KR20230009481A - 암 치료를 위한 atr 저해제 - Google Patents

Abstract

본 명세서는 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자의 특정 서브세트에서 암 치료를 위해, 바람직하게는 탁산과 병용하는 ATR 저해제의 용도를 개시한다.

Description

암 치료를 위한 ATR 저해제

본 명세서는 암 치료에서의 ATR 저해제, 예컨대, 4-{4-[(3R)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[1-((R)-S-메틸설폰이미도일)사이클로프로필]피리미딘-2-일}-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(AZD6738, 세랄라설팁(ceralasertib), 아래의 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)의 용도에 관한 것이며, ATR 저해제는 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에게 투여되는 것을 특징으로 한다. 본 명세서는 또한 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에 대한 ATR 저해제의 투여를 수반하는 치료 방법, 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에서 암 치료를 위한 의약의 생산을 위한 ATR 저해제의 용도, 암 요법에서 특정 양의 ATR 저해제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도뿐만 아니라 이러한 약제학적 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다.

[화합물 I]

ATR은 세린/트레오닌 단백질 키나제이며 포스파티딜이노시톨 3-키나제 관련 키나제(PIKK) 패밀리의 구성원이다. 정상 DNA 복제 동안, ATR은, 수선되지 않고 남아있는 경우에 이중 가닥 파손으로 진행될 수 있는 중단된 복제 분기점(stalled replication fork)에서 보충된다(recruited). ATR은 또한 단일 가닥 DNA 손상 또는 이중 가닥 파손의 절제 후 복제 단백질 A(RPA)로 코팅된 단일 가닥 DNA에 보충된다. ATR의 보충 및 활성화는, DNA가 수선되고 중단된 복제 분기점이 해결되는 동안 S-기에서의 세포 세포주기 저지, 또는 핵 단편화로 이어지고, 세포 예정사(세포자멸사)에 진입한다.

그 결과, ATR 저해제는 DNA 수선을 위해 ATR에 의존하는 종양 세포, 예를 들어, ATM-결핍 종양에서 성장 저해를 야기하는 것으로 예상된다. 이러한 단일요법 활성에 추가로, ATR 저해제는 또한 병용하여 사용될 때 (ATR-의존적 DNA 수선 과정의 저해를 통해) 세포독성 DNA 손상제 및 방사선요법의 활성을 강력하게 하는 것으로 예측된다.

예시적인 ATR 저해제에는 WO2011/154737에 처음 개시된 다른 PIKK 패밀리 구성원에 대해 양호한 선택성을 갖는 ATR의 강력한 저해제인 AZD6738이 포함된다. 이 화합물은 DNA 수선에 대해 ATR 기능에 의존하는 질환, 예를 들어, 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나제인 ATM이 결핍된 종양을 갖는 환자에서의 경구 항-종양제로서 개발 중에 있다.

ATR 저해제는 악성 흑색종을 비롯한 다양한 형태의 암에 대해 연구 중이다. 흑색종은 피부 내 멜라닌 세포로서 알려진 색소-생성 세포로부터 발생되며, 가장 위험한 피부암 형태이다. 2015년에, 활성 흑색종을 갖는 활성 3백 1십만명의 사람이 있으며, 59,800건의 사망이 야기되었지만(Vos et al., Lancet 388, 1545-1602); 2020년에 미국 암학회(American Cancer Society)는 약 100,000건의 신규한 사례가 지역적으로 진단되고, 대략 7,000건의 사망이 있을 것으로 추정한다.

흑색종에 대한 현재의 치료 표준은, 예를 들어, 면역관문 저해제, 예컨대, 니볼루맙 또는 펨브롤리주맙을 이용하여, 일선 면역요법에 기반한다. 활성화 가능한 돌연변이를 갖는 환자, 예컨대, BRAF 돌연변이를 갖는 환자는 표적화된 제제를 받을 수 있다. 환자는 여러 상이한 계통의 면역요법을 받을 수 있지만, 일단 이것이 더 이상 효과적이지 않다면, 표준 화학요법 유사 더블렛(doublet)인 카보플라틴과 파클리탁셀 또는 단일 제제인 파클리탁셀이 치료를 계속하기 위해 사용될 수 있다. 그러나, 화학요법에 대한 반응은 종종 불량하며, 약 20%가 더블렛 화학요법에 반응하고 환자의 대략 5%만이 탁산에 반응한다. 따라서, 더 이상 면역요법을 받을 수 없는 흑색종과 같은 내성 암을 치료하기 위해 사용될 수 있는 추가적인 접근에 대한 긴급한 요구가 있다.

놀랍게도, AZD6738과 같은 ATR 저해제는 이전에 면역요법에 의한 치료를 받은 적이 있는 암 환자(흑색종을 앓고 있는 사람을 포함함)에서 특히 효과적이며, 이러한 개체 중 높은 비율이 후속적 ATR 저해에 반응한다는 것이 발견되었다. 따라서 사전 면역요법을 받은 적이 있는 환자는 AZD6738과 같은 ATR 저해제에 의한 치료를 위한 표적 집단으로서 확인되었다. 더 나아가, ATR 저해는 또한 파클리탁셀과 같은 탁산에 의한 화학요법에 대한 면역요법-내성 암의 반응 속도를 증가시키는 것으로 나타난다.

이론에 의해 구속되는 일 없이, 면역요법 자체가 질환 관리에 효과적이지 않게 된 후에도, 면역요법으로 치료되는 암은 ATR 저해제 치료에 민감하게 될 수 있는 것으로 여겨진다.

본 명세서의 목적은 특히 암 치료에서 AZD6738와 같은 ATR 저해제의 신규한 용도를 제공하는 것이다.

본 명세서의 양상에서, 암 치료에서 사용하기 위한 ATR 저해제가 제공되며, ATR 저해제는 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에게 투여된다.

본 명세서의 추가 양상에서, ATR 저해제를 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.

본 명세서의 추가 양상에서, 암 치료를 위한 의약의 제조에서의 ATR 저해제의 용도가 제공되며, 여기서, 의약은 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에게 투여된다.

본 명세서의 추가 양상에서, 암 치료에서 사용하기 위한 ATR 저해제 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서, 약제학적 조성물은 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에 투여된다.

본 명세서의 추가 양상에서, ATR 저해제 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 및 암 치료에서 약제학적 조성물의 사용을 위한 지침을 포함하는 키트가 제공되며, 여기서, ATR 저해제는 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에게 투여된다.

도 1: AZD6738의 치료 가능성을 평가하도록 설계된 임상시험에 대한 연구 설계.
도 2: AZD6738 및 파클리탁셀 치료를 받는 환자의 전체 분석 세트에서 표적 병변 합계의 최고 변화%의 폭포 플롯(Waterfall plot). Y-축은 RECIST v1.1 기준에 따라 평가된 최대 종양 감소%를 나타낸다. M = 흑색종. 막대는 최고의 전체 반응으로 코드화된다.
도 3: 조합된 AZD6738과 파클리탁셀 치료에 대한 흑색종 환자 반응을 나타내는 막대 차트.
도 4: 환자 반응 및 ATM 돌연변이 상태와 함께 흑색종 환자에 대한 AZD6738 및 파클리탁셀 치료의 지속기간을 나타내는 스위머 플롯(Swimmer plot).
도 5: 최고 반응으로서 비진행성 질환(CR, PR 또는 SD)을 갖는 흑색종 환자에 대한 AZD6738 및 파클리탁셀 치료의 지속기간을 나타내는 업데이트된 스위머 플롯. 막대는 최고의 반응으로 코드화된다.

본 명세서에서 상세하게 설명되는 발명은 임의의 열거된 실시형태 또는 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 다른 실시형태는 당업계의 숙련된 독자에게 용이하게 분명할 것이다.

단수 형태는 "적어도 하나"를 의미한다. 주어진 구성요소를 나타내기 위해 단수가 사용되는 임의의 실시형태에서, 단수는 하나를 의미할 수 있다. 주어진 구성요소를 나타내기 위해 단수가 사용되는 임의의 실시형태에서, 단수는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개를 의미할 수 있다.

실시형태가 단수의 구성요소 X를 포함할 때, "그" 구성요소 X에 대한 후속 언급이 구성요소 중 하나만이 존재한다는 것을 의미하지는 않는다. 대신에 단수에 대한 위의 해석이 계속 적용되고, 따라서 또한 "그"는 "적어도 하나"를 의미한다. 다시 말해서, "구성요소 X가 ...인, 구성요소 X"를 포함하는 실시형태는 "적어도 하나의 구성요소 X가...인 적어도 하나의 구성요소 X"로서 해석되어야 한다.

"포함하는"은 주어진 물질 또는 구성요소가 다른 물질 또는 구성요소를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. "포함하는"이 언급된 임의의 실시형태에서, 주어진 물질 또는 구성요소는 적어도 10% w/w, 적어도 20% w/w, 적어도 30% w/w 또는 적어도 40% w/w의 주어진 물질 또는 구성요소(또는 물질 또는 구성요소의 조합)으로 형성될 수 있다. "포함하는"이 언급된 임의의 실시형태에서, "포함하는"은 또한 주어진 물질 또는 구성요소로 "이루어진"(또는 "이루어진다") 또는 "본질적으로 이루어진"(또는 "본질적으로 이루어진다")을 의미할 수 있다.

"이루어진" 또는 "이루어진다"는 주어진 물질 또는 구성요소가 물질 또는 구성요소(또는 물질 또는 구성요소의 조합)로 전적으로 형성된다는 것을 의미한다. "이루어진" 또는 "이루어진다"가 언급된 임의의 실시형태에서, 주어진 물질 또는 구성요소는 100% w/w의 물질 또는 구성요소로 형성될 수 있다.

"본질적으로 이루어진" 또는 "본질적으로 이루어진다"는 주어진 물질 또는 구성요소가 물질 또는 구성요소(또는 물질 또는 구성요소의 조합)로 거의 전적으로 이루어진다는 것을 의미한다. "본질적으로 이루어진" 또는 "본질적으로 이루어진다"가 언급된 임의의 실시형태에서, 주어진 물질 또는 구성요소는 적어도 50% w/w, 적어도 60% w/w, 적어도 70% w/w, 적어도 80% w/w, 적어도 90% w/w, 적어도 95% w/w 또는 적어도 99% w/w의 물질 또는 구성요소로 형성될 수 있다.

물질 또는 구성요소를 정의하기 위해 "이다" 또는 "일 수 있다"가 사용되는 임의의 실시형태에서, "이다" 또는 "일 수 있다"는 물질 또는 구성요소가 물질 또는 구성요소로 "이루어진다" 또는 "본질적으로 이루어진다"는 것을 의미할 수 있다.

"일부 실시형태에서..." 특정 구성요소가 존재할 수 있다는 것이 언급될 때, 구성요소는 본 명세서의 동일한 부문 또는 텍스트 영역에서의 적절한 실시형태가 아니라 본 명세서의 임의의 부분에서 적합한 실시형태에 존재할 수 있다.

특징이 특정 목록"으로부터 선택될 때", 특징은 명시된 대안(즉, 해당 대안의 목록 및 다른 대안 없음)으로 이루어진 목록으로부터 선택될 수 있다.

청구범위는 실시형태이다.

치료 용도

일 실시형태에서, 암 치료에서 사용하기 위한 ATR 저해제가 제공되며, ATR 저해제는 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에게 투여된다.

일 실시형태에서, ATR 저해제를 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.

일 실시형태에서, 암 치료를 위한 의약의 제조에서의 ATR 저해제의 용도가 제공되며, 여기서, 의약은 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에게 투여된다.

일 실시형태에서, 암 치료에서 사용하기 위한 ATR 저해제 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공되며, 여기서, 약제학적 조성물은 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에 투여된다.

면역요법

환자가 "이전에 면역요법을 받은" 경우, 이는 면역요법에 의해 성공적으로 치료된 적이 있거나 또는 성공적으로 치료되지 않아서, 암이 각각 치료에 반응하였거나 또는 반응하지 않은 환자를 포함한다. 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자는 치료 실패로 인해 이전의 치료가 중단되었을 수 있고, 이 경우 암 성장 또는 질환의 건강 영향이 면역요법에 의해 긍정적으로 관리되지 않거나, 더 이상 관리되지 않는다. 이러한 치료가 실패된 경우에, 암은 면역요법에 내성이 있는 것으로 설명될 수 있다. 1차 내성은 암의 일부 고유 특징이 면역요법이 작동하는 것을 막을 때 발생되는 반면, 2차 내성으로도 알려진 획득 내성(acquired resistance)은 면역요법 치료 동안 암이 내성으로 될 때 발생된다. 일부 환자는 보조 요법으로서 면역요법을 받을 수 있다. 보조 면역요법에서 재발된 환자는 또한 면역요법에 대한 1차 저항을 갖는 것으로 간주될 수 있다.

일부 실시형태에서, 환자의 암은 면역요법에 대해 내성이 있을 수 있다.

일부 실시형태에서, 환자는 면역요법에 대해 1차 내성을 갖는다. 일 실시형태에서, 1차 내성은 면역항암학회(Society for Immunotherapy of Cancer: SITC) 권장사항에 따라 6주 이상의 면역요법 약물 노출 및 진행 전 6개월 미만 동안 진행성 질환 또는 안정적인 질환의 최상의 반응을 갖는 것으로 정의된다.

일부 실시형태에서, 환자는 면역요법에 대해 획득 내성을 갖는다. 일 실시형태에서, 획득 내성은 SITC 권장사항에 따라 6주 이상의 면역요법 약물 노출 및 완전한 반응의 최상의 반응, 진행 전 6개월 초과 동안 진행성 질환 또는 안정적인 질환을 갖는 것으로 정의된다.

"면역요법"은 질환, 예를 들어, 암을 치료하기 위한 환자 자신의 면역계의 사용이다. 이는 신체에 해로운 종(예를 들어, 암 세포)을 더 잘 찾고 공격하도록 환자 면역계의 자연적 방어를 자극할 뿐만 아니라 면역계가 신체를 방어하는(예를 들어, 암 세포를 찾고 공격하도록) 작용을 하는 방법을 회복 또는 개선시키기 위해 면역계 성분처럼 작용하는 약물을 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시형태에서, 면역요법은 면역관문 저해제에 의한 치료, 키메라 항원 수용체 T-세포 요법, 사이토카인에 의한 치료, 면역조절제에 의한 치료, 암 백신에 의한 치료, 단클론성 항체에 의한 치료 및/또는 종양용해 바이러스에 의한 치료를 포함할 수 있다.

"관문 저해제"는 면역관문을 차단하는 임의의 물질, 즉, 자극될 때 면역학적 자극에 대한 면역 반응을 약화시킬 수 있는 면역계의 중요한 조절자를 포함한다. 일부 암은 면역관문 표적을 자극함으로써 이들 자체를 공격으로부터 보호할 수 있고, 따라서 저해 관문을 차단하여, 면역계 기능을 회복할 수 있는 관문 요법이 사용된다.

예시적인 관문 저해제는 PD-1 저해제(예를 들어, 펨브롤리주맙[Keytruda®], 니볼루맙[Opdivo®], 세미플리맙[Libtayo®], 스파르탈리주맙[PDR001], 캄렐리주맙[SHR1210], 신틸리맙[IBI308], 티스렐리주맙[BGB-A317], 토리팔리맙[JS 001], AMP-224 또는 AMP-514), PD-L1 저해제(예를 들어, 아테졸리주맙[Tecentriq®], 아벨루맙[Bavencio®], 더발루맙[Imfinzi®], KN035, CK-301, AUNP12, CA-170 또는 BMS-986189) 및 CTLA-4 저해제(예를 들어, 이필리무맙[Yervoy®] 또는 트레멜리무맙)를 포함한다.

일부 실시형태에서, 면역요법은 면역관문 저해제에 의한 치료를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 면역요법은 PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로부터 선택된 면역관문 저해제에 의한 치료를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 면역요법은 PD-1 저해제인 면역관문 저해제에 의한 치료를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 면역요법은 PD-L1 저해제인 면역관문 저해제에 의한 치료를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 면역요법은 CTLA-4 저해제인 면역관문 저해제에 의한 치료를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 면역요법은 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, AMP-224, AMP-514, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170, BMS-986189, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙으로부터 선택된 면역관문 저해제에 의한 치료를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 면역요법은 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및 이필리무맙으로부터 선택된 면역관문 저해제에 의한 치료를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 면역요법은 펨브롤리주맙 및 니볼루맙으로부터 선택된 면역관문 저해제에 의한 치료를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 면역요법은 키메라 항원 수용체 T-세포 요법을 포함할 수 있다.

"키메라 항원 수용체(CAR) T-세포 요법"은 환자의 혈액으로부터 일부 T-세포를 취하고, T-세포가 어떻게 종양 세포에 부착하는지를 학습시키는 특별한 바이러스와 이들을 혼합하고, 이어서, 세포가 암을 찾아내고, 부착하여, 사멸시킬 수 있도록 세포를 다시 환자에게 제공한다.

일부 실시형태에서, 면역요법은 사이토카인에 의한 치료를 포함할 수 있다.

"사이토카인"은 세포 사이에서 메세지를 운반하고 암을 공격하기 위해 면역 세포를 자극하는 작은 단백질이다.

일부 실시형태에서, 면역요법은 면역조절자에 의한 치료를 포함할 수 있다.

"면역조절자"는 특정 유형의 암을 치료하기 위해 일반적으로 면역계의 부분을 부스팅하는 약물이다.

일부 실시형태에서, 면역요법은 암 백신에 의한 치료를 포함할 수 있다.

"암 백신"은 암에 대한 면역 반응을 시작하기 위해 신체에 주입되는 물질이다. 이들은 예방적으로 사용되거나, 신체의 면역 반응을 증가시켜, 보다 효과적인 치료를 가능하게 할 수 있다.

일부 실시형태에서, 면역요법은 단클론성 항체에 의한 치료를 포함할 수 있다.

"단클론성 항체"(mAb 또는 MoAb)는 면역계 단백질의 인공 형태이다. 단클론성 항체는 암 세포의 매우 특이적인 부분을 공격하도록 설계될 수 있다.

일부 실시형태에서, 면역요법은 종양용해 바이러스에 의한 치료를 포함할 수 있다.

"종양용해 바이러스" 치료는 특정 종양 세포를 감염 및 사멸하기 위해 연구실에서 변형된 바이러스를 사용한다.

일부 실시형태에서, 면역요법은 1종의 면역요법제에 의한 치료를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 면역요법은 1종 초과의 면역요법제, 예를 들어, CTLA-4 항체와 조합된 PD-L1 또는 PD-1 항체에 의한 치료를 포함할 수 있다.

ATR 저해

"ATR 저해제"는 시험관내 또는 생체내에서 ATR 효소의 활성을 약화시키는 임의의 화합물이다. ATR 저해제는 선택적 또는 비선택적, 소분자 또는 생체분자일 수 있다.

예시적인 ATR 저해제는 AZD6738, M6620, BAY-1895344, EPT-46464, VE-821 및 VX-970을 포함한다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 AZD6738, M6620, BAY-1895344, EPT-46464, VE-821 및 VX-970으로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 AZD6738일 수 있다.

일부 실시형태에서, AZD6738은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.

용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 물체(예를 들어, 염, 투약 형태 또는 부형제)가 환자에 사용하기에 적합하고/하거나 임상적 또는 상업적 우선을 갖는 것을 명시하기 위해 사용된다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예시적 목록은 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Weinheim/Zurich: Wiley-VCH/VFiCA, 2002 또는 후속판]에서 찾을 수 있다.

일부 실시형태에서, AZD6738은 무염 형태의(예를 들어, 중성 또는 양쪽성 형태로, 또는 예를 들어, 유리 염기 또는 유리 산 형태의) 화합물 I일 수 있다.

일부 실시형태에서, AZD6738은 화합물 I의 약제학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.

화합물 I의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 산부가염이다. 화합물의 산부가염은 당업자에게 공지된 조건 하에서 화합물을 적합한 무기산 또는 유기산과 접촉시킴으로써 형성될 수 있다.

산부가염은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산으로부터 선택되는 무기산을 이용하여 형성될 수 있다. 산부가염은 또한 시트르산, 퓨마르산, 말레산 및 메탄 설폰산으로부터 선택된 유기산을 이용하여 형성될 수 있다.

화합물 I의 추가적인 적합한 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어, 상기 인간 또는 동물 신체에 대한 화합물 I의 투여 후 인간 또는 동물 신체 내에서 형성된 염이다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 28일 주기의 제1일 내지 제21일에 투여되는 AZD6738일 수 있다.

"28일 주기"는 주어진 환자에 대해 계속해서 반복될 수 있거나, 별개의 주기 사이에 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 30 또는 60일의) 치료 갭을 두고 반복될 수 있는 단일 치료 기간이다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 28일 주기의 제1일 내지 제14일에 투여되는 AZD6738일 수 있다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 28일 주기의 제1일 내지 제7일에 투여되는 AZD6738일 수 있다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 28일 주기 내에 2주 온(on)/2주 오프(off)(14일 온/14일 오프) 스케줄에 따라 투여되는 AZD6738일 수 있다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 28일 주기 내에 7연속일 동안 투여되는 AZD6738일 수 있다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 28일 주기 내에 14연속일 동안 투여되는 AZD6738일 수 있다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 30 ㎎ 내지 500 ㎎의 총 1일 용량으로 투여되는 AZD6738일 수 있다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 40 ㎎, 60 ㎎, 80 ㎎, 160 ㎎, 240 ㎎, 320 ㎎ 또는 480 ㎎의 총 1일 용량으로 투여되는 AZD6738일 수 있다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 480 ㎎의 총 1일 용량으로 투여되는 AZD6738일 수 있다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 240 ㎎ 용량으로 1일 2회 투여되는(즉, 480 ㎎ 총 1일 용량으로, 총 1일 용량의 50%로 각각 이루어진 두 별개의 트랜치(tranch)로 투여되는) AZD6738일 수 있다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 28일 주기의 제1일 내지 제21일에 240 ㎎ 용량으로 1일 2회 투여되는 AZD6738일 수 있다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 28일 주기 이내에 7연속일 동안 240 ㎎ 용량으로 1일 2회 투여되는 AZD6738일 수 있다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 28일 주기의 제1일 내지 제7일에 240 ㎎ 용량으로 1일 2회 투여되는 AZD6738일 수 있다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 28일 주기 내에 2주 온/2주 오프 스케줄에 1일 2회 투여되는 AZD6738일 수 있다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 28일 주기 이내에 14연속일 동안 240 ㎎ 용량으로 1일 2회 투여되는 AZD6738일 수 있다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 28일 주기의 제1일 내지 제14일에 240 ㎎ 용량으로 1일 2회 투여되는 AZD6738일 수 있다.

암

"암"은 본 명세서에서 종양 및 병변과 동의어로 사용된다. 암은 원발성 암뿐만 아니라 2차 암 및 전이를 포함할 수 있다. 종양은 검출 가능한 또는 검출 불가능한, 예를 들어, 마이크로 전이일 수 있다.

"암 치료", "암을 치료하는" 및 유사한 용어는 존재하는 암을 치료하고/하거나 암을 예방하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발생된 후에 수행될 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료는 증상이 존재하지 않을 때 수행될 수 있다. 예를 들어, 영향받기 쉬운 개체의 치료는 (예를 들어, 질환 병력으로 인해 그리고/또는 유전적 또는 다른 감수성 인자를 고려하여) 증상의 발병 전에 시작될 수 있다. 치료는, 예를 들어, 재발을 예방 또는 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에도 계속될 수 있다.

일부 실시형태에서, 암 치료 또는 암을 치료하는은 암을 치료 및 예방하는 것을 의미할 수 있다.

일부 실시형태에서, 암 치료 또는 암을 치료하는은 암을 치료하는 것을 의미할 수 있다.

일부 실시형태에서, 암 치료 또는 암을 치료하는은 암을 예방하는 것을 의미할 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 흑색종, 위암, 육종, 결장암, 신경내분비암, 간세포암, 비소세포 폐암 및 편평 두경부암으로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 흑색종, 위암, 육종, 결장암, 신경내분비암 및 간세포암으로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 흑색종, 위암, 비소세포 폐암 및 편평 두경부암으로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 흑색종 및 위암으로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 흑색종일 수 있다. 점막 및 말단 흑색종은 치료하기가 특히 어려운 흑색종의 조직학적 아형으로 알려져 있다. 그러나, 이들 아형의 반응은 본 명세서에 기재된 치료로 치료되는 환자에서 관찰되었다.

일부 실시형태에서, 암은 피부 흑색종일 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 피부 항문 흑색종일 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 말단 흑색종일 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 점막 흑색종일 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 초기, 활발하게 진행성, 진행된(예를 들어, 국소적으로 진행된), 침습성, 전이성 및/또는 약물-내성암일 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 국소적으로 진행된 암일 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 진행된 암 및/또는 전이성 암일 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 국소적으로 진행된 암 및/또는 전이성 암일 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 전이성 암일 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 전이성 흑색종일 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 침습성 암일 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 IV기 흑색종일 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 III기 절제 불가능한 흑색종일 수 있다.

환자 선택

일부 실시형태에서, 암은 ATM 결핍일 수 있다.

암이 "ATM 결핍"일 때, 암 세포는 동일한 유형의 정상, 비암성 세포보다 더 적은 ATM 단백질을 발현시킨다. 예를 들어, 암 세포는 IHC 단백질 염색에 의해 분석될 때 동일한 유형의 정상 세포에 의해 전형적으로 발현되는 총 ATM 단백질의 5% 이하, 10% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 40% 이하, 50% 이하, 60% 이하, 70% 이하, 80% 이하, 90% 이하 또는 100% 이하를 발현시킬 수 있다. ATM 결핍 암 세포는 또한 이들의 ATM 유전자에서 이대립유전자의(biallelic) 해로운 돌연변이(deleterious mutation)를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 ARID1A 결핍일 수 있다.

암이 "ARID1A 결핍"일 때, 암 세포는 동일한 유형의 정상, 비암성 세포보다 더 적은 ARID1A 단백질을 발현시킨다. 예를 들어, 암 세포는 IHC 단백질 염색에 의해 분석될 때 동일한 유형의 정상 세포에 의해 전형적으로 발현되는 총 ARID1A 단백질의 5% 이하, 10% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 40% 이하, 50% 이하, 60% 이하, 70% 이하, 80% 이하, 90% 이하 또는 100% 이하를 발현시킬 수 있다. ARID1A 결핍 암 세포는 또한 ARID1A 유전자에서의 돌연변이(예를 들어, 넌센스 돌연변이 같은 기능상실 돌연변이)를 포함할 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 ATM 결핍 흑색종일 수 있다.

일부 실시형태에서, 암은 ARID1A 결핍 흑색종일 수 있다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 이선 요법으로서, 즉, 환자가 면역요법에 실패한 후에, 환자에게 투여된다.

일부 실시형태에서, ATR 저해제는 삼선 요법으로서 환자에게 투여된다. 삼선 요법으로서 ATR 저해제를 받는 환자는 면역요법에 의한 치료 전에 BRAF 및 MEK 저해제, 예컨대, 다브라페닙 및 트라메티닙에 의한 치료를 받을 수 있다.

임상 특성

일 실시형태에서, 암 치료에서 사용하기 위한 ATR 저해제가 제공되며, 여기서 ATR 저해제는 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에게 투여되고, ATR 저해제에 의한 치료는 10% 및 50%, 10% 내지 40%, 10% 내지 35%, 20% 내지 35%, 25% 내지 40%, 30% 내지 35%, 10% 초과, 20% 초과, 30% 초과, 40% 초과, 50% 초과, 60% 초과 또는 70% 초과의 객관적 반응률을 달성한다.

"객관적 반응률"은 기준선에서 측정 가능한 질환을 갖고 적어도 1회의 반응을 달성한 환자의 백분율이다.

"RECIST 기준"(예를 들어, RECIST 1.1 기준)은 https://recist.eortc.org/ 사이트에서 제시되고, 문헌[Eur. J. Cancer 2016, 62, 페이지 132-137]에 기재되어 있다.

일 실시형태에서, 암 치료에서 사용하기 위한 ATR 저해제가 제공되며, 여기서 ATR 저해제는 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에게 투여되고 ATR 저해제에 의한 치료는 25% 내지 100%, 25% 내지 90%, 40% 내지 80% 또는 50% 내지 70%의 임상적 유익률을 달성한다.

"임상적 유익률"은 첫 번째 스캔에서 최고 반응이 안정적인 질환인 환자, 즉, 첫 번째 스캔에서 질환 진행이 존재하지 않는(완전한 반응 + 부분적 반응 + 안정적인 질환) 환자의 %에 추가된 객관적 반응률이다.

일 실시형태에서, 암 치료에서 사용하기 위한 ATR 저해제가 제공되며, ATR 저해제는 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에게 투여되고 ATR 저해제에 의한 치료는 6개월 초과, 7개월 초과, 8개월 초과, 바람직하게는 9개월 초과의 무진행 생존을 달성한다. 일 실시형태에서, ATR 저해제에 의한 치료는 3 내지 24개월의 무진행 생존을 달성한다.

"무진행 생존" 또는 "PFS"는 질환 악화 없이 환자가 생존하는 치료 동안 및 치료 후의 시간 길이이다. PFS는 카플란-마이어 방법(Kaplan-Meier method)을 이용하여 결정될 수 있다.

일 실시형태에서, 암 치료에서 사용하기 위한 ATR 저해제가 제공되며, ATR 저해제는 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에게 투여되고 ATR 저해제에 의한 치료는 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 바람직하게는 적어도 5개월의 반응 지속기간을 달성한다. 일 실시형태에서, ATR 저해제에 의한 치료는 2 내지 6개월의 반응 지속기간을 달성한다.

"반응 지속기간" 또는 "DoR"은 암 성장 또는 확산 없이 종양이 계속해서 치료에 반응하는 시간의 길이이다.

"전체 생존" 또는 "OS"는 환자가 여전히 생존하는 치료 시작으로부터의 시간 길이이다.

일 실시형태에서, 암 치료에서 사용하기 위한 ATR 저해제가 제공되며, ATR 저해제는 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에게 투여되고, ATR 저해제에 의한 치료는 암 환자에서 임의의 심각한 부작용을 야기하지 않는다.

일부 실시형태에서, 심각한 부작용은 등급 4 또는 5의 이상 반응으로서 정의될 수 있다.

"등급 4 또는 5 이상 반응"은 이상 반응에 대한 공통 용어 기준(common terminology criteria for adverse event: CTCAE)에 따라 분류될 수 있다.

병용 치료

일 실시형태에서, 암 치료에서 사용하기 위한 ATR 저해제가 제공되며, ATR 저해제는 탁산과 병용하여 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에게 투여된다.

용어 "병용"이 사용되는 경우, 이는 동시, 개별 또는 순차적 투여를 나타내는 것이 이해되어야 한다.

일부 실시형태에서, 병용은 동시, 개별적 및/또는 순차적으로 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, 병용은 동시에 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, 병용은 개별적으로 투여될 수 있다.

일부 실시형태에서, 병용은 순차적으로 투여될 수 있다.

병용 투여가 순차적 또는 개별 투여인 경우, 두 번째 성분을 투여하는 데 있어서의 지연이 조합물의 이로운 효과를 상실하도록 투여되어서는 안된다.

"탁산"은 탁사디엔 코어가 있는 디테르펜 화합물이다. 이들은 천연 생성물로서 단리될 수 있거나, 합성에 의해 또는 반합성에 의해 생성될 수 있다.

일부 실시형태에서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 탁솔(크레모퍼 EL-파클리탁셀), 아브락산(nab-파클리탁셀) 및 카바지탁셀로부터 선택될 수 있다.

일부 실시형태에서, 탁산은 파클리탁셀일 수 있다.

일부 실시형태에서, 탁산은 28일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 파클리탁셀일 수 있다.

일부 실시형태에서, 탁산은 28일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 1일 1회 투여되는 파클리탁셀일 수 있다.

일부 실시형태에서, 탁산은 80 ㎎/㎡의 양으로 투여되는 파클리탁셀일 수 있다.

일부 실시형태에서, 탁산은 80 ㎎/㎡의 양으로 28일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는 파클리탁셀일 수 있다.

일부 실시형태에서, 탁산은 80 ㎎/㎡의 양으로 28일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 1일 1회 투여되는 파클리탁셀일 수 있다.

키트

일 실시형태에서, ATR 저해제 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 및 암 치료에서 약제학적 조성물의 사용을 위한 지침을 포함하는 키트가 제공되며, 여기서, ATR 저해제는 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에게 투여된다.

구체적 실시형태

일 실시형태에서, 암 치료에서 사용하기 위한 ATR 저해제가 제공되며, ATR 저해제는 면역관문 저해제에 의한 요법을 이전에 받은 적이 있는 환자에게 탁산과 병용하여 투여되는 AZD6738이다.

일 실시형태에서, 흑색종, 위암, 육종, 결장암, 신경내분비암, 간세포암, 비소세포 폐암 및 편평 두경부암으로부터 선택된 암 치료에서 사용하기 위한 ATR 저해제가 제공되며, ATR 저해제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, AMP-224, AMP-514, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170, BMS-986189, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙으로부터 선택된 면역관문 저해제에 의한 요법을 이전에 받은 적이 있는 환자에게 파클리탁셀과 병용하여 투여되는 AZD6738이다.

일 실시형태에서, 흑색종의 치료에서 사용하기 위한 ATR 저해제가 제공되며, ATR 저해제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, AMP-224, AMP-514, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170, BMS-986189, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙으로부터 선택된 면역관문 저해제에 의한 요법을 이전에 받은 적이 있는 환자에게 파클리탁셀과 병용하여 투여되는 AZD6738이다.

일 실시형태에서, 흑색종의 치료에서 사용하기 위한 ATR 저해제가 제공되며, ATR 저해제는 펨브롤리주맙 및 니볼루맙으로부터 선택된 면역관문 저해제에 의한 요법을 이전에 받은 적이 있는 환자에게 파클리탁셀과 병용하여 투여되는 AZD6738이다.

실시예

약어

AE - 이상반응

AGC - 진행된 위암

ATM - 변이혈관확장성 운동실조증

ATR - 무세관확장실조 및 Rad3-관련 단백질

CRF - 증례기록서(전자/서면)

CSA - 임상 연구 동의

CSR - 임상 연구 보고

CTCAE - 이상 반응에 대한 공통 용어 기준

CtDNA - 순환 종양 DNA

DAE - 이상 반응으로 인한 연구 제품의 중단

DNA - 데옥시리보핵산

EC - 임상시험심사위원회(Institutional Review Board: IRB) 및 독립적 윤리 위원회(IEC)와 동의어인 윤리 위원회

ECG - 심전도

GCP - 임상시험 실시기준

ICH -국제의약품 규격조화 위원회

IP - 임상시험용 의약품

LSLV - 마지막 대상체 종료 방문

OAE - 다른 유의미한 이상 반응

PI -임상시험 총괄책임자

SAE -심각한 이상반응

임상 시험 프로토콜

도입: AZD6783의 효능 및 용량을 결정하기 위해, 표준 화학요법에 실패한 적이 있는 전이성 암 환자에서 파클리탁셀과 병용한 AZD6738의 단일 기관 개방 표지 I상 연구를 다음의 기본 프로토콜에 따라 수행하였다.

전체 연구 설계: 연구는 파클리탁셀과 병용하여 제공될 때 AZD6738의 안전성 및 내약성을 각각 평가하는 두 부분으로 이루어졌다. AZD6738의 경구 제형을 사용하였다. 제1 파트(파트 A)를 파클리탁셀과 병용하였고; 용량-제한 독성에 의해 정의되는 바와 같이 진행된 고형 악성종양을 갖는 환자에서 최대 허용 용량에 도달되도록 40 ㎎ AZD6738 OD의 개시 용량을 상승시켰다. 본 발명자들은 PK와 PD 사이의 최근에 생긴 관계에 기반하여 선택 용량(들)에서 AZD6738의 생물학적 활성을 추가로 탐색하기 위해 연속 생검을 수행하였다. 제2 파트(파트 B)는 D1에 AZD6738의 주기 0에 의한 병행 PK 확장 코호트였고, (AZD6738의 경우 7일 휴약) D8 내지 D21 단일요법(파클리탁셀 조합 전) 다음에 주기 1로부터 매주의 파클리탁셀과의 병용 요법이 이어졌다. 본 발명자들은 이들 코호트의 수 및 용량을 유연하게 하여서, PK 데이터가 나타남에 따라 본 발명자들이 조정할 수 있었다. 제1 파트는 주요 임상 시험이었다. 본 발명자들은 AZD6738을 이용하여 진행 중인 다른 연구로부터 생성된 데이터에 따라서 최소 또는 최소 수의 환자를 모집하도록 변형하였다. 각 코호트에서 독립적으로 용량 상승을 수행하였지만; 그러나, PK 데이터가 나타남에 따라 코호트의 수 및 용량을 변화시켰다.

파트 A: 난치성 암을 갖는 환자에서 고정된 용량의 파클리탁셀과 병용하여 제공될 때 본 발명자들은 AZD6738의 최대허용용량(MTD)을 결정하기 위한 I상 시험을 수행하였다. 본 발명자들은 파트 A에서 롤링 6 설계를 사용하였다. 치료 스케줄은 다음과 같았다. 개시 요법(4주마다): AZD6738의 40 ㎎ OD 투약, 3주 온/1주 오프; 제1일, 제8일, 제15일에 파클리탁셀 80 ㎎/㎡. 이 파트는 표준 용량의 파클리탁셀과 병용하였고; 전이성 고형암 환자에서 최대허용용량에 도달될 때까지 40 ㎎ AZD6738 OD의 개시 용량을 상승시켰다. 각 주기는 4주로 구성되었다. 용량 상승에 대한 결정은 주기 2, 제1일에 연구 약물 투여 시까지 수집한 안전성 및 내약성 데이터의 평가에 따랐다. 이런 연구에서 용량 상승의 중단으로 이어지는 주요 독성(혈액, 위장, 간 효소)이 이런 지속기간 이내에 나타나는 것으로 예상되기 때문에 이런 DLT 평가 기간을 선택하였다. AZD6738의 용량 및/또는 스케줄은 SRC에 따라 정해야 했다. DLT 평가 기간 동안 평가 안전성 데이터의 수집을 손상시키지 않으면서 평가 불가능하게 된 환자의 늦은 대체에 대한 요구를 감소시킴으로써 코호트에 대한 환자의 발생률을 추정 치료 용량에 가깝게 개선시키기 위해 적어도 3명 및 최대 6명 환자('롤링 6 설계')의 코호트 크기를 사용하였다. 환자의 총 수는 필요한 용량 조정 수에 따랐다. 이들 환자는 관련 약력학적 바이오마커에 대한 종양을 평가하고, 이들 용량에서의 내약성, 안전성 및 약물동태학적 활성을 추가로 탐색하기 위해 선택적 매칭 생검을 하였다. 최대 10명 환자(최소 2명의 환자)의 코호트 크기를 사용하였다. 매칭 생검을 기준선, D7 및 질환 진행 후(이 시험에 대해 선택적) 샘플로서 정하였다.

파트 B: 병행 PK 연장 파트 B는 약물동태학적 평가를 위한 것이다. 파트 B의 주기 1(4주) 개시 전에, 본 발명자들은 주기 0에 4주 동안 단일 용량의 AZD6738에 대한 약물동태학적 평가를 수행하였다. 파트 B를 표준 용량의 파클리탁셀과 병용하고; 40 ㎎ AZD6738 OD의 개시 용량을 파트 A를 통해 획득한 최대허용용량까지 상승시켰다. 치료 스케줄은 다음과 같았다. 개시 요법(4주마다): AZD6738의 40 ㎎ OD 투약, 3주 온/1주 오프; 제1일, 제8일, 제15일에 파클리탁셀 80 ㎎/㎡.

포함 기준: 환자는 다음의 포함 기준 모두가 적용되고 제외 기준 중 어느 것도 적용되지 않는 경우에만 연구에 포함될 자격이 있었다:

1. 임의의 연구 특이적 절차 전에 완전한 사전 동의서의 제공.

2. 연령이 적어도 19세임.

3. 치료표준 화학요법에 실패한 난치성 암 환자.

4. (절제 또는 생검 중 하나로부터의) 종양 샘플의 제공. 이 기준은 본 연구에 선택적임(즉, 생검 샘플을 이용 가능하지 않은 경우에, 이는 제외 기준이 아님).

5. 환자는 치료를 받는 것 및 예정된 방문 및 검사를 포함하여 연구 기간동안 프로토콜을 준수할 용의가 있고 준수할 수 있었음. 특히, 환자는 용량을 복용하기 적어도 2시간 전부터 모든 용량에 대해 투약 후 적어도 1-시간까지 금식하여야 함(물만 음용함). 임상적 이점을 제공하는 것으로 알려진 기존의 요법(들)에 난치성이거나 또는 불내성인 전이성 질환 또는 국소 재발성 질환.

6. ECOG 성능상태 0 내지 1.

7. 환자는 제안된 제1 투약일로부터 3개월 이상의 기대수명을 가져야 한다.

8. 기준선 및 추적 방문 시 영상화에 의해 정확하게 평가될 수 있는 적어도 하나의 측정 가능한 병변.

9. 치료 전에 확인한 연구 치료 28일 이내의 음성 소변 또는 혈청 임신 검사. 임신 가능성이 있는 환자는 적절한 피임 수단(두 가지 형태의 고도로 신뢰 가능한 방법)를 이용해야 하고, 모유 수유를 해서는 안 되며, 투약 개시 전 임신 음성이어야 하거나, 환자는 선별 시 다음의 기준 중 하나를 충족시킴으로써 임신 가능성이 없다는 증거를 가져야 한다:

(a) 폐경 후 - 50세 초과이며, 모든 외인성 호르몬 치료의 중단 후 적어도 12개월 동안 무월경으로 정의함.

(b) 자궁절제술, 양측 난소절제술 또는 양측 난관절제술(난관 결찰술은 아님)에 의한 비가역적 외과적 불임술의 기록.

(c) 12개월 동안 무월경 및 기관에 대한 폐경 후 범위의 혈청 여포 자극 호르몬(FSH), 황체형성 호르몬(LH) 및 혈장 에스트라디올 수준.

10. 남성 환자는 성적 상대가 임신 가능성을 갖지 않는 경우에, 연구 기간 동안과 연구 약물의 마지막 투약 후 1주 동안 차단식 피임법을 기꺼이 사용하여야 한다.

제외 기준: 다음의 제외 기준 중 임의의 것이 충족되었을 경우 환자는 연구에 참여하지 않았다:

1. 암 치료를 위한 4회 초과의 사전 화학요법(보조 화학요법 제외).

2. ATR 저해제(소분자)에 의한 임의의 사전 치료.

3. 파클리탁셀에 의한 임의의 사전 치료(의사의 재량으로 도세탁셀이 허용되며, 종양은 탁산에 대해 절대적으로 난치성은 아님).

4. 적절하게 치료된 비-흑색종 피부암, 근치적으로 치료된 자궁경부의 제자리 암 또는 5년 이하 동안 질환 증가 없이 근치적으로 치료된 다른 고형 종양을 제외하고, 두 번째의 원발성 암을 갖는 환자.

5. 경구 투여되는 의약을 연하할 수 없는 환자.

6. 등록 전 마지막 14일 동안(또는 사용한 제제의 정해진 특징에 따라 더 긴 기간) 임의의 임상시험용 의약품에 의한 치료.

7. 연구 치료 전 마지막 용량으로부터 3주 이내에(또는 사용한 제제의 정해진 특징에 따라 더 긴 기간) 임의의 전신 화학요법, 방사선요법(완화적 이유를 제외)을 받고 있는 환자. 환자는 뼈 전이에 대하여 비스포스포네이트 또는 데누소맙의 안정적인 용량을, 치료 전 적어도 4주에 시작한 경우에, 연구 이전 및 도중에 받을 수 있었다.

8. 알려진 강력한 CYP3A4 저해제, 예컨대, 케토코나졸, 이트라코나졸, 리토나비어, 인디나비어, 사퀴나비어, 테리스로마이신, 클래리스로마이신 및 넬피나비어의 병행 사용. CYP3A4 또는 Pgp 활성을 유의미하게 조절하는 병행 의약, 약초 보충제 및/또는 식품을 받고 있거나 받은 적이 있음(2주, 그러나 세인트존스워트(St. John's Wort)의 경우에는 3주의 휴약 기간). 이들이 통상적인 아졸 항진균제 및 마크로라이드계 항생물질을 포함한다는 것을 주목한다.

9. 탈모를 제외하고, 이전의 암 요법에 의해 야기된 임의의 진행 중인 독성(CTCAE 등급 1 초과).

10. 등록 전 4주 이내의 장 폐색 또는 CTCAE 등급 3 또는 등급 4 상부 GI 출혈.

11. 24-시간의 기간 이내의 2개 이상의 시점에 470 msec 초과의 측정 가능한 QTcF 또는 긴 QT 증후군의 가족력을 갖는 휴식 시 ECG.

12. 다음과 같은 심장 문제를 갖는 환자: 비조절 고혈압 또는 저혈압(의학적 요법에도 불구하고 150/95 mmHg 이상의 BP, 100/60 mmHg 미만의 BP 또는 20 mmHg 초과의 BP에 속하는 기립성 저혈압) 심장 초음파에 의해 측정되는 55% 미만의 좌심실 박출률, 휴식 시 ECG에 대해 100 bpm 초과의 심실 박출률을 수반한 심방세동, 증상성 심부전(NYHA 등급 II 내지 IV), 사전 또는 현재의 심근병증, 중증 심장판막병, 조절되지 않는 협심증(의학적 요법에도 불구하고 캐나다 심혈관 학회 등급 II 내지 IV), 치료 개시 전 6개월 이내의 급성 관동맥 증후군.

13. 모유수유 또는 임신 중인 여성 환자.

14. B형 간염, C형 간염 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 갖는 것으로 알려진 임의의 환자를 포함하는 중증 또는 조절되지 않은 전신 질환, 활동성 감염, 활동성 출혈 소질 또는 신장 이식의 임의의 증거.

15. 모세혈관확장성 실조증의 진단.

16. 임의의 다음의 연구실 값에 의해 입증되는 바와 같은 부적절한 골수 및 손상된 간 또는 신장 기능:

(a) 헤모글로빈 < 9.0 g/㎗(수혈이 허용됨)

(b) 절대 호중구 수(ANC) <1.5×10 9 /ℓ

(c) 백혈구(WBC) ≤3×10 9 /ℓ

(d) 혈소판 < 100×10 9 /ℓ(수혈이 허용됨)

(e) 알부민 < 33g/ℓ

(f) 총 빌리루빈 < 1.5×기관의 정상 상한(ULN)

(g) 간 전이가 존재하지 않는 한(존재하는 경우 5x ULN 초과일 것임), AST(SGOT)/ALT(SGPT) > 2.5×기관의 정상 상한

(h) 혈청 크레아티닌 > 1.5×기관의 ULN

(i) 연구 센터에서 표준 방법(즉, 콕크롭트-골트(Cockroft-Gault), MDRD 또는 CKD-EPI 식, EDTA 제거율 또는 24시간 소변 수집)을 이용하여 평가하는 바와 같이, 사구체 여과속도(GFR) < 45 ㎖/분.

(j) 혈뇨: 현미경 또는 딥스틱 상에서 +++

(k) 1.5 이상의 INR 또는 손상된 간 합성 기능의 다른 증거

또한, 다음을 선택적인 탐색적 숙주 유전자 연구로부터의 제외 기준으로 간주하였다:

17. 이전의 동종이계 골수 이식

18. 유전자 샘플 수집일의 120일 이내에 비-백혈구 고갈 전혈 수혈.

연구 치료: AZD6738을 파클리탁셀과 병용하여 경구 정제로 투여하였다. 환자는 용량을 복용하기 전 적어도 2시간으로부터 모든 용량에 대해 투약 후 적어도 1시간까지 금식해야 한다(물만 음용함). AstraZeneca R&D는 정제의 개개 보틀로서 AZD6738을 공급하였다. 병용 제제를 현지 조달에 의해(직접적으로 또는 상환과 함께 현지 공급으로) 공급하였다. AstraZeneca R&D에 의한 우수 의약품 제조(Good Manufacturing Practice) 및 지역적 규제 가이드라인에 따라 라벨을 제조하였다. 적절한 보관 조건 하에 안전한 장소에서 모든 연구 약물을 유지하였다. 보틀 상의 AZD6738 및 병용 제제 제품 라벨은 적절한 보관을 명시하였다.

AZD6738의 개시 용량/스케줄은 4주 주기로(28일), 21일 동안 매일 40 ㎎ OD였고, 이어서, 7일간 치료를 중단하였다. 1일 1회 40 ㎎의 선택된 AZD6738 시작 용량이 사용된 파트 A(파클리탁셀 조합물)에 의해 연구를 시작하였다. 환자는 용량을 복용하기 전 적어도 2시간으로부터 모든 용량 동안 용량 후 적어도 1시간까지 금식해야 한다(물만 음용함). 첫 주기 전에, PK 평가를 위해 환자는 투약 첫 날(주기 0, 제1일)에 단일 용량을 받았고, 6일 동안 연구 약물을 받지 않았다. 이어서, 파클리탁셀을 주기 1, 제1일, 제8일 및 제15일에 투여하고, 각 28일 주기의 제1일에서 제21일까지 1일 1회 AZD6738을 재도입하였다. 추가 파트의 개시 용량/스케줄은 최근의 안전성 및 내약성 데이터에 기반하여 결정하였다.

후속 코호트에서 1일 용량, 용량 빈도 및 투약 스케줄은 안전성, 내약성, 약물동태학적 및 최근의 비-임상 데이터에 반응하여 증가 또는 감소되었다. 용량 상승 및 하강 후에 다음의 논리에 따라 아래의 계획이 이어졌다:

(a) 3명의 평가 가능한 환자 코호트에서 용량-제한 독성(DLT)이 관찰되지 않는다면, 용량 상승이 일어날 수 있다. 최소 3명의 평가 가능한 환자로부터의 데이터 검토를 수행한 후에 용량 상승을 허용할 것이다.

(b) 3명 이상의 평가 가능한 환자 그룹에서 1명의 환자가 DLT를 경험한다면, 6명의 평가 가능한 환자를 포함하도록 코호트를 확장시킬 것이다. 6명의 평가 가능한 환자의 완전한 코호트에서 1회의 DLT만이 관찰된다면, 용량 상승이 일어날 수 있다.

(c) 최대 6명의 평가 가능한 환자 그룹에서 2명 이상의 환자가 DLT를 경험한다면, 등록한 환자 수와 상관없이, 용량은 허용되지 않는 것으로 간주하고, 코호트에 대한 채용 및 용량 상승을 중단할 것이다. MTD를 더 제대로 정하기 위해 보다 낮은, 중간 용량(감소)을 고려할 수 있다.

하나의 코호트로부터의 마지막 평가 가능한 환자에서의 투약 완료와 후속 코호트에서의 투약 개시 사이에 필요한 최소 기간은 없었다. 환자 내의 용량 상승은 없었다. 연구의 용량 상승기 동안 각 용량 수준 후, 연구자들은 다음 용량 및/또는 스케줄을 결정하기 위해 AZD6738의 안전성 및 내약성 및 약물동태학을 평가하였다.

최근의 데이터에 기반하여, 다음 코호트를 변화시키기 위해 SRC에 의해 이루어진 임의의 결정은 다음과 같았다:

(a) AZD6738*의 용량, 1일 용량 빈도 또는 스케줄을 변형시켜, 최근의 내약성 데이터에 반응하여 주어진 주기에 대한 AZD6738의 노출을 증가, 유지 또는 감소시킴:

(b) 용량이 연구자에 의해 용인되는 것으로 여겨진다면, AZD6738의 용량을 상승시킴; 또는

(c) 연구자가 용량을 용인되지 않는 것으로 여긴다면, AZD6738의 용량을 (20 ㎎ 초과의 용량에 대해), 이전의 더 낮은 용량 수준(최대 6명의 평가 가능한 환자)까지 또는 중간 용량 수준까지 감소시킴; 또는

(d) 연구자가 현재의 스케줄을 용인되지 않는 것으로 여긴다면, AZD 6738에 의한 치료 일수를 상응하여 감소시키면서 파클리탁셀의 투약 후 AZD6738에 의한 치료의 중단 기간에 추가 일수를 더함; 또는

(e) 최근의 데이터에 기반하여 파클리탁셀의 제1 주기 전에 AZD6738에 의한 치료의 중단 기간을 증가시킴;

(f) 최근의 데이터에 따라서 AZD6738의 1일 용량 빈도를 증가시킴; 또는

(g) 최근의 데이터에 따라서 AZD6738의 1일 용량 빈도를 감소시킴

다음의 파라미터 중 단지 2가지에 대한 변화가 연속 코호트 사이에 일어날 수 있다:

(h) AZD6738 용량.

(i) AZD6738 1일 용량 빈도.

(j) AZD6738 스케줄.

그러나, 이전의 최대 허용 총 주기 용량에 비해 총 주기 용량 또는 예측 Cmax의 2배 이하의 증가가 발생되었다. 파클리탁셀 스케줄 및 용량을 고정시켰다.

용량 제한 독성(DLT): 최대 6명의 평가 가능한 환자 중 2명 이상이 용량 수준에서 DLT를 경험했다면, 용량을 허용되지 않는 것으로 간주하고 용량 상승을 중단시켰다. 일단 허용되지 않는 용량이 정해지면, MTD가 허용되지 않는 용량 미만의 이전의 용량 수준에서 확인되거나, 허용되지 않는 용량과 마지막 허용 용량 사이의 용량을 연구해야 했다. MTD를 결정하기 위해 6명의 평가 가능한 환자가 필요하였다.

DLT를 주기 0(단일요법) 및 주기 1(조합)의 기간 동안의(즉, 주기 0, 제1일의 투약으로부터 주기 1에서 투약 마지막 날까지) 임의의 독성으로서 정하였고, 이는 하기를 포함하였다:

(a) 다음과 같은 혈액학적 독성:

- 4 연속일보다 길게 지속되는 등급 4 호중구감소증(ANC < 500개 세포/㎣).

- 38.5℃ 이상의 발열 및/또는 전신 감염을 수반한 임의의 지속기간의 등급 3 호중구감소증(ANC ≥ 500 내지 < 1000개 세포/㎣).

- 출혈을 수반한 등급 3 혈소판 감소증(25,000 내지 50,000/㎣ 미만).

- CTCAEv4 등급 4 이상의 임의의 다른 확인된 혈액학적 독성(임상 징후, 증상 또는 다른 비정상적 연구, 즉, 의심되는 비논리적인 값의 부재 하에 고립된 이상(isolated abnormality)을 확인하기 위해 반복이 필요할 수 있음).

(b) 하기를 포함하는 CTCAEv4 등급 3 이상의 비혈액학적 독성:

- 연구실 이상(임상 징후, 증상 또는 다른 비정상적 연구, 즉, 의심되는 비논리적인 값의 부재 하에 고립된 이상을 확인하기 위해 반복이 필요할 수 있음).

- QTc 연장(> 500 msec).

(c) 기준선에서보다 더 크며, 임상적으로 유의미하고/하거나 허용되지 않고, 지지적 치료에 반응하지 않은 임의의 다른 독성.

(d) SRC에 의해 DLT인 것으로 판단되는 유의미한 용량 감소 또는 생략을 포함하는 임의의 사건.

(e) DLT는 하기를 제외함:

- 임의의 등급의 탈모.

- 부적절하게 치료된 등급 3 구역 및/또는 구토 및 등급 3 설사(임의의 이러한 환자는 최선의 항구토제 및/또는 지사제의 예방 및/또는 치료를 받아야 함).

- AZD6738/카보플라틴 조합물과 명백히 무관하고, 예를 들어, 연구 하의 질환 또는 질환-관련 과정에 전적으로 관련된 임의의 독성.

효능 평가: 본 연구는 전이성 고형암을 갖는 환자에서 파클리탁셀과 병용하여 주어질 때 AZD6738의 효능을 평가하였다. PFS 및 ORR을 결정함으로써 치료에 대한 환자 반응을 평가하기 위해 RECIST 1.1 기준을 사용하였다. 측정 가능한, 비-측정 가능한, 표적 및 비-표적 병변 및 객관적 종양 반응 기준에 대한 RECIST 1.1 가이드라인(완전 반응, 부분적 반응, 안정적인 질환 또는 질환의 진행). 각각의 후속 추적 평가 시 기준선에서 종양 부담의 평가 방법, 흉부, 복부 및 골반의 CT 또는 MRI 스캔을 사용하였다. 기준선 평가 후에, RECIST 1.1에 의해 정의된 객관적인 질환 진행까지 12주마다 평가를 수행하여 제40주까지, 제1 용량 일자에 대해 8주마다 객관적 종양 평가에 의해 모든 환자에 대한 효능을 평가하였다.

환자가 진행 전 치료를 중단한 경우(및/또는 후속적 암 요법을 받은 경우), RECIST 1.1에 의해 규정되는 바와 같이 객관적 질환 진행까지 환자를 계속해서 추적하였다.

객관적 종양 반응 평가의 범주화는 반응의 RECIST 1.1 기준에 기반하였다: CR(완전한 반응), PR(부분적 반응), SD(안정적인 질환) 및 PD(질환의 진행). 종양 부담이 최소였을 때(즉, 연구에서 이전에 기록한 직경의 합계가 가장 작음)에 비교하여 표적 병변(TL) 진행을 계산하였다. 진행의 부재 시, 치료 시작 전에 얻은 기준선 종양 측정에 비교하여 종양 반응(CR, PR, SD)을 계산하였다.

기준선에서만 측정 가능하지 않은 질환을 갖는 임의의 환자에 대해, 객관적 종양 반응 평가의 범주화는 반응의 RECIST 1.1 기준에 기반하였다: CR, PD 및 비-CR/비-PD. 연구자가 특히 NTL(비표적 병변)에 대한 반응 또는 새로운 병변의 출현을 수반한 진행이 일어났는지의 여부에 관해 의문이 있는 경우, 다음의 예정된 평가까지 또는 임상적으로 지시되고 환자의 상태를 재평가하여야 하는 경우 더 빨리 치료를 계속하도록 권장하였다. 반복 스캔이 진행을 확인한 경우, 초기 스캔 일자를 진행일로 선언하여야 했다.

새로운 질환이 의심되는 임의의 다른 부위를 또한 적절하게 영상화하였다. 계획되지 않은 평가를 수행하였고 환자가 진행되지 않았다면, 이들의 예정된 방문에서 후속 평가를 수행하기 위해 모든 시도를 해야 한다. 비-표적 질환에 기반하여 '분명한 진행'을 달성하기 위해, 표적 질환에서 SD 또는 PR의 존재 중에도 전체 종양 부담이 요법을 중단할 만큼 충분히 증가하도록 하는, 비-표적 질환에서 전체 수준의 실질적인 악화가 있어야 한다. 하나 이상의 비표적 병변 크기의 보통의 '증가'는 일반적으로 분명한 진행 상태로 간주되기에는 충분하지 않다.

진행 후, 환자는 연구 스케줄에 약술한 바와 같이 생존 주간 동안 계속해서 추적했다(표 1 참조). 평가 스케줄을 가능한 가깝게 따르는 것이 중요하였다.

안전성 및 임상 평가: AZD6783의 안전성 및 내약성은 본 연구의 1차 목적이다. 관련 결과 척도는 DLT, AE/SAE, 활력 징후, 임상 화학/혈액학 및 ECG였다. 연구실 안전성 평가는 하기를 포함하였다:

전체 혈액 평가:

(a) 헤모글로빈.

(b) 적혈구(RBC).

(c) 혈소판.

(d) 평균 세포 용적(MCV).

(e) 평균 세포 헤모글로빈 농도(MCHC).

(f) 평균 세포 헤모글로빈(MCH).

(g) WBC.

(h) 절대 백혈구 분율수(호중구, 림프구, 단핵구, 호산구 및 호염기구) 및 절대 호중구 수 또는 분절형 호중구(segmented neutrophil) 수 및 밴드 형태는 각 방문 시 및 임상적으로 지시될 때 수행되었다. 절대 분율수를 이용할 수 없는 경우에, 분율수%가 제공되었다.

(i) 응고:

- 활성화 부분 트롬보 플라스틴 시간(APTT)은 기준선에서, 임상적으로 지시된 경우에 수행되었다.

- 국제 표준화 비(International normalised ratio: INR)는, 환자가 와파린을 받는 중이 아니라면, 기준선에서 그리고 임상적으로 지시된 경우에 수행되었다. 와파린을 복용하고 있는 환자는 본 연구에 참여할 수 있지만; 그러나, 프로트롬빈 시간(INR 및 APTT)을 첫 달 동안 주당 적어도 1회 주의 깊게 모니터링하고, 이어서, 매달 INR이 안정적인 경우에, 매달 모니터링하는 것을 권장하였다.

(j) 안전성에 대한 생화학적 평가:

- 나트륨

- 칼륨

- 칼슘

- 마그네슘

- 크레아티닌

- 총 빌리루빈

- 감마 글루타밀 트랜스퍼라제(GGT)

- ALP

- AST

- ALT

- 소변 또는 혈액요소질소(BUN)

- 총 단백질

- 알부민

- 락트산 탈수소효소(LDH).

소변검사: 선별 시 및 임상적으로 지시되는 경우에 소변 검사를 수행하였다. 필요한 경우 병원의 지역 연구실에서 현미경 분석을 수행하였다. 제1 용량 전 7일 이내에 평가하고 언급된 적격 기준(해당되는 경우)을 충족하는 경우, 연구자가 크게 변경되었을 가능성이 있는 것으로 여기지 않는 한, 주기 1의 제1일에 반복할 필요가 없다.

신체 검사: 다음의 평가를 비롯한 완전한 신체 검사를 수행하였다: 일반적인 외모, 호흡계, 심혈관계, 복부, 피부, 두경부(귀, 눈, 코 및 인후를 포함), 림프절, 갑상선, 복부, 근골격(척추 및 사지를 포함) 및 신경계. 선별 시 및 연구 스케줄에서 약술한 바와 같이 ECOG 척도를 이용하여 수행 상태를 평가하였다. 동일한 관찰자가 매번 수행 상태를 평가하였다. 제1 용량 전 7일 이내에 평가되고 언급된 적격 기준(해당되는 경우)을 충족하는 경우, 연구자가 크게 변경되었을 가능성이 있는 것으로 여기지 않는 한, 주기 1의 제1일에 반복할 필요가 없었다.

ECG: ECG는 연구 치료를 시작하기 전 7일 이내에 임상적으로 지시될 때 및 환자가 연구 의약을 중단한 후 추적 방문 시 필요하였다. 환자가 각 경우에 적어도 5분 동안 앙와 자세로 휴식한 후에 12-리드 ECG(Twelve-lead ECG)를 얻었다. 환자가 앙와 자세로 있는 동안에 모든 12-리드 ECG를 기록하였다. 연구자 또는 지정된 의사는 정기의 12-리드 ECG 각각이 수집된 각각의 연구일에 이것들의 종이 사본을 검토해야 했다. ECG는 25 ㎜/초에서 기록하였다. 모든 ECG는 이들이 임상적으로 유의미하게 비정상인지/임상적으로 유의미하게 비정상이 아닌지 여부에 따라 연구자가 평가하였다. 임상적으로 유의미한 비정상적인 결과가 있는 경우, 연구자는 이를 CRF 상에 AE로 기록하였다. 연구 번호와 E-코드를 나타내는 ECG 사본을 연구 파일에 포함시켰다.

활력 징후: 신장은 선별 시에만 평가하였다. 체중은 선별 시 및 임의의 다른 시점에 임상적으로 지시된 대로 평가해야 했다. 활력 징후의 임의의 변화는, 해당되는 경우, AE로 기록하였다. 환자가 적어도 10분 동안 휴식을 취한 후 적절한 커프 크기의 반자동 BP 기록 장치를 이용하여 앙와위 BP 및 맥박수를 측정하고, 주기 0의 제1일, 및 주기 1의 D1, D8, D15에 평가하고, 이어서, 주기마다 수행하였다(예정된 일자의 +/- 7일의 창 이내). 기립성 저혈압을 모니터링하였다. 수집 및 측정의 일자 및 시간을 적절한 CRF 상에 기록하였다. 선별 시 및 임의의 다른 시점에 임상적으로 지시된 대로 자동 온도계를 이용하여 섭씨로 체온을 측정하였다. 수집일 및 측정일을 적절한 CRF 상에 기록하였다.

다른 안전성 평가: 임신 가능성이 있는 임의의 폐경전 여성에 대해 혈액 또는 소변 샘플에 대한 2회의 임신 검사를, 연구 치료 시작 전 28일 이내에 1회 및 치료를 시작하기 전 연구 제1일에 1회 수행하였다. 병원의 지역 연구실에서 시험을 수행하였다. 결과가 양성이었다면, 환자는 부적격이고/연구를 중단시켰다.

병행 의약: 대상체의 복지에 필수적인 것으로 고려되고 시험 의약을 방해하지 않는 임의의 의약(임상 시험 프로토콜에 의해 제외된 것 이외)을 연구자의 재량으로 제공하였다. 연구자는 CRF의 적절한 부문에서 사전 동의서에 서명한 날짜로부터 시험 동안 대상체가 복용한 모든 병행 의약을 기록하였다.

다음은 시험 동안 허용하지 않았다:

(a) 예방적 과립구 집락 자극 인자 또는 과립구 대식세포 집락 자극 인자.

(b) 알려진 강력한 CYP3A4 저해제, 예컨대, 케토코나졸, 이트라코나졸, 리토나비어, 인디나비어, 사퀴나비어, 테리스로마이신, 클래리스로마이신 및 넬피나비어의 병행 사용.

(c) 약물 상호작용으로 인한 노출에서의 잠재적 감소를 피하기 위해, 다음의 CYP3A4 유도물질을 피하였다: 페니토인, 리팜피신, 리파펜틴, 리파부틴, 카바마제핀, 페노바르비톤, 네비라핀, 모다핀일 및 세인트존스워트.

(d) 항암 적응증이 승인된 전통 중국 의학.

약물동태학: 파트 A, B의 주기 0에서, 혈장 중 AZD6738 및 관련 활성 대사물질의 농도 결정을 위해 정맥혈 샘플(2 ㎖)을 취하였다. 각 샘플의 수집 일자 및 시간을 기록하였다. 파트 A 주기 0, 병행 PK 연장 연구에서 지정된 PK 현장에서 코호트당 최소 6명의 환자를 모집하였다. 파트 A, B의 주기 1에서, AZD6738 및 AZ13368982(활성 대사물질) 또는 파클리탁셀의 농도 결정 및 혈장 중 대사물질의 특성규명을 위한 정맥혈 샘플(4 ㎖)을 제시된 시점에 취하였다. 각 샘플의 수집 일자 및 시간을 기록하였다. 샘플을 분할하였으며, 하나는 AZD6738 및 관련 활성 대사물질에 관한 것이고, 하나는 대사물질 식별 작업을 위한 것이다.

적절한 생분석 방법을 이용하여 혈장 중 AZD6738 및 활성 대사물질 농도 및 소변 중 AZD6738 농도 및 혈장 중 파클리탁셀 농도의 결정을 위한 샘플을 분석하였다. 생분석 연구실에서 수령한 시점에 관심 분석물(즉, AZD6738 또는 파클리탁셀)의 알려진 안정성 내에 여전히 있는 모든 샘플을 분석하였다. 또한, 약물 대사물질의 존재 및/또는 정체를 추가로 연구하기 위해 약물동태학적 샘플에 추가적인 분석을 실시할 수 있다. 이러한 분석으로부터의 임의의 결과를 임상 연구 보호와 별도로 보고하였다.

약력학: 약력학(PDc) 바이오마커는 본 연구의 중요한 2차 목적이었고, AGC를 갖는 환자에서 AZD6738에 의한 치료 후 ATR 표적 저해의 정도 및 지속기간을 알리는 데 사용하였다. 또한 환자에서 AZD6738 PK-PD 관계의 예비 평가를 얻고 AZD6738 치료에 대한 ATM 상태 및 반응과의 임의의 소급 상관관계를 결정하기 위해 PDc 바이오마커 분석을 사용하였다.

바이오마커: 혈액 기반 PDc 바이오마커 샘플의 수집은 이런 I상 시험을 위해 의무적이었다. 말초 혈액 샘플을 수집하고, 정제된 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 샘플에서 γ-H2AX, pCHK, pATR을 포함할 수 있지만 이들로 제한되지 않는 ATR 경로 바이오마커의 하류 분석을 위해 분석하였다. 방문이 주말에 일어난 경우, 연구 계획에서 상세히 설명한 바와 같이 +/- 1일에 말초 혈액(10 ㎖)을 수집하였다. 바이오마커 분석을 위한 혈액, 기록보관 및 신선 냉동 조직 수집물, 샘플의 운송 및 보관의 추가적인 세부사항은 연구실 매뉴얼에서 찾을 수 있다.

파라핀 블록에 포매시킨 포르말린 고정 종양 조직을 모든 환자에게 요청하였다. 기준선 생검 샘플을 수집할 수 있는 경우에, 진단 이후 종양이 어떻게 진행되었는지에 대한 데이터를 제공하기 위해 기록보관 진단 종양 물질의 회수를 여전히 상당히 권장되었다. 원발성 또는 전이성 종양 중 하나로부터의 기록보관 샘플이 허용되었지만, 원발성 종양으로부터의 조직이 바람직하였다. 환자가 여러 시점에 기록보관 조직 샘플을 갖는 경우에, 가장 최근의 생검으로부터의 조직이 바람직하였다. 종양 블록을 제출할 수 없는 경우에, 새로 준비한 비염색 슬라이드(최소 10개, 바람직하게는 20개), 기록보관 종양 블록으로부터의 4 마이크로 절편이 허용되었지만, 종양 조직 블록이 바람직하였다.

순환 종양 DNA에 대한 혈장을 제공하기 위해, 예측 바이오마커의 분석을 위해 그리고 유전자 변경 및 AZD6738 치료에 대한 내성의 잠재적 메커니즘의 변화를 얻기 위해 10 ㎖ 말초 혈액 샘플을 수집하였다. ctDNA에 대한 혈액 샘플을 다음의 시점에 수집하였다: 치료 전 주기 0, 제1일, 주기 1, 제1일 중 및 주기마다, 제1일 및 요법의 중단 시.

임상 시험 결과

DLT 평가를 위해 환자를 평가할 수 있도록, 이들은 주기 1 동안 세랄라설팁의 명시된 용량의 적어도 75%를 받거나, 동일한 기간 동안 DLT를 경험했어야 한다. RECIST 1.1 기준에 따라 컴퓨터 단층촬영을 이용하여 종양 반응을 처음 10 주기 동안 2주기마다 평가한 후에, 진행까지 3주기마다의 평가가 이어졌다.

40 ㎎ OD 내지 240 ㎎ BID 범위의 7 용량 코호트를 포함하는 57명의 환자(33명의 흑색종, 15명의 위암(GC), 4명의 육종, 3명의 결장암, 1명의 신경내분비 및 1명의 간세포암)을 상기 프로토콜에 따라 임상 시험에 등록하였다. 제1일 내지 제14일에 AZD6738의 160 ㎎ BD 및 240 ㎎ BD로 n=6의 평가 가능한 환자의 각 코호트에서 호중구감소성 발열의 1 용량-제한 독성(DLT)이 일어났다. 프로토콜마다, AZD6738의 최대 허용 용량은 제1일 내지 제14일에 240 ㎎ BID였다.

초기 데이터 세트로부터, 가장 통상적인 독성(모든 인과관계, 모든 등급)은 신경성식욕부진증(n=15, 26%), 구역(n=15, 26%), 백혈구감소증(n=12, 21%) 및 빈혈(n=11, 19%)이었다. 51명의 환자를 효능에 대해 평가할 수 있었고, 다음의 결과를 관찰하였다: 1명의 완전한 반응(1.9%, 흑색종), 12명의 확인된 부분적 반응(23.5%; 2명의 위암, 10명의 흑색종, 이들 모두는 면역요법 후임), 18명의 안정적인 질환(35.3%) 및 20명의 질환 진행(39.2%). 용량 상승으로부터 전체 확인된 반응 비율은 25.5%였다. 흑색종 대상체에 대해 관찰된 확인된 반응 속도(임상 연구자 평가에 기반)는 구체적으로는 10/30명 환자 또는 33.3%였다.

업데이트된 데이터 세트로부터, 가장 빈번한 치료 후 발생된 이상반응(모든 인과관계, 모든 등급)은 빈혈(n= 27, 47%) 및 감소된 호중구 수를 포함하는 호중구 감소증(n=24, 42%)이었다. 이상반응의 요약을 표 3에 제공한다. (적어도 1 용량의 세랄라설팁 또는 파클리탁셀을 받은 57명의 환자 중의) 효능 세트에서, 1명의 완전한 반응(CR)(1.8%, 흑색종), 12명의 확인된 부분적 반응(PR)(12/57 [21.1%]; 2명의 위암, 10명의 흑색종, 흑색종 사례는 모두 사전 면역요법을 받음)이 있었고, 안정적인 질환의 최고의 반응을 갖는 18명의 환자(SD, 31.6%), 진행성 질환을 갖는 22명의 환자(PD)가 있었고, 4명은 평가할 수 없었다. 데이터 컷 오프에서, 3명은 여전히 연구 약물을 받았다. 흑색종을 갖는 환자의 하위그룹(n = 33)에서, ORR은 33.3%(95% CI, 18.0 내지 51.8)이고, DCR은 60.6%(95% CI 42.1 내지 77.1%)였다. 흑색종 환자에 대한 중앙값 PFS는 3.60개월(95% CI 2.00 내지 5.78)이었고, 반응의 중앙값 지속기간은 9.9개월(95% CI 3.7 내지 23.2)이었고, mOS는 7.4개월(95% CI 5.7 내지 11.9)이었다. 흑색종의 음성 예후 지표인 높은 기준선 LDH를 갖는 환자에서 반응이 관찰된 이후로 LDH의 기준선 수준과 관련된 반응은 나타나지 않았는데, 이는 불량한 치료 결과를 갖는 이런 그룹에서조차 이점을 시사한다(LDH >ULN인 28명에서 8명의 반응자가 있었다). 또한 PD-L1 발현과 관련된 반응은 나타나지 않았다(PD-L1 발현이 5% 이하인 12명에서 6명의 반응자가 있었다). 더 나아가, 11명 중 3명의 피부, 10명 중 3명의 말단 및 11명 중 5명의 점막에서를 비롯하여, 흑색종의 모든 조직학적 아형에 걸쳐 반응이 관찰되었다. 연구 치료에 반응한 흑색종 환자 중 둘은 사전 PD-1 면역요법에 대한 반응을 가졌고; 6명은 최고 반응으로서 SD를 가졌고, 3명은 최고의 반응으로서 PD를 가졌다.

기준선 혈장의 게놈 분석(27명의 환자)은 흑색종 환자(각각 6/18 및 4/18) 중 NF1 체세포 돌연변이 및 활성화 NRAS 돌연변이의 풍부화를 나타내었다. 반응 메커니즘에 대해 면역학적 성분을 반영할 수 있는 질환 제어를 갖는 3명의 환자에서 인터류킨-12 수준의 주기적 변화가 관찰되었다.

도 2, 도 3, 도 4 및 도 5는 그래프 형태의 임상 시험 데이터의 선택을 제시한다.

[표 1A]

[표 1B]

[표 2]

[표 3]

Claims (28)

1. 암 치료에서 사용하기 위한 ATR 저해제로서, 상기 ATR 저해제는 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에게 투여되는, ATR 저해제.
2. 제1항에 있어서, 상기 ATR 저해제는 AZD6738인, ATR 저해제.
3. 제2항에 있어서, 상기 AZD6738은 28일 주기의 제1일 내지 제14일에 투여되는, ATR 저해제.
4. 제2항 또는 제3항에 있어서, AZD6738의 총 1일 용량은 30 ㎎ 내지 500 ㎎인, ATR 저해제.
5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AZD6738은 240 ㎎ 용량으로 1일 2회 투여되는, ATR 저해제.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ATR 저해제는 탁산과 병용하여 투여되는, ATR 저해제.
7. 제6항에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀인, ATR 저해제.
8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 탁산은 28일 주기의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여되는, ATR 저해제.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 흑색종, 위암, 육종, 결장암, 신경내분비암, 간세포암, 비소세포 폐암 및 편평 두경부암으로부터 선택된, ATR 저해제.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 흑색종 및 위암으로부터 선택된, ATR 저해제.
11. 제10항에 있어서, 상기 암은 흑색종인, ATR 저해제.
12. 제11항에 있어서, 상기 암은 피부 흑색종인, ATR 저해제.
13. 제11항에 있어서, 상기 암은 말단 흑색종인, ATR 저해제.
14. 제11항에 있어서, 상기 암은 점막 흑색종인, ATR 저해제.
15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 ATM 결핍인, ATR 저해제.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 ARID1A 결핍인, ATR 저해제.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역요법은 면역관문 저해제에 의한 치료를 포함하는, ATR 저해제.
18. 제17항에 있어서, 상기 면역관문 저해제는 PD-1 저해제, PD-L1 저해제 및 CTLA-4 저해제로부터 선택된, ATR 저해제.
19. 제17항에 있어서, 상기 면역관문 저해제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, AMP-224, AMP-514, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170, BMS-986189, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙으로부터 선택된, ATR 저해제.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 면역요법에 대해 1차 내성을 갖는, ATR 저해제.
21. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 면역요법에 대해 획득 내성(acquired resistance)을 갖는, ATR 저해제.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료는 30% 초과의 객관적 반응률을 달성하는, ATR 저해제.
23. 제1항에 있어서, 상기 ATR 저해제는 면역관문 저해제에 의한 요법을 이전에 받은 적이 있는 환자에게 탁산과 병용하여 투여되는 AZD6738인, 암 치료에서 사용하기 위한, ATR 저해제.
24. 제23항에 있어서, 상기 ATR 저해제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 토리팔리맙, AMP-224, AMP-514, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170, BMS-986189, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙으로부터 선택된 면역관문 저해제에 의한 요법을 이전에 받은 적이 있는 흑색종 환자에게 파클리탁셀과 병용하여 투여되는 AZD6738인, 암 치료에서 사용하기 위한, ATR 저해제.
25. 암 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에서 암을 치료하는 방법으로서, ATR 저해제를 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
26. 암 치료를 위한 의약의 제조에서의 ATR 저해제의 용도로서, 상기 의약은 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에게 투여되는, 용도.
27. 암 치료에서 사용하기 위한, ATR 저해제 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에 투여되는, 약제학적 조성물.
28. ATR 저해제 및 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물 및 암 치료에서 상기 약제학적 조성물의 사용을 위한 지침을 포함하는 키트로서, 상기 ATR 저해제는 이전에 면역요법을 받은 적이 있는 환자에게 투여되는, 키트.

Images