백질, 또는 이의 스플라이스 변이체, 이소형 또는 패밀리 구성원 중 어느 것, 또는 특이적 도메인, 이의 부위 또는 에피토프를 포함할 수 있다. "항원", "면역원 결정인자", "항원 결정인자" 또는 "면역원"은 면역적격 동물에 도입될 때 면역 반응을 자극할 수 있고 동물의 면역 반응으로부터 생성된 항체에 의해 인식된 임의의 단백질(DLL3 포함) 또는 이의 임의의 단편, 부위, 도메인 또는 에피토프를 의미한다. 본원에 고려되는 결정인자의 존부는 세포, 세포 아집단 또는 조직(예를 들면, 종양, 종양형성 세포 또는 CSC)을 식별하는데 사용될 수 있다.
하기 실시예에 기재된 바와 같이, 본 발명의 선택된 양태는 "공급원" 항체로 여겨질 수 있는, DLL3에 면역특이적으로 결합하는 뮤린 항체를 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명에 고려되는 항체는 이러한 "공급원" 항체로부터 불변 부위(즉, 부위-특이적 항체를 제공하도록) 또는 공급원 항체의 에피토프-결합 아미노산 서열의 임의적 변형을 통해 유도될 수 있다. 한 양태에서, 항체는 공급원 항체에서 선별된 아미노산이 결실, 돌연변이, 치환, 통합 또는 조합에 의해 변경되는 경우 공급원 항체로부터 "유도"된다. 또 다른 양태에서, "유도된" 항체는 공급원 항체의 단편(예를 들면, 하나 이상의 CDR 또는 전체 가변 부위)이 수용체 항체 서열과 조합되거나 이에 편입되어 유도 항체(예를 들면, 키메라, CDR 그라프팅된 또는 인간화된 항체)를 제공하는 것이다. 이들 "유도된"(예를 들면, 인간화된 또는 CDR-그래프팅된) 항체는 여러 이유로, 예를 들면, 결정인자에 대한 친화도를 개선하기 위해; 세포 배양시 수율 및 생산을 개선하기 위해; 생체내 면역원성을 감소시키기 위해; 독성을 감소시키기 위해; 활성 부분의 접합을 용이하게 하기 위해; 또는 다중특이적 항체를 생성하기 위해 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 생성될 수 있다. 이러한 항체는 또한 화학적 수단 또는 번역후 변형에 의한 성숙 분자의 변형(예를 들면, 당화 패턴 또는 페길화)을 통해 공급원 항체로부터 유도될 수 있다. 물론, 본원에 광범위하게 논의된 바와 같이, 이들 유도된 항체를 추가로 조작하여 하나 이상의 유리 시스테인을 포함하는 목적하는 부위-특이적 항체를 제공할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 첨부된 서열 목록에 기재된 뮤린 가변 부위 아미노산 서열로부터 유도된 개시된 경쇄 및 중쇄 CDR 중 어느 것은 수용체 항체와 조합되거나 재배열되어 본 교시에 따르는 최적화된 항-사람 DLL3(예를 들면, 인간화된 또는 키메라 항-hDLL3) 부위-특이적 항체를 제공할 수 있음이 이해될 것이다. 즉, 첨부된 서열 목록에 기재된 인접 경쇄 가변 부위 아미노산 서열로부터 유도되거나 수득된 하나 이상의 CDR(종합하여 서열 번호: 21 - 387, 홀수)은 부위-특이적 작제물, 특히 바람직한 양태에서, 하나 이상의 DLL3 이소형과 면역특이적으로 회합하는 CDR 그래프팅된 또는 인간화된 부위-특이적 항체에 혼입될 수 있다. 이러한 인간화된 조절물질의 "유도된" 경쇄 및 중쇄 가변 부위 아미노산 서열의 예는 또한 도 2a 및 2b(서열 번호: 389 - 407, 홀수)에 기재된다.
도 2a 및 2b에서, 주해가 달린 CDR 및 골격 서열은 전매(proprietary) 에이비시스 데이터베이스를 사용하여 카벳에 따라 정의된다. 그러나, 본원에 논의된 바와 같이, 당업자는 첨부된 서열 목록에 기재된 각각의 중쇄 및 경쇄 서열에 대해 카밧 등, 초티아 등 또는 맥캘럼 등에 의해 정의된 바와 같이 CDR을 쉽게 정의, 식별, 유도 및/또는 계수할 수 있다. 따라서, 이러한 명명법에 의해 정의된 각각의 대상 CDR 및 CDR을 포함하는 항체는 본 발명의 범위 내에 명백히 포함된다. 더 광범위하게는, 용어 "가변 부위 CDR 아미노산 잔기" 또는 더 단순히 "CDR"은 상기 기재된 임의의 서열 또는 구조 기반 방법을 사용하여 식별된 CDR에서의 아미노산을 포함한다. 이러한 맥락에서, 도 2a 및 2b에서 예시적 인간화된 항체에 대한 카밧 CDR은 첨부된 서열 목록에서 서열 번호: 408 - 437로 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면은 SC16.3, SC16.4, SC16.5, SC16.7, SC16.8, SC16.10, SC16.11, SC16.13, SC16.15, SC16.18, SC16.19, SC16.20, SC16.21, SC16.22, SC16.23, SC16.25, SC16.26, SC16.29, SC16.30, SC16.31, SC16.34, SC16.35, SC16.36, SC16.38, SC16.41, SC16.42, SC16.45, SC16.47, SC16.49, SC16.50, SC16.52, SC16.55, SC16.56, SC16.57, SC16.58, SC16.61, SC16.62, SC16.63, SC16.65, SC16.67, SC16.68, SC16.72, SC16.73, SC16.78, SC16.79, SC16.80, SC16.81, SC16.84, SC16.88, SC16.101, SC16.103, SC16.104, SC16.105, SC16.106, SC16.107, SC16.108, SC16.109, SC16.110, SC16.111, SC16.113, SC16.114, SC16.115, SC16.116, SC16.117, SC16.118, SC16.120, SC16.121, SC16.122, SC16.123, SC16.124, SC16.125, SC16.126, SC16.129, SC16.130, SC16.131, SC16.132, SC16.133, SC16.134, SC16.135, SC16.136, SC16.137, SC16.138, SC16.139, SC16.140, SC16.141, SC16.142, SC16.143, SC16.144, SC16.147, SC16.148, SC16.149 및 SC16.150으로부터 수득되거나 유도된 ADC 혼입 항체; 또는 상기 식별된 항체, 또는 이의 키메라 또는 인간화된 버전 중 어느 것을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 ADC는 상기 언급된 조절물질 중 어느 것으로부터 하나 이상의 CDR, 예를 들면, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR을 갖는 DLL3 항체를 포함할 것이다. 주해가 달린 서열 목록은 상기 언급된 각각의 항-DLL3 항체에 대한 중쇄 및 경쇄 가변 부위를 위한 개별적 서열 번호를 제공한다.
2. 부위-특이적 항체
본 개시내용을 토대로, 당업자는 본원에 기재된 조작된 작제물을 쉽게 제작할 수 있다. 본원에 사용된 "조작된 항체", "조작된 작제물" 또는 "부위-특이적 항체"는 항체 또는 이의 면역반응성 단편을 의미하고, 여기서 중쇄 또는 경쇄에서 적어도 하나의 아미노산은 결실되거나 변경되거나 (바람직하게는 또 다른 아미노산으로) 치환되어 적어도 하나의 유리 시스테인을 제공한다. 유사하게, "조작된 접합체" 또는 "부위-특이적 접합체"는 조작된 항체, 및 비결합 시스테인(들)에 접합된 적어도 하나의 PBD를 포함하는 항체 약물 접합체를 의미하는 것으로 고려될 것이다. 특정 양태에서, 비결합 시스테인 잔기는 비결합 쇄내 잔기를 포함할 것이다. 다른 바람직한 양태에서, 유리 시스테인 잔기는 비결합 쇄간 시스테인 잔기를 포함할 것이다. 조작된 항체는 다양한 이소형, 예를 들면, IgG, IgE, IgA 또는 IgD의 것일 수 있으며; 이들 부류 내에서 항체는 다양한 아부류, 예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 것일 수 있다. 이러한 IgG 작제물과 관련하여, 항체의 경쇄는 카파 또는 람다 이소형을 포함할 수 있으며, 상기 이소형은 각각, 바람직한 양태에서, IgG1 중쇄 내 C220 잔기의 결핍으로 인해 결합될 수 없는 C214를 포함한다.
한 양태에서 조작된 항체는 쇄내 또는 쇄간 시스테인 잔기의 적어도 하나의 아미노산 결실 또는 치환을 포함한다. 본원에 사용된 "쇄간 시스테인 잔기"는 항체의 경쇄와 중쇄 사이 또는 항체의 2개의 중쇄 사이의 고유 디설파이드 결합에 연루된 시스테인 잔기를 의미하며, 한편 쇄내 시스테인 잔기는 동일한 중쇄 또는 경쇄에서 또 다른 시스테인과 본래 결합된 시스테인 잔기이다. 한 양태에서 결실되거나 치환된 쇄간 시스테인 잔기는 경쇄와 중쇄간의 디설파이드 결합의 형성에 연루된다. 또 다른 양태에서 결실되거나 치환된 시스테인 잔기는 2개의 중쇄들간의 디설파이드 결합에 연루된다. 통상적인 양태에서, 경쇄가 중쇄의 VH 및 CH1 도메인과 결합되고 하나의 중쇄의 CH2 및 CH3 도메인이 상보적 중쇄의 CH2 및 CH3 도메인과 결합된 항체의 상보적 구조로 인해, 경쇄 또는 중쇄에서 단일 시스테인의 돌연변이 또는 결실은 조작된 항체에서 2개의 비결합 시스테인 잔기를 초래할 것이다.
일부 양태에서 쇄간 시스테인 잔기는 결실된다. 또 다른 양태에서 쇄간 시스테인은 또 다른 아미노산(예를 들면, 천연 아미노산)으로 대체된다. 예를 들면, 아미노산 치환은 쇄간 시스테인을 천연(예를 들면, 세린, 트레오닌 또는 글리신) 또는 친수성(예를 들면, 메티오닌, 알라닌, 발린, 류신 또는 이소류신) 잔기로 대체할 수 있다. 하나의 특히 바람직한 양태에서, 쇄간 시스테인은 세린으로 대체된다.
본 발명에 의해 고려되는 일부 양태에서 결실되거나 치환된 시스테인 잔기는 경쇄 (카파 또는 람다) 상에 위치하여 중쇄에 유리 시스테인을 남겨둔다. 다른 양태에서, 결실되거나 치환된 시스테인 잔기는 중쇄에 위치하여 경쇄 불변 부위에 유리 시스테인을 남겨둔다. 도 1은 예시적 IgG1/카파 항체에서 쇄간 디설파이드 결합에 연루된 시스테인을 도시한다. 각 경우에 이미 지시된 바와 같이, 불변 부위의 아미노산 잔기는 카밧에 따르는 Eu 지수를 토대로 넘버링된다. 도 4에서 도시된 바와 같이, 온전한 항체의 경쇄 또는 중쇄에서 단일 시스테인의 결실 또는 치환은 2개의 비결합 시스테인 잔기를 갖는 조작된 항체를 초래한다.
하나의 특히 바람직한 양태에서, IgG 경쇄(카파 또는 람다)의 위치 214(C214)에서의 시스테인은 결실되거나 치환된다. 또 다른 바람직한 양태에서, IgG 중쇄 상의 위치 220(C220)에서의 시스테인은 결실되거나 치환된다. 추가의 양태에서 중쇄 상의 위치 226 또는 위치 229에서의 시스테인은 결실되거나 치환된다. 한 양태에서 중쇄 상의 C220은 세린으로 치환(C220S)되어 경쇄에서 목적하는 유리 시스테인을 제공한다. 또 다른 양태에서 경쇄에서 C214는 세린으로 치환(C214S)되어 중쇄에서 목적하는 유리 시스테인을 제공한다. 예시적 항-DLL3 항체 SC16.56을 사용하는 실시예 4에 따라 제공된 이러한 부위-조작된 작제물은 도 3a 및 3b에 도시된다. 이들 바람직한 작제물의 요약은 바로 아래 표 2에서 보여주며, 여기서 모든 넘버링은 카밧에 기재된 Eu 지수에 따르며 WT는 "야생형" 또는 변형 없는 고유 불변 부위 서열을 의미한다. 언급된 서열은 카파 경쇄이지만, C214를 포함하는 예시적 람다 경쇄도 본원에 기재된 바와 같이 사용될 수 있음을 주지한다. 또한, 본원에 사용된 델타(Δ)는 아미노산 잔기의 결실을 가리킬 것이다(예를 들면, C214Δ는 위치 214에서 시스테인이 결실되었음을 나타낸다).
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본원에 개시된 바와 같이, 한정된 약물 부하 부위 및 화학양론을 갖는 항체-약물 접합체를 생성하기 위한 전략은 이것이 주로 항체의 보존된 불변 도메인의 조작을 수반하기 때문에 다른 항체에도 널리 적용가능하다. 항체의 각 부류 및 아부류의 아미노산 서열 및 고유 디설파이드 브릿지가 잘 문서화되었기 때문에, 당업자는 과도한 실험 없이 다양한 항체의 조작된 작제물을 쉽게 제작할 수 있으며, 이에 따라, 이러한 작제물은 명백히 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
3. 항체 생성
a. 다클론 항체
토끼, 마우스, 래트 등을 포함하는 다양한 숙주 동물에서 다클론 항체의 생성은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 일부 양태에서, 다클론 항-DLL3 항체-함유 혈청은 동물로부터 채혈하거나 동물을 희생시켜 수득된다. 상기 혈청은 연구 목적을 위해 동물로부터 수득된 형태로 사용될 수 있거나, 대안적으로, 항-DLL3 항체를 부분적으로 또는 완전히 정제하여 면역글로불린 분획 또는 균질 항체 제제를 제공할 수 있다.
요약해서, 선별된 동물을, 예를 들면, DLL3 또는 이의 면역반응성 단편을 발현시키는 선별된 이소형, 도메인 및/또는 펩타이드, 또는 생세포 또는 세포 제제를 포함할 수 있는 DLL3 면역원(예를 들면, 가용성 DLL3 또는 sDLL3)으로 면역화시킨다. 접종된 종에 따라 면역 반응을 증가시키는데 사용될 수 있는 기술 공지된 보조제는 프로인트(완전 및 비완전) 미네랄 겔, 예를 들면, 수산화알루미늄, 계면 활성 물질, 예를 들면, 리소레시틴, 플루로닉 폴리올, 다중음이온, 펩타이드, 오일 에멀젼, 키홀 림펫 헤모시아닌, 디니트로페놀 및 잠재적으로 유용한 사람 보조제, 예를 들면, BCG(칼메트-게랭 간균) 및 코리네박테리움 파르붐(corynebacterium parvum)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 보조제는 항원을 국소 침착으로 격리함으로써 항원이 빠르게 분산되는 것을 방지할 수 있거나, 상기 보조제는 대식세포 및 면역계의 다른 성분에 대해 화학주성인 인자를 분비하도록 숙주를 자극하는 물질을 함유할 수 있다. 바람직하게는 면역화 스케쥴은 예정된 기간에 걸쳐 확산되는 선별된 면역원의 2회 이상의 투여를 수반할 것이다.
도 1에 도시된 바와 같이 DLL3 단백질의 아미노산 서열은 항체를 생성하기 위한 DLL3 단백질의 특이적 부위를 선별기 위해 분석될 수 있다. 예를 들면, DLL3 아미노산 서열의 소수성 및 친수성 분석은 DLL3 구조에서 친수성 부위를 식별하는데 사용된다. 면역원 구조를 나타내는 DLL3 단백질의 부위, 뿐만 아니라 다른 부위 및 도메인은 당해 분야에 공지된 기타 다양한 방법, 초우-파스만(Chou-Fasman), 가르니에-롭슨(Garnier-Robson), 카이트-둘리틀(Kyte-Doolittle), 아이젠버그(Eisenberg), 카르플러스-슐츠(Karplus-Schultz) 또는 제임슨-울프(Jameson-Wolf) 분석을 사용하여 쉽게 식별될 수 있다. 평균 가변성 프로파일은 문헌(참조: R., Ponnuswamy P. K., 1988, Int. J. Pept. Protein Res. 32:242-255)의 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 베타-회전 프로파일은 문헌(참조: Deleage, G., Roux B., 1987, Protein Engineering 1:289-294)의 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 따라서, 이들 프로그램 또는 방법 중 어느 것에 의해 식별된 각각의 DLL3 부위, 도메인 또는 모티프는 본 발명의 범위 내에 있으며, 단리되거나 조작되어 목적하는 특성을 포함하는 조절물질을 초래하는 면역원을 제공할 수 있다. DLL3 항체의 생성을 위한 바람직한 방법은 본원에 제공된 실시예에 의해 추가로 예시된다. 면역원으로 사용하기 위한 단백질 또는 폴리펩타이드의 제조 방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 또한, 단백질의 캐리어, 예를 들면, BSA, KLH 또는 다른 캐리어 단백질과의 면역원 접합체를 제조하는 방법도 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 일부 상황에서는, 예를 들면, 카보디이미드 시약을 사용한 직접적인 접합이 사용되고; 다른 경우에는 연결 시약이 효과적이다. DLL3 면역원의 투여는 당해 분야에서 이해되는 바와 같이, 흔히 적합한 기간에 걸쳐 그리고 적합한 보조제를 사용하여 주사로 수행된다. 면역화 스케쥴 동안, 항체 형성의 적절성을 결정하기 위해 항체의 역가가 하기 실시예에 기재된 바와 같이 채택될 수 있다.
b. 단클론 항체
또한, 본 발명은 단클론 항체의 사용을 고려한다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 용어 "단클론 항체"(또는 mAb)는 실질적으로 균질한 항체의 모집단으로부터 수득된 항체를 나타낸다, 즉, 모집단을 구성하는 개별적인 항체는 최소 양으로 존재할 수 있는 가능한 돌연변이(예를 들면, 천연 돌연변이)를 제외하고 동일하다. 특정 양태에서, 이러한 단클론 항체는 항원과 결합하거나 회합하는 폴리펩타이드 서열을 포함하는 항체를 포함하며, 여기서 항원-결합 폴리펩타이드 서열은 다수의 폴리펩타이드 서열로부터 단일 표적 결합 폴리펩타이드 서열의 선별을 포함하는 과정에 의해 수득되었다.
더 일반적으로, 그리고 본원의 실시예에 기재된 바와 같이, 단클론 항체는 하이브리도마 기술, 재조합 기술, 파지 디스플레이 기술, 트랜스제닉(transgenic) 동물(예를 들면, 제노마우스(XenoMouse®) 또는 이의 몇몇 조합을 포함하는 당해 분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 단클론 항체는 문헌(참조: An, Zhigiang (ed.) Therapeutic Monoclonal Antibodies: From Bench to Clinic, John Wiley and Sons, 1st ed. 2009; Shire et. al. (eds.) Current Trends in Monoclonal Antibody Development and Manufacturing, Springer Science + Business Media LLC, 1st ed. 2010; Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2nd ed. 1988; Hammerling, et al., in: Monoclonal Antibodies and T-Cell hybridoma 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981), 이들 각각은 이의 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 더 상세히 기재된 바와 같은 하이브리도마 및 당해 분야에 인식된 생화학 및 유전공학 기술을 사용하여 생산될 수 있다. 선별된 결합 서열은, 예를 들면, 표적에 대한 친화도를 개선시키고, 표적 결합 서열을 인간화시키고, 세포 배양시 생산을 개선시키고, 생체내에서 이의 면역원성을 감소시키고, 다중특이적 항체를 생성하는 등의 목적을 위해 추가로 변경될 수 있으며, 변경된 표적 결합 서열을 포함하는 항체도 또한 본 발명의 항체임이 이해되어야 한다. 본 발명에 적합한 뮤린 단클론 항체는 하기 실시예 1에 기재된 바와 같이 제공된다.
c. 키메라 및 인간화된 항체
또 다른 양태에서, 본 발명의 항체는 적어도 2개의 상이한 종 또는 부류의 항체로부터 공유 연결된 단백질 단편로부터 유도된 키메라 항체를 포함할 수 있다. 용어 "키메라" 항체는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종으로부터 유도된 항체 또는 특정 항체 부류 또는 아부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 상동이지만, 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종으로부터 유도된 항체 또는 또 다른 항체 부류 또는 아부류에 속하는 항체, 뿐만 아니라 이러한 항체의 단편에서의 상응하는 서열과 동일하거나 상동인 작제물에 관한 것이다(참조: U.S.P.N. 4,816,567; Morrison et al., 1984, PMID: 6436822).
한 양태에서, 키메라 항체는 뮤린 VH 및 VL 아미노산 서열 및 사람 공급원, 예를 들면, 하기 기재된 인간화된 항체로부터 유도된 불변 부위를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 항체는 "CDR-그래프팅"될 수 있으며, 여기서 항체는 특정 종으로부터 또는 특정 항체 부류 또는 아부류에 속하는 하나 이상의 CDR을 포함하지만, 항체 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종으로부터 또는 또 다른 항체 부류 또는 아부류에 속하는 항체에서의 상응하는 서열과 동일하거나 이에 상동이다. 사람에서 사용하기 위해, 선별된 설치류 CDR, 예를 들면, 마우스 CDR을 사람 항체로 그래프팅하고, 사람 항체의 천연 CDR 중 하나 이상을 대체할 수 있다. 이들 작제물은 일반적으로 완전한 능력 항체 기능, 예를 들면, 보체 의존성 세포독성(CDC) 및 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC)을 제공하지만 대상체에 의한 항체에 대한 원치않는 면역 반응을 감소시키는 이점을 갖는다.
CDR-그래프팅된 항체와 유사하게 "인간화된" 항체가 있다. 본원에 사용된 비-사람(예를 들면, 뮤린) 항체의 "인간화된" 형태는 하나 이상의 비-사람 면역글로불린으로부터 유도된 아미노산 서열을 포함하는 키메라 항체이다. 한 양태에서, 인간화된 항체는 수용자의 하나 이상의 CDR로부터의 잔기가 비-사람 종(공여체 항체), 예를 들면, 마우스, 래트, 토끼 또는 비-사람 영장류의 하나 이상의 CDR로부터의 잔기에 의해 대체되는 사람 면역글로불린(수용자 또는 수용체 항체)이다. 특정 바람직한 양태에서, 사람 면역글로불린의 가변 도메인에서의 하나 이상의 FR에서의 잔기는 공여체 항체로부터 상응하는 비-사람 잔기로 대체되어 그래프팅된 CDR(들)의 적절한 3차원 배치의 유지를 돕고 이로써 친화도를 개선시킨다. 이는 "역돌연변이"의 도입으로 지칭될 수 있다. 추가로, 인간화된 항체는, 예를 들면, 항체 성능을 추가로 개선시키기 위해 수용자 항체 또는 공여체 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 본 발명에 적합한 인간화된 항-DLL3 항체는 도 2a 및 2b에 도시된 인간화된 경쇄 및 중쇄 아미노산 서열의 결과와 함께 하기 실시예 3에 제공된다. 도 3a 및 3b는 부위-특이적 예시적 인간화된 항-DLL3 항체 중쇄 및 경쇄 주해가 달린 아미노산 서열을 도시한다.
다양한 공급원이 인간화된 항체에서 사용하기 위한 사람 서열을 결정하는데 사용될 수 있다. 이러한 공급원은 사람 면역글로불린 가변 부위 서열의 종합적인 디렉토리(톰린슨(Tomlinson), I.A. 등(미국 캠브리지 소재의 단백질 공학 MRC 센터)에 의해 작성됨)를 제공하는, 예를 들면, 문헌(참조: Tomlinson, I. A. et al. (1992) J. Mol . Biol. 227:776-798; Cook, G. P. et al. (1995) Immunol. Today 16: 237-242; Chothia, D. et al. (1992) J. Mol . Biol . 227:799-817; and Tomlinson et al. (1995) EMBO J 14:4628-4638; the V-BASE directory (VBASE2 - Retter et al., Nucleic Acid Res. 33; 671-674, 2005))에 개시된 사람 생식계열 서열; 또는, 예를 들면, U.S.P.N. 6,300,064에 기재된 공통 사람 FR을 포함한다.
CDR 그래프팅 및 인간화된 항체는, 예를 들면, U.S.P.N. 6,180,370 및 5,693,762에 기재되어 있다. 추가의 상세한 내용에 대해서는, 예를 들면 문헌(참조: Jones et al., 1986, PMID: 3713831) 및 U.S.P.N. 6,982,321 및 7,087,409를 참조한다.
또 다른 방법은, 예를 들면, U.S.P.N. 2005/0008625에 기재된 "휴머니어링(humaneering)"으로 지칭된다. 또 다른 양태에서 비-사람 항체는 사람 T-세포 에피토프의 특이적 결실 또는 WO 98/52976 및 WO 00/34317에 개시된 방법에 의한 "탈면역화(deimmunization)"에 의해 변형될 수 있다.
상기 논의된 바와 같이 선택된 양태에서, 적어도 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80%의 인간화된 또는 CDR 그래프팅된 항체 중쇄 또는 경쇄 가변 부위 아미노산 잔기는 수용자 사람 서열의 것에 일치할 것이다. 다른 양태에서, 적어도 83%, 85%, 87% 또는 90%의 인간화된 항체 가변 부위 잔기는 수용자 사람 서열의 것과 일치할 것이다. 추가의 바람직한 양태에서, 95% 초과의 각각의 인간화된 항체 가변 부위는 수용자 사람 서열의 것에 일치할 것이다.
인간화된 항체 가변 부위의 사람 수용체 가변 부위에 대한 서열 동일성 또는 상동성은 이전에 논의된 바와 같이 결정될 수 있으며, 그 자체로 측정될 때, 바람직하게는 적어도 60% 또는 65% 서열 동일성, 더 바람직하게는 적어도 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% 서열 동일성, 더욱 더 바람직하게는 적어도 93%, 95%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 공유할 것이다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환이 상이하다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 성질(예를 들면, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R 그룹)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 성질을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존된 치환에 의해 서로 상이한 경우, 퍼센트 서열 동일성 또는 유사도는 치환의 보존적 특징에 대해 보정하기 위해 위쪽으로 조정될 수 있다.
d. 사람 항체
또 다른 양태에서, 항체는 완전한 사람 항체를 포함할 수 있다. 용어 "사람 항체"는 사람에 의해 생성되고/되거나 사람 항체의 제조 기술 중 어느 것을 사용하여 제조된 항체의 것에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체를 나타낸다.
사람 항체는 당해 분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 하나의 기술은 (바람직하게는 사람) 항체의 라이브러리가 파지에서 합성되는 파지 디스플레이이고, 상기 라이브러리는 흥미로운 항원 또는 이의 항체-결합 부위에 의해 스크리닝되고, 항원과 결합하는 파지는 면역반응성 단편을 수득할 수 있는 것으로부터 단리된다. 이러한 라이브러리를 제조하고 스크리닝하는 방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있으며 파지 디스플레이 라이브러리를 생성하기 위한 키트는 시판된다(예를 들면, 더 파마시아 재조합 파지 항체 시스템(the Pharmacia Recombinant Phage Antibody System), 카탈로그 번호 27-9400-01; 및 스트라테이진 서프잽(Stratagene SurfZAP™) 파지 디스플레이 키트, 카탈로그 번호 240612). 항체 디스플레이 라이브러리를 생성하고 스크리닝하는데 사용될 수 있는 다른 방법 및 시약도 있다(예를 들면, U.S.P.N. 5,223,409; PCT 공보 번호 WO 92/18619, WO 91/17271, WO 92/20791, WO 92/15679, WO 93/01288, WO 92/01047, WO 92/09690; 및 문헌(참조: Barbas et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 88:7978-7982 (1991)) 참조).
한 양태에서, 재조합 사람 항체는 상기와 같이 제조된 재조합 복합 항체 라이브러리를 스크리닝하여 단리될 수 있다. 한 양태에서, 상기 라이브러리는 B-세포로부터 단리된 mRNA로부터 제조된 사람 VL 및 VH cDNA를 사용하여 생성된 scFv 파지 디스플레이 라이브러리이다.
나이브(naive) 라이브러리에 의해 생성된 항체(천연 또는 합성 중 하나)는 중간 정도의 친화도(약 106 내지 107M-1의 Ka)일 수 있지만, 친화성 성숙은 또한 당해 분야에 기재된 2차 라이브러리로부터 구성하고 재선별하여 시험관내에서 모방될 수 있다. 예를 들면, 돌연변이는 (문헌(참조: Leung et al., Technique, 1: 11-15 (1989))에 보고된) 오류가 발생하기 쉬운 폴리머라제를 사용하여 시험관내에서 무작위로 도입될 수 있다. 추가로, 친화성 성숙은, 예를 들면, 선별된 개별 Fv 클론에서 흥미로운 CDR에 스패닝된 무작위 서열을 갖는 프라이머에 의한 PCR을 사용하여 하나 이상의 CDR을 무작위로 돌연변이시키고 고-친화성 클론에 대해 스크리닝하여 수행될 수 있다. WO 9607754는 경쇄 유전자의 라이브러리를 생성하기 위한 면역글로불린 경쇄의 CDR에서 돌연변이를 유도하는 방법을 기재한다. 또 다른 효과적인 접근법은 파지 디스플레이에 의해 선별된 VH 또는 VL 도메인을 면역화되지 않은 공여체로부터 수득된 천연 V 도메인 변이체의 레파토리와 다시 조합시키고 문헌(참조: Marks et al., Biotechnol., 10: 779-783 (1992))에 기재된 바와 같이 여러 차례 쇄 리셔플링(reshuffling)시 고 친화성에 대해 스크리닝하는 것이다. 이 기술은 항체의 생산을 가능하게 하고 약 10-9M 이하의 해리 상수 KD(koff/kon)를 갖는 항체 및 항체 단편의 생성을 가능하게 한다.
다른 양태에서, 표면에 결합쌍을 나타내는 진핵 세포(예를 들면, 이스트)를 포함하는 라이브러리를 사용하는 유사한 절차가 이용될 수 있다. 예를 들면, U.S.P.N. 7,700,302 및 U.S.S.N. 12/404,059를 참조한다. 한 양태에서, 사람 항체는 파지 라이브러리로부터 선별되고, 여기서 파지 라이브러리는 사람 항체를 나타낸다(참조: Vaughan et al. Nature Biotechnology 14:309-314 (1996): Sheets et al. Proc . Natl . Acad . Sci . USA 95:6157-6162 (1998)). 다른 양태에서, 사람 결합쌍은 진핵 세포, 예를 들면, 이스트에서 생성된 복합 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 예를 들면, U.S.P.N. 7,700,302를 참조한다. 이러한 기술은 유리하게는 다수의 후보 조절물질의 스크리닝을 가능하게 하고 (예를 들면, 친화성 성숙 또는 재조합 셔플링에 의한) 후보 서열의 비교적 용이한 조작을 위해 제공된다.
사람 항체는 또한 사람 면역글로불린 좌위를 내인성 면역글로불린 유전자가 부분적으로 또는 완전히 불활성화되고 사람 면역글로불린 유전자가 도입된 트랜스제닉 동물, 예를 들면, 마우스에 도입하여 제조될 수 있다. 접종시, 사람 항체 생산이 관찰되고, 이는 유전자 재배열, 어셈블리 및 항체 레파토리를 포함하는 모든 점에서 사람에서 관찰되는 것과 매우 유사하다. 이러한 접근법은, 예를 들면, U.S.P.N. 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 5,661,016, 및 제노마우스 기술과 관련하여 U.S.P.N. 6,075,181 및 6,150,584; 및 문헌(참조: Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13:65-93 (1995))에 기재된다. 대안적으로, 사람 항체는 표적 항원에 대해 유도된 항체를 생성하는 사람 B 림프구의 불멸화를 통해 제조될 수 있다(이러한 B 림프구는 신생물 장애를 앓고 있는 개체로부터 회수될 수 있거나 시험관내에서 면역화될 수 있다). 예를 들면, 문헌(참조: Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol, 147 (l):86-95 (1991)); 및 U.S.P.N. 5,750,373을 참조한다.
4. 항체의 재조합적 생산
부위-특이적 항체 및 이의 단편은 항체 생산 세포로부터 수득된 유전 물질 및 재조합 기술을 사용하여 생산되고 변형될 수 있다(참조: Berger and Kimmel, Guide to Molecular Cloning Techniques, Methods in Enzymology vol. 152 Academic Press, Inc., San Diego, CA; Sambrook and Russell (Eds.) (2000) Molecular Cloning: A Laboratory Manual (3rd Ed.), NY, Cold Spring Harbor Laboratory Press; Ausubel et al. (2002) Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Wiley, John & Sons, Inc. (2006년을 거쳐 증보됨); 및 U.S.P.N. 7,709,611).
더 상세하게는, 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 부위-특이적 항체를 인코딩하는 조작된 핵산 분자에 관한 것이다. 핵산은 전세포에, 세포 용해물에, 또는 부분적으로 정제되거나 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 핵산은 알칼리성/SDS 처리, CsCl 밴딩, 컬럼 크로마토그래피, 아가로스 겔 전기영동 및 당해분야에 익히 공지된 다른 기술을 포함하는 표준 기술에 의해 기타 세포 성분 또는 기타 오염물질, 예를 들면, 기타 세포 핵산 또는 단백질로부터 분리되어 정제되는 경우 "단리되거나" 또는 "실질적으로 순수하게 된다". 본 발명의 핵산은, 예를 들면, DNA 또는 RNA일 수 있고, 인트론 서열을 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 더 일반적으로 본원에 사용된 용어 "핵산"은 단일 가닥이든 이중 가닥이든 게놈 DNA, cDNA, RNA 및 이의 인공 변이체(예를 들면, 펩타이드 핵산)를 포함한다. 바람직한 양태에서, 핵산은 cDNA 분자이다.
본 발명의 핵산은 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 수득되고 조작될 수 있다. 하이브리도마(예를 들면, 하기 추가로 기재된 바와 같이 사람 면역글로불린 유전자를 갖는 트랜스제닉 마우스로부터 제조된 하이브리도마)에 의해 발현된 항체의 경우, 하이브리도마에 의해 제조된 항체의 경쇄 및 중쇄를 인코딩하는 cDNA는 표준 PCR 증폭 또는 cDNA 클로닝 기술에 의해 수득될 수 있다(예를 들면, 실시예 1 참조). (예를 들면, 파지 디스플레이 기술을 사용하여) 면역글로불린 유전자 라이브러리로부터 수득된 항체의 경우, 항체를 인코딩하는 핵산은 라이브러리로부터 회수될 수 있다.
VH 및 VL 단편을 인코딩하는 DNA 단편이 수득되면, 예를 들면, 가변 부위 유전자를 전장 항체 쇄 유전자, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 전환시키기 위해 이들 DNA 단편을 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 추가로 조작할 수 있다. 이들 조작에서, VL- 또는 VH-인코딩 DNA 단편은 또 다른 단백질, 예를 들면, 항체 불변 부위 또는 가요성 링커를 인코딩하는 또 다른 DNA 단편에 작동가능하게(operatively) 연결된다. 이와 관련하여 사용된 용어 "작동가능하게 연결된"은 2개의 DNA 단편이 연결되어 상기 2개의 DNA 단편에 의해 인코딩된 아미노산 서열이 여전히 프레임내(in-frame) 있게 됨을 의미하고자 한다.
VH 부위를 인코딩하는 단리된 DNA는 VH-인코딩 DNA를 본원에 기재된 바와 같이 조작되거나 조작되지 않을 수 있는 또 다른 DNA 분자 인코딩 중쇄 불변 부위(CH1, CH2 및 CH3)에 작동가능하게 연결시켜 전장 중쇄 유전자로 전환될 수 있다. 사람 중쇄 불변 부위 유전자의 서열은 당해 분야에 공지되고(참조: Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242), 이들 부위를 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 중쇄 불변 부위는 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 불변 부위일 수 있지만, 가장 바람직하게는 IgG1 또는 IgG4 불변 부위이다. 하기 더 상세히 논의된 바와 같이, 본원의 교시에 적합한 예시적 IgG1 불변 부위는 첨부된 서열 목록에서 서열 번호: 7 및 8에 기재된 적합한 조작 IgG1 불변 부위와 함께 서열 번호: 6로 기재된다. Fab 단편 중쇄 유전자의 경우, VH-인코딩 DNA는 중쇄 CH1 불변 부위만을 인코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동가능하게 연결될 수 있다.
VL 부위를 인코딩하는 단리된 DNA는 VL-인코딩 DNA를 경쇄 불변 부위, CL을 인코딩하는 또 다른 DNA 분자에 작동가능하게 연결하여 전장 경쇄 유전자(뿐만 아니라 Fab 경쇄 유전자)로 전환될 수 있다. 사람 경쇄 불변 부위 유전자의 서열은 당해 분야에 공지되며(참조: Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242), 이들 부위를 포함하는 DNA 단편은 표준 표준 PCR 증폭에 의해 수득될 수 있다. 경쇄 불변 부위는 카파 또는 람다 불변 부위일 수 있지만, 가장 바람직하게는 카파 불변 부위이다. 이런 점에서, 예시적인 적합한 카파 경쇄 불변 부위는 첨부된 서열 목록에서 서열 번호: 5로 기재되고, 한편 적합한 람다 경쇄 불변 부위는 서열 번호: 11로 기재된다. 카파 및 람다 경쇄 부위의 적합한 조작 버전은 각각 서열 번호: 9-10 및 12-13으로 나타난다.
본 발명은 또한 프로모터에 작동가능하게 연결될 수 있는, 상기 기재된 이러한 핵산을 포함하는 벡터(참조: 예를 들면, WO 86/05807; WO 89/01036; 및 U.S.P.N. 5,122,464); 및 진핵 분비 경로의 다른 전사 조절 및 프로세싱 제어 요소를 제공한다. 본 발명은 또한 이들 벡터 및 숙주-발현 시스템을 갖는 숙주 세포를 제공한다.
본원에 사용된 용어 "숙주-발현 시스템"은 본 발명의 핵산 또는 폴리펩타이드 및 항체 중 어느 하나를 생성하도록 조작될 수 있는 임의의 종류의 세포 시스템을 포함한다. 이러한 숙주-발현 시스템은 재조합 박테리오파지 DNA 또는 플라스미드 DNA에 의해 형질전환(transformation)되거나 형질감염(transfection)된 미생물(예를 들면, 이. 콜라이(E. coli) 또는 비. 서브틸리스(B. subtilis)); 재조합 이스트 발현 벡터에 의해 형질감염된 이스트(예를 들면, 사카로마이세스(Saccharomyces)); 또는 포유동물 세포 또는 바이러스의 게놈으로부터 유도된 프로모터(예를 들면, 아데노바이러스 late 프로모터)를 함유하는 재조합 발현 작제물을 갖는 포유동물 세포(예를 들면, COS, CHO-S, HEK-293T, 3T3 세포)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 숙주 세포는 2개의 발현 벡터, 예를 들면, 중쇄 유도된 폴리펩타이드를 인코딩하는 제1 벡터 및 경쇄 유도된 폴리펩타이드를 인코딩하는 제2 벡터에 의해 공동-형질감염될 수 있다.
포유동물 세포를 형질전환시키는 방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들면, U.S.P.N. 4,399,216, 4,912,040, 4,740,461, 및 4,959,455를 참조한다. 숙주 세포는 또한 다양한 특성을 갖는 항원 결합 분자(예를 들면, 변형된 글리코폼(glycoform) 또는 GnTIII 활성을 갖는 단백질)의 생산을 가능하게 하도록 조작될 수 있다.
장기간 동안, 발현이 안정한 재조합 단백질의 고-수율 생산이 바람직하다. 따라서, 선택된 항체를 안정하게 발현시키는 세포주는 당해 분야에 인식된 표준 기술을 사용하여 조작될 수 잇으며 이는 본 발명의 일부를 형성한다. 숙주 세포는, 바이러스 복제 기원을 함유하는 발현 벡터를 사용하기 보다는, 적절한 발현 제어 요소(예를 들면, 프로모터 또는 인핸서 서열, 전사 터미네이터, 폴리아데닐화 부위 등) 및 선별가능한 마커에 의해 제어되는 DNA에 의해 형질전환될 수 있다. 특정 조건 하에 향상된 발현을 위한 효과적인 접근법을 제공하는 글루타민 합성효소 유전자 발현 시스템(GS 시스템)을 포함하는 당해 분야에 익히 공지된 임의의 선별 시스템이 사용될 수 있다. GS 시스템은 U.S.P.N.s 5,591,639 및 5,879,936와 관련하여 전부 또는 부분적으로 논의된다. 안정한 세포주의 생성을 위한 또 다른 바람직한 발현 시스템은 프리덤(Freedom™) CHO-S 키트(라이프 테크놀로지스(Life Technologies))이다.
본 발명의 항체가 재조합 발현 또는 개시된 기술의 임의의 다른 방법에 의해 생산되면, 당해 분야에 공지된 방법에 의해 정제되거나 단리될 수 있으며, 이는 본 발명의 항체가 이의 천연 환경으로부터 식별 및 분리되고/되거나 회수되며 항체에 대한 접합 또는 진단 또는 치료 용도를 방해할 오염물질로부터 분리됨을 의미한다. 단리된 항체는 재조합 세포 내에서 원위치(in situ) 항체를 포함한다.
이들 단리된 제제는 당해 분야에 인식된 다양한 기술, 예를 들면, 이온 교환 및 크기 배제 크로마토그래피, 투석, 정용여과(diafiltration), 및 친화성 크로마토그래피, 특히 단백질 A 또는 단백질 G 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제될 수 있다.
5. 항체 단편 및 유도체
a. 단편
본 발명을 실시하기 위해 선별되는 부위-특이적 항체(예를 들면, 키메라, 인간화된 등)의 형태와 무관하게, 상기 항체의 면역반응성 단편이 본원의 교시에 따라서 사용될 수 있음이 이해될 것이다. "항체 단편"은 온전한 항체의 적어도 일부를 포함한다. 본원에 사용된 용어 항체 분자의 "단편"은 항체의 항원-결합 단편을 포함하고, 용어 "항원-결합 단편"은 선별된 항원 또는 이의 면역원 결정인자와 면역특이적으로 결합 또는 반응하거나 단편이 특이적 항원 결합을 위해 유도되는 온전한 항체와 경쟁하는 적어도 하나의 유리 시스테인을 포함하는 항체 또는 면역글로불린의 폴리펩타이드 단편을 나타낸다.
예시적인 부위-특이적 단편은 다음을 포함한다: VL, VH, scFv, F(ab')2 단편, Fab 단편, Fd 단편, Fv 단편, 단일 도메인 항체 단편, 디아바디, 선형 항체, 단쇄 항체 분자 및 항체 단편들로부터 형성된 다중특이적 항체. 또한, 활성 부위-특이적 단편은 항원/기질 또는 수용체와 상호작용하고 (아마 다소 더 낮은 효율을 나타내더라도) 온전한 항체의 경우와 유사한 방식으로 변형시키는 이의 능력을 보유한 항체의 일부를 포함한다.
다른 양태에서, 부위-특이적 항체 단편은 Fc 부위를 포함하고 온전한 항체로 존재할 때 Fc 부위와 통상적으로 관련된 생물학적 기능, 예를 들면, FcRn 결합, 항체 반감기 조절, ADCC 기능 및 보체 결합이 유지된 항체 단편이다. 한 양태에서, 부위-특이적 항체 단편은 온전한 항체와 실질적으로 유사한 생체내 반감기를 갖는 1가 항체이다. 예를 들면, 이러한 항체 단편은 상기 단편에 생체내 안정성을 제공할 수 있는 적어도 하나의 유리 시스테인을 포함하는 Fc 서열에 연결된 항원 결합 암(arm)을 포함할 수 있다.
당업자에 의해 잘 이해되는 바와 같이, 단편은 분자 공학에 의해 또는 온전한 또는 완전한 항체 또는 항체 쇄의 화학적 또는 효소적 처리(예를 들면, 파파인 또는 펩신)에 의해 또는 재조합 수단에 의해 수득될 수 있다. 항체 단편에 대한 더 상세한 설명을 위해, 예를 들면, 문헌(참조: Fundamental Immunology, W. E. Paul, ed., Raven Press, N.Y. (1999))을 참조한다.
b. 다가 항체
한 양태에서, 본 발명의 부위-특이적 접합체는 1가 또는 다가(예를 들면, 2가, 3가 등)일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "결합가(valency)"는 항체와 회합되는 잠재적 표적 결합 부위의 수를 나타낸다. 각각의 표적 결합 부위는 하나의 표적 분자 또는 표적 분자의 특이적 위치 또는 좌위와 특이적으로 결합한다. 항체가 1가인 경우, 분자의 각 결합 부위는 단일 항원 위치 또는 에피토프에 특이적으로 결합할 것이다. 항체가 1 초과의 표적 결합 부위를 포함하는 경우(다가), 각 표적 결합 부위는 동일한 또는 상이한 분자와 특이적으로 결합할 수 있다(예를 들면, 상이한 리간드 또는 상이한 항원, 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프 또는 위치에 결합할 수 있다). 예를 들면, U.S.P.N. 2009/0130105를 참조한다. 각 경우에 적어도 하나의 결합 부위는 DLL3 이소형과 관련된 에피토프, 모티프 또는 도메인을 포함할 것이다.
한 양태에서, 조절물질은 문헌(참조: Millstein et al., 1983, Nature, 305:537-539)에 기재된 바와 같이, 2개의 쇄가 상이한 특이성을 갖는 이중특이적 항체이다. 다른 양태는 추가의 특이성을 갖는 항체, 예를 들면, 삼중특이적 항체를 포함한다. 다른 더 복잡하고 적합한 다중특이적 작제물 및 이의 제작 방법은 U.S.P.N. 2009/0155255, 뿐만 아니라 WO 94/04690; 문헌(참조: Suresh et al., 1986, Methods in Enzymology, 121:210); 및 WO96/27011에 기재된다.
상기 시사된 바와 같이, 다가 항체는 목적하는 표적 분자의 상이한 에피토프에 면역특이적으로 결합할 수 있거나 표적 분자 뿐만 아니라 이종 에피토프, 예를 들면, 이종 폴리펩타이드 또는 고체 지지 물질에 면역특이적으로 결합할 수 있다. 항-DLL3 항체의 바람직한 양태는 오직 2개의 항원과 결합하는 것이지만(즉, 이중특이적 항체), 추가의 특이성을 갖는 항체, 예를 들면, 삼중특이적 항체도 본 발명에 포함된다. 이중특이적 항체는 또한 가교결합 또는 "이종접합(heteroconjugate)" 항체를 포함한다. 예를 들면, 이종접합시 항체 중 하나는 아비딘에 커플링될 수 있고, 다른 항체는 비오틴에 커플링될 수 있다. 이러한 항체는, 예를 들면, 원치않는 세포로(U.S.P.N. 4,676,980) 그리고 HIV 감염의 치료를 위해(WO 91/00360, WO 92/200373 및 EP 03089) 면역계 세포를 표적화하는 것으로 제안되었다. 이종접합 항체는 임의의 간편한 가교결합 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 적합한 가교결합제는 당해 분야에 익히 공지되어 있으며, 다수의 가교결합 기술과 더불어 U.S. P.N. 4,676,980에 개시된다.
또 다른 양태에서, 원하는 결합 특이성(항체-항원 결합 부위)을 갖는 항체 가변 도메인은 당업자에게 익히 공지된 방법을 사용하여 면역글로불린 불변 도메인 서열, 예를 들면, 힌지, CH2 및/또는 CH3 부위 중 적어도 일부를 포함하는 면역글로불린 중쇄 불변 도메인에 융합된다.
c. Fc 부위 변형
유리 시스테인을 생성하는 것을 포함하는, 상기 기재된 개시된 부위-특이적 접합체의 가변 또는 결합 부위에 대한 다양한 변형, 치환, 첨가 또는 결실 이외에, 당업자는 본 발명의 선택된 양태가 또한 불변 부위(즉, Fc 부위)의 치환 또는 변형을 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 더 상세하게는, 본 발명의 DLL3 항체가 특히 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 바람직한 특성들을 갖는 화합물을 야기하는 하나 이상의 추가의 아미노산 잔기 치환, 돌연변이 및/또는 변형을 함유할 수 있음이 고려된다: 변경된 약동학, 증가된 혈청 반감기, 증가된 결합 친화도, 감소된 면역원성, 증가된 생산, Fc 수용체(FcR)로의 변경된 Fc 리간드 결합, 개선된 또는 감소된 "ADCC"(항체-의존성 세포 매개된 세포독성) 또는 "CDC"(보체-의존적 세포독성) 활성, 변경된 당화 및/또는 디설파이드 결합 및 변형된 결합 특이성. 이와 관련하여 이들 Fc 변이체는 개시된 조절물질의 유효한 항-신생물 특성을 향상시키는데 유리하게 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
이를 위해 본 발명의 특정 양태는 유리 시스테인을 생성하는데 필요한 것, 예를 들면, 향상된 또는 바람직한 Fc 효과기 기능을 갖는 화합물을 생성하기 위한 하나 이상의 아미노산 잔기의 첨가, 치환, 돌연변이 및/또는 변형을 넘어서 Fc 부위의 치환 또는 변형을 포함할 수 있다. 예를 들면, Fc 도메인과 Fc 수용체(예를 들면, FcγRI, FcγRIIA 및 B, FcγRIII 및 FcRn) 사이의 상호작용에 연루된 아미노산 잔기의 변화는 세포독성의 증가 및/또는 약동학의 변경, 예를 들면, 혈청 반감기의 증가를 야기할 수 있다(참조: Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4:25-34 (1994); 및 de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995), 이들 각각은 본원에 참고로 포함되어 있음).
선택된 양태에서, 생체내 반감기기 증가된 항체는 Fc 도메인 및 FcRn 수용체 사이의 상호작용에 연루된 것으로 확인된 아미노산 잔기를 변형(예를 들면, 치환, 결실 또는 첨가)하여 생성될 수 있다(예를 들면, 국제 공보 제WO 97/34631호; 제WO 04/029207호; U.S.P.N. 6,737,056 및 U.S.P.N. 2003/0190311 참조). 이러한 양태와 관련하여, Fc 변이체는 포유동물, 바람직하게는 사람에서 5일 초과, 10일 초과, 15일 초과, 바람직하게는 20일 초과, 25일 초과, 30일 초과, 35일 초과, 40일 초과, 45일 초과, 2개월 초과, 3개월 초과, 4개월 초과 또는 5개월 초과의 반감기를 제공할 수 있다. 증가된 반감기는 더 높은 혈청 역가를 초래하고 이에 따라 항체의 투여 빈도를 감소시키고/시키거나 투여되는 항체의 농도를 감소시킨다. 생체내에서 사람 FcRn으로의 결합 및 사람 FcRn 고친화도 결합 폴리펩타이드의 혈청 반감기는, 예를 들면, 트랜스제닉 마우스 또는 사람 FcRn을 발현시키는 형질전환된 사람 세포주에서, 또는 변이 Fc 부위를 갖는 폴리펩타이드가 투여되는 영장류에서 검정될 수 있다. WO 2000/42072는 FcRn에 대한 결합이 개선되거나 감소된 항체 변이체를 기재한다. 또한, 예를 들면, 문헌(참조: Shields et al. J. Biol. Chem. 9(2):6591-6604 (2001))을 참조한다.
다른 양태에서, Fc 변경은 ADCC 또는 CDC 활성을 향상시키거나 감소시킬 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, CDC는 보체의 존재 하에 표적 세포의 용해를 나타내고, ADCC는 특정 세포독성 세포(예를 들면, 자연 살세포, 중성구 및 대식세포)에 존재하는 FcR 위로 결합된 분비된 Ig가 이들 세포독성 효과기 세포를 항원-보유 표적 세포에 특이적으로 결합할 수 있게 하고 이어서 세포독소에 의해 표적 세포를 사멸시킬 수 있게 하는 세포독성 형태를 나타낸다. 본 발명의 맥락에서, 항체 변이체는 모(parent) 항체 또는 변형되지 않은 항체 또는 고유 서열 FcR을 포함하는 항체와 비교하여 결합이 향상되거나 감소된, "변경된" FcR 결합 친화도로 제공된다. 감소된 결합을 나타내는 이러한 변이체는 당해 분야에 익히 공지된 기술로 측정되는 경우, 거의 평가할 수 없거나 아예 평가할 수 없는 결합, 예를 들면, 고유 서열과 비교하여 FcR에 대해 0-20% 결합을 가질 수 있다. 다른 양태에서 상기 변이체는 고유 면역글로불린 Fc 도메인과 비교하여 향상된 결합을 나타낼 것이다. 이들 Fc 변이체 유형은 개시된 항체의 유효한 항-신생물 특성을 향상시키는데 유리하게 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 또 다른 양태에서, 이러한 변경은 증가된 결합 친화도, 감소된 면역원성, 증가된 생산, 변경된 당화 및/또는 디설파이드 결합(예를 들면, 접합 부위에 대한), 변형된 결합 특이성, 증가된 포식작용; 및/또는 세포 표면 수용체(예를 들면, B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절 등을 야기한다.
d. 변경된 당화
또 다른 양태는 하나 이상의 조작된 글리코폼, 즉, 변경된 당화 패턴 또는 (예를 들면, Fc 도메인에서) 단백질에 공유적으로 부착된 변경된 탄수화물 조성을 포함하는 DLL3 부위-특이적 항체를 포함한다(참조: Shields, R. L. et al. (2002) J. Biol . Chem . 277:26733-26740). 조작된 글리코폼은, 효과기 기능의 향상 또는 감소, 표적에 대한 조절물질의 친화도 증가 또는 조절물질의 생산 촉진을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 목적에 유용할 수 있다. 감소된 효과기 기능을 목적으로 하는 특정 양태에서, 분자는 무당화(aglycosylated) 형태를 나타내도록 조작될 수 있다. 하나 이상의 가변 영역 골격 당화 부위를 제거하여 그 부위에서 당화를 제거할 수 있는 치환이 익히 공지되어 있다(예를 들면, U.S.P.N. 5,714,350 및 6,350,861 참조). 역으로, 하나 이상의 추가의 당화 부위에서의 조작에 의해 향상된 효과기 기능 또는 개선된 결합이 Fc 함유 분자에 부여될 수 있다.
다른 양태는 변경된 당화 조성을 갖는 Fc 변이체, 예를 들면, 푸코실 잔기의 양이 감소된 하이포푸코실화된(hypofucosylated) 항체 또는 바이섹팅(bisecting) GlcNAc 구조가 증가된 항체를 포함한다. 이러한 변경된 당화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증가시키는 것으로 입증되었다. 조작된 글리코폼은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들면 조작된 또는 여러 가지 발현 균주를 사용하여, 하나 이상의 효소(예를 들면, N-아세틸글루코사미닐트랜스퍼라제 III(GnTI11))와의 공동-발현에 의해, 다양한 유기체 또는 다양한 유기체로부터의 세포주에서 Fc 부위를 포함하는 분자를 발현시켜 또는 Fc 부위를 포함하는 분자가 발현된 후 탄수화물(들)을 변형시켜 생성될 수 있다(예를 들면, WO 2012/117002 참조).
e. 추가적 조작
부위-특이적 항체 또는 접합체는 생성 동안 또는 생성 후, 예를 들면, 당화, 아세틸화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호/차단 그룹에 의한 유도체화, 단백질분해 절단, 항체 분자 또는 다른 세포 리간드로의 결합 등에 의해 상이하게 변형될 수 있다. 다수의 화학적 변형 중 어느 것은 브롬화시안, 트립신, 키모트립신, 파파인, V8 프로테아제, NaBH4, 아세틸화, 포르밀화, 산화, 환원, 투니카마이신의 존재 하의 대사적 합성 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다.
본 발명에 의해 또한 포함되는 다양한 번역후 변형은, 예를 들면, N-연결된 또는 O-연결된 탄수화물 쇄, N-말단 또는 C-말단의 조작, 아미노산 주쇄로 화학적 부분의 부착, N-연결된 또는 O-연결된 탄수화물 쇄의 화학적 변형 및 원핵 숙주 세포 발현의 결과로서 N-말단 메티오닌 잔기의 첨가 또는 결실을 포함한다. 게다가, 조절물질은 또한 조절물질의 검출 및 단리를 가능하게 하기 위해 검출가능한 표지, 예를 들면, 효소, 형광, 방사성동위원소 또는 친화성 표지로 변형될 수 있다.
6. 부위-특이적 항체 특성
어떻게 수득되든 또는 상기 언급된 형태들 중 어떤 것이 부위-특이적 접합체를 일으키든, 개시된 항체의 다양한 양태들은 특정 특성들을 나타낼 수 있다. 선택된 양태에서, 항체-생성 세포(예를 들면, 하이브리도마 또는 이스트 콜로니)를 선별하고, 클로닝하고 추가로, 예를 들면, 로부스트(robust) 성장, 높은 항체 생산 및, 하기 더 상세히 논의된 바람직한 부위-특이적 항체 특성을 포함하는 유리한 특성에 대해 스크리닝할 수 있다. 다른 경우에, 항체의 특성은 특정 항원(예를 들면, 특이적 DLL3 이소형) 또는 동물 접종을 위한 표적 항원의 면역반응성 단편의 선택에 의해 부여되거나 영향을 받을 수 있다. 또 다른 양태에서, 선택된 항체를 상기 기재된 바와 같이 조작하여 면역화학적 특성, 예를 들면 친화도 또는 약동학을 향상시키거나 개선시킬 수 있다.
a. 중화 항체
특정 양태에서, 상기 접합체는 "중화" 항체 또는 이의 유도체 또는 단편을 포함할 것이다. 즉, 본 발명은 특이적 도메인, 모티프 또는 에피토프와 결합하고 DLL3의 생물학적 활성을 차단, 감소 또는 억제할 수 있는 항체 분자를 포함할 수 있다. 더 일반적으로, 용어 "중화 항체"는 표적 분자 또는 리간드에 결합하거나 표적 분자 또는 리간드와 상호작용하는 항체를 나타내고, 표적 분자의 결합 파트너, 예를 들면, 수용체 또는 기질로의 결합 또는 회합을 방지하여 다른 분자들의 상호작용으로부터 초래될 생물학적 반응을 방해하는 항체를 나타낸다.
당해 분야에 공지된 경쟁적 결합 검정이 항체 또는 이의 면역학적 기능 단편 또는 유도체의 결합 및 특이성을 평가하는데 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명과 관련하여, 항체 또는 단편은, 노치 수용체 활성에 의해 또는 시험관내 경쟁적 결합 검정에서 측정되는 바와 같이 과량의 항체가 DLL3에 결합된 결합 파트너의 양을 적어도 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 그 이상 감소시키는 경우 DLL3의 결합 파트너 또는 기질로의 결합을 억제하거나 감소시키는 것으로 간주될 것이다. 예를 들면, DLL3에 대한 항체의 경우에, 중화 항체 또는 길항제는 바람직하게는 노치 수용체 활성을 적어도 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 99% 또는 그 이상 변경시킬 것이다. 이러한 변형된 활성은 당해 분야에 인식된 기술을 사용하여 직접 측정될 수 있거나 변경된 활성이 다운스트림(downstream)(예를 들면, 종양발생, 세포 생존 또는 노치 반응 유전자의 활성화 또는 억제)에 미치는 영향에 의해 측정될 수 있음이 이해될 것이다. 바람직하게는, DLL3 활성을 중화시키는 항체의 능력은 노치 수용체에 대한 DLL3 결합 억제에 의해 또는 노치 시그널링의 DLL3 매개된 억제를 완화시키는 이의 능력을 평가함으로써 평가된다.
b. 내재화 항체
발현된 DLL3 단백질의 상당 부분이 여전히 종양형성 세포 표면과 회합하여 개시된 부위-특이적 접합체의 국소화 및 내재화를 가능하게 한다는 증거가 있다. 바람직한 양태에서, 이러한 조절물질은 내재화시 세포를 사멸시키는 조작된 유리 시스테인 부위(들)를 통해 하나 이상의 PBD들에 회합되거나 접합될 것이다. 특히 바람직한 양태에서, 부위-특이적 접합체는 내재화 ADC를 포함할 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "내재화하는" 조절물질은 회합된 항원 또는 수용체에 결합할 때 세포에 의해 (임의의 페이로드와 함께) 흡수되는 물질이다. 이해되는 바와 같이, 내재화 항체는 선택된 양태에서, 항체 단편 및 이의 유도체뿐만 아니라 대략 2의 DAR을 포함하는 항체 접합체를 포함할 수 있다다. 내재화는 시험관내 또는 생체내에서 발생할 수 있다. 치료적 용도를 위해, 내재화는 바람직하게는 이를 필요로 하는 대상체의 생체내에서 발생할 것이다. 내재화된 부위-특이적 항체 접합체의 수는 항원-발현 세포, 특히 항원-발현 암 줄기세포를 사멸시키기에 충분하거나 적당할 수 있다. 일부 경우에, 전체적으로 페이로드 또는 부위-특이적 항체 접합체의 효능에 따라, 단일 조작된 항체 분자의 세포 내로의 흡수는 항체가 결합하는 표적 세포를 사멸시키는데 충분하다. 예를 들면, 특정 PBD들은 대단히 강력해서, 항체에 접합된 독소의 몇몇 분자들의 내재화가 종양 세포를 사멸시키기에 충분하다. 포유동물 세포에 결합할 때 항체가 내재화하는지의 여부는 하기 실시예에 기재된 것을 포함하는 당해 분야에 인식된 다양한 검정에 의해 결정될 수 있다. 항체가 세포로 내재화하는지의 여부를 결정하는 방법은 또한 U.S.P.N. 7,619,068에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
c. 고갈 항체(depleting antibody)
다른 양태에서, 부위-특이적 접합체는 고갈 항체 또는 이의 유도체 또는 단편을 포함할 것이다. 용어 "고갈" 항체는 바람직하게는 세포 표면 위에 또는 세포 표면 근처에 있는 항원에 결합하거나 이와 회합하여 (예를 들면, CDC, ADCC에 의해 또는 세포독성제의 도입에 의해) 세포의 사멸 또는 제거를 유도, 촉진 또는 유발하는 항체를 나타낸다. 바람직한 양태에서, 선별된 고갈 항체는 PBD에 회합 또는 접합될 것이다.
바람직하게는 고갈 항체는 한정된 세포군에서 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99%의 DLL3 발현 세포를 제거하거나, 무력화시키거나, 폐지시키거나 사멸시킬 수 있을 것이다. 일부 양태에서 상기 세포군은 강화된, 절개된, 정제된 또는 단리된 종양 지속 세포들을 포함할 수 있다. 다른 양태에서 상기 세포군은 암 줄기 세포를 포함하는 불균일 종양 추출물 또는 전체 종양 샘플을 포함할 수 있다. 당업자는 표준 생화학적 기술이 본원의 교시에 따라서 종양형성 세포 또는 종양 지속 세포의 고갈을 모니터링하고 정량하는데 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
d. 비닝 (Binning) 및 에피토프 맵핑 (mapping)
개시된 항-DLL3 부위-특이적 항체 접합체가 선별된 표적 또는 이의 단편에 의해 주어진 별개의 에피토프 또는 면역원 결정인자와 회합하거나 이에 결합할 것임이 추가로 이해될 것이다. 특정 양태에서, 에피토프 또는 면역원 결정인자는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 그룹 또는 설포닐 그룹과 같은 분자들의 화학적 활성 표면 그룹핑을 포함하며, 특정 양태에서, 특정 3차원 구조적 특성들 및/또는 특정 전하 특성들을 가질 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "에피토프"는 면역글로불린 또는 T-세포 수용체와 특이적으로 결합하거나, 그렇지 않으면 분자와 상호작용할 수 있는 임의의 단백질 결정인자를 포함한다. 특정 양태에서, 항체는 단백질 및/또는 거대분자의 복합 혼합물에서 이의 표적 항원을 우선적으로 인지할 때, 항원과 특이적으로 결합(또는 면역특이적으로 결합 또는 반응)하는 것으로 언급된다. 바람직한 양태에서, 항체는 평형 해리 상수(KD)가 10-6M 이하 또는 10-7M 이하일 때, 더 바람직하게는 평형 해리 상수가 10-8M 이하일 때, 보다 더 바람직하게는 상기 해리 상수가 10-9M 이하일 때 항원과 특이적으로 결합한다고 언급된다.
보다 직접적으로, 용어 "에피토프"는 일반적인 생화학적 의미로 사용되며, 특정 항체 조절물질에 의해 인지되고, 특이적으로 결합될 수 있는 표적 항원의 일부를 나타낸다. 항원이 DLL3과 같은 폴리펩타이드일 때, 에피토프는 단백질의 삼차 폴딩에 의해 병치된 비인접 아미노산 및 인접 아미노산 둘 다로부터 일반적으로 형성될 수 있다("입체구조적 에피토프"). 상기 입체구조적 에피토프에서, 상호작용의 지점은 서로로부터 선형으로 분리된 단백질 상의 아미노산 잔기들을 가로질러 발생한다. (때로는 "선형" 또는 "연속적" 에피토프라고도 지칭되는) 인접한 아미노산들로부터 형성된 에피토프들은 통상적으로 단백질 변성시에 보유되는 반면, 삼차 폴딩에 의해 형성된 에피토프들은 단백질 변성시에 통상적으로 소실된다. 어느 경우에나, 항체 에피토프는 통상적으로 독특한 공간 구조 내에 적어도 3개, 더 통상적으로는 적어도 5개 또는 8 내지 10개의 아미노산들을 포함한다.
이러한 측면에서, 특정 양태들에서, 에피토프가 DLL3 단백질(예를 들면, 이소형 1의 아미노산 1-618)의 하나 이상의 부위들, 도메인들 또는 모티프들과 회합하거나, 또는 이에 소재할 수 있음을 이해할 것이다. 본원에 더 상세히 논의된 바와 같이, DLL3 단백질의 세포외 영역은 6개의 EGF-유사 도메인 및 DSL 도메인을 포함하는 일련의 일반적으로 인지된 도메인들을 포함한다. 본원 개시의 목적을 위해, 용어 "도메인"은 일반적으로 허용된 의미에 따라서 사용될 것이며, 특유의 2차 구조 내용물을 나타내는 단백질내 식별가능한 또는 한정가능한 보존된 구조적 실체를 나타내는 것으로 고려될 것이다. 다수의 경우, 일반적인 기능을 갖는 상동 도메인들은 일반적으로 서열 유사성을 나타내며, 여러 이종 단백질들에서 발견될 것이다(예를 들면, EGF-유사 도메인들은 보고에 따르면 적어도 471개의 상이한 단백질들에서 발견된다). 이와 유사하게, 당해 분야에 인식된 용어 "모티프"는 이의 일반적인 의미에 따라 사용될 것이며, 일반적으로 10 내지 20개의 인접 아미노산 잔기들인 단백질의 짧은 보존된 영역을 나타낼 것이다. 전체적으로 논의된 바와 같이, 선택된 양태들은 DLL3의 특정 영역, 도메인 또는 모티프들 내의 에피토프와 회합 또는 이에 결합하는 부위-특이적 항체를 포함한다.
PCT/US14/17810에 더 상세히 논의된 바와 같이, 예시적 부위-특이적 항체 접합체에 의해 결합된 사람 DLL3의 특히 바람직한 에피토프는 바로 아래 표 3에 기재된다.
Figure pct00003
어느 경우에나 항원 상의 목적하는 에피토프가 결정되면, 예를 들면, 본 발명에 기재된 기술들을 사용하여 에피토프를 포함하는 펩타이드에 의해 면역화함으로써, 에피토프에 대한 항체를 생성시킬 수 있다. 대안적으로, 발견 과정 중에, 항체들의 생성 및 특성화에 의해 특정 도메인 또는 모티프 내에 위치한 바람직한 에피토프들에 대한 정보를 밝힐 수 있다. 이 정보로부터, 동일한 에피토프로의 결합에 대해 항체들을 경쟁적으로 스크리닝할 수 있다. 이를 달성하기 위한 접근법은 서로 경쟁적으로 결합하는 항체들, 즉 항원으로의 결합을 위해 경쟁하는 항체들을 밝혀내기 위한 경쟁 연구를 수행하는 것이다. 교차-경쟁에 근거하여 항체들을 비닝하기 위한 고속대량(high throughput) 방법은 WO 03/48731에 기재되어 있다. 이스트 상의 항원 단편 발현 또는 항체 경쟁을 포함하는 도메인 수준 또는 에피토프 맵핑 또는 비닝의 다른 방법들은 당해 분야에 익히 공지되어 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "비닝"은 항원 결합 특성 및 경쟁에 기초하여 항체들을 그룹화 또는 분류하는데 사용된 방법을 나타낸다. 상기 기술들이 본 발명의 조절물질들을 한정하고 범주화하는데 유용한 반면, 빈들(bins)은 에피토프들과 항상 직접 관련되어 있지 않으며, 에피토프 결합의 이러한 초기 결정은 본원에 기재된 다른 분야에 인식된 방법론에 의해 추가로 개선 및 확인될 수 있다. 그러나, 본원에 논의된 바와 같이 각 빈들에 대한 항체 조절물질들의 경험적 할당은 개시된 조절물질들의 치료적 잠재력을 나타낼 수 있는 정보를 제공한다.
보다 구체적으로는, 당해 분야에 공지되고, 본원의 실시예에 기재된 방법을 사용함으로써, 선별된 기준 항체 (또는 이의 단편)가 동일한 에피토프에 결합하는지 또는 2차 시험 항체(즉, 동일한 빈에 있음)와 결합에 대해 교차 경쟁하는지의 여부를 결정할 수 있다. 한 양태에서, 기준 항체 조절물질을 포화 조건하에 DLL3 항원과 회합시킨 후 표준 면역화학 기술을 사용하여 DLL3에 결합하는 2차 또는 시험 항체 조절물질의 능력을 결정한다. 시험 항체가 실질적으로 기준 항-DLL3 항체와 동시에 DLL3에 결합할 수 있다면, 이때 2차 또는 시험 항체는 1차 또는 기준 항체와 상이한 에피토프에 결합한다. 그러나, 시험 항체가 실질적으로 DLL3과 동시에 결합할 수 없다면, 이때 시험 항체는 동일한 에피토프, 중첩된 에피토프, 또는 1차 항체에 의해 결합된 에피토프에 (적어도 입체구조적으로) 매우 가까운 에피토프에 결합한다. 즉, 시험 항체는 항원 결합에 대해 경쟁하며, 기준 항체로서 동일한 빈에 있다.
용어 "경쟁하다" 또는 "경쟁 항체"는, 개시된 항체의 맥락에서 사용되는 경우, 시험 항체 또는 시험중인 면역기능 단편이 일반적인 항원에 대한 기준 항체의 특이적 결합을 방해 또는 억제하는 검정에 의해 결정된, 항체들 사이의 경쟁을 의미한다. 통상적으로, 이러한 검정은 비표지된 시험 면역글로불린 및 표지된 기준 면역글로불린 중 하나를 갖는 고체 표면 또는 세포에 결합된 정제된 항원(예를 들면, DLL3 또는 이의 도메인 또는 단편)의 사용을 수반한다. 경쟁적 억제는 시험 면역글로불린의 존재 하에 고체 표면 또는 세포에 결합된 표지의 양을 결정함으로써 측정된다. 통상적으로, 시험 면역글로불린은 과량으로 존재하고/하거나 우선 결합될 수 있다. 경쟁 검정에 의해 확인된 항체(경쟁 항체)는 발생할 입체 장해를 위해 기준 항체에 의해 결합되는 에피토프에 충분히 근접한 인접 에피토프에 결합하는 기준 항체 및 항체들과 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 포함한다. 경쟁적 결합을 측정하기 위한 방법과 관련된 추가의 상세한 설명들은 본원의 실시예에 제공된다. 통상적으로, 경쟁 항체가 과량으로 존재하는 경우, 일반적인 항원에 대한 기준 항체의 특이적 결합을 적어도 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75% 억제할 것이다. 일부 경우에, 결합은 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 97% 이상 억제된다.
역으로, 기준 항체가 결합되는 경우, 바람직하게는 이후에 첨가된 시험 항체(즉, DLL3 조절물질)의 결합을 적어도 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70% 또는 75% 억제할 것이다. 일부 경우에, 시험 항체의 결합은 적어도 80%, 85%, 90%, 95% 또는 97% 이상 억제된다.
본 발명과 관련하여, 그리고 항-DLL3 항체 빈에 관해 본원에 포함되어 있는 PCT/US14/17810에 기재된 바와 같이, DLL3의 세포외 도메인은 본원에서 "빈 A" 내지 "빈 I"라고 불리는 경쟁적 결합에 의해 적어도 9개의 빈들을 한정하는 것으로 (표면 플라즈몬 공명 또는 바이오-층 간섭법을 통해) 결정되었다. 조절물질 비닝 기술에 의해 제공되는 해결책이 주어진다면, 이들 9개의 빈들은 DLL3 단백질의 세포외 영역에 존재하는 대다수의 빈들을 포함하는 것으로 여겨진다.
이런 측면에서, 그리고 당해 분야에 공지된 바와 같이, 목적하는 비닝 또는 경쟁적 결합 데이터는 고체상 직접 또는 간접 방사면역분석법(RIA), 고체상 직접 또는 간접 효소 면역분석법(EIA 또는 ELISA), 샌드위치 경쟁 분석법, 비아코어(Biacore™) 2000 시스템(즉, 표면 플라즈몬 공명-GE 헬스케어(GE Healthcare)), 포르테바이오(ForteBio®) 분석기(즉, 바이오-층 간섭법-포르테바이오, 인코포레이티드(ForteBio, Inc.)) 또는 유동 세포측정방법을 사용하여 수득될 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어 "표면 플라즈몬 공명"은 바이오센서 매트릭스 내에서 단백질 농도의 변화를 검출함으로써, 실시간 특이적 상호작용을 분석할 수 있는 광학 현상을 나타낸다. 용어 "바이오-층 간섭법"은 바이오센서 팁 상에 고정된 단백질 층 및 내부 참조 층의 두 층들로부터 반사된 백색 광의 간섭 패턴을 분석하는 광학적 분석 기술을 나타낸다. 바이오센서 팁에 결합된 분자의 수의 임의의 변화는 실시간 측정될 수 있는 간섭 패턴의 이동을 야기한다. 특히 바람직한 양태에서, 분석(표면 플라즈몬 공명이든, 바이오-층 간섭법이든 또는 유동 세포측정법이든)은 당해 분야에 공지된 바와 같이 비아코어 또는 포르테바이오 기기 또는 유동 세포측정기(예를 들면, FACSAria II)를 사용하여 수행된다.
개시된 DLL3 항체 조절물질과 회합하거나 이에 결합하는 에피토프를 추가로 특성화하기 위해, 도메인-수준 에피토프 맵핑을 코크런(Cochran) 등(참조: J Immunol Methods. 287 (1-2):147-158 (2004), 이는 본원에 참조로 포함됨)에 의해 기재된 프로토콜의 변형을 사용하여 수행될 수 있다. 간단히, 특정 아미노산 서열들을 포함하는 DLL3의 각 도메인들은 이스트 표면상에서 발현되었으며, 유동 세포측정법을 통해 각 DLL3 항체에 의한 결합을 측정했다.
다른 적합한 에피토프 맵핑 기술들은 알라닌 스캐닝 돌연변이, 펩타이드 블롯(참조: Reineke (2004) Methods Mol Biol 248:443-63)(이의 전문이 참조로 본원에 구체적으로 포함됨), 또는 펩타이드 절단 분석법을 포함한다. 또한, 에피토프 적출, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법들이 사용될 수 있다(참조: Tomer (2000) Protein Science 9: 487-496)(이의 전문이 참조로 본원에 구체적으로 포함됨). 다른 양태에서, 항원 구조-기반 항체 프로파일링(ASAP)이라고도 알려져 있는 변형-보조 프로파일링(MAP)은, 화학적으로 또는 효소적으로 변형된 항원 표면들에 대한 각 항체의 결합 프로파일의 유사성에 따라 동일한 항원에 대해 유도되는 다수의 단클론성 항체들(mAbs)을 범주화하는 방법을 제공한다(U.S.P.N. 2004/0101920, 이의 전문이 참조로 본원에 구체적으로 포함됨). 각 카테고리는 또 다른 카테고리로 나타낸 에피토프와 뚜렷하게 상이하거나, 또는 부분적으로 중첩된 독특한 에피토프를 반영할 수 있다. 이 기술은 유전적으로 동일한 항체들을 급속하게 여과시켜서, 특성화가 유전적으로 구별되는 항체들에 대해 집중될 수 있게 한다. MAP가 본 발명의 hDLL3 항체 조절물질을 상이한 에피토프와 결합하는 항체의 그룹으로 분류하는데 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
고정된 항원의 구조를 변경시키는데 유용한 제제는 단백질분해 효소(예를 들면, 트립신, 엔도프로테이나제 Glu-C, 엔도프로테이나제 Asp-N, 키모트립신 등)와 같은 효소를 포함한다. 고정된 항원의 구조를 변경시키는데 유용한 제제는 또한 화학작용제, 예를 들면 석신이미딜 에스테르 및 이의 유도체, 1차 아민-함유 화합물, 하이드라진 및 카보하이드라진, 유리 아미노산 등일 수 있다.
항원 단백질은 바이오센서 칩 표면 또는 폴리스티렌 비드 상에서 고정될 수 있다. 후자는 예를 들면, 멀티플렉스 루미넥스(LUMINEX™) 검출 검정(루미넥스 코포레이션(Luminex Corp.))과 같은 검정으로 처리될 수 있다. 멀티플렉스 분석이 100개 이하의 상이한 종류의 비드에 의해 취급되는 루미넥스의 용량으로 인해, 루미넥스는 다양하게 변형된 거의 무제한의 항원 표면을 제공하여, 바이오센서 검정 동안 항체 에피토프 프로파일링에서 개선된 분해능을 야기한다.
e. 결합 친화도
에피토프 특이성 이외에, 개시된 부위-특이적 항체는 예를 들면, 결합 친화도와 같은 물리적 특성들을 사용하여 특성화될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명은 하나 이상의 DLL3 이소형, 또는 범-항체(pan-antibody)의 경우, 하나 초과의 DLL 패밀리 구성원에 대해 높은 결합 친화도를 갖는 항체의 사용을 추가로 포함한다. 본원에 사용된 용어 IgG 항체에 대한 "높은 친화도"는 표적 항원에 대해 10-8 　M 이하, 더 바람직하게는 10-9 　M 이하, 더욱 더 바람직하게는 10-10 　M 이하의 KD를 갖는 항체를 나타낸다. 그러나, "높은 친화도" 결합은 다른 항체 이소형들에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, IgM 이소형에 대한 "높은 친화도" 결합은 10-7 　M 이하, 더 바람직하게는 10-8 　M 이하, 더욱 더 바람직하게는 10-9 　M 이하의 KD를 갖는 항체를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "KD"는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 상수를 나타내는 것으로 의도된다. 본 발명의 항체는 해리 상수 KD(koff/kon)가 10-7M 이하일 때 이의 표적 항원과 면역특이적으로 결합한다고 언급된다. 항체는 KD가 5x10-9M 이하일 때 항원과 높은 친화도로, 그리고 KD가 5x10-10M 이하일 때 매우 높은 친화도로 특이적으로 결합한다. 본 발명의 한 양태에서, 항체는 10-9M 이하의 KD 및 약 1x10-4/초의 오프-속도(off-rate)를 갖는다. 본 발명의 한 양태에서, 오프-속도는 1x10-5/초 미만이다. 본 발명의 다른 양태에서, 항체는 약 10-7M 내지 10-10M의 KD를 갖는 DLL3에 결합할 것이며, 또 다른 양태에서, 항체는 2x10-10M 이하의 KD를 갖는 DLL3에 결합할 것이다. 본 발명의 또 다른 선택된 양태는 10-2M 미만, 5x10-2M 미만, 10-3M 미만, 5x10-3M 미만, 10-4M 미만, 5x10-4M 미만, 10-5M 미만, 5x10-5M 미만, 10-6M 미만, 5x10-6M 미만, 10-7M 미만, 5x10-7M 미만, 10-8M 미만, 5x10-8M 미만, 10-9M 미만, 5x10-9M 미만, 10-10M 미만, 5x10-10M 미만, 10-11M 미만, 5x10-11M 미만, 10-12M 미만, 5x10-12M 미만, 10-13M 미만, 5x10-13M 미만, 10-14M 미만, 5x10-14M 미만, 10-15M 미만 또는 5x10-15M 미만의 해리 상수 또는 KD(koff/kon)를 갖는 항체를 포함한다.
특정 양태에서, DLL3에 면역특이적으로 결합하는 본 발명의 항체는 적어도 105M-1s-1, 적어도 2x105M-1s-1, 적어도 5x105M-1s-1, 적어도 106M-1s-1, 적어도 5x106M-1s-1, 적어도 107M-1s-1, 적어도 5x107M-1s-1 또는 적어도 108M-1s-1의 k on (또는 k a ) 속도 (DLL3 (Ab) + 항원 (Ag)k on←Ab-Ag) 또는 해리 속도 상수를 갖는다.
또 다른 양태에서, DLL3에 면역특이적으로 결합하는 본 발명의 항체는 10-1s-1 미만, 5x10-1s-1 미만, 10-2s-1 미만, 5x10-2s-1 미만, 10-3s-1 미만, 5x10-3s-1 미만, 10-4s-1 미만, 5x10-4s-1 미만, 10-5s-1 미만, 5x10-5s-1 미만, 10-6s-1 미만, 5x10-6s-1 미만, 10-7s-1 미만, 5x10-7s-1 미만, 10-8s-1 미만, 5x10-8s-1 미만, 10-9s-1 미만, 5x10-9s-1 미만 또는 10-10s-1 미만의 k off (또는 k d ) 속도 (DLL3 (Ab) + 항원 (Ag)k off←Ab-Ag) 또는 해리 속도 상수를 갖는다.
본 발명의 선택된 양태에서, 항-DLL3 항체는 적어도 102M-1, 적어도 5x102M-1, 적어도 103M-1, 적어도 5x103M-1, 적어도 104M-1, 적어도 5x104M-1, 적어도 105M-1, 적어도 5x105M-1, 적어도 106M-1, 적어도 5x106M-1, 적어도 107M-1, 적어도 5x107M-1, 적어도 108M-1, 적어도 5x108M-1, 적어도 109M-1, 적어도 5x109M-1, 적어도 1010M-1, 적어도 5x1010M-1, 적어도 1011M-1, 적어도 5x1011M-1, 적어도 1012M-1, 적어도 5x1012M-1, 적어도 1013M-1, 적어도 5x1013M-1, 적어도 1014M-1, 적어도 5x1014M-1, 적어도 1015M-1 또는 적어도 5x1015M-1의 Ka(kon/koff) 또는 친화도 상수를 가질 것이다.
상기 언급된 조절물질 특성 이외에, 본 발명의 항체는 예를 들면, 열 안정성(즉, 용융 온도; Tm) 및 등전점을 포함하는 추가의 물리적 특성을 사용하여 추가로 특성화될 수 있다(참조: Bjellqvist et al., 1993, Electrophoresis 14:1023; Vermeer et al., 2000, Biophys. J. 78:394-404; Vermeer et al., 2000, Biophys. J. 79: 2150-2154, 이들 각각은 본원에 참조로 포함됨).
IV. 부위-특이적 항체 약물 접합체
본 발명의 부위-특이적 항-DLL3 접합체가 하나 이상의 PBD 약물 페이로드(들)에 비결합 시스테인을 통해 공유 결합된(바람직하게는 링커 부분을 통해) 부위-특이적 항-DLL3 항체를 포함함을 이해할 것이다. 본원에 논의된 바와 같이, 본 발명의 부위-특이적 항-DLL3 접합체는 표적 위치(예를 들면, 종양형성 세포)에서 세포독성 PBD를 제공하는데 사용될 수 있다. 이는 약물 페이로드의 방출 및 활성화 전에 결합된 약물 페이로드를 표적 부위에 비교적 비반응성, 무독성 상태로 유도하는 개시된 부위-특이적 ADC에 의해 유리하게 달성된다. 본원에 논의된 바와 같이 독성 페이로드의 이러한 표적화된 방출은 하나 이상의 유리 시스테인을 통한 페이로드의 안정한 부위-특이적 접합, 및 과-접합된(over-conjugated) 독성 종들을 최소화하는 ADC 제제의 비교적 균질한 조성에 의해 크게 달성된다. 종양 부위에 전달될 때 PBD 페이로드를 다량으로 방출하도록 고안된 약물 링커와 커플링된 본 발명의 접합체는 바람직하지 않은 비-특이적 독성을 실질적으로 감소시킬 수 있다. 이는 유리하게는 비-표적 세포 및 조직의 노출을 최소화하여 통상적인 약물 접합체와 비교하여 향상된 치료 지수를 제공하면서 종양 부위에서 비교적 높은 수준의 활성 PBD 세포독소를 제공한다.
더 구체적으로, 본 발명의 개시된 부위-특이적 항체가 생성되고/되거나 본원의 교시에 따라서 제작 및 선별되면, 상기 항체는 하기 기재된 바와 같이 하나 이상의 PBD와 결합되거나 이에 융합되거나 이에 접합되거나 그렇지 않으면 이와 회합될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "접합체" 또는 "부위-특이적 접합체" 또는 "항체 접합체"는 광범위하게 사용되며 회합 방법과 상관없이 비결합 시스테인을 통해 개시된 부위-특이적 항체와 회합하는 임의의 PBD를 의미하는 것으로 고려될 것이다. 더욱이, 상기 지시된 선별된 접합체는 조작된 항체와 회합하거나 이에 결합될 수 있으며 적어도 부분적으로 접합을 수행하는데 사용된 방법 및 유리 시스테인의 수에 따라 다양한 화학양론적 몰비를 나타낼 수 있다.
이와 관련하여, 달리 맥락에 의해 지시되지 않는 한, 본 발명의 부위-특이적 항-DLL3 접합체는 하기 식의 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 표시될 수 있음이 이해될 것이다:
Ab-[L-D]n
여기서
a) Ab는 하나 이상의 비결합 시스테인을 포함하는 DLL3 항체를 포함하고;
b) L은 임의의 링커를 포함하고;
c) D는 PBD를 포함하고;
d) n은 약 1 내지 약 8의 정수이다.
당업자는 상기 언급된 식에 따르는 부위-특이적 접합체가 다수의 상이한 링커 또는 PBD를 사용하여 제작될 수 있으며, 제작 또는 연결 방법은 성분들의 선택에 따라 달라질 것임을 이해할 것이다. 이와 같이, 부위-특이적 항체의 반응성 시스테인(들) 상의 티올과 반응하는 임의의 PBD 또는 PBD-링커 화합물은 본원의 교시에 적합하다. 유사하게, 선별된 PBD의 DLL3 항체로의 부위-특이적 접합을 가능하게 하는 임의의 반응 조건도 본 발명의 범위 내에 있다. 전술한 내용에도 불구하고, 본 발명의 특히 바람직한 양태는 본원에 기재되고 하기 실시예에 기재된 바와 같이 안정화제를 약한 환원제와 함께 사용하는 PBD 또는 PBD-링커의 선별적 접합을 포함한다. 이러한 반응 조건은 더 적은 비-특이적 접합 및 오염물질을 갖고 이에 상응하여 더 적은 독성을 갖는 더 균질한 제제를 제공하는 경향이 있다.
상기 식에 따르는 특히 바람직한 부위-특이적 ADC는 하기를 포함한다:
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
여기서, Ab는 하나 이상의 유리 시스테인을 포함하는 DLL3 항체를 포함하고 n은 1 내지 20의 정수이다.
본원에 사용된 용어 "부위-특이적 접합체" 또는 "항체 접합체" 또는 "DLL3 접합체" 또는 "부위-특이적 ADC"는 문맥에 의해 달리 지시되지 않는 한 상호교환적으로 사용될 수 있으며 ADC 1, ADC 2, ADC 3, ADC 4 또는 ADC 5 중 어느 것을 포함하는 것으로 고려될 수 있다. 당해 분야에 인식된 기술과 더불어, 본원에 개시된 신규한 반응 조건은 선별된 부위-특이적 항체 및 PBD-링커를 접합시켜 목적하는 부위-특이적 ADC를 제공하는데 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 이와 관련하여 바람직한 선택적 환원 기술은 하기 실시예 6 내지 8에 기재된다. 더욱이, 특정 부위-특이적 항체 작제물과 함께 본원에 기재된 선택적 환원 기술을 사용함으로써 비교적 낮은 비-특이적 접합과 함께 엄격히 한정된 화학양론적 DAR 값 및 페이로드 위치 결정을 나타내는 고도로 균질한 ADC 제제가 제공될 수 있다.
1. 피롤로벤조디아제핀
본 명세서 전체에 걸쳐 지시된 바와 같이 본 발명의 양태들은 세포독성제로서 피롤로벤조디아제핀(PBD)을 포함하는 부위-특이적 접합된 항-DLL3 항체에 관한 것이다. PBD는 작은 홈(minor groove)에서 DNA에 공유 결합하고 핵산 합성을 억제함으로써 항종양 활성을 발휘하는 알킬화제임이 이해될 것이다. 이러한 측면에서 PBD는 최소 골수 억제를 나타내면서 강력한 항종양 특성을 갖는 것으로 나타났다. 본 발명에 적합한 PBD는 몇 가지 유형의 링커(예를 들면, 유리 설프하이드릴을 갖는 말레이미도 부분을 포함하는 폡티딜 링커) 중 어느 하나를 사용하여 DLL3 조절물질에 연결될 수 있으며 특정 양태에서 형태상 이량체이다(즉, PBD 이량체). PBD는 하기의 일반적인 구조를 갖는다:
Figure pct00009
상기 구조를 갖는 PBD는 이의 방향족 A 환들 및 피롤로 C 환들 둘 모두에서 치환체들의 수, 유형 및 위치가 상이하고 C 환의 포화도가 상이하다. B-환에는, DNA의 알킬화를 초래하는 친전자성 중심인 N10-C11 위치에서 이민(N=C), 카비놀라민(NH-CH(OH)) 또는 카비놀라민 메틸 에테르(NH-CH(OMe)) 중 하나가 있다. 모든 공지된 천연 생성물은 C 환으로부터 A 환 쪽으로 바라봤을 때 우회선 트위스트(right-handed twist)를 제공하는 키랄 C11a 위치에서 (S)-입체배치를 갖는다. 이것은 상기 생성물이 B-형태 DNA의 작은 홈과 함께 이소헬리시티(isohelicity)를 위해 적절한 3차원 형상을 갖게 한다(참조: Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verlag, New York, pp. 3-11 (1975); Hurley and Needham-VanDevanter, Acc . Chem . Res., 19, 230-237 (1986)). 작은 홈에서 부가물(adduct)을 형성하는 능력은 상기 생성물이 DNA 프로세싱을 방해할 수 있게 하고 따라서 이는 세포독성제로서 사용된다. 상기 언급된 바와 같이, PBD는 이의 효능을 증가시키기 위해 종종 본원에 기재된 바와 같이 부위-특이적 항-DLL3 항체에 접합될 수 있는 이량체 형태로 사용된다. 개시된 부위-특이적 항체에 접합될 수 있는 적합한 PBD(및 임의의 링커)는 예를 들면, U.S.P.N. 6,362,331, 7,049,311, 7,189,710, 7,429,658, 7,407,951, 7,741,319, 7,557,099, 8,034,808, 8,163,736 U.S.P.N. 2011/0256157 및 PCT 출원 WO2011/130613, WO2011/128650, WO2011/130616 및 WO2014/057074에 기재되어 있으며, 이들 각각은 개시된 PBD들에 관하여 본원에 참조로 포함된다.
특히 바람직한 양태에서 개시된 조절물질에 접합될 수 있는 적합한 PBD는 U.S.P.N. 2011/0256157에 기재되어 있다. 이 개시내용에서, PBD 이량체, 즉, 2개의 PBD 부분을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 접합체는 화학식 AB 또는 AC를 갖는 것이다.
[화학식 AB]
Figure pct00010
[화학식 AC]
Figure pct00011
화학식 AB 및 AC에서,
점선은 C1과 C2 사이 또는 C2와 C3 사이의 이중 결합의 임의적 존재를 나타내고;
R2는 H, OH, =O, =CH2, CN, R, OR, =CH-RD, =C(RD)2, O-SO2-R, CO2R 및 COR로부터 독립적으로 선택되고, 임의로 할로 또는 디할로로부터 추가로 선택되고;
여기서 RD는 R, CO2R, COR, CHO, CO2H 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R6 및 R9는 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', NO2, Me3Sn 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', NO2, Me3Sn 및 할로로부터 독립적으로 선택되고;
R10은 상기 기재된 바와 같이 조절물질 또는 이의 단편 또는 유도체에 연결된 링커이고;
Q는 O, S 및 NH로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 H 또는 R 또는, Q가 O인 경우, SO3M(여기서 M은 금속 양이온이다)이고;
R 및 R'는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C1 -12 알킬, C3 -20　헤테로사이클릴 및 C5 -20　아릴 그룹으로부터 선택되고, 임의로 그룹 NRR'와 관련하여, R 및 R'는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R2 ", R6 ", R7 ", R9 ", X", Q" 및 R11 "는 각각 R2, R6, R7, R9, X, Q 및 R11에 따라서 정의된 바와 같고 RC는 캡핑 그룹이다.
이중 결합
한 양태에서, C1과 C2 사이 및 C2와 C3 사이에 이중 결합은 존재하지 않는다.
한 양태에서, 점선은 하기 도시된 바와 같이 C2와 C3 사이에 이중 결합의 임의적 존재를 나타낸다:
Figure pct00012
한 양태에서, 이중 결합은 R2가 C5 -20 아릴 또는 C1 -12 알킬인 경우 C2와 C3 사이에 존재한다.
한 양태에서, 점선은 하기 도시된 바와 같이 C1과 C2 사이에 이중 결합의 임의적 존재를 나타낸다:
Figure pct00013
한 양태에서, 이중 결합은 R2가 C5 -20 아릴 또는 C1 -12 알킬인 경우 C1과 C2 사이에 존재한다.
R 2
한 양태에서, R2는 H, OH, =O, =CH2, CN, R, OR, =CH-RD, =C(RD)2, O-SO2-R, CO2R 및 COR로부터 독립적으로 선택되고 임의로 할로 또는 디할로로부터 추가로 선택된다.
한 양태에서, R2는 H, OH, =O, =CH2, CN, R, OR, =CH-RD, =C(RD)2, O-SO2-R, CO2R 및 COR로부터 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R2는 H, =O, =CH2, R, =CH-RD 및 =C(RD)2로부터 독립적으로 선택된다.
한 양태에서, R2는 독립적으로 H이다.
한 양태에서, R2는 독립적으로 =O이다.
한 양태에서, R2는 독립적으로 =CH2이다.
한 양태에서, R2는 독립적으로 =CH-RD이다. PBD 화합물 내에서, 그룹 =CH-RD는 하기 도시된 입체배치 중 하나를 가질 수 있다:
Figure pct00014
한 양태에서, 상기 입체배치는 입체배치 (I)이다.
한 양태에서, R2는 독립적으로 =C(RD)2이다.
한 양태에서, R2는 독립적으로 =CF2이다.
한 양태에서, R2는 독립적으로 R이다.
한 양태에서, R2는 독립적으로 임의로 치환된 C5 -20 아릴이다.
한 양태에서, R2는 독립적으로 임의로 치환된 C1 -12 알킬이다.
한 양태에서, R2는 독립적으로 임의로 치환된 C5 -20 아릴이다.
한 양태에서, R2는 독립적으로 임의로 치환된 C5 -7 아릴이다.
한 양태에서, R2는 독립적으로 임의로 치환된 C8 -10 아릴이다.
한 양태에서, R2는 독립적으로 임의로 치환된 페닐이다.
한 양태에서, R2는 독립적으로 임의로 치환된 나프틸이다.
한 양태에서, R2는 독립적으로 임의로 치환된 피리딜이다.
한 양태에서, R2는 독립적으로 임의로 치환된 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다.
한 양태에서, R2는 1 내지 3개의 치환체 그룹을 갖고, 1개 및 2개의 치환체가 더 바람직하며, 단일 치환된 그룹이 가장 바람직하다. 치환체는 임의의 위치일 수 있다.
R2가 C5 -7 아릴 그룹인 경우, 단일 치환체는 바람직하게는 화합물의 나머지에 대한 결합과 인접하지 않은 환 원자 상에 있다, 즉, 화합물의 나머지에 대한 결합에 대해 β 또는 γ가 바람직하다. 따라서, C5 -7 아릴 그룹이 페닐인 경우, 치환체는 바람직하게는 메타- 또는 파라-위치에 있고, 더 바람직하게는 파라-위치에 있다.
한 양태에서, R2는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00015
여기서 별표는 부착점을 나타낸다.
R2가 C8 -10 아릴 그룹, 예를 들면 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐인 경우, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린 환들의 임의의 위치에서 임의의 수의 치환체를 가질 수 있다. 일부 양태에서, R2가 1, 2 또는 3개의 치환체를 갖고, 이들은 근위 및 원위 환들 중 하나 또는 둘 모두(하나 초과의 치환체가 있는 경우) 상에 있을 수 있다.
한 양태에서, R2가 임의로 치환된 경우, 치환체는 하기 치환체 섹션에서 주어진 치환체들로부터 선택된다.
R이 임의로 치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는 하기로부터 선택된다:
할로, 하이드록실, 에테르, 포르밀, 아실, 카복시, 에스테르, 아실옥시, 아미노, 아미도, 아실아미도, 아미노카보닐옥시, 우레이도, 니트로, 시아노 및 티오에테르.
한 양태에서, R 또는 R2가 임의로 치환된 경우, 치환체는 R, OR, SR, NRR', NO2, 할로, CO2R, COR, CONH2, CONHR 및 CONRR'로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R2가 C1 -12 알킬인 경우, 임의의 치환체는 추가로 C3 -20　헤테로사이클릴 및 C5-20 아릴 그룹을 포함할 수 있다.
R2가 C3 -20　헤테로사이클릴인 경우, 임의의 치환체는 추가로 C1 -12 알킬 및 C5-20 아릴 그룹을 포함할 수 있다.
R2가 C5 -20 아릴 그룹인 경우, 임의의 치환체는 추가로 C3 -20　헤테로사이클릴 및 C1 -12 알킬 그룹을 포함할 수 있다.
용어 "알킬"이 아부류 알케닐 및 알키닐 뿐만 아니라 사이클로알킬을 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, R2가 임의로 치환된 C1 -12 알킬인 경우, 알킬 그룹은 임의로 공액 시스템의 일부를 형성할 수 있는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유하는 것으로 이해된다. 한 양태에서, 임의로 치환된 C1-12 알킬 그룹은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유하며, 이 결합은 C1과 C2 또는 C2와 C3 사이에 존재하는 이중 결합과 함께 공액된다. 한 양태에서, C1 -12 알킬 그룹은 포화 C1 -12 알킬, C2 -12　알케닐, C2 -12 알키닐 및 C3 -12 사이클로알킬로부터 선택된 그룹이다.
R2 상의 치환체가 할로인 경우, 바람직하게는 F 또는 Cl, 더 바람직하게는 Cl이다.
R2 상의 치환체가 에테르인 경우, 일부 양태에서 알콕시 그룹, 예를 들면, C1 -7 알콕시 그룹(예를 들면, 메톡시, 에톡시)일 수 있거나 일부 양태에서 C5-7 아릴옥시 그룹(예를 들면, 페녹시, 피리딜옥시, 푸라닐옥시)일 수 있다.
R2 상의 치환체가 C1 -7 알킬인 경우, 바람직하게는 C1 -4 알킬 그룹(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸)일 수 있다.
R2 상의 치환체가 C3 -7 헤테로사이클릴인 경우, 일부 양태에서 C6 질소 함유 헤테로사이클릴 그룹, 예를 들면, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디닐, 피페라지닐일 수 있다. 이들 그룹들은 질소 원자를 통해 PBD 부분의 나머지에 결합될 수 있다. 이들 그룹들은 예를 들면, C1 -4 알킬 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다.
R2 상의 치환체가 비스-옥시-C1 -3 알킬렌인 경우, 바람직하게는 비스-옥시-메틸렌 또는 비스-옥시-에틸렌이다.
R2에 대한 특히 바람직한 치환체는 메톡시, 에톡시, 플루오로, 클로로, 시아노, 비스-옥시-메틸렌, 메틸-피페라지닐, 모르폴리노 및 메틸-티에닐을 포함한다.
특히 바람직한 치환된 R2 그룹은 4-메톡시-페닐, 3-메톡시페닐, 4-에톡시-페닐, 3-에톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 3,4-비스옥시메틸렌-페닐, 4-메틸티에닐, 4-시아노페닐, 4-페녹시페닐, 퀴놀린-3-일 및 퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-3-일 및 이소퀴놀린-6-일, 2-티에닐, 2-푸라닐, 메톡시나프틸 및 나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
한 양태에서, R2는 할로 또는 디할로이다. 한 양태에서, R2는 -F 또는 -F2이고, 상기 치환체는 각각 (III) 및 (IV)로 하기 예시된다:
Figure pct00016
R D
한 양태에서, RD는 독립적으로 R, CO2R, COR, CHO, CO2H 및 할로로부터 선택된다.
한 양태에서, RD는 독립적으로 R이다.
한 양태에서, RD는 독립적으로 할로이다.
R 6
한 양태에서, R6은 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', NO2, Me3Sn- 및 할로로부터 선택된다.
한 양태에서, R6은 독립적으로 H, OH, OR, SH, NH2, NO2 및 할로로부터 선택된다.
한 양태에서, R6은 독립적으로 H 및 할로로부터 선택된다.
한 양태에서, R6은 독립적으로 H이다.
한 양태에서, R6 및 R7은 함께 그룹 -O-(CH2)p-O-(여기서 p는 1 또는 2이다)를 형성한다.
R 7
R7은 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', NO2, Me3Sn 및 할로로부터 선택된다.
한 양태에서, R7은 독립적으로 OR이다.
한 양태에서, R7은 독립적으로 OR7A이고, 여기서 R7A는 독립적으로 임의로 치환된 C1 -6　알킬이다.
한 양태에서, R7A는 독립적으로 임의로 치환된 포화 C1 -6 알킬이다.
한 양태에서, R7A는 독립적으로 임의로 치환된 C2 -4 알케닐이다.
한 양태에서, R7A는 독립적으로 Me이다.
한 양태에서, R7A는 독립적으로 CH2Ph이다.
한 양태에서, R7A는 독립적으로 알릴이다.
한 양태에서, 상기 화합물은 이량체이고 여기서 각 단량체의 R7 그룹은 함께 단량체들을 연결하는 식 X-R-X를 갖는 이량체 브릿지를 형성한다.
R 8
한 양태에서, 상기 화합물은 이량체이고 여기서 각 단량체의 R8 그룹은 함께 단량체들을 연결하는 식 X-R-X를 갖는 이량체 브릿지를 형성한다.
한 양태에서, R8은 독립적으로 OR8A이고, 여기서 R8A는 독립적으로 임의로 치환된 C1 -4　알킬이다.
한 양태에서, R8A는 독립적으로 임의로 치환된 포화 C1 -6 알킬 또는 임의로 치환된 C2 -4 알케닐이다.
한 양태에서, R8A는 독립적으로 Me이다.
한 양태에서, R8A는 독립적으로 CH2Ph이다.
한 양태에서, R8A는 독립적으로 알릴이다.
한 양태에서, R8 및 R7은 함께 그룹 -O-(CH2)p-O-(여기서, p는 1 또는 2이다)를 형성한다.
한 양태에서, R8 및 R9는 함께 그룹 -O-(CH2)p-O-(여기서, p는 1 또는 2이다)를 형성한다.
R 9
한 양태에서, R9는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', NO2, Me3Sn- 및 할로로부터 선택된다.
한 양태에서, R9는 독립적으로 H이다.
한 양태에서, R9는 독립적으로 R 또는 OR이다.
R 및 R'
한 양태에서, R은 독립적으로 임의로 치환된 C1 -12 알킬, C3 -20　헤테로사이클릴 및 C5 -20 아릴 그룹으로부터 선택된다. 이들 그룹들은 각각 하기 치환체 섹션에 정의된다.
한 양태에서, R은 독립적으로 임의로 치환된 C1 -12 알킬이다.
한 양태에서, R은 독립적으로 임의로 치환된 C3 -20　헤테로사이클릴이다.
한 양태에서, R은 독립적으로 임의로 치환된 C5 -20 아릴이다.
한 양태에서, R은 독립적으로 임의로 치환된 C1 -12 알킬이다.
바람직한 알킬 및 아릴 그룹 및 임의의 치환체의 정체 및 수에 관한 다양한 양태가 R2와 관련하여 상기 기재된다. R2에 대해 나타난 선호는 이것이 R에 대해 적용되는 바와 같이, 적절한 경우, 모든 다른 그룹 R에, 예를 들면, R6, R7, R8 또는 R9가 R인 경우 적용가능하다.
R에 대한 선호는 또한 R'에도 적용된다.
본 발명의 일부 양태에서 치환체 그룹 -NRR'를 갖는 화합물이 제공된다. 한 양태에서, R 및 R'는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 임의로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 상기 환은 추가로 헤테로원자, 예를 들면, N, O 또는 S를 함유할 수 있다.
한 양태에서, 상기 헤테로사이클릭 환은 그 자체가 그룹 R로 치환된다. 추가의 N 헤테로원자가 존재하는 경우, 치환체는 N 헤테로원자 상에 있을 수 있다.
R"
R"는 C3 -12 알킬렌 그룹이며, 이 쇄는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면, O, S, N(H), NMe 및/또는 방향족 환, 예를 들면, 벤젠 또는 피리딘(이 환은 임의로 치환된다)에 의해 개입될 수 있다.
한 양태에서, R"는 C3 -12 알킬렌 그룹이고, 이 쇄는 하나 이상의 헤테로원자 및/또는 방향족 환, 예를 들면, 벤젠 또는 피리딘에 의해 개입될 수 있다.
한 양태에서, 알킬렌 그룹은 O, S 및 NMe로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 및/또는 방향족 환(이 환은 임의로 치환된다)에 의해 임의로 개입된다.
한 양태에서, 상기 방향족 환은 C5 -20 아릴렌 그룹이고, 여기서 아릴렌은 부분이 5개 내지 20개의 환 원자를 갖는 방향족 화합물의 2개의 방향족 환 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 수득된 2가 부분에 관한 것이다.
한 양태에서, R"는 C3 -12 알킬렌 그룹이고, 이 쇄는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들면, O, S, N(H), NMe 및/또는 방향족 환, 예를 들면, 벤젠 또는 피리딘(이 환은 NH2로 임의로 치환된다)에 의해 개입될 수 있다.
한 양태에서, R"는 C3 -12 알킬렌 그룹이다.
한 양태에서, R"는 C3, C5, C7, C9 및 C11 알킬렌 그룹으로부터 선택된다.
한 양태에서, R"는 C3, C5 및 C7 알킬렌 그룹으로부터 선택된다.
한 양태에서, R"는 C3 및 C5 알킬렌 그룹으로부터 선택된다.
한 양태에서, R"는 C3 알킬렌 그룹이다.
한 양태에서, R"는 C5 알킬렌 그룹이다.
상기 열거된 알킬렌 그룹들은 하나 이상의 헤테로원자 및/또는 방향족 환, 예를 들면, 벤젠 또는 피리딘(이 환은 임의로 치환된다)에 의해 임의로 개입될 수 있다.
상기 열거된 알킬렌 그룹들은 하나 이상의 헤테로원자 및/또는 방향족 환, 예를 들면, 벤젠 또는 피리딘에 의해 임의로 개입될 수 있다.
상기 열거된 알킬렌 그룹들은 치환되지 않은 선형 지방족 알킬렌 그룹들일 수 있다.
X
한 양태에서, X는 O, S 또는 N(H)으로부터 선택된다.
바람직하게는, X는 O이다.
R 10
바람직하게는 하기 기재된 바와 같은 적합한 링커는 R10 위치(즉, N10)에서 공유 결합(들)을 통해 PBD 약물 부분에 DLL3 부위-특이적 항체를 부착시킨다.
상기 언급된 PBD들 이외에, 다수의 PBD들이 특히 활성인 것으로 나타났고 본 발명과 함께 사용될 수 있다. 이를 위해 부위-특이적 접합체(즉, ADC 1 - 5)의 특히 바람직한 양태는 바로 아래 PBD 1 - 5로서 기재된 PBD 화합물을 포함할 수 있다. 약물-링커 화합물의 성분으로서 각각의 PBD 1 - 5의 합성은 PCT/US14/17810에 더욱 상세히 제공되며 상기 문헌은 이러한 합성에 관하여 본원에 참조로 포함된다. PCT/US14/17810을 고려하여 본 발명의 부위-특이적 ADC의 바람직한 페이로드를 포함하는 독성 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 쉽게 생성되고 이용될 수 있다. 링커의 절단시 ADC 1 - 5로부터 방출되는 PBD 화합물은 바로 아래 기재된다:
Figure pct00017
Figure pct00018
종양 부위(들)에서 이러한 화합물의 전달 및 방출은 본 개시내용에 따르는 증식성 장애를 치료하거나 관리하는데 임상적으로 효과적인 것으로 입증될 수 있다. 상기 화합물과 관련하여 각각의 개시된 PBD는 각각의 C-환에서 2개의 sp2 중심을 가지며, 이는 각 C-환에서 단지 하나의 sp2 중심을 갖는 화합물에 대한 것보다 DNA의 작은 홈에서 더 강력한 결합(및 이에 따른 더 큰 독성)을 가능하게 할 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 본원에 기재된 DLL3 ADC에 사용되는 경우 개시된 PBD는 증식성 장애의 치료에 특히 효과적인 것으로 입증될 수 있다.
상술된 내용은 본 발명에 적합한 예시적 PBD 화합물들을 제공하며 본원의 교시에 따르는 부위-특이적 항-DLL3 접합체에 성공적으로 도입될 수 있는 다른 PBD들에 관하여 결코 제한하는 것으로 의도되서는 안된다. 오히려, 본원에 기재되고 하기 실시예에 기재된 부위-특이적 항체에 접합될 수 있는 임의의 PBD는 개시된 접합체에 적합하며, 이는 명백히 본 발명의 한계 내지 경계 내에 있다.
2. 링커 화합물
PBD와 마찬가지로, 수많은 링커 화합물은 본 발명에 적합하며 본원의 교시와 조합하여 성공적으로 사용되어 개시된 항-DLL3 부위-특이적 접합체를 제공할 수 있다. 넓은 의미에서, 링커는 단지 유리 시스테인에 의해 제공된 반응성 티올 및 선별된 PBD 화합물과 공유 결합할 필요가 있다. 상기 선택된 양태에서 간략히 언급된 바와 같이 선별된 링커는 이량체 PBD의 N10 위치에 공유 결합할 것이다. 그러나, 다른 양태에서 적합한 링커는 환들 중 하나 또는 환들에 부착된 치환체 상의 임의의 접근가능한 부위에서 선별된 PBD와 공유 결합할 수 있다. 따라서, 조작된 항체의 유리 시스테인(들)과 반응하고 본 발명의 비교적 안정한 부위-특이적 접합체를 제공하는데 사용될 수 있는 임의의 링커가 본원의 교시에 적합하다.
선별적으로 감소된 유리 시스테인으로의 효과적인 결합과 관련하여, 당해 분야에 인식된 다수의 화합물은 티올의 양호한 친핵성을 이용하고 이에 따라 적합한 링커의 일부로서의 사용하는 것이 가능하다. 유리 시스테인 접합 반응은 티올-말레이미드, 티올-할로게노(아실 할라이드), 티올-엔, 티올-인, 티올-비닐설폰, 티올-바이설폰, 티올-티오설포네이트, 티올-피리딜 디설파이드 및 티올-파라플루오로 반응을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 추가로 논의되고 하기 실시예에서 보여주는 바와 같이, 티올-말레이미드 생체접합은 이의 신속한 반응 속도 및 약한 접합 조건으로 인해 가장 널리 사용되는 접근법 중 하나이다. 이 접근법에 의한 하나의 쟁점은 역 마이클(retro-Michael) 반응 및 손실 가능성 또는 항체 또는 다른 표적 단백질로부터 혈장 내 다른 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민으로의 말레이미도-결합된 페이로드의 이동이다. 그러나, 실시예 12에서 구체적으로 나타난 바와 같이 선별적 환원 및 본원에 기재된 부위-특이적 항체의 사용은 접합체를 안정화시키고 이의 바람직하지 않은 전달을 감소시키는데 사용될 수 있다. 티올-아실 할라이드 반응은 역 마이클 반응을 겪지 않을 수 있으므로 더 안정한 생체접합체를 제공한다. 그러나, 티올-할라이드 반응은 일반적으로 말레이미드-기반 접합과 비교하여 더 느린 반응 속도를 갖고 따라서 효율적이지 않다. 티올-피리딜 디설파이드 반응은 또 다른 대중적 생체접합 경로이다. 피리딜 디설파이드는 유리 티올에 의해 신속한 교환을 겪게되어 혼합된 디설파이드를 초래하고 피리딘-2-티온을 방출한다. 혼합된 디설파이드는 환원적 세포 환경에서 절단되어 페이로드를 방출할 수 있다. 생체접합에서 더 많은 주목을 받은 다른 접근법은 티올-비닐설폰 및 티올-바이설폰 반응이며, 이들 각각은 본원의 교시에 적합하고 본 발명의 범위 내에 명백히 포함된다.
적합한 링커와 관련하여, 개시된 ADC 내에 혼입된 화합물은 바람직하게는 세포밖에서 안정하며, ADC 분자들의 응집을 예방하고 ADC가 수성 매질 및 모노머 상태에서 자유롭게 용해되도록 유지한다. 세포 내로의 수송 또는 전달 전, 항체-약물 접합체는 바람직하게는 안정하고 온전하게 유지되며, 즉, 항체는 약물 부분에 결합된 채로 유지된다. 링커는 표적 세포의 외부에서 안정하지만, 세포 내부에서 몇몇 유효한 속도로 절단되거나 분해되도록 고안된다. 따라서, 유효한 링커는: (i) 항체의 특이적 결합 특성을 유지하고; (ii) 접합체 또는 약물 부분의 세포내 전달을 가능하게 하고; (iii) 접합체가 이의 표적 부위에 전달되거나 수송될 때까지 안정하고 온전하게, 즉, 절단되거나 분해되지 않은 채로 유지되고; (iv) 약물 부분의 세포독성, 세포-사멸 효과 또는 세포증식억제 효과가 유지될 것이다. 첨부된 실시예에서 더 상세히 논의된 바와 같이, ADC의 안정성은 표준 분석 기술, 예를 들면, 질량 분석법, 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC), HPLC 및 분리/분석 기술 LC/MS에 의해 측정될 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 항체 및 약물 부분의 공유 부착은 링커가 2개의 반응성 관능 그룹, 즉, 반응성 의미에서 2가를 갖는 것을 필요로 한다. 2개 이상의 기능성 또는 생물학적 활성 부분, 예를 들면, PBD 및 부위-특이적 항체를 부착하는데 유용한 2가 링커 시약이 공지되어 있으며, 생성된 접합체를 제공하는 방법이 기재되었다.
본 발명에 적합한 링커는 절단가능한 및 비-절단가능한 링커로 광범위하게 분류될 수 있다. 산-불안정한 링커, 프로테아제 절단가능한 링커 및 디설파이드 링커를 포함할 수 있는 절단가능한 링커는 표적 세포에 의한 내재화 및 엔도솜-리소좀 경로에서의 절단을 이용한다. 세포독소의 방출 및 활성화는 산-불안정한 화학 결합, 예를 들면, 하이드라존 또는 옥심의 절단을 촉진시키는 엔도솜/리소좀 산성 구획에 의존한다. 리소좀-특이적 프로테아제 절단 부위가 링커 내로 조작되면, 세포독소는 이의 세포내 표적 인근에서 방출될 것이다. 대안적으로, 혼합된 디설파이드를 함유하는 링커는 세포독성 페이로드가 세포의 환원 환경에서 선택적으로 절단되지만 혈류의 산소-풍부 환경에서는 절단되지 않기 때문에 세포내에서 방출되는 접근법을 제공한다. 대조로, 아미드 결합된 폴리에틸렌글리콜 또는 알킬 스페이서를 함유하는 적합한 비-절단가능한 링커는 표적 세포 내에서 항체-약물 접합체의 리소좀 분해 동안 독성 페이로드를 유리시킨다. 일부 측면에서, 링커의 선별은 부위-특이적 접합체에 사용되는 특정 PBD에 의존적일 것이다.
따라서, 본 발명의 특정 양태는 세포내 환경(예를 들면, 리소좀 또는 엔도솜 또는 포낭(caveolae) 내)에 존재하는 절단 제제의 의해 절단되는 링커를 포함한다. 상기 링커는, 예를 들면, 리소좀 또는 엔도솜 프로테아제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 세포내 펩티다제 또는 프로테아제 효소에 의해 절단되는 펩티딜 링커일 수 있다. 일부 양태에서, 펩티딜 링커는 적어도 2개의 아미노산 길이 또는 적어도 3개의 아미노산 길이이다. 절단 제제는 카텝신 B 및 D 및 플라스민을 포함할 수 있으며, 이들 각각은 디펩타이드 약물 유도체를 가수분해하여 표적 세포 내에서 활성 약물을 방출시키는 것으로 공지되어 있다. 티올-의존성 프로테아제 카텝신-B에 의해 절단되는 예시적 펩티딜 링커는 카텝신-B가 암성 조직에서 고도로 발현되는 것으로 밝혀졌기 때문에 Phe-Leu를 포함하는 펩타이드이다. 이러한 링커의 다른 예는, 예를 들면, U.S.P.N. 6,214,345 및 U.S.P.N. 2012/0078028에 기재되어 있으며, 상기 문헌들은 각각 이들의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 특정 바람직한 양태에서, 세포내 프로테아제에 의해 절단되는 펩티딜 링커는 Val-Cit 링커, Val-Ala 링커 또는 Phe-Lys 링커이며, 예를 들면, U.S.P.N. 6,214,345에 기재된다. 치료제의 세포내 단백질분해 방출을 사용하는 하나의 이점은 상기 제제가 접합되는 경우 통상적으로 약해지고 접합체의 혈청 안정성이 통상적으로 높아진다는 점이다.
다른 양태에서, 절단가능한 링커는 pH-민감성이다, 즉, 특정 pH 값에서 가수분해에 민감하다. 통상적으로, pH-민감성 링커는 산성 조건하에 가수분해된다. 예를 들면, 리소좀에서 가수분해되는 산-불안정한 링커(예를 들면, 하이드라존, 옥심, 세미카바존, 티오세미카바존, 시스-아코니틱 아미드, 오르토에스테르, 아세탈, 케탈 등)가 사용될 수 있다(예를 들면, U.S.P.N. 5,122,368; 5,824,805; 5,622,929 참조). 이러한 링커는 중성 pH 조건하, 예를 들면 혈중에서 비교적 안정하지만, 대략 리소좀 pH인 pH 5.5 또는 5.0 미만에서 불안정하다.
또 다른 양태에서, 링커는 환원 조건 하에 절단된다(예를 들면, 디설파이드 링커). 예를 들면, SATA(N-석신이미딜-S-아세틸티오아세테이트), SPDP(N-석신이미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트), SPDB(N-석신이미딜-3-(2-피리딜디티오)부티레이트) 및 SMPT(N-석신이미딜-옥시카보닐-알파-메틸-알파-(2-피리딜-디티오)톨루엔)을 사용하여 형성될 수 있는 디설파이드 링커들을 포함하는, 다양한 디설파이드 링커가 당해 분야에 공지되어 있다. 또 다른 특정 양태에서, 링커는 말로네이트 링커(참조: Johnson et al., 1995, Anticancer Res. 15:1387-93), 말레이미도벤조일 링커(참조: Lau et al., 1995, Bioorg-Med-Chem. 3(10):1299-1304) 또는 3'-N-아미드 유사체(참조: Lau et al., 1995, Bioorg-Med-Chem. 3(10):1305-12)이다.
(링커에 관해서 본원에 포함된 U.S.P.N. 2011/0256157에 기재된) 특히 바람직한 양태에서, 적합한 펩티딜 링커는 하기를 포함할 것이다:
Figure pct00019
여기서, 별표는 세포독성 PBD에 대한 부착점을 나타내며, CBA는 부위-특이적 항체이고, L1은 링커이고, A는 L1을 부위 특이적 항체 상의 비결합 시스테인에 연결하는 연결 그룹이고, L2는 공유 결합이거나 -OC(=O)-와 함께 자가-희생(self-immolative) 링커를 형성하고, L1 또는 L2는 절단가능한 링커이다.
L1은 바람직하게는 절단가능한 링커이고, 절단을 위한 링커의 활성화를 위한 유발인자로서 지칭될 수 있다.
L1 및 L2의 성질은, 존재하는 경우, 광범위하게 다를 수 있다. 이들 그룹은 접합체가 전달되는 부위에서의 조건에 의해 좌우될 수 있는 이들의 절단 특성에 기초하여 선택된다. pH의 변화(예를 들면, 산 또는 염기 불안정), 온도에 의해 또는 조사할 때(예를 들면, 광불안정) 절단되는 링커가 또한 사용될 수 있더라도, 효소 작용에 의해 절단되는 링커가 바람직하다. 환원 또는 산화 조건 하에 절단되는 링커도 본 발명에 사용될 수 있다.
L1은 인접 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 상기 아미노산 서열은 효소 절단에 대한 표적 기질일 수 있으며, 이에 의해 N10 위치로부터의 R10을 방출시킨다.
한 양태에서, L1은 효소 작용에 의해 절단된다. 한 양태에서, 상기 효소는 에스테라제 또는 펩티다제이다.
한 양태에서, L1은 디펩타이드를 포함한다. 상기 디펩타이드는 -NH-X1-X2-CO-로 표시될 수 있으며, 여기서 -NH- 및 -CO-는 각각 아미노산 그룹 X1 및 X2의 N- 및 C-말단을 나타낸다. 디펩타이드에서의 아미노산은 천연 아미노산의 임의의 조합일 수 있다. 링커가 카텝신 불안정한 링커인 경우, 디펩타이드는 카텝신-매개된 절단을 위한 작용 부위일 수 있다.
추가로, 각각 카복실 또는 아미노 측쇄 관능기를 갖는 아미노산 그룹, 예를 들면 Glu 및 Lys의 경우, CO 및 NH가 측쇄 관능기를 나타낼 수 있다.
한 양태에서, 디펩타이드, -NH-X1-X2-CO-, 중 그룹 -X1-X2-는 하기로부터 선택된다:
-Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys-, -Val-Cit-, -Phe-Cit-, -Leu-Cit-, -Ile-Cit-, -Phe-Arg- 및 -Trp-Cit-(여기서, Cit는 시트룰린이다).
바람직하게는, 디펩타이드, -NH-X1-X2-CO-, 중 그룹 -X1-X2-는 하기로부터 선택된다:
-Phe-Lys-, -Val-Ala-, -Val-Lys-, -Ala-Lys-, 및 -Val-Cit-.
가장 바람직하게는, 디펩타이드, -NH-X1-X2-CO- 중 그룹 -X1-X2-는 -Phe-Lys- 또는 -Val-Ala-이다.
한 양태에서, L2가 존재하고 -C(=O)O-와 함께 자가-희생 링커(self-immolative linker)를 형성한다. 한 양태에서, L2는 효소 활성에 대한 기질이고, 이에 의해 N10 위치로부터의 R10을 방출시킨다.
한 양태에서, L1이 효소 작용에 의해 절단되고 L2가 존재하는 경우 효소는 L1 및 L2 사이의 결합을 절단한다.
L1 및 L2는, 존재하는 경우, 하기로부터 선택된 결합에 의해 연결될 수 있다:
-C(=O)NH-, -C(=O)O-, -NHC(=O)-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -NHC(=O)O-, -OC(=O)NH- 및 -NHC(=O)NH-.
L2에 연결된 L1의 아미노 그룹은 아미노산의 N-말단일 수 있거나 아미노산 측쇄, 예를 들면, 라이신 아미노산 측쇄의 아미노 그룹으로부터 유도될 수 있다.
L2에 연결된 L1의 카복실 그룹은 아미노산의 C-말단일 수 있거나 아미노산 측쇄, 예를 들면 글루탐산 아미노산 측쇄의 카복실 그룹으로부터 유도될 수 있다.
L2에 연결된 L1의 하이드록실 그룹은 아미노산 측쇄, 예를 들면 세린 아미노산 측쇄의 하이드록실 그룹으로부터 유도될 수 있다.
용어 "아미노산 측쇄"는 (i) 천연 아미노산, 예를 들면, 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린; (ii) 소수의 아미노산, 예를 들면, 오르니틴 및 시트룰린; (iii) 비천연 아미노산, 베타-아미노산, 천연 아미노산의 합성 유사체 및 유도체; 및 (iv) 모든 에난티오머, 부분입체이성질체, 이성체 풍부 동위원소 표지된(예를 들면, 2H, 3H, 14C, 15N), 보호된 형태, 및 이들의 라세미 혼합물에서 발견되는 그룹을 포함한다.
한 양태에서, -C(=O)O- 및 L2는 함께 하기 그룹을 형성한다:
Figure pct00020
여기서, 별표는 약물 또는 세포독성제 위치에 대한 부착점을 나타내고, 물결선은 링커 L1에 대한 부착점을 나타내고, Y는 -N(H)-, -O-, -C(=O)N(H)- 또는 -C(=O)O-이고, n은 0 내지 3이다. 페닐렌 환은 임의로 1, 2 또는 3개의 본원에 기재된 치환체로 치환된다. 한 양태에서, 페닐렌 그룹은 임의로 할로, NO2, R 또는 OR로 치환된다.
한 양태에서, Y는 NH이다.
한 양태에서, n은 0 또는 1이다. 바람직하게는, n은 0이다.
Y가 NH이고 n이 0인 경우, 자가-희생 링커는 p-아미노벤질카보닐 링커(PABC)로 지칭될 수 있다.
또 다른 특히 바람직한 양태에서, 링커는 자가-희생 링커를 포함할 수 있고, 디펩타이드는 함께 하기 예시된 그룹 -NH-Val-Ala-CO-NH-PABC-를 형성한다:
Figure pct00021
여기서, 별표는 선택된 PBD 세포독성 부분에 대한 부착점을 나타내고, 물결선은 항체에 접합될 수 있는 링커의 남아있는 부분(예를 들면, 스페이서-항체 결합 단편)에 대한 부착점을 나타낸다. 하기 도시된 선에 따라 진행되면서, 디펩타이드의 효소 절단시 자가-희생 링커는 원격 부위가 활성화될 때 보호된 화합물(즉, 독성 PBD)의 새로운 방출을 가능하게 할 것이다:
Figure pct00022
여기서 L*는 이제 막 절단된 펩티딜 단위를 포함하는 링커의 남아있는 부분의 활성화된 형태이다. PBD 4 및 PBD 5의 새로운 방출은 이것이 목적하는 독성 활성을 유지할 것임을 보장한다.
한 양태에서, A는 공유 결합이다. 따라서, L1 및 세포 결합제는 직접 연결된다. 예를 들면, L1이 인접 아미노산 서열을 포함하는 경우, 서열의 N-말단은 유리 시스테인에 직접 연결될 수 있다.
또 다른 양태에서, A는 스페이서 그룹이다. 따라서, L1 및 세포 결합제는 간접적으로 연결된다.
L1 및 A는 하기로부터 선택된 결합에 의해 연결될 수 있다:
-C(=O)NH-, -C(=O)O-, -NHC(=O)-, -OC(=O)-, -OC(=O)O-, -NHC(=O)O-, -OC(=O)NH- 및 -NHC(=O)NH-.
하기 더 상세히 논의되고 하기 실시예 5 내지 8에 기재된 바와 같이, 본 발명의 약물 링커는 유리 시스테인 상의 반응성 티올 친핵체에 결합될 것이다. 항체는 DTT 또는 TCEP와 같은 환원제를 사용한 처리에 의해 링커 시약과의 접합을 위해 반응성이 되게 할 수 있다.
바람직하게는, 링커는 조절물질 상에 친핵성 관능 그룹을 사용하는 반응을 위해 친전자성 관능 그룹을 함유한다. 항체 상의 친핵성 그룹은 (i) N-말단 아민 그룹, (ii) 측쇄 아민 그룹, 예를 들면, 라이신, (iii) 측쇄 티올 그룹, 예를 들면, 시스테인 및 (iv) 항체가 당화되는 경우 당 하이드록실 또는 아미노 그룹을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 아민, 티올 및 하이드록실 그룹은 친핵성이고, 일부가 하기와 같이 예시된, (i) 말레이미드 그룹 (ii) 활성화된 디설파이드, (iii) 활성 에스테르 예를 들면, NHS(N-하이드록시석신이미드) 에스테르, HOBt(N-하이드록시벤조트리아졸) 에스테르, 할로포르메이트 및 산 할라이드; (iv) 알킬 및 벤질 할라이드 예를 들면, 할로아세트아미드; 및 (v) 알데히드, 케톤, 카복실을 포함하는 링커 시약 및 링커 부분 상의 친전자성 그룹과 공유 결합을 형성하도록 반응할 수 있다:
Figure pct00023
특히 바람직한 양태에서 부위-특이적 항체와 약물-링커 부분 사이의 연결은 조작된 DLL3 항체의 유리 시스테인의 티올 잔기 및 링커에 존재하는 말단 말레이미드 그룹을 통해서이다. 이러한 양태에서, 세포 결합제와 약물-링커간의 연결은 하기와 같다:
Figure pct00024
여기서 별표는 약물-링커의 남아있는 부분에 대한 부착점을 나타내고, 물결선은 조작된 항체의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타낸다. 이 양태에서, S 원자는 통상적으로는 DLL3 항체로부터 유도된다.
상기 ADC 4와 관련하여 결합 부분은 목적하는 부위-특이적 접합체를 제공하도록 활성화된 티올과 반응할 수 있는 말단 요오도아세트아미드를 포함한다. 이 링커에 대해 바람직한 접합 절차는 다른 양태에서 발견되고 하기 실시예에 기재된 선택적 환원을 포함하는 말레이미드 결합 그룹에 대한 바람직한 접합 절차에 따라 약간 상이하다. 아무튼 당업자는 본 개시내용을 고려하여 각각의 개시된 약물-링커 화합물을 적합한 항-DLL3 부위-특이적 항체와 쉽게 접합시킬 수 있다.
3. 접합
상기 논의된 바와 같이, 본 발명에 의해 제공된 접합 제제는 적어도 부분적으로 조작된 유리 시스테인 부위(들)의 제공 및/또는 본원에 기재된 신규한 접합 절차로 인해 향상된 안정성 및 상당한 균질성을 나타낸다. 각각의 쇄내 또는 쇄간 항체 디설파이드 결합을 완전히 또는 부분적으로 감소시켜 접합 부위를 제공하는 통상적인 접합 방법과 달리, 본 발명은 유리하게는 특정 제조된 유리 시스테인 부위의 선택적인 환원 및 약물-링커의 상기 부위로의 유도를 위해 제공된다. 조작된 부위에 의해 촉진된 접합 특이성 및 수반하는 선택적 환원은 목적하는 위치에서 높은 백분율의 부위 유도된 접합을 가능하게 한다. 유의미하게는 이들 접합 부위 중 일부, 예를 들면, 경쇄 불변 부위의 말단 영역에 존재하는 것들은 통상적으로 다른 유리 시스테인과 교차반응하기 때문에 효과적으로 접합하는 것이 어렵다. 그러나, 분자 조작 및 수득된 유리 시스테인의 선택적 환원에 의해 원치 않은 높은-DAR 오염물질 및 비-특이적 독성을 현저히 감소시키는 효율적인 접합율이 얻어질 수 있다. 더 일반적으로 조작된 작제물 및 선택적 환원을 포함하는 개시된 신규한 접합 방법은 명백히 개선된 약동학 및/또는 약력학을 갖고, 잠재적으로, 개선된 치료 지수를 갖는 ADC 제제를 제공한다.
이러한 측면에서 부위-특이적 작제물은 환원될 때 친핵성이고 반응할 수 있는 티올 그룹을 포함하는 유리 시스테인(들)을 제공하여 링커 부분 상의 친전자성 그룹 예를 들면, 상기 바로 직전 개시된 것들과 공유 결합을 형성한다. 본 발명의 바람직한 항체는 환원성 비결합 쇄간 또는 쇄내 시스테인, 즉 이러한 친핵성 그룹을 제공하는 시스테인을 가질 것이다. 따라서, 특정 양태에서 환원된 비결합 시스테인의 유리 설프하이드릴 그룹과 개시된 약물-링커의 말단 말레이미도 또는 할로아세트아미드 그룹의 반응은 목적하는 접합을 제공할 것이다. 이러한 경우에 그리고 하기 실시예 5에 기재된 바와 같이, 항체의 유리 시스테인은 환원제 예를 들면 디티오트레이톨(DTT) 또는 (트리스(2-카복시에틸)포스핀(TCEP)로 처리하여 링커 시약과의 접합을 위해 반응성이 되게 할 수 있다. 따라서 각 유리 시스테인은 이론상 반응성 티올 친핵체를 제공할 것이다. 이러한 시약이 적합하지만, 부위-특이적 항체의 접합은 당업자에게 공지된 다양한 반응, 조건 및 시약을 사용하여 수행될 수 있음이 이해될 것이다.
역으로, 본 발명자들은 조작된 항체의 유리 시스테인이 향상된 부위-유도된 접합 및 원치 않은, 잠재적 독성 오염물질의 감소를 제공하도록 선택적으로 환원될 수 있음을 발견하였다. 더 구체적으로 "안정화제" 예를 들면 아르기닌은 단백질에서 분자내 및 분자간 상호작용을 조절하는 것으로 밝혀졌으며 선택된 환원제(바람직하게는 비교적 약한 환원제)와 함께 유리 시스테인을 선별적으로 환원시키고 본원에 기재된 바와 같이 부위-특이적 접합을 용이하게 하는데 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "선택적 환원" 또는 "선택적으로 환원된"은 상호교환적으로 사용될 수 있으며 조작된 항체에 존재하는 고유 디설파이드 결합을 실질적으로 파괴하지 않는 유리 시스테인(들)의 환원을 의미할 것이다. 선택된 양태에서 이는 특정 환원제에 의해 수행될 수 있다. 다른 바람직한 양태에서 조작된 작제물의 선택적 환원은 환원제(약한 환원제 포함)와 함께 안정화제의 사용을 포함할 것이다. 용어 "선택적 접합"은 본원에 기재된 바와 같이 선택적으로 환원된 조작된 항체의 PBD와의 접합을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 이러한 측면에서 그리고 실시예 6 내지 8에서 입증된 바와 같이, 환원제와 함께 이러한 안정화제의 사용은 항체 중쇄 및 경쇄에 대한 접합도 및 제제의 DAR 분포에 의해 결정된 바와 같이 부위-특이적 접합의 효율을 현저하게 개선시킬 수 있다.
임의의 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 이러한 안정화제는 정전 미세환경을 조절하고/하거나 목적하는　접합 부위에서 입체구조적 변화를 조절하여 비교적 약한 환원제(온전한 고유 디설파이드 결합을 실질적으로 환원시키지 않음)가 목적하는 유리 시스테인　부위에서 접합을 용이하게 할 수 있도록 작용할 수 있다. 이러한 제제(예를 들면, 특정 아미노산)는 (수소 결합 및 정전기 상호작용을 통해) 염 브릿지를 형성하는 것으로 공지되고 유리한 입체구조적 변화를 유발하고/하거나 불리한 단백질-단백질 상호작용을 감소시킬 수 있는 안정화 효과를 부여하도록 하는 방식으로 단백질-단백질 상호작용을 조절할 수 있다. 게다가, 이러한 제제는 환원 후 원하지 않는 분자내(및 분자간) 시스테인-시스테인 결합의 형성을 억제하여 목적하는 접합 반응을 용이하게 하도록 작용할 수 있으며, 여기서 조작된 부위-특이적 시스테인은 (바람직하게는 링커를 통해) PBD에 결합된다. 반응 조건이 온전한 고유 디설파이드 결합의 유의미한 환원을 제공하지 않기 때문에 접합 반응은 자연스럽게 유리 시스테인 상의 비교적 소수의 반응성 티올(바람직하게는 2개의 유리 티올)로 유도된다. 이에 암시된 바와 같이, 비-특이적 접합 수준 및 본원에 기재된 바와 같이 제작된 접합 제제에서의 상응하는 불순물을 상당히 감소시킨다.
선택된 양태에서 본 발명에 적합한 안정화제는 일반적으로 염기성 pKa를 갖는 적어도 하나의 아민 부분을 갖는 화합물을 포함할 것이다. 특정 양태에서 아민 부분은 1급 아민을 포함할 것이며, 반면 다른 바람직한 양태에서 아민 부분은 2급 아민을 포함할 것이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 아민 부분은 3급 아민을 포함할 것이다. 다른 선택된 양태에서 아민 부분은 아미노산을 포함할 것이며, 반면 다른 적합한 양태에서 아민 부분은 아미노산 측쇄를 포함할 것이다. 또 다른 양태에서 아민 모어이티는 단백질생산(proteinogenic) 아미노산을 포함할 것이다. 또 다른 양태에서 아민 부분은 비-단백질생산 아미노산을 포함한다. 특히 바람직한 양태에서, 적합한 안정화제는 아르기닌, 라이신, 프롤린 및 시스테인을 포함할 수 있다. 또한, 적합한 안정화제는 염기성 pKa를 갖는 헤테로사이클을 함유하는 질소 및 구아니딘을 포함할 수 있다.
특정 양태에서 적합한 안정화제는 약 7.5 초과의 pKa를 갖는 적어도 하나의 아민 모어이티를 갖는 화합물을 포함하고, 다른 양태에서 본 아민 부분은 약 8.0 초과의 pKa를 가질 것이고, 또 다른 양태에서 아민 모어이티는 약 8.5 초과의 pKa를 가질 것이고, 또 다른 양태에서 안정화제는 약 9.0 초과의 pKa를 갖는 아민 부분을 포함할 것이다. 다른 바람직한 양태는 아민 부분이 약 9.5 초과의 pKa를 가질 안정화제를 포함할 것이고, 반면 특정 다른 양태는 약 10.0 초과의 pKa를 갖는 적어도 하나의 아민 부분을 갖는 안정화제를 포함할 것이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 안정화제는 약 10.5 초과의 pKa를 갖는 아민 부분을 갖는 화합물을 포함할 것이며, 다른 양태에서 안정화제는 약 11.0 초과의 pKa를 갖는 아민 부분을 갖는 화합물을 포함할 것이며, 반면 또 다른 양태에서 안정화제는 약 11.5 초과의 pKa를 갖는 아민 부분을 포함할 것이다. 또 다른 양태에서 안정화제는 약 12.0 초과의 pKa를 갖는 아민 부분을 갖는 화합물을 포함할 것이며, 반면 또 다른 양태에서 안정화제는 약 12.5 초과의 pKa를 갖는 아민 부분을 포함할 것이다. 당업자는 관련 pKa가 표준 기술을 사용하여 쉽게 계산되거나 측정될 수 있으며, 안정화제로서 선택된 화합물을 사용하는 적용가능성을 결정하는데 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
개시된 안정화제는 특정 환원제와 배합될 때 유리 부위-특이적 시스테인에 대한 표적화된 접합에 특이 효과적인 것으로 나타났다. 본 발명의 목적을 위해, 적합한 환원제는 조작된 항체 고유 디설파이드 결합을 유의미하게 파괴하지 않으면서 접합을 위해 환원된 유리 부위-특이적 시스테인을 생성하는 임의의 화합물을 포함할 수 있다. 선택된 안정화제 및 환원제의 조합에 의해 제공된 이러한 조건 하에, 활성화된 약물 링커는 목적하는 유리 부위-특이적 시스테인 부위에 대한 결합으로 크게 제한된다. 비교적 약한 환원제 또는 약한 조건을 제공하도록 비교적 낮은 농도에서 사용되는 환원제가 특히 바람직하다. 본원에 사용된 용어 "약한 환원제" 또는 "약한 환원 조건"은 조작된 항체에 존재하는 고유 디설파이드 결합을 실질적으로 파괴하지 않고 유리 시스테인 부위(들)에서 티올을 제공하는 환원제(임의로 안정화제의 존재하에)에 의해 초래되는 임의의 시약 또는 상태를 의미하는 것으로 간주될 것이다. 즉, 약한 환원제 또는 환원 조건은 단백질의 고유 디설파이드 결합을 유의미하게 파괴하지 않고 (티올을 제공하는) 유리 시스테인(들)을 효과적으로 환원시킬 수 있다. 목적하는 환원 조건은 선택적 접합을 위해 적절한 환경을 확립하는 다수의 설프하이드릴계 화합물에 의해 제공될 수 있다. 바람직한 양태에서 약한 환원제는 하나 이상의 유리 티올을 갖는 화합물을 포함할 수 있으며, 반면 특히 바람직한 양태에서 약한 환원제는 단일 유리 티올을 갖는 화합물을 포함할 것이다. 본 발명에 적합한 환원제의 비-제한적인 예는 글루타티온, n-아세틸 시스테인, 시스테인, 2-아미노에탄-1-티올 및 2-하이드록시에탄-1-티올을 포함한다.
상기 기재된 선택적 환원 과정은 유리 시스테인에 대해 표적화된 접합에 특히 효과적인 것으로 이해될 것이다. 이러한 측면에서, 부위-특이적 항체에서 목적하는 표적 부위에 대한 접합도("접합 효능"으로 본원에 정의됨)는 당해 분야에 허용되는 다양한 기술에 의해 결정될 수 있다. 항체에 대한 PBD의 부위-특이적 접합의 효율은 모든 다른 접합 부위에 대한 표적 접합 부위(본 발명에서는 경쇄의 C-말단 상의 유리 시스테인)에서의 접합 백분율을 측정함으로써 결정될 수 있다. 특정 양태에서, 본원의 방법은 유리 시스테인을 포함하는 항체에 대한 PBD의 효율적 접합을 제공한다. 일부 양태에서, 접합 효율은 모든 다른 접합 부위에 대한 표적 접합의 백분율에 의해 측정되는 경우 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 그 초과이다.
접합할 수 있는 조작된 항체는 항체가 생산되거나 저장될 때 차단되거나 캡핑되는 설프하이드릴 그룹을 포함하는 유리 시스테인 잔기를 함유할 수 있음을 추가로 이해할 것이다. 이러한 캡(cap)은 단백질, 펩타이드, 이온 및 설프하이드릴 그룹과 상호작용하는 다른 물질을 포함하고, 접합 형성을 방지하거나 억제한다. 일부 경우에 접합되지 않은 조작된 항체는 동일한 또는 상이한 항체 상의 다른 유리 시스테인과 결합하는 유리 시스테인을 포함할 수 있다. 실시예에 논의된 바와 같이, 이러한 교차-반응성은 제작 절차 동안 다양한 오염물질을 유도할 수 있다. 일부 양태에서, 조작된 항체는 접합 반응 전에 캡핑제거(uncapping)를 필요로 할 수 있다. 특정 양태에서, 본원의 항체는 캡핑제거되고 접합할 수 있는 유리 설프하이드릴 그룹을 드러낸다. 특정 양태에서, 본원의 항체는 천연 디설파이드 결합을 파괴하거나 재배열하지 않는 캡핑제거 반응에 적용된다. 대부분의 경우에 캡핑제거 반응은 표준 환원 반응(환원 또는 선택적 환원) 동안 일어날 것임을 이해할 것이다.
4. DAR 분포 및 정제
본 발명의 이점 중 하나는 좁게 맞춰진 DAR 분포를 포함하는 비교적 균질한 접합 제제를 생성하는 능력이다. 이와 관련하여 개시된 작제물 및/또는 선택적 접합은 PBD 및 조작된 항체간의 화학양론적 비의 관점에서 샘플 내에 ADC 종들의 균질성을 제공한다. 상기 간략히 논의된 바와 같이 용어 "약물 대 항체 비" 또는 "DAR"은 PBD 대 부위-특이적 항체의 몰비를 나타낸다. 일부 양태에서 접합 제제는 이의 DAR 분포에 대하여 실질적으로 균질할 수 있으며, 이는 제제 내에서 로딩 부위에 대해(즉, 유리 시스테인 상에) 또한 균질한 특정 DAR(예를 들면, 2 또는 4의 DAR)를 갖는 부위-특이적 ADC의 우세한 종들임을 의미한다. 본 발명의 특정 양태에서 부위-특이적 항체 또는 선택적 조합을 사용하여 목적하는 균질성을 달성하는 것이 가능하다. 다른 바람직한 양태에서 목적하는 균질성은 선택적 환원과 함께 부위-특이적 작제물을 사용하여 달성될 수 있다. 또 다른 특히 바람직한 양태에서, 제제는 분석용 또는 분취용(preparative) 크로마토그래피 기술을 사용하여 추가로 정제될 수 있다. 각각의 이들 양태에서 ADC 샘플의 균질성은 SDS-PAGE, HPLC(예를 들면, 크기 배제 HPLC, RP-HPLC, HIC-HPLC 등) 또는 모세관 전기영동을 포함하지만 이에 제한되지 않는 당해 분야에 공지된 다양한 기술을 사용하여 분석될 수 있다.
ADC 제제의 정제와 관련하여 목적하는 순도를 얻는데 표준 약제학적 제조 방법이 이용될 수 있음이 이해될 것이다. 하기 실시예에서 입증된 바와 같이 액체 크로마토그래피 방법 예를 들면, 역상(RP) 및 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC)는 약물 로딩 값에 의해 혼합물에서 화합물을 분리할 수 있다. 일부 경우에, 혼합된-모드 크로마토그래피(MMC)는 또한 특정 약물 로드를 갖는 종들을 분리하는데 사용될 수 있다. 더 일반적으로, 불용성 오염물질이 제거되면 조절물질 제제는 예를 들면, 수산화인회석 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석 또는 친화성 크로마토그래피와 같은 표준 기술(친화성 크로마토그래피가 특히 흥미롭다)을 사용하여 추가로 정제될 수 있다. 이와 관련하여 단백질 A는 사람 IgG1, IgG2 또는 IgG4 중쇄를 기초로 하는 항체를 정제하는 사용될 수 있으며, 한편 단백질 G는 모든 마우스 이소형 및 사람 IgG3을 위해 추천된다. 단백질 정제를 위한 다른 기술 예를 들면, 이온-교환 컬럼상의 분별, 에탄올 침전, 실리카 상의 크로마토그래피, 헤파린 상의 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지 상의 세파로즈 크로마토그래피(예를 들면, 폴리아스파르트산 컬럼), 등전점크로마토그래피, SDS-PAGE 및 황산암모늄 침전이 또한 회수되는 접합체 또는 항체에 따라 이용가능하다.
이와 관련하여 개시된 부위-특이적 접합체 및 이의 제제는 조작된 작제물의 배치 및, 적어도 부분적으로, 접합을 수행하는데 사용된 방법에 따라 다양한 화학양론적 몰비로 약물 및 항체 부분을 포함할 수 있다. 쇄간 및 쇄내 디설파이드 결합이 얼마나 파괴되고 어떤 쇄간 및 쇄내 디설파이드 결합이 파괴되는지에 따라, 실제적 제약 예를 들면, 유리 시스테인 교차 반응성이 응집체 및 다른 오염물질로 인해 이러한 DAR를 포함하는 균질 제제의 발생을 제한할 것일지라도 이론상 약물 로딩은 비교적 높을 수 있다. 즉, 높은 약물 로딩, 예를 들면, >6은 특정 항체-약물 접합체의 응집, 불용성, 독성 또는 세포 투과성의 손실을 유발할 수 있다. 이러한 우려를 고려하여 본 발명에 의해 제공된 실제적 약물 로딩은 조작된 접합체당 1 내지 8개의 약물 범위일 수 있으며, 즉 여기서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 PBD가 각 부위 특이적 항체에 공유 부착된다(예를 들면, IgG1의 경우, 다른 항체는 디설파이드 결합의 수에 따라 상이한 로딩 용량을 가질 수 있다). 바람직하게는 본 발명의 조성물의 DAR는 대략 2, 4 또는 6일 것이며, 특히 바람직한 양태에서 DAR는 대략 2를 포함할 것이다.
본 발명에 의해 제공된 비교적 높은 수준의 균질성에도 불구하고, 개시된 조성물은 실제로 조작된 접합체와 (IgG1의 경우에) 1 내지 8의 일련의 PBD 화합물의 혼합물을 포함한다. 이와 같이, 개시된 ADC 조성물은 대부분의 구성 항체가 하나 이상의 PBD 약물 부분에 공유결합되고 (선택적 환원의 접합 특이성에도 불구하고) 약물 부분이 다양한 티올 그룹에 의해 항체에 부착될 수 있는 접합 혼합물을 포함한다. 즉, 접합에 따라 본 발명의 ADC 조성물은 다양한 농도에서 항-DLL3 접합체의 상이한 약물 로드(예를 들면, IgG1 항체당 1 내지 8개의 약물)와의 혼합물을 (유리 시스테인 교차 반응성에 의해 주로 유발되는 특정 반응 오염물질과 함께) 포함할 것이다. 선택적 환원 및 제작후 정제를 사용하여 접합 조성물은 비교적 낮은 수준의 기타 ADC 종들(예를 들면, 1, 4, 6 등의 약물 로딩을 가짐)을 갖는 단일 우세한 목적하는 ADC 종들(예를 들면, 2의 약물 로딩을 가짐)을 다량으로 함유하는 지점으로 유도될 수 있다. 평균 DAR 값은 전체적으로(즉, 모든 ADC 종들이 함께 취해져) 조성물에 대한 약물 로딩의 가중된 평균을 나타낸다. 이용되는 정량화 방법 및 상업적인 환경에서 비-우세 ADC 종들을 완전히 제거하는데 어려움에 있어서 내재하는 불확실성으로 인해, 허용되는 DAR 값 또는 사양은 종종 평균, 범위 또는 분포(즉, 2 +/- 0.5의 평균 DAR)로 주어진다. 바람직하게는 측정된 평균 DAR를 상기 범위(즉, 1.5 내지 2.5) 내에서 포함하는 조성물이 약제학적 환경에서 사용될 것이다.
따라서, 특정한 바람직한 양태에서 본 발명은 각각 +/- 0.5의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 평균 DAR를 갖는 조성물을 포함할 것이다. 다른 바람직한 양태에서 본 발명은 2, 4, 6 또는 8 +/- 0.5의 평균 DAR를 포함할 것이다. 마지막으로, 선택된 바람직한 양태에서 본 발명은 2 +/- 0.5의 평균 DAR를 포함할 것이다. 범위 또는 편차는 특정 바람직한 양태에서 0.4 미만일 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 다른 양태에서 조성물은 각각 +/- 0.3의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 평균 DAR, 2, 4, 6 또는 8 +/- 0.3의 평균 DAR, 더욱 더 바람직하게는 2 또는 4 +/- 0.3의 평균 DAR 또는 심지어 2 +/- 0.3의 평균 DAR를 포함할 것이다. 다른 양태에서 IgG1 접합 조성물은 바람직하게는 각각 +/- 0.4의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 평균 DAR를 갖고 비교적 낮은 수준(즉, 30% 미만)의 비-우세한 ADC 종들을 갖는 조성물을 포함할 것이다. 다른 바람직한 양태에서 ADC 조성물은 비교적 낮은 수준(< 30%)의 비-우세한 ADC 종들을 갖는 각각 +/- 0.4의 2, 4, 6 또는 8의 평균 DAR를 포함할 것이다. 특히 바람직한 양태에서 ADC 조성물은 비교적 낮은 수준(< 30%)의 비-우세한 ADC 종들을 갖는 2 +/- 0.4의 평균 DAR을 포함할 것이다. 또 다른 양태에서 우세한 ADC 종들(예를 들면, 2의 DAR)은 다른 DAR 종들에 대해 측정될 때 70% 초과의 농도, 75% 초과의 농도, 80% 초과의 농도, 85% 초과의 농도, 90% 초과의 농도, 93% 초과의 농도, 95% 초과의 농도 또는 심지어 97% 초과의 농도로 존재할 것이다.
하기 실시예에 상세히 기재된 바와 같이, 접합 반응으로부터 ADC 제제에서 항체당 약물의 분포는 통상적인 수단 예를 들면, UV-Vis 분광광도법, 역상 HPLC, HIC, 질량 분석법, ELISA 및 전기영동에 의해 특성화될 수 있다. 항체당 약물의 관점에서 ADC의 정량적 분포가 또한 결정될 수 있다. ELISA에 의해, 특정 ADC 제제에서 항체당 약물의 평균 값이 결정될 수 있다. 그러나, 항체가(antibody value)당 약물의 분포는 항체-항원 결합에 의해 인식할 수 없으며 이것이 ELISA의 검출 한계이다. 또한, 항체-약물 접합체의 검출을 위한 ELISA 검정은 약물 부분이 항체, 예를 들면 중쇄 또는 경쇄 단편, 또는 특정 아미노산 잔기에 부착되는 경우 측정되지 못한다.
V. 약제학적 제제 및 치료적 용도
1. 제형 및 투여 경로
선별된 부위-특이적 접합체의 형태, 의도된 전달 방식, 치료되거나 모니터링될 질환 및 다수의 기타 변수에 따라, 본 발명의 조성물은 원하는 경우 당해 분야에 인지된 기술을 사용하여 제형화될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 치료적 조성물은 순수하게 또는 최소한의 추가 성분과 함께 투여될 수 있지만, 다른 양태들은 임의로 당해 분야에 익히 공지된 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하도록 제형화될 수 있다(참조: Gennaro, Remington : The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus, 20th ed. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delevery Systems,　 7th ed.,　 Lippencott Williams and Wilkins (2004); Kibbe et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients , 3rd ed.,　Pharmaceutical Press (2000)). 비히클, 애쥬번트 및 희석제를 포함하는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체는 다수의 상업적 공급원으로부터 쉽게 구입가능하다. 게다가, 약제학적으로 허용되는 보조 물질, 예를 들면 pH 조정제 및 완충제, 긴장성 조정제, 안정화제, 습윤제 등의 어소트먼트(assortment)가 또한 이용가능하다. 특정 비제한적 예시적 담체는 염수, 완충된 염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 배합물을 포함한다.
더 상세하게는, 일부 양태에서, 본 발명의 치료적 조성물은 순수하게 또는 최소의 추가 성분과 함께 투여될 수 있음이 이해될 것이다. 역으로, 본 발명의 항-DLL3 부위-특이적 ADC는 임의로 당해 분야에 익히 공지되고 접합체의 투여를 용이하게 하거나 작용 부위로의 전달에 약제학적으로 최적화된 제제로 활성 화합물의 처리를 돕는 비교적 불활성 물질인 부형제 및 보조제를 포함하는 적합한 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하도록 제형화될 수 있다. 예를 들면, 부형제는 ADC의 약동학 또는 안정성을 개선시키는 형태 또는 일관성(consistency)을 제공하거나 희석제로서 작용할 수 있다. 적합한 부형제 또는 첨가제는, 안정화제, 습윤제 및 유화제, 삼투압농도를 변화시키는 염, 캡슐화제, 완충제 및 피부 침투 증강제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 특정 바람직한 양태에서, 약제학적 조성물은 동결 건조된 형태로 제공되고, 예를 들면, 투여 전 완충된 염수에서 재구성될 수 있다. 이러한 재구성된 조성물은 바람직하게는 정맥내로 투여된다.
전신 투여를 위한 개시된 ADC는 장관, 비경구 또는 국소 투여를 위해 제형화될 수 있다. 실제로, 모든 3가지 타입의 제형이 활성 성분의 전신 투여를 달성하는데 동시에 사용될 수 있다. 부형제 뿐만 아니라 비경구 및 비-비경구 약물 전달을 위한 제형은 문헌(참조: Remington, The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed. Mack Publishing (2000))에 기재되어 있다. 비경구 투여에 적합한 제형은 수용성 형태, 예를 들면, 수용성 염 형태의 활성 화합물의 수성 용액을 포함한다. 또한, 유성 주사 현탁액에 적절한 활성 물질의 현탁액도 투여될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유, 예를 들면, 헥실치환된 폴리(락티드), 참깨유 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있고, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함한다. 임으로, 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다. 리포솜은 또한 세포 내로의 전달을 위한 제제를 캡슐화하는데 사용될 수 있다.
장관 투여에 적합한 제형은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 알약, 피복된 정제를 포함하는 정제, 엘릭시르, 현탁액, 시럽 또는 흡입제 및 이의 제어 방출 형태를 포함한다.
비경구 투여(예를 들면, 주사에 의한)에 적합한 제형은 활성 성분이 용해되거나 현탁되거나 그렇지 않으면 (리포솜 또는 기타 미세입자로) 제공되는, 수성 또는 비수성, 등장성, 발열원-비함유, 멸균 액체(예를 들면, 용액, 현탁액)를 포함한다. 이러한 액체는 기타 약제학적으로 허용되는 성분, 예를 들면, 항산화제, 완충제, 보존제, 안정화제, 정균제, 현탁제, 증점제 및 제형을 의도된 수용자의 혈액(또는 다른 적절한 신체 유체)과 등장성이 되게 하는 용질을 추가로 함유할 수 있다. 부형제의 예는, 예를 들면, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 포함한다. 이러한 제형에 사용하기 위한 적합한 등장성 담체의 예는 염화나트륨 주사액, 링거액 또는 락테이트화 링거 주사액을 포함한다.
비경구 투여(예를 들면, 정맥내 주사)에 적합한 제형은 약 10μg/ml 내지 약 100mg/ml의 ADC 농도를 포함할 것이다. 특정 선택된 양태에서, ADC 농도는 20μg/ml, 40μg/ml, 60μg/ml, 80μg/ml, 100μg/ml, 200μg/ml, 300μg/ml, 400μg/ml, 500μg/ml, 600μg/ml, 700μg/ml, 800μg/ml, 900μg/ml 또는 1mg/ml을 포함할 것이다. 다른 바람직한 양태에서, ADC 농도는 2mg/ml, 3mg/ml, 4mg/ml, 5mg/ml, 6mg/ml, 8mg/ml, 10mg/ml, 12mg/ml, 14mg/ml, 16mg/ml, 18mg/ml, 20mg/ml, 25mg/ml, 30mg/ml, 35mg/ml, 40mg/ml, 45mg/ml, 50mg/ml, 60mg/ml, 70mg/ml, 80mg/ml, 90mg/ml 또는 100mg/ml를 포함할 것이다.
일반적으로 항-DLL3 부위-특이적 ADC를 포함하는 본 발명의 화합물 및 조성물은 경구, 정맥내, 동맥내, 피하, 비경구, 비강내, 근육내, 두개내, 심장내, 심실내, 기관내, 협측, 직장, 복강내, 진피내, 국소, 경피 및 경막내를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 경로에 의해, 또는 그렇지 않으면 이식 또는 흡입에 의해 이를 필요로 하는 대상체에게 생체내 투여될 수 있다. 본 조성물은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 관장제, 주사액, 흡입제 및 에어로졸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제로 제형화될 수 있다. 적절한 제형 및 투여 경로는 의도된 용도 및 치료 요법에 따라 선택될 수 있다. 특히 바람직한 양태에서, 본 발명의 화합물은 정맥내로 전달될 것이다.
2. 투여량
유사하게, 특정 투여 요법, 즉, 용량, 타이밍 및 반복은 특정한 개인 및 개인의 병력, 뿐만 아니라 약동학과 같은 경험적 고려(예를 들면, 반감기, 제거율(clearance rate) 등)에 의존적일 것이다. 투여 빈도는 치료 과정 동안 결정되고 조정될 수 있으며, 증식성 또는 종양형성 세포의 수의 감소, 이러한 신생물 세포의 감소 유지, 신생물 세포의 증식 감소, 또는 전이의 발생 지연을 기초로 한다. 다른 양태에서, 투여되는 투여량은 잠재적 부작용 및/또는 독성을 관리하기 위해 조정되거나 줄어들 수 있다. 대안적으로, 본 치료 조성물의 지속적 연속 방출 제형이 적절할 수 있다.
접합 화합물, 및 접합 화합물을 포함하는 조성물의 적절한 투여량이 환자에 따라 가변적일 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 최적 투여량의 결정은 일반적으로 임의의 위험 또는 해로운 부작용에 대한 치료적 이익의 수준의 균형을 수반할 것이다. 선택된 투여 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 배설율, 치료 지속기간, 병용에 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 병태의 중증도 및 환자의 종, 성별, 연령, 체중, 상태, 일반적 건강 및 이전 병력을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다양한 인자에 의존적일 것이다. 일반적으로 투여량이 상당히 유해하거나 해로운 부작용을 유발하지 않으면서 목적하는 효과를 달성하는 작용 부위에서의 국소 농도를 달성하도록 선택될 것일지라도, 화합물의 양 및 투여 경로는 궁극적으로 의사, 수의사 또는 임상의의 재량 내에 있을 것이다.
일반적으로, 본 발명의 부위-특이적 ADC는 다양한 범위에서 투여될 수 있다. 이들은 투여당 약 5μg/kg 체중 내지 약 100mg/kg 체중; 투여당 약 50μg/kg 체중 내지 약 5mg/kg 체중; 투여당 약 100μg/kg 체중 내지 약 10mg/kg 체중을 포함한다. 다른 범위는 투여당 약 100μg/kg 체중 내지 약 20mg/kg 체중, 및 투여당 약 0.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg 체중을 포함한다. 특정 양태에서, 투여량은 적어도 약 100μg/kg 체중, 적어도 약 250μg/kg 체중, 적어도 약 750μg/kg 체중, 적어도 약 3mg/kg 체중, 적어도 약 5mg/kg 체중, 적어도 약 10mg/kg 체중이다.
선택된 양태에서, 부위-특이적 ADC는 투여당 대략 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100μg/kg 체중에서 (바람직하게는 정맥내로) 투여될 것이다. 다른 양태는 투여당 약 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900 또는 2000μg/kg 체중에서의 ADC의 투여를 포함할 것이다. 다른 바람직한 양태에서, 개시된 접합체는 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.58, 9 또는 10mg/kg에서 투여될 것이다. 또 다른 양태에서, 접합체는 투여당 12, 14, 16, 18 또는 20mg/kg 체중에서 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 접합체는 투여당 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90 또는 100mg/kg 체중에서 투여될 수 있다. 본원의 교시에 의해, 당업자는 전임상 동물 연구, 임상적 관찰 및 표준 의학적 및 생화학적 기술 및 측정법을 토대로 다양한 부위-특이적 ADC에 대한 적절한 투여량을 쉽게 결정할 수 있다. 특히 바람직한 양태에서, 이러한 DLL3 접합체 투여량은 일정 기간 동안 정맥내로 투여될 것이다. 게다가, 이러한 투여량은 한정된 치료 기간 동안 다수회 투여될 수 있다.
다른 투여 요법은 U.S.P.N. 7,744,877에 개시된 체표면적(BSA) 계산에서 예측될 수 있다. 익히 공지된 바와 같이, BSA는 환자의 키와 체중을 사용하여 계산되고 환자의 신체의 표면적에 의해 표시되는 환자 사이즈의 측정을 제공한다. 특정 양태에서, 접합체는 1mg/m2 내지 800mg/m2, 50mg/m2 내지 500mg/m2의 투여량으로 그리고 100mg/m2, 150mg/m2, 200mg/m2, 250mg/m2, 300mg/m2, 350mg/m2, 400mg/m2 또는 450mg/m2의 투여량에서 투여될 수 있다. 당해 분야에 인지된 그리고 경험적 기술은 적절한 투여량을 결정하는데 사용될 수 있음이 또한 이해될 것이다.
여하튼, DLL3 ADC는 바람직하게는 이를 필요로 하는 대상체에게 필요한 대로 투여된다. 투여 빈도의 결정은 치료될 병태, 치료될 대상체의 연령, 치료될 병태의 중증도, 치료될 대상체의 일반적 건강 상태 등을 고려하여 당업자, 예를 들면, 주치의에 의해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 유효량의 DLL3 접합체는 대상체에게 1회 이상 투여된다. 더 상세하게는, 유효량의 ADC는 대상체에게 한달에 1회, 한달에 1회 초과 또는 한달에 1회 미만 투여된다. 특정 양태에서, 유효량의 DLL3 ADC는 적어도 1개월, 적어도 6개월, 적어도 1년, 적어도 2년 또는 수년의 기간 동안을 포함하여, 다수회 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 개시된 조절물질의 투여 사이에 수일(2, 3, 4, 5, 6 또는 7일), 수주(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주) 또는 수개월(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개월) 또는 심지어 1년 또는 수년이 경과할 수 있다.
특정 바람직한 양태에서, 접합된 조절물질을 수반하는 치료 과정은 수주 또는 수개월 동안 선택된 약물 제품의 다중 투여를 포함할 것이다. 더 구체적으로는, 본 발명의 접합된 조절물질은 1일, 2일, 4일, 1주, 10일, 2주, 3주, 1개월, 6주, 2개월, 10주 또는 3개월 마다 1회 투여될 수 있다. 이와 관련하여 투여량이 변경될 수 있거나 간격이 환자의 반응 및 임상적 실시를 토대로 조정될 수 있음이 이해될 것이다.
투여량 및 요법은 또한 하나 이상의 투여(들)가 제공되는 개인에서 개시된 치료 조성물에 대해 경험적으로 결정될 수 있다. 예를 들면, 개인은 본원에 기재된 바와 같이 생성된 치료 조성물이 증분식 투여량으로 제공될 수 있다. 선택된 양태에서, 투여량은 각각 경험적으로 결정되거나 관찰된 부작용 또는 독성을 기초하여 점차 증가되거나 감소되거나 줄어들 수 있다. 선택된 조성물의 효능을 평가하기 위해, 특정 질환, 장애 또는 병태의 마커는 이전에 기재된 바와 같이 추적될 수 있다. 암의 경우, 이들은 촉진 또는 육안 관찰을 통한 종양 크기의 직접적 측정, x-선 또는 다른 영상화 기술에 의한 종양 크기의 간접적 측정; 직접적 종양 생검 및 종양 샘플의 현미경 검사에 의해 평가된 개선; 간접적 종양 마커(예를 들면, 전립선암의 경우 PSA) 또는 본원에 기재된 방법에 따라 확인된 종양형성 항원의 측정, 통증 또는 마비의 감소; 개선된 언어 능력, 시력, 호흡 또는 종양과 관련된 다른 장애; 증가된 식욕; 또는 인정된 시험에 의해 측정되는 삶의 질의 개선 또는 생존 연장을 포함한다. 투여량은 개인, 신생물 병태의 유형, 신생물 병태의 단계, 신생물 병태가 개인에서 다른 부위로 전이되기 시작했는지 여부, 및 사용된 과거 및 동시 치료에 따라 달라질 것임이 당업자에게 명백할 것이다.
3. 병용 요법
본 발명에 따라서, 병용 요법은 원치 않은 신생물 세포 증식의 감소 또는 억제, 암의 발생 감소, 암의 재발 감소 또는 예방, 또는 암의 확산 또는 전이의 감소 또는 예방에 특히 유용할 수 있다. 이러한 경우에, 본 발명의 ADC는 달리 종양 덩어리를 지탱하고 영속시킬 CSC를 제거함으로써 감작제 또는 화학감작제로서 기능할 수 있으며, 이에 의해 현재의 치료 표준 디벌킹제(debulking agent) 또는 항암제의 사용을 더욱 효과적이게 할 수 있다. 즉, 개시된 ADC는, 특정 양태에서, 또 다른 투여되는 치료제의 작용 모드를 강력하게 하는 강화 효과(예를 들면, 사실상 상가 또는 상승적 효과)를 제공할 수 있다. 본 발명의 맥락에서, "병용 요법"은 광범위하게 해석될 것이며, 단지 세포독성제, 세포증식억제제, 혈관형성억제제, 디벌킹제, 화학요법제, 방사선요법 및 방사선치료제, 표적화된 항암제(단클론 항체 및 소분자 실체(entity) 둘 모두 포함), BRM, 치료 항체, 암 백신, 사이토카인, 호르몬 요법, 방사선 치료 및 특이적 및 비-특이적 접근법 둘 다 포함하는 전이억제제 및 면역요법제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 항암제 및 항-DLL3 부위-특이적 ADC의 투여를 나타낸다.
병용된 결과는 각 치료(예를 들면, ADC 및 항암제)가 따로 수행되는 경우 관찰되는 효과의 가산일 필요는 없다. 적어도 가산 효과(additive effect)가 일반적으로 바람직할지라도, 단일 요법 중 하나를 초과하는 임의의 증가된 항종양 효과가 유익하다. 추가로, 본 발명은 시너지 효과를 나타내기 위해 병용 치료를 필요로 하지 않는다. 그러나, 당업자는 바람직한 양태를 포함하는 특정한 선택된 병용에 의해 상승작용이 관찰될 수 있음을 이해할 것이다.
병용 요법의 실시에서, DLL3 접합체 및 항암제는 단일 조성물로 또는 동일한 또는 상이한 투여 경로를 사용하는 2개 이상의 다른 조성물로서 대상체에게 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, ADC는 예를 들면, 수분 내지 수주에 이르는 간격으로 항암제 치료보다 선행되거나 후행될 수 있다. 각 전달 사이의 기간은 항암제 및 접합체가 종양에 대해 병용 효과를 발휘할 수 있는 기간이다. 적어도 하나의 양태에서, 항암제 및 ADC 둘 모두는 서로 약 5분 내지 약 2주 내에 투여된다. 또 다른 양태에서, DLL3 ADC 및 항암제의 투여 사이에 수일(2, 3, 4, 5, 6 또는 7일), 수주(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주) 또는 수개월(1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개월)이 경과할 수 있다.
병용 요법은 1회, 2회 또는 적어도 병태가 치료, 완화 또는 치유될 때까지 일정 기간 동안 투여될 수 있다. 일부 양태에서, 병용 요법은 다수회, 예를 들면, 1일 3회 내지 6개월마다 1회 투여된다. 투여는 예를 들면 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 1주 1회, 2주마다 1회, 1개월마다 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 6개월마다 1회로 계획대로 투여되거나 미니펌프를 통해 연속적으로 투여될 수 있다. 병용 요법은 이전에 주지된 임의의 경로를 통해 투여될 수 있다. 병용 요법은 종양 부위로부터 먼 부위에 투여될 수 있다.
한 양태에서 부위-특이적 ADC는 짧은 치료 사이클을 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 하나 이상의 항암제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 연속적인 투여 또는 수회 부분적인 투여로 분할된 1일 용량을 고려한다. 접합체 및 항암제는 격일 또는 격주로 상호교환적으로 투여될 수 있거나; 항체 치료의 순서는 하나 이상의 항암제 요법 치료에 뒤이어 주어질 수 있다. 여하튼, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 화학요법제 및 개시된 접합체의 적절한 용량은 일반적으로 대략 임상 요법에 이미 사용된 양일 것이며, 여기서 화학요법제는 단독으로 또는 다른 화학요법제와 함께 투여된다.
또 다른 바람직한 양태에서 본 발명의 DLL3 접합체는 질환의 초기 출현 후 종양 재발의 기회를 감소 또는 제거하기 위한 유지 요법에 사용될 수 있다. 바람직하게는 장애가 치료되고 초기 종양 매스가 제거, 감소 또는 개선되어 환자는 증상이 없거나 진정될 것이다. 이때 대상체는 표준 진단 절차를 사용하여 질환의 징조가 거의 없거나 아예 없더라도 약제학적 유효량의 개시된 DLL3 접합체로 1회 이상 투여될 수 있다. 일부 양태에서, ADC는 일정 기간 동안 규칙적인 스케쥴로, 예를 들면 매주, 매2주, 매달, 매6주, 매2개월, 매3개월, 매6개월 또는 매년 투여될 것이다. 본원의 교시를 감안하여 당업자는 질환 재발 가능성을 감소시키기 위한 유리한 투여량 및 투여 요법을 쉽게 결정할 수 있다. 게다가 이러한 치료는 수주, 수개월, 수년 또는 심지어 환자 반응 및 임상 및 진단 파라미터에 따라 무기한으로 계속될 것이다.
또 다른 바람직한 양태에서 본 발명의 ADC는 디벌킹 절차 후 종양 전이의 가능성을 예방하거나 감소시키기 위해 보조 요법으로서 또는 예방적으로 사용될 수 있다. 본 개시내용에 사용된 "디벌킹 절차"는 광범위하게 정의되며 종양 또는 종양 증식을 제거, 감소, 치료 또는 개선하는 임의의 절차, 기술 또는 방법을 의미할 것이다. 예시적 디벌킹 절차는 수술, 방사선 치료(즉, 빔 방사선), 화학요법, 면역요법 또는 절제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용을 고려하여 당업자에 의해 쉽게 결정되는 적절한 때에 개시된 ADC는 종양 전이를 감소시키기 위한 임상, 진단 또는 치료진단 절차에 의해 제안되는 대로 투여될 수 있다. 접합체는 표준 기술을 사용하여 측정된 약제학적으로 유효한 투여량으로 1회 이상 투여될 수 있다. 바람직하게는 투여 요법은 변형될 수 있는 적절한 진단 또는 모니터링 기술에 의해 수반될 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 개시된 DLL3 접합체를 증상이 없지만 증식성 장애의 발병 위험이 있는 대상체에게 투여함을 포함한다. 즉, 본 발명의 접합체는 진정 예방적인 의미로 사용될 수 있으며 검사되거나 시험되고 하나 이상의 현저한 위험 인자들(예를 들면, 유전적 징조, 가족력, 생체내 또는 시험관내 시험 결과 등)을 갖지만 아직 신생물이 발현되지 않은 환자에게 주어질 수 있다. 이러한 경우에 당업자는 실험적 관찰 또는 용인된 임상적 실시를 통해 효과적인 투여 요법을 결정할 수 있을 것이다.
4. 항암제
본 명세서 전체에 걸쳐서 논의된 바와 같이 본 발명의 항-DLL3 부위-특이적 접합체는 항암제와 함께 사용될 수 있다. 용어 "항암제" 또는 "항-증식 제제"는 세포 증식성 장애 예를 들면 암을 치료하는데 사용될 수 있는 임의의 제제를 의미하고, 세포독성제, 세포증식억제제, 혈관형성억제제, 디벌킹 제제, 화학요법제, 방사선요법 및 방사선치료제, 표적화된 항암제, BRM, 치료 항체, 암 백신, 사이토카인, 호르몬 요법, 방사선 치료 및 전이억제제 및 면역요법제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "세포독성제"는 세포에 독성이며 세포의 기능을 감소 또는 억제하고/하거나 세포의 파괴를 유발하는 물질을 의미한다. 특정 양태에서 상기 물질은 살아있는 유기체로부터 유도된 천연 분자이다. 세포독성제의 예는 박테리아의 소분자 독소 또는 효소 활성 독소(예를 들면, 디프테리아 독소, 슈도모나스 내독소 및 외독소, 포도구균 장독소 A), 진균 (예를 들면, α-사르신, 레스트릭토신), 식물(예를 들면, 아브린, 리신, 모데신, 비스쿠민, 포키위드 항-바이러스 단백질, 사포린, 겔로닌, 모모리딘, 트리코산틴, 보리 독소, 알레우리테스 포르디(Aleurites fordii) 단백질, 디안틴 단백질, 피토라카 메리카나(Phytolacca mericana) 단백질(PAPI, PAPII 및 PAP-S), 모모르디카 카란티아(Momordica charantia) 억제제, 쿠르신, 크로틴, 사포나리아 오피시날리스(saponaria officinalis) 억제제, 겔로닌, 미테겔린, 레스트릭토신, 페노마이신, 네오마이신 및 트리코테센) 또는 동물, (예를 들면, 세포독성 RNases, 예를 들면 세포외 췌장 RNases; DNase I, 이의 단편 및/또는 변이체를 포함)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 목적을 위해 "화학요법제"는 암 세포의 성장, 증식 및/또는 생존을 비-특이적으로 감소 또는 억제하는 화학적 화합물(예를 들면, 세포독성제 또는 세포증식억제제)을 포함한다. 이러한 화학 제제는 종종 세포 성장 또는 분열에 필요한 세포내 과정으로 유도되며, 따라서 일반적으로 급속히 성장하고 분열되는 암성 세포에 대해 특히 효과적이다. 예를 들면, 빈크리스틴은 미세관을 해중합시키므로 세포가 유사분열로 진입하는 것을 억제한다. 일반적으로, 화학요법제는 암 세포 또는 암이 되거나 발암성 자손(tumorigenic progeny)(예를 들면, TIC)을 생성할 것 같은 세포를 억제하거나 억제하도록 설계된 임의의 화학 제제를 포함할 수 있다. 이러한 제제가 흔히 투여되며 예를 들면, CHOP 또는 FOLFIRI와 같은 요법에서 조합하여 흔히 가장 효과적이다.
본 발명의 DLL3 ADC들과 조합하여 사용될 수 있는 항암제의 예는 알킬화제, 알킬 설포네이트, 아지리딘, 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 아세토게닌, 캄프토테신, 브리오스타틴, 칼리스타틴, CC-1065, 크립토피신, 돌라스타틴, 듀오카마이신, 엘류테로빈, 판크라티스타틴, 사르코딕티인, 스퐁기스타틴, 질소 머스타드, 항생제, 엔다이인 항생제, 다이네미신, 비스포스포네이트, 에스페라미신, 색소단백질 엔다이인 항생제 발색단, 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 아드리아마이신(ADRIAMYCIN®) 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, ?라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물, 에를로티닙, 베무라페닙, 크리조티닙, 소라페닙, 이브루티닙, 엔잘루타미드, 엽산 유사물질, 퓨린 유사체, 안드로겐, 항-부신, 엽산 보충물 예를 들면, 프롤린산, 아세글라톤, 알도포스파미드 글리코시드, 아미노레불린산, 에닐우라실, 암사크린, 베스트라부실, 비산트렌, 에다트락세이트, 데포파민, 데메콜신, 디아지쿠온, 엘포르니틴, 엘립티늄 아세테이트, 에포틸론, 에토글루시드, 질산갈륨, 하이드록시우레아, 렌티난, 로니다이닌, 마이탄시노이드, 미토구아존, 미톡산트론, 모피단몰, 니트라에린, 펜토스타틴, 페나메트, 피라루비신, 로속산트론, 포도필린산, 2-에틸하이드라지드, 프로카르바진, PSK® 폴리사카라이드 복합체(JHS 내쳐럴 프로덕츠(JHS Natural Products), 오리건주 유진 소재), 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노시드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 클로란부실; 겜자르(GEMZAR®) 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 빈블라스틴; 백금; 에토포사이드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 나벨빈(NAVELBINE®) 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미놉테린; 젤로다; 이반드로네이트; 이리노테칸(Camptosar, CPT-11), 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴; 레티노이드; 카페시타빈; 콤브레타스타틴 류코보린; 옥살리플라틴; 세포 증식을 억제하는 PKC-알파, Raf, H-Ras, EGFR 및 VEGF-A의 억제제 및 상기 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 종양에 호르몬 작용을 조절 또는 억제하도록 작용하는 항-호르몬 제제 예를 들면, 항-에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질, 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제 및 항-안드로겐; 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 사이토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 리보자임 예를 들면 VEGF 발현 억제제 및 HER2 발현 억제제; 백신, 프로류킨(PROLEUKIN®) rIL-2; 루르토테칸(LURTOTECAN®) 토포이소머라제 1 억제제; 아바렐릭스(ABARELIX®) rmRH; 비노렐빈 및 에스페라미신 및 상기 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체가 또한 이 정의에 포함된다.
특히 바람직한 항암제는 상업적으로 또는 임상적으로 이용가능한 화합물 예를 들면, 에를로티닙(타르세바(TARCEVA®), 제넨테크(Genentech)/OSI Pharm.), 도세탁셀(탁소테레(TAXOTERE®), 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), 5-FU(플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS 번호 51-21-8), 겜시타빈(겜자르®, 릴리(Lilly)), PD-0325901(CAS 번호 391210-10-9, 화이자(Pfizer)), 시스플라틴(시스-디아민, 디클로로백금(II), CAS 번호 15663-27-1), 카보플라틴(CAS 번호 41575-94-4), 파클리탁셀(탁솔(TAXOL®), 브리스톨-마이어스 스큅 종양학(Bristol-Myers Squibb Oncology), 뉴저지주 프린스턴 소재), 트라스투주맙(허셉틴(HERCEPTIN®), 제넨테크), 테모졸로미드(4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜트아자바이사이클로[4.3.0]노나-2,7,9-트리엔-9-카복스아미드, CAS 번호 85622-93-1, 테모다르(TEMODAR®), 테모달(TEMODAL®), 쉐링 플라우(Schering Plough)), 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민, 놀바덱스(NOLVADEX®), 이스투발(ISTUBAL®), 발로덱스(VALODEX®)) 및 독소루비신(ADRIAMYCIN®)을 포함한다. 추가의 상업적으로 또는 임상적으로 이용가능한 항암제는 옥살리플라틴(에록사틴(ELOXATIN®), 사노피), 보르테조밉(VELCADE®, 밀레니엄 팜.(Millennium Pharm.)), 수텐트(수니티닙(SUNITINIB®), SU11248, 화이자), 레트로졸(페마라(FEMARA®), 노바티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트(글리벡(GLEEVEC®), 노바티스), XL-518(Mek 억제제, 엑셀릭시스(Exelixis), WO 2007/044515), ARRY-886(Mek 억제제, AZD6244, 어레이 바이오파마(Array BioPharma), 아스트라 제네카(Astra Zeneca)), SF-1126(PI3K 억제제, 세마포레 파마슈티카스(Semafore Pharmaceuticas)), BEZ-235(PI3K 억제제, 노바티스), XL-147(PI3K 억제제, 엑셀릭시스), PTK787/ZK 222584(노바티스), 풀베스트란트(파스로덱스(FASLODEX®), 아스트라제네카), 류코보린(폴린산), 라파마이신(시롤리무스, 라파무네(RAPAMUNE®), 와이어스(Wyeth)), 라파티닙(타이케르브(TYKERB®), GSK572016, 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파르닙(사라사르(SARASAR™), SCH 66336, 쉐링 플라우), 소라페닙(넥사바르(NEXAVAR®), BAY43-9006, 베이어 랩스(Bayer Labs)), 게피티닙(이레싸(IRESSA®), 아스트라제네카), 이리노테칸(캄프토사르(CAMPTOSAR®), CPT-11, 화이자), 티피파르닙(자르네스트라(ZARNESTRA™), 존슨 앤드 존슨(Johnson & Johnson)), 아브락산(ABRAXANE™)(크레모포르-비함유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형(아메리칸 파마슈티칼스 파트너스(American Pharmaceutical Partners), 일리노이주 샴버그 소재), 반데타닙(rINN, ZD6474, 작티마(ZACTIMA®), 아스트라제네카), 클로람부실, AG1478, AG1571(SU 5271; 수겐(Sugen)), 템시롤리무스(토리셀(TORISEL®), 와이어스), 파조파닙(글락소스미스클라인), 칸포스파미드(텔사이타(TELCYTA®), 텔릭(Telik)), 티오테파 및 사이클로스포스파미드(사이톡산(CYTOXAN®), 네오사르(NEOSAR®)); 비노렐빈(나벨빈); 카페시타빈(젤로다®, Roche), 타목시펜(놀바덱스(NOLVADEX®) 포함; 타목시펜 시트레이트, 파레스톤(FARESTON®)(토레미핀 시트레이트) 메가세(MEGASE®)(메게스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN®)(엑세메스탄; 화이자), 포르메스타니에, 파드로졸, 리비소르(RIVISOR®)(보로졸), 페마라(FEMARA®)(레트로졸; 노바티스) 및 아리미덱스(ARIMIDEX®)(아나스트로졸; 아스트라제네카)를 포함한다.
다른 양태에서 본 발명의 DLL3 접합체는 현재 임상적 시험에 있거나 상업적으로 이용가능한 다수의 항체(또는 면역요법제) 중 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 이를 위해 개시된 DLL3 접합체는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 알투모맙, 아마툭시맙, 아나투모맙, 아르시투모맙, 바비툭시맙, 벡투모맙, 베바시주맙, 비바투주맙, 블리나투모맙, 브렌툭시맙, 칸투주맙, 카투막소맙, 세툭시맙, 시타투주맙, 식수투무맙, 클리바투주맙, 코나투무맙, 다라투무맙, 드로지투맙, 둘리고투맙, 두시기투맙, 데투모맙, 다세투주맙, 달로투주맙, 에크로멕시맙, 에로투주맙, 엔시툭시맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙, 파를레투주맙, 피클라투주맙, 피기투무맙, 플란보투맙, 푸툭시맙, 가니투맙, 겜투주맙, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙, 이브리투모맙, 이고보맙, 임가투주맙, 인다툭시맙, 이노투주맙, 인테투무맙, 이필리무맙, 이라투무맙, 라베투주맙, 렉사투무맙, 린투주맙, 로르보투주맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 민레투모맙, 미투모맙, 목세투모맙, 나르나투맙, 납투모맙, 네시투무맙, , 니모투주맙, 노페투모맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 오나르투주맙, 오포르투주맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 파르사투주맙, 파트리투맙, 펨투모맙, 페르투주맙, 핀투모맙, 프리투무맙, 라코투모맙, 라무시루맙, 라드레투맙, 릴로투무맙, 리툭시맙, 로바투무맙, 사투모맙, 시브로투주맙, 실툭시맙, 심투주맙, 솔리토맙, 타카투주맙, 타플리투모맙, 테나투모맙, 텝로투무맙, 티가투주맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 투코투주맙, 우블리툭시맙, 벨투주맙, 보르세투주맙, 보투무맙, 잘루투무맙, CC49, 3F8 및 이의 병용물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항체와 함께 사용될 수 있다.
또 다른 특히 바람직한 양태는 리툭시맙, 트라스투주맙, 겜투주맙 오조감신, 알렘투주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 토시투모맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 파니투무맙, 라무시루맙, 오파투무맙, 이필리무맙 및 브렌툭시맙 베도틴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 암 요법에 대해 시험중이거나 승인된 항체의 사용을 포함할 것이다. 당업자는 본원의 교시에 적합한 추가의 항암제를 쉽게 확인할 수 있을 것이다.
5. 방사선요법
본 발명은 또한 DLL3 접합체의 방사선요법(즉, 종양 세포 내에서 국소적으로 DNA 손상을 유도하는 임의의 기전 예를 들면 감마-조사, X-선, UV-조사, 마이크로파, 전자 방출 등)과의 조합을 제공한다. 방사성동위원소의 종양 세포로의 유도된 전달을 사용하는 병용 요법이 또한 고려되며, 개시된 접합체는 표적화된 항암제 또는 다른 치료 수단과 관련되어 사용될 수 있다. 통상적으로, 방사선 치료는 약 1 내지 약 2주의 기간 동안 펄스로 투여된다. 방사선 치료는 두경부 암을 갖는 대상체에게 약 6 내지 7주 동안 투여될 수 있다. 임의로, 방사선 치료는 단일 용량으로 또는 다수의 순차적인 용량으로 투여될 수 있다.
VI. 적응증
본 발명의 ADC는 임의의 DLL3 관련된 장애의 발생 또는 재발을 치료, 예방, 관리 또는 억제하는데 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 단독으로 투여되는지 항암제 또는 방사선요법과 조합하여 투여되는지 여부와 상관 없이, 본 발명의 ADC는 양성 또는 악성 종양(예를 들면, 부신, 간, 신장, 방광, 유방, 위, 난소, 결장직장, 전립선, 췌장, 폐, 갑상선, 간성, 자궁경부, 자궁내막, 식도 및 자궁 암종; 육종; 교모세포종; 및 다양한 두경부 종양); 백혈병 및 악성 림프종; 기타 장애 예를 들면, 신경세포, 교세포, 성상세포, 시상하부 및 기타 샘(glandular), 대식세포, 상피, 버팀질 및 포배강 장애; 및 염증성, 혈관형성, 면역 장애 및 병원체에 의해 유발된 장애를 포함할 수 있는 환자 또는 대상체에서 신생물 병태를 일반적으로 치료하는데 특히 유용하다. 특히, 치료를 위한 주요 표적은 혈액암이 본 발명의 범위 내에 있더라도 고형 종양을 포함하는 신생물 병태이다.
병태의 치료 맥락에서 본원에 사용된 용어 "치료"는 일반적으로 일부 목적하는 치료 효과 예를 들면 병태의 진행 억제가 달성되고 병태의 진행 속도의 감소, 진행율 중지, 병태의 퇴행, 병태의 개선 및 병태의 치유를 포함하는 사람 또는 동물 중 어느 것의 치료 및 요법(예를 들면, 수의적 용도)에 관한 것이다. 예방적 조치로서의 치료(즉, 예방, 방지)도 포함된다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 목적하는 치료 요법에 따라서 투여될 때, 몇몇 목적하는 치료 효과를 초래하는데 효과적이고 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는 활성 화합물 또는 물질, 활성 화합물을 포함하는 조성물 또는 투여형의 양에 관한 것이다.
유사하게, 본원에 사용된 용어 "예방적 유효량"은 목적하는 치료 요법에 따라서 투여될 때, 몇몇 목적하는 예방 효과를 초래하는데 효과적이고 합리적인 유익/유해 비율에 상응하는 활성 화합물 또는 물질, 활성 화합물을 포함하는 조성물 또는 투여형의 양에 관한 것이다.
더 구체적으로, 본 발명에 따르는 치료의 대상인 신생물 병태는 부신 종양, AIDS-관련된 암, 포상 연조직 육종, 성상세포 종양, 방광 암(편평세포 암종 및 이행 세포 암종), 골암(법랑종, 동맥류성 골 낭종, 골연골종, 골육종), 뇌 및 척수 암, 전이성 뇌종양, 유방암, 경동맥소체 종양, 자궁경부암, 연골육종, 척삭종, 혐색소성 신세포 암종, 투명 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 피부 양성 섬유조직구종, 결합조직형성 소원형세포 종양, 뇌실막종, 유잉 종양, 골외성 점액양 연골육종, 골성 불완전 섬유 생성증, 골의 섬유형성이상, 담낭 및 담관 암, 임신성 영양모세포 질환, 생식 세포 종양, 두경부암, 섬세포 종양, 카포시 육종, 신장암(신장모세포종, 유두상 신세포 암종), 백혈병, 지방종/양성 지방종성 종양, 지방육종/악성 지방종성 종양, 간암(간모세포종, 간세포 암종), 림프종, 폐암(소세포 암종, 선암종, 편평세포 암종, 거대세포 암종 등), 수모세포종, 흑색종, 수막종, 다발성 내분비 신생물, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 신경모세포종, 신경내분비 종양, 난소암, 췌장암, 유두상 갑상선 암종, 부갑상선 종양, 소아암, 말초 신경초 종양, 크롬친화세포종, 뇌하수체 종양, 전립선암, 포스테리어스 언빌(posterious unveal) 흑색종, 희귀 혈액 장애, 신장 전이성 암, 간상 종양, 횡문근육종, 육종, 피부암, 연조직 육종, 편평세포 암, 위암, 활막 육종, 고환암, 흉선 암종, 흉선종, 갑상선 전이성 암, 및 자궁암(자궁경부의 암종, 자궁내막 암종 및 평활근종)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
특정 바람직한 양태에서 증식성 장애는 부신, 간, 신장, 방광, 유방, 위, 난소, 자궁경부, 자궁, 식도, 결장직장, 전립선, 췌장, 폐(소세포 및 비-소세포 포함), 갑상선, 암종, 육종, 교모세포종 및 다양한 두경부 종양을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 고형 종양을 포함할 것이다. 다른 바람직한 양태에서 그리고 하기 실시예에서 보여주는 바와 같이, 개시된 ADC는 소세포 폐암(SCLC) 및 비-소세포 폐암(NSCLC)(예를 들면, 편평세포 비-소세포 폐암 또는 편평세포 소세포 폐암)을 치료하는데 특히 효과적이다. 한 양태에서, 폐암은 백금계 제제(예를 들면, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 토포테칸) 및/또는 탁산(예를 들면, 도세탁셀, 파클리탁셀, 라로탁셀 또는 카바지탁셀)에 난치성, 재발성 또는 내성이다.
특히 바람직한 양태에서 개시된 ADC는 소세포 폐암을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 양태와 관련하여 접합된 조절물질은 제한병기(limited stage) 질환을 나타내는 환자에게 투여될 수 있다. 다른 양태에서 개시된 ADC는 진행병기(extensive stage) 질환을 나타내는 환자에게 투여될 것이다. 다른 바람직한 양태에서 개시된 ADC는 난치성 환자(즉, 초기 요법 과정 동안 또는 초기 요법의 완료 직후 재발한 환자) 또는 재발한 소세포 폐암 환자에게 투여될 것이다. 또 다른 양태는 감수성 환자(즉, 일차 요법 후 재발이 2 내지 3개월 이상 경과한 환자)에게 개시된 ADC의 투여를 포함한다. 각 경우에 적합한 ADC는 선택된 투여 요법 및 임상적 진단에 따라 다른 항암제와 함께 사용될 수 있음이 이해될 것이다.
상기 논의된 바와 같이 개시된 ADC는 신경내분비 종양을 포함하는 신경내분비 특징 또는 표현형을 갖는 종양을 예방, 치료 또는 진단하는데 추가로 사용될 수 있다. 미만성 내분비계로부터 발생하는 진성 또는 정준(canonical) 신경내분비 종양(NET)은 인구 100,000당 2 내지 5명이 발생할 정도로 비교적 희귀하지만 매우 공격적이다. 신경내분비 종양은 신장, 비뇨생식관(방광, 전립선, 난소, 자궁경부 및 자궁내막), 위장관(결장, 위), 갑상선(수질성 갑상선암), 및 폐(소세포 폐암종 및 거대세포 신경내분비 암종)에서 발생한다. 이들 종양은 카르시노이드 증후군으로 공지된 허약성 증상을 유발할 수 있는 세로토닌 및/또는 크로모그라닌 A를 포함하는 몇몇 호르몬을 분비할 수 있다. 이러한 종양은 양성 면역조직화학적 마커 예를 들면, 뉴런-특이적 에놀라제(NSE, 감마 에놀라제로도 공지됨, 유전자 기호 = ENO2), CD56(또는 NCAM1), 크로모그라닌 A(CHGA) 및 시냅토파이신(SYP)에 의해 또는 상승된 발현을 나타내는 것으로 공지된 유전자 예를 들면, ASCL1에 의해 지시될 수 있다. 불행히도 전통적인 화학요법은 NET를 치료하는데 특히 효과적이지 않았고 간 전이가 보통의 결과이다.
개시된 ADC가 신경내분비 종양을 치료하는데 유리하게 사용될 수 있더라도, 이는 또한 정준 신경내분비 종양의 공통 성향을 유전자형적으로 또는 표현형적으로 모방하거나 닮거나 보여주는 가성 신경내분비 종양(pNET)을 치료, 예방 또는 진단하는데 사용될 수 있다. 가성 신경내분비 종양 또는 신경내분비 특징을 갖는 종양은 미만성 신경내분비계의 세포 또는 신경내분비 분화 캐스케이드가 종양발생 과정 동안 비정상적으로 재활성화된 세포로부터 발생하는 종양이다. 이러한 pNET는 통상적으로 생물학적 활성 아민, 신경전달물질 및 펩타이드 호르몬의 서브셋을 생성하는 능력을 포함하는 신경내분비 종양을 전통적으로 한정하는 특정 표현형적 또는 생화학적 특성들을 공유한다. 조직학적으로, 이러한 종양(NET 및 pNET)은 흔히 무해 세포병리(bland cytopathology)의 최소 세포질과 밀집되게 연결된 소세포 및 원형 내지 타원형 점상(stippled) 핵을 나타내는 공통적 외관을 공유한다. 본 발명의 목적을 위해 신경내분비 및 가성 신경내분비 종양을 한정하는데 사용될 수 있는 통상적으로 발현된 조직학적 마커 또는 유전적 마커는 크로모그라닌 A, CD56, 시냅토파이신, PGP9.5, ASCL1 및 뉴런-특이적 에놀라제(NSE)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
따라서 본 발명의 ADC는 가성 신경내분비 종양 및 정준 신경내분비 종양을 치료하는데 유리하게 사용될 수 있다. 이와 관련하여 ADC는 신장, 비뇨생식관(방광, 전립선, 난소, 자궁경부 및 자궁내막), 위장관(결장, 위), 갑상선(수질성 갑상선 암) 및 폐(소세포 폐암종 및 거대세포 신경내분비 암종)에서 발생하는 신경내분비 종양(NET 및 pNET 모두)을 치료하는데 본원에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다. 게다가, 본 발명의 ADC는 NSE, CD56, 시냅토파이신, 크로모그라닌 A, ASCL1 및 PGP9.5(UCHL1)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 마커를 발현시키는 종양을 치료하는데 사용될 수 있다. 즉, 본 발명은 NSE+ 또는 CD56+ 또는 PGP9.5+ 또는 ASCL1+ 또는 SYP+ 또는 CHGA+ 또는 이들의 몇몇 조합인 종양을 앓고 잇는 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다.
혈액암과 관련하여, 본 발명의 화합물 및 방법이 낮은 등급/NHL 소포세포 림프종(FCC), 외투세포 림프종(MCL), 미만성 거대세포 림프종(DLCL), 소림프구(SL) NHL, 중간 등급/소포성 NHL, 중간 등급 미만성 NHL, 높은 등급 면역모세포 NHL, 높은 등급 림프모구성 NHL, 높은 등급 소 비-분할세포 NHL, 거대 종양(bulky disease) NHL, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 림프형질세포성 림프종(LPL), 외투세포 림프종(MCL), 소포성 림프종(FL), 미만성 거대세포 림프종(DLCL), 버킷 림프종(BL), AIDS-관련 림프종, 단핵구 B 세포 림프종, 혈관면역모세포성 림프절병증, 소림프구, 소포성, 미만성 거대세포, 미만성 소분할세포, 거대세포 면역모세포 림프모구종, 소, 비분할, 버킷 및 비-버킷, 소포성, 주로 거대 세포; 소포성, 주로 소분할 세포; 및 소포성, 혼합 소분할 및 거대 세포 림프종을 포함하는 다양한 B-세포 림프종을 치료하는데 특히 효과적일 수 있음이 추가로 이해될 것이다(참조: Gaidono et al., "Lymphomas", IN CANCER: PRINCIPLES & PRACTICE OF ONCOLOGY, Vol. 2: 2131-2145 (DeVita et al., eds., 5.sup.th ed. 1997)). 이들 림프종이 흔히 분류 시스템의 변화로 인해 상이한 명칭을 가질 수 있으며 상이한 명칭으로 분류된 림프종을 갖는 환자는 또한 본 발명의 병용된 치료 요법으로부터 이익을 얻을 수 있음이 당업자에게 분명해야 한다.
본 발명은 또한 양성 또는 전암성 종양을 나타내는 대상체의 방지용 또는 예방용 치료에 제공된다. DLL3 관련 장애를 넘어서 임의의 특정 유형의 종양 또는 증식성 장애는 본 발명을 이용하는 치료로부터 배제되어야 하는 것으로 사료되지 않는다. 그러나, 종양 세포 유형은 2차 치료제, 특히 화학요법제 및 표적화된 항암제와 함께 본 발명의 사용과 관련될 수 있다.
바람직하게는 치료되는 "대상체" 또는 "환자"는 본원에 사용된 용어가 모든 포유동물을 포함하는 임의의 종들을 포함하는 것으로 명백히 간주될지라도 사람일 것이다. 따라서 대상체/환자는 동물, 포유동물, 태반 포유동물, 유대동물(예를 들면,　캥거루, 웜뱃), 단공류동물(예를 들면, 오리너구리), 설치류(예를 들면,　기니아 피그, 햄스터, 래트, 마우스), 뮤린(예를 들면, 마우스), 토끼목 포유동물(예를 들면,　토끼), 조류(예를 들면, 새), 갯과(예를 들면, 개), 고양잇과(예를 들면, 고양이), 말과(예를 들면,　말), 돼지과(예를 들면, 돼지), 양과(예를 들면, 양), 솟과(예를 들면, 소), 영장류, 유인원과(예를 들면,　원숭이 또는 유인원), 원숭이(예를 들면, 마모셋, 개코원숭이), 유인원(예를 들면, 고릴라, 침팬지, 오랑우탕, 긴팔원숭이) 또는 사람일 수 있다.
VII. 제조 물품
1회 이상 용량의 항-DLL3 부위-특이적 ADC를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 및 키트가 또한 제공된다. 특정 양태에서, 단위 투여량이 제공되며, 여기서 단위 투여량은 하나 이상의 추가 제제의 존부 하에 예를 들면, 항-DLL3 접합체를 포함하는 조성물의 예정된 양을 함유한다. 다른 양태의 경우, 이러한 단위 투여량은 1회용 사전충전형 주사용 시린지로 공급된다. 또 다른 양태에서, 단위 투여량에 함유된 조성물은 식염수, 수크로스 등; 완충제 예를 들면 포스페이트 등을 포함할 수 있고/있으며; 안정하고 유효한 pH 범위 내에서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 특정 양태에서, 접합 조성물은 적절한 액체 예를 들면, 멸균수 또는 염용액을 첨가하여 재구성될 수 있는 동결건조된 분말로서 제공될 수 있다. 특정 바람직한 양태에서, 상기 조성물은 수크로스 및 아르기닌을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 단백질 응집을 억제하는 하나 이상의 물질을 포함한다. 용기(들) 상의 임의의 라벨 또는 용기(들)과 결합된 임의의 라벨은 동봉된 접합 조성물이 선택된 신생물 질환 상태를 치료하는데 사용됨을 지시한다.
본 발명은 또한 단일-용량 또는 다중-용량 투여 단위의 DLL3 접합체 및 임의로 하나 이상의 항암제를 생성하기 위한 키트를 제공한다. 키트는 용기 및 용기 상의 또는 용기와 결합된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함한다. 적합한 용기는 예를 들면, 병, 바이알, 시린지 등을 포함한다. 용기는 다양한 제료 예를 들면, 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있으며 약제학적 유효량의 개시된 DLL3 접합체를 접합된 또는 접합되지 않은 형태로 함유한다. 다른 바람직한 양태에서 용기(들)는 멸균 접근 포트를 포함한다(예를 들면 용기는 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘에 의해 관통되는 스토퍼를 갖는 바이알일 수 있다). 이러한 키트는 일반적으로 적합한 용기 내에 DLL3 접합체의 약제학적으로 허용되는 제형 및 임의로 동일하거나 상이한 용기 내에 하나 이상의 항암제를 함유할 것이다. 키트는 또한 진단 또는 병용 요법을 위한 다른 약제학적으로 허용되는 제형을 함유할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 DLL3 접합체 이외에, 이러한 키트는 일련의 항암제 예를 들면, 화학요법 또는 방사선요법 약물; 혈관형성억제제; 전이억제제; 표적화된 항암제; 세포독성제; 및/또는 기타 항암제 중 임의의 하나 이상을 함유할 수 있다.
더 구체적으로 키트는 추가의 성분들의 존부 하에 DLL3 ADC를 함유하는 단일 용기를 가질 수 있거나 각각의 목적하는 제제를 위한 별개의 용개를 가질 수 있다. 접합을 위해 조합된 치료법이 제공되는 경우, 단일 용액은 몰 등가 조합으로 또는 한 성분이 다른 성분보다 과량으로 미리 혼합될 수 있다. 대안적으로, 키트 중 DLL3 접합체 및 임의의 항암제는 환자에게 투여 전 다른 용기 내에 분리하여 유지될 수 있다. 키트는 또한 멸균, 약제학적으로 허용되는 완충제 또는 다른 희석제 예를 들면, 주사용 정균수(BWFI), 포스페이트-완충된 염수(PBS), 링거액 및 덱스트로스 용액을 함유하기 위한 제2/제3 용기를 포함할 수 있다.
키트의 성분들이 하나 이상의 액체 용액으로 제공되는 경우, 액체 용액은 바람직하게는 수용액이며, 멸균된 수용액 또는 염용액이 특히 바람직하다. 그러나, 키트의 성분들은 건조된 분말(들)로서 제공될 수 있다. 시약 또는 성분들이 건조 분말로서 제공되는 경우, 분말은 적합한 용매의 첨가에 의해 재구성될 수 있다. 용매가 또한 또 다른 용기로 제공될 수 있음이 구상된다.
상기 간략하게 지시된 바와 같이 키트는 또한 제형을 동물 내로 주사 또는 도입시킬 수 있거나 신체의 질환 부위에 적용시킬 수 있는, 항체 접합체 및 임의의 성분들을 동물 또는 환자에게 투여하는 수단 예를 들면, 하나 이상의 니들, I.V. 백 또는 시린지, 또는 심지어 점안기, 피펫 또는 다른 이러한 유사 기구를 함유할 수 있다. 본 발명의 키트는 또한 예를 들면, 바이알 등을 함유하기 위한 수단, 및 목적하는 바이알 및 기타 기구를 배치하고 보관하는 사출 또는 취입-성형된 플라스틱 용기와 같이 상업적 판매를 위한 밀폐되어 있는 다른 요소를 포함할 것이다. 임의의 라벨 또는 패키지 삽입물은 DLL3 접합 조성물이 암, 예를 들면 소세포 폐암을 치료하는데 사용됨을 지시한다.
다른 바람직한 양태에서 본 발명의 접합체는 증식성 장애의 예방 또는 치료에 유용한 진단 또는 치료 장치와 함께 사용될 수 있거나 상기 장치를 포함할 수 있다. 예를 들면, 바람직한 양태에서 본 발명의 화합물 및 조성물은 증식성 장애의 병인 또는 증상과 연루된 마커 화합물 또는 세포를 검출, 모니터링, 정량화 또는 프로파일링하는데 사용될 수 있는 특정 진단 장치 또는 기기와 조합될 수 있다. 선택된 양태를 위해, 마커 화합물은 NSE, CD56, 시냅토파이신, 크로모그라닌 A 및 PGP9.5를 포함할 수 있다.
특히 바람직한 양태에서 장치는 생체내 또는 시험관내에서 순환 종양 세포의 검출, 모니터링 및/또는 정량화에 사용될 수 있다(참조: 예를 들면, WO 2012/0128801, 이는 본원에 참조로 포함됨). 또 다른 바람직한 양태에서 그리고 상기 논의된 바와 같이, 순환 종양 세포는 암 줄기세포를 포함할 수 있다.
VIII. 기타 사항들
본원에 달리 정의되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 추가로, 달리 문맥에 의해 요구되지 않는 한 단수 용어는 복수를 포함할 것이며 복수 용어는 단수를 포함할 것이다. 더 구체적으로는, 본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이 단수형("a," "an" 및 "the")은 문맥에서 달리 명확히 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들면, "단백질"에 대한 언급은 복수의 단백질을 포함하고; "세포"에 대한 언급은 세포들의 혼합물을 포함한다. 또한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 제공된 범위는 양쪽 종점 및 종점들 사이의 모든 점들을 포함한다. 따라서, 2.0 내지 3.0의 범위는 2.0, 3.0 및 2.0과 3.0 사이의 모든 점들을 포함한다.
일반적으로, 본원에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학 및 하이브리드화와 관련하여 사용된 명명법 및 이의 기술은 당해 분야에 익히 공지되고 통상적으로 사용되는 것들이다. 본 발명의 방법 및 기술은 일반적으로 당해 분야에 익히 공지된 통상적인 방법에 따라서 그리고 달리 지시되지 않는 한 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적인 및 더 구체적인 참조문헌에 기재된 바와 같이 수행된다(참조: Abbas et al., Cellular and Molecular Immunology, 6th ed., W.B. Saunders Company (2010); Sambrook J. & Russell D. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2000); Ausubel et al., Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Wiley, John & Sons, Inc. (2002); Harlow and Lane Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1998); and Coligan et al., Short Protocols in Protein Science, Wiley, John & Sons, Inc. (2003)). 효소 반응 및 정제 기술은 당해 분야에서 통상적으로 수행되거나 본원에 기재된 바와 같이 제조자의 설명서에 따라서 수행된다. 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의학 화학 및 약화학과 관련하여 사용된 명명법 및 이의 실험실 절차 및 기술은 당해 분야에 익히 공지되고 통상적으로 사용되는 것들이다. 게다가, 본원에 사용된 임의의 섹션 표제는 단지 조직상의 목적이며 기재된 주제를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
본원에 사용된 바와 같이, 종양 세포 유형은 하기와 같이 약칭된다: 선암종(Adeno), 부신(AD), 유방(BR), 에스트로겐 수용체 양성 유방(BR-ER+), 에스트로겐 수용체 음성 유방(BR-ER-), 프로게스테론 수용체 양성 유방(BR-PR+), 프로게스테론 수용체 음성 유방(BR-PR-), ERb2/Neu 양성 유방(BR-ERB2/Neu+), Her2 양성 유방(BR-Her2+), 클라우딘-저 유방(BR-CLDN-lo), 삼중-음성 유방암(BR-TNBC), 결장직장(CR), 자궁내막(EM), 위(GA), 두경부(HN), 신장(KDY), 거대세포 신경내분비(LCNEC), 간(LIV), 림프절(LN), 폐(LU), 폐-카르시노이드(LU-CAR), 폐-방추 세포(LU-SPC), 흑색종(MEL), 비-소세포 폐(NSCLC), 난소(OV), 난소 장액성(OV-S), 난소 유두상 장액성(OV-PS), 난소 악성 혼합된 중배엽 종양(OV-MMMT), 난소 점액성(OV-MUC), 난소 투명세포(OV-CC), 신경내분비 종양(NET), 췌장(PA), 전립선(PR), 편평세포(SCC), 소세포 폐(SCLC) 및 피부 유래 종양(SK).
IX. 참조
어구 "참조로 포함됨"이 특정 참조에 관하여 사용되는지 여부와 상관 없이, 본원에 인용된 모든 특허들, 특허 출원들 및 공보들 및 전자적으로 이용가능한 자료(예를 들면, GenBank 및 RefSeq에서의 뉴클레오타이드 서열 제출물 및 예를 들면, SwissProt, PIR, PRF, PBD, 및 GenBank와 RefSeq에서 주해가 달린 코딩 영역으로부터의 번역물에서의 아미노산 서열 제출물)의 완전한 개시내용은 참조로 포함된다. 상기 상세한 설명 및 하기 실시예는 단지 명료한 이해를 위해 주어졌다. 이로부터 불필요하게 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다. 본 발명은 도시되고 기재된 정확한 상세 내용에 제한되지 않는다. 당업자에게 명백한 변형도 청구범위에 의해 한정되는 본 발명에 포함된다. 본원에 사용된 임의의 섹션 표제는 단지 조직상 목적을 위한 것이며 기재된 주제를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
X. 서열 목록 요약
다수의 핵산 및 아미노산 서열을 포함하는 서열 목록이 본원에 첨부되어 있다. 하기 표 4는 포함된 서열의 요약을 제공한다.
Figure pct00025
Figure pct00026
실시예
이에 따라 일반적으로 기재된 본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 쉽게 이해될 것이며, 이는 예시로서 제공되며 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 실시예는 하기 실험이 모든 또는 유일하게 수행되는 실험임을 나타내는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
항- DLL3 항체의 생성
항-DLL3 뮤린 항체를 하기에 따라 생성했다. 제1 면역화 캠페인에서, 3마리의 마우스(각각 하기 계통 중 하나: Balb/c, CD-1, FVB)를 동등 용적의 타이터맥스(TiterMax®) 또는 알루미늄 보강제로 유화된 사람 DLL3-fc 단백질(hDLL3-Fc)로 접종했다. hDLL3-Fc 융합 작제물은 아디포겐 인터내셔널(Adipogen International, Catalog No. AG-40A-0113)에서 구매했다. 초기 면역화는 타이터맥스 중에서 마우스당 10μg hDLL3-Fc의 에멀젼으로 수행했다. 이어서 마우스를 알루미늄 보강제 중에서 마우스당 5μg hDLL3-Fc로 격주로 부스팅(boosting)시켰다. 융합 전 최종 주입은 PBS 중에서 마우스당 5μg hDLL3-Fc에 의해서였다.
제2 면역화 캠페인에서 6마리의 마우스(각각 하기 계통 중 하나: Balb/c, CD-1, FVB)를 동등 용적의 타이터맥스 또는 알루미늄 보강제로 유화된 사람 DLL3-His 단백질(hDLL3-His)로 접종했다. 재조합 hDLL3-His 단백질을 hDLL3-His를 과발현시키도록 조작된 CHO-S 세포의 상청액으로부터 정제했다. 초기 면역화는 타이터맥스 중에서 마우스당 10μg hDLL3-His의 에멀젼에 의해서였다. 이어서 마우스를 알루미늄 보강제 중에서 마우스당 5μg hDLL3-His로 격주로 부스팅시켰다. 최종 주입은 hDLL3을 발현시키도록 조작된 2x105 HEK-293T 세포에 의해서였다.
사람 DLL3에 대해 특이적인 마우스 IgG 항체를 위한 마우스 혈청을 스크리닝 하기 위해 고체상 ELISA 검정을 사용했다. 배경을 초과하는 양성 신호는 DLL3에 대해 특이적인 항체를 지시했다. 간략하게, 96 웰 플레이트(VWR International, Cat. #610744)를 ELISA 코팅 완충제 중에서 0.5μg/ml의 재조합 DLL3-His로 밤새 코팅했다. 0.02%(v/v) 트윈 20을 함유하는 PBS로 세척한 후, 웰들을 PBS 중의 3%(w/v) BSA 200μL/웰로 실온(RT)에서 1시간 동안 차단했다. 마우스 혈청을 적정하고(1:100, 1:200, 1:400 및 1:800) 50μL/웰로 DLL3 코팅된 웰에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 항온처리했다. 플레이트를 세척한 후 PBS 중의 3% BSA-PBS 또는 2% FCS에서 1:10,000으로 희석된 50μL/웰 HRP-표지된 염소 항-마우스 IgG로 실온에서 1시간 동안 항온처리했다. 다시 플레이트를 세척하고 40μL/웰의 TMB 기질 용액(써모 사이언티픽(Thermo Scientific) 34028)을 실온에서 15분 동안 첨가했다. 발색 후, 동등 용적의 2N H2SO4를 첨가하여 기질 발색을 중지하고 플레이트를 OD 450에서 분광광도계로 분석했다.
혈청-양성 면역화된 마우스를 희생시키고 유출 림프절(슬와, 서혜부 및 중앙 장골)을 박리하고 항체 생성 세포를 위한 공급원으로서 사용했다. B 세포의 세포 현탁액(hDLL3-Fc 면역화된 마우스로부터의 대략 229x106 세포 및 hDLL3-His 면역화된 마우스로부터의 510x106 세포)을 모델 BTX 하이브리뮨 시스템(BTX Hybrimmune System, BTX 하버드 애퍼래터스(BTX Harvard Apparatus))을 사용하는 전기 세포 융합에 의해 비-분비 P3x63Ag8.653 골수종 세포와 1:1의 비로 융합했다. 세포를 아자세린으로 보충된 DMEM 배지, 15% 태아 클론 I 혈청, 10% BM 콘디메드(BM Condimed, 로슈 어플라이드 사이언시즈(Roche Applied Sciences)), 1mM 비필수 아미노산, 1mM HEPES, 100IU 페니실린-스트렙토마이신 및 50μM 2-머캅토에탄올로 이루어진 하이브리도마 선별 배지에 재현탁시키고 플라스크당 100mL 선별 배지로 4개의 T225 플라스크에서 배양했다. 플라스크를 5% CO2 및 95% 공기를 함유하는 가습된 37℃ 배양기에 6 내지 7일 동안 두었다.
융합 후 6일 또는 7일에 하이브리도마 라이브러리 세포를 플라스크로부터 수집하고 200μL의 보충된 하이브리도마 선별 배지(상기 기재된 바와 같음) 중에서 (FACSAria I 세포 분류기를 사용하여) 웰당 1개의 세포로 64 팔콘(Falcon) 96-웰 플레이트 및 hDLL3-His 면역화 캠페인을 위해 48 96-웰 플레이트 내로 플레이팅했다. 나머지의 라이브러리를 액체 질소에서 보관했다.
하이브리도마를 10일 동안 배양하고 하기와 같이 수행된 유세포분석을 사용하여 hDLL3에 대해 특이적인 항체에 대해 상청액을 스크리닝했다. 사람 DLL3, 마우스 DLL3(염료로 미리 염색됨) 또는 사이노몰거스(cynomolgus) DLL3(Dylight800로 미리 염색됨)을 발현시키도록 조작된 HEK-293T 세포 1x105/웰을 25μL 하이브리도마 상청액과 30분 동안 항온처리했다. 세포를 PBS/2% FCS로 세척한 후 PBS/2%FCS에서 1:300으로 희석된 Fc 단편 특이적 2차 항체인 DyeLight 649 표지된 염소-항-마우스 IgG 샘플당 25μL와 항온처리했다. 15분 항온처리 후 세포를 PBS/2%FCS로 2회 세척하고 DAPI를 갖는 PBS/2%FCS에 재현탁시키고 이소형 대조 항체로 염색된 세포의 형광을 초과하는 형광에 대해 유세포분석으로 분석했다. 남아있는 미사용 하이브리도마 라이브러리 세포를 차후 라이브러리 시험 및 스크리닝을 위해 액체 질소에서 동결시켰다.
hDLL3-His 면역화 캠페인에 의해 대략 50 뮤린 항-hDLL3 항체를 산출했고 hDLL3-Fc 면역화 캠페인에 의해 대략 90 뮤린 항-hDLL3 항체를 산출했다.
실시예 2
항- DLL3 항체의 서열분석
상기 내용을 토대로 하여, 고정된 사람 DLL3 또는 h293-hDLL3 세포와 결합하는 명백히 높은 친화도를 갖는 다수의 예시적인 상이한 단클론 항체를 서열분석 및 추가의 분석을 위해 선별했다. 실시예 1에서 생성된 선별된 단클론 항체로부터의 경쇄 가변 부위 및 중쇄 가변 부위의 서열 분석은 다수가 신규한 상보성 결정 부위를 가지며 흔히 신규한 VDJ 배열을 나타냈음을 확인하였다.
목적하는 항체를 발현시키는 초기에 선별된 하이브리도마 세포를 트리졸(Trizol®) 시약(트리졸 플러스 RNA 정제 시스템, 라이프 테크놀로지스)에 용해시켜 항체를 인코딩하는 RNA를 준비했다. 104 내지 105 세포를 1mL 트리졸에 재현탁시키고 200μL 클로로포름을 첨가한 후 격렬하게 진탕시켰다. 이어서 샘플을 4℃에서 10분 동안 원심분리하고 수성 상을 프레시 마이크로퓨지 튜브(fresh microfuge tube)에 옮기고 동등 용적의 70% 에탄올을 첨가했다. 샘플을 RNeasy 미니 스핀 컬럼 위에 로딩하고, 2mL 수집 튜브에 놓고 제조자의 지침에 따라서 처리했다. 총 RNA를 100μL RNase-비함유 물을 사용하여 스핀 컬럼 막으로 바로 용출시켜 추출했다. RNA 제제의 양을 1% 아가로스 겔 중에서 3μL를 분별하여 결정한 후 사용될 때까지 -80℃에서 저장했다.
각 하이브리도마의 Ig 중쇄의 가변 부위를 모든 마우스 Ig 이소형에 대해 특이적인 3' 마우스 Cγ 프라이머와 함께 완전한 마우스 VH 레파토리를 표적화하도록 고안된 32개의 마우스 특이적 선도 서열 프라이머를 포함하는 5' 프라이머 믹스를 사용하여 증폭시켰다. 유사하게, 각각의 Vκ 마우스 패밀리를 증폭시키도록 고안된 32개의 5' Vκ 선도 서열을 포함하는 프라이머 믹스를 카파 경쇄의 증폭 및 서열분석을 위해 마우스 카파 불변 부위에 특이적인 단일 역 프라이머(reverse primer)와 함께 사용했다. 람다 경쇄를 함유하는 항체의 경우, 증폭을 마우스 람다 불변 부위에 특이적인 하나의 역 프라이머와 함께 3개의 5' VL 선도 서열을 사용하여 수행했다. VH 및 VL 전사체를 하기와 같이 퀴아젠 원 스탑(Qiagen One 단계) RT-PCR 키트를 사용하여 100ng 총 RNA로부터 증폭시켰다. 총 8회의 RT-PCR 반응을 각 하이브리도마에 대해 수행하고, Vκ 경쇄에 대해 4회 그리고 Vγ 중쇄에 대해 4회 수행했다. PCR 반응 혼합물은 RNA 3μL, 100μM의 중쇄 또는 카파 경쇄 프라이머(인테그레이티드 데이터 테크놀로지스(Integrated Data Technologies)에 의해 주문 합성됨) 0.5μL, 5x RT-PCR 완충제 5μL, dNTP 1μL, 역전사효소 및 DNA 폴리머라제를 함유하는 효소 믹스 1μL 및 리보뉴클레아제 억제제 RNasin(1유닛) 0.4μL를 포함했다. 열 순환기 프로그램은 RT 단계 30분 동안 50℃, 15분 동안 95℃ 이어서 30 사이클의 (30초 동안 95℃, 30초 동안 48℃, 1분 동안 72℃)이었다. 이어서 최종 항온처리는 10분 동안 72℃였다.
추출된 PCR 생성물을 가변 부위의 증폭에 대해 상기 기재된 바와 동일한 특이적 가변 부위 프라이머를 사용하여 서열분석했다. 직접적 DNA 서열분석을 위한 PCR 생성물을 준비하기 위해, 상기 생성물을 제조자의 프로토콜에 따라서 QIAquick™ PCR 정제 키트(퀴아젠)를 사용하여 정제했다. 50μL의 멸균수를 사용한 스핀 컬럼으로부터 DNA를 용출시킨 후 양쪽 가닥들로부터 직접 서열분석했다(MCLAB).
선별된 뉴클레오타이드 서열을 가장 높은 서열 상동성을 갖는 배선 V, D 및 J 유전자 구성원을 확인하기 위해 IMGT 서열 분석 툴(http://www.imgt.org/IMGTmedical/ sequence_analysis.html)을 사용하여 분석했다. 이들 유도된 서열을 전매 항체 서열 데이터베이스를 사용하여 마우스 배선 데이터베이스에 대한 VH 및 VL 유전자의 정렬에 의해 Ig V- 및 J-부위의 공지된 배선 DNA 서열과 비교했다.
뮤린 중쇄 및 경쇄 가변 부위의 유도된 서열은 첨부된 서열 목록 및 이러한 서열에 대해 본원에 참조로 포함된 PCT/US14/17810에 주해가 달린 형태로 제공된다.
실시예 3
인간화된 항- DLL3 항체의 생성
실시예 1에 따라 생성된 특정 뮤린 항체(SC16.13, SC16.15, SC16.25, SC16.34 및 SC16.56으로 지칭됨)를 사람 수용체 항체 내로 그래프팅된 뮤린 CDR을 포함하는 인간화된 항체를 유도하는데 사용했다. 바람직한 양태에서 본 실시예에 기재된 인간화된 중쇄 및 경쇄 가변 부위는 하기 기재된 바와 같이 개시된 부위-특이적 접합체에 도입될 수 있다.
이러한 측면에서 뮤린 항체를 전매 컴퓨터-보조된 CDR-그라프팅 방법(에이비시스 데이터베이스, UCL 비지니스(Business)) 및 하기와 같은 표준 분자 조작 기술의 도움으로 인간화시켰다. 총 RNA를 하이브리도마로부터 추출하고 실시예 2에 기재된 바와 같이 증폭시켰다. 뮤린 항체의 VH 및 VL 쇄의 V, D 및 J 유전자 단편에 관한 데이터를 유도된 핵산 서열로부터 얻었다. 사람 골격 부위는 골격 서열과 사람 배선 항체 서열의 CDR 정준 구조물 및 골격 서열과 선별된 뮤린 항체의 CDR 사이의 가장 높은 상동성을 기초하여 선별 및/또는 고안되었다. 분석 목적을 위해 각각의 CDR 도메인에 대한 아미노산의 할당은 카밧 등의 넘버링에 따라서 수행되었다. 사람 수용체 가변 부위 골격이 선별되고 뮤린 CDR과 조합되면, 적절한 제한 부위를 포함하는 통합된 중쇄 및 경쇄 가변 부위 서열이 합성에 의해 생성된다(인테그레이티드 DNA 테크놀로지스(Integrated DNA Technologies)).
이어서 인간화된 가변 부위는 본원에 기재된 부위-특이적 항체를 제공하도록 조작된 전장 중쇄 및 경쇄의 성분으로서 발현된다. 더 구체적으로, 인간화된 항-DLL3 조작된 항체는 하기와 같은 당해 분야에 인식된 기술을 사용하여 생성되었다. 항체의 VH 및 VL 쇄의 선도 서열에 특이적인 프라이머 세트가 하기 제한 부위를 사용하에 고안되었다: VH 단편에 대해 AgeI 및 XhoI 및 VL 단편에 대해 XmaI 및 DraIII. PCR 생성물을 Qiaquick PCR 정제 키트(퀴아젠)를 사용하여 정제한 후 VH 단편에 대한 제한 효소 AgeI 및 XhoI 및 VL 단편에 대한 제한 효소 XmaI 및 DraIII로 분해(digestion)시켰다. VH 및 VL 분해된 PCR 생성물을 정제하고 각각 사람 IgG1 중쇄 불변 부위 발현 벡터 또는 카파 CL 사람 경쇄 불변 부위 발현 벡터 내에 연결(ligation)했다. 하기 상세히 논의된 바와 같이, 중쇄 및/또는 경쇄 불변 부위는 집합된 항체에 부위-특이적 접합 부위를 제공하도록 조작될 수 있다.
연결 반응을 200U T4-DNA 리가아제 (New England Biolabs), 7.5μL의 분해되고 정제된 유전자-특이적 PCR 생성물 및 25ng 선형 벡터 DNA와 함께 10μL의 총 용적으로 하기와 같이 수행했다. 적격(competent) 이. 콜라이(E. coli ) DH10B 박테리아(라이프 테크놀로지스)를 42℃에서 열충격을 통해 3μL 연결 생성물로 형질전환시키고 100μg/mL의 농도의 암피실린 플레이트 위에 플레이팅했다. 증폭된 연결 생성물의 정제 및 분해 후, VH 단편을 pEE6.4HuIgG1 발현 벡터(론자(Lonza))의 AgeI-XhoI 제한 부위 내로 클로닝하고 VL 단편을 pEE12.4Hu-카파 발현 벡터(론자)의 XmaI-DraIII 제한 부위 내로 클로닝했으며, 여기서 HuIgG1 및/또는 Hu-카파 발현 벡터는 고유 또는 조작된 불변 부위 중 하나를 포함할 수 있다.
HEK-293T 세포의 pEE6.4HuIgG1 및 pEE12.4Hu-카파 발현 벡터로의 공동-형질감염에 의해 인간화된 항체를 발현시켰다. 형질감염 전에 150mm 플레이트 중에서 HEK-293T 세포를 10% 열 불활성화된 FCS, 100μg/mL 스트렙토마이신 및 100U/mL 페니실린 G로 보충된 둘베코 변형된 이글 배지(DMEM)에서 표준 조건 하에 배양시켰다. 일시적 형질감염을 위해, 세포를 80% 컨플루언시(confluency)로 성장시키고 pEE6.4HuIgG1 및 pEE12.4Hu-카파 벡터 DNA 각각 12.5μg을 1.5mL Opti-MEM 중의 50μL HEK-293T 형질감염 시약에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 배양하고 플레이팅했다. 상청액을 형질감염 후 3일 내지 6일에 수확했다. 재조합 인간화된 항체를 함유하는 배양 상청액을 800xg에서 10분 동안 원심분리하여 세포 잔해로부터 정화시키고 4℃에서 보관했다. 재조합 인간화된 항체를 맵셀렉트 수레(MabSelect SuRe) 단백질 A 친화성 크로마토그래피(GE 라이프 사이언시즈(GE Life Sciences))로 정제했다. 대규모 항체 발현을 위해, CHO-S 세포를 1L 용적으로 일시적으로 형질감염하고 형질감염 시약으로 사용된 폴리에틸렌이민(PEI) 1mL당 2.2e6 세포로 시딩했다. 항체 발현 7 내지 10일 후 재조합 항체를 함유하는 배양 상청액을 세포 잔해로부터 원심분리하여 정화시키고 맵셀렉트 수레 단백질 A 친화성 크로마토그래피로 정제했다.
선별된 사람 수용체 가변 부위를 위한 유전적 조성은 표 5에서 각각의 인간화된 DLL3 항체에 대한 것 바로 아래에 보여준다. 표 5에 도시된 서열은 대상 클론에 대해 도 2A 및 2B에 기재된 주해가 달린 중쇄 및 경쇄 서열에 상응한다. 도 2A 및 2B에 기재된 상보성 결정 부위 및 골격 부위는 에이비시스 데이터베이스의 전매 버젼(에이비시스 데이터베이스, UCL 비지니스)을 사용하여 카밧 등(상기)에 따라 정의됨을 주지한다.
더 구체적으로, 하기 표 5의 도입부는 서열 번호: 389 및 391(hSC16.13), 서열 번호: 393 및 395(hSC16.15), 서열 번호: 397 및 399(hSC16.25), 서열 번호: 401 및 403(hSC16.34) 및 서열 번호: 405 및 407(hSC16.56)에 기재된 인접 가변 부위 서열에 상응한다. 유전적 조성 이외에 표 5는 이들 선택된 양태에서 선택된 항체의 유리한 결합 특성을 유지하는데 골격 변화 또는 역돌연변이가 필요하지 않았음을 보여준다. 물론, 다른 CDR 그래프팅된 작제물에서는, 이러한 골격 변화 또는 역돌연변이가 바람직할 수 있으며 그 자체로 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 명백히 의도됨이 이해될 것이다.
Figure pct00027
골격 부위의 잔기가 변형되지 않더라도, 인간화된 클론 중 하나(hSC16.13)에서 안정성 우려 문제를 다루기 위해 중쇄 CDR2 내에 돌연변이가 도입되었다. 항체의 변형된 CDR과의 결합 친화도는 상기 항체가 상응하는 뮤린 항체와 동등하다는 것을 보장하기 위해 평가되었다.
모든 선택된 항체의 CDR 그라프팅에 의한 인간화 후 생성된 경쇄 및 중쇄 가변 부위 아미노산 서열을 분석하여 뮤린 공여체 및 사람 수용체 경쇄 및 중쇄 가변 부위에 대한 이의 상동성을 결정했다. 바로 아래 표 6에서 보여주는 결과는 인간화된 작제물이 뮤린 공여체 서열을 갖는 것보다 사람 수용체 서열에 대해 일관적으로 더 높은 상동성을 나타냈음을 보여준다. 더 상세하게는, 뮤린 중쇄 및 경쇄 가변 부위는 인간화된 항체 및 공여체 하이브리도마 단백질 서열의 상동성(74% 내지 83%)과 비교하여 가장 근접한 매치의 사람 배선 유전자와 유사한 전체 백분율 상동성(85% 내지 93%)을 보여준다.
Figure pct00028
시험시 각각의 유도된 인간화된 작제물은 뮤린 모 항체에 의해 나타난 유리한 결합 특성에 거의 필적하는 유리한 결합 특성을 나타냈다.
실시예 4
부위-특이적 항- DLL3 항체의 제작
4개의 조작된 사람 IgG1/카파 항-DLL3 부위-특이적 항체를 제작했다. 4개의 조작된 항체 중 2개는 고유 경쇄 불변 부위를 포함하고 중쇄에서 돌연변이를 가졌으며, 여기서 경쇄에서 시스테인 214와 쇄간 디설파이드 결합을 형성하는 중쇄의 상부 힌지 영역에서의 시스테인 220(C220)은 세린으로 치환되었거나(C220S) 제거되었다(C220Δ). 남아있는 2개의 조작된 항체는 고유 중쇄 불변 부위 및 돌연변이된 경쇄를 포함했고, 여기서 경쇄의 시스테인 214는 세린으로 치환되거나(C214S) 제거되었다(C214Δ). 조립될 때 중쇄 및 경쇄는 치료제로의 접합에 적합한 2개의 유리 시스테인을 포함하는 항체를 형성한다. 각각의 예시적 SC16.56 작제물에 대한 항체 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열은 도 3a 및 3b에 도시되며, 한편 바로 아래 표 7은 변경을 요약한다. 도 3a 및 3b와 관련하여 반응성 시스테인은 중쇄에 대해 위치 220에서 경쇄에 대해 위치 214에서 돌연변이된 잔기(ss1 및 ss4에서)로서 밑줄그어져 있다. 달리 지시되지 않는 한 불변 부위 잔기의 모든 넘버링은 카밧 등에 기재된 바와 같이 EU 넘버링 체계에 따른다.
Figure pct00029
조작된 항체는 하기와 같이 생성되었다.
실시예 3에 기재된 바와 같이 유도된 인간화된 항-DLL3 항체 hSC16.56 경쇄(서열 번호: 14) 또는 중쇄(서열 번호: 15)를 인코딩하는 발현 벡터는 PCR 증폭 및 부위 유도된 돌연변이를 위한 주형으로서 사용되었다. 부위 유도된 돌연변이는 제조자의 지침에 따라서 퀵-체인지(Quick-change®) 시스템(에질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies))을 사용하여 수행했다.
2개의 중쇄 돌연변이체에 대해, hSC16.56의 돌연변이체 C220S 또는 C220Δ 중쇄를 인코딩하는 벡터를 CHO-S 세포에서 hSC16.56의 고유 IgG1 카파 경쇄로 공동-형질감염하고 포유동물 일시적 발현 시스템을 사용하여 발현시켰다. C220S 또는 C220Δ 돌연변이체를 함유하는 조작된 항-DLL3 부위-특이적 항체는 각각 hSC16.56ss1(서열 번호: 16 및 14) 또는 hSC16.56ss2 (서열 번호: 17 및 14)로 지칭되었다.
2개의 경쇄 돌연변이체에 대해, hSC16.56의 돌연변이체 C214S 또는 C214Δ 경쇄를 인코딩하는 벡터를 CHO-S 세포에서 hSC16.56의 고유 IgG1 중쇄로 공동-형질감염시키고 포유동물 일시적 발현 시스템을 사용하여 발현시켰다. 조작된 항체를 단백질 A 크로마토그래피(맵셀렉트 수레)를 사용하여 정제하고 적절한 완충제에 저장했다. C214S 또는 C214Δ 돌연변이체를 함유하는 조작된 항-DLL3 부위-특이적 항체는 각각 hSC16.56ss3(서열 번호: 15 및 18) 또는 hSC16.56ss4(서열 번호: 15 및 19)로 지칭되었다.
조작된 항-DLL3 항체는 정확한 돌연변이체가 생성되었는지를 확정하기 위해 SDS-PAGE로 확인되었다. SDS-PAGE는 환원제 예를 들면, DTT(디티오트레이톨)의 존부 하에 라이프 테크놀로지스로부터의 프리-캐스트(pre-cast) 10% 트리스-글리신 미니 겔 상에서 수행되었다. 전기영동 후, 겔을 콜로이드성 쿠마시 용액으로 염색했다.
2개의 중쇄(HC) 돌연변이체, hSC16.56ss1(C220S) 및 hSC16.56ss2(C220Δ)와 2개의 경쇄(LC) 돌연변이체, hSC16.56ss3(C214S) 및 hSC16.56ss4(C214Δ)의 밴드 패턴을 관찰했다. 환원 조건 하에, 각 항체에 대해 2개의 유리 LC 및 유리 HC에 상응하는 밴드들이 관찰되었다. 이 패턴은 환원 조건에서 IgG 분자에 통상적이다. 비-환원 조건 하에, 4개의 조작된 항체(hSC16.56ss1 내지 hSC16.56ss4)는 고유 IgG 분자와 상이한 밴드 패턴을 나타냈고, 이는 HC와 LC 사이에 디설파이드 결합이 부재함을 나타낸다. 4개의 돌연변이체는 모두 HC-HC 이량체에 상응하는 대략 98kD의 밴드를 나타냈다. LC 상에 결실 또는 돌연변이를 갖는 돌연변이체(hSC16.56ss3 및 hSC16.56ss4)는 유리 LC에 상응하는 대략 24kD의 단일 밴드를 나타냈다. 중쇄 상의 결실 또는 돌연변이(hSC16.56ss1 및 hSC16.56ss2)를 함유하는 조작된 항체는 유리 LC에 상응하는 희미한 밴드를 나타냈고 LC-LC 이량체에 상응하는 대략 48kD에서 우세한 밴드를 나타냈다. 각 경쇄의 c-말단 상의 유리 시스테인으로 인해 어느 정도 LC-LC 종들의 형성이 ss1 및 ss2 작제물에서 예상된다.
실시예 5
부위-특이적 항체의 접합
상기 실시예 4에 기재된 바와 같이 제작된 부위-특이적 항체(hSC16.56ss1)는 부위-특이적 접합을 입증하기 위해 PBD를 포함하는 링커-약물에 의한 접합 전에 DTT를 사용하여 완전히 환원시키거나 TCEP(트리스(2-카복시에틸)포스핀)를 사용하여 부분적으로 환원시켰다. 달리 지시되지 않은 한 PBD5는 모든 하기 실시예에 사용되었다.
상기 과정의 도식적 다이어그램은 도 4에서 확인될 수 있다. 이 구조체에 대한 표적 접합 부위는 각각의 경쇄 불변 부위 상의 비결합 시스테인(C214)이다. 접합 효율(표적-적중(on-target) 및 표적-일탈(off-target) 접합)을 경쇄 상의 표적-적중 접합 대 중쇄 상의 표적-일탈 접합을 추적할 수 있는 역상(RP-HPLC) 검정을 사용하여 모니터링할 수 있다. 소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC) 검정은 약물 대 항체 비 종의 분포(DAR)를 모니터링하는데 사용될 수 있다. 이 실시예에서, 목적하는 생성물은 역상 크로마토그래피에 의해 측정된 바와 같이 경쇄 상에 최대로 접합되고(표적-적중) DAR=2 종들을 최대화하면서 과접합된(DAR>2) 종들을 최소화하는 ADC이다.
hSC16.56ss1의 상이한 제제는 10mM DTT의 40몰당량 첨가에 의해 완전히 환원되거나 10mM TCEP의 2.6몰당량 첨가에 의해 부분적으로 환원되었다.
10mM DTT로 환원된 샘플을 실온에서 밤새(>12h) 환원시킨 후 30kDa 막(밀리포어 아미콘 울트라) 및 10 디아볼륨 양의 완충제 교환을 사용하여 트리스 pH 7.5 완충제로 완충제 교환시켰다. 이어서 수득된 완전히 환원된 제제를 디메틸아세트아미드(DMA) 중 10mM 데하이드로아스코르브산(DHAA)의 4.0몰당량 첨가에 의해 재산화시켰다. 샘플 중 유리 티올 농도(항체당 유리 티올의 수, 엘만(Ellman) 방법에 의해 측정됨)는 1.9 내지 2.3이었고, 항체의 유리 시스테인은 실온에서 최소 30분 동안 말레이미도 링커를 통해 PBD 세포독소로 접합되었다. 이어서 수중에서 제조된 10mM 스톡 용액을 사용하는 1.2 몰 과량의 N-아세틸-시스테인(NAC)을 첨가하여 상기 반응물을 켄칭(quenching)시켰다. 20분의 최소 켄칭 시간 후, 0.5M 아세트산을 첨가하여 pH를 6.0으로 조정했다. 이어서 항체-PBD의 다양한 접합 제제를 30kDa 막을 사용하는 정용여과에 의해 20mM 히스티딘 클로라이드 pH 6.0으로 완충제 교환시켰다.
10mM TCEP로 부분적으로 환원된 샘플을 실온에서 최소 90분 동안 환원시켰다. 샘플 중 유리 티올 농도가 1.9 내지 2.3이 될 때, 부분적으로 환원된 항체를 실온에서 최소 30분 동안 다시 말레이미도 링커를 통해 PBD에 접합시켰다. 이어서 수중에서 제조된 10mM 스톡 용액으로부터 1.2 몰 과량의 NAC를 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 20분의 최소 켄칭 시간 후, 0.5M 아세트산을 첨가하여 pH를 6.0으로 조정했다. 이어서 접합된 항체-PBD의 제제를 30 kDa 막을 사용하는 정용여과에 의해 20mM 히스티딘 클로라이드 pH 6.0으로 완충제 교환시켰다.
최종 항체-약물 제제(DTT 환원된 및 TCEP 환원된 제제 모두)를 표적-적중 경쇄 접합 백분율을 결정하기 위해 RP-HPLC를 사용하여 분석하여 중쇄 대 경쇄 접합 부위를 정량하였다(도 5). 분석은 이동상 A로서 수중 0.1% v/v TFA 및 이동상 B로서 90% v/v 아세토니트릴 중 0.1% v/v TFA를 사용하는 Aeris WIDEPORE 3.6μm C4 컬럼(Phenomenex)을 이용했다. 샘플을 분석 전에 DTT로 완전히 환원시킨 후 컬럼에 주입했고, 여기서 30 내지 50% 이동상 B의 구배가 10분에 걸쳐 적용되었다. 214nm에서의 UV 신호를 수집한 후 중쇄 및 경쇄 접합도를 계산하는데 사용했다.
더 상세하게는 DTT 및 TCEP를 사용하여 접합된 hSC16.56ss1-PBD에서 중쇄 및 경쇄 사이의 페이로드 분포가 도 5에 도시된다. 중쇄 및 경쇄 상의 퍼센트 접합은 이전에 확립된 피크(경쇄, 경쇄+1 약물, 중쇄, 중쇄+1 약물, 중쇄+2 약물 등)의 RP-HPLC 곡선하 면적을 적분하고 각 쇄에 대한 접합%를 따로 계산함으로써 수행되었다. 본 명세서 전체에 걸쳐 논의된 바와 같이 본 발명의 선택된 양태는 경쇄 상의 페이로드의 배치를 유리하게 하는 접합 절차를 포함한다.
동일한 제제를 또한 HIC를 사용하여 분석하여 원치 않은 DAR>2 종들에 대한 DAR=2 종들의 양을 결정했다(도 6). 이와 관련하여 HIC는 이동상 A로서 수중 1.5M 황산암모늄 및 25mM 인산칼륨 및 이동상 B로서 수중 0.25% w/v CHAPS 및 25mM 인산칼륨을 사용하는 PolyPROPYL A 3μm 컬럼(PolyLC)을 사용하여 수행되었다. 샘플을 컬럼 위에 직접 주입하고, 이때 0 내지 100% 이동상 B의 구배가 15분에 걸쳐 적용되었다. 280nm에서의 UV 신호를 수집하고 접합되지 않은 항체 및 더 높은 DAR 종들에 대해 크로마토그램 분석했다. DAR 계산은 이전에 확립된 피크(DAR=0, DAR=1, DAR=2, DAR=4 등)의 HIC 곡선하 면적을 적분하고 각 피크의 %를 계산함으로써 수행되었다. DTT 및 TCEP를 사용하여 접합된 hSC16.56ss1-PBD의 생성된 DAR 분포는 도 6에 도시된다.
hSC16 부위-특이적 접합 제제의 HIC에 의해 결정된 DAR 분포는 DTT/DHAA 완전 환원 및 재산화 방법이 ~60% DAR=2 종들을 초래하지만, 통상적인 부분 TCEP 환원 방법은 ~50% DAR=2를 초래함을 나타낸다. 완전 환원 및 재산화 방법은 또한 더 높은 원치 않은 DAR>2 종들(20 내지 25%)을 초래하며, 한편 부분 TCEP 환원 방법은 10 내지 15% DAR>2를 초래한다(도 6). TCEP 부분적 환원은 더 낮은 수준의 DAR>2 종들을 갖지만, DAR=2 백분율은 단지 50%임을 주지한다. TCEP 시스템에서 %DAR=2 종들을 끌어올리면 원치 않은 DAR>2 종들도 상응하게 증가할 것이다. DTT/DHAA 완전 환원 샘플에 대한 고 DAR 종들의 증가는 RP-HPLC에 의해 보여주는 바와 같이 중쇄 상의 고 표적-일탈 접합에 기인할 수 있으며(도 5), 이는 환원을 위한 추진력이 증가함으로써 힌지 영역 시스테인 잔기의 비-특이적 환원 때문이다. 따라서, 개시된 부위-특이적 작제물은 고유 항체에 비해 증가된 DAR 및 더 적은 원치 않은 고 DAR 불순물을 제공하지만, 통상적인 환원 방법은 의도된 조작 부위와 상이한 시스테인 잔기 상에 세포독성제를 포함하는 적어도 몇몇 비-특이적 접합체를 생성한다.
실시예 6
조작된 항체의 접합
선택적 환원 과정의 사용
최종 생성물의 접합 특이성 및 균질성을 추가로 개선시키기 위해 실시예 4에 기재된 바와 같이 제작된 부위-특이적 항체를 안정화제(예를 들면, L-아르기닌) 및 약한 환원제(예를 들면, 글루타티온)를 포함하는 신규한 방법을 사용하여 선택적으로 환원시킨 후 PBD를 포함하는 링커-약물과 접합시켰다. 상기 논의된 바와 같이, 선택적 접합은 비-특이적 접합이 거의 없으면서 유리 시스테인 상에 PBD를 우선적으로 접합시킨다.
실시예 4에 따라, hSC16.56ss1 작제물에 대한 표적 접합 부위는 각 경쇄 상의 비결합 시스테인이다. 이들 조작된 부위로의 직접적 접합을 위해, hSC16.56ss1 제제를 실온에서 최소 1시간 동안 1M L-아르기닌/5mM 글루타티온, 환원된 (GSH)/5mM EDTA, pH 8.0을 함유하는 완충제 중에서 부분적으로 환원시켰다. 추가로, 대조군으로서, 각 항체 제제를 1M L-아르기닌/5mM EDTA, pH 8.0 및 20mM 트리스/3.2mM EDTA/5mM GSH, pH 8.2 완충제 중에서 1시간 이상 동안 따로 항온처리했다. 이어서 모든 제제를 30 kDa 막(밀리포어 아미콘 울트라)을 사용하여 20mM Tris/3.2mM EDTA, pH 8.2 완충제로 완충제 교환시켰다. 생성된 부분적으로 환원된 제제(아르기닌과 글루타티온에서 함께 항온처리된 샘플에 대해)는 1.9 내지 2.3의 유리 티올 농도를 가졌고 이때 모든 제제는 실온에서 최소 30분 동안 말레이미도 링커를 통해 PBD에 접합되었다. 이어서 수중에서 제조된 10mM 스톡 용액을 사용하는 1.2 몰 과량의 NAC를 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 20분의 최소 켄칭 시간 후, 0.5M 아세트산을 첨가하여 pH를 6.0으로 조정했다. 이어서 항체-PBD의 다양한 접합 제제를 30 kDa 막을 사용하는 정용여과에 의해 20 mM 히스티딘 클로라이드, pH 6.0으로 정용여과시켰다.
최종 항체-약물 제제를 표적-적중 경쇄 접합의 백분율을 결정하기 위해 중쇄 대 경쇄 접합 부위을 정량화하는데 이전에 논의된 바와 같이 RP-HPLC를 사용하여 분석했다(도 7). 샘플을 또한 원치 않은 DAR>2 종들에 대한 DAR=2 종들의 양을 측정하는데 소수성 상호작용 크로마토그래피를 사용하여 분석했다(도 8). 비교를 위해 DTT/DHAA 및 TCEP 환원된 샘플에 대해 이전 실시예에서 수득된 결과는 도 7 및 8에 포함된다. EDTA/GSH 대조군의 HIC 분석은 도 9에 주어지며 여기서 상기 대조군은 선택적으로 환원된 샘플 바로 옆에 도시된다.
도 7 및 8은 HIC DAR 분포 및 표준 완전 또는 부분 환원 방법(실시예 6에 기재된 바와 같음)과 비교하여 선택적 환원 방법을 사용하여 환원된 항체의 접합된 경쇄 %를 요약한다. 조작된 구조체와 함께 선택적 접합 방법의 이익은 목적하는 경쇄 접합 부위의 우수한 선택성을 야기하고(도 7) 15% 미만의 원치 않은 DAR>2 종들을 유지하면서 60-75%의 평균 DAR=2 수준을 제공(도 8)하기 때문에 쉽게 알 수 있다. 도 7 및 8에 도시된 결과는 선택적 환원이 표준 부분 또는 완전 환원 절차보다 더 높은 DAR=2 수준을 제공하고 목적하지 않는 DAR>2 종들을 더 적게 제공하는 반응을 유도함을 입증한다. 도 9에 도시된 대조군 절차는 약한 환원제(예를 들면, GSH)가 안정화제(예를 들면, L-아르기닌)의 부재하에 목적하는 접합을 수행할 수 없음을 입증한다. 도 9에 도시된 대조 절차는 약한 환원제(예를 들면, GSH)가 안정화제(예를 들면, L-아르기닌)의 부재하에 원하는 접합을 수행할 수 없음을 입증한다.
이들 데이터는 선택적 환원이 통상적인 부분 및 완전 환원 접합 방법에 비해 이점을 제공한다는 것을 입증한다. 이것은 특히 신규한 선택적 환원 절차가 비결합 (또는 유리) 시스테인 잔기를 제공하도록 조작된 항체와 함께 사용되는 경우 사실이다. 안정화제와 함께 약한 환원(즉, 선택적 환원)은 다양한 링커-약물에 쉽게 접합되는 안정한 유리 티올을 생성하지만, DHAA 재산화는 시간에 구애받고 TCEP 환원은 특히 본원에 기재된 조작된 작제물에 대해 성공적이지 않았다.
실시예 7
상이한 시스템을 이용한 선택적 환 원
안정화제 및 환원제의 다양한 조합을 사용한 선택적 환원의 이점을 추가로 입증하기 위해, hSC16.56ss1을 접합 전에 상이한 약한 환원제(예를 들면, N-아세틸-시스테인 또는 NAC)와 함께 상이한 안정화제(예를 들면, L-리신)를 사용하여 선택적으로 환원시켰다.
hSC16.56ss1의 3개의 제제를 3가지 상이한 완충 시스템을 사용하여 선택적으로 환원시켰다: (1) 1M L-아르기닌/6mM GSH/5mM EDTA, pH 8.0, (2) 1M L-아르기닌/10mM NAC/5mM EDTA, pH 8.0 및 (3) 1M L-리신/5mM GSH/5mM EDTA, pH 8.0. 추가로, 대조군으로서, 항체 제제는 20mM Tris/5mM EDTA/10mM NAC, pH 8.0 및 20mM Tris/3.2mM EDTA/5mM GSH, pH 8.2 완충제 중에서 따로 항온처리했다. 모든 제제를 최소 1시간 동안 실온에서 항온처리한 후 30 kDa 막(밀리포어 아미콘 울트라)을 사용한 정용여과에 의해 20mM Tris/3.2mM EDTA, pH 8.2 완충제로 완충제 교환시켰다. 이어서 1.7 내지 2.4의 유리 티올 농도를 갖는 것으로 밝혀진 수득된 선택적으로 환원된 제제를 말레이미도 링커를 통해 PBD에 접합시켰다. 실온에서 최소 30분 동안 접합 반응을 진행시킨 후 10mM 스톡 용액을 사용하는 1.2 몰 과량의 NAC를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 20분의 최소 켄칭 시간 후 0.5M 아세트산을 첨가하여 pH를 6.0으로 조정했다. 이어서 항체-PBD의 다양한 접합 제제를 30 kDa 막을 사용한 정용여과에 의해 20mM 히스티딘 클로라이드 pH 6.0으로 완충제 교환시켰다. 이어서 최종 항체-약물 제제를 소수성 상호작용 크로마토그래피를 사용하여 분석하여 DAR 분포를 결정했다(도 10a 및 10b 참조).
HIC에 의해 결정된 DAR 분포는 이용된 3가지 상이한 선택적 환원 시스템(Arg/GSH, Lys/GSH 및 Arg/NAC)에 대해 유사한 결과를 보여준다. 더 상세하게는, DAR=2 수준은 상이한 제제에 대해 60 내지 65%이며 고-DAR 종들(DAR> 2)은 모든 선택적 환원 시스템 및 링커-약물 조합에 대해 20% 미만으로 유지되며, 이는 경쇄의 불변 부위에서 조작된 시스테인 잔기에 대한 고 선택성을 지시한다. 또한, 실시예 6에서 앞서 도시된 바와 같이, 약한 환원제 단독(예를 들면, GSH 또는 NAC)은 충분한 접합 선택성을 제공하지 못하지만 안정성의 증가는 유의미한 개선을 초래한다.
실시예 8
고도로 균질한 항체-약물 접합 제제의 생성
부위-특이적 항체-약물 접합체의 DAR 균질성을 추가로 증가시키고 이러한 균질 제제가 치료 지수 및 독성 프로파일을 개선시킴을 입증하기 위해, 분취용 소수성 상호작용 크로마토그래피가 개시된 접합 절차에 의해 생성된 상이한 DAR 종들을 분리하는데 사용되었다.
hSC16.56ss1 제제를 1M L-아르기닌/5mM 글루타티온, 환원된 (GSH)/5mM EDTA, pH 8.0을 함유하는 완충제 중에서 실온에서 최소 1시간 동안 선택적으로 환원시켰다. 이어서 상기 제제를 30kd 막(밀리포어 아미콘 울트라(Millipore Amicon Ultra))을 사용하여 20mM 트리스/3.2mM EDTA, pH 8.2 완충제로 완충제 교환했다. 이어서 2.4의 유리 티올 농도 측정치를 갖는 생성된 제제를 말레이미도 링커를 통해 PBD에 접합시켰다. 실온에서 최소 30분 동안 접합을 진행시킨 후 10mM 스톡 용액을 사용하는 1.2몰 과량의 NAC를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 적어도 20분 동안 반응을 켄칭시킨 후, 0.5M 아세트산을 첨가하여 pH를 6.0으로 조정했다. 이어서 접합된 항체 제제를 높은 염 완충제로 희석시켜 로드의 전도도를 100 ± 20mS/cm로 증가시킨 후 부틸 HP 수지 크로마토그래피 컬럼(GE 라이프 사이언시즈) 상에 로딩했다. 이어서 완충제 A(25mM 인산칼륨, 1M 황산암모늄, pH 6) 및 완충제 B(25mM 인산칼륨, pH 6)를 사용하는 감소 염 구배를 이용하여 소수성을 토대로 상이한 DAR 종들을 분리하며, 여기서 DAR=0 종들이 최초로 용출되며, 이어서 DAR=1, DAR=2 및 이후 더 높은 DAR 종들이 용출되었다.
공급 물질과 비교하여 표적-적중 경쇄 접합 백분율을 결정하기 위해 RP-HPLC를 사용하여 최종 항체-약물 "HIC 정제된 DAR=2" 제제를 분석하여 중쇄 대 경쇄 접합 부위를 정량화했다(도 11a). 또한 원치 않은 DAR>2 종들에 대한 DAR=2 종들의 양을 결정하기 위해 샘플을 분석용 소수성 상호작용 크로마토그래피를 사용하여 분석하였고 분포를 또한 공급 물질과 비교하였다(도 11b).
HIC 정제 공정은 95% 초과의 DAR=2 수준뿐만 아니라 90% 초과의 경쇄 접합 수준을 야기하며, 이는 접합이 경쇄 불변 부위의 C-말단 상의 목적하는 유리 시스테인 잔기들로 실질적으로 제한되면서 최종 샘플에서 높은 균질도를 가짐을 나타낸다. 이 정제 공정은 여러 척도에서 성공적으로 수행되어(데이타는 도시되지 않음) 밀리그램에서 그램 척도까지 재현가능한 높은 DAR=2 수준 및 높은 경쇄 접합도를 달성한다. 상기 공정은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 생체내 독성학 연구를 위한 물질을 생성하는데 성공적으로 수행되었다. 이 공정은 추가로 스케일링되고 치료 물질의 생산을 위해 GMP 공정에서 수행될 수 있음이 이해될 것이다.
실시예 9
부위-특이적 작제물은 결합 특성을 유지한다
이전 실시예에 기재된 바와 같이 제작된 부위-특이적 항-DLL3 항체 및 ADC는 이것이 DLL3 정제된 단백질에 결합하는지 여부를 결정하기 위해 ELISA 검정에 의해 스크리닝되었다. 모 비-조작된 항체는 대조군으로서 접합된 및 비-접합된 형태로 사용되며 부위-특이적 항-DLL3 항체 및 항-DLL3 항체 약물 접합체와 나란히 실행되었다. 항체의 DLL3으로의 결합은 사람 IgG1 분자에 존재하는 에피토프에 결합하는 호스래디시 페록시다제(HRP)에 접합된 단클론 항체(mAb) 리포터 항체(서던 바이오테크, Cat. No. SB9052-05)에 의해 검출되었다. ADC(부위-특이적 또는 통상적)의 DLL3으로의 결합은 ADC 상의 약물 링커에 결합하는 호스래디시 페록시다제(HRP)에 접합된 R3.56 항체를 사용하여 검출되었다. HRP는 이의 기질 테트라메틸 벤지딘(TMB)과 반응한다. 가수분해된 TMB의 양은 DLL3에 결합된 시험품의 양에 직접 비례한다.
ELISA 플레이트를 PBS 중의 정제된 DLL3 1μg/ml로 코팅하고 4℃에서 밤새 항온처리했다. 과량의 단백질을 세척에 의해 제거하고 웰들을 0.05% 트윈 20을 갖는 PBS(PBST) 중에서 2% (w/v) BSA 200μL/웰로 실온에서 1시간 동안 차단했다. 세척 후 PBST 중에서 연속적 희석된 항체 또는 ADC 100μL/웰을 실온에서 1시간 동안 첨가했다. 플레이트를 다시 세척하고 PBST 중에서 적절한 리포터 항체 0.5ug/ml 100μL/웰을 실온에서 1시간 동안 첨가했다. 또 다시 세척 후, 100μL/웰의 TMB 기질 용액(써모 사이언티픽)을 실온에서 15분 동안 첨가하여 플레이트를 발색시켰다. 동등 용적의 2M H2SO4를 첨가하여 기질 발색을 중지시켰다. 이어서 샘플을 OD 450에서 분광광도계로 분석했다.
ELISA 결과는 도 12a(항체) 및 12b(ADC)에서 도시된다. 데이터를 검토하여 경쇄 불변 부위 상에 유리 시스테인을 제공하기 위한 중쇄 CH1 도메인의 조작이 표적 항원에 대한 항체의 결합에 불리하게 영향을 미치지 않았음을 입증한다. 다양한 부위-특이적 작제물에 의해 수행된 유사한 검정(데이터는 보여주지 않음)은 유리 시스테인을 제공하기 위한 경쇄 불변 부위 또는 CH1 부위의 조작이 수득된 항체 또는 ADC의 결합 특성에 거의 영향을 미치지 않음을 보여준다.
실시예 10
부위-특이적 접합체의 시험관내 세포독성
시험관내에서 사람 DLL3 항원을 발현시키는 세포를 효과적으로 사멸시키는 부위-특이적 접합체의 능력을 입증하기 위한 검정을 수행했다. 이와 관련하여, 상기 검정은 사람 DLL3을 발현시키도록 조작된 HEK293T 세포를 사멸시키는 항-DLL3 부위-특이적 접합체의 능력을 측정한다. 이 검정에서 사멸은 세포 표면상의 DLL3 표적에 대한 ADC(부위-특이적 또는 대조군)의 결합에 이어서 ADC의 내재화를 필요로 한다. 내재화시 링커(상기 기재된 바와 같이 Val-Ala 프로테아제 절단가능한 링커)가 절단되고 세포 내부에 PBD 독소를 방출하여 세포사를 유도한다. 세포사는 세포 생존력에 대한 대용물로서 ATP 함량을 측정하는 세포역가-Glo 시약을 사용하여 측정된다.
구체적으로, 항체 약물 접합체의 첨가 하루 전날 10% 소태아혈청 및 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 DMEM(DMEM 완전 배지) 중에서 웰당 500 세포를 96 웰 조직 배양물 처리된 플레이트에서 플레이팅했다. 플레이팅 24시간 후 세포를 DMEM 완전 배지 중의 연속적 희석된 SC16.56-PBD 대조군 또는 SC16.56 ss1-PBD로 처리했다. 세포를 처리 후 96시간 동안 배양하고, 이후 생존 세포 수를 제조자의 지침에 따라 세포 역가 Glo®(프로메가(Promega))를 사용하여 계수했다.
도 13에서 설명된 바와 같이, SC16.56-PBD 및 SC16.56ss1-PBD 모두는 1.0pM 아래의 ADC 농도에서 세포를 사멸시키는데 효과적임을 입증했다. 이들 데이터는 통상적인 항-DLL3 PBD 접합체 및 항-DLL3 부위 특이적 PBD 접합체 둘 모두가 치료 수준에서 치명적임을 나타낸다.
실시예 11
혈청 중 부위-특이적 접합체의 안정성
본 발명의 부위-특이적 접합체에 의해 제공된 개선된 안정성을 입증하기 위해, 선별된 접합체를 연장된 기간 동안 시험관내에서 사람 혈청에 노출시켰다. ADC의 분해를 경시적으로 측정하여 도 14a에 기재된 데이터를 제공했다.
더 구체적으로 SC16 ADC 및 SC16ss1 ADC(각각 동일한 PBD 세포독소를 포함함)를 상업적으로 수득된 사람 혈청(바이오레클라메이션(Bioreclamation))에 첨가하고 연장된 기간 동안 37℃, 5% CO2에서 항온처리했다. 첨가 후 0, 24, 48, 96 및 168시간에 샘플을 수집하고 총 항체 함량 및 ADC 수준 둘 모두를 측정하는 샌드위치 ELISA를 사용하여 안정성을 측정했다.
총 항체 함량의 측정과 관련하여 ELISA는 접합된 및 접합되지 않은 SC16 또는 SC16ss1 항체 둘 모두를 검출하도록 구성된다. 이 검정은 접합된 세포독소의 존부 하에 SC16 및 SC16ss1을 특이적으로 포획하고 검출하는 한 쌍의 항-이디오타입 항체를 이용한다. 감도 및 직선성의 증가를 위해 전기화학발광을 사용하는 MSD 테크놀로지 플랫폼(MSD Technology Platform)(메소 스케일 다이아그노스틱스, 엘엘씨(Meso Scale Diagnostics, LLC))을 사용하여 기계적으로 검정을 수행한다.
이를 위해 MSD 고 결합 플레이트를 2ug/mL 포획 항-이디오타입(ID-16) 항체로 4℃에서 밤새 코팅했다. 다음날, 플레이트를 PBST(PBS+0.05% 트윈20)로 세척하고 PBST 중의 3% BSA 150uL로 차단했다. ADC 표준 곡선과 함께 25uL 혈청 샘플을 플레이트에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 항온처리시켰다. 항온처리 후, 플레이트를 PBST로 세척하고 0.5ug/mL의 설포-태그된 검출 항-이디오타입(ID-36) 항체 25uL를 각 웰에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 항온처리시켰다. 이어서 플레이트를 세척하고 1x MSD 판독 완충제 150uL를 웰마다 첨가하고 MSD 판독기를 사용하여 판독했다.
도 14a의 데이터는 처음 사람 혈청 내로 첨가된 총 ADC의 퍼센트로서 그래프로 작성된다. 도 14a는 SC16 및 SC16ss1의 항체 수준(범례에서 SC16 Ab 및 SC16ss1 Ab)이 37℃에서 168시간 동안 본질적으로 안정하게 유지됨을 보여준다. 추가의 모니터링은 336시간까지 총 항체 농도가 거의 변하지 않았음을 보여주었다(데이타는 도시되지 않음).
총 항체 농도의 모니터링에 더하여, 남아있는 항체 약물 접합체의 수준을 측정하기 위해 수집된 샘플에 대해 ELISA 검정을 수행했다. 즉, 상기 검정은 바로 위에 기재된 바와 같이 일반적으로 ELISA 방법을 사용하여 온전한 SC16-PBD 및 SC16ss1-PBD의 수준을 측정한다. 그러나, 이전의 ELISA 검정과는 달리 이 ELISA는 하나 이상의 PBD 분자에 접합된 SC16 또는 SC16ss1 항체를 정량화하지만 검출된 ADC에 실제로 존재하는 PBD 분자 수를 측정할 수는 없다. 총 항체 검정과는 달리, 이 검정은 항-이디오타입 mAb 및 항-PBD 특이적 mAb의 조합을 이용하며 접합되지 않은 SC16 항체를 검출하지 못한다.
또한, 이 ELISA 검정은 데이타를 산출하는데 MSD 테크놀로지 플랫폼을 이용한다. MSD 표준 결합 플레이트는 4ug/mL 항-PBD 특이적 mAb(R3.56)로 4℃에서 밤새 코팅되었다. 다음날, 플레이트를 PBST(PBS+0.05% 트윈20)로 세척하고 PBST 중의 3% BSA 150uL로 차단했다. ADC 표준 곡선 및 QC 샘플과 함께 25uL 혈청 샘플을 플레이트에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 항온처리시켰다. 항온처리 후, 플레이트를 PBST로 세척하고 0.5ug/mL의 설포-태그된 검출 항-이디오타입 항체(ID-36) 25uL를 각 웰에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 항온처리시켰다. 이어서 플레이트를 세척하고 1x MSD 판독 완충제 150uL를 웰마다 첨가하고 MSD 판독기를 사용하여 판독했다. 168시간까지의 샘플 데이터는 도 14a(범례에서 SC16 ADC 및 SC16ss1 ADC)에 도시된다.
도 14a의 데이터는 총 항체 수준과 달리, 온전한 통상적인 ADC(SC16 ADC)의 농도가 온전한 부위-특이적 ADC(SC16ss1 ADC)의 농도보다 더 현저하게 떨어짐을 도시한다. 이러한 결과는 무작위 시스테인 부위에서 접합된 ADC가 본원의 개시된 부위-특이적 접합체보다 더욱 빠르게 분해하는 경향이 있음을 나타낸다. 이전에 논의된 바와 같이, ADC의 분해는 유리 세포독소로부터 야기된 비-특이적 독성의 증가를 야기하고 이에 따른 치료 지수 감소를 야기할 수 있다.
실시예 12
혈청 중 부위-특이적 접합체의 알부민 전달
통상적인 ADC를 사용하여 혈청 중 알부민이 접합된 세포독소를 침출시켜 비-특이적 세포독성을 증가시킬 수 있음이 주지되었다. 알부민 전달에 의해 매개된 부위-특이적 ADC 분해의 양을 측정하기 위해, SC16-PBD 및 SC16ss1-PBD에 노출된 혈청 중에서 알부민-PBD(hAlb-PBD)의 양을 측정하기 위한 ELISA 검정이 개발되었다. 이 ELISA는 hAlb-PBD를 포획하는데 항-PBD 특이적 mAb를 이용하며 항-사람 알부민 mAb는 검출 항체로서 사용된다. 유리 ADC가 hAlb-PBD와 경쟁할 것이기 때문에 혈청 샘플은 시험 전에 PBD ADC가 고갈되어야 한다. 정량화는 hAlb-PBD 표준 곡선으로부터 외삽된다. 이전 실시예와 더불어 이 검정도 도 14b에 도시된 데이터를 산출하는데 MSD 테크놀로지 플랫폼을 이용한다.
처음에 혈청 샘플을 관련된 대조군과 더불어 10μg의 최종 농도로 SC16-PBD 또는 SC16ss1-PBD와 항온처리시켰다. 이전 실시예에서와 같이, 예시 샘플을 첨가한 후 0, 24, 48, 96 및 168시간에 채취했다.
상기 검정에서와 같이, MSD 표준 결합 플레이트를 4ug/mL 항-PBD 특이적 mAb(R3.56)로 4℃에서 밤새 코팅했다. 다음날, 플레이트를 PBST(PBS+0.05% 트윈20)로 세척하고 25uL MSD 희석제 2 + 0.05% 트윈-20으로 실온에서 30분 동안 차단했다. 혈청 샘플을 MSD 희석제 2 + 0.1% 트윈-20 중에서 1:10(10uL 혈청 + 90uL 희석제)으로 희석시키고 20uL GE의 맵셀렉트 수레 단백질 A 수지와 교반 진탕기에서 1시간 동안 항온처리시켰다. 항-이디오타입 항체에 의한 온전한 SC16-PBD 또는 SC16ss1-PBD의 고갈 후 샘플을 96-웰 3M 필터 플레이트를 사용하여 수지로부터 분리했다. 이어서 고갈된 혈청 샘플 25uL를 hAlb-6.5 표준 곡선과 함께 차단된 플레이트에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 항온처리시켰다. 항온처리 후 플레이트를 PBST로 세척하고 MSD 희석제 3 + 0.05% 트윈-20에 희석된 1ug/mL 설포-태그된 항-사람 알부민 mAb(에이비캠(Abcam ab10241) 25uL를 첨가했다. 이어서 플레이트를 1시간 동안 항온처리하고 PBST로 세척하고 150uL 1X MSD 판독 완충제로 판독했다.
도 14b는 SC16 스파이킹된 샘플에서보다 수집된 모든 SC16ss1 ADC 샘플에서 실질적으로 더 적은 hAlb-PBD가 검출되었음을 도시하며 이는 알부민 전달 속도가 부위-특이적 접합체의 경우 더 느렸음을 나타낸다. 이전 실시예에서와 같이, 이 데이터는 본 발명의 부위-특이적 접합체가 통상적인 접합체보다 생리적인 환경에서 더 안정하며 따라서 적어도 부분적으로 비-표적화된 세포독소(예를 들면, hAlb-PBD)에 의해 유발된 비-특이적 독성을 감소시키기 때문에 치료 지수를 개선시킬 수 있음을 암시한다.
실시예 13
부위-특이적 작제물은 생체내 효능을 입증한다
실시예 10에서 입증된 부위-특이적 작제물의 세포 사멸 능력을 확인하기 위해 생체내 실험을 수행했다. 이를 위해 이전 실시예에 기재된 바와 같이 제조된 부위-특이적 DLL3 ADC를 피하 환자-유래 이종이식(PDX) 소세포 폐암(SCLC) 종양을 갖는 면역손상된 NODSCID 마우스에서 생체내 치료 효과에 대해 시험했다. 더 상세하게는, 항-DLL3-PBD 접합체(SC16-ADC), HIC 정제된 항-DLL3-PBD 접합체(SC16-ADCD2) 및 HIC 정제된 부위-특이적 항-DLL3-PBD 접합체(SC16ss1-ADCD2)를 각각 3가지 상이한 SCLC 모델에서 시험했다.
SCLC-PDX계, LU129, LU64 및 LU117을 각각 유방 지방층 부위 근처 피부 아래에 해리 세포 접종물로서 주입하고 캘리퍼로 매주 측정했다(타원 용적 = a x b 2/2, 여기서 a는 타원의 장직경이고 b는 타원의 단직경이다). 종양을 평균 200mm3 크기(범위: 100 내지 300mm3)로 성장시킨 후 마우스를 동일한 종양 용적 평균의 처리 그룹(그룹당 n=5 마우스)으로 무작위화했다. 마우스를 비히클(멸균수 중 5% 글루코스), 대조군 사람 IgG1 ADC(IgG-ADC; 1mg/kg) 또는 SC16-ADC 제제(0.75 내지 1.5mg/kg) 중 하나를 갖는 단일 용량(100μL)으로 복강내 주사를 통해 처리하고, 치료 효과를 매주 종양 용적(상기와 같이 캘리퍼를 사용함) 및 중량 측정에 의해 평가했다. 각 마우스 또는 처리 그룹에 대한 종점 기준은 건강 평가(병의 임의의 징후), 체중 감소(연구 시작으로부터 20% 초과의 체중 감소) 및 종양 부담(종양 용적 > 1000mm3)를 포함했다. 효능은 그룹들이 평균 대략 800 내지 1000mm3에 도달할 때까지 매주 종양 용적 측정(mm3)에 의해 모니터링했다. 종양 용적은 처리 그룹에서 모든 마우스에 대해 표준 오차 평균을 갖는 평균으로서 계산되고 초기 치료 이후 시간(일)에 대해 플롯팅되었다. 처리 결과는 도 15a 내지 15c에 도시되고 여기서 처리 그룹당 5마리의 마우스에서 표준 오차 평균(SEM)을 갖는 평균 종양 용적이 도시된다.
항체당 2개의 약물 분자를 함유하는 분자 종들의 HIC 정제(2개의 제제에서)와 함께 통상적인 (SC16-ADC 또는 SC16-ADCD2) 또는 부위-특이적 전략(SC16ss1-ADCD2) 중 하나를 사용하여 접합된 DLL3-결합 ADC를 SCLC PDX-LU129(도 15a; 1.5mg/kg), PDX-LU64(도 15b; 0.75mg/kg) 또는 PDX-LU117(도 15c; 0.75mg/kg)을 갖는 마우스에서 평가했으며, 이는 DLL3-결합 ADC의 HIC 정제 및/또는 부위-특이적 접합이 통상적으로 접합된 SC16-ADC의 것과 유사한 치료 효과를 나타냈음을 입증했다. 더욱이, 본 실시예에 사용된 바와 같이 적절한 용량 수준은 SCLC PDX-보유 마우스에서 치료적 반응을 달성할 수 있다.
이들 모델 및 주어진 용량에서 부위-특이적 및 통상적인 ADC 제제는 3마리의 SCLC PDX 마우스 모델에서 시험될 때 필적할 만한 생체내 효능을 가졌다. SCLC-PDX 종양을 보유하는 마우스에서 DLL3-결합 ADC의 생체내 효능은 또한 정제되지 않은 ADC의 치료 효능을 DAR2-정제된 ADC와 비교할 때 유사했다. 종합하면, 부위-특이적 접합 전략 및 DAR2 정제 방법은 통상적인, 정제되지 않은 ADC 접합체에 필적할 만한 생체내 치료 효능을 제공한다.
실시예 14
부위-특이적 접합체는 감소된 독성을 입증한다
이전 실시예에서 생성된 안정성 및 효능 데이타를 토대로 하여 본 발명의 부위-특이적 접합체는 유리한 임상 프로파일을 나타내는 것으로 보인다. 개시된 접합 제제의 치료 지수를 추가로 확장시키기 위해 이의 독성 프로파일을 문서화하기 위한 연구를 수행했다. 바로 아래 더 상세히 논의되고 도 16a 내지 16d에 기재된 바와 같이 상기 연구는 항-DLL3 부위-특이적 접합체가 고유 항체 항-DLL3 접합체 또는 상기 접합체의 HIC 정제된 제제보다 더 잘 관용(tolerated)되었음(예를 들면, 동일한 수의 용량에 대해 치사성 없음, 피부 독성 발생률 감소, 골수 독성 감소, 림프 조직 소견의 중증도 감소 등)을 강하게 시사했다. 유의미하게, 이러한 독성 감소는 이것이 현저하게 높아진 투약량 및 종양 부위에서 상응하게 높아진 세포독소(예를 들면, PBD)의 국소 농도를 제공한다는 점에서 치료 지수를 실질적으로 증가시킨다. 개시된 부위-특이적 접합체에 대한 예상된 치료 지수를 토대로 하여 독성 수준을 낮추거나 유사한 수준의 독성을 유지시키면서 (통상적인 고유 항체 접합체와 비교하여) 용량을 증가시키는 것이 가능할 수 있다.
상기 연구와 관련하여 DAR2 정제된 부위-특이적 ADC(SC16ss1-ADCD2)의 독성을 통상적인 접합체(SC16-ADC) 또는 상기 접합체의 DAR2 정제된 버젼(SC16-ADCD2)의 독성과 비교했다. 각각의 제제는 세포독소를 포함한다. 상기 연구는 시험 시스템으로서 사이노몰거스 원숭이를 사용하여 수행했다. 이 연구에서, 임상적 징후, 체중, 음식 섭취, 임상적 병리(혈액학, 응고, 임상 화학 및 요검사), 독성동태학, 총체적인 부검 소견, 장기 중량 및 병리조직학적 검사가 문서화되고 비교되었다.
각각 SC16ss1-ADCD2, SC16-ADC 및 SC16-ADCD2로 투여된 각각의 그룹에 대한 생존 곡선은 도 16a에 도시된다. 도 16a를 검토하여 동일한 용량 수준 및 용량 수(ADC는 1.25mg/kg 용량 수준에서 3주마다 1회 투여되었다)에 대해 부위-특이적 ADC에 대한 생존이 연장되었음을 보여준다. SC16-ADC의 경우, 3마리의 원숭이 중 2마리는 빈사상태 안락사(moribund euthanasia)에 의해 입증된 바와 같이 단일-용량을 견디지 못했다. 1마리의 원숭이는 2회 용량의 통상적인 ADC를 완료했다. SC16-ADCD2의 경우, 3마리의 원숭이 중 한 마리는 빈사상태 안락사에 의해 입증된 바와 같이 단일-용량을 견지디 못했다. 나머지 2마리의 원숭이 중에서, 한 마리는 빈사상태 안락사에 의해 입증된 바와 같이 2회 용량을 견디지 못했다. 1마리의 원숭이만이 DAR2 정제된 버젼의 통상적인 ADC의 2회 용량을 완료했다. 역으로, SC16ss1-ADCD2의 경우, 모든 3마리의 원숭이는 2회 용량을 견뎠다. 부위-특이적 ADC의 제3 용량 후, 3마리의 원숭이 중 한 마리를 빈사상태로 안락사시켰다. 남아있는 2마리의 원숭이는 3회 용량의 부위-특이적 ADC를 완료했고 연구를 완료했다.
도 16a에 도시된 생존율에 이외에, 통상적인 ADC의 통상적인 ADC 또는 DAR2 정제된 버젼과 비교하여 피부 소견이 감소하고, 체중 유지가 더 양호하며(도 16b), 골수 독성이 감소하고(헤모글로빈 및 중성구 수에 대해 각각 도 16c 및 16d) 및 부위-특이적 ADC에 대한 림프구 조직 소견의 중증도가 감소했다. 종합하면 도 16a 내지 16d에서 도시된 결과는 본 발명의 부위-특이적 접합체가 통상적으로 접합된 ADC보다 더 낮은 독성을 나타내며 상응하게 더 양호한 치료 지수를 제공할 수 있음을 나타낸다.
당업자는 본 발명이 이의 진의 및 중추적 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 특정 형태로 구현될 수 있음을 추가로 이해할 것이다. 본 발명의 상기 설명이 단지 이의 예시적 양태를 개시한다는 점에서 다른 변형이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 의도됨이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 본원에 상세히 기재된 특정 양태에 제한되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범위 및 내용을 지시하는 것으로서 첨부된 청구범위가 참조되어야 한다.
<110> STEMCENTRX, INC. <120> ENGINEERED ANTI-DLL3 CONJUGATES AND METHODS OF USE <130> S69697 1220WO/sc1604.pct <150> 61/871,173 <151> 2013-08-28 <160> 437 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 618 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Val Ser Pro Arg Met Ser Gly Leu Leu Ser Gln Thr Val Ile Leu 1 5 10 15 Ala Leu Ile Phe Leu Pro Gln Thr Arg Pro Ala Gly Val Phe Glu Leu 20 25 30 Gln Ile His Ser Phe Gly Pro Gly Pro Gly Pro Gly Ala Pro Arg Ser 35 40 45 Pro Cys Ser Ala Arg Leu Pro Cys Arg Leu Phe Phe Arg Val Cys Leu 50 55 60 Lys Pro Gly Leu Ser Glu Glu Ala Ala Glu Ser Pro Cys Ala Leu Gly 65 70 75 80 Ala Ala Leu Ser Ala Arg Gly Pro Val Tyr Thr Glu Gln Pro Gly Ala 85 90 95 Pro Ala Pro Asp Leu Pro Leu Pro Asp Gly Leu Leu Gln Val Pro Phe 100 105 110 Arg Asp Ala Trp Pro Gly Thr Phe Ser Phe Ile Ile Glu Thr Trp Arg 115 120 125 Glu Glu Leu Gly Asp Gln Ile Gly Gly Pro Ala Trp Ser Leu Leu Ala 130 135 140 Arg Val Ala Gly Arg Arg Arg Leu Ala Ala Gly Gly Pro Trp Ala Arg 145 150 155 160 Asp Ile Gln Arg Ala 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Lambda light chain constant region <400> 12 Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu 1 5 10 15 Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 20 25 30 Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val 35 40 45 Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys 50 55 60 Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser 65 70 75 80 His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu 85 90 95 Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Ser 100 <210> 13 <211> 105 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> MISC_FEATURE <223> C214S Lambda light chain constant region <400> 13 Gln Pro Lys Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu 1 5 10 15 Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe 20 25 30 Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val 35 40 45 Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys 50 55 60 Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser 65 70 75 80 His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu 85 90 95 Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Ser Ser 100 105 <210> 14 <211> 214 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> MISC_FEATURE <223> SC16.56 ss1 and ss2 full length light chain <400> 14 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 15 <211> 447 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> MISC_FEATURE <223> SC16.56 ss3 and ss4 full length heavy chain <400> 15 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ile Gly Asp Ser Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 16 <211> 447 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> MISC_FEATURE <223> SC16.56 ss1 full length heavy chain <400> 16 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ile Gly Asp Ser Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr 210 215 220 His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser 225 230 235 240 Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg 245 250 255 Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro 260 265 270 Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala 275 280 285 Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val 290 295 300 Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr 305 310 315 320 Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr 325 330 335 Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu 340 345 350 Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys 355 360 365 Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser 370 375 380 Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp 385 390 395 400 Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser 405 410 415 Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala 420 425 430 Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 17 <211> 446 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> MISC_FEATURE <223> SC16.56 ss2 full length heavy chain <400> 17 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ile Gly Asp Ser Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro 115 120 125 Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly 130 135 140 Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn 145 150 155 160 Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln 165 170 175 Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser 195 200 205 Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Asp Lys Thr His 210 215 220 Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 <210> 18 <211> 213 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> MISC_FEATURE <223> SC16.56 ss3 full length light chain <400> 18 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu 210 <210> 19 <211> 214 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> MISC_FEATURE <223> SC16.56 ss4 full length light chain <400> 19 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Ser 210 <210> 20 <211> 324 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(324) <223> SC16.3 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 20 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gta tct cta ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 gaa cgg gtc acc atg acc tgc act gcc agc tca agt gta agt tcc agt 96 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 tac ttg cac tgg tac caa caa aag cca gga tcc tcc ccc aaa ctc tgg 144 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 att tat agc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cca gct cgc ttc agt 192 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg acc tct tat ttt ttc aca atc agc agc atg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Phe Phe Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 gct gaa gat gct gcc act tat tac tgc cac cag tat cat cgt tcc cca 288 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro 85 90 95 ttc acg ttc ggc gcg ggg aca aag ttg aaa ata aga 324 Phe Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Lys Ile Arg 100 105 <210> 21 <211> 108 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 21 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Phe Phe Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Lys Ile Arg 100 105 <210> 22 <211> 369 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(369) <223> SC16.3 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(369) <400> 22 cag gtt act ctg aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg cag ccc tcc cag 48 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 ggt atg ggt gta ggc tgg att cgt cag cca tca ggg aag ggt ctg gag 144 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg gca cac att tgg tgg gat gat gtc aag cgc tat aac cca gcc 192 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 ctg aag agc cga cta act atc tcc aag gat acc tcc agc agc cag gta 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc gcc agt gtg gac act gca gat act gcc aca tac tac 288 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gct cga ata gct gac tat ggc gga gat tac tat gct atg gac tac 336 Cys Ala Arg Ile Ala Asp Tyr Gly Gly Asp Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 tgg ggt caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 369 Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 23 <211> 123 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 23 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ile Ala Asp Tyr Gly Gly Asp Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 24 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.4 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 24 gat atc cag atg aca cag act aca tct tcc ctg tct gcc tct ctg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aga gtc acc atc agt tgc agg gca agt cag gac att agc aat tat 96 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 tta aac tgg tat cag cag aaa cca gat gga act gtt aaa ctc ctg atc 144 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tac aca tca aga tta cac tca ggc gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct gga aca gat tat tct ctc acc att agc aac ctg gag cta 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Leu 65 70 75 80 gaa gat att gcc act tac ttt tgc caa cag ggt gat atg ctt ccg tgg 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asp Met Leu Pro Trp 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 25 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 25 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Leu 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asp Met Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 26 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.4 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 26 cag atc cag ttg gtg cag tct gga cct gag ctg aag aag cct gga gag 48 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 aca gtc aag atc tcc tgc aag gct tct ggt tat acc ttc aca gac tat 96 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 tca atg cac tgg gtg aag cag gct cca gga aag ggt tta aag tgg atg 144 Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 ggc tgg ata aac act gag act ggt gag cca gga tat gca gat gac ttc 192 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Gly Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 aag gga cgg ttt gcc ttc tct ttg gaa acc tct gcc agc act gcc tat 240 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 ttg cag atc aac aac ctc aaa aat gag gac acg gct aca tat ttc tgt 288 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 gct cgg tac gac ggg tat gct atg gac tat tgg ggt caa gga acc tca 336 Ala Arg Tyr Asp Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 gtc acc gtc tcc tca 351 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 27 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 27 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Gly Tyr Ala Asp Asp Phe 50 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aca atc agc agc atg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cag cag tgg act aga aac ccg ctc acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Arg Asn Pro Leu Thr 85 90 95 ttc ggg gct gga acc aag ctg gag ctg aaa 318 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 29 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 29 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Thr Arg Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 30 <211> 372 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(372) <223> SC16.5 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(372) <400> 30 cag gtt act ctg aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg cag ccc tcc cag 48 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 ggt atg ggt gta ggc tgg att cgt cag cct tca gga gag ggt cta gag 144 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Glu Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg gca gac att tgg tgg gat gac aat aag tac tat aac cca tcc 192 Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 ctg aag agc cgg ctc aca atc tcc aag gat acc tcc agc aac cag gta 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc acc agt gtg gac act gca gat act gcc act tac tac 288 Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gct cga aga gtt aac tat gtt tac gac ccg tac tat gct atg gac 336 Cys Ala Arg Arg Val Asn Tyr Val Tyr Asp Pro Tyr Tyr Ala Met Asp 100 105 110 tac tgg ggt caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 372 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 31 <211> 124 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 31 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Glu Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Arg Val Asn Tyr Val Tyr Asp Pro Tyr Tyr Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 32 <211> 336 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(336) <223> SC16.7 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(336) <400> 32 aac att atg atg aca cag tcg cca tca tct ctg gct gtg tct gca gga 48 Asn Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 gaa aag gtc act atg agc tgt aag tcc agt caa agt gtt tta tac agt 96 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 tca aat cag aag aac tac ttg gcc tgg tac caa cag aaa cca ggg cag 144 Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 tct cct aaa ctg ctg atc tac tgg gca tcc act agg gaa tct ggt gtc 192 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 cct gat cgc ttc aca ggc agt gga tct ggg aca gat ttt act ctt acc 240 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 atc agc act gta caa gtt gaa gac ctg gca gtt tat tac tgt cat caa 288 Ile Ser Thr Val Gln Val Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 tac ctc tcc tcg tgg acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 336 Tyr Leu Ser Ser Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 33 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 33 Asn Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Thr Val Gln Val Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 Tyr Leu Ser Ser Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 34 <211> 357 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(357) <223> SC16.7 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 34 gag gtc cag ctg caa cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag att tcc tgc aag gct tct ggt tac tca ttc act ggc tat 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 aaa atg cac tgg gtg aag caa agc cat gta aag agc ctt gag tgg att 144 Lys Met His Trp Val Lys Gln Ser His Val Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga cgt att aat cct tac aat ggt gct act agc tac aac cag aat ttc 192 Gly Arg Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Ala Thr Ser Tyr Asn Gln Asn Phe 50 55 60 aag gac aag gcc acc ttg act gta gat aag tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gac ctc cac agc ctg aca tct gag gac tct gca gtc tat ttc tgt 288 Met Asp Leu His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aga ggg gac tat agg tac gac tgg ttt gct tac tgg ggc caa ggg 336 Ala Arg Gly Asp Tyr Arg Tyr Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 act ctg gtc act gtc tct gca 357 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 35 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 35 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Lys Met His Trp Val Lys Gln Ser His Val Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Ala Thr Ser Tyr Asn Gln Asn Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Asp Leu His Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Tyr Arg Tyr Asp Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 36 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.8 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 36 gaa atc cag atg acc cag tct cca tcc tct atg tct gca tct ctg gga 48 Glu Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aga ata acc atc act tgc cag gca act caa gac att gtt aag aat 96 Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Gln Ala Thr Gln Asp Ile Val Lys Asn 20 25 30 tta aac tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa ccc cct tca ttc ctg atc 144 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Ser Phe Leu Ile 35 40 45 tat tat gca att gaa ctg gca gaa ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Tyr Ala Ile Glu Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct ggg tca gac tat tct ctg aca atc agc aac ctg gag tct 240 Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser 65 70 75 80 gaa gat ttt gca gac tat tac tgt cta cag ttt tat gag ttt ccg ttc 288 Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Phe Tyr Glu Phe Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 321 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 37 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 37 Glu Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Gln Ala Thr Gln Asp Ile Val Lys Asn 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Ser Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ile Glu Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Phe Tyr Glu Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 38 <211> 363 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(363) <223> SC16.8 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(363) <400> 38 cag gcc cag ctg cag cag tct gga gct gag ctg gta agg cct ggg act 48 Gln Ala Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr 1 5 10 15 tca gtg aag gtg tcc tgc aag gct tct gga tac gcc ttc act aat tac 96 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 ttg ata gag tgg gta aag cag agg cct gga cag ggc ctt gag tgg att 144 Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga gtg att aat cct gga act ggt ggt act aac tac aat gag aac ttc 192 Gly Val Ile Asn Pro Gly Thr Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 aag ggc aag gca act ctg act gca gac aaa tcc tcc agt act gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cag ctc agc agc ctg aca tct gat gac tct gcg gtc tat ttc tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aga tcc ccc tat gat tac cac gag ggt gct atg gac tac tgg ggt 336 Ala Arg Ser Pro Tyr Asp Tyr His Glu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 363 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 39 <211> 121 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 39 Gln Ala Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Thr Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Pro Tyr Asp Tyr His Glu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 40 <211> 324 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(324) <223> SC16.10 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 40 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cta ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gaa cgg gtc acc atg acc tgc act gcc agc tca agt gta agt tcc agt 96 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 tac ttg cac tgg tac cag cag aag cca gga tca tcc ccc aaa ctc tgg 144 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 att tat agc act tcc aac ctg gct tct gga gtc cca act cgc ttc agt 192 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Thr Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc agc atg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 gct gaa gat gct gcc act tat tac tgc cac cag tat cat cgt tcc cca 288 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro 85 90 95 ttc acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 324 Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 41 <211> 108 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 41 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Thr Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 42 <211> 360 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(360) <223> SC16.10 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(360) <400> 42 cag gtt act ctg aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg cag tcc tcc cag 48 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Ser Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 ggt atg ggt gta ggc tgg att cgt cag cca tca ggg aag ggt ctg gag 144 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg gca cac att tgg tgg gat gat gtc aag cgc tat aac cca gtc 192 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Val 50 55 60 ctg aag agc cga ctg act atc tcc aag gat acc tcc agc agc cag gta 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc gcc agt gtg gac act gca gat act gcc aca tac tat 288 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gct cga tta gtt gat gat ctg tac tac ttt gac tac tgg ggc caa 336 Cys Ala Arg Leu Val Asp Asp Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 ggc acc act ctc aca gtc tcc tca 360 Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 43 <211> 120 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 43 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Ser Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Val 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Leu Val Asp Asp Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 44 <211> 336 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(336) <223> SC16.11 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(336) <400> 44 gat gtt gag atg acc cag act cca ctc act ttg tcg gtt acc att gga 48 Asp Val Glu Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 1 5 10 15 caa cca gcc tcc atc tct tgc aag tca agt cag agc ctc tca gac agt 96 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Asp Ser 20 25 30 gat gga aag aca tat ttg aat tgg atg ttt cag agg cca ggc cgg tct 144 Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Met Phe Gln Arg Pro Gly Arg Ser 35 40 45 cca aag cgc cta atc tat ctg gtg tct aaa ctg gac tct gga gtc cct 192 Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 gac agg ttc act ggc agt gga tca ggg aca gat ttc aca ctg aaa atc 240 Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 agc aga gtg gag gct gag gat ttg gga gtt tac tat tgc tgg caa ggt 288 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 aaa cat ttt ccg tgg acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 336 Lys His Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 45 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 45 Asp Val Glu Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Asp Ser 20 25 30 Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Met Phe Gln Arg Pro Gly Arg Ser 35 40 45 Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 Lys His Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 46 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.11 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 46 cag atc cag ttg gtg cag tct gga cct gag ctg aag aag cct gga gag 48 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 aca gtc aag atc tcc tgc aag gct tct ggt tat acc ttc aca gac tat 96 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 tca atg cac tgg gtg aag cag gct cca gga aag ggt tta aag tgg atg 144 Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 ggc tgg ata aac act gag act gtt gag cca aca tat gca gat gac ttc 192 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Val Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 atg gga cgg ttt gcc ttc tct ttg gaa acc tct gcc agc act gcc ttt 240 Met Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 ttg cag atc aac aac ctc gaa aat gag gac acg gct aca tat ttc tgt 288 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Glu Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 gct aga ttt ggt tcc tat gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc tca 336 Ala Arg Phe Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 gtc acc gtc tcc tca 351 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 47 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 47 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Val Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Met Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Glu Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Phe Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 48 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.13 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 48 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca ctc gtg tct gca tct cca ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Val Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc acc atg acc tgc agt gcc agc tca agt gta agt tac atg 96 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 tac tgg tac cag cag aaa cca aga tcc tcc ccc aaa ccc tgg att tat 144 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 ctc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192 Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc agc atg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cag cag tgg cgt agt aac cca ttc acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Arg Ser Asn Pro Phe Thr 85 90 95 ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 318 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 49 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 49 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Val Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Arg Ser Asn Pro Phe Thr 85 90 95 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 50 <211> 372 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(372) <223> SC16.13 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(372) <400> 50 cag gtt act ctg aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg cag ccc tcc cag 48 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 ggt atg ggt gta ggc tgg att cgg cag cca tca ggg aag ggt ctg gag 144 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg gca cac att tgg tgg gat gat gtc aag cgc tat aac cca gcc 192 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 ctg aag agc cga ctg act atc tcc aag gat acc tcc agc agc cag gta 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc gcc agt gtg gac act gca gat act gcc aca tac tac 288 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gct cgc ata gtt tcc ttt gat aac gac gtt gtc tct gct atg gac 336 Cys Ala Arg Ile Val Ser Phe Asp Asn Asp Val Val Ser Ala Met Asp 100 105 110 tac tgg ggt caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tcn 372 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Xaa 115 120 <210> 51 <211> 124 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (124)..(124) <223> The 'Xaa' at location 124 stands for Ser. <400> 51 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ile Val Ser Phe Asp Asn Asp Val Val Ser Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Xaa 115 120 <210> 52 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.15 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 52 gac atc cag atg act cag tct cca gcc tcc ctg gct gca tct gtg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 gaa act gtc gcc atc aca tgt cga gca agt gag aac att tac tac aat 96 Glu Thr Val Ala Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Tyr Asn 20 25 30 tta gca tgg tat cag cag aaa caa ggg aaa tct cct cag ctc ctg atc 144 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 tat act gca aac agt ttg gaa gat ggt gtc cca tcg agg ttc agt ggc 192 Tyr Thr Ala Asn Ser Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggg aca cag tat tct ttg aag atc aac agc atg cag cct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Met Gln Pro 65 70 75 80 gaa gat tcc gca act tat ttc tgt aaa cag gct tat gac gtt cct ccg 288 Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Phe Cys Lys Gln Ala Tyr Asp Val Pro Pro 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 53 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 53 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Ala Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Tyr Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Thr Ala Asn Ser Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Met Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Phe Cys Lys Gln Ala Tyr Asp Val Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 54 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.15 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 54 cag gtc cag ctt cag cag tct ggg gct gaa ctg gca aaa cct ggg gcc 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag atg tcc tgt aag gct tct ggc tac acc ttt act cgc tac 96 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 tgg ata cac tgg ata aaa cag agg cct gga cag ggt ctg gaa tgg att 144 Trp Ile His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tac att aat cct aca act gtt tat act gag ttc aat cag aac ttc 192 Gly Tyr Ile Asn Pro Thr Thr Val Tyr Thr Glu Phe Asn Gln Asn Phe 50 55 60 aag gac aag gcc act ttg act gca gac aaa tcc tcc acc aca gcc tcc 240 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Ser 65 70 75 80 atg caa ctg agc agc ctg aca tct gag gac tct gca gtc tat tac tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ggc ggt agt aac ttc ttt gac tac tgg ggc caa ggc acc act 336 Ala Arg Gly Gly Ser Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 ctc aca gtc tcc tca 351 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 55 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 55 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Trp Ile His Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Thr Thr Val Tyr Thr Glu Phe Asn Gln Asn Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Ser 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ser Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 56 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.18 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 56 gat atc cag atg aca cag act aca tcc tcc ctg tct gcc tct ttg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aga gtc acc atc agt tgc agg gca agt cag aat att atc aat tat 96 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ile Asn Tyr 20 25 30 tta aac tgg tat cag cag aag cca gat gga act gtt aaa ctc ctg atc 144 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tac aca tca aga tta cac tca gga gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct ggg aca gat tat tct ctc acc atc agc aac ctg gaa cct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 gaa gat att gcc act tac tat tgt caa cag tat agt gag cgt ccg tac 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Glu Arg Pro Tyr 85 90 95 acg ttc ggg ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 57 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 57 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ile Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Glu Arg Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 58 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.18 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 58 gaa gtg aag ctg gag gag tca gga gga ggc ttg gta caa cct gga gaa 48 Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu 1 5 10 15 tcc atg aaa ctc tct tgt gct gct tct gga ttc act ttt agt gat gcc 96 Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala 20 25 30 tgg atg gac tgg gtc cgc cag tct cca gag aag gga ctt gag tgg gtt 144 Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 gct gaa att aga aac aaa gct aat aat cat gca aca tat tat gct gag 192 Ala Glu Ile Arg Asn Lys Ala Asn Asn His Ala Thr Tyr Tyr Ala Glu 50 55 60 tct gtg aaa ggg aaa ttc acc atc tca aga gat gat tcc aaa agt aga 240 Ser Val Lys Gly Lys Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Arg 65 70 75 80 gtg tac ctg caa atg aac aac tta aga gct gca gac act ggc att tat 288 Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Ala Asp Thr Gly Ile Tyr 85 90 95 tac tgt acg gcc tat agt aac ttt gct tac tgg ggc caa ggg act ctg 336 Tyr Cys Thr Ala Tyr Ser Asn Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 gtc act gtc tct aca 351 Val Thr Val Ser Thr 115 <210> 59 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 59 Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala 20 25 30 Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Glu Ile Arg Asn Lys Ala Asn Asn His Ala Thr Tyr Tyr Ala Glu 50 55 60 Ser Val Lys Gly Lys Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Arg 65 70 75 80 Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Ala Asp Thr Gly Ile Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Ala Tyr Ser Asn Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Thr 115 <210> 60 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.19 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 60 gac atc cag atg aca cag tct cca tcc tca ctg tct gca tct ctg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 ggc aaa gtc acc ttc act tgc aag gca agc caa gac att cac aag tat 96 Gly Lys Val Thr Phe Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile His Lys Tyr 20 25 30 gta gct tgg tac caa cac aag cct gga aaa ggt cct agg ctg ctc ata 144 Val Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Gly Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 cat tac aca tct aca tta cag cca ggc atc tca tca agg ttc agt gga 192 His Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Pro Gly Ile Ser Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct ggg aga gat tat tcc ttc agc atc agc aac ctg gag cct 240 Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 gaa gat att gca act tat tat tgt cta cag tat aat aat ctg tac acg 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asn Asn Leu Tyr Thr 85 90 95 ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 318 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 61 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 61 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gly Lys Val Thr Phe Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile His Lys Tyr 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Gly Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 His Tyr Thr Ser Thr Leu Gln Pro Gly Ile Ser Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asn Asn Leu Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 62 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.19 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 62 gag gtt cag ctg cag cag tct ggg gct gag ctt gtg agg cca ggg gcc 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtc aag ttg tcc tgc aca gct tct ggc ttc aac att aaa gac agc 96 Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Ser 20 25 30 ctt ttg cac tgg gtg aag cag agg cct gaa aag ggc ctg gag tgg att 144 Leu Leu His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 ggg tgg att gat cct gag gat ggt gaa act aaa tat gcc ccg aac ttc 192 Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Asn Phe 50 55 60 cag gac aag gcc act ata act aca gac tca tcc tcc aac aca gcc tac 240 Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Thr Asp Ser Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 ctg caa ctc atc agc ctg aca tct gtt gac act gcc atc tat tac tgt 288 Leu Gln Leu Ile Ser Leu Thr Ser Val Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 gcc tat ggt aac tac gtg cgg cac ttt gac tac tgg ggc caa ggc acc 336 Ala Tyr Gly Asn Tyr Val Arg His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 act ctc aca gtc tcc tca 354 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 63 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 63 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Ser 20 25 30 Leu Leu His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Pro Asn Phe 50 55 60 Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Thr Asp Ser Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Ile Ser Leu Thr Ser Val Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Gly Asn Tyr Val Arg His Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 64 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.20 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 64 gaa atc cag atg acc cag tct cca tcc tct atg tct gca tct ctg gga 48 Glu Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aga ata acc atc act tgc cag gca act caa gac att gtt aag aat 96 Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Gln Ala Thr Gln Asp Ile Val Lys Asn 20 25 30 tta aac tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa ccc cct tca ttc ctg atc 144 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Ser Phe Leu Ile 35 40 45 tat tat gca act gaa ctg gca gaa ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Tyr Ala Thr Glu Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct ggg tca gac tat tct ctg aca atc agg aac ctg gag tct 240 Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Arg Asn Leu Glu Ser 65 70 75 80 gaa gac ttt gca gac cat tac tgt cta cag ttt tat gag ttt ccg ttc 288 Glu Asp Phe Ala Asp His Tyr Cys Leu Gln Phe Tyr Glu Phe Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 321 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 65 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 65 Glu Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Gln Ala Thr Gln Asp Ile Val Lys Asn 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Ser Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Thr Glu Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Arg Asn Leu Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Asp His Tyr Cys Leu Gln Phe Tyr Glu Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 66 <211> 363 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(363) <223> SC16.20 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(363) <400> 66 cag gtc cag ttg cag cag tct gga act gag ctg gta agg cct ggg act 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr 1 5 10 15 tca gtg agg gtg tcc tgc aag gct tct gga tac gcc ttc ggt aat cac 96 Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Gly Asn His 20 25 30 ttg att gag tgg gtg aag cag agg cct gga cag ggc ctt gag tgg att 144 Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga gtg att aat cct gga act ggt ggt act cac tac aat gag aag ttc 192 Gly Val Ile Asn Pro Gly Thr Gly Gly Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aag gac aag gca aga ctg acc gca gac aaa tcc tcc aac act gcc tac 240 Lys Asp Lys Ala Arg Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cac ctc aac agc ctg aca tct gat gac tct gcg gtc tat ttc tgt 288 Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aga tcc ccc tat gat tac cac gag ggt gct atg gac tac tgg ggt 336 Ala Arg Ser Pro Tyr Asp Tyr His Glu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 363 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 67 <211> 121 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 67 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Val Arg Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Gly Asn His 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Thr Gly Gly Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Arg Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Pro Tyr Asp Tyr His Glu Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 68 <211> 339 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> SC16.21 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(339) <400> 68 gac att gtg atg aca cag tct cca tcc tcc ctg gct atg tca gta gga 48 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Met Ser Val Gly 1 5 10 15 cag aag gtc act atg agc tgc aag tcc agt cag agc ctt tta aat agt 96 Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 agc aat caa aag aat tat ttg gcc tgg tat cag cag gaa cca gga cag 144 Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Glu Pro Gly Gln 35 40 45 tct cct aaa ctt ctg gta tcc ttt gca tcc act agg gaa tct ggg gtc 192 Ser Pro Lys Leu Leu Val Ser Phe Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 cct gat cgc ttc aca ggc agt gga tct ggg aca gat ttc act ctt acc 240 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 atc agc ggt gtg cag gct gaa gac ctg gca gtt tat tac tgt cag caa 288 Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 cat tat agc att ccg ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg 336 His Tyr Ser Ile Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu 100 105 110 aaa 339 Lys <210> 69 <211> 113 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 69 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Met Ser Val Gly 1 5 10 15 Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Glu Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Val Ser Phe Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 His Tyr Ser Ile Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu 100 105 110 Lys <210> 70 <211> 372 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(372) <223> SC16.21 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(372) <400> 70 cag gtt cag cta caa cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct ggg gcc 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag att tcc tgc aag gct tct ggc tat gca ttc agt agc tcc 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Ser 20 25 30 tgg atg aac tgg gtg aag cag agg cct gga aag ggt ctt gag tgg att 144 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga cgg att tat cct gga gat gga gat act aac tac aat ggg aag ttc 192 Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ctg act gca gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg caa ctc agc agc ctg aca tct gag gac tct gcg gtc tac ttc tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 gca atg ggt att tat aac tac gat ggt agc cgt tac tat tct atg gac 336 Ala Met Gly Ile Tyr Asn Tyr Asp Gly Ser Arg Tyr Tyr Ser Met Asp 100 105 110 tac tgg ggt caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 372 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 71 <211> 124 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 71 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Ser 20 25 30 Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Met Gly Ile Tyr Asn Tyr Asp Gly Ser Arg Tyr Tyr Ser Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 72 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.22 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 72 gat atc cag atg aca cag act aca tcc tcc ctg tct gcc tct ctg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aga gtc acc atc agt tgc agg gca agt cag gac att aag aat tat 96 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Lys Asn Tyr 20 25 30 tta aac tgg tat cag cag aaa cca gat gga act gtt aaa ccc ctg atc 144 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Pro Leu Ile 35 40 45 tac tac aca tca aga gta cac tca gga gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Tyr Thr Ser Arg Val His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct gga aca gat tat tct ctc acc att agc aac ctg gag caa 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 gaa gat att gcc act tac ttt tgc cag cag ggt tat acg ctt cca ttc 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ath aar 321 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 73 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 73 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Lys Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Val His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Tyr Thr Leu Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 74 <211> 360 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(360) <223> SC16.22 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(360) <400> 74 cag gtc cag ctg cag cag cct ggg gct gaa ctg gtg aag cct ggg gct 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ctg tcc tgt aag gct tct gga tac acc ttc act acc tac 96 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 tgg atg cac tgg gtg aag cag agg cct gga caa ggc ctt gag tgg atc 144 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga gag att gat cct tct gat agt tat act tac tac aat caa aag ttc 192 Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ttg act gta gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg caa ctc agc agc ctg aca tct gag gac tct gcg gtc tat tat tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ggg gac tat ggt aac ccc tat gct atg gac tac tgg ggt caa 336 Ala Arg Gly Asp Tyr Gly Asn Pro Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 gga tcc tca gtc acc gtc tcc tca 360 Gly Ser Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 75 <211> 120 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 75 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Tyr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Asp Tyr Gly Asn Pro Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Ser Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 76 <211> 324 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(324) <223> SC16.23 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 76 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cct ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc acc ttg acc tgc agt gcc agc tca agt gta agt tcc agg 96 Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Arg 20 25 30 tac ttg tac tgg tac cag cag aag cca gga tcc tcc ccc aaa ctc tgg 144 Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 att tat agc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt 192 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg acc tct tac tct ctc ata atc agc agc atg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Ile Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 gct gaa gat gct gcc tct tat ttc tgc cat cag tgg agt aat tac cca 288 Ala Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Asn Tyr Pro 85 90 95 ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 324 Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 77 <211> 108 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 77 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Arg 20 25 30 Tyr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Ile Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Ala Ala Ser Tyr Phe Cys His Gln Trp Ser Asn Tyr Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 78 <211> 372 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(372) <223> SC16.23 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(372) <400> 78 cag gtt act ctg aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg cag ccc tcc cag 48 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 aat acg ggc ata ggc tgg att cgt cag cct tca ggg acg ggt ctg gag 144 Asn Thr Gly Ile Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Thr Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg gca cac att tgg tgg aat gat gat aag tac tat aat cca tcc 192 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asn Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 ctg aag agc cgg ctc aca atc tcc aag gaa acc tcc aac aac cag gta 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Thr Ser Asn Asn Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc acc aat gtg gac act gca gat act gcc tca tac ttc 288 Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe 85 90 95 tgt gtt caa atc ggg cgc gac tac agt aac tac gcc tgg tat ttc gat 336 Cys Val Gln Ile Gly Arg Asp Tyr Ser Asn Tyr Ala Trp Tyr Phe Asp 100 105 110 gtc tgg ggc gca ggg acc acg gtc acc gtc tcc tca 372 Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 79 <211> 124 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 79 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Asn Thr Gly Ile Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Thr Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asn Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Glu Thr Ser Asn Asn Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Lys Ile Thr Asn Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe 85 90 95 Cys Val Gln Ile Gly Arg Asp Tyr Ser Asn Tyr Ala Trp Tyr Phe Asp 100 105 110 Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 80 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.25 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 80 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cca ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc acc atg acc tgc agt gcc agc tca agt gta agt tac atg 96 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 cac tgg tac cag cag aag tca ggc acc tcc ccc aaa aga tgg att tat 144 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 gac tca tcc aaa ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192 Asp Ser Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc agc atg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cag cag tgg agt agt aac ccg ctc acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 318 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 81 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 81 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Ser Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 82 <211> 372 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(372) <223> SC16.25 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(372) <400> 82 cag gtt act ctg aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg cag ccc tcc cag 48 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 ggt atg ggt gta ggc tgg att cgt cag cct tca gga gag ggt cta gag 144 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Glu Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg aca gac att tgg tgg gat gac aat aag tac tat aac cca tcc 192 Trp Leu Thr Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 ctg aag agc cgg ctc aca atc tcc aag gat acc tcc agc aac cag gta 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aat atc acc agt gtg gac act gca gat act gcc act tac tac 288 Phe Leu Asn Ile Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gct cga aga gtt aac tat tat tac gac ccg tac tat gct atg gac 336 Cys Ala Arg Arg Val Asn Tyr Tyr Tyr Asp Pro Tyr Tyr Ala Met Asp 100 105 110 tac tgg ggt caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 372 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 83 <211> 124 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 83 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Glu Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Thr Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Asn Ile Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Arg Val Asn Tyr Tyr Tyr Asp Pro Tyr Tyr Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 84 <211> 336 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(336) <223> SC16.26 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(336) <400> 84 gat gtt gag atg acc cag act cca ctc act ttg tcg gtt acc att gga 48 Asp Val Glu Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 1 5 10 15 caa cca gcc tcc atc tct tgc aag tca agt cag agc ctc tca gac agt 96 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Asp Ser 20 25 30 gat gga aag aca tat ttg aat tgg atg ttt cag agg cca ggc cgg tct 144 Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Met Phe Gln Arg Pro Gly Arg Ser 35 40 45 cca aag cgc cta atc tat ctg gtg tct aaa ctg gac tct gga gtc cct 192 Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 gac agg ttc act ggc agt gga tca ggg aca gat ttc aca ctg aaa atc 240 Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 agc aga gtg gag gct gag gat ttg gga gtt tac tat tgc tgg caa ggt 288 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 aaa cat ttt ccg tgg acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 336 Lys His Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 85 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 85 Asp Val Glu Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Ser Asp Ser 20 25 30 Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Met Phe Gln Arg Pro Gly Arg Ser 35 40 45 Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 Lys His Phe Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 86 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.26 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 86 cag atc cag ttg gtg cag tct gga cct gag ctg aag aag cct gga gag 48 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 aca gtc aag atc tcc tgc aag gct tct ggt tat tcc ttc aca gac tat 96 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 tca atg cac tgg gtg aag cag gct cca gga aag ggt tta aag tgg atg 144 Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 ggc tgg ata aac act gag act gtt gag cca aca tat gca gat gac ttc 192 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Val Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 atg gga cgg ttt gcc ttc tct ttg gaa acc tct gcc agc act gcc ttt 240 Met Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 ttg cag atc aac aac ctc gaa aat gag gac acg gct aca tat ttc tgt 288 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Glu Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 gct aga ttt ggt tcc tat gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc tca 336 Ala Arg Phe Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 gtn acv gtn tcn tcn 351 Val Xaa Val Xaa Xaa 115 <210> 87 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (114)..(114) <223> The 'Xaa' at location 114 stands for Thr. <220> <221> misc_feature <222> (116)..(116) <223> The 'Xaa' at location 116 stands for Ser. <220> <221> misc_feature <222> (117)..(117) <223> The 'Xaa' at location 117 stands for Ser. <400> 87 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Val Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Met Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Phe 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Glu Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Phe Gly Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 Val Xaa Val Xaa Xaa 115 <210> 88 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.29 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 88 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cca ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc acc ata acc tgc agt gcc agc tca agt gta agt tac atg 96 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 cac tgg ttc cag cag aag cca ggc act tct ccc aaa ctc tgg att tat 144 His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 35 40 45 acc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192 Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 gga tct ggg acc tct tac tct ctc aca gtc agc cga atg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Val Ser Arg Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cag caa agg agt ctt tat ccg tac acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Leu Tyr Pro Tyr Thr 85 90 95 ttc gga ggg ggg acc aag gtg gaa ata aaa 318 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 89 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 89 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 35 40 45 Thr Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Val Ser Arg Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Leu Tyr Pro Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 90 <211> 363 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(363) <223> SC16.29 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(363) <400> 90 cag gtt cag cta cag cag tct gga gct gag ctg gcg agg ccc ggg gct 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ctg tcc tgc aag gct tca ggc tac acc ttc act gac cag 96 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Gln 20 25 30 tat ata aac tgg gtg aag cag agg act gga cag ggc ctt gag tgg att 144 Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga gag att tat ccc gga agg ggt aat act tac tac aat gag aag ttc 192 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Arg Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ctg act gca gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg caa ctc agc agc ctg aca tct gag gac tct gca gtc tat ttc tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aga gag gat ggt ggt tac gac gat gcc tgg ttt gct tac tgg ggc 336 Ala Arg Glu Asp Gly Gly Tyr Asp Asp Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly 100 105 110 caa ggg act ctg gtc act gtc tct gca 363 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 91 <211> 121 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 91 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Gln 20 25 30 Tyr Ile Asn Trp Val Lys Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Arg Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asp Gly Gly Tyr Asp Asp Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 92 <211> 324 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(324) <223> SC16.30 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 92 caa att gtt ctg acc cag tct cca aca atc atg tct gca tct cta ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gaa cgg gtc acc atg acc tgc act gcc agc tca agt gta act tcc agt 96 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Ser 20 25 30 tac ttg cac tgg tac cag cag aag cca gga tcc tcc ccc aaa ctc tgg 144 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 att tat agc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cca gct cgc ttc agt 192 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc agc atg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 gct gaa gat gct gcc act tat tac tgc cac cag ttt cat cgt tcc cca 288 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 ttc acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 324 Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 93 <211> 108 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 93 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Thr Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 94 <211> 360 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(360) <223> SC16.30 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(360) <400> 94 cag gtt act ctg aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg cag ccc tcc cag 48 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 ggt atg ggt gta ggc tgg att cgt cag cca tca ggg aag ggt ctg gag 144 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg gca cac att tgg tgg gat gat gtc aag cgc tat aaa cca gcc 192 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Lys Pro Ala 50 55 60 ctg aag agc cga ctg act gtc tcc aag gat acc tcc agc aac cag gtt 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Val Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc gcc act gtg gac gct gca gat act ggc aca tac tac 288 Phe Leu Lys Ile Ala Thr Val Asp Ala Ala Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gct cga atc gtt gat ggt cac ccc ccg ttt gct tac tgg ggc caa 336 Cys Ala Arg Ile Val Asp Gly His Pro Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 ggg act ctg gtc act gtc tct gca 360 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 95 <211> 120 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 95 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Lys Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Val Ser Lys Asp Thr Ser Ser Asn Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Lys Ile Ala Thr Val Asp Ala Ala Asp Thr Gly Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ile Val Asp Gly His Pro Pro Phe Ala Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 96 <211> 336 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(336) <223> SC16.30 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(336) <400> 96 gac att gtg ctg acc cag tct cca ctc tct ctg cct gtc aat att gga 48 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile Gly 1 5 10 15 gat caa gcc tct atc tct tgc aag tct act aag agt ctt ctg aat agt 96 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 gat gga ttc act tat ttg gac tgg tat ttg cag agg cca ggc cag tct 144 Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 cca caa ttc cta ata tat ttg gtt tct aat cga ttt tct gga gtt cca 192 Pro Gln Phe Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 gac agg ttc agt ggc agt ggg tca gga aca gat ttc aca ctc aag atc 240 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 agc aga gtg gag gct gag gat ttg gga gta tat tat tgc ttc cag agt 288 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 85 90 95 aac tat ctt ccg ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aga 336 Asn Tyr Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Arg 100 105 110 <210> 97 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 97 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Phe Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 85 90 95 Asn Tyr Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Arg 100 105 110 <210> 98 <211> 357 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(357) <223> SC16.31 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 98 gag gtc caa ctg cag cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ata tcc tgc aag gct tct ggt tac tca ttc agt cgt ttc 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Arg Phe 20 25 30 tat atg cac tgg gtg aag caa agt cct gaa aat agt ctt gag tgg att 144 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser Pro Glu Asn Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga gag att aat cct agc act ggg ggt aca agc tac aac cag aag ttc 192 Gly Glu Ile Asn Pro Ser Thr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca tta act gta gat aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cag ctc aag agc ctg aca tct gaa gag tct gca gtc tat tac tgt 288 Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Glu Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 act agg ggt tac ggg agc aac tgg tac ttc gat gtc tgg ggc gca ggg 336 Thr Arg Gly Tyr Gly Ser Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly 100 105 110 acc acg gtc acc gtc tcc aca 357 Thr Thr Val Thr Val Ser Thr 115 <210> 99 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 99 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Arg Phe 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser Pro Glu Asn Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Ser Thr Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Glu Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Tyr Gly Ser Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Thr 115 <210> 100 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.34 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 100 agt att gtg atg acc cag act ccc aaa ttc ctg ctt gta tca gca gga 48 Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 gac agg gtt acc ata acc tgc aag gcc agt cag agt gtg agt aat gat 96 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 gta gct tgg tac caa cag aag cca ggg cag tct cct aaa ctg ctg ata 144 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tat gca tcc aat cgc tac agt gga gtc cct gat cgc ttc act ggc 192 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 agt gga tat ggg acg gat ttc act ttc acc atc agc act gtg cag gct 240 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala 65 70 75 80 gaa gac ctg gca gtt tat ttc tgt cag cag gat tat agc tct ccg tgg 288 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 101 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 101 Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 102 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.34 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 102 cag atc cag ttg gtg cag tct gga cct gag ctg aag agg cct gga gag 48 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15 aca gtc aag atc tcc tgc aag gct tct gga tat acc ttc aca aac tat 96 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 gga atg aac tgg gtg aag cag gct cca gga aag ggt tta aag tgg atg 144 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 ggc tgg ata aac acg tac act gga gac cca aca tat gct gat gac ttc 192 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Asp Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 aag gga cgg ttt gcc ttc tct ttg gaa acc tct gcc agc act gcc tat 240 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 ttg cag atc aac aac ctc aaa aat gag gac acg gct aca tat ttc tgt 288 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aga att ggc ggt aat agt ccc tct gat tac tgg ggc caa ggc acc 336 Ala Arg Ile Gly Gly Asn Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 tct ctc aca gtc tcc tca 354 Ser Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 103 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 103 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Asp Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Ile Gly Gly Asn Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Ser Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 104 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.35 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 104 gat atc cag atg aca cag act aca tcc tcc ctg tct gcc tct ctg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aga gtc acc atc agt tgc agg gca agt cag gac att agc aat tat 96 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 tta aac tgg tat cag cag aaa cca gat gga act gtt aaa ctc ctg atc 144 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tac aca tca aga tta cac tca gga gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct gga aca gat tat tct ctc acc att agc aac ctg gag caa 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 gaa gat att gcc act tac ttt tgc caa cag ggt aat acg ctt ccg tac 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 105 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 105 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 106 <211> 360 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(360) <223> SC16.35 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(360) <400> 106 gat gtg cag ctt cag gag tcg gga cct ggc ctg gtg aaa cct tct cag 48 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 tct ctg tcc ctc acc tgc act gtc act ggc tac tca atc acc agt gat 96 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp 20 25 30 tat gcc tgg aac tgg atc cgg cag ttt cca gga aac aaa ctg gag tgg 144 Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 atg ggc tac ata agc tac agt ggt agc act agc tac aac cca tct ctc 192 Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 aaa agt cga atc tct atc act cga gac aca tcc aag aac cag ttc ttc 240 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 ctg cag ttg aat tct gtg act act gag gac aca gcc aca tat tac tgt 288 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ttt tac tac ggt agt agc tat gct atg gac tac tgg ggt caa 336 Ala Arg Phe Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 360 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 107 <211> 120 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 107 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp 20 25 30 Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Phe Tyr Tyr Gly Ser Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 108 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.36 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 108 gaa aca act gtg acc cag tct cca gca tcc ctg tcc gtg act aca gga 48 Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Thr Thr Gly 1 5 10 15 gaa aaa gtc act atc aga tgc ata acc acc cct gat att gat gat gat 96 Glu Lys Val Thr Ile Arg Cys Ile Thr Thr Pro Asp Ile Asp Asp Asp 20 25 30 atg aac tgg tac cag cag aag cca ggg gaa cct cct aac ctc ctt att 144 Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Pro Pro Asn Leu Leu Ile 35 40 45 tca gaa ggc aat agt ctt cgt cct gga gtc cca tcc cga ttc tcc agc 192 Ser Glu Gly Asn Ser Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ser 50 55 60 agt ggc tat ggc aca aat ttt gtt ttt aca att gaa aac acg ctc tca 240 Ser Gly Tyr Gly Thr Asn Phe Val Phe Thr Ile Glu Asn Thr Leu Ser 65 70 75 80 gaa gat gtt gca gat tac tac tgt ttg caa agt gat aac atg cca ttc 288 Glu Asp Val Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Asp Asn Met Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aar 321 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 109 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 109 Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Val Thr Thr Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Arg Cys Ile Thr Thr Pro Asp Ile Asp Asp Asp 20 25 30 Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Pro Pro Asn Leu Leu Ile 35 40 45 Ser Glu Gly Asn Ser Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ser 50 55 60 Ser Gly Tyr Gly Thr Asn Phe Val Phe Thr Ile Glu Asn Thr Leu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Asp Asn Met Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 110 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.35 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 110 cag gtc cag ctg cag cag tct ggg gct gaa ctg gca aaa cct ggg gcc 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag atg tcc tgc aag gct tct ggc tac acc ttt act acc tac 96 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 tgg atg cac tgg gta aaa cag agg cct gga cag ggt ctg gaa tgg att 144 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tac att aat cct agc agt ggt tat act gag tac aat cag aag ttc 192 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag gac aag gcc aca ttg act gca gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg caa cta agc agc ctg aca tct gag gac tct tca gtc tat tac tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ser Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga aag ggt agt aac agg ggg ttt gct tac tgg ggc caa ggg act 336 Ala Arg Lys Gly Ser Asn Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 ctg gtc act gtc tct tcn 354 Leu Val Thr Val Ser Xaa 115 <210> 111 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (118)..(118) <223> The 'Xaa' at location 118 stands for Ser. <400> 111 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ser Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Lys Gly Ser Asn Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Xaa 115 <210> 112 <211> 312 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(312) <223> SC16.38 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(312) <400> 112 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cca ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc acc atg acc tgc agt gcc agc tca agt ata aat tac atg 96 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Asn Tyr Met 20 25 30 cac tgg tac cag cag aag cca ggc acc tcc ccc aaa aga tgg att tat 144 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 gac aca tcc aaa ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg acc tct tat tct ctc aca atc agc agc atg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cat cag cgg agt acg tgg acg ttc ggt 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Thr Trp Thr Phe Gly 85 90 95 gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 312 Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 <210> 113 <211> 104 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 113 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Asn Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Arg Ser Thr Trp Thr Phe Gly 85 90 95 Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 <210> 114 <211> 348 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(348) <223> SC16.38 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(348) <400> 114 gag gtt cag ctg cag cag tct ggg gca gag ctt gtg aag cca ggg gcc 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtc aag ttg tcc tgc aca gtt tct ggc ttc aac att aaa gac acc 96 Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 tat ata cac tgg gtg aag cag agg cct gaa cag ggc ctg gag tgg att 144 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga agg att gat cct gcg aat ggt aat act aaa tat gac ccg aag ttc 192 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 cag ggc aag gcc act ata aca gca gac aca tcc tcc aac aca gcc tac 240 Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 ctg cag ctc agc agc ctg aca tct gag gac act gcc gtc tat tac tgt 288 Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gct aga ccg acg ggg tac ttt gaa tac tgg ggc caa ggc acc act ctc 336 Ala Arg Pro Thr Gly Tyr Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 100 105 110 aca gtc tcc tca 348 Thr Val Ser Ser 115 <210> 115 <211> 116 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 115 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Pro Thr Gly Tyr Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 116 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.41 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 116 gat atc cag atg aca cag act aca tcc tcc ctg tct gcc tct ttg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aga gtc acc atc agt tgc agg gca agt cag gat gtt atc aat tat 96 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ile Asn Tyr 20 25 30 tta aac tgg tat cag cag aaa cca gat gga act gtt aaa ctc ctg atc 144 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tac aca tca agg tta cac tca gga gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct agg aca gat tat tct ctc acc atc agc aac ctg gaa cct 240 Ser Gly Ser Arg Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 gaa gat att gcc act tac tat tgt cag cag tat agt gag cgt ccg tac 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Glu Arg Pro Tyr 85 90 95 acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 117 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 117 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ile Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Arg Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Glu Arg Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 118 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.41 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 118 gaa gtg aag ctt gag gag tct gga gga ggc ttg gtg caa ttt gga gga 48 Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Phe Gly Gly 1 5 10 15 tcc atg aaa ctc tct tgt gct gct tct gga ttc act ttt agt gat gcc 96 Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala 20 25 30 tgg atg gac tgg gtc cgc cag tct cca gag aag ggg ctt gag tgg gtt 144 Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 gct gaa att aga aac aaa gct aat aat cat gca aca tat tat cct gag 192 Ala Glu Ile Arg Asn Lys Ala Asn Asn His Ala Thr Tyr Tyr Pro Glu 50 55 60 tct gtg aaa ggg agg ttc acc atc tca aga gat gat tcc aaa agt aga 240 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Arg 65 70 75 80 gtg tac ctg caa atg aac aac tta aga gct gaa gac act ggc att tat 288 Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr 85 90 95 tac tgt acg ggt tac tcc tcg ttt gct tac tgg ggc caa ggg act ctg 336 Tyr Cys Thr Gly Tyr Ser Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 gtc act gtc tct gca 351 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 119 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 119 Glu Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Phe Gly Gly 1 5 10 15 Ser Met Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala 20 25 30 Trp Met Asp Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Glu Ile Arg Asn Lys Ala Asn Asn His Ala Thr Tyr Tyr Pro Glu 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Arg 65 70 75 80 Val Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Gly Ile Tyr 85 90 95 Tyr Cys Thr Gly Tyr Ser Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 120 <211> 336 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(336) <223> SC16.42 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(336) <400> 120 gat gtt ttg atg aca cag tct cca ctc tcc ctg tct gtc agt ctt gga 48 Asp Val Leu Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 gat caa gcc tcc atc tct tgt aga tct agt cag aac att gta cac agt 96 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 gat aga tac acc tat tta gaa tgg tac ctg cag aaa cca ggc cag tcg 144 Asp Arg Tyr Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 cca aaa ctc ctg ata tat ggg gtt tcc aac cga ttt tct ggg gtc cca 192 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 gac agg ttc agt ggc agt gga tca ggg aca gat ttc aca ctc aag atc 240 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 agc aga gtg gag gct gag gat atg gga gtt tat tac tgc ttt caa ggt 288 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Met Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 aca cat gtt ccg tac acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 336 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 121 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 121 Asp Val Leu Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Asn Ile Val His Ser 20 25 30 Asp Arg Tyr Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Met Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 122 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.42 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 122 cag atc cag ttg gtg cag tct gga cct gaa ctg aag aag cct gga gag 48 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 aca gtc aag atc tcc tgc aag gct tct ggg tat acc ttc aca act gct 96 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Ala 20 25 30 gga atg cag tgg gtg caa aag atg cca gga aag ggt ttt aag tgg att 144 Gly Met Gln Trp Val Gln Lys Met Pro Gly Lys Gly Phe Lys Trp Ile 35 40 45 ggc tgg ata aac acc cac tct gga gag cca aaa tat gca gat gac ttc 192 Gly Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Glu Pro Lys Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 aag gga cgg ttt gcc ttc tct ttg gaa acc tct gcc agc act gcc tat 240 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 tta cag ata agc aac ctc aaa gac gag gac acg gct acg ttt ttc tgt 288 Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asp Glu Asp Thr Ala Thr Phe Phe Cys 85 90 95 gcg ccc cta tgg tcc gat agt agt ttt gct tac tgg ggc caa gga act 336 Ala Pro Leu Trp Ser Asp Ser Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 ctg gtc act gtc tct gca 354 Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 123 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 123 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Ala 20 25 30 Gly Met Gln Trp Val Gln Lys Met Pro Gly Lys Gly Phe Lys Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr His Ser Gly Glu Pro Lys Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Ser Asn Leu Lys Asp Glu Asp Thr Ala Thr Phe Phe Cys 85 90 95 Ala Pro Leu Trp Ser Asp Ser Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 124 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.45 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 124 gaa atc cag atg acc cag tct cca tcc tct atg tct gca tct ctg gga 48 Glu Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aga ata acc atc act tgc cag gca act caa gac att gtt aag aat 96 Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Gln Ala Thr Gln Asp Ile Val Lys Asn 20 25 30 tta aac tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa ccc cct tca ttc ctg atc 144 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Ser Phe Leu Ile 35 40 45 tat tat gca act gaa ctg gca gaa ggg gtc cca gca agg ttc agt ggc 192 Tyr Tyr Ala Thr Glu Leu Ala Glu Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct ggg tca gac tat tct ctg aca atc agc aac ctg gag tct 240 Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser 65 70 75 80 gaa gat ttt gca gac tat cac tgt cta cag ttt tat gag ttt ccg ttc 288 Glu Asp Phe Ala Asp Tyr His Cys Leu Gln Phe Tyr Glu Phe Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 321 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 125 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 125 Glu Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Gln Ala Thr Gln Asp Ile Val Lys Asn 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Ser Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Thr Glu Leu Ala Glu Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Asp Tyr His Cys Leu Gln Phe Tyr Glu Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 126 <211> 363 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(363) <223> SC16.45 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(363) <400> 126 cag gtc cag ctg cag cag tct gga gct gac ctg gta agg cct ggg act 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Asp Leu Val Arg Pro Gly Thr 1 5 10 15 tca gtg aag gtg tcc tgc aag gct tct gga tac tcc ttc act aat tac 96 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 ctg ata gag tgg gta aag cag agg cca gga cag ggc ctt gag tgg att 144 Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga gtg att aat cct gga agt ggt gga act cac tac aat gag aaa ttc 192 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aag gac aag gca gtt ctg act gca gac aaa tcc tcc act act gcc cac 240 Lys Asp Lys Ala Val Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala His 65 70 75 80 atg cag ctc agc agc ctg aca tct gat gac tct gcg gtc tat ttc tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aga tcc ccc tat gat tat aac gat ggt gct atg gac tac tgg ggt 336 Ala Arg Ser Pro Tyr Asp Tyr Asn Asp Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 caa gga acc tca gtc acc gtc tct tca 363 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 127 <211> 121 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 127 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Asp Leu Val Arg Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr His Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Lys Ala Val Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala His 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Pro Tyr Asp Tyr Asn Asp Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser 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Ser 85 90 95 aac tat ctt ccg ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aga 336 Asn Tyr Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Arg 100 105 110 <210> 129 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 129 Asp Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Thr Lys Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Phe Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Ser 85 90 95 Asn Tyr Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Arg 100 105 110 <210> 130 <211> 357 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(357) <223> SC16.47 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 130 gag gtc caa ctg cag cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val 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cag cag aaa cca ggg aaa tct cct aag acc ctg atc 144 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 tat cga gca aac aga ttg gta gat ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggg caa gat tat tct ctc acc atc acc agc ctg gag tat 240 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 gaa gat atg gga att tat tat tgt cta cag tat gat gaa ttt ccg ctc 288 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Leu 85 90 95 acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 321 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 133 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 133 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 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Tyr Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ser Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Glu Ile Ser Ile Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val 50 55 60 Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Glu Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Gly Tyr Asp Tyr Asp Val Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 140 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.52 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 140 gac atc cag atg att cag tct cca tcg tcc atg ttt gcc tct ctg gga 48 Asp Ile Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Met Phe Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aga gtc agt ctc tct tgt cgg gct agt cag ggc att aga ggg act 96 Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Gly Thr 20 25 30 tta gac tgg tat caa cag aaa cca aat gga act att aaa ctc ctg atc 144 Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asn Gly Thr Ile Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tcc aca tcc aat tta aat tct ggt gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct ggg tca gat tat tct ctc acc atc agc agc cta gag tct 240 Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser 65 70 75 80 gaa gat ttt gca gac tat tac tgt cta cag cgt aat gcg tat cct ctc 288 Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Arg Asn Ala Tyr Pro Leu 85 90 95 acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 321 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 141 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 141 Asp Ile Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Met Phe Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Gly Thr 20 25 30 Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asn Gly Thr Ile Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Arg Asn Ala Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 142 <211> 357 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(357) <223> SC16.52 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 142 cag gtg cag ctg aag gag tca gga cct ggc ctg gtg gcg ccc tca cag 48 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 agc ctg tcc atc acg tgc gct gtc tct gga ttt tca tta acc agc ttt 96 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Phe 20 25 30 gca ata cac tgg ttt cgc aag cct cca gga aag ggt ctg gag tgg ctg 144 Ala Ile His Trp Phe Arg Lys Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 gga gta ata tgg act ggt gga acc aca aat tat aat tcg gct ctc atg 192 Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 tcc aga ctg agc atc agc aaa gac aac tcc aag agc caa gtt ttc tta 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 aaa atg aac agt ctg caa act gat gac aca gcc atg tac tac tgt gcc 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 aga gac gat tac gac aat aat tat gct atg gac tac tgg ggt caa gga 336 Arg Asp Asp Tyr Asp Asn Asn Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 acc tca gtc acc gtc tcc tca 357 Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 143 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 143 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Phe 20 25 30 Ala Ile His Trp Phe Arg Lys Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Asp Tyr Asp Asn Asn Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 144 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.55 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 144 gac atc aag atg acc cag tct cca tct tcc atg tat gca tct cta gga 48 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gag aga gtc act atc act tgc aag gcg agt cag gac att aat agc tat 96 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 tta aac tgg ttc cag cag aaa cca ggg aaa tct cct aag acc ctg atc 144 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 tat cgt gca aac aga ttg gta gat ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggg caa gat tat tct ctc acc atc agc agc ctg gag tat 240 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 gaa gat atg gga att tat tat tgt cta cag tat gat gag ttt ccg tac 288 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr 85 90 95 acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 145 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 145 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 146 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.55 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 146 gag gtg cag ctt gtt gag tct ggt gga gga ttg gtg cag cct aaa ggg 48 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 tca ttg aaa ctc tca tgt gca gtc tct gca ttc acc ttc act acc tac 96 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Ala Phe Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 gcc atg aac tgg gtc cgc cag gct cca gga aag ggt ttg gag tgg gtt 144 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 gct cgc ata aga aat aaa agt aat aat tat gca aca tat tat gcc gat 192 Ala Arg Ile Arg Asn Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 tca gtg aaa gac agg ttc acc atc tcc aga gat gat tca caa agc atg 240 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met 65 70 75 80 ctc tat ctg caa atg aac aac ttg aaa att gag gac aca gcc atg tat 288 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Ile Glu Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95 tac tgt gtg ttc tac tat gat tac gtc tac tgg ggc caa ggg act ctg 336 Tyr Cys Val Phe Tyr Tyr Asp Tyr Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 gtc act gtc tct gca 351 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 147 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 147 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Ala Phe Thr Phe Thr Thr Tyr 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tac act gga gtc cct gat cgc ttc gct ggc 192 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ala Gly 50 55 60 agt gga tat ggg acg gat ttc tct ttc acc atc agc act gtg cag gct 240 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Ser Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala 65 70 75 80 gaa gac ctg gca gtt tat ttc tgt cag cag gat tat acc tct ccg tgg 288 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aga 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Arg 100 105 <210> 149 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 149 Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Ala Gly 50 55 60 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Ser Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp 85 90 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musculus <400> 153 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Ile Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Ser Ile Phe 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Phe Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Gly Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Lys Ile Arg 100 105 <210> 154 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.57 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 154 gaa gtg aaa ctg gtg gag tct ggg gga gac tta gtg aag cct gga ggg 48 Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 tcc cta aaa ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc gct ttc agt agt tat 96 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 gac atg tct tgg gtt cgc cag act ccg gag aag aga ctg gag 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gat gct atg gac tac tgg ggt caa 336 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Asn Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 360 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 159 <211> 120 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 159 Asp Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Asn Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Tyr Tyr Gly Asn Tyr Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 160 <211> 339 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> SC16.61 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(339) <400> 160 gat att gtg atg aca cag tct aca tcc tcc ctg gct atg tca gta gga 48 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Thr Ser Ser Leu Ala Met Ser Val Gly 1 5 10 15 cag aag gtc act atg agc tgc aag tcc agt cag agc ctt tta aat agt 96 Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 agc aat caa aag aat tat ttg gcc tgg tac cag cag gaa cca gga cag 144 Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Glu Pro Gly Gln 35 40 45 tct cct aaa ctt ctg gta tcc ttt gca tcc act agg gaa tct ggg gtc 192 Ser Pro Lys Leu Leu Val Ser Phe Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 cct gat cgc ttc aca ggc agt gga tct ggg aca gat ttc act ctt acc 240 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 atc agc ggt gtg cag gct gaa gac ctg gca gtt tat tac tgt cag caa 288 Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 cat tat agc att ccg ctc acg ttc ggt gct gga acc aag ctg gag ctg 336 His Tyr Ser Ile Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu 100 105 110 aaa 339 Lys <210> 161 <211> 113 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 161 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Thr Ser Ser Leu Ala Met Ser Val Gly 1 5 10 15 Gln Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Glu Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Val Ser Phe Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Gly Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 His Tyr Ser Ile Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu 100 105 110 Lys <210> 162 <211> 360 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(360) <223> SC16.61 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(360) <400> 162 gag gtc ctg ctc caa cgg tct gga cct gac ctg gtg aag cct ggg gct 48 Glu Val Leu Leu Gln Arg Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg acg ata ccc tgc aag gct tct gga tac aca ttc act gac tac 96 Ser Val Thr Ile Pro Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 aac atg gac tgg gtg aag cag agc cat gga aag agc ctt gag tgg att 144 Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga aat att aat act tac aat ggt ggt act atc tac aac cag aag ttc 192 Gly Asn Ile Asn Thr Tyr Asn Gly Gly Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ttg act gta gac aag ccc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Pro Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctc cgc agc ctg aca tct gag gac act gca gtc tat tac tgt 288 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga cgt cta cgg tat ggg gga cac tac ttt gac tac tgg ggc caa 336 Ala Arg Arg Leu Arg Tyr Gly Gly His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 ggc acc gct ctc aca gtc tcc tca 360 Gly Thr Ala Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 163 <211> 120 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 163 Glu Val Leu Leu Gln Arg Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Thr Ile Pro Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Met Asp Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Asn Thr Tyr Asn Gly Gly Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Pro Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Leu Arg Tyr Gly Gly His Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ala Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 164 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.62 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 164 gac atc aag atg acc cag tct cca tct tcc atg tat gca tct cta gga 48 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gag aga gtc act atc act tgc aag gcg agt cag gac att aat agc ttt 96 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Phe 20 25 30 tta agc tgg ttc cag cgg aaa cca ggg aaa tct ccg aag acc ctg atc 144 Leu Ser Trp Phe Gln Arg Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 tat cgt gca aac aga tta gta gat gga gtc cca tca agg ttc act ggc 192 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Thr Gly 50 55 60 agt gga tct ggg caa gaa ttt tct ctc acc atc agc agc ctg gag tat 240 Ser Gly Ser Gly Gln Glu Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 gaa gat ttg gga att tat tat tgt ctt cag tat gat gag ttt ccg tac 288 Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr 85 90 95 acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 165 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 165 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Phe 20 25 30 Leu Ser Trp Phe Gln Arg Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Gln Glu Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 Glu Asp Leu Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 166 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.62 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 166 gaa gtg atg ctg gta gag tct ggg gga gac tta gtg aag cct gga ggg 48 Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 tcc ctg aaa ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc act ttc agt agc tat 96 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 gcc atg tct tgg gtt cgc cag act ccg gag aag agg ctg gag tgg gtc 144 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 gca tac att agc ggt ggt ggt gat cac atc tat tat cca gac agt gtg 192 Ala Tyr Ile Ser Gly Gly Gly Asp His Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 agg ggc cga ttc acc atc tcc aga gac aat gcc aag gac acc ctg tac 240 Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asp Thr Leu Tyr 65 70 75 80 ctg caa atg agc agt ctg agg tct gag gac acg gcc ttg tat gac tgt 288 Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Asp Cys 85 90 95 gca aga gtg aga gac tgg tac ttc gat gtc tgg ggc gca ggg acc acg 336 Ala Arg Val Arg Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr 100 105 110 gtc acc gtc tcc tca 351 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 167 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 167 Glu Val Met Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Tyr Ile Ser Gly Gly Gly Asp His Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asp Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Asp Cys 85 90 95 Ala Arg Val Arg Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Ala Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 168 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.63 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 168 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cca ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc acc atg acc tgc agt gcc agc tca agt gtc agt tac atg 96 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 tac tgg tac cag cag aag tca ggc acc tcc ccc aaa aga tgg att tat 144 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 gac aca tcc aaa ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc agc atg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cag cag tgg agt agt aac ccg tac acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Tyr Thr 85 90 95 ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aar 318 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 169 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 169 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 170 <211> 342 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(342) <223> SC16.63 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(342) <400> 170 cag gtt cag ctg cag cag tct gga act gag ctg ctg agg cct ggg gcc 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Leu Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ata tcc tgc aag gct act ggc tac aca ttc agt agc tac 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 tgg atg gag tgg gta aag cag agg cct gga cat ggc ctt gag tgg att 144 Trp Met Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga gag att tta cct gga agt ggt act act cag tac aat gag aag ttc 192 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc acc ttc act gca gat aca tcc tcc aac aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cat ctc agc agc ctg aca tct gag gac tct gcc gtc tat tac tgt 288 Met His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ggg act aac tct ctc tgg ggc caa ggg act ctg gtc act gtc 336 Ala Arg Gly Thr Asn Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 tct gca 342 Ser Ala <210> 171 <211> 114 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 171 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Leu Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Met Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Thr Asn Ser Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 100 105 110 Ser Ala <210> 172 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.65 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 172 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca ctc atg tct gca tct cca ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc acc atg acc tgc agt gtc acc tca agt gta agt tac atg 96 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Val Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 tac tgg tac cag cag aag cct aga tcc tcc ccc aaa ccc tgg att tat 144 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 ctc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192 Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc agc gtg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cag cag tgg agg aat aac cca ttc acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Arg Asn Asn Pro Phe Thr 85 90 95 ttc ggc tcg ggg aca aag gtg gaa ata aaa 318 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 173 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 173 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Leu Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Val Thr Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Arg Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Arg Asn Asn Pro Phe Thr 85 90 95 Phe Gly Ser Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 174 <211> 372 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(372) <223> SC16.65 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(372) <400> 174 cag gtt act ctg aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg cag ccc tcc cag 48 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 ggt atg ggt gta ggc tgg att cgt cag cca tca ggg aag ggt ctg gag 144 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg gca ctc att tgg tgg gat gat gtc aag cgc tat aat cca gcc 192 Trp Leu Ala Leu Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 ctg aag agt cga ctg act atc tcc aag gat gcc tcc agc agc cag gtc 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Ala Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc gcc agt gtg gac act gca gat act gcc aca tac tac 288 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gct cga ata gct tcc tat gat tac gac gta gtc tat gct atg gac 336 Cys Ala Arg Ile Ala Ser Tyr Asp Tyr Asp Val Val Tyr Ala Met Asp 100 105 110 tac tgg ggt caa gga acc tca gtc agc gtc tcc tca 372 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Ser Val Ser Ser 115 120 <210> 175 <211> 124 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 175 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Ala Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ile Ala Ser Tyr Asp Tyr Asp Val Val Tyr Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Ser Val Ser Ser 115 120 <210> 176 <211> 327 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(327) <223> SC16.67 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(327) <400> 176 cag gct gtt gtg act cag gaa tct gca ctc acc aca tca cct ggt gaa 48 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu 1 5 10 15 aca gtc aca ctc act tgt cgc tca agt act ggg gct gtt aca act agt 96 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 aac tat gcc aac tgg atc caa gaa aaa cca gat cat tta ttc act ggt 144 Asn Tyr Ala Asn Trp Ile Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly 35 40 45 cta ata ggt ggt acc aac aac cga gct cca ggt gtt cct gcc aga ttc 192 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 50 55 60 tca ggc tcc ctg att gga gac aag gct gcc ctc acc atc aca ggg gca 240 Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 65 70 75 80 cag act gag gat gag gca ata tat ttc tgt ggt cta tgg tac agc aac 288 Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Gly Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 cat ttg gtg ttc ggt gga gga acc aaa ctg act gtc cta 327 His Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 177 <211> 109 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 177 Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser 20 25 30 Asn Tyr Ala Asn Trp Ile Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Asn Asn Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala 65 70 75 80 Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Gly Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 His Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 178 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.67 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 178 gag gtg cag ctt gtt gag act ggt gga gga ttg gtg cag cct aaa ggg 48 Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 tca ttg aaa ctc tca tgt gca gtc tct gca ttc acc ttc act acc tac 96 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Ala Phe Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 gcc atg aac tgg gtc cgc cag gct cca gga aag ggt ttg gag tgg gtt 144 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 gct cgc ata aga aat aaa agt aat aat tat gca aca tat tat gcc gat 192 Ala Arg Ile Arg Asn Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 tca gtg aaa gac agg ttc acc atc tcc aga gat gat tca caa agc atg 240 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met 65 70 75 80 ctc tat ctg caa atg aac aac ttg aaa att gag gac aca gcc atg tat 288 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Ile Glu Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95 tac tgt gtg ttc tac tat gat tac gtc tac tgg ggc caa ggg act ctg 336 Tyr Cys Val Phe Tyr Tyr Asp Tyr Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 gtc act gtc tct gca 351 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 179 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 179 Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Val Ser Ala Phe Thr Phe Thr Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Asn Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Met 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Ile Glu Asp Thr Ala Met Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Phe Tyr Tyr Asp Tyr Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 180 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.68 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 180 gaa aca act gtg acc cag tct cca gca ttc ctg tcc gtg gct aca gga 48 Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Ala Thr Gly 1 5 10 15 gaa aaa gtc act atc aga tgc ata acc agc act gat att gat gat gat 96 Glu Lys Val Thr Ile Arg Cys Ile Thr Ser Thr Asp Ile Asp Asp Asp 20 25 30 atg aac tgg tac cag cag aag cca ggg gaa cct cct aat gtc ctt att 144 Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Pro Pro Asn Val Leu Ile 35 40 45 tca gaa ggc aat act ctt cgt cct gga gtc cca tcc cga ttc tcc agc 192 Ser Glu Gly Asn Thr Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ser 50 55 60 agt ggc tat ggc aca gat ttt gtt ttt aca att gaa aac acg ctc tca 240 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Val Phe Thr Ile Glu Asn Thr Leu Ser 65 70 75 80 gaa gat gtt gca gat tac tac tgt ttg caa agt gat aac atg cct ctc 288 Glu Asp Val Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Asp Asn Met Pro Leu 85 90 95 acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 321 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 181 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 181 Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Phe Leu Ser Val Ala Thr Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Arg Cys Ile Thr Ser Thr Asp Ile Asp Asp Asp 20 25 30 Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Pro Pro Asn Val Leu Ile 35 40 45 Ser Glu Gly Asn Thr Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ser 50 55 60 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Val Phe Thr Ile Glu Asn Thr Leu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Asp Asn Met Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 182 <211> 363 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(363) <223> SC16.68 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(363) <400> 182 cag gtg caa ctg cag cag cct ggg gct gag ctg gtg aag cct ggg gcc 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag atg tcc tgc aag gct tct ggc tac aca ttt acc aat tac 96 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 aat atg cac tgg gta aag cag aca cct gga cag ggc ctg gaa tgg att 144 Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 ggg gct att ttt cca gga aat ggt ggt act tcc tac aat cag aag ttc 192 Gly Ala Ile Phe Pro Gly Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aaa ggc aag gcc aca ttg act gca gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cag ctc acc agt ttg aca tct ggg gac tct gca gtc tat tac tgt 288 Met Gln Leu Thr Ser Leu Thr Ser Gly Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga tgg ggc tac ggt agt ggc ctt tat gct atg gac tac tgg ggt 336 Ala Arg Trp Gly Tyr Gly Ser Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 363 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 183 <211> 121 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 183 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Ala Ile Phe Pro Gly Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Thr Ser Leu Thr Ser Gly Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Trp Gly Tyr Gly Ser Gly Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 184 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.72 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 184 gaa aat gta ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cta ggg 48 Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 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Met 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Asp Ala Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 35 40 45 Tyr Thr Ser Asn Leu Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Gly Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Thr Ser Ser Pro Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 186 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.72 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 186 gag gtc cag ctg cag cag tct gga cct gag ctg gta aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag atg tcc tgc aag gct tct gga tac aca ttc act agc tat 96 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 gtt atg cac tgg gtg aag cag aag cct ggg cag ggc ctt gag tgg att 144 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tat att aat cct tac aat gat ggt act aag tac aat gag aag ttc 192 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aaa ggc aag gcc aca ctg act tca gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctc agc agc ctg acc tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ttg agg tcg agg gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc tca 336 Ala Arg Leu Arg Ser Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 gtc acc gtc tcc tca 351 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 187 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 187 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu 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aag cct ggg gcc 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ata tcc tgc aag gct aat ggc tac aca ttc agt agc tac 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 tgg ata gag tgg tta agg cag agg cct gga cat ggc ctt gag tgg att 144 Trp Ile Glu Trp Leu Arg Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga gag att tta cct gga agt gat aat agt aat tat aat gag aag ttc 192 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Asn Ser Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ttc act gca gat aca tcc tcc aac aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg caa ctc agc agc ctg aca tct gag gaa tct gcc gtc tat tac tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Glu Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 aca agg gga tta cga cga gac ggc tca tat tac tat gtt atg gaa cat 336 Thr Arg Gly Leu Arg Arg Asp Gly Ser Tyr Tyr Tyr Val Met Glu His 100 105 110 tgg ggt caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 369 Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 191 <211> 123 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 191 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Asn Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Glu Trp Leu Arg Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Asp Asn Ser Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Glu Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Leu Arg Arg Asp Gly Ser Tyr Tyr Tyr Val Met Glu His 100 105 110 Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 192 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.78 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 192 gac atc aag atg acc cag tct cca tct tcc atg tat gca tct cta gga 48 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gag aga gtc act atc act tgc aag gcg agt cag gac att aat agc tat 96 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 tta agc tgg ttc cag cag aag cca ggg aga tct cct aag acc ctg atc 144 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 tat cgt gca aac aga ttg gta gat ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggg caa gat tat tct ctc acc atc agc agc ctg gac tat 240 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Asp Tyr 65 70 75 80 gaa gat atg gga att tat tat tgt cta cag tat gat gaa ttt cca ttc 288 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gar ath aar 321 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 193 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 193 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Arg Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Asp Tyr 65 70 75 80 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 194 <211> 357 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(357) <223> SC16.78 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 194 gaa gtg aag ctg gtg gag tct ggg gga ggc tta gtg aag cct gga ggg 48 Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 tcc ctg aaa ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc act ttc ggt cgc tat 96 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Arg Tyr 20 25 30 gtc atg tct tgg gtt cgc cag act cca gaa aag aaa ctg gag tgg gtc 144 Val Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Lys Leu Glu Trp Val 35 40 45 gca tcc att act agt ggt ggt act acc tac tat cca gac agt gtg aag 192 Ala Ser Ile Thr Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 ggc cga ttc acc atc tcc aga gat aat gcc agg aac atc ctg tac cta 240 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ile Leu Tyr Leu 65 70 75 80 caa atg agc agt ctg agg tct gag gac acg gcc atg tat tac tgt gca 288 Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 aga gtc tac tat cat tac gac gac atc ttt gct tac tgg ggc caa ggg 336 Arg Val Tyr Tyr His Tyr Asp Asp Ile Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 act ctg gtc act gtc tct gca 357 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 195 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 195 Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Arg Tyr 20 25 30 Val Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Lys Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ser Ile Thr Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ile Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Val Tyr Tyr His Tyr Asp Asp Ile Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 196 <211> 336 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(336) <223> SC16.79 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(336) <400> 196 gac att gtg atg tca cag tct cca tcc tcc ctg gct gtg tca gca gga 48 Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 gag aag gtc act atg agc tgc aaa tcc agt cag agt ctg ctc aac agt 96 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 aga acc cga aag aac tac ttg gct tgg tac cag cag aaa cca ggg cag 144 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 tct cct aaa ctg ctg atc tac tgg gca tcc act agg gaa tct ggg gtc 192 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 cct gat cgc ttc aca ggc agt gga tct ggg aca gat ttc act ctc acc 240 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 atc agc agt gtg cag gct gaa gac ctg gca gtt tat tac tgc aag caa 288 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 tct tat aat ctt tac acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg aaa ata aaa 336 Ser Tyr Asn Leu Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Lys Ile Lys 100 105 110 <210> 197 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 197 Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Tyr Asn Leu Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Lys Ile Lys 100 105 110 <210> 198 <211> 348 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(348) <223> SC16.79 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(348) <400> 198 gag gtc cag ctg caa cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ata tcc tgc aag act tct gga tac aca ttc act gaa tac 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr 20 25 30 acc atg cac tgg gtg aag cag agc cat gga aag agc ctt gag tgg att 144 Thr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga ggt att aat cct aac aat ggt ggt act agc tac aac cag aag ttc 192 Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ttg act gta gac aag tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctc cgc agc ctg aca tct gag gat tct gca gtc tat tac tgt 288 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca agg ggt ccc gcc tgg ttt gct tac tgg ggc caa ggg act ctg gtc 336 Ala Arg Gly Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 act gtc tct gca 348 Thr Val Ser Ala 115 <210> 199 <211> 116 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 199 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr 20 25 30 Thr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ala 115 <210> 200 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.80 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 200 gaa aca act gtg acc cag tct cca gca tcc ctg tcc atg gct ata gga 48 Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Met Ala Ile Gly 1 5 10 15 gaa aaa gtc acc atc aga tgc ata acc agc act gat att gat gat gat 96 Glu Lys Val Thr Ile Arg Cys Ile Thr Ser Thr Asp Ile Asp Asp Asp 20 25 30 atg atc tgg tac cag cag aag cca ggg gaa cct cct aag ctc ctt att 144 Met Ile Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Pro Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tca gaa ggc aat act ctt cgt cct gga gtc cca tcc cga ttc tcc agc 192 Ser Glu Gly Asn Thr Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ser 50 55 60 agt ggc tat ggt aca gat ttt gtt ttt aca att gaa aac atg ctc tca 240 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Val Phe Thr Ile Glu Asn Met Leu Ser 65 70 75 80 gaa gat gtt gcc gat tac tac tgt ttg aaa agg gat gac ttg cct tac 288 Glu Asp Val Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Lys Arg Asp Asp Leu Pro Tyr 85 90 95 acg ttc ggc ggg ggg aca cag gtg gaa att aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Gln Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 201 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 201 Glu Thr Thr Val Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Met Ala Ile Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Arg Cys Ile Thr Ser Thr Asp Ile Asp Asp Asp 20 25 30 Met Ile Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Glu Pro Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Ser Glu Gly Asn Thr Leu Arg Pro Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ser 50 55 60 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Val Phe Thr Ile Glu Asn Met Leu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Lys Arg Asp Asp Leu Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Gln Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 202 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.80 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 202 gag gtc cag ctg caa cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct gga ggt 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 tca aag aag ata tcc tgc aag gct tct ggt tac tca ttc act ggc tac 96 Ser Lys Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 agt atg aac tgg gtg aag cag agc cat gga aag aac ctt gag tgg att 144 Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga ctt att aat cct tac agt ggt ggt act atc tac aac cag aaa ttc 192 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Ser Gly Gly Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca tta act gta gac aag tca tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctc ctc agt ctg aca tct gag gac tct gca gtc tat tac tgt 288 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga agg agt gat tac ccg tta gtt tac tgg ggc caa ggg act ctg 336 Ala Arg Arg Ser Asp Tyr Pro Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 gtc act gtc tct gca 351 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 203 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 203 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Lys Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Ser Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Ser Gly Gly Thr Ile Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Ser Asp Tyr Pro Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 204 <211> 324 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(324) <223> SC16.81 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 204 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cta ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gaa cgg gtc acc ctg acc tgc act gcc agc tca agt gta agt tcc agt 96 Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 tac ttg cac tgg tac cag cag aag cca gga tcc tcc ccc aaa ctc tgg 144 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 att tat agc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cca act cgc ttc agt 192 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Thr Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aga atc agc agc atg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Arg Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 gct gaa gat gct gcc act tat tac tgc cac cag tat aat cgt tcc ccg 288 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asn Arg Ser Pro 85 90 95 ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 324 Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 205 <211> 108 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 205 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Thr Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Arg Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Asn Arg Ser Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 206 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.81 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 206 cag gtg cag ctg aag gag tca gga cct gtc ctg gtg gcg ccc tca cag 48 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 agc ctg tcc atc act tgc act gtc tct ggg ttt tca tta acc agc tat 96 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 ggt gta cac tgg gtt cgc cag cct cca gga aag ggt ctg gag tgg ctg 144 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 gga gta att tgg gct ggt gga agt aca aat tat aat tca gct ctc atg 192 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 tcc aga ctg agc atc agc aaa gac aac tcc aag agc caa gtt ttc tta 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 aaa atg aac agt ctg caa act gat gac aca gcc atg tac tac tgt gcc 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 aaa cag ggc aac ttc tat gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc tca 336 Lys Gln Gly Asn Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 gtc acc gtc tcc tca 351 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 207 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 207 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys Gln Gly Asn Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 208 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.84 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 208 gac atc cag atg aca cag tct cca tcc tca ctg tct gca tct ctg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 ggc aaa gtc acc atc act tgc aag gca agc caa gac att aag aag tat 96 Gly Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Lys Lys Tyr 20 25 30 ata gct tgg tac caa cac aag cct gga aaa ggt cct agg cta ctc ata 144 Ile Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Gly Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 cat tac aca tct aca tta gag cca ggc atc cca tca agg ttc agt gga 192 His Tyr Thr Ser Thr Leu Glu Pro Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt ggg tct ggg aga gat tat tcc ttc agc atc agc aac ctg gag cct 240 Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 gaa gat att gca act tat tat tgt cta caa tat gat att ctg tgg acg 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ile Leu Trp Thr 85 90 95 ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 318 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 209 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 209 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gly Lys Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Lys Lys Tyr 20 25 30 Ile Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Gly Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 His Tyr Thr Ser Thr Leu Glu Pro Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Arg Asp Tyr Ser Phe Ser Ile Ser Asn Leu Glu Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Ile Leu Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 210 <211> 363 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(363) <223> SC16.84 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(363) <400> 210 gag gtc cag ctg caa cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct gga gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca atg aag ata tcc tgc aag gct tct ggt tac tca ttc act ggc tac 96 Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 acc atg aac tgg gtg aag cag agc cat gga aag aac ctt gag tgg att 144 Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga ctt att aat cct tac aat ggt ggt act acc tac aac cag aag ttc 192 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca tta act gta gac aag tca tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctc ctc agt ctg aca tct gag gac tct gca gtc tat tac tgt 288 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca tta ggt tac tat ggt aac tac agg agg tac ttc gat gtc tgg ggc 336 Ala Leu Gly Tyr Tyr Gly Asn Tyr Arg Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly 100 105 110 gca ggg acc acg gtc acc gtc tcc tca 363 Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 211 <211> 121 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 211 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Thr Met Asn Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Asn Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Leu Ile Asn Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Leu Gly Tyr Tyr Gly Asn Tyr Arg Arg Tyr Phe Asp Val Trp Gly 100 105 110 Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 212 <211> 324 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(324) <223> SC16.88 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 212 gaa aat gtg ctc acc cag tct cca gca ata atg gct gcc tct ctg ggg 48 Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ala Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 cag aag gtc acc atg acc tgc agt gcc agc tca agt gta agt tcc agt 96 Gln Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 tac ttg cac tgg tac cag cag aag tca ggc gct tcc ccc aaa ccc ttg 144 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro Lys Pro Leu 35 40 45 att cat agg aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cca gct cgc ttc agt 192 Ile His Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc agc gtg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu 65 70 75 80 gct gaa gat gat gca act tat tac tgc cgg cag tgg agt ggt tac ccg 288 Ala Glu Asp Asp Ala Thr Tyr Tyr Cys Arg Gln Trp Ser Gly Tyr Pro 85 90 95 tgg acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 324 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 213 <211> 108 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 213 Glu Asn Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ala Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Ala Ser Pro Lys Pro Leu 35 40 45 Ile His Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Val Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Asp Ala Thr Tyr Tyr Cys Arg Gln Trp Ser Gly Tyr Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 214 <211> 357 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(357) <223> SC16.88 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 214 cag gtt cag ctg cag cag tct ggg gct gag ctg gca aga cct ggg gct 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ttg tcc tgc aag gct tct ggc tac acc tgt act agc tac 96 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Cys Thr Ser Tyr 20 25 30 tgg atg cag tgg gta aaa cag agg cct gga cag ggt ctg gaa tgg att 144 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 ggg gct att tat cct gga gat ggt gat act agg tac act cag aag ttc 192 Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ttg act gca gat aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg caa ctc agc agc ttg gca tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca agg ggg agg cgg acg gag gcc tgg ttt gct tac tgg ggc caa ggg 336 Ala Arg Gly Arg Arg Thr Glu Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 act ctg gtc act gtc tct gca 357 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 215 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 215 Gln Val Gln Leu Gln Gln 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tcc tcc ccc aaa ctc tgg 144 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 att tat agc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cca gct cgc ttc agt 192 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt gag tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc aac atg gag 240 Gly Ser Glu Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Met Glu 65 70 75 80 gct gag gat gct gcc act tat tac tgc cac cag tat cat cgt tcc cca 288 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro 85 90 95 ttc acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 324 Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 217 <211> 108 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 217 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Glu 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Ile Ser Lys Asp Ala Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc gcc agt gtg gac act gca gaa act gcc aca tac tac 288 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Glu Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gcc cac atc ctc gac cgg gct tac tac ttt gac tac tgg ggc caa 336 Cys Ala His Ile Leu Asp Arg Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 ggc acc act ctc aca gtc acc tca 360 Gly Thr Thr Leu Thr Val Thr Ser 115 120 <210> 219 <211> 120 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 219 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Ala Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Glu Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala His Ile Leu Asp Arg Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr 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Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 gag ctt cct ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 333 Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 221 <211> 111 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 221 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Glu Leu Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 222 <211> 357 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(357) <223> SC16.103 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 222 caa gtt act cta aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg aag ccc tca cag 48 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 ggt atg ggt ata ggc tgg att cgt cag cct tca ggg aag ggt ctg gag 144 Gly Met Gly Ile Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg gca cac att tgg tgg gat gat gat aag tac tat aac cca tcc 192 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 ctg aag agc cag ctc aca atc tcc aag gat tcc tcc aga aac cag gtt 240 Leu Lys Ser Gln Leu Thr Ile Ser Lys Asp Ser Ser Arg Asn Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc acc agt gtg gac act gca gat act gcc act tac tac 288 Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gct cga aga ggg act gcg tac tac ttt gac tac tgg ggc caa ggc 336 Cys Ala Arg Arg Gly Thr Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 acc act ctc aca gtc tcc tca 357 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 223 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 223 Gln Val Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Ile Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Gln Leu Thr Ile Ser Lys Asp Ser Ser Arg Asn Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Lys Ile Thr Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Arg Gly Thr Ala Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 224 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.104 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 224 caa att gtt ctc tcc cag tct cca gca atc ctg tct gca tct cca ggg 48 Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc aca atg act tgc agg gcc agt tca agt gta agt tac att 96 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 20 25 30 cac tgg tac cgg cag aag cca gga tcc tcc ccc aaa ccc tgg att tat 144 His Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 gcc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc aga gtg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cag cag tgg agc agt aat cca ccc acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Pro Thr 85 90 95 ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 318 Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 225 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 225 Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Ile 20 25 30 His Trp Tyr Arg Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 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<213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.105 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 228 gac att gtg atg acc cag tcg cac aaa ttc atg tcc aca tca gta gga 48 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 gac agg gtc agc atc acc tgc aag gcc agt cag gat gtg ggt act gct 96 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 gta gcc tgg tat caa cag aaa cca ggg caa tct cct aaa cta ctg att 144 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tgg gca tcc atc cgg cac act gga gtc cct gat cgc ttc aca ggc 192 Tyr Trp Ala Ser Ile Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 agt gga tct ggg aca gat ttc act ctc acc att agc aat gtg cag tct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 gaa gac ttg gca gat tat ttc tgt cag caa tat agc agc tat ccg ctc 288 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 321 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 229 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 229 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser His Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Gly Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Trp Ala Ser Ile Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Ser Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 230 <211> 363 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(363) <223> SC16.105 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(363) <400> 230 cag gtc caa ctg cag cag cct ggg gct gag ctt gtg aag cct ggg gct 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ctg tcc tgc aag gct tct ggc tac acc ttc acc agc tac 96 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 tgg atg cac tgg gtg aag cag agg cct gga caa ggc ctt gag tgg att 144 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga gtg att aat cct agc aac ggt cgt act aac tac aat gag aag ttc 192 Gly Val Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aag agc aag gcc aca ctg act gta gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg caa ctc agc agc ctg aca tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga aga agg gaa ctg gga acc ctc tat gct atg gac tac tgg ggt 336 Ala Arg Arg Arg Glu Leu Gly Thr Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 caa gga acc tca gtc acc gtc tcc tca 363 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 231 <211> 121 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 231 Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Arg Glu Leu Gly Thr Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 232 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.106 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 232 gac atc aag atg acc cag tct cca tct tcc atg tat gca tct cta gga 48 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gag aga gtc act atc act tgc aag gcg agt cag gac att aat agc tat 96 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 tta agc tgg ttc cag cag aaa cca ggg aaa tct cct aag acc ctg atc 144 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys 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Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 234 <211> 345 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(345) <223> SC16.106 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(345) <400> 234 cag gtg caa ctg aag cag tca gga cct ggc ctg gtg gcg ccc tca cag 48 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 agc ctg ttc atc aca tgc acc gtc tca ggg ttc tca tta acc agc tat 96 Ser Leu Phe Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 gaa ata aac tgg gtt cgc cag cct cca gga aag ggt ctg gag tgg ctg 144 Glu Ile Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 gga gtg ata tgg act ggt gga agc aca aat tat aat tca gct ctc ata 192 Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Ile 50 55 60 tcc aga ctg agc atc agc aaa gac aac tcc aag agc cta gtt ttc tta 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Leu Val Phe Leu 65 70 75 80 aaa atg aac agt ctg caa act gat gac aca gcc ata tat tac tgt gta 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 aga ggt gtt tat gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc tca gtc acc 336 Arg Gly Val Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr 100 105 110 gtc tcc tca 345 Val Ser Ser 115 <210> 235 <211> 115 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 235 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Phe Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 Glu Ile Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Ile 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Leu Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 Arg Gly Val Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 236 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.107 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aag cag aag cct ggg cag ggc ctt gag tgg att 144 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tat att aat cct tac aat gat ggt act aaa tac aat gag aag ttc 192 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aaa ggc aag gcc aca ctg act tca gac aaa tcc tcc acc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gcg ctc agc agc ctg acc tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288 Met Ala Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca gta gcc tac tat agt aac tgg ggg ttt gct tac tgg ggc caa ggg 336 Ala Val Ala Tyr Tyr Ser Asn Trp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 act ctg gtc act gtc tct gca 357 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 239 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 239 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Thr Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Ala Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Ala Tyr Tyr Ser Asn Trp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 240 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.108 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 240 gac atc cag atg act cag tct cca gcc tcc cta tct gca tct gtg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 gaa act gtc acc atc aca tgt cga gca agt gag aat att tac agt tat 96 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr 20 25 30 tta gca tgg tat cag cag aaa cag gga aaa tct cct cag ctc ctg gtc 144 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 35 40 45 tat aat gca aaa acc tta gca gaa ggt gtg cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt aga tca ggc tca cag ttt tct ctg aag atc aac agc ctg cag cct 240 Ser Arg Ser Gly Ser Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 gaa gat ttt ggg agt tat tac tgt caa cat cat tat ggt act ccg tac 288 Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Tyr 85 90 95 acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 241 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 241 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 35 40 45 Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Ser Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu 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Arg Ser 85 90 95 ccg gcc tac tat agg tac ggc gag ggc tac ttt gac tac tgg ggc caa 336 Pro Ala Tyr Tyr Arg Tyr Gly Glu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 ggc acc act ctc aca gtc tcc tca 360 Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 243 <211> 120 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 243 Gln Val Gln Leu Glu Glu Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Tyr Trp Met Gln 20 25 30 Trp Ile Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile Gly Ala Ile 35 40 45 Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe Lys Gly Lys 50 55 60 Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr Met Gln Leu 65 70 75 80 Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser 85 90 95 Pro Ala Tyr Tyr Arg Tyr Gly Glu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 244 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.109 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) 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<400> 245 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Phe Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Trp Ser Gly Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 246 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.109 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 246 cag atc cag ttg gtg cag tct gga cct gag ctg aag aag cct gga gag 48 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 aca gtc aag atc tcc tgc aag gct tct ggg tat acc ttc aca aac tat 96 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 gga atg aac tgg gtg aag cag gct cca gga aag ggt tta aag tgg atg 144 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 ggc tgg ata aac acc tac act gga gag cca gca tat gct gat gac ttc 192 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Ala Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 aag gga cgg ttt gcc ttc tct ttg gaa acc tct gcc agc gct gcc tat 240 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Ala Ala Tyr 65 70 75 80 ttg cag atc aac aac ctc aaa aat gag gac acg gct act ttt ttc tgt 288 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Phe Phe Cys 85 90 95 gca aat atg agg ccc acg agg ggg ttt gct tac tgg ggg caa ggg act 336 Ala Asn Met Arg Pro Thr Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 ctg ggc act gtc tct gca 354 Leu Gly Thr Val Ser Ala 115 <210> 247 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 247 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Ala Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Ala Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Phe Phe Cys 85 90 95 Ala Asn Met Arg Pro Thr Arg Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Gly Thr Val Ser Ala 115 <210> 248 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.110 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 248 aat att gtg atg acc cag act ccc aaa ttc ctg ctt gta tca gca gga 48 Asn Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 gac agg gtt acc ata acc tgc aag gcc agt cag agt gtg agt aat gat 96 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 gta gct tgg tac caa cag aag cca ggg cag tct cct aaa ctg ctg ata 144 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tat gca tcc aat cgc tac act gga gtc cct gat cgc ttc act ggc 192 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg 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musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.110 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 250 gag gtc cag ctg cag cag tct gga cct ggg cta gtg agg act ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Thr Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ata tcc tgc aag gct tct ggt tac tca ttc act ggt tac 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 tac atg cac tgg gtc aag cag agc cat gga aag agc ctt gag tgg att 144 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tat att agt tgt tac aat ggt gct act acc tac aac cag aac ttc 192 Gly Tyr Ile Ser Cys Tyr Asn Gly Ala Thr Thr Tyr Asn Gln Asn Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ttt att gta gac aca tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Phe Ile Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cag ttc aac agc ctg aca tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288 Met Gln Phe Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga tcc gac ggg ggg cat gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc 336 Ala Arg Ser Asp Gly Gly His Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 tca gtc acc gtc tcc tca 354 Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 251 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 251 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Thr Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Ser Cys Tyr Asn Gly Ala Thr Thr Tyr Asn Gln Asn Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Phe Ile Val Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Phe Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Asp Gly Gly His Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 252 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.111 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 252 gac atc cag atg act cag tct cca gcc tcc ctg gct gca tct gtg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 gaa act gtc acc atc aca tgt cga gca agt gag aac att tac tac agt 96 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Tyr Ser 20 25 30 tta gca tgg tat cag cag aag caa ggg aaa tct cct cag ctc ctg atc 144 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 tat aat gca aac agc ttg gaa gat ggt gtc cca tcg agg ttc agt ggc 192 Tyr Asn Ala Asn Ser Leu Glu Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggg aca cag tat tct atg aag atc aac agc atg cag cct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Met Lys Ile Asn Ser Met Gln Pro 65 70 75 80 gaa gat acc gca act tat ttc tgt aag cag act tat gac gtt ccg ctc 288 Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Lys Gln Thr Tyr Asp Val Pro Leu 85 90 95 acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 321 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 253 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 253 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 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aat att gat cct tat tat ggt ggt tct agc tac aaa cag aag ttc 192 Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Gly Ser Ser Tyr Lys Gln Lys Phe 50 55 60 gag ggc aag gcc aca ttg act gta gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Glu Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cag ctc aag agc ctg aca tct gag gac tct gca gtc tat tac tgt 288 Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ggt ggt agt aac ttc ttt gac tac tgg ggc caa ggc acc act 336 Ala Arg Gly Gly Ser Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 ctc aca gtc tcc tca 351 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 255 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 255 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Glu Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Asn Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asn Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Gly Ser Ser Tyr Lys Gln Lys Phe 50 55 60 Glu Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Leu Lys Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ser Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 256 <211> 336 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(336) <223> SC16.113 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(336) <400> 256 gat gtt gtg atg acc cag act cca ctc act ttg tcg gtt acc att gga 48 Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 1 5 10 15 caa cca gcc tcc atc tct tgc aag tca agt cag agc ctc tta gat agt 96 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 gat gga acg aca tat ttg aat tgg ttg tta cag agg cca ggc cag tct 144 Asp Gly Thr Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 cca aag cgc cta atc tat ctg gtg tct aaa ctg gac tct gga gtc cct 192 Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 gac agg ttc act ggc agt gga tca ggg aca gat ttc aca ctg aaa atc 240 Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 agc aga gtg gag gct gag gat ttg gga gtt tat tat tgc tgg caa ggt 288 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 aca cat ttt ccg ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 336 Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 257 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 257 Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Asp Gly Thr Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 258 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.113 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 258 gac gtg aag ctg gtg gag tct ggg gga ggc tta gtg aag cct gga ggg 48 Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 tcc ctg aaa ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc act ttc agt agc tat 96 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 acc atg tct tgg gtt cgc cag act ccg gag aag agg ctg gag tgg gtc 144 Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 gca acc att agt agt ggt ggt agt tac ccc tac tat cca gac agt gtg 192 Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Pro Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 aag ggc cga ttc acc atc tcc aga gac aat gcc aag aac acc ctg tac 240 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 ctg caa atg agc agt ctg aag tct gag gac aca gcc atg tat tac tgt 288 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 aca aga gat gtc tat gat ggt tac tcc tac tgg ggc caa ggc acc act 336 Thr Arg Asp Val Tyr Asp Gly Tyr Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 ctc aca gtc tcc tca 351 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 259 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 259 Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Pro Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Asp Val Tyr Asp Gly Tyr Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 260 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.114 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 260 caa att gtt ctc tcc cag tct cca gca atc ctg tct gca tct cca ggg 48 Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc aca atg act tgc agg gcc agc tca agt gta agt tac atg 96 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 cac tgg tac cag cag aag cca gga tcc tcc ccc aaa ccc tgg att tat 144 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 gcc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc aga gtg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cag cag tgg agt agt aac cca tac acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Tyr Thr 85 90 95 ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 318 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 261 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 261 Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Pro Trp Ile Tyr 35 40 45 Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Tyr Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 262 <211> 369 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(369) <223> SC16.114 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(369) <400> 262 gag gtt cag ctg cag cag tct ggg gca gaa ctt gtg aag cca ggg gcc 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtc aaa ttg tcc tgc aca gct tct ggc ttc aac att aaa gac acc 96 Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 tat ata cac tgg gtg aaa cag agg cct gaa cag ggc ctg gag tgg att 144 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga agg att gat cct gcg aat ggt aat act aaa tat gac ccg aag ttc 192 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 cag ggc aag gcc act ata aca cca gac aca tcc tcc aac aca gcc tac 240 Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Pro Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 ctg cag ctc agc agc ctg aca tct gag gac act gcc gtc tat tac tgt 288 Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gct aga agc tgg cga aac tac ggt agt agt ttc tgg tac ttc gat gtc 336 Ala Arg Ser Trp Arg Asn Tyr Gly Ser Ser Phe Trp Tyr Phe Asp Val 100 105 110 tgg ggc gca ggg acc acg gtc acc gtc tcc tca 369 Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 263 <211> 123 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 263 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Pro Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ser Trp Arg Asn Tyr Gly Ser Ser Phe Trp Tyr Phe Asp Val 100 105 110 Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 264 <211> 336 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(336) <223> SC16.115 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(336) <400> 264 gat gtt gtg atg acc cag act cca ctc act ttg tcg gtt acc att gga 48 Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 1 5 10 15 caa cca gcc tcc atc tct tgc aag tca agt cag agc ctc tta gat agt 96 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 gat gga acg aca tat ttg aat tgg ttg tta cag agg cca ggc cag tct 144 Asp Gly Thr Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 cca aag cgc cta atc tat ctg gtg tct aaa ctg gac tct gga gtc cct 192 Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 gac agg ttc act ggc agt gga tca ggg aca gat ttc aca ctg aaa atc 240 Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 agc aga gtg gag gct gag gat ttg gga gtt tat tat tgc tgg caa ggt 288 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 aca cat ttt ccg ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 336 Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 265 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 265 Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Thr Leu Ser Val Thr Ile Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 20 25 30 Asp Gly Thr Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 85 90 95 Thr His Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 266 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.115 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 266 gac gtg aag ctg gtg gag tct ggg gga ggc tta gtg aag cct gga ggg 48 Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 tcc ctg aaa ctc tcc tgt gca gcc tct gga ttc act ttc agt agc tat 96 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 acc atg tct tgg gtt cgc cag act ccg gag aag agg ctg gag tgg gtc 144 Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 gca acc att agt agt ggt ggt agt tac ccc tac tat cca gac agt gtg 192 Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Pro Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 aag ggc cga ttc acc atc tcc aga gac aat gcc aag aac acc ctg tac 240 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 ctg caa atg agc agt ctg aag tct gag gac aca gcc atg tat tac tgt 288 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 aca aga gat gtc tat gat ggt tac tcc tac tgg ggc caa ggc acc act 336 Thr Arg Asp Val Tyr Asp Gly Tyr Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 ctc aca gtc tcc tca 351 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 267 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 267 Asp Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Pro Tyr Tyr Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Asp Val Tyr Asp Gly Tyr Ser Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 268 <211> 333 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(333) <223> SC16.116 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(333) <400> 268 gac att gtg atg aca cag tct cca tcc tcc ctg act gtg aca gca gga 48 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly 1 5 10 15 gag aag gtc act atg agc tgc acg tcc agt cag agt ctg tta acc agt 96 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Thr Ser Ser Gln Ser Leu Leu Thr Ser 20 25 30 gga aat caa aag aac tac ttg acc tgg tac cag cag aaa cca ggg cag 144 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 cct cct aaa ctg ttg atc tac tgg gca tcc act agg gaa tct ggg gtc 192 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 cct gat cgc ttc aca ggc agt gga tct gga aca gat ttc act ctc acc 240 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 atc agc agt ttg cag gct gaa gac ctg gca gtt tat tac tgt cag aat 288 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 gat tat agt ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 333 Asp Tyr Ser Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 269 <211> 111 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 269 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Thr Ser Ser Gln Ser Leu Leu Thr Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 270 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.116 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 270 cag gtg cag ctg aag cag tca gga cct ggc cga gtg cag ccc tca cag 48 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Arg Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 agc ctg tcc atc acc tgc aca gtc tct ggt ttt tca tta act agc aat 96 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn 20 25 30 ggt gta cac tgg gtt cgc cag tct cca gga aag ggt ctg gag tgg ctg 144 Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 gga gtg cta tgg agt ggt gga agc aca gac tat aat gca gct ttc ata 192 Gly Val Leu Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 50 55 60 tcc aga ctg agc atc agc aag gac aat tac aag agc caa gtt ttc ttt 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Tyr Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 aaa atg aac agt ctg caa gct aat gac aca gcc ata tat tac tgt gcc 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 aga aat aat aat agg tac gga gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc 336 Arg Asn Asn Asn Arg Tyr Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 tca gtc acc gtc tcc tca 354 Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 271 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 271 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Arg Val Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Asn 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Leu Trp Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Tyr Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asn Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asn Asn Asn Arg Tyr Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 272 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.117 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 272 gac atc cag atg aac cag tct cca tcc agt ctg tct gca tcc ctt gga 48 Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aca att acc atc act tgc cat gtc agt cag aac att aat gtt tgg 96 Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Val Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp 20 25 30 tta agc tgg tac cag cag aaa cca gga aat att cct aaa cta ttg atc 144 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 caa aag gct tcc aac ttg cac aca ggc gtc ccc tca agg ttt agt ggc 192 Gln Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct gga aca ggt ttc aca tta acc atc agc agc ctg cag cct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 gaa gac att gcc act tac tac tgt caa cag ggt caa agt tat cca ttc 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 273 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 273 Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Val Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gln Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 274 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.117 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 274 cag gtg cag ctg aag gag tca gga cct ggc ctg gtg gcg ccc tca cag 48 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 agc ctg tcc atc act tgc act gtc tct ggg ttt tca tta acc aac tat 96 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 ggt gta cac tgg gtt cgc cag cct cca gga aag ggt ctg gag tgg ctg 144 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 gga gta ata tgg gct ggt gga atc aca aat tat aat tcg gct ctc atg 192 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 tcc aga ctg agc atc agc gaa gac aac tcc aag agc caa gtt ttc tta 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Glu Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 aaa atg aac agt ctg caa act gat gac aca gcc atg tac tac tgt gcc 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 aga aat tta ggt ccc tat gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc tca 336 Arg Asn Leu Gly Pro Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 gtc acc gtc tcc tca 351 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 275 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 275 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Glu Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asn Leu Gly Pro Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 276 <211> 333 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(333) <223> SC16.118 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(333) <400> 276 gac att gtg ctg acc caa tct cca gct tct ttg gct gtg tct cta ggg 48 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 cag agg gcc acc atc tcc tgc aag gcc agc caa agt gtt gat tat gat 96 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 20 25 30 ggt gat agt tat ttg acc tgg tac caa cag aaa cca gga cag cca ccc 144 Gly Asp Ser Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 aaa ctc ctc atc tat gct gca tcc aat cta gaa tct ggg atc cca gcc 192 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 agg ttt agt ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc acc ctc aac atc cat 240 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 cct gtg gag gag gag gac gct gca acc tat tac tgt cag caa agt aat 288 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 gag gat ccg tac acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 333 Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 277 <211> 111 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 277 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp 20 25 30 Gly Asp Ser Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Asn 85 90 95 Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 278 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.118 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 278 gag gtc cag ctg cag cag tct gga cct gac ctg gtg aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ata tcc tgc aag gct tct ggt tac tca ttc act ggc tac 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 tac atg cac tgg gtg aag cag agc cat gga aag agc ctt gag tgg att 144 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga cgt gtt aat cct aac aat ggt ggt act agc tac aac cag aag ttc 192 Gly Arg Val Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc ata tta act gca gac aag tca tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Ile Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctc cgc agc ctg aca tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ggg agt tat gat tac gcc gag ggc tgg ggc caa ggg act ctg 336 Ala Arg Gly Ser Tyr Asp Tyr Ala Glu Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 gtc act gtc tct gca 351 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 279 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 279 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Val Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Ile Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ser Tyr Asp Tyr Ala Glu Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 280 <211> 339 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> SC16.120 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(339) <400> 280 gac att gtg atg tca cag tct cca tcc tcc cta gct gtg tca gtt gga 48 Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly 1 5 10 15 gag aag gtt act atg agc tgc aag tcc agt cag agc ctt tta tat agt 96 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 agc act caa aag aac tac ttg gcc tgg tac cag cag aaa cca ggg cag 144 Ser Thr Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 tct cct aaa ctg ctg att tac tgg gca tcc act agg gaa tct ggg gtc 192 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 cct gat cgc ttc aca ggc agt gga tct ggg aca gat ttc act ctc acc 240 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 atc agc agt gtg aag gct gaa gac ctg gca gtt tat tac tgt cag caa 288 Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 tat tat agc tat ccg tac acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata 336 Tyr Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 aaa 339 Lys <210> 281 <211> 113 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 281 Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Thr Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 282 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.120 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 282 gag atc cag ctg cag cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct ggg gct 48 Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag gta tcc tgc aag gct tct ggt tat gca ttc act agc tac 96 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 aac atg tac tgg gtg atg cag agc cat gga aag agc ctt gag tgg att 144 Asn Met Tyr Trp Val Met Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tat gtt gat cct tac aat ggt ggt act agc tac aac cag aag ttc 192 Gly Tyr Val Asp Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ttg act gtt gac aag tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cat ctc aac agc ctg aca tct gag gac tct gca gtc tat tac tgt 288 Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga gaa aac tat agg tac ttt gac tac tgg ggc caa ggc acc act 336 Ala Arg Glu Asn Tyr Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 ctc aca gtc tcc tca 351 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 283 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 283 Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asn Met Tyr Trp Val Met Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Val Asp Pro Tyr Asn Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asn Tyr Arg Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 284 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.121 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 284 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cca ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc acc ata acc tgc agt gcc agc tca agt gta agt tac atg 96 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 cac tgg ttc cag cag aag cca ggc act tct ccc aaa ctc tgg att tat 144 His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 35 40 45 agc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct gct cgc ttc agt ggc agt 192 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 gga tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc cga atg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gcc act tat tac tgc cag caa agg agt agt tac cca ccc acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Pro Thr 85 90 95 ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aar 318 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 285 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 285 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Leu Trp Ile Tyr 35 40 45 Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Ser Tyr Pro Pro Thr 85 90 95 Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 286 <211> 372 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(372) <223> SC16.121 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(372) <400> 286 gag gtg cag ctt gtt gag tct ggt gga gga ttg gtg cag cct aaa ggg 48 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 tca ttg aaa ctc tca tgt gca gcc tct gga ttc acc ttc aat acc tac 96 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 gcc atg aac tgg gtc cgc cag gct cca gga aag ggt ttg gaa tgg gtt 144 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 gct cgc ata aga att aaa agt aat aat tat gca aca tat tat gcc gat 192 Ala Arg Ile Arg Ile Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 tca gta aaa gac agg ttc acc atc tcc aga gat gat tca caa aac atg 240 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Asn Met 65 70 75 80 ctc tat ctg caa atg aac aac ttg aaa act gag gac aca gcc gtg tat 288 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 tac tgt gtg aga caa ggc tat agt tac gac tgg gga ccc tgg ttt gct 336 Tyr Cys Val Arg Gln Gly Tyr Ser Tyr Asp Trp Gly Pro Trp Phe Ala 100 105 110 tac tgg ggc caa ggg act ctg gtc act gtc tct gca 372 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 287 <211> 124 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 287 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ile Lys Ser Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Asn Met 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg Gln Gly Tyr Ser Tyr Asp Trp Gly Pro Trp Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 288 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.122 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 288 gac att gtg atg acc cag tct caa aaa ttc atg tcc aca tca gta gga 48 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 gac agg gtc agc gtc acc tgc aag gcc agt cag aat gtg ggt act aat 96 Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 20 25 30 gta gcc tgg tat caa cag aaa cca ggg caa tct cct aaa gta ctg att 144 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 tac tcg gca tcc tac cgg tac agt gga gtc cct gat cgc ttc aca ggc 192 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 agt gga tct ggg aca gat ttc act ctc acc atc agc aat gtg cag tct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 gaa gac ttg gca gag ttt ttc tgt cag caa tat aac agc tat cct ctg 288 Glu Asp Leu Ala Glu Phe Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 289 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 289 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Val Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Glu Phe Phe Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 290 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus 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ggt caa gga acc 336 Ala Arg Ala Gly Thr Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 tca gtc acc gtc tcc tca 354 Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 291 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 291 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Phe Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Thr Ile Ser Asp Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Phe Pro Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Gln Asn Asn Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ala Gly Thr Leu Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Ser Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 292 <211> 324 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(324) <223> SC16.123 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(324) <400> 292 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cta ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gaa cgg gtc acc atg acc tgc act gcc agc tca agt gta agt tcc agt 96 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 tac ttg cac tgg tac cag cag aag cca gga tcc tcc ccc aaa ctc tgg 144 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 att tat agc aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cca gct cgc ttc agt 192 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 ggc agt ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc agc atg gag 240 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 act gaa gat gct gcc act tat tac tgc cac cag tat cat cgt tcc ccc 288 Thr Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro 85 90 95 ttc acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 324 Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 293 <211> 108 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 293 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 Thr Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 294 <211> 366 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(366) <223> SC16.123 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(366) <400> 294 cag gtt gct ctg aaa gag tct ggc cct ggg ata ttg cag ccc tcc cag 48 Gln Val Ala Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 acc ctc agt ctg act tgt tct ttc tct ggg ttt tca ctg agc act tct 96 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 ggt atg ggt gta ggc tgg att cgt cag cca tca ggg aag ggt ctg gag 144 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 tgg ctg gca cac att tgg tgg gat gat gtc aag cgc tat aac cca gcc 192 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 ctg aag agc cga ctg act atc tcc aag gat acc tcc agc agc cag gta 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 ttc ctc aag atc gcc agt gtg gac act gca gat act gcc aca tac tac 288 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gct cga atg gag gac tac ggt agt agc tcc tac ttt gac ttc tgg 336 Cys Ala Arg Met Glu Asp Tyr Gly Ser Ser Ser Tyr Phe Asp Phe Trp 100 105 110 ggc cac ggc acc act ctc aca gtc tcc tca 366 Gly His Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 295 <211> 122 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 295 Gln Val Ala Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Ile Leu Gln Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Asn Pro Ala 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Ser Ser Gln Val 65 70 75 80 Phe Leu Lys Ile Ala Ser Val Asp Thr Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Met Glu Asp Tyr Gly Ser Ser Ser Tyr Phe Asp Phe Trp 100 105 110 Gly His Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 296 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.124 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 296 gac att cag atg acc cag tct cct gcc tcc cag tct gca tct ctg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gaa agt gtc acc atc aca tgc ctg gca agt cag acc att ggt aca tgg 96 Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 tta gca tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa tct cct cag ctc ctg att 144 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 tct gct gca acc agc ttg gca gat ggg gtc cca tca agg ttc agt ggt 192 Ser Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggc aca aaa ttt tct ttc aag atc agc agc cta cag gct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala 65 70 75 80 gaa gat ttt gta agt tat tac tgt caa caa ctt tac agt act ccg tgg 288 Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Trp 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 297 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 297 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Ser Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 298 <211> 369 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(369) <223> SC16.124 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(369) <400> 298 gag gtc cag ctg cag cag tct gga cct gag ctg gta aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag atg tcc tgc aag gct tct gga tac aca ttc act agc tat 96 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 gtt atg cac tgg gtg aag cag aag cct ggg cag ggc ctt gag tgg att 144 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tat att aat cct tac aat gat ggt act aag tac aat gag aag ttc 192 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aaa ggc aag gcc aca ctg act tca gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctc agc agc ctg acc tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ggg gct ctc tac tat ggt aac tac ctc ggg tac ttc gat gtc 336 Ala Arg Gly Ala Leu Tyr Tyr Gly Asn Tyr Leu Gly Tyr Phe Asp Val 100 105 110 tgg ggc gca ggg acc acg gtc acc gtc tcc tca 369 Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 299 <211> 123 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 299 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Ala Leu Tyr Tyr Gly Asn Tyr Leu Gly Tyr Phe Asp Val 100 105 110 Trp Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 300 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.125 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 300 gac atc cag atg aac cag tct cca tcc agt ctg tct gca tcc ctt gga 48 Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aca att acc atc act tgc cat gcc agt cag aac att aat gtt tgg 96 Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp 20 25 30 tta agc tgg tac cag cag aaa cca gga aat att cct aaa cta ttg atc 144 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tat aag gct tcc atc tta cac aca ggc gtc cca tca agg ttt agt ggc 192 Tyr Lys Ala Ser Ile Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct gga aca ggt ttc aca tta acc atc agc agc ctg cag cct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 gaa gac att gcc act tac tcc tgt caa cag ggt caa agt tat ccg tac 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Ser Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 301 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 301 Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Ile Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Ser Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 302 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.125 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 302 gat gtg cag ctt cag gag tca gga cct gac ctg gtg aaa cct tct cag 48 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 tca ctt tca ctc acc tgc act gtc act ggc tac tcc atc acc agt ggt 96 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 tat agc tgg cac tgg atc cgg cag ttt cca gga aac aaa ctg gaa tgg 144 Tyr Ser Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 atg ggc tac ata cac tac agt ggt agc act aac tac aac cca tct ctc 192 Met Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 aaa agt cga atc tct atc act cga gac aca tcc aag aac cag ttc ttc 240 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 ctg cag ttc aaa tct gtg act act gaa gac tca gcc aca tat tac tgt 288 Leu Gln Phe Lys Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 gcc cta gag ggg aat tac gac ggg ttt gct tac tgg ggc caa ggg act 336 Ala Leu Glu Gly Asn Tyr Asp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 ctg gtc act gtc tct tcn 354 Leu Val Thr Val Ser Xaa 115 <210> 303 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (118)..(118) <223> The 'Xaa' at location 118 stands for Ser. <400> 303 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Ser Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp 35 40 45 Met Gly Tyr Ile His Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe 65 70 75 80 Leu Gln Phe Lys Ser Val Thr Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Leu Glu Gly Asn Tyr Asp Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Xaa 115 <210> 304 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.126 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 304 gac atc cag atg aac cag tct cca tcc agt ctg tct gca tcc ctt gga 48 Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aca att acc atc act tgc cat gcc agt cag aac ata aat gtt tgg 96 Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp 20 25 30 tta agc tgg tac cag cag aaa cca gga aat att cct aaa cta ttg atc 144 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tat aag gct tcc aac ttg cac aca ggc gtc cca tca agg ttt agt ggc 192 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct gga aca ggt ttc aca tta acc atc agc agc ctg cag cct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 gaa gac att gcc act tac tac tgt caa cag ggt caa agt tat cca ttc 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 305 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 305 Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu 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Cys Ala 85 90 95 aga gac tgg gag ggc tgg ttt gct tac tgg ggc caa ggg act ctg gtc 336 Arg Asp Trp Glu Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 act gtc tct gca 348 Thr Val Ser Ala 115 <210> 307 <211> 116 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 307 Gln Val Gln Met Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Trp Glu Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ala 115 <210> 308 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.129 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 308 gac att cag atg acc cag tct cct gcc tcc cag tct gca tct ctg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gaa agt gtc acc atc aca tgc ctg gca agt cag acc att ggt aca tgg 96 Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 tta gca tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa tct cct cag ctc ctg att 144 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 tat gct gca acc agc ttg gca gat ggg gtc cca tca agg ttc agt ggt 192 Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggc aca aaa ttt tct ttc aag atc agc agc cta cag gct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala 65 70 75 80 gaa gat ttt gta agt tat tac tgt caa caa ctt tac agt act ccg tac 288 Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Tyr 85 90 95 acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 309 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 309 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 310 <211> 348 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(348) <223> SC16.129 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(348) <400> 310 cag gtg cag cta aag gag tca gga cct ggc ctg gtg gcg ccc tca cag 48 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 agc ctg tcc atc aca tgc act gtc tca ggg ttc tca tta acc gac tat 96 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 ggt gta agc tgg att cgc cag cct cca gga aag ggt ctg gag tgg ctg 144 Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 gga gta ata tgg ggt ggt gga agc aca tac tat aat tca gct ctc aaa 192 Gly Val Ile Trp Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 tcc aga ctg agc atc agc aag gac aac tcc aag agc caa gtt ttc tta 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 gaa ctg aac agt ctg caa act gat gac aca gcc att tac tac tgt gcc 288 Glu Leu Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 aaa cat tat ggt cac tac gct gct tac tgg ggc caa ggg act ctg gtc 336 Lys His Tyr Gly His Tyr Ala Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 act gtc tct gca 348 Thr Val Ser Ala 115 <210> 311 <211> 116 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 311 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Glu Leu Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Lys His Tyr Gly His Tyr Ala Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ala 115 <210> 312 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.130 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 312 gac atc cag ttg act cag tct cca gcc tcc cta tct gca tct gtg gga 48 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 gaa act gtc acc atc aca tgt cga gca agt ggg agt att cac aat tat 96 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Ser Ile His Asn Tyr 20 25 30 tta gca tgg tat cag cag aaa cag gga aag tct cct cag ctc ctg gtc 144 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 35 40 45 tat aat gca aaa acc tta gta gat ggt gtg cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tca gga aca caa tat tct ctc aag atc aac agc ctg cag cct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 gaa gat ttt ggg tat tat tac tgt caa cat ttt tgg act act ccg tgg 288 Glu Asp Phe Gly Tyr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Thr Thr Pro Trp 85 90 95 aca ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 313 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 313 Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Ser Ile His Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val 35 40 45 Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Tyr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Thr Thr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 314 <211> 360 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(360) <223> SC16.130 VH 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Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aca att acc atc act tgc cat gtc agt cag aac att aat gtt tgg 96 Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Val Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp 20 25 30 tta agc tgg tac cag cag aaa cca gga aat att cct aaa cta ttg atc 144 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 caa aag gct tcc aac ttg cac aca ggc gtc ccc tca agg ttt agt ggc 192 Gln Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct gga aca ggt ttc aca tta acc atc agc agc ctg cag cct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 gaa gac att gcc act tac tac tgt caa cag ggt caa agt tat cca ttc 288 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 317 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 317 Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Val Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Gln Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 318 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.131 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 318 cag gtg cag ctg aag gag tca gga cct ggc ctg gtg gcg ccc tca cag 48 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 agc ctg tcc atc act tgc act gtc tct ggg ttt tca tta acc aac tat 96 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 ggt gta cac tgg gtt cgc cag cct cca gga aag ggt ctg gag tgg ctg 144 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 gga gta ata tgg gct ggt gga atc aca aat tat aat tcg gct ctc atg 192 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 tcc aga ctg agc atc agc gaa gac aac tcc aag agc caa gtt ttc tta 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Glu Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 aaa atg aac agt ctg caa act gat gac aca gcc atg tac tac tgt gcc 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 aga aat tta ggt ccc tat gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc tca 336 Arg Asn Leu Gly Pro Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 gtc acc gtc tcc tca 351 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 319 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 319 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ile Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Glu Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 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Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala 65 70 75 80 gaa gat ttt gta agt tat tac tgt caa caa ctt tac agt act ccg tgg 288 Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Trp 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gag atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 321 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 321 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Thr Ser Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 322 <211> 348 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(348) <223> SC16.132 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(348) <400> 322 cag gtg cag ctg aag gag tca gga cct ggc ctg gtg gcg ccc tca cag 48 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 agc ctg tcc atc aca tgc act gtc tca ggg ttc tca tta acc gac tat 96 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 ggt gta agc tgg att cgc cag cct cca gga aag ggt ctg gag tgg ctg 144 Gly Val Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 gga gta gta tgg ggt ggt gga agc aca tac tat aat tcc gct ctc aaa 192 Gly Val Val Trp Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Ser Ala Leu Lys 50 55 60 tcc aga ctg agc atc acc aag gac aac tcc aag agc caa gtt ttc tta 240 Ser Arg Leu Ser Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 aaa atg aac agt ctg caa act gat gac aca gcc atg tac tac tgt gcc 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 aaa cag agg ggt cag tac ggg gct tac tgg ggc caa ggg act ctg gtc 336 Lys Gln Arg Gly Gln Tyr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 act gtc tct gca 348 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atc agc aag gac aac tcc aag agc caa gtt ttc ttt 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 aag atg aac agt ctg caa gct gat gac aca gcc atg tac tac tgt gcc 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 cga aag aaa gga gga tgg ttt ccc tgg ttt gct tac tgg ggc caa ggg 336 Arg Lys Lys Gly Gly Trp Phe Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 act ctg gtc act gtc tct gca 357 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 327 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 327 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Ala Phe Ile 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Ala Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Lys Gly Gly 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aag cct ggg gct 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ata tcc tgc aag gct tct ggt tac tca ttc act ggc tac 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 tac atg cac tgg gtg aag cag agc cat gga aag agg ctt gag tgg att 144 Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga cgt gtt aat cct aac aat ggt ggt act aac tac aac cag aaa ttc 192 Gly Arg Val Asn Pro Asn Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc ata tta act gta gac aag tca tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Ile Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctc cgc agc ctg aca tct gag gac tct gcg gtc tat tac tgt 288 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ggg agt tat gat aac gcc gag ggc tgg ggc caa ggg act ctg 336 Ala Arg Gly Ser Tyr Asp Asn Ala Glu Gly Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 gtc act gtc tct gca 351 Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 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<211> 122 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 339 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Arg Ser Gly Tyr Glu Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 340 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.137 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 340 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cta ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gag gag atc acc cta acc tgc agt gcc agc tcg agt gta agt tac atg 96 Glu Glu Ile Thr Leu Thr 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Lys Thr Leu Ile 35 40 45 tat cgt gca aac aga ttg gta gat ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggg caa gat tat tct ctc acc atc agc agc ctg gag tat 240 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 gaa gat atg gga att tat tat tgt cta cag tat gat gag ttt cca ttc 288 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 85 90 95 acg ttc ggc tcg ggg aca aag ttg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 357 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 357 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 358 <211> 345 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(345) <223> SC16.141 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(345) <400> 358 cag gtg caa ctg aag cag tca gga cct ggc ctg gtg gcg ccc tca cag 48 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 agc ctg ttc atc aca tgc acc gtc tca ggg ttc tca tta acc agc tat 96 Ser Leu Phe Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 gaa ata aac tgg gtt cgc cag cct cca gga aag ggt ctg gag tgg ctg 144 Glu Ile Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 gga gtg ata tgg act ggt gga agc aca aat tat aat tca gct ctc ata 192 Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Ile 50 55 60 tcc aga ctg agc atc agc aaa gac aac tcc aag agc cta gtt ttc tta 240 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Leu Val Phe Leu 65 70 75 80 aaa atg aac agt ctg caa act gat gac aca gcc ata tat tac tgt gta 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 aga ggt gtt tat gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc tca gtc acc 336 Arg Gly Val Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr 100 105 110 gtc tcc tca 345 Val Ser Ser 115 <210> 359 <211> 115 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 359 Gln Val Gln Leu Lys Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Phe Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Tyr 20 25 30 Glu Ile Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Thr Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Ile 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Leu Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Val 85 90 95 Arg Gly Val Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 360 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.142 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 360 gac atc aag atg acc cag tct cca tct tcc atg tat gca tct cta gga 48 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gag aga gtc act atc act tgc aag gcg agt cag gac att aat aat tat 96 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 tta agc tgg ttc cag cag aaa cca ggg aaa tct cct aag acc ctg atc 144 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 tat cgt gca aac aga ttg gta gat ggg gtc cca tca agg ttc agt ggc 192 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggg caa gat tat tct ctc acc atc agc agc ctg gag tat 240 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 gaa gat atg gga att tat tat tgt cta cag tat gat gag ttt ccg tac 288 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr 85 90 95 acg ttc gga ggg ggg acc aag ctg gaa ata aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 361 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 361 Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Met Tyr Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Ser Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Lys Thr Leu Ile 35 40 45 Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Gln Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Tyr 65 70 75 80 Glu Asp Met Gly Ile Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 362 <211> 345 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(345) <223> SC16.142 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(345) <400> 362 gag gtc cag ctt cag cag tca gga cct gag ctg gtg aaa cct ggg gcc 48 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag ata tcc tgc aag gct tct gga tac aca ttc act gac tac 96 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 aac atg cac tgg gtg aag cag agc cat gga aag agc ctt gag tgg att 144 Asn Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga ttc ttt tat cct tac aac ggt aat act gtc tac agc cag aag ttc 192 Gly Phe Phe Tyr Pro Tyr Asn Gly Asn Thr Val Tyr Ser Gln Lys Phe 50 55 60 aag agc aag gcc aca ttg act gta gac aat tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Asn Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctc cgc agc ctg aca tct gag gac tct gca gtc tat tac tgt 288 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gca aga ctt aac tgg gag ggc tac tgg ggc caa ggc acc acc ctc acv 336 Ala Arg Leu Asn Trp Glu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Xaa 100 105 110 gtn tcn tcn 345 Val Xaa Xaa 115 <210> 363 <211> 115 <212> PRT <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (112)..(112) <223> The 'Xaa' at location 112 stands for Thr. <220> <221> misc_feature <222> (114)..(114) <223> The 'Xaa' at location 114 stands for Ser. <220> <221> misc_feature <222> (115)..(115) <223> The 'Xaa' at location 115 stands for Ser. <400> 363 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Phe Phe Tyr Pro Tyr Asn Gly Asn Thr Val Tyr Ser Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Ser Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Asn Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Asn Trp Glu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Leu Xaa 100 105 110 Val Xaa Xaa 115 <210> 364 <211> 336 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(336) <223> SC16.143 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(336) <400> 364 gat gtt ttg atg acc caa act cca ctc tcc ctg cct gtc agt ctt gga 48 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 gat caa gcc tcc atc tct tgc aga tct agt cag agc att gta cat agt 96 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 20 25 30 aat gga aac acc tat tta gaa tgg tac ctg cag aaa cca ggc cag tct 144 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 cca aag ctc ctg atc tac aaa gtt tcc aac cga ttt tct ggg gtc cca 192 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 gac agg ttc agt ggc agt gga tca ggg aca gat ttc aca ctc aag atc 240 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 agc aga gtg gag gct gag gat ctg gga gtt tat tac tgc ttt caa ggt 288 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 tca cat gtt ccg ctc acg ttc ggt gct ggg acc aag ctg gag ctg aaa 336 Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 365 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 365 Asp Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser 20 25 30 Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly 85 90 95 Ser His Val Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 110 <210> 366 <211> 357 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(357) <223> SC16.143 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(357) <400> 366 cag gtc cag ctg cag cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct ggg gct 48 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg agg ata tcc tgc aag gct tct ggc tac acc ttc aca agc tac 96 Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 tat ata cac tgg gtg aag cag agg cct gga cag gga ctt gag tgg att 144 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 gga tgg att tat cct gga aat ggt aat act aag tac aat gag aag ttc 192 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 aag ggc aag gcc aca ctg act gca gac aaa tcc tcc agc aca gcc tac 240 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg cag atc agc agc ctg acc tct gag gac tct gcg gtc tat ttc tgt 288 Met Gln Ile Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aga gag aga tgg tta cta cta tgg ttt gct tac tgg ggc caa ggg 336 Ala Arg Glu Arg Trp Leu Leu Leu Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 act ctg gtc act gtc tct gca 357 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 367 <211> 119 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 367 Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Ile Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Arg Trp Leu Leu Leu Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 368 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.144 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 368 agt att gtg atg acc cag act ccc aaa ttc ctg ctt gta tca gca gga 48 Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 gac agg gtt acc ata acc tgc aag gcc agt cag agt gtg agt aat gat 96 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 gta ggt tgg tac caa cag aag cca ggg cag tct cct aaa ctg ctg ata 144 Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tac tat gca tcc aat cgc tac aat gga gtc cct gat cgc ttc act ggc 192 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Asn Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 agt gga tat ggg acg gat ttc act ttc acc atc agc act gtg cag gct 240 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala 65 70 75 80 gaa gac ctg gca gtt tat ttc tgt cag cag gat tat agc tct ccg tgg 288 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag ctg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 369 <211> 107 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 369 Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 Val Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Asn Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Thr Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 370 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.144 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 370 cag atc cag ttg gtg cag tct gga cct gag ctg aag aag cct gga gag 48 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 aca gtc aag atc tcc tgc aag gct tct ggg tat acc ttc aca aac tat 96 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 gga atg aac tgg gtg aag cag gct cca gga aag ggt tta aag tgg gtg 144 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Val 35 40 45 ggc tgg ata aac acc tac act gga gag cca aca tat gct gat gac ttc 192 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 aag gga cgg ttt gcc ttc tct ttg gaa acc tct gcc agc act gcc tat 240 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 ttg cag atc gac aac ctc aaa aat gag gac acg gct aca tat ttc tgt 288 Leu Gln Ile Asp Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aga gtg ggg gat tac gtc ggc ttt gac tac tgg ggc caa ggc acc 336 Ala Arg Val Gly Asp Tyr Val Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 act ctc aca gtc tcc tca 354 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 371 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 371 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Val 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asp Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Ala Arg Val Gly Asp Tyr Val Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 372 <211> 321 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> SC16.147 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 372 gat atc cag atg aca cag act gca tcc tcc ctg tct gcc tct ctg gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Ala Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 gac aga gtc acc atc agt tgc agg gca agt cag gac att aac aat tat 96 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr 20 25 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Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ile Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asp Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 374 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.147 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 374 cag atc cag ttg gtg cag tct gga cct gag ctg acg aag cct gga gag 48 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Thr Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 aca gtc aag atc tcc tgc aag gcc tct gga tat acc ttc aca gac tat 96 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 tca ttg cac tgg gtg aag cag gct cta gga aag ggt tta aag tgg atg 144 Ser Leu His Trp Val Lys Gln Ala Leu Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 ggc tgg ata aac act gag act ggt gag cca gca tat gca gat gac ttc 192 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Ala Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 aag gga cgg ttt gcc ttc tct ttg gaa acc tct gcc agc act gcc tat 240 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 ttg cag atc aac gac ctc aaa aat gag gac acg act aca tat ttc tgt 288 Leu Gln Ile Asn Asp Leu Lys Asn Glu Asp Thr Thr Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 ggt att tac gac ggg tat gct atg gac tac tgg ggt caa gga acc tca 336 Gly Ile Tyr Asp Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 gtc acc gtc tcc tca 351 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 375 <211> 117 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 375 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Thr Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr 20 25 30 Ser Leu His Trp Val Lys Gln Ala Leu Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Ala Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Ile Asn Asp Leu Lys Asn Glu Asp Thr Thr Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 Gly Ile Tyr Asp Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 376 <211> 318 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> SC16.148 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 376 caa att gtt ctc acc cag tct cca gca atc atg tct gca tct cca ggg 48 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag aag gtc acc atg acc tgc agt gcc agc tca agt gta agt tac atg 96 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 tac tgg tac cag cag aag cca gga tcc tcc ccc aga ctc ctg att tat 144 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 gac aca tcc aac ctg gct tct gga gtc cct gtt cgc ttc agt ggc agt 192 Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 ggg tct ggg acc tct tac tct ctc aca atc agc cga atg gag gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat act gcc act tat tat tgc cag gag tgg agt aat aat ccg ctc acg 288 Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Trp Ser Asn Asn Pro Leu Thr 85 90 95 ttc ggt gat ggg acc aag ctg gag ctg aaa 318 Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 377 <211> 106 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 377 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 Tyr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Arg Leu Leu Ile Tyr 35 40 45 Asp Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Trp Ser Asn Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Asp Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 378 <211> 354 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> SC16.148 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 378 cag atc cag ttg gtg cag tct gga cct gag ctg aag aag cct gga gag 48 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 aca gtc aag atc tcc tgc aag gct tct ggg tat acc ctc aca aac tat 96 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Asn Tyr 20 25 30 gga atg aac tgg gtg aag cag gct cca gga aag ggt tta aag tgg atg 144 Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Lys Trp Met 35 40 45 ggc tgg ata aac acc tac act gga gag cca aca tat gct gat gac ttc 192 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 aag gga cgg ttt gcc ttc tct ttg gaa acc tct gcc agg att gtc tat 240 Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Arg Ile Val Tyr 65 70 75 80 ttg cag atc aac aac ctc aaa aat gag gac acg gct aca tat ttc tgt 288 Leu Gln Ile Asn Asn Leu Lys Asn Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys 85 90 95 gca aaa tat gag gcc cac gag ggg ttt gtt tat tgg ggc caa ggg act 336 Ala Lys Tyr Glu Ala His Glu Gly Phe Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 ctg gtc act gtc tct gca 354 Leu Val Thr Val Ser Ala 115 <210> 379 <211> 118 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 379 Gln Ile Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Glu 1 5 10 15 Thr Val 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act gat gac aca gcc atg tac tac tgt gcc 288 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 aga gac tgg gag ggc tgg ttt gct tac tgg ggc caa ggg act ctg gtc 336 Arg Asp Trp Glu Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 act gtc tct gca 348 Thr Val Ser Ala 115 <210> 383 <211> 116 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 383 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Ala Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Ser Phe 20 25 30 Gly Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Ser Thr Asn Tyr Tyr Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Leu Ser Ile Ser Ile Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu 65 70 75 80 Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Trp Glu Gly Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ala 115 <210> 384 <211> 339 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(339) <223> 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Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 aaa 339 Lys <210> 385 <211> 113 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 385 Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Met Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Thr Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Lys Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Tyr Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 386 <211> 351 <212> DNA <213> Mus musculus <220> <221> misc_feature <222> (1)..(351) <223> SC16.150 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 386 gag atc cag ctg cag cag tct gga cct gag ctg gtg aag cct ggg gct 48 Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag gta tcc tgc aag gct tct ggt tat gca ttc act agc tac 96 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(1)..(351) <223> HSC16.15 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(351) <400> 394 cag gtg cag ctg gtg cag tct ggg gct gag gtg aag aag cct ggg gcc 48 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag gtt tcc tgc aag gca tct gga tac acc ttc acc agg tac 96 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 tgg ata cac tgg ata cga cag gcc cct gga caa ggg ctt gag tgg atg 144 Trp Ile His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 gga tac atc aac cct aca act gtt tat act gag ttc aat cag aac ttc 192 Gly Tyr Ile Asn Pro Thr Thr Val Tyr Thr Glu Phe Asn Gln Asn Phe 50 55 60 aag gac aga gtc acc atg acc agg gac acg tcc acg agc aca gtc tac 240 Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 atg gag ctg agc agc ctg aga tct gag gac acg gcc gtg tat tac tgt 288 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gcg aga ggc ggt agt aac ttc ttt gac tac tgg ggc caa ggc acc act 336 Ala Arg Gly Gly Ser Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 gtc aca gtc tcc tca 351 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 395 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 395 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Trp Ile His Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Thr Thr Val Tyr Thr Glu Phe Asn Gln Asn Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ser Asn Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 396 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized antibody sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(318) <223> HSC16.25 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(318) <400> 396 gaa att gtg ctg act cag tct cca gac ttt cag tct gtg act cca aag 48 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys 1 5 10 15 gag aaa gtc acc atc acc tgc agt gcc agt agc agt gtg agc tac atg 96 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 cac tgg tac cag cag aaa cca gat cag tct cca aag ctc ctc atc aag 144 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Lys 35 40 45 gat agt tcc aaa ctc gcc tca ggg gtc ccc tcg agg ttc agt ggc agt 192 Asp Ser Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 gga tct ggg aca gat ttc acc ctc acc atc aat agc ctg gaa gct gaa 240 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu 65 70 75 80 gat gct gca acg tat tac tgt cag cag tgg agt agt aac ccg ctc acg 288 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 ttc ggt cag ggg acc aag ctg gag atc aaa 318 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 397 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 397 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Lys 35 40 45 Asp Ser Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu 65 70 75 80 Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 398 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized antibody sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(372) <223> HSC16.25 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(372) <400> 398 cag atc acc ttg aag gag tct ggt cct acg ctg gtg aaa ccc aca cag 48 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 acc ctc acg ctg acc tgc acc ttc tct ggg ttc tca ctc agc act agt 96 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 gga atg ggt gtg ggc tgg atc cgt cag ccc cca gga aag gcc ctg gag 144 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 tgg ctt aca gac att tgg tgg gat gat aat aag tac tac aac cca tct 192 Trp Leu Thr Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 ctg aag agc agg ctc acc atc acc aag gac acc tcc aaa aac cag gtg 240 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 gtc ctt aca atg acc aac atg gac cct gtg gac aca gcc aca tat tac 288 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 tgt gca cga aga gtt aac tat tat tac gac ccg tac tat gct atg gac 336 Cys Ala Arg Arg Val Asn Tyr Tyr Tyr Asp Pro Tyr Tyr Ala Met Asp 100 105 110 tac tgg ggt caa gga acc cta gtc acc gtc tcc tca 372 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 399 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 399 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu 35 40 45 Trp Leu Thr Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Arg Val Asn Tyr Tyr Tyr Asp Pro Tyr Tyr Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 400 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized antibody sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> HSC16.34 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 400 gac atc cag atg acc cag tct cca tcc tcc ctg tct gca tct gta gga 48 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 gac aga gtc acc atc act tgc aag gcg agt cag agc gtt agc aat gat 96 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 gta gcc tgg tat cag cag aaa cca ggg aaa gtt cct aag ctc ctg atc 144 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 tat tat gca tcc aat agg tac tca ggg gtc cca tct cgg ttc agt ggc 192 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 agt gga tct ggg aca gat ttc act ctc acc atc agc agc ctg cag cct 240 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 gaa gat gtt gca act tat ttc tgt cag cag gat tat agc tct ccg tgg 288 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp 85 90 95 acg ttc ggt gga ggc acc aag gtg gaa atc aaa 321 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 401 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 401 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 402 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized antibody sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> HSC16.34 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 402 cag gtc cag ctt gtg cag tct ggg gct gag gtg aag aag cct ggg gcc 48 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tca gtg aag gtt tcc tgc aag gct tct gga tac acc ttc act aac tat 96 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 ggt atg aat tgg gtg cgc cag gcc ccc gga caa agg ctt gag tgg atg 144 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 gga tgg atc aac act tac act ggt gac cca aca tat gca gat gat ttc 192 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Asp Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 aag ggc aga gtc acc att acc agg gac aca tcc gcg agc aca gcc tac 240 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctg agc agc ctg aga tct gaa gac acg gct gtg tat tac tgt 288 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gcg aga att ggc ggt aat agt ccc tct gat tac tgg ggc caa ggc acc 336 Ala Arg Ile Gly Gly Asn Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 act gtc aca gtc tcc tca 354 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 403 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 403 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Asp Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ile Gly Gly Asn Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 404 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized antibody sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(321) <223> HSC16.56 VL <220> <221> CDS <222> (1)..(321) <400> 404 gag atc gtg atg acc cag tcc cct gcc aca ctg tcc gtg tcc cct gga 48 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 gag agg gcc acc ctg tcc tgc aag gcc tcc cag tcc gtg tcc aac gac 96 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 gtg gtg tgg tac cag cag aag ccc gga cag gct ccc agg ctg ctg atc 144 Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 tac tac gcc tcc aac agg tac acc ggc atc cct gcc agg ttc tcc gga 192 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 tcc gga tcc ggc acc gag ttc acc ctg acc atc tcc tcc ctg cag tcc 240 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 gag gac ttc gcc gtg tac tac tgc cag cag gac tac acc tcc ccc tgg 288 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp 85 90 95 acc ttt ggc cag ggc acc aag ctg gag atc aag 321 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 405 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 405 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp 20 25 30 Val Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 406 <211> 354 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Humanized antibody sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(354) <223> HSC16.56 VH <220> <221> CDS <222> (1)..(354) <400> 406 cag gtg cag ctg gtg cag tcc ggc gcc gaa gtg aag aaa ccc ggc gcc 48 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 tcc gtg aag gtg tcc tgc aag gcc tcc ggc tac acc ttc acc aac tac 96 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 ggc atg aac tgg gtg agg cag gct cct gga cag gga ctg gag tgg atg 144 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 ggc tgg atc aac acc tac acc ggc gaa ccc acc tac gcc gac gac ttc 192 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 aag ggc agg gtg acc atg acc acc gac acc tcc acc tcc acc gcc tac 240 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 atg gag ctg agg tcc ctg agg tcc gac gac acc gcc gtg tac tac tgc 288 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 gct agg att ggc gac tcc tcc ccc tcc gat tac tgg gga cag ggc acc 336 Ala Arg Ile Gly Asp Ser Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 ctc gtg acc gtc tcc tcc 354 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 407 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 407 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Ile Gly Asp Ser Ser Pro Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 408 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.13 CDRL1 <400> 408 Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Tyr 1 5 10 <210> 409 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.13 CDRL2 <400> 409 Leu Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 410 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.13 CDRL3 <400> 410 Gln Gln Trp Arg Ser Asn Pro Phe Thr 1 5 <210> 411 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.15 CDRL1 <400> 411 Arg Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Tyr Asn Leu Ala 1 5 10 <210> 412 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.15 CDRL2 <400> 412 Thr Ala Asn Ser Leu Glu Asp 1 5 <210> 413 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.15 CDRL3 <400> 413 Lys Gln Ala Tyr Asp Val Pro Pro Thr 1 5 <210> 414 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.25 CDRL1 <400> 414 Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His 1 5 10 <210> 415 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.25 CDRL2 <400> 415 Asp Ser Ser Lys Leu Ala Ser 1 5 <210> 416 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.25 CDRL3 <400> 416 Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr 1 5 <210> 417 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.34 CDRL1 <400> 417 Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Val Ala 1 5 10 <210> 418 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.34 CDRL2 <400> 418 Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Ser 1 5 <210> 419 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.34 CDRL3 <400> 419 Gln Gln Asp Tyr Ser Ser Pro Trp Thr 1 5 <210> 420 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.56 CDRL1 <400> 420 Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Val Val 1 5 10 <210> 421 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.56 CDRL2 <400> 421 Tyr Ala Ser Asn Arg Tyr Thr 1 5 <210> 422 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.56 CDRL3 <400> 422 Gln Gln Asp Tyr Thr Ser Pro Trp Thr 1 5 <210> 423 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.13 CDRH1 <400> 423 Thr Ser Gly Met Gly Val Gly 1 5 <210> 424 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.13 CDRH2 <400> 424 His Ile Trp Trp Asp Asp Val Lys Arg Tyr Ser Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 425 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.13 CDRH3 <400> 425 Ile Val Ser Phe Asp Asn Asp Val Val Ser Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 426 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.15 CDRH1 <400> 426 Arg Tyr Trp Ile His 1 5 <210> 427 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.15 CDRH2 <400> 427 Tyr Ile Asn Pro Thr Thr Val Tyr Thr Glu Phe Asn Gln Asn Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 428 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.15 CDRH3 <400> 428 Gly Gly Ser Asn Phe Phe Asp Tyr 1 5 <210> 429 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.25 CDRH1 <400> 429 Thr Ser Gly Met Gly Val Gly 1 5 <210> 430 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.25 CDRH2 <400> 430 Asp Ile Trp Trp Asp Asp Asn Lys Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 431 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.25 CDRH3 <400> 431 Arg Val Asn Tyr Tyr Tyr Asp Pro Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr 1 5 10 <210> 432 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.34 CDRH1 <400> 432 Asn Tyr Gly Met Asn 1 5 <210> 433 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.34 CDRH2 <400> 433 Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Asp Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 434 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.34 CDRH3 <400> 434 Ile Gly Gly Asn Ser Pro Ser Asp Tyr 1 5 <210> 435 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.56 CDRH1 <400> 435 Asn Tyr Gly Met Asn 1 5 <210> 436 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.56 CDRH2 <400> 436 Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 437 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HSC16.56 CDRH3 <400> 437 Ile Gly Asp Ser Ser Pro Ser Asp Tyr 1 5

Claims (20)

  1. 하기 식의 항체 약물 접합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    Ab-[L-D]n
    여기서
    a) Ab는 하나 이상의 비결합(unpaired) 시스테인을 포함하는 DLL3 항체를 포함하고;
    b) L은 임의의 링커를 포함하고;
    c) D는 PBD를 포함하고;
    d) n은 약 1 내지 약 8의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 DLL3 항체가 단클론 항체를 포함하는, 항체 약물 접합체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 DLL3 항체가 내재화 항체를 포함하는, 항체 약물 접합체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLL3 항체가 인간화된 항체 또는 CDR 그래프팅된(grafted) 항체를 포함하는, 항체 약물 접합체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLL3 항체가 2개의 비결합 시스테인을 포함하는, 항체 약물 접합체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLL3 항체가 카파 경쇄를 포함하는, 항체 약물 접합체.
  7. 제6항에 있어서, 상기 DLL3 항체가 경쇄를 포함하고, 여기서 C214는 비결합 시스테인을 포함하는, 항체 약물 접합체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLL3 항체가 IgG1 중쇄를 포함하는, 항체 약물 접합체.
  9. 제8항에 있어서, 상기 DLL3 항체가 중쇄를 포함하고, 여기서 C220은 비결합 시스테인을 포함하는, 항체 약물 접합체.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DLL3 항체가 hSC16.13, hSC16.15, hSC16.25, hSC16.34 및 hSC16.56으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, 또는 hSC16.13, hSC16.15, hSC16.25, hSC16.34 및 hSC16.56 중 어느 하나와 사람 DLL3으로의 결합을 위해 경쟁하는 항체인, 항체 약물 접합체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PBD가 PBD 1, PBD 2, PBD 3, PBD 4 및 PBD 5로 이루어진 그룹으로부터 선택된 PBD를 포함하는, 항체 약물 접합체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 약물 접합체가 절단가능한 링커를 포함하는, 항체 약물 접합체.
  13. 제12항에 있어서, 상기 절단가능한 링커가 디펩타이드를 포함하는, 항체 약물 접합체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항체 약물 접합체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 대상체에게 제14항의 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 암이 소세포 폐암을 포함하는, 방법.
  17. a) 비결합 시스테인을 포함하는 항-DLL3 항체를 제공하는 단계;
    b) 상기 항-DLL3 항체를 선택적으로 환원시키는 단계; 및
    c) 상기 선택적으로 환원된 항-DLL3 항체를 PBD에 접합시키는 단계
    를 포함하는 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 항체 약물 접합체의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 항-DLL3 항체의 선택적 환원 단계가 상기 항체를 안정화제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 분취용(preparative) 크로마토그래피를 사용하여 상기 항체 약물 접합체를 정제하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  20. Ab가 조작된(engineered) 항-DLL3 항체를 포함하는, ADC 1, ADC 2, ADC 3, ADC 4 및 ADC 5로 이루어진 그룹으로부터 선택된 ADC를 포함하는 항체 약물 접합체.
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