KR20230008197A - 암을 치료하기 위한 방법, 요법 및 용도 - Google Patents

암을 치료하기 위한 방법, 요법 및 용도 Download PDF

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나탈리 아니 바르디 부생
엘로이사 버지니아 배리
존 앤드루 블레이크-하스킨스
제프리 윙-린 찬
제프리 처우
모하메드 에이 엘멜리에지
헤이케 이리스 크룹카
카이 신 랴오
에리크 르네 반덴드리스
안드레아 비케이라
폴 스티븐 위셀
안느 이베르
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Abstract

본 개시내용은 암 및/또는 암-연관 질환의 치료를 위한 단일 작용제 및 조합 요법 및 용도를 기재한다. 단일 작용제 및 조합 요법은 BCMA 항체를 포함한다.

Description

암을 치료하기 위한 방법, 요법 및 용도
본 발명은 암 및/또는 암-연관 질환의 치료에 유용한 단일 작용제 및 조합 요법 둘 다에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 BCMA x CD3 이중특이적 항체를 포함하는 단일 작용제 및 조합 요법에 관한 것이다.
B-세포 성숙 항원 (BCMA, CD269 또는 TNFRSF17)은 종양 괴사 인자 수용체 (TNFR) 슈퍼패밀리의 구성원이다. BCMA는 t(4; 16) 전위를 함유하는 악성 인간 T 세포 림프종에서 확인되었다. 유전자는 형질 모세포 및 형질 세포, 항체 분비 세포에서 가장 높은 발현을 보이는 B-세포 계통에서 선택적으로 발현된다. BCMA는 2개의 리간드, 즉 B-세포 활성화 인자 (BAFF) (B-림프구 자극인자 (BLyS) 및 APOL-관련 백혈구 발현된 리간드 (TALL-1)라고도 함) 및 증식 유도 리간드 (APRIL)와 각각 1 μM 및 16 nM의 친화도로 결합한다. APRIL 또는 BAFF가 BCMA과 결합하면 세포 생존 및 증식에 대한 신호를 생산하는, NF-카파 B, Elk-1, c-Jun N-말단 키나제 및 p38 미토겐-활성화된 단백질 키나제와 관련된 신호전달 캐스케이드가 촉진된다. BCMA는 또한 악성 B 세포 및 다발성 골수종, 형질세포종, 호지킨 림프종 및 만성 림프구성 백혈병을 비롯한 B 림프구와 관련된 여러 암에서 발현된다. 형질모세포가 관여하는 자가면역 질환, 예컨대 전신성 홍반성 루푸스 (SLE) 및 류마티스 관절염에서, BCMA 발현 항체 생산 세포는 자기를 공격하는 자가항체를 분비한다. BCMA는 또한 다발성 골수종 환자의 말초 혈액에서 가용성 형태 (즉, 가용성 BCMA 또는 sBCMA)로 발견되며 BCMA 특이적 요법에 대한 싱크를 초래할 수 있다. 여러 BCMA 특이적 요법이 현재 개발 중이지만, 다발성 골수종은 여전히 불치의 질환으로 남아 있으며 거의 모든 환자가 이러한 작용제에 대한 내성을 갖게 되어 결국 재발한다.
프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 수용체와 PD-1 리간드 1 및 2 (각각 PD-L1 및 PD-L2)는 면역 조절에 필수적인 역할을 한다. 활성화된 T 세포에서 발현되면, PD-1은 PD-L1 (B7-H1로서 공지되기도 함)에 의해 활성화되고 PD-L2는 기질 세포, 종양 세포 또는 둘 다에 의해 발현되어, T-세포 사멸 및 국소 면역 억제를 시작하여 (문헌 [Dong et al., Nat Med 1999; 5:1365-69; Freeman et al. J Exp Med 2000; 192:1027-34]), 잠재적으로 종양 발달 및 성장을 위한 면역 관용 환경을 제공한다. 역으로, 이러한 상호작용의 억제는 비임상 동물 모델에서 국소 T 세포 반응을 증진시키고 항종양 활성을 매개할 수 있다 (Iwai Y, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:12293-97). PD-1과 그의 리간드 PD-L1 및 PD-L2 중 하나 또는 둘 간의 상호작용을 억제하는 여러 항체가 현재 암 치료를 위해 개발 중이다.
Notch 경로는 세포 운명 결정, 증식, 혈관신생 및 아폽토시스에 기여하는 보존된 신호전달 경로이다. Notch 경로의 독특한 특징은 리간드 (Jagged-1, 2 및 델타-1, 3, 4) 및 수용체 (Notch-1, 2, 3, 4)가 둘 다 유형 I 막 단백질이라는 것이다. 세포-세포 직접 접촉 후, notch 수용체는 γ-세크레타제에 의해 절단되어, 전사를 조정하기 위해 핵으로 전위되는 세포내 도메인 (NICD)을 방출한다. γ-세크레타제 억제제 (GSI)는 수많은 질환, 예컨대 알츠하이머병 및 암에 대해 개발되었다.
암 및/또는 암-연관 질환, 예컨대 다발성 골수종의 치료를 위한 개선된 요법에 대한 필요성이 여전히 남아있다. 더욱이, 기존 요법보다 더 큰 효능을 갖는 요법이 필요하다. 본 발명의 바람직한 조합 요법은 치료제 단독으로의 치료보다 더 큰 효능을 나타낸다.
본 발명은 암 및/또는 암-연관 질환의 치료를 위한 조합 요법을 포함한 요법에 관한 것이다. 대상체에서 암 및/또는 암-연관 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 악성 세포를 갖는 대상체에서 종양 성장 또는 진행을 억제하는 방법이 제공된다. 또한, 대상체에서 악성 세포의 전이를 억제하는 방법이 제공된다. 또한, 악성 세포를 갖는 대상체에서 종양 퇴행을 유도하는 방법이 제공된다.
제1 치료제 및 제2 치료제를 포함하는 조합 요법을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암 및/또는 암-연관 질환을 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 본원에 개시된 본 발명은 추가로 대상체에서 암 및/또는 암-연관 질환을 치료하는데 사용하기 위한 제1 치료제 및 제2 치료제를 포함하는 의약에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 대상체에서 암 및/또는 암-연관 질환을 치료하는데 사용하기 위한 제1 치료제에 관한 것이며, 여기서 제1 치료제는 제2 치료제와 조합하여 투여된다.
일부 측면에서, 제1 치료제는 B-세포 성숙 항원 (BCMA)-특이적 치료제이다. 일부 측면에서, 제2 치료제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 면역조정제 또는 감마 세크레타제 억제제 (GSI)이다.
일부 측면에서, 제1 치료제는 BCMA 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, 제2 치료제는 항-PD-1 항체이다. 또 다른 측면에서, 제2 치료제는 항-PD-L1 항체이다. 또 다른 측면에서, 제2 치료제는 면역조정제이다. 또 다른 측면에서, 제2 치료제는 GSI이다.
일부 측면에서, 제1 치료제는 BCMA 이중특이적 항체이고, 제2 치료제는 항-PD-1 항체이다. 또 다른 측면에서, 제1 치료제는 BCMA 이중특이적 항체이고, 제2 치료제는 항-PD-L1 항체이다. 또 다른 측면에서, 제1 치료제는 BCMA 이중특이적 항체이고, 제2 치료제는 면역조정제이다. 또 다른 측면에서, 제1 치료제는 BCMA 이중특이적 항체이고, 제2 치료제는 GSI이다.
일부 측면에서, 조합 요법은 제3, 제4 또는 제5 치료제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 조합 요법은 화학요법제를 추가로 포함한다. 일부 측면에서, 치료제는 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 대상체에게 투여된다.
일부 측면에서, BCMA 이중특이적 항체는 PF-06863135이고, 항-PD-1 항체는 사산리맙이고/거나, 면역조정제는 레날리도미드 또는 포말리도미드이고/거나, GSI는 니로가세스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 측면에서, BCMA 이중특이적 항체는 PF-06863135이다. 한 측면에서, 항-PD-1 항체는 사산리맙이다. 한 측면에서, 면역조정제는 레날리도미드이다. 또 다른 측면에서, 면역조정제는 포말리도미드이다. 한 측면에서, GSI는 니로가세스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 측면에서, 치료제 중 적어도 하나는 정맥내 (IV), 피하 (SC) 또는 경구 용량으로 대상체에게 투여된다.
일부 측면에서, 치료제 중 적어도 하나는 약 0.01 μg/kg, 0.02 μg/kg, 0.03 μg/kg, 0.04 μg/kg, 0.05 μg/kg, 0.06 μg/kg, 0.07 μg/kg, 0.08 μg/kg, 0.09 μg/kg, 0.1 μg/kg, 0.2 μg/kg, 0.3 μg/kg, 0.4 μg/kg, 0.5 μg/kg, 0.6 μg/kg, 0.7 μg/kg, 0.8 μg/kg, 0.9 μg/kg, 1 μg/kg, 2 μg/kg, 3 μg/kg, 4 μg/kg, 5 μg/kg, 6 μg/kg, 7 μg/kg, 8 μg/kg, 9 μg/kg, 10 μg/kg, 15 μg/kg, 20 μg/kg, 25 μg/kg, 30 μg/kg, 35 μg/kg, 40 μg/kg, 45 μg/kg, 50 μg/kg, 60 μg/kg, 70 μg/kg, 80 μg/kg, 90 μg/kg, 100 μg/kg, 110 μg/kg, 120 μg/kg, 130 μg/kg, 140 μg/kg, 150 μg/kg, 200 μg/kg, 250 μg/kg, 300 μg/kg, 400 μg/kg, 500 μg/kg, 600 μg/kg, 700 μg/kg, 800 μg/kg, 900 μg/kg, 1000 μg/kg, 1200 μg/kg 또는 1400 μg/kg 또는 그 초과의 용량으로 대상체에게 투여된다.
일부 측면에서, 치료제 중 적어도 하나는 약 1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 900 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 800 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 700 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 600 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 550 mg/kg, 약 7 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 450 mg/kg, 약 9 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg 내지 약 60 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여된다.
일부 측면에서, 치료제 중 적어도 하나는 약 0.05 μg, 0.2 μg, 0.5 μg, 1 μg, 10 μg, 100 μg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 350 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg 또는 1500 mg 또는 그 초과의 고정 용량으로 대상체에게 투여된다.
일부 측면에서, 치료제 중 적어도 하나는 적어도 매일 1회, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 1주에 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 30일마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 1개월에 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 또는 또는 4개월마다 1회 대상체에게 투여된다.
일부 측면에서, 암 및/또는 암-연관 질환은 B-세포 관련 암 및/또는 암-연관 질환이다. 일부 측면에서, B-세포 관련 암 및/또는 암-연관 질환은 다발성 골수종, 악성 형질 세포 신생물, 림프종, 호지킨 림프종, 결절성 림프구 우세 호지킨 림프종, 칼러병 및 골수종증, 형질 세포 백혈병, 다발성 골수종을 동반한 골 및 골수외 형질세포종, 고형 골 및 골수외 형질세포종, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 무증상 골수종, 경쇄 아밀로이드증, 골경화성 골수종, B-세포 프로림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, B-세포 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 여포성 림프종, 버킷 림프종, 변연부 림프종, 외투 세포 림프종, 거대 세포 림프종, 전구 B-림프모구성 림프종, 골수성 백혈병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 미만성 거대 B 세포 림프종, 점막-연관 림프 조직 림프종, 소세포 림프구성 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B-세포 림프종, 림프형질세포 림프종, 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 림프종 육아종증, T 세포/조직구-풍부 거대 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 피부 미만성 거대 B-세포 림프종 (다리 유형), 노인의 EBV 양성 미만성 거대 B-세포 림프종, 염증과 연관된 미만성 거대 B-세포 림프종, ALK-양성 거대 B-세포 림프종, 형질모세포성 림프종, HHV8-연관 다심성 캐슬만병에서 발생하는 거대 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종과 버킷 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 분류되지 않은 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종과 고전적 호지킨 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 분류되지 않은 B-세포 림프종, 및 기타 B-세포 관련 림프종으로부터 선택된다. 일부 측면에서, B-세포 관련 암은 다발성 골수종이다. 일부 측면에서, 다발성 골수종은 재발성/불응성 다발성 골수종이다.
제1 치료제 및 제2 치료제를 포함하는 조합 요법을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 제1 치료제는 B-세포 성숙 항원 (BCMA) 이중특이적 항체이고, 제2 치료제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 면역조정제 또는 감마 세크레타제 억제제 (GSI)이다. 또한, 대상체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1 치료제가 본원에 제공되며, 여기서 제1 치료제는 B-세포 성숙 항원 (BCMA) 이중특이적 항체이고, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 면역조정제 또는 감마 세크레타제 억제제 (GSI)로부터 선택된 제2 치료제와 조합하여 투여된다. 일부 측면에서, 제1 치료제는 BCMA 이중특이적 항체이고, 제2 치료제는 항-PD-1 항체이다. 또 다른 측면에서, 제1 치료제는 BCMA 이중특이적 항체이고, 제2 치료제는 항-PD-L1 항체이다. 또 다른 측면에서, 제1 치료제는 BCMA 이중특이적 항체이고, 제2 치료제는 면역조정제이다. 또 다른 측면에서, 제1 치료제는 BCMA 이중특이적 항체이고, 제2 치료제는 GSI이다.
또한, 제1 치료제 및 제2 치료제를 포함하는 조합 요법을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 제1 치료제는 PF-06863135이고, 제2 치료제는 사산리맙이다.
또한, 제1 치료제 및 제2 치료제를 포함하는 조합 요법을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 제1 치료제는 PF-06863135이고, 제2 치료제는 레날리도미드이다.
또한, 제1 치료제 및 제2 치료제를 포함하는 조합 요법을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 제1 치료제는 PF-06863135이고, 제2 치료제는 포말리도미드이다.
또한, 제1 치료제 및 제2 치료제를 포함하는 조합 요법을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 제1 치료제는 PF-06863135이고, 제2 치료제는 니로가세스타트이다.
또한, 투약법 레지멘에 따라 대상체에게 PF-06863135를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 투약법 레지멘은 하기이다:
(a) 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 50 또는 100 μg/kg 1주 1회 (Q1W) 정맥내 (IV);
(b) 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 50 또는 100 μg/kg 2주마다 1회 (Q2W) IV;
(c) 약 0.5 내지 10 mg Q1W IV 또는 Q2W IV;
(d) 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7.5 또는 8 mg Q1W IV 또는 Q2V IV;
(e) 1주 동안 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7.5 또는 8 mg Q1W IV의 단일 프라이밍 용량의 프라이밍 투약법, 이어서 약 6, 7, 7.5, 8, 9 또는 10 mg Q1W IV 또는 Q2W IV의 제1 치료 투약법, 여기서 프라이밍 용량은 치료 투약법에서의 단일 용량보다 적음; 또는
(f) 1주 동안 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 7.5 또는 8 mg Q1W의 단일 프라이밍 용량의 프라이밍 투약법, 이어서 2 내지 20, 21, 22, 23, 24, 25 내지 46, 47 또는 48주 동안 약 6, 7, 7.5, 8, 9 또는 10 mg Q1W IV의 제1 치료 투약법, 이어서 약 6, 7, 7.5, 8, 9 또는 10 Q2W IV의 제2 치료 투약법, 여기서 프라이밍 용량은 제1 치료 투약법에서의 단일 용량보다 적음.
본 발명의 또 다른 측면에서, 투약법 레지멘은 하기이다:
(a) 80, 130, 215, 360, 600 또는 1000 μg/kg Q1W 피하 (SC);
(b) 80, 130, 215, 360, 600 또는 1000 μg/kg Q2W SC;
(c) 약 16 내지 80 mg Q1W SC 또는 Q2W SC;
(d) 약 16 내지 20, 40 내지 44, 또는 76 내지 80 mg Q1W SC;
(e) 약 16 내지 20, 40 내지 44, 또는 76 내지 80 mg Q2W SC;
(f) 약 40 mg Q1W SC 또는 Q2W SC;
(g) 약 44 mg Q1W SC 또는 Q2W SC;
(h) 약 76 mg Q1W SC 또는 Q2W SC;
(i) 약 80 mg Q1W SC 또는 Q2W SC;
(j) 1 - 4주 동안 약 44 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 또는 1 - 4주 동안 약 32 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 약 76 mg Q1W SC 또는 Q2W SC의 제1 치료 투약법;
(k) 1 - 4주 동안 약 40 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 약 80 mg Q1W SC 또는 Q2W SC의 제1 치료 투약법;
(l) 1 - 4주 동안 약 44 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 또는 1 - 4주 동안 약 32 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 2 내지 20, 21, 22, 23, 24, 25 내지 46, 47 또는 48주 동안 약 76 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법, 이어서 약 76 mg Q2W SC의 제2 치료 투약법;
(m) 1 - 4주 동안 약 40 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 2 내지 20, 21, 22, 23, 24, 25 내지 46, 47 또는 48주 동안 약 80 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법, 이어서 약 80 mg Q2W SC의 제2 치료 투약법;
(n) 1주 동안 약 44 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 약 76 mg Q1W SC 또는 Q2W SC의 제1 치료 투약법;
(o) 1주 동안 약 32 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 약 76 mg Q1W SC 또는 Q2W SC의 제1 치료 투약법;
(p) 1주 동안 약 40 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 약 80 mg Q1W SC 또는 Q2W SC의 제1 치료 투약법;
(q) 1주 동안 약 44 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 2 내지 20, 21, 22, 23, 24, 25 내지 46, 47 또는 48주 동안 약 76 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법, 이어서 약 76 mg Q2W SC의 제2 치료 투약법;
(r) 1주 동안 약 44 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 23주 동안 약 76 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법, 이어서 약 76 mg Q2W SC의 제2 치료 투약법;
(s) 1주 동안 약 44 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 24주 동안 약 76 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법, 이어서 약 76 mg Q2W의 제2 치료 투약법;
(t) 1주 동안 약 32 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 2 내지 20, 21, 22, 23, 24, 25 내지 46, 47 또는 48주 동안 약 76 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법, 이어서 약 76 mg Q2W SC의 제2 치료 투약법;
(u) 1주 동안 약 40 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 2 내지 20, 21, 22, 23, 24, 25 내지 46, 47 또는 48주 동안 약 80 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법, 이어서 약 80 mg Q2W SC의 제2 치료 투약법; 또는
(v) 1주 동안 약 40 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 23 또는 24주 동안 약 80 mg Q1W의 제1 치료 투약법, 이어서 약 80 mg Q2W SC의 제2 치료 투약법.
일부 실시양태에서, 프라이밍 투약법은 44 mg Q1W SC, 40 mg Q1W SC 또는 32 Q1W SC의 단일 프라이밍 용량으로 단지 1주 동안 투여된다.
또한, 대상체에게 PF06863135를 (a) 제1주에 약 32 mg SC 또는 약 44 mg SC의 단일 프라이밍 용량, 또는 제1주에 약 12 mg SC의 제1 프라이밍 용량 및 약 32 mg SC의 제2 프라이밍 용량 둘 다, 및 (b) 제2주에 시작하는 약 76 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 제1주, 제2주 및 임의의 후속 주는 대상체가 PF06863135를 투여받고 PF06863135가 PF06863135를 포함하는 제약 제품으로서 대상체에게 투여될 때의 제1, 제2 및 임의의 후속 주를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 제1주에 약 44 mg SC의 단일 프라이밍 용량의 PF06863135를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 제1주의 제1일에 약 12 mg SC의 제1 프라이밍 용량을 투여받고, 제1주의 제4일에 약 32 mg SC의 제2 프라이밍 용량을 투여받는다.
일부 실시양태에서, 방법은 제25주 또는 사이클 7의 제1 주에 시작하여 약 76 mg Q2W SC의 제2 치료 투약법으로 PF06863135를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 제1 치료 투약법에서의 PF06863135는 제24주의 종료까지, 또는 사이클 6의 종료까지 투여되며, 여기서 사이클은 28일이고, 사이클 1, 사이클 2 및 후속 사이클은 대상체가 PF06863135를 투여받을 때의 제1, 제2 및 후속 사이클을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 약 76 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법으로 PF06863135를 투여받고, 이러한 제1 치료 투약법을 적어도 23주 받은 후, 대상체는 76 mg Q2W의 제2 치료 투약법으로 PF06863135를 투여받거나 또는 제1 치료 투약법으로 PF06863135를 계속 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 제약 제품의 각각의 규제 라벨에 따라, 또는 대상체의 반응에 따라, 제1 치료 투약법의 적어도 23주를 받은 후 제2 치료 투약법으로 PF06863135를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체가 부분 반응 또는 그보다 더 우수한 IMWG 반응을 명확하게 보여주지 않는 한, 대상체는 제1 치료 투약법의 적어도 23주를 받은 후 제1 치료 투약법으로 PF06863135를 계속 투여받으며, 적어도 6 사이클의 치료를 받은 후 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 1 사이클, 적어도 2 사이클 또는 적어도 3 사이클 동안 반응이 지속되며, 각각의 사이클은 28일이고, 제1 사이클은 대상체가 단일 프라이밍 용량 또는 제1 프라이밍 용량의 PF06863135를 투여받는 당일에 시작된다.
또한, 하기의 투약법 레지멘에 따라 PF-06863135를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다:
(a) 1주 동안 약 32 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 약 44 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법;
(b) 1주 동안 약 32 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 약 44 mg Q2W SC의 제1 치료 투약법;
(c) 1주 동안 약 32 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 2 내지 20, 21, 22, 23, 24, 25 내지 46, 47 또는 48주 동안 약 44 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법, 및 약 44 mg Q2W SC의 제2 치료 투약법; 또는
(d) 1주 동안 약 32 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 23 또는 24주 동안 약 44 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법, 및 약 44 mg Q2W SC의 제2 치료 투약법.
일부 실시양태에서, PF-06863135는 대상체에게 1주 동안 약 32 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 약 44 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PF-06863135는 대상체에게 1주 동안 약 32 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 23 또는 24주 동안 약 44 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법, 이어서 약 44 mg Q2W SC의 제2 치료 투약법으로 투여된다.
또한, PF-06863135를 대상체에게, 피하로, 23, 24 또는 25주 동안 제1 치료 투약법으로, 이어서 제2 치료 투약법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 4 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 4 mg Q1W 또는 약 4 mg Q2W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 12 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 12 mg Q1W 또는 약 12 mg Q2W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 24 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 24 mg Q1W 또는 약 24 mg Q2W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 32 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 32 mg Q1W 또는 약 32 mg Q2W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 44 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 44 mg Q1W 또는 약 44 mg Q2W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 76 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 76 mg Q1W 또는 약 76 mg Q2W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 4 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 4 mg Q2W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 12 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 12 mg Q2W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 24 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 24 mg Q2W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 32 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 32 mg Q2W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 44 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 44 mg Q2W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 76 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 76 mg Q2W이다.
일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법의 용량 양이 32 mg 이상인 경우, 방법은 대상체에게 프라이밍 투약법으로 PF06863135를 투여하는 것을 추가로 포함하며, 프라이밍 투약법은 1주 동안 투여되고, 제1 치료 투약법에서의 제1 용량은 프라이밍 투약법이 투여된 주 바로 다음 주에 투여된다. 일부 실시양태에서, 프라이밍 투약법은 단일 프라이밍 용량이고, 단일 프라이밍 용량은 약 24 mg이다. 일부 실시양태에서, 프라이밍 투약법은 약 4 mg의 제1 프라이밍 용량 및 약 20 mg의 제2 프라이밍 용량을 포함하고, 2개의 프라이밍 용량은 2개의 상이한 날에 투여되며 제1 프라이밍 용량은 제2 프라이밍 용량이 투여되기 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 프라이밍 투약법은 약 8 mg의 제1 프라이밍 용량 및 약 16 mg의 제2 프라이밍 용량을 포함하고, 2개의 프라이밍 용량은 2개의 상이한 날에 투여되며 제1 프라이밍 용량은 제2 프라이밍 용량이 투여되기 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 프라이밍 투약법은 약 12 mg의 제1 프라이밍 용량 및 약 12 mg의 제2 프라이밍 용량을 포함하고, 2개의 프라이밍 용량은 2개의 상이한 날에 투여되며 제1 프라이밍 용량은 제2 프라이밍 용량이 투여되기 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 프라이밍 투약법은 약 8 mg의 제1 프라이밍 용량 및 약 24 mg의 제2 프라이밍 용량을 포함하고, 2개의 프라이밍 용량은 2개의 상이한 날에 투여되며 제1 프라이밍 용량은 제2 프라이밍 용량이 투여되기 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 프라이밍 투약법은 약 4 mg의 제1 프라이밍 용량 및 약 28 mg의 제2 프라이밍 용량을 포함하고, 2개의 프라이밍 용량은 2개의 상이한 날에 투여되며 제1 프라이밍 용량은 제2 프라이밍 용량이 투여되기 전에 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 6 내지 18 사이클 동안 제2 치료 투약법의 PF06863135를 투여받으며, 여기서 사이클은 21일 또는 28일이고, 그 후, 대상체는 PF06863135의 제3 치료 투약법을 피하로 투여받는다. 일부 실시양태에서, 제3 치료 투약법은 약 4 mg Q2W 또는 약 4 mg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 제3 치료 투약법은 약 12 mg Q2W 또는 약 12 mg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 제3 치료 투약법은 약 24 mg Q2W 또는 약 24 mg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 제3 치료 투약법은 약 32 mg Q2W 또는 약 32 mg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 제3 치료 투약법은 약 44 mg Q2W, 약 44 mg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 제3 치료 투약법은 약 76 mg Q2W 또는 약 76 mg Q4W이다.
일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 4 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 4 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 약 4 mg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 12 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 12 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 약 12 mg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 24 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 24 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 약 32 mg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 32 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 32 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 약 24 mg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 44 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 44 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 약 44 mg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 76 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 76 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 약 76 mg Q4W이다.
또한, PF-06863135를 하기와 같이 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서:
(a) 제1주에 시작하는 약 32 mg 내지 약 76 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법; 또는
(b) 제1주 동안 프라이밍 투약법, 및 제2주에 시작하는 제1 치료 투약법, 여기서 프라이밍 투약법은 (i) 약 4 mg SC 내지 약 32 mg SC의 제1 프라이밍 용량, 및 약 12 mg SC 내지 약 44 mg SC의 제2 프라이밍 용량이며, 여기서 제1 프라이밍 용량 및 제2 프라이밍 용량은 제1주에 순차적으로 투여되는 것이거나, 또는 (ii) 약 24 mg 내지 약 44 mg SC의 단일 프라이밍 용량이고, 여기서 제1 치료 투약법은 제2주에 시작하는 약 32 mg 내지 약 76 mg Q1W SC 또는 약 32 mg 내지 약 152 mg Q2W SC이고, 여기서 제1 치료 투약법의 용량 양은 각각의 단일 프라이밍 용량, 제1 프라이밍 용량 및 제2 프라이밍 용량 각각의 용량 양보다 더 높음;
여기서 제1주, 제2주 및 임의의 후속 주는 대상체가 PF06863135를 각각 투여받고 PF06863135가 PF06863135를 포함하는 제약 제품으로서 대상체에게 투여될 때의 제1, 제2 및 임의의 후속 주를 지칭하는 것인
방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 제1주에 약 24 mg SC, 약 32 mg SC 또는 약 44 mg SC의 단일 프라이밍 용량의 프라이밍 투약법을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 제1주에 약 12 mg SC의 제1 프라이밍 용량 및 약 32 mg SC의 제2 프라이밍 용량의 프라이밍 투약법을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 제1주 동안 약 4 mg, 약 8 mg, 약 12 mg, 또는 약 24 mg의 단일 프라이밍 용량의 프라이밍 투약법을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 제1 프라이밍 용량과 제2 프라이밍 용량의 프라이밍 투약법을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 제1 프라이밍 용량은 약 4 mg이고, 제2 프라이밍 용량은 약 20 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 프라이밍 용량은 약 8 mg이고, 제2 프라이밍 용량은 약 16 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 프라이밍 용량은 약 12 mg이고, 제2 프라이밍 용량은 약 12 mg이다. 일부 실시양태에서, 제1 프라이밍 용량은 약 8 mg이고, 제2 프라이밍 용량은 약 24 mg이다.
일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 32 mg Q1W SC 또는 약 32 mg Q2W SC이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 44 mg Q1W SC, 또는 약 44 mg Q2W SC이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 사이클 1의 종료까지 또는 적어도 사이클 6의 종료까지 제1 치료 투약법을 투여받으며, 여기서 사이클은 21일 또는 28일이고, 사이클 1은 제1주의 제1일, 제2주의 제1일 또는 제3주의 제1일에 시작하고, 사이클 1, 사이클 2 및 후속 사이클은 대상체가 PF06863135를 각각 투여받을 때의 제1, 제2 및 후속 사이클을 지칭한다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체가 더 이상 제1 치료 투약법을 받고 있지 않은 후, 약 32 mg 내지 약 152 mg Q2W SC, 약 32 mg 내지 약 152 mg Q3W SC, 또는 약 32 mg 내지 약 152 mg Q4W SC의 제2 치료 투약법으로 PF06863135를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 제2 치료 투약법은 각각의 제1 치료 투약법보다 덜 빈번한 용량 빈도이거나, 또는 제2 치료 투약법은 제1 치료 투약법보다 더 낮은 용량 양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법이 적어도 사이클 6의 종료까지 대상체에게 투여된 후, 제1 치료 투약법 대신에 PF06863135의 제2 치료 투약법이 대상체에게 투여되거나, 또는 대상체에게 제1 치료 투약법이 계속 투여될 수 있으며, 여기서 제2 치료 투약법은 약 32 mg 내지 약 152 mg Q2W SC, 약 32 mg 내지 약 152 mg Q3W SC, 또는 약 32 mg 내지 약 152 mg Q4W SC이고, 여기서 제2 치료 투약법은 제1 치료 투약법보다 덜 빈번한 용량 빈도이거나, 또는 제2 치료 투약법은 제1 치료 투약법보다 더 낮은 용량 양을 갖는다. 일부 실시양태에서, (i) 제1 치료 투약법은 약 32 mg Q1W SC이고, 제2 치료 투약법은 약 32 mg Q2W SC, 32 mg Q3W SC, 32 mg Q4W SC, 44 mg Q2W SC, 44 mg Q3W SC, 44 mg Q4W SC, 76 mg Q3W SC, 76 mg Q4W SC, 116 mg Q4W SC 또는 152 mg Q4W SC이거나, 또는 (ii) 제1 치료 투약법은 약 32 Q2W SC이고, 제2 치료 투약법은 약 32 mg Q3W SC, 32 mg Q4W SC, 44 mg Q3W SC, 44 mg Q4W SC, 76 mg Q3W SC, 76 mg Q4W SC, 116 mg Q4W SC 또는 152 mg Q4W SC이다. 일부 실시양태에서, (i) 제1 치료 투약법은 약 44 mg Q1W SC이고, 제2 치료 투약법은 약 44 mg Q2W SC, 44 mg Q3W SC, 44 mg Q4W SC, 76 mg Q2W SC, 76 mg Q3W SC, 76 mg Q4W SC, 116 mg Q4W SC 또는 약 152 mg Q4W SC이거나, 또는 (ii) 제1 치료 투약법은 약 44 mg Q2W SC이고, 제2 치료 투약법은 약 32 mg Q2W SC, 44 mg Q3W SC, 76 mg Q3W SC, 116 mg Q3W SC, 152 mg Q3W SC, 32 mg Q4W SC, 44 mg Q4W SC, 76 mg Q4W SC, 116 mg Q4W SC, 또는 약 152 mg Q4W SC이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료 투약법은 제약 제품의 각각의 규제 라벨에 따라 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료 투약법은 제1 치료 투약법에 대한 대상체의 반응에 따라 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 부분 반응 또는 그보다 더 우수한 IMWG 반응을 명확하게 보여주지 않는 한, 대상체는 제1 치료 투약법을 계속 투여받으며, 대상체가 제1 치료 투약법을 받고 있는 동안 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 1 사이클, 적어도 2 사이클 또는 적어도 3 사이클 동안 반응이 지속된다.
일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 (i) 약 76 mg Q1W SC, (ii) 약 76 mg Q2W SC, 또는 (iii) 3주 동안 약 76 mg Q1W SC, 이어서 약 116 mg Q1W SC 또는 (iv) 3주 동안 약 76 mg Q1W SC, 이어서 약 152 mg Q1W SC이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 사이클 1의 종료, 적어도 사이클 3의 종료, 또는 적어도 사이클 6의 종료까지 제1 치료 투약법을 투여받으며, 여기서 사이클은 21일 또는 28일이고, 사이클 1은 제1주의 제1일, 제2주의 제1일, 또는 제3주의 제1일에 시작되고, 사이클 1, 사이클 2 및 후속 사이클은 대상체가 PF06863135를 각각 투여받을 때의 제1, 제2 및 후속 사이클을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체가 더 이상 제1 치료 투약법을 받고 있지 않은 후, 약 44 mg 내지 약 152 mg Q2W SC, 약 44 mg 내지 약 152 mg Q3W SC, 또는 약 44 mg 내지 약 152 mg Q4W SC의 제2 치료 투약법으로 PF06863135를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 제2 치료 투약법은 제1 치료 투약법보다 덜 빈번한 용량 빈도이거나, 또는 제2 치료 투약법은 제1 치료 투약법보다 더 낮은 용량 양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법이 적어도 사이클 6의 종료까지 대상체에게 투여된 후, 제1 치료 투약법 대신에 약 44 mg 내지 약 152 mg Q2W SC, 약 44 mg 내지 약 152 mg Q3W SC, 또는 약 44 mg 내지 약 152 mg Q4W SC의 제2 치료 투약법이 대상체에게 투여되거나, 또는 대상체에게 제1 치료 투약법이 계속 투여될 수 있으며, 여기서 제2 치료 투약법은 각각의 제1 치료 투약법보다 덜 빈번한 용량 빈도이거나, 또는 제2 치료 투약법은 제1 치료 투약법보다 더 낮은 용량 양을 갖는다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 76 mg Q1W SC이고, 제2 치료 투약법은 약 44 mg Q2W SC, 약 76 mg Q2W SC, 약 116 mg Q2W SC, 약 152 mg Q2W SC, 약 44 mg Q3W SC, 약 76 mg Q3W SC, 약 116 mg Q3W SC, 약 152 mg Q3W SC, 약 44 mg Q4W SC, 약 76 mg Q4W SC, 약 116 mg Q4W SC 또는 약 152 mg Q4W SC이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 76 mg Q2W SC이고, 제2 치료 투약법은 약 44 mg Q2W SC, 약 44 mg Q3W SC, 약 76 mg Q3W SC, 약 116 mg Q3W SC, 약 152 mg Q3W SC, 약 44 mg Q4W SC, 약 76 mg Q4W SC, 약 116 mg Q4W SC 또는 약 152 mg Q4W SC이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 76 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 76 mg Q2W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 76 mg Q2W이고, 제2 치료 투약법은 약 76 mg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료 투약법은 제약 제품의 각각의 규제 라벨에 따라 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료 투약법은 제1 치료 투약법에 대한 대상체의 반응에 따라 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 부분 반응 또는 그보다 더 우수한 IMWG 반응을 명확하게 보여주는 경우, 제2 치료 투약법이 대상체에게 투여되고, 대상체가 제1 치료 투약법을 받고 있는 동안 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 1 사이클, 적어도 2 사이클 또는 적어도 3 사이클 동안 반응이 지속된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 사이클 1의 종료까지 제1 치료 투약법으로, 이어서 제2 치료 투약법으로 PF06863135를 투여받으며, 여기서 사이클은 21일 또는 28일이고, 사이클 1은 제1주의 제1일, 또는 제2주의 제1일, 또는 제3주의 제1일에 시작되고, 사이클 1, 사이클 2 및 후속 사이클은 대상체가 PF06863135를 각각 투여받을 때의 제1, 제2 및 후속 사이클을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 제2 치료 투약법은 적어도 사이클 6의 종료까지 투여되고, 그 후 제2 치료 투약법 대신에 약 76 mg 내지 약 152 mg Q3W SC 또는 약 76 mg 내지 약 152 mg Q4W SC의 제3 치료 투약법이 대상체에게 투여되거나, 또는 대상체는 제2 치료 투약법을 계속 투여받는다. 일부 실시양태에서, 제2 치료 투약법은 적어도 사이클 6의 종료까지 투여되고, 그 후 약 76 mg 내지 약 152 mg Q3W SC 또는 약 76 mg 내지 약 152 mg Q4W SC의 제3 치료 투약법이 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료 투약법은 사이클 6의 종료까지 투여되고, 제3 치료 투약법에서의 제1 용량은 사이클 7에서 시작되고, 제3 치료 투약법은 116 mg Q4W SC 또는 152 mg Q4W SC이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 제약 제품의 각각의 규제 라벨에 따라 또는 대상체의 반응에 따라, 적어도 사이클 6까지 제2 치료 투약법을 받은 후 제3 치료 투약법으로 PF06863135를 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체가 부분 반응 또는 그보다 더 우수한 IMWG 반응을 명확하게 보여주지 않는 한, 적어도 사이클 6까지 제2 치료 투약법으로 PF06863135가 대상체에게 계속 투여되고, 대상체가 제2 치료 투약법을 받고 있는 동안 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 1 사이클, 적어도 2 사이클 또는 적어도 3 사이클 동안 반응이 지속된다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 76 mg Q1W SC이고, 제2 치료 투약법은 약 116 mg Q2W SC이고, 제3 치료 투약법은 약 116 mg Q4W SC이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 약 76 mg Q1W SC이고, 제2 치료 투약법은 약 152 mg Q2W SC이고, 제3 치료 투약법은 약 152 mg Q4W SC이다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 23, 24 또는 25주 동안 약 32 mg Q1W의 제1 치료 투약법, 이어서 6 내지 18 사이클 동안 약 32 mg Q1W 또는 약 32 mg Q2W의 제2 치료 투약법, 이어서 약 32 mg Q2W 또는 약 32 mg Q4W의 제3 치료 투약법을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 사이클은 21일 또는 28일이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료 투약법은 약 32 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 약 32 mg Q4W이다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 23, 24 또는 25주 동안 약 44 mg Q1W의 제1 치료 투약법, 이어서 6 내지 18 사이클 동안 약 44 mg Q1W 또는 약 44 mg Q2W의 제2 치료 투약법, 이어서 약 44 mg Q2W 또는 약 44 mg Q4W의 제3 치료 투약법을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 사이클은 21일 또는 28일이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료 투약법은 약 44 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 약 44 mg Q4W이다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 23, 24 또는 25주 동안 약 76 mg Q1W의 제1 치료 투약법, 이어서 6 내지 18 사이클 동안 약 76 mg Q1W 또는 약 76 mg Q2W의 제2 치료 투약법, 이어서 약 76 mg Q2W 또는 약 76 mg Q4W의 제3 치료 투약법을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 사이클은 21일 또는 28일이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료 투약법은 약 76 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 약 76 mg Q4W이다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 23, 24 또는 25주 동안 약 116 mg Q1W의 제1 치료 투약법, 이어서 6 내지 18 사이클 동안 약 116 mg Q1W 또는 약 116 mg Q2W의 제2 치료 투약법, 이어서 약 116 mg Q2W 또는 약 116 mg Q4W의 제3 치료 투약법을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 사이클은 21일 또는 28일이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료 투약법은 약 116 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 약 116 mg Q4W이다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 23, 24 또는 25주 동안 약 152 mg Q1W의 제1 치료 투약법, 이어서 6 내지 18 사이클 동안 약 152 mg Q1W 또는 약 152 mg Q2W의 제2 치료 투약법, 이어서 약 152 mg Q2W 또는 약 152 mg Q4W의 제3 치료 투약법을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 사이클은 21일 또는 28일이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료 투약법은 약 152 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 약 152 mg Q4W이다.
일부 실시양태에서, 대상체가 PF06863135의 Q1W 또는 Q3W 투약 빈도에 있는 경우 사이클은 21일이고, 대상체가 PF06863135의 Q2W 또는 Q4W 투약 빈도에 있는 경우 사이클은 28일이다. 일부 실시양태에서, 환자가 PF06863135의 Q3W 투약 빈도에 있지 않는 한 사이클은 28일이다. 일부 실시양태에서, 사이클은 사이클 1에서 21일이고, 대상체가 제1 치료 투약법을 받고 있을 때 마지막 사이클의 종료까지이다.
또한, 하기에 제시된 바와 같은 투약법 스케줄에 따라 대상체에게 엘라나타맙 (PF06863135)을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 투약법 스케줄은 주수, 각각의 주수에 상응하는 용량 양 및 용량 빈도에 의해 기재되며:
(a)
Figure pct00001
, (b)
Figure pct00002
, (c)
Figure pct00003
, (d)
Figure pct00004
, (e)
Figure pct00005
, 또는 (f)
Figure pct00006
여기서 용량 양이 제1주 동안 12 mg 플러스 32 mg인 경우, 12 mg의 용량 양은 어느 한 날에 투여되고, 후속적으로, 32 mg의 용량 양은 또 다른 날에 투여되고, 여기서 A 플러스 B는 4 (A) 플러스 20 (B), 8 (A) 플러스 16 (B), 12 (A) 플러스 12 (B), 또는 8 (A) 플러스 24 (B)이고, 여기서 용량 양이 제1주 동안 A mg 플러스 B mg인 경우, A mg의 용량 양은 어느 한 날에 투여되고, 후속적으로, B mg의 용량 양은 또 다른 날에 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 하기에 제시된 바와 같은 투약법 스케줄에 따라 엘라나타맙 (PF06863135)을 투여받는다:
(a)
Figure pct00007
, (b)
Figure pct00008
, (c)
Figure pct00009
, (d)
Figure pct00010
, (e)
Figure pct00011
, 또는 (f)
Figure pct00012
일부 실시양태에서, 대상체는 투약법 스케줄 (a), (b) 또는 (c)에 따라 PF06863135를 투여받고, 투약법 스케줄 (a), (b) 및 (c)에서 제25주 이후, 제26주 이후, 및 제27주 이후 동안의 용량 빈도는 각각 (i) 매주, (ii) 2주마다, (iii) 3주마다; (iv) 4주마다; (v) 매주 또는 2주마다; (vi) 매주 또는 3주마다, 또는 (vii) 매주 또는 4주마다이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투약법 스케줄 (d), (e) 또는 (f)에 따라 PF06863135를 투여받고, 투약법 스케줄 (d), (e) 및 (f)에서 제25주 이후, 제26주 이후, 및 제27주 이후 동안의 용량 빈도는 각각 (i) 2주마다, (ii) 3주마다, (iii) 4주마다, (iv) 2주마다 또는 3주마다, 또는 (v) 2주마다 또는 4주마다이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 하기에 제시된 바와 같은 투약법 스케줄에 따라 엘라나타맙 (PF06863135)을 투여받는다:
(a)
Figure pct00013
, (b)
Figure pct00014
, (c)
Figure pct00015
, (d)
Figure pct00016
, (e)
Figure pct00017
, 또는 (f)
Figure pct00018
일부 실시양태에서, 대상체는 제1주의 제1일에 12 mg의 엘라나타맙을 투여받고, 이어서 제1주의 제4일에 32 mg의 엘라나타맙을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투약법 스케줄 (a), (b) 또는 (c)에 따라 PF06863135를 투여받고, 투약법 스케줄 (a), (b) 및 (c)에서 제25주 이후, 제26주 이후, 및 제27주 이후 동안의 용량 빈도는 각각 (i) 매주, (ii) 2주마다, (iii) 3주마다; (iv) 4주마다; (v) 매주 또는 2주마다; (vi) 매주 또는 3주마다, 또는 (vii) 매주 또는 4주마다이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투약법 스케줄 (d), (e) 또는 (f)에 따라 PF06863135를 투여받고, 투약법 스케줄 (d), (e) 및 (f)에서 제25주 이후, 제26주 이후, 및 제27주 이후 동안의 용량 빈도는 각각 (i) 2주마다, (ii) 3주마다, (iii) 4주마다, (iv) 2주마다 또는 3주마다, 또는 (v) 2주마다 또는 4주마다이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 하기에 제시된 바와 같은 투약법 스케줄에 따라 엘라나타맙 (PF06863135)을 투여받는다:
(a)
Figure pct00019
, (b)
Figure pct00020
, (c)
Figure pct00021
, (d)
Figure pct00022
, (e)
Figure pct00023
, 또는 (f)
Figure pct00024
일부 실시양태에서, 대상체는 제1주 동안 32 mg의 단일 용량의 엘라나타맙을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 제1주의 제1일에 12 mg의 엘라나타맙을 투여받고, 이어서 제1주의 제4일에 32 mg의 엘라나타맙을 투여받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투약법 스케줄 (a), (b) 또는 (c)에 따라 PF06863135를 투여받고, 투약법 스케줄 (a), (b) 및 (c)에서 제25주 이후, 제26주 이후, 및 제27주 이후 동안의 용량 빈도는 각각 (i) 매주, (ii) 2주마다, (iii) 3주마다; (iv) 4주마다; (v) 매주 또는 2주마다; (vi) 매주 또는 3주마다, 또는 (vii) 매주 또는 4주마다이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 투약법 스케줄 (d), (e) 또는 (f)에 따라 PF06863135를 투여받고, 투약법 스케줄 (d), (e) 및 (f)에서 제25주 이후, 제26주 이후, 및 제27주 이후 동안의 용량 빈도는 각각 (i) 2주마다, (ii) 3주마다, (iii) 4주마다, (iv) 2주마다 또는 3주마다, 또는 (v) 2주마다 또는 4주마다이다.
일부 실시양태에서, 제1주 동안의 용량 양 및 용량 빈도는 함께 프라이밍 투약법으로서 지칭되고, 대상체가 프라이밍 투약법에서 단지 1회 용량의 엘라나타맙을 투여받는 경우, 이러한 1회 용량은 단일 프라이밍 용량으로서 지칭되고, 대상체가 제1주 동안 2회 용량의 엘라나타맙을 순차적으로 투여받는 경우, 이러한 2회 용량은 각각 제1 프라이밍 용량 및 제2 프라이밍 용량으로서 지칭되고; 각각의 투약법 스케줄 (a) 및 (d), (b) 및 (e) 및 (c) 및 (f)에서 각각 제2주 내지 제24주, 제2주 내지 제25주 및 제2주 내지 제26주 동안의 용량 양 및 용량 빈도는 각각의 투약법 스케줄에서 함께 제1 치료 투약법으로서 지칭되고, 각각의 투약법 스케줄 (a) 및 (d), (b) 및 (e) 및 (c) 및 (f)에서 제25주 이후, 제26주 이후, 및 제27주 이후 동안의 용량 양 및 용량 빈도는 각각의 투약법 스케줄에서 함께 제2 치료 투약법으로서 지칭된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 6 내지 18 사이클 동안 제2 치료 투약법의 PF06863135를 투여받고, 그 후, 대상체는 PF06863135의 제3 치료 투약법을 피하로 투여받으며, 여기서 제3 치료 투약법은 32 mg Q2W, 32 mg Q4W, 44 mg Q2W, 44 mg Q4W, 76 mg Q2W, 76 mg Q4W, 116 mg Q2W, 116 mg Q4W, 152 mg Q2W, 또는 152 mg Q4W이고, 사이클은 21일 또는 28일이고, 사이클 1은 제1주의 제1일, 제2주의 제1일 또는 제3주의 제1일에 시작된다.
일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 32 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 32 mg Q1W 또는 32 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 32 mg Q2W 또는 32 mg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 32 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 32 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 32 mg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 44 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 44 mg Q1W 또는 44 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 44 mg Q2W 또는 44 mg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 44 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 44 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 44 mg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 76 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 76 mg Q1W 또는 76 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 76 mg Q2W 또는 76 mg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 76 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 76 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 76 mg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 116 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 116 mg Q1W 또는 116 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 116 mg Q2W 또는 116 mg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 116 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 116 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 116 mg Q4W이다. 일부 실시양태에서, 제1 치료 투약법은 152 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 152 mg Q1W 또는 32 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법은 152 mg Q2W 또는 152 mg Q4W이다.
또한, 하기에 제시된 바와 같은 투약법 스케줄에 따라 대상체에게 엘라나타맙 (PF06863135)을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료 방법이 제공되며, 여기서 투약법 스케줄은 주수, 각각의 주수에 상응하는 용량 양 및 용량 빈도에 의해 기재되며:
Figure pct00025
여기서 용량 양이 제1주 동안 12 mg 플러스 32 mg인 경우, 12 mg의 용량 양은 어느 한 날에 투여되고, 후속적으로, 32 mg의 용량 양은 또 다른 날에 투여되고, 여기서 A 플러스 B는 4 (A) 플러스 20 (B), 8 (A) 플러스 16 (B), 12 (A) 플러스 12 (B), 또는 8 (A) 플러스 24 (B)이고, 여기서 A mg의 용량 양은 어느 한 날에 투여되고, 후속적으로, B mg의 용량 양은 또 다른 날에 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 제1주의 제1일에 12 mg의 엘라나타맙을 투여받고, 이어서 제1주의 제4일에 32 mg의 엘라나타맙을 투여받는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 하기 투약법 스케줄에 따라 엘라나타맙을 투여받는다:
Figure pct00026
일부 실시양태에서, 제25주 이후 동안의 용량 빈도는 4주마다이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 하기 투약법 스케줄에 따라 엘라나타맙을 투여받는다:
Figure pct00027
일부 실시양태에서, 제25주 이후 동안의 용량 빈도는 4주마다이다.
일부 실시양태에서, 제1주 동안의 용량 양 및 용량 빈도는 함께 프라이밍 투약법으로서 지칭되고, 대상체가 프라이밍 투약법에서 단지 1회 용량의 엘라나타맙을 투여받는 경우, 이러한 1회 용량은 단일 프라이밍 용량으로서 지칭되고, 대상체가 제1주 동안 2회 용량의 엘라나타맙을 순차적으로 투여받는 경우, 이러한 2회 용량은 각각 제1 프라이밍 용량 및 제2 프라이밍 용량으로서 지칭되고, 제2주 내지 제4주 동안의 용량 양 및 용량 빈도는 함께 제1 치료 투약법으로서 지칭되고, 제5주 내지 제24주 동안의 용량 양 및 용량 빈도는 함께 제2 치료 투약법으로서 지칭되고, 제25주 이후 동안의 용량 양 및 용량 빈도는 함께 제3 치료 투약법으로서 지칭된다.
또한, 하기에 제시된 바와 같은 투약법 스케줄에 따라 대상체에게 엘라나타맙 (PF06863135)을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 투약법 스케줄은 주수, 각각의 주수에 상응하는 용량 양 및 용량 빈도에 의해 기재되며:
Figure pct00028
여기서 용량 양이 제1주 동안 12 mg 플러스 32 mg인 경우, 12 mg의 용량 양은 어느 한 날에 투여되고, 후속적으로, 32 mg의 용량 양은 또 다른 날에 투여되고, 여기서 A 플러스 B는 4 (A) 플러스 20 (B), 8 (A) 플러스 16 (B), 12 (A) 플러스 12 (B), 또는 8 (A) 플러스 24 (B)이고, 여기서 A mg의 용량 양은 어느 한 날에 투여되고, 후속적으로, B mg의 용량 양은 또 다른 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 제1주의 제1일에 12 mg의 엘라나타맙을 투여받고, 이어서 제1주의 제4일에 32 mg의 엘라나타맙을 투여받는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 하기 투약법 스케줄에 따라 엘라나타맙을 투여받는다:
Figure pct00029
일부 실시양태에서, 제13주 내지 제24주 동안의 용량 빈도는 2주마다이다.
일부 실시양태에서, 제25주 이후 동안의 용량 빈도는 4주마다이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 하기 투약법 스케줄에 따라 엘라나타맙을 투여받는다:
Figure pct00030
일부 실시양태에서, 제13주 내지 제24주 동안의 용량 빈도는 2주마다이다.
일부 실시양태에서, 제25주 이후 동안의 용량 빈도는 4주마다이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 하기 투약법 스케줄에 따라 엘라나타맙을 투여받는다:
Figure pct00031
일부 실시양태에서, 제13주 내지 제24주 동안의 용량 빈도는 2주마다이다.
일부 실시양태에서, 제25주 이후 동안의 용량 빈도는 4주마다이다. 일부 실시양태에서, 제13주 내지 제24주 동안의 용량 빈도는 2주마다이며, 여기서 제25주 이후 동안의 용량 빈도는 2주마다 또는 4주마다이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 하기 투약법 스케줄에 따라 엘라나타맙을 투여받는다:
Figure pct00032
일부 실시양태에서, 제13주 내지 제24주 동안의 용량 빈도는 2주마다이다. 일부 실시양태에서, 제25주 이후 동안의 용량 빈도는 4주마다이다.
일부 실시양태에서, 제1주 동안의 용량 양 및 용량 빈도는 함께 프라이밍 투약법으로서 지칭되고, 대상체가 프라이밍 투약법에서 단지 1회 용량의 엘라나타맙을 투여받는 경우, 이러한 1회 용량은 단일 프라이밍 용량으로서 지칭되고, 대상체가 제1주 동안 2회 용량의 엘라나타맙을 순차적으로 투여받는 경우, 이러한 2회 용량은 각각 제1 프라이밍 용량 및 제2 프라이밍 용량으로서 지칭되고, 제2주 내지 제4주 동안의 용량 양 및 용량 빈도 및 제5주 내지 제12주 동안의 용량 양 및 용량 빈도는 모두 함께 제1 치료 투약법으로서 지칭되고, 제13주 내지 제24주 동안의 용량 양 및 용량 빈도는 함께 제2 치료 투약법으로서 지칭되고, 제25주 이후 동안의 용량 양 및 용량 빈도는 함께 제3 치료 투약법으로서 지칭된다.
본 발명은 추가로 본원에 정의된 바와 같은 투약법 레지멘으로 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 엘라나타맙 (PF-06853135)에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 암은 진행성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성 또는 불응성 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 암은 트리플 클래스 불응성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 다발성 골수종은 하기 다발성 골수종 요법의 3가지 유형 모두에 대해 불응성이다: (1) 프로테아좀 억제제를 포함하는 이전 다발성 골수종 요법, (2) 면역조정제를 포함하는 이전 다발성 골수종 요법 및 (3) 항-CD38 항체를 포함하는 이전 다발성 골수종 요법.
일부 실시양태에서, 암은 더블 클래스 불응성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 대상체의 다발성 골수종은 하기 3가지 유형의 다발성 골수종 요법 중 적어도 2가지에 대해 불응성이다: (1) 프로테아좀 억제제를 포함하는 이전 다발성 골수종 요법, (2) 면역조정제를 포함하는 이전 다발성 골수종 요법 및 (3) 항-CD38 항체를 포함하는 이전 다발성 골수종 요법.
일부 실시양태에서, 암은 새로 진단된 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이고, 대상체는 줄기 세포 이식을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 자가 줄기 세포 이식을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 자가 줄기 세포 이식 또는 동종이계 줄기 세포 이식을 받았다. 일부 실시양태에서, 대상체는 줄기 세포 이식 후 최소 잔류 질환 양성이다.
일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이며, 여기서 일부 실시양태에서 대상체는 확립된 다발성 골수종 요법에 대해 진행되었거나 불내성이다. 일부 실시양태에서, 확립된 다발성 골수종 요법은 프로테아좀 억제제, IMid 약물 및 항-CD38 항체로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 약물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이며, 여기서 대상체는 적어도 4가지의 이전 요법을 받았고, 대상체의 다발성 골수종은 (1) 프로테아좀 억제제를 포함하는 이전 다발성 골수종 요법, (2) 면역조정제를 포함하는 이전 다발성 골수종 요법 및 (3) 항-CD38 모노클로날 항체를 포함하는 이전 다발성 골수종 요법에 대해 불응성 또는 재발성이며, 여기서 대상체는 마지막 요법에서 질환 진행을 명확하게 보여주었다. 이들 실시양태의 한 측면에서, 대상체는 BCMA 표적화 ADC 또는 BCMA 표적화 CAR-T의 이전 요법을 받은 적이 있다. 이들 실시양태의 또 다른 측면에서, 대상체는 BCMA 표적화 ADC 또는 BCMA 표적화 CAR-T의 어떠한 이전 요법도 받은 적이 없다.
일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이고, 대상체는 적어도 1가지, 적어도 2가지, 적어도 3가지 또는 적어도 4가지의 이전 다발성 골수종 요법을 받았으며 대상체의 다발성 골수종은 (1) 프로테아좀 억제제를 포함하는 이전 다발성 골수종 요법, (2) 면역조정제를 포함하는 이전 다발성 골수종 요법 및 (3) 항-CD38 항체를 포함하는 이전 다발성 골수종 요법에 대해 불응성 또는 재발성이며, 대상체는 마지막 다발성 골수종 요법에서 질환 진행을 명확하게 보여주었다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, 대상체는 적어도 3가지의 이전 다발성 골수종 요법을 받은 적이 있다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 대상체는 적어도 4가지의 이전 다발성 골수종 요법을 받은 적이 있다.
일부 실시양태에서, 대상체가 받은 이전의 다발성 골수종 요법은 BCMA 지정 ADC 요법 또는 BCMA 지정 CAR-T 세포 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체가 받은 이전의 다발성 골수종 요법은 BCMA 지정 요법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체가 받은 이전의 다발성 골수종 요법은 BCMA 지정 ADC 요법 또는 BCMA 지정 CAR-T 세포 요법을 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 대상체가 받은 이전의 다발성 골수종 요법은 BCMA 지정 요법을 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이고, 대상체는 적어도 1가지 또는 적어도 2가지의 이전 다발성 골수종 요법을 받았고, 대상체의 다발성 골수종은 (1) 프로테아좀 억제제를 포함하는 이전 다발성 골수종 요법 및 (2) 면역조정제를 포함하는 이전 다발성 골수종 요법에 대해 불응성 또는 재발성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 마지막 다발성 골수종 요법에서 질환 진행을 명확하게 보여주었다.
일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이고, 대상체는 어떠한 이전 다발성 골수종 요법도 받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체는 다발성 골수종의 진단 후 어떠한 이전 다발성 골수종 요법도 받은 적이 없다. 일부 실시양태에서, 대상체는 줄기 세포 이식 부적격이다. 일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이고, 대상체는 줄기 세포 이식 부적격이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 자가 줄기 세포 이식 부적격이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 동종이계 줄기 세포 이식 부적격이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 자가 줄기 세포 이식에 대해 부적격이고 또한 동종이계 줄기 세포 이식에 대해 부적격이다.
일부 실시양태에서, (i) 대상체에 대한 PF06863135의 용량 빈도가 매주 또는 3주마다인 경우 사이클은 21일이고, 대상체에 대한 PF06863135의 용량 빈도가 2주마다 또는 4주마다인 경우 사이클은 28일이거나; 또는 (ii) 환자에 대한 PF06863135의 용량 빈도가 3주마다를 유지하지 않는 한, 사이클은 28일이다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 사산리맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, PF-06863135 및 사산리맙 둘 다는 적어도 제1 치료 사이클 동안 4주의 치료 사이클로 투여되며, 여기서 PF-06863135의 프라이밍 투약법이 투여되는 경우, 제1 치료 사이클은 단일 프라이밍 용량 또는 프라이밍 투약법의 마지막 용량을 투여한 후 제7일에 시작되고, 사산리맙은 300 mg Q4W SC 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 사산리맙의 제1 용량은 제1 치료 사이클의 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클에서 PF-06863135의 제1 용량은 치료 사이클의 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 제1주 및 사이클 1은 단일 프라이밍 용량 또는 제1 프라이밍 용량이 대상체에게 투여되는 날에 시작되거나, 또는 대상체가 PF06863135의 프라이밍 투약법 또는 프라이밍 용량을 투여받지 않은 경우, 제1주 및 사이클 1은 PF06863135의 제1 치료 투약법에서 제1 용량이 대상체에게 투여되는 날에 시작되고, 사이클은 28일이고, 사산리맙은 300 mg Q4W SC의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PF06863135의 적어도 1회 프라이밍 용량을 투여받고, 사산리맙은 각각의 사이클의 제8일에 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 레날리도미드를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, PF-06863135 및 레날리도미드 둘 다는 적어도 제1 치료 사이클 동안 4주의 치료 사이클로 투여되고, 여기서 PF-06863135의 프라이밍 투약법이 투여되는 경우, 제1 치료 사이클은 단일 프라이밍 용량 또는 프라이밍 투약법의 마지막 용량이 투여된 후 제7일에 시작되고, 레날리도미드는 각각의 치료 사이클의 제1일 내지 제21일에 매일 25 mg의 용량으로 경구 투여된다.
일부 실시양태에서, 레날리도미드는 덱사메타손 없이 각각의 치료 사이클의 제1일 내지 제21일에 매일 25 mg의 용량으로 경구 투여된다.
일부 실시양태에서, 치료 사이클에서 PF-06863135의 제1 용량은 치료 사이클의 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, PF06863135의 프라이밍 투약법이 투여되고, 사이클은 28일이고, 레날리도미드는 제1 사이클의 제8일 내지 제28일 또는 제15일 내지 제28일, 및 제2 및 제3 사이클의 제1일 내지 제28일에 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg 또는 약 25 mg의 매일 경구 용량으로 투여되고, 그 후, 제4 사이클에 시작하여, 레날리도미드는 제3 사이클 동안 투여되는 것보다 약 5 내지 10 mg 더 높은 매일 경구 용량으로 투여되거나, 또는 각각의 사이클의 제1일 내지 제28일에 제3 사이클과 동일한 매일 경구 용량으로 계속 투여된다.
일부 실시양태에서, PF06863135의 프라이밍 투약법이 투여되고, 레날리도미드는 각각의 사이클에서 적어도 연속 10일 동안 사이클 1의 제8일에 시작하여 약 10 mg, 또는 약 15 mg의 매일 경구 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, PF06863135의 프라이밍 투약법은 투여되지 않고, 레날리도미드는 각각의 사이클에서, 적어도 연속 10일, 적어도 연속 14일 또는 적어도 연속 21일 동안 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg 또는 약 25 mg의 매일 경구 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 유도 단계에 이어 유지 단계에서 PF06863135를 투여받으며, 여기서 유도 단계는 PF06863135의 프라이밍 투약법에서 제1 용량이 투여되는 날에 시작되거나, 또는 PF06863135의 프라이밍 투약법이 투여되지 않는 경우, 유도 단계는 PF06863135의 제1 치료 투약법에서 제1 용량이 투여되는 날에 시작되고, 유도 단계는 대상체가 제1 치료 투약법을 받고 있을 때, 마지막 주의 마지막 날 또는 마지막 사이클의 마지막 날 중 더 늦은 날에 종료되며; 여기서 유도 단계 동안, 레날리도미드는 유도 단계에서의 각각의 사이클에서 적어도 연속 10일 동안 약 5 mg 내지 약 25 mg의 매일 경구 용량의 레날리도미드 유도 투약법으로 투여되고; 유지 단계에서, PF06863135는 제2 치료 투약법으로 투여되고, 레날리도미드는 한 사이클에서 적어도 연속 10일 동안 약 5 mg 내지 약 25 mg의 경구 매일 용량의 레날리도미드 유지 투약법으로 투여되고; 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일이고, 유도 단계는 1 내지 10 사이클 동안 지속된다. 일부 실시양태에서, 방법은 유도 단계에서 제1 사이클의 적어도 제1일 및 제8일에 약 10 mg 내지 약 40 mg 매일 경구 용량의 덱사메타손 투약법으로 유도 단계 동안 대상체에게 덱사메타손을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 유도 단계에서의 각각의 사이클은 21일 또는 28일이고, 사이클 1은 제3주의 제1일에 시작되며, 레날리도미드 유도 투약법은 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg 또는 약 25 mg 매일 경구이고, 유도 단계에서의 각각의 사이클에서 제1일 내지 제14일 또는 제1일 내지 제21일에 투여되며, 덱사메타손이 투여되는 경우에는, 유도 단계의 제1 사이클과 제2 사이클에서 제1일, 제8일 및 제15일에 매일 약 20 mg의 투약법으로 투여되며; 여기서 유지 단계에서의 각각의 사이클은 28일이고, 유지 레날리도미드 투약법은 유지 단계에서의 각각의 사이클의 제1일 내지 제28일에 매일 약 5 mg, 약 10 mg, 또는 약 15 mg 경구이다. 일부 실시양태에서, 유도 단계는 24 - 26주 후에 종료된다. 일부 실시양태에서, 유도 단계는 12 - 14주 후에 종료된다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 포말리도미드를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, PF06863135 및 포말리도미드 둘 다는 적어도 제1 치료 사이클 동안 4주의 치료 사이클로 투여되며, 여기서 PF-06863135의 프라이밍 투약법이 투여되고, 제1 치료 사이클은 단일 프라이밍 용량 또는 프라이밍 투약법의 마지막 용량이 투여된 후 제7일에 시작되며, 포말리도미드는 각각의 치료 사이클의 제1일 내지 제21일에 매일 4 mg의 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 포말리도미드는 덱사메타손 없이 각각의 치료 사이클의 제1일 내지 제21일에 매일 4 mg, 매일 3 mg, 매일 2 mg 또는 매일 1 mg의 용량으로 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클에서 PF-06863135의 제1 용량은 치료 사이클의 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 다라투무맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 다라투무맙은 매주, 2주마다, 3주마다, 또는 4주마다 약 1800 mg의 다라투무맙 투약법으로 피하 투여된다. 일부 실시양태에서, 다라투무맙 투약법은 약 8회 용량에 대해 사이클 1에서 매주 약 1800 mg, 이어서 약 8 내지 약 10회 용량에 대해 2주마다 약 1800 mg, 이어서 그 후 4주마다 약 1800 mg을 투여하는 것으로 시작된다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 이사툭시맙을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 이사툭시맙은 약 5 mg 내지 약 10 mg/kg QW IV, Q2W IV, Q3W IV 또는 Q4W IV의 이사툭시맙 투약법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 이사툭시맙 투약법은 대상체가 PF06863135의 프라이밍 투약법, 제1 치료 투약법, 제2 치료 투약법 또는 제3 치료 투약법을 받고 있는 동안에 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 PF06863135의 단일 프라이밍 용량, 제1 프라이밍 용량, 제2 프라이밍 용량 또는 제1 치료 투약법의 제1 용량이 대상체에게 투여되는 날에 적어도 1회 용량의 예비의약을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 예비의약은 아세트아미노펜, 디펜히드라민 또는 덱사메타손이다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손은 약 10 mg 내지 약 40 mg 매일 경구 또는 정맥내의 덱사메타손 투약법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손은 적어도 PF06863135의 제1 치료 투약법의 제1 용량이 대상체에게 투여되는 날에 약 10 mg 내지 약 40 mg 매일 경구 또는 정맥내의 덱사메타손 투약법으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손이 예비의약으로서 대상체에게 투여되는 덱사메타손 투약법은 대상체가 PF06863135의 프라이밍 투약법, 제1 치료 투약법, 제2 치료 투약법 또는 제3 치료 투약법을 받고 있는 동안에 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 항암제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 GSI이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 니로가세스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 방사선 요법을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 치료 방법을 지칭하는 측면 및/또는 실시양태에서, 이러한 측면 및/또는 실시양태는 또한 그 치료 방법에 사용하기 위한 치료제 또는 치료제들, 또는 대안적으로 그 치료에 사용하기 위한 의약 또는 의약들의 제조에 사용하기 위한 규정된 치료제 또는 치료제들의 용도에 관한 추가 측면 및/또는 실시양태이다.
도 1은 BCMAxCD3 이중특이적 항체로 처리한 후 CD8+ T 세포 상에서의 PD-1 발현의 유도를 도시한다.
도 2a 및 2b는 a) 동소 MM.1S-Luc-PDL1 다발성 골수종 모델 및 b) 피하 MM.1S-PD-L1 다발성 골수종 모델에서 항-PD1 항체와 조합된 BCMAxCD3 이중특이적 항체의 치료 활성을 도시한다.
도 3a-3e는 GSI로 처리한 후 다발성 골수종 세포의 세포 표면 상에서의 BCMA 발현의 상향 조절을 도시한다.
도 4a-4e는 GSI로 처리한 후 시간 의존적 방식으로, 다발성 골수종 세포의 세포 표면 상에서의 BCMA 발현의 상향 조절을 도시한다.
도 5a-5e는 GSI로 처리한 후 다발성 골수종 세포주에서 가용성 BCMA (sBCMA)의 유출 감소를 도시한다.
도 6a-6e는 GSI를 사용한 처리가 다발성 골수종 세포주에서 BCMAxCD3 이중특이적 매개 세포 사멸을 개선시킨다는 것을 도시한다.
도 7a-7b는 a) GSI로 처리한 후 Raji 림프종 세포의 세포 표면 상에서의 BCMA 발현의 상향 조절 및 b) 상향 조절이 시간 의존적 방식임을 도시한다.
도 8은 GSI를 사용한 처리가 림프종 세포주에서 BCMAxCD3 이중특이적 매개 세포 사멸을 개선시킨다는 것을 도시한다.
본 출원은 암 및/또는 암-연관 질환의 치료에 관한 것이다. 특정 측면은 BCMAxCD3 이중특이적 항체인 제1 치료제 및 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 γ-세크레타제 억제제 (GSI), 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제2 치료제의 조합 요법을 개체에게 투여함으로써 암 또는 암-연관 질환이 있는 개체의 치료에 관한 것이다.
I. 정의
본 발명이 보다 쉽게 이해될 수 있도록, 특정 기술적 및 과학적 용어가 하기에 구체적으로 정의되어 있다. 본 문서의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 다른 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 의미를 가진다.
첨부된 청구범위를 포함하여, 본원에 사용된 바와 같은, 단수 형태는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 상응하는 복수 대상물을 포함한다.
수치로 정의된 파라미터 (예를 들어, BCMAxCD3 이중특이적 항체의 용량, 또는 본원에 기재된 조합 요법을 사용한 치료 시간의 길이)를 수식하는데 사용되는 경우의 "약"은 파라미터가 그러한 파라미터에 대해 명시된 수치 값보다 10% 낮거나 높을 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 약 5 mg/kg의 용량은 4.5 mg/kg 내지 5.5 mg/kg로 다양할 수 있다.
"항체"는 이뮤노글로불린 분자의 가변 영역에 위치한 적어도 하나의 항원 인식 부위를 통해 표적, 예컨대 탄수화물, 폴리뉴클레오티드, 지질, 폴리펩티드 등과 특이적으로 결합할 수 있는 이뮤노글로불린 분자이다. 본원에 사용된 바와 같은, 상기 용어는 무손상 폴리클로날 또는 모노클로날 항체 뿐만 아니라 그의 단편 (예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 쇄 (scFv) 및 도메인 항체 (예를 들어, 상어 및 낙타류 항체 포함), 및 항원 인식 부위를 포함하는 이뮤노글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성과 항체를 포함하는 융합 단백질을 포괄한다. 항체는 임의의 클래스의 항체, 예컨대 IgG, IgA, 또는 IgM (또는 그의 서브-클래스)를 포함하며, 항체가 임의의 특정한 클래스의 것일 필요는 없다. 중쇄의 불변 영역의 항체 아미노산 서열에 따라, 이뮤노글로불린은 상이한 클래스로 할당될 수 있다. 이뮤노글로불린에는 5가지 주요 클래스: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 있으며, 이들 중 몇 가지는 서브클래스 (이소형), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 나눠질 수 있다. 이뮤노글로불린의 상이한 클래스에 상응하는 중쇄 불변 영역은 각각 알파, 델타, 입실론, 감마 및 뮤라고 한다. 상이한 클래스의 이뮤노글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 구성은 널리 공지되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 항체의 "항원 결합 단편" 또는 "항원 결합 부분"은 주어진 항원과 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하는 무손상 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원 결합 기능은 무손상 항체의 단편에 의해 수행될 수 있다. 용어 항체의 "항원 결합 단편" 내에 포괄되는 결합 단편의 예는 Fab; Fab'; F(ab')2; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; 단일 도메인 항체 (dAb) 단편 (문헌 [Ward et al., Nature 341:544-546, 1989]), 및 단리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다.
"이중특이적 항체" 또는 "이중-특이적 항체"는 2개의 상이한 항원 결합 부위를 갖는 하이브리드 항체이다. 이중특이적 항체의 2개의 항원 결합 부위는 동일하거나 상이한 단백질 표적에 상주할 수 있는 2개의 상이한 에피토프와 결합한다.
"B-세포 성숙 항원 이중특이적 항체" 또는 "BCMA 이중특이적 항체"는 BCMA 및 또 다른 항원과 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체이다.
"이종이량체", "이종이량체 단백질", "이종이량체 복합체" 또는 "이종다량체 폴리펩티드"는 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 포함하는 분자이며, 여기서 제2 폴리펩티드는 아미노산 서열에 있어서 적어도 하나의 아미노산 잔기 만큼 제1 폴리펩티드와 상이하다.
표적 (예를 들어, BCMA 단백질)과 "우선적으로 결합" 또는 "특이적으로 결합" (본원에서 상호교환가능하게 사용됨)하는 항체, 이중특이적 항체, 또는 폴리펩티드는 관련 기술분야에 널리 이해되고 있는 용어이며, 이러한 특이적 또는 우선적 결합을 결정하는 방법이 또한 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 분자가 대체 세포 또는 물질보다 특정한 세포 또는 물질과 더 자주, 더 빠르게, 더 긴 지속기간 및/또는 더 큰 친화도로 반응하거나 연합하는 경우, 이러한 분자는 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"을 나타낸다고 한다. 항체 또는 이중특이적 항체는 그것이 다른 물질과 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 결합력으로, 더 쉽게 및/또는 더 긴 지속기간으로 결합하는 경우, 그러한 항체 또는 이중특이적 항체는 표적과 "특이적으로 결합" 또는 "우선적으로 결합"한다. 예를 들어, BCMA 에피토프와 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체는 다른 BCMA 에피토프 또는 BCMA 에피토프들과 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 결합력으로, 더 쉽게 및/또는 더 긴 지속기간으로 이러한 에피토프와 결합하는 항체이다. 본 정의를 판독함으로써, 예를 들어 제1 표적과 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체 (또는 모이어티 또는 에피토프)가 제2 표적과 특이적으로 또는 우선적으로 결합하거나 결합하지 않을 수 있음이 또한 이해된다. 따라서, "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"은 배타적 결합을 포함할 수 있지만 반드시 그런 것은 아니다. 일반적으로 결합에 대한 언급은 우선적 결합을 의미하지만, 반드시 그런 것은 아니다.
항체의 "가변 영역"은 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 단독으로 또는 조합하여 지칭한다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 각각 초가변 영역으로서 공지되기도 한 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)에 의해 연결된 4개의 프레임워크 영역 (FR)으로 이루어진다. 각각의 쇄 내의 CDR은 FR에 의해 근접하게 결합되며, 다른 쇄로부터의 CDR과 함께, 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다. CDR을 결정하기 위한 적어도 2가지 기술: (1) 종간 서열 가변성에 기반한 접근 방식 (즉, 문헌 [Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD)]); 및 (2) 항원-항체 복합체의 결정학적 연구에 기반한 접근 방식 (문헌 [Al-lazikani et al., 1997, J. Molec. Biol. 273:927-948])이 있다. 본원에 사용된 바와 같은, CDR은 어느 하나의 접근 방식 또는 둘 다의 접근 방식의 조합에 의해 정의된 CDR을 지칭할 수 있다.
가변 도메인의 "CDR"은 카바트(Kabat), 코티아(Chothia)의 정의, 카바트 및 코티아 둘 다의 축적, AbM, 접촉 및/또는 입체형태적 정의 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 임의의 CDR 결정 방법에 따라 확인되는 가변 영역 내의 아미노산 잔기이다. 항체 CDR은 카바트 등에 의해 원래 정의된 초가변 영역으로서 확인될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Kabat et al., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, NIH, Washington D.C.]을 참조한다. CDR의 위치는 또한 코티아 등에 의해 원래 기재된 구조적 루프 구조로서 확인될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Chothia et al., Nature 342:877-883, 1989]을 참조한다. CDR 확인에 대한 다른 접근 방식은 카바트와 코티아의 절충안이며, 옥스포드 몰레쿨라(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어 (현재 Accelrys®)를 사용하여 유래되는 "AbM 정의" 또는 문헌 [MacCallum et al., J. Mol. Biol., 262:732-745, 1996]에 제시된, 관찰된 항원 접촉을 기반으로 한 CDR의 "접촉 정의"를 포함한다. 본원에서 CDR의 "입체형태적 정의"로서 지칭되는 또 다른 접근 방식에서, CDR의 위치는 항원 결합에 대한 엔탈피 기여를 하는 잔기로서 확인될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Makabe et al., Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166, 2008]을 참조한다. 또 다른 CDR 경계 정의는 상기 접근 방식 중 하나를 엄격하게 따르지 않을 수 있지만, 그럼에도 불구하고 카바트 CDR의 적어도 일부분과 중첩되긴 하지만, 특정한 잔기 또는 잔기 군 또는 심지어 전체 CDR이 항원 결합에 유의미한 영향을 미치지 않는다는 예측 또는 실험 결과에 비추어 이들이 단축되거나 길어질 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, CDR은 접근 방식의 조합을 포함하여, 관련 기술분야에 공지된 임의의 접근 방식에 의해 정의된 CDR을 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 방법은 이들 접근 방식 중 임의의 것에 따라 정의된 CDR을 활용할 수 있다. 하나 초과의 CDR을 함유하는 임의의 주어진 측면에 대해, CDR은 카바트, 코티아, 연장된, AbM, 접촉 및/또는 입체형태적 정의 중 임의의 것에 따라 정의될 수 있다.
"단리된 항체" 및 "단리된 항체 단편"은 정제 상태를 지칭하며 이러한 맥락에서 명명된 분자에는 다른 생물학적 분자, 예컨대 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물 또는 기타 물질, 예컨대 세포 파편 및 성장 배지가 실질적으로 없다는 것을 의미한다. 본원에 기재된 바와 같은 결합 화합물의 실험적 또는 치료적 사용을 실질적으로 방해하는 양으로 존재하지 않는 한, 일반적으로, 용어 "단리된"은 그러한 물질의 완전한 부재, 또는 물, 완충액 또는 염의 부재를 지칭하려는 의도가 아니다.
본원에 사용된 바와 같은, "모노클로날 항체" 또는 "mAb" 또는 "Mab"는 실질적으로 균질한 항체의 집단을 지칭하며, 즉 그 집단을 구성하는 항체 분자는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 자연적으로 발생하는 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열이 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제는 전형적으로, 가변 도메인, 특히 종종 상이한 에피토프에 특이적인 그의 CDR에 상이한 아미노산 서열을 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득된 바와 같은 항체의 특징을 나타내며, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 예를 들어, 본 발명에 따라서 사용될 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al. (1975) Nature 256: 495]에 의해 최초로 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참조)에 의해 제조될 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들어, 문헌 [Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628 and Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 또한 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731]을 참조한다.
"키메라 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부분이 특정한 종 (예를 들어, 인간)으로부터 유래된 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 이와 상동이거나, 또는 특정한 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 반면, 나머지 쇄(들)는 또 다른 종 (예를 들어, 마우스)으로부터 유래된 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 이와 상동이거나, 또는 또 다른 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체 뿐만 아니라 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 이러한 항체의 단편을 지칭한다.
"인간 항체"는 인간 이뮤노글로불린 단백질 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다. 인간 항체는 마우스, 마우스 세포 또는 마우스 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우, 뮤린 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체" 또는 "래트 항체"는 각각 마우스 또는 래트 이뮤노글로불린 서열만을 포함하는 항체를 지칭한다.
"인간화 항체"는 인간 항체 뿐만 아니라 비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 지칭한다. 이러한 항체는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유한다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 하나, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 이뮤노글로불린의 루프에 상응하고 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 또한 임의로 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc), 전형적으로 인간 이뮤노글로불린의 불변 영역의 적어도 일부분을 포함할 것이다. 접두사 "hum", "hu" 또는 "h"는 인간화 항체를 모 설치류 항체와 구별하기 위해 필요한 경우 항체 클론 명칭에 부가된다. 설치류 항체의 인간화 형태는 일반적으로 모 설치류 항체의 동일한 CDR 서열을 포함할 것이지만, 특정 아미노산 치환이 친화성을 증가시키거나, 인간화 항체의 안정성을 증가시키기 위해 또는 다른 이유로 포함될 수 있다.
용어 "암", "암성" 또는 "악성"은 전형적으로 비조절된 세포 성장을 특징으로 하는, 포유류에서의 생리학적 병태를 지칭하거나 설명한다. "암" 또는 "암 조직"은 종양을 포함할 수 있다. 암의 예는 암종, 림프종, 백혈병, 골수종, 모세포종 및 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 암은 다발성 골수종, 악성 형질 세포 신생물, 림프종, 호지킨 림프종, 결절성 림프구 우세 호지킨 림프종, 칼러병 및 골수종증, 형질 세포 백혈병, 다발성 골수종을 동반한 골 및 골수외 형질세포종, 고형 골 및 골수외 형질세포종, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 무증상 골수종, 경쇄 아밀로이드증, 골경화성 골수종, B-세포 프로림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, B-세포 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 여포성 림프종, 버킷 림프종, 변연부 림프종, 외투 세포 림프종, 거대 세포 림프종, 전구 B-림프모구성 림프종, 골수성 백혈병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 미만성 거대 B 세포 림프종, 점막-연관 림프 조직 림프종, 소세포 림프구성 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B-세포 림프종, 림프형질세포 림프종, 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 림프종 육아종증, T 세포/조직구-풍부 거대 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 피부 미만성 거대 B-세포 림프종 (다리 유형), 노인의 EBV 양성 미만성 거대 B-세포 림프종, 염증과 연관된 미만성 거대 B-세포 림프종, ALK-양성 거대 B-세포 림프종, 형질모세포성 림프종, HHV8-연관 다심성 캐슬만병에서 발생하는 거대 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종과 버킷 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 분류되지 않은 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종과 고전적 호지킨 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 분류되지 않은 B-세포 림프종, 및 기타 B-세포 관련 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 B-세포 관련 암 및/또는 암-연관 질환을 포함한, 암 및/또는 암-연관 질환을 포함할 수 있다. 암 및 암-연관 질환의 예는 본원에 추가로 기재되어 있다.
"화학요법제"는 암 및/또는 암-연관 질환의 치료에 유용한 화합물이다. 화학요법제의 클래스는 알킬화제, 항대사물질, 키나제 억제제, 방추독 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 감광제, 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM), 항프로게스테론, 에스트로겐 수용체 하향 조절제 (ERD), 에스트로겐 수용체 길항제, 황체형성 호르몬-분비 호르몬 효능제, 항안드로겐, 아로마타제 억제제, EGFR 억제제, VEGF 억제제, 및 비정상적인 세포 증식 또는 종양 성장과 관련된 유전자의 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 화학요법제는 본원에 추가로 기재되어 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "화학요법"은 암 및/또는 암-연관 질환의 치료를 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학요법제, 또는 2개, 3개 또는 4개의 화학요법제의 조합을 지칭한다. 화학요법이 하나 초과의 화학요법제로 이루어지는 경우, 화학요법제는 동일한 치료 사이클에서 같은 날에 또는 상이한 날에 환자에게 투여될 수 있다.
본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 "로 본질적으로 이루어진다" 및 변형, 예컨대 "로 본질적으로 이루어지는" 또는 "본질적으로 ~로 이루어진"은 명시된 투여량 레지멘, 방법 또는 조성물의 기본 또는 신규 특성을 실질적으로 변화시키지 않는, 임의의 나열된 요소 또는 요소 군의 포함, 및 나열된 요소와 유사하거나 상이한 성질의 다른 요소의 임의적 포함을 나타낸다.
"다발성 골수종 요법"은 (1) 다발성 골수종 치료에 대해 미국 식품의약국 (USFDA) 또는 유럽 의약청의 승인을 받았거나, 또는 (2) 다발성 골수종 치료에 대해 미국 또는 유럽에서 임상 시험 중이거나 임상 시험을 진행했던 약물, 2가지 이상의 약물의 조합을 지칭한다.
"확립된 다발성 골수종 요법"은 USFDA 또는 유럽 의약청에서 승인한 다발성 골수종 요법을 지칭하며, 이는 약물, 2가지 이상의 약물의 조합 요법일 수 있다.
본원에서 상호교환가능하게 사용된 바와 같은, "IMiD 약물", "imid 약물" 또는 "면역조정제"는 다발성 골수종을 치료하는 개업 의사가 다발성 골수종 치료의 맥락에서 IMiD 약물 또는 면역조정제로서 이해하는 약물을 지칭한다. IMid 약물 또는 면역조정제의 예는 탈리도미드, 레날리도미드 및 포말리도미드를 포함하며, 이에 제한되지는 않는다.
"BCMA 지정 ADC 요법"은 항체 약물 접합체를 포함하는 다발성 골수종 요법을 지칭하며, 여기서 항체는 B-세포 성숙 항원 (BCMA)과 결합한다. BCMA 지정 ADC의 예는 USFDA의 승인을 받고 브랜드 명칭 BLENREP으로 판매되는 벨란타맙 마포도틴 -blmf를 포함하며, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 상호교환가능하게 사용된 바와 같은 "BCMA 지정 CAR-T 세포 요법" 또는 "항-BCMA CAR-T 세포"는 키메라 항원 수용체 T 세포를 포함하는 다발성 골수종 요법을 지칭하며, 여기서 키메라 항원 수용체는 B-세포 성숙 항원 (BCMA)을 인식한다. "BCMA 표적화 CAR-T 요법" 또는 "항-BCMA CAR T 세포 요법"의 예는 이데카브타젠 비클루셀(idecabtagene vicleucel) (ide-cel; 또는 bb2121) 및 LCAR-B38M으로서 공지되기도 한 JNJ-4528을 포함하며, 이에 제한되지는 않는다.
"BCMA 지정 요법"은 활성 성분이 B-세포 성숙 항원과 결합하는 성분을 포함하는 다발성 골수종 요법을 지칭한다. BCMA 지정 요법은 BCMA 지정 ADC 요법, BCMA 지정 CAR-T 요법, 및 BCMA 이중특이적 항체를 포함하는 다발성 골수종 요법을 포함한다.
"새로 진단된 다발성 골수종"은 환자 (대상체)가 다발성 골수종의 진단을 위한 어떠한 치료도 아직 받은 적이 없는 다발성 골수종을 지칭한다.
"상동성"은 최적으로 정렬될 때 2개의 폴리펩티드 서열 간의 서열 유사성을 지칭한다. 2개의 비교된 서열 둘 다에서의 위치가 동일한 아미노산 단량체 서브유닛에 의해 점유될 때, 예를 들어, 2개의 상이한 Ab의 경쇄 CDR 내의 위치가 알라닌에 의해 점유되는 경우, 2개의 Ab는 그 위치에서 상동이다. 상동성 퍼센트는 두 서열이 공유하는 상동 위치의 수를 비교된 위치의 총수로 나누고 이에 100을 곱한 값이다. 예를 들어, 두 서열 내의 위치 10개 중 8개가, 서열이 최적으로 정렬되었을 때 매칭되거나 상동인 경우, 이러한 두 서열은 80% 상동이다. 일반적으로, 비교는 두 서열이 최대 상동성 퍼센트를 제공하도록 정렬될 때 이루어진다. 예를 들어, 비교는 BLAST 알고리즘에 의해 수행될 수 있으며, 여기서 알고리즘의 파라미터는 각각의 참조 서열의 전체 길이에 걸쳐 각각의 서열 간의 가장 큰 매치를 제공하도록 선택된다.
하기 참고문헌은 서열 분석에 자주 사용되는 BLAST 알고리즘에 관한 것이다: 문헌 [BLAST ALGORITHMS: Altschul, S.F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature Genet. 3:266-272; Madden, T.L., et al., (1996) Meth. Enzymol. 266:131-141; Altschul, S.F., et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402; Zhang, J., et al., (1997) Genome Res. 7:649-656; Wootton, J.C., et al., (1993) Comput. Chem. 17:149-163; Hancock, J.M. et al., (1994) Comput. Appl. Biosci. 10:67-70; ALIGNMENT SCORING SYSTEMS: Dayhoff, M.O., et al., "A model of evolutionary change in proteins." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M.O. Dayhoff (ed.), pp. 345-352, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R.M., et al., "Matrices for detecting distant relationships." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3." M.O. Dayhoff (ed.), pp. 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Altschul, S.F., (1991) J. Mol. Biol. 219:555-565; States, D.J., et al., (1991) Methods 3:66-70; Henikoff, S., et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-10919; Altschul, S.F., et al., (1993) J. Mol. Evol. 36:290-300; ALIGNMENT STATISTICS: Karlin, S., et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268; Karlin, S., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877; Dembo, A., et al., (1994) Ann. Prob. 22:2022-2039; and Altschul, S.F. "Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments." in Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) pp. 1-14, Plenum, New York].
"환자", "대상체" 또는 "개체"는 본원에 제공된 바와 같은 치료제 또는 조성물 또는 조합물의 투여에 의해 예방 또는 치료될 수 있는 병태, 예컨대 암 및/또는 암-연관 질환으로 인해 고통받고 있거나 또는 이들 질환에 걸리기 쉬운 임의의 살아있는 유기체를 지칭하고, 인간 및 동물 둘 다를 포함한다. 용어 "환자", "대상체" 및 "개체"는 포유류 (예를 들어, 뮤린, 원숭이, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 바람직하게는 인간이다.
"지속적인 반응"은 본원에 기재된 치료제 또는 조합 요법을 사용한 치료의 중단 후 지속되는 치료 효과를 의미한다. 일부 측면에서, 지속적인 반응은 치료 지속기간과 적어도 동일하거나, 또는 치료 지속기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5 또는 3배 더 긴 지속기간을 가진다.
본원에 사용된 바와 같은 "투여하는"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 방법 및 전달 시스템 중 임의의 것을 사용하여, 대상체에게 치료제를 전달하는 것을 지칭한다. 예시적인 투여 경로는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척추, 또는 예를 들어, 주사 또는 주입에 의한 기타 비경구 투여 경로를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 문구 "비경구 투여"는 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 림프내, 병변내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입 뿐만 아니라 생체내 전기천공법을 포함하며 이에 제한되지는 않는다. 치료제는 비경구 경로를 통해 또는 경구로 투여될 수 있다. 다른 비경구 경로는 국소, 표피 또는 점막 투여 경로, 예를 들어 비강내, 질내, 직장, 설하 또는 국소적 투여를 포함한다. 투여는 또한 예를 들어 1회, 복수의 횟수 및/또는 하나 이상의 연장된 기간에 걸쳐 수행될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 암 및/또는 암-연관 질환을 "치료하다" 또는 "치료하는"은 적어도 하나의 긍정적인 치료 효과, 예컨대 예를 들어, 암 세포 수 감소, 종양 크기 감소, 말초 기관 내로의 암 세포 침윤 속도 감소, 또는 종양 전이 또는 종양 성장 속도 감소, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 병태, 또는 이러한 장애 또는 병태의 한 가지 이상의 증상의 역전, 완화, 진행 억제 또는 예방을 달성하기 위해, 암이 있거나 암 진단을 받은 대상체, 환자 또는 개체에게 본 발명에 따른 조합 요법을 투여하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 달리 명시되지 않는 한, 바로 위에서 정의된 "치료하는" 것과 동일한 치료 행위를 지칭한다. 용어 "치료하는"은 또한 대상체의 아주반트 및 네오-아주반트 치료를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 바람직한 임상 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 신생물 또는 암성 세포의 증식 감소 (또는 파괴); 전이 또는 신생물 세포의 억제; 종양의 크기 축소 또는 감소; 암의 완화; 암으로 인한 증상 감소; 암으로 인해 고통받고 있는 환자의 삶의 질 향상; 암 치료에 필요한 다른 의약의 용량 감소; 암의 진행 지연; 암의 치유; 암의 하나 이상의 내성 메커니즘 극복; 및/또는 암 환자의 생존 연장. 암에서의 긍정적인 치료 효과는 여러 방식으로 측정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)] 참조). 일부 측면에서, 본 발명의 조합에 의해 달성되는 치료는 부분 반응 (PR), 완전 반응 (CR), 전체 반응 (OR), 객관적 반응률 (ORR), 질환 진행이 없는 생존 (PFS), 방사선학적 PFS, 질환이 없는 생존 (DFS) 및 전체 생존 (OS) 중 임의의 것이다. "종양 진행까지의 시간"으로서 지칭되기도 한 PFS는 치료 동안 및 치료 후 암이 성장하지 않는 기간을 나타내며, 환자가 CR 또는 PR을 경험한 기간 뿐만 아니라 환자가 안정적 질환 (SD)을 경험한 기간을 포함한다. DFS는 치료 동안 및 치료 후 환자가 질환이 없는 상태를 유지하는 기간을 지칭한다. OS는 나이브 또는 비치료된 대상체 또는 환자와 비교 시 기대 수명이 연장되는 것을 지칭한다. 일부 측면에서, 본 발명의 조합에 대한 반응은 고형 종양에서의 반응 평가 기준 (RECIST 1.1) 반응 기준 (문헌 [Eisenhauer et al., E.A. et al., Eur. J Cancer 45:228-247 (2009)])을 사용하여 평가되는 PR, CR, PFS, DFS, ORR, OR 또는 OS 중 임의의 것이다. 일부 측면에서, 항골수종 활성은 국제 골수종 실무 그룹 (IMWG) 기준을 사용하여, 전체 반응률 (ORR), 반응 시간 (TTR), 완전 반응율 (CRR), 반응의 지속기간 (DOR), 완전 반응의 지속기간 (DoCR), 안정적 질환의 지속기간 (DOSD), 질환 진행이 없는 생존 (PFS), 전체 생존 (OS)에 의해 평가될 수 있다. 암 환자를 치료하는데 유효한, 본원에 제공된 바와 같은 조합 요법을 위한 치료 레지멘은 환자의 질환 상태, 연령 및 체중, 및 대상체에서 항암 반응을 이끌어낼 수 있는 요법의 능력과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 측면 중 임의의 것의 측면이 모든 대상체에서 긍정적인 치료 효과를 달성하는데 효과적이지 않을 수 있지만, 예컨대 콕스(Cox) 로그 순위 테스트, 코크란-만텔-헨젤(Cochran-Mantel-Haenszel) 로그 순위 테스트, 스튜던츠 t-테스트, 카이2-테스트, 만(Mann) 및 휘트니(Whitney)에 따른 U-테스트, 크루스칼-왈리스(Kruskal-Wallis) 테스트 (H-테스트), 존키어-터프스트라(Jonckheere-Terpstra)-테스트 및 윌콘(Wilcon) 온-테스트이나 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 임의의 통계적 시험에 의해 결정된 바와 같이, 통계적으로 유의미한 수의 대상체에서 그래야 한다. 용어 "치료"는 또한 예를 들어, 시약, 진단, 결합 화합물, 또는 또 다른 세포에 의한 특정 세포의 시험관내 및 생체외 치료를 포괄한다.
본원에 사용된 바와 같은, "제약 제품"은 활성 제약 성분을 포함하고 미국 FDA, EMA 또는 다른 시장의 기타 대응하는 규제 기관에 의해 규제되는 제약 제품을 지칭한다. 제약 제품은 연구용 약물 또는 이미 규제 기관에서 승인된 제약 제품일 수 있다.
용어 "치료 레지멘", "투약법 프로토콜" 및 "투약법 레지멘"은 본 발명의 조합에서 각각의 치료제의 투여 용량 및 투여 시기를 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 "유효 투여량" 또는 "유효량"은 임의의 하나 이상의 유익하거나 원하는 결과에 영향을 미치기에 충분한 양이다. 예방적 사용의 경우, 유익하거나 원하는 결과는 질환의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상, 질환의 발생 동안 나타나는 합병증 및 중간 병리학적 표현형을 포함하여, 질환 발병의 위험 제거 또는 감소, 질환의 중증도 감소, 또는 질환의 발병 지연을 포함한다. 치료적 사용의 경우, 유익하거나 원하는 결과는 임상 결과, 예컨대 다양한 질환 또는 병태 (예컨대 예를 들어 암)의 발병률 감소 또는 하나 이상의 증상 개선, 질환 치료에 필요한 다른 의약의 용량 감소, 또 다른 의약의 효과 증진 및/또는 질환의 진행 지연을 포함한다. 유효 투여량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 직접적 또는 간접적으로 예방적 또는 치료적 처치를 달성하기에 충분한 양이다. 임상적 맥락에서 이해되는 바와 같이, 약물, 화합물 또는 제약 조성물의 유효 투여량은 또 다른 약물, 화합물 또는 제약 조성물과 연계해서 달성될 수 있거나 달성되지 않을 수 있다. 따라서, "유효 투여량"은 하나 이상의 치료제를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있으며, 단일 작용제는 하나 이상의 다른 작용제와 연계해서 원하는 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우에, 유효량으로 제공되는 것으로 간주될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "투약법"은 "용량 양", 예를 들어 1 mg, 20 mg, 및 "용량 빈도", 예를 들어 1일 1회 (QD), 1주 1회 (Q1W 또는 QW), 2주마다 (Q2W), 3주마다 (Q3W), 및 4주마다 (Q4W) 둘 다를 지칭한다. 투약법은 또한, 그렇게 명시된 경우, 약물의 투여 경로, 예컨대 예를 들어, 피하 (SC), 정맥내 (IV), 경구 (PO)를 포함할 수 있다. 유사하게, "프라이밍 투약법", "제1 치료 투약법", "제2 치료 투약법" 등은 각각 이러한 투약법의 용량 양 및 용량 빈도 둘 다를 지칭하며, 또한 임의로, 그렇게 명시된 경우 투여 경로를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투약법에는 하나의 용량 양 및 하나의 용량 빈도가 있다. 일부 실시양태에서, 투약법에는 하나 초과의 용량 양, 및/또는 하나 초과의 용량 빈도가 존재한다.
본원에 사용된 바와 같은 "용량 수준"은 달리 명시되지 않는 한, 엘라나타맙 (PF06863135로서 공지되기도 함)의 용량 양을 설명하는데 사용되는 경우, 하기 용량 양: 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg, 24 mg, 32 mg, 44 mg, 76 mg, 116 mg 및 152 mg 중 하나를 지칭하며, 여기서 8 mg, 12 mg, 16 mg, 20 mg, 24 mg, 32 mg, 44 mg, 76 mg, 116 mg 및 152 mg은 각각 4 mg, 8 mg, 12 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg, 44 mg, 76 mg, 및 116 mg보다 더 높은 하나의 용량 수준이다.
본원에 사용된 바와 같은 "제약 제품의 각각의 규제 라벨"은 미국 식품의약국 (FDA)으로부터의 만료되지 않은 미국 처방 정보 (USPI), 유럽 의약청 (EMA)으로부터의 만료되지 않은 제품 특징 요약 (SMPC), 또는 기타 시장의 규제 기관으로부터의 제약 제품 또는 이와 유사한 제약 제품 라벨을 의미한다. 일부 실시양태에서, 미국의 특허 또는 특허 출원에서 "제약 제품의 각각의 규제 라벨"은 제약 제품의 만료되지 않은 USPI를 지칭하고, 제약 제품의 EMA 마케팅 승인을 채택한 유럽 국가의 특허 또는 특허 출원에서는, 제약 제품의 만료되지 않은 SMPC를 지칭하며, 기타 관할 구역에서는 이와 유사하다.
본원에 사용된 바와 같은 "대상체의 반응"은 기본 치료에 대한 단독요법으로서 또는 제2 치료제와 조합하여 엘라나타맙 (PF006863135)을 포함하는 제약 제품으로 치료 중인 대상체의 임상 반응을 지칭한다. "대상체의 반응"은 임상 효능과 관련된 하나 이상의 측면, 예컨대 완전 반응, 부분 반응 및 반응 지속기간을 포함한다. "대상체의 반응"은 또한 부가의 측면, 예컨대 독성 및 유해 사례를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "IMWG 반응"은 다발성 골수종을 치료하기 위한 제약 제품에 대한 환자의 (대상체의) 임상 반응을 지칭하며, 여기서 반응, 예컨대 완전 반응 또는 부분 반응은 국제 골수종 실무 그룹으로부터의 최신 정의에 따라 정의된다.
본원에 사용된 바와 같은 "사이클" 및 "주"는 그의 용도, 투약법 또는 투약법 스케줄을 포함한 암 치료 방법을 설명하는 맥락에서 사용되는 경우 시간의 지속기간을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 단독 요법으로서 또는 제2 치료제와 조합하여, 대상체가 특정 치료제, 그의 제약 제품, 예컨대 엘라나타맙 (PF06863135), 또는 그의 제약 제품으로 치료받는 경우, 사이클은 21일 또는 28일이다. 제1주는 달리 명시되지 않는 한 대상체가 치료 방법, 또는 그 안에서의 투약법 또는 투약법 스케줄 중 임의의 것에 따라 치료받는 첫 번째 주를 지칭한다. 제2주는 제1주가 종료된 직후에 시작되고, 제3주는 제2주가 종료된 직후에 시작되는 식이다. 사이클 1은 달리 지정하지 않는 한, 제1주의 제1일, 제2주의 제1일 또는 제3주의 제1일에 시작된다. 달리 명시되지 않는 한, 사이클 2는 사이클 1이 종료된 직후에 시작되고, 사이클 3은 사이클 2가 종료된 직후에 시작되는 식이다.
본원에 사용된 바와 같은, "줄기 세포 이식 부적격"은 다발성 골수종에 대한 치료로서 줄기 세포 이식에 적격하지 않은 다발성 골수종을 진단받은 환자를 지칭한다.
"종양"은 암에 걸린 것으로 진단되거나 또는 암에 걸린 것으로 의심되는 대상체에 적용되는 것으로, 임의의 크기의 악성 또는 잠재적으로 악성인 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭하며, 원발성 종양 및 속발성 신생물을 포함한다. 고형 종양은 통상적으로 낭종 또는 액상 영역을 함유하지 않는 비정상적인 조직 성장 또는 조직 덩어리이다. 상이한 유형의 고형 종양은 그들을 형성하는 세포의 유형에 따라 명명된다. 고형 종양의 예는 육종, 암종 및 림프종이다. 백혈병 (혈액암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다 (National Cancer Institute, Dictionary of Cancer Terms). 다발성 골수종은 형질 세포의 암이다.
"종양 부하"로서 지칭되기도 한 "종양 부담"은 신체 전체에 걸쳐 분포된 종양 물질의 총량을 지칭한다. 종양 부담은 림프절과 골수를 포함하여 신체 전체에 걸친 암 세포의 총 수 또는 종양(들)의 총 크기를 지칭한다. 종양 부담은 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법, 예컨대 예를 들어, 대상체로부터 제거될 때의 종양(들)의 치수를, 예를 들어, 캘리퍼스를 사용하거나 또는 신체 내에 있는 동안 영상화 기술, 예를 들어 초음파, 골 스캔, 컴퓨터 단층 촬영 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 스캔을 사용하여 측정함으로써 결정될 수 있다.
용어 "종양 크기"는 종양의 길이와 너비로서 측정될 수 있는 종양의 총 크기를 지칭한다. 종양 크기는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법, 예컨대 예를 들어, 대상체로부터 제거될 때의 종양(들)의 치수를, 예를 들어, 캘리퍼스를 사용하거나 또는 신체 내에 있는 동안 영상화 기술, 예를 들어 골 스캔, 초음파, CT 또는 MRI 스캔을 사용하여 측정함으로써 결정될 수 있다.
용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도, 증진, 억제 또는 달리 변형시키는 것을 포함하는 방법에 의한 대상체의 치료를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "면역 이펙터 세포" 또는 "이펙터 세포"는 표적 세포의 생육력에 영향을 미치도록 활성화될 수 있는 인간 면역 체계 내의 세포의 자연 레퍼토리 내의 세포를 지칭한다. 표적 세포의 생육력은 세포 생존, 증식, 및/또는 다른 세포와 상호작용할 수 있는 능력을 포함할 수 있다.
"제약상 허용되는 부형제" 또는 "제약상 허용되는 담체"는 본원에 기재된 조성물에 포함될 수 있고 대상체에게 유의미한 유해한 독성 효과를 일으키지 않는 성분을 지칭한다.
용어 "단백질", "폴리펩티드" 및 "펩티드"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되며 공동-번역 또는 번역 후 변형 길이에 관계없이, 아미노산의 임의의 펩티드-연결된 쇄를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "실질적으로" 또는 "본질적으로"는 거의 전체적으로 또는 완전히, 예를 들어 주어진 양의 95% 이상을 의미한다.
용어 "실질적으로 상동인" 또는 "실질적으로 동일한"은 특정한 대상 서열, 예를 들어, 돌연변이체 서열이 하나 이상의 치환, 결실 또는 부가에 의해 참조 서열로부터 변하는 것을 의미하며, 그의 순 효과는 참조 서열과 대상 서열 간에 불리한 기능적 차이를 초래하지 않는다. 본원의 목적을 위해, 주어진 서열에 대해 95 퍼센트 초과의 상동성 (동일성), 동등한 생물학적 활성 (비록 생물학적 활성의 강도가 반드시 동등한 것은 아니더라도), 및 동등한 발현 특징을 갖는 서열은 실질적으로 상동인 (동일한) 것으로 간주된다. 상동성을 결정하기 위해, 성숙한 서열의 말단절단은 무시해야 한다.
용어 "상승작용" 또는 "상승작용적"은 2개 이상의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제의 조합의 결과가 각각의 작용제의 합보다 더 크다는 것을 의미하기 위해 사용된다. 용어 "상승작용" 또는 "상승작용적"은 또한 2개 이상의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제의 사용이, 각각의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제가 개별적으로 사용되는 것에 비해 치료 중인 질환 상태 또는 장애가 개선됨을 의미한다. 치료 중인 질환 상태 또는 장애의 이러한 개선은 "상승작용적 효과"이다. "상승작용적 양"은 "상승작용적"이 본원에 정의된 바와 같이, 상승작용적 효과를 초래하는 2개의 화합물, 성분 또는 표적화된 작용제의 조합의 양이다. 한 가지 또는 2가지 성분 간의 상승작용적 상호작용의 결정, 그 효과에 대한 최적 범위 및 그 효과에 대한 각각의 성분의 절대적 용량 범위는 치료를 필요로 하는 환자에게 상이한 w/w (중량당 중량) 비율 범위 및 용량에 걸쳐 성분을 투여함으로써 명확히 측정될 수 있다. 그러나, 시험관내 모델 또는 생체내 모델에서의 상승작용의 관찰은 인간 및 다른 종에서의 효과를 예측할 수 있으며 본원에 기재된 바와 같이, 시험관내 모델 또는 생체내 모델이 상승작용적 효과를 측정하기 위해 존재하며 또한 이러한 연구 결과는 약동학/약력학 방법을 적용함으로써 인간 및 다른 종에 필요한 유효 용량 및 혈장 농도 비율 범위 및 절대적 용량 및 혈장 농도를 예측하는데 사용할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, PF-06863135는 엘라나타맙과 상호교환가능하게 사용된다. PF06863135는 BCMA x CD3 이중특이적 항체이다. PF-06863135는, 예를 들어, 미국 특허 번호 9,969,809에 기재되어 있다. PF-06863135의 선택된 서열은 표 15에 제시되어 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 충돌하는 경우, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다", 또는 변형, 예컨대 "포함하다" 또는 "포함하는"은 명시된 정수 또는 정수 군의 포함을 의미하나, 임의의 다른 정수 또는 정수 군의 배제를 의미하지 않는 것으로 이해될 것이다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함한다.
예시적인 방법 및 물질이 본원에 기재되어 있지만, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있다. 물질, 방법 및 예는 예시일 뿐이며 제한하려는 의도가 아니다.
II. 방법, 용도 및 의약
적어도 제1 치료제 및 제2 치료제를 포함하는 조합 요법을 포함하는, 대상체에서 암 및/또는 암-연관 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다.
BCMA 특이적 치료제
일부 측면에서, 치료제는 BCMA-특이적 치료제일 수 있다. 또 다른 측면에서, BCMA-특이적 치료제는 BCMA 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 및 삼중특이적), BCMA 항체-약물 접합체 또는 BCMA 키메라 항원 수용체 (CAR)-변형된 T 세포 요법일 수 있다. B-세포 성숙 항원 (TNFRSF17 및 CD269로서 공지되기도 한 BCMA)은 이중특이적 항체 기반 면역요법의 후보이다. BCMA 발현은 B-세포가 형질 모세포 및 형질 세포로 성숙하는 동안 상향 조절되지만, 나이브 B 세포, 조혈 줄기 세포 또는 정상 조직, 예컨대 심장, 폐, 신장 또는 편도선에서는 발현되지 않는다. 다발성 골수종에서, BCMA 발현은 각각의 질환 병기와 세포유전학적 위험이 상이한 환자에서 확인되었다. 더욱이, BCMA 발현은 자가 줄기 세포 이식 (ASCT) 또는 화학요법을 사용한 치료에 의해 영향을 받지 않았다. 생체내에서, BCMA에 대항한 이중특이적 항체는 T-세포 활성화를 유도하고, 종양 부담을 감소시키며 생존을 연장시키는 것으로 제시된 바 있다.
본 발명의 조합 요법에 유용할 수 있는 BCMA 다중특이적 항체의 예는 AMG 420 [BCMAxCD3 이중특이적 T-세포 인게이저, BiTE®, 암젠(Amgen)], AMG 701 (BCMAxCD3 BiTE®, 암젠), CC-93269 [BCMAxCD3 이중특이적 항체, 셀젠(Celgene)], JNJ-64007957 [얀센(Janseen)], PF-06863135 [BCMAxCD3 이중특이적 항체, 화이자 인크.(Pfizer Inc.)], TNB-383B [테네오바이오(TeneoBio)/애브비(AbbVie)], REGN5458 [BCMAxCD3 이중특이적 항체, 리제네론(Regeneron)], AFM26 [BCMAxCD16 4가 이중특이적 항체, 아파미드 게엠베하(Affimed GmbH)], HPN217 [BCMAxALBxCD3 삼중특이적, 하푼 테라퓨틱스(Harpoon Therapeutics)]을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 측면에서, BCMA-특이적 치료제는 BCMA 이중특이적 항체 분자이다. BCMA 이중특이적 항체는 적어도 2개의 상이한 항원 (예를 들어, BCMA 및 CD3)에 대한 결합 특이성을 갖는 모노클로날 항체이다.
일부 측면에서, BCMA 이중특이적 항체는 제1 항체 가변 도메인 및 제2 항체 가변 도메인을 포함하고, 여기서 제1 항체 가변 도메인은 CD3과 특이적으로 결합하고, 제2 항체 가변 도메인은 BCMA와 특이적으로 결합한다.
일부 측면에서, 본 발명의 조합 요법에서의 치료제는 BCMA 이중특이적 항체이다. 일부 측면에서, BCMA 이중특이적 항체는 WO2016166629 (이는 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함됨)에 제공된 BCMA 이중특이적 항체 중 임의의 것의 특색 또는 특징 중 임의의 것을 가질 수 있다.
일부 측면에서, 제1 항체 가변 도메인은 CD3과 특이적으로 결합한다. CD3에 관한 정보는, 예를 들어, 유니프로트KB #P07766을 통해 제공된다. 일부 측면에서, 제1 항체 가변 도메인은 서열식별번호 (SEQ ID NO): 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH)의 3개의 CDR 및/또는 서열식별번호: 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)의 3개의 CDR을 포함한다. 일부 측면에서, VH는 서열식별번호: 2, 3 또는 4에 제시된 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열식별번호: 5 또는 6에 제시된 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열식별번호: 7에 제시된 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고/거나 VL은 서열식별번호: 10에 제시된 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열식별번호: 11에 제시된 서열을 포함하는 VL CDR2, 서열식별번호: 12에 제시된 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 일부 측면에서, VH는 서열식별번호: 1에 제시된 서열을 포함하고/거나 VL은 서열식별번호: 9에 제시된 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 제1 항체는 서열식별번호: 8에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및/또는 서열식별번호: 13에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 측면에서, 제2 항체 가변 도메인은 BCMA와 특이적으로 결합한다. BCMA에 관한 정보는, 예를 들어 유니프로트KB ID # Q02223을 통해 제공된다. 일부 측면에서, 제2 항체 가변 도메인은 서열식별번호: 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH)의 3개의 CDR, 및/또는 서열식별번호: 22에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)의 3개의 CDR을 포함한다. 일부 측면에서, VH는 서열식별번호: 15, 16 또는 17에 제시된 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열식별번호: 18 또는 19에 제시된 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열식별번호: 20에 제시된 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고/거나 VL은 서열식별번호: 23에 제시된 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열식별번호: 24에 제시된 서열을 포함하는 VL CDR2, 서열식별번호: 25에 제시된 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 일부 측면에서, VH는 서열식별번호: 14에 제시된 서열을 포함하고/거나 VL은 서열식별번호: 22에 제시된 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 제2 항체는 서열식별번호: 21에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄, 및/또는 서열식별번호: 26에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 측면에서, BCMA 이중특이적 항체는 엘라나타맙으로서 공지되기도 한 PF-06863135이다. 본원에 개시된 실시예에서 사용된 BCMA 이중특이적 항체는 달리 지시되지 않는 한 PF-06863135이다. PF-06863135는 힌지 돌연변이 기술을 통해 쌍을 이룬 하나의 B-세포 성숙 항원 (BCMA) 결합 아암과 하나의 분화 클러스터 (CD3) 결합 아암으로 구성된 이종이량체 인간화 완전한 길이의 이중특이적 항체이다. 그것은 변형된 인간 IgG2Δa 단편 결정화가능한 (Fc) 영역을 활용한다. PF-06863135는, 예를 들어, 미국 특허 번호 9,969,809 (이는 모든 목적을 위해 본원에 포함됨)에 기재되어 있다. PF-06863135의 서열은 표 19에 제시되어 있다.
BCMA-특이적 치료제의 유효량은 본원에 기재된 용량에 따라 투여될 수 있다.
항-PD-1 및 PD-L1 항체 치료제
일부 측면에서, 본 발명의 조합 요법에 사용하기 위한 치료제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체일 수 있다. 프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 수용체와 PD-1 리간드 1 및 2 (각각 PD-L1 및 PD-L2)는 면역 조절에 필수적인 역할을 한다. 활성화된 T 세포에서 발현되는 PD-1은 기질 세포, 종양 세포 또는 둘 다에 의해 발현된 PD-L1 (B7-H1로서 공지되기도 함) 및 PD-L2에 의해 활성화되어, T-세포 사멸 및 국소성 면역 억제를 시작하여 (문헌 [Dong et al., Nat Med 1999; 5:1365-69; Freeman et al. J Exp Med 2000; 192:1027-34]), 잠재적으로 종양 발달 및 성장을 위한 면역 내성 환경을 제공한다. 반대로, 이러한 상호작용의 억제는 비임상 동물 모델에서 국소 T-세포 반응을 증진시키고 항종양 활성을 매개할 수 있다 (Iwai Y, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:12293-97).
본 발명의 조합 요법에 유용할 수 있는 항-PD-1 및 항-PD-L1 항체의 예는 아테졸리주맙 [TECENTRIQ®, MPDL3280A, 로슈 홀딩 아게(Roche Holding AG)], 더발루맙 [IMFINZI®, 아스트라제네카(AstraZeneca) PLC], 니볼루맙 [OPDIVO®, ONO-4538, BMS-936558, MDX1106, 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니(Bristol-Myers Squibb Company)], 펨브롤리주맙 [KEYTRUDA®, MK-3475, 램브롤리주맙, 머크 앤 캄파니, 인크.(Merck & Co., Inc.)], BCD-100 [BIOCAD 바이오파마슈티칼 캄파니(Biopharmaceutical Company)], 티스렐리주맙 (BGB-A317, 베이겐 리미티드(BeiGene Ltd.)/셀젠 코포레이션), 제놀림주맙 [CBT-501, CBT 파마슈티칼즈(Pharmaceuticals)], CBT-502 (CBT 파마슈티칼즈), GLS-010 [하빈 글로리아 파마슈티칼즈 캄파니, 리미티드(Harbin Gloria Pharmaceuticals Co., Ltd.)], 신틸리맙 [IBI308, 이노벤트 바이오로직스, 인크.(Innovent Biologics, Inc.)], WBP3155 [시스톤 파마슈티칼즈 캄파니, 리미티드(CStone Pharmaceuticals Co., Ltd.)], AMP-224 [글락소스미스클라인 plc(GlaxoSmithKline plc)], BI 754091 [베링거 인겔하임 게엠베하(Boehringer Ingelheim GmbH)], BMS-936559 (브리스톨-마이어스 스큅 캄파니), CA-170 [오리진 디스커버리 테크놀로지스(Aurigene Discovery Technologies)], FAZ053 [노바티스 아게(Novartis AG)], 스파르탈리주맙 (PDR001, 노바티스 아게), LY3300054 [일라이 릴리 앤 캄파니(Eli Lilly & Company)], MEDI0680 (아스트라제네카 PLC), PDR001 (노바티스 아게), 사산리맙 (PF-06801591, 화이자 인크.), 세미플리맙 (LIBTAYO®, REGN2810, 리제네론 파마슈티칼즈, 인크.), 캄렐리주맙 [SHR-1210, 인사이트 코포레이션(Incyte Corporation)], TSR-042 [테사로, 인크.(Tesaro, Inc.)], AGEN2034 [아제너스 인크.(Agenus Inc.)], CX-072 [사이톰엑스 테라퓨틱스, 인크.(CytomX Therapeutics, Inc.)], JNJ-63723283 [존슨 앤 존슨(Johnson & Johnson)], MGD013 [매크로제닉스, 인크.(MacroGenics, Inc.)], AN-2005 [애들라이 노티에(Adlai Nortye)], ANA011 [아납티스바이오, 인크.(AnaptysBio, Inc.)], ANB011 (아납티스바이오, 인크.), AUNP-12 [피에르 파브르 메디카먼트, 에스.에이.(Pierre Fabre Medicament S.A.)], BBI-801 [스미토모 다이니폰 파르마 캄파니, 리미티드(Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.)], BION-004 [아듀로 바이오텍(Aduro Biotech)], CA-327 (오리진 디스커버리 테크놀로지스), CK-301 [포르트레스 바이오텍, 인크.(Fortress Biotech, Inc.)], ENUM 244C8 [에뮬러 바이오메디칼 홀딩스, 인크.(Enumeral Biomedical Holdings, Inc.)], FPT155 [파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크.(Five Prime Therapeutics, Inc.)], FS118 [에프-스타 알파 리미티드(F-star Alpha Ltd.)], hAb21 [스테인웨이 바이오텍, 인크.(Stainwei Biotech, Inc.)], J43 [트랜스진 에스.에이.(Transgene S.A.)], JTX-4014 [자운스 테라퓨틱스, 인크.(Jounce Therapeutics, Inc.)], KD033 [카드몬 홀딩스, 인크.(Kadmon Holdings, Inc.)], KY-1003 [카이마브 리미티드(Kymab Ltd.)], MCLA-134 [메루스 베.파우.(Merus B.V.)], MCLA-145 (메루스 베.파우.), PRS-332 [피에리스 아게(Pieris AG)], SHR-1316 [아트리디아 프티 리미티드(Atridia Pty Ltd.)], STI-A1010 [소렌토 테라퓨틱스, 인크.(Sorrento Therapeutics, Inc.)], STI-A1014 (소렌토 테라퓨틱스, 인크.), STI-A1110 [레스 라보와뜨와 세르비에(Les Laboratoires Servier)], 및 XmAb20717 [젠코, 인크.(Xencor, Inc.)]을 포함하나 이에 제한되지는 않는다
일부 측면에서, 본 발명의 조합 요법에서의 치료제는 항-PD-1 항체이다. 일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 WO2016/092419 (이는 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함됨)에 제공된 항체 중 임의의 것의 특색 또는 특징 중 임의의 것을 가질 수 있다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 서열식별번호: 27에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH)의 3개의 CDR 및/또는 서열식별번호: 31에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)의 3개의 CDR을 포함한다. 일부 측면에서, VH는 서열식별번호: 28에 제시된 서열을 포함하는 VH CDR1, 서열식별번호: 29에 제시된 서열을 포함하는 VH CDR2, 서열식별번호: 30에 제시된 서열을 포함하는 VH CDR3을 포함하고/거나 VL은 서열식별번호: 32에 제시된 서열을 포함하는 VL CDR1, 서열식별번호: 33에 제시된 서열을 포함하는 VL CDR2, 서열식별번호: 34에 제시된 서열을 포함하는 VL CDR3을 포함한다. 일부 측면에서, VH는 서열식별번호: 27에 제시된 서열을 포함하고/거나 VL은 서열식별번호: 31에 제시된 서열을 포함한다.
일부 측면에서, 항-PD-1 항체는 사산리맙 (PF-06801591)이다. 사산리맙은 PD-1 수용체와 결합하는 인간화 이뮤노글로불린 G4 (IgG4) 모노클로날 항체 (mAb)이다. PD-L1 및 PD-L2와의 상호작용을 차단함으로써, 면역 반응의 PD-1 경로 매개 억제가 해제되어, 항종양 면역 반응을 유도한다. 사산리맙을 사용한 임상 항종양 활성은 비소세포 폐암 및 요로상피 세포 암종을 포함한 항-PD1 감수성 고형 종양 유형의 패널에서 관찰되었다. 사산리맙은, 예를 들어, 미국 특허 번호 US 10,155,037 (이는 모든 목적을 위해 본원에 포함됨)에 기재되어 있다. 본원에 개시된 실시예에서 사용된 항-PD-1 항체는 달리 명시되지 않는 한, 사내에서 제조된 치료용 인간화 항-인간 PD-1 항체 (hIgG2a-D265A)이다.
항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체의 유효량이 본원에 기재된 용량에 따라 투여될 수 있다.
감마 세크레타제 억제제 치료제
일부 측면에서, 본 발명의 조합 요법에 사용하기 위한 치료제는 감마 세크레타제 억제제 (GSI)일 수 있다. 용어 "감마 세크레타제 억제제", "γ-세크레타제 억제제" 및 "GSI"는 감마 세크레타제의 생물학적 활성을 억제하거나 감소시키는 화합물 (그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및 전구약물 포함) 또는 기타 작용제를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 막 결합 BCMA는 종양 세포 표면으로부터 감마 세크레타제의 프로테아제 활성에 의해 활발히 절단되며 감마 세크레타제 매개 유출을 진행할 수 있다. 이는 BCMA-특이적 치료제에 대한 종양 세포 상의 표적 밀도를 감소시키고 BCMA-특이적 치료제에 간섭할 수 있는 가용성 BCMA (sBCMA) 단편을 방출시킬 수 있다. 감마 세크레타제를 억제함으로써, 막 결합 BCMA가 보존되어, sBCMA의 수준을 감소시키면서 표적 밀도를 증가시킬 수 있다. 따라서, GSI의 투여는 BCMA-특이적 치료제의 활성을 증진시킬 수 있다.
본 발명의 조합 요법에 유용할 수 있는 소분자 GSI의 예는 GSI의 디펩티드 클래스, GSI의 술폰아미드 클래스, GSI의 전이 상태 모방체 클래스, GSI의 벤조카프로락탐 클래스, 및 관련 기술분야에 공지된 기타 GSI를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, GSI는 MK-0752 (머크 앤 캄파니, 인크.), MRK-003 (머크 앤 캄파니, 인크.), 니로가세스타트 [PF-03084014, 스프링웍스 테라퓨틱스(SpringWorks Therapeutics)], RO4929097 (로슈), 세마가세스타트 (LY450139, 일라이 릴리 앤 캄파니), BMS-906024 (브리스톨-마이어스 스큅 캄파니) 및 DAPT, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택될 수 있다. GSI의 부가의 예는 1-(S)-엔도-N-(1,3,3)-트리메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일)-4-플루오로페닐 술폰아미드, WPE-III-31 C, (S)-3-[N'-(3,5-디플루오로페닐-알파-히드록시아세틸)-L-알라닌일]아미노-2,3-디히드로-1-메틸-5-페닐-1H-1,4-벤조디아제핀-2-온, 및 (N)-[(S)-2-히드록시-3-메틸-부티릴]-1-(L-알라닌닐)-(S)-1-아미노-3-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-3-벤즈아제핀-2-온을 포함한다. 문헌 [De Kloe & De Strooper (2014). Small Molecules That Inhibit Notch Signaling., In Bellen & Yamamoto (Eds.), Notch Signaling: Methods and Protocols, Methods in Mol. Biol., vol 1 187 (pp 311 -322). New York, NY: Springer-Science+Business Media]을 참조한다.
일부 측면에서, 본 발명의 조합 요법에서의 치료제는 GSI이다. 일부 측면에서, GSI는 WO2005/092864 (이는 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함됨)에 제공된 GSI 중 임의의 것의 특색 또는 특징 중 임의의 것을 가질 수 있다. 일부 측면에서, GSI는 니로가세스타트 (PF-03084014, 스프링웍스 테라퓨틱스), 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 니로가세스타트는 하기 구조를 갖는 경구, 선택적, 소분자 GSI이다:
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니로가세스타트는, 예를 들어, 미국 특허 번호 7,342,118, 미국 특허 번호 7,795,447 및 미국 특허 번호 7,951,958 (이들은 모든 목적을 위해 본원에 포함됨)에 기재되어 있다. 본원에 개시된 실시예에서 사용된 GSI는 달리 명시되지 않는 한, 니로가세스타트이다.
GSI의 유효량이 본원에 기재된 용량에 따라 투여될 수 있다. 일부 측면에서, GSI는 종양 세포에서 BCMA의 표면 발현을 상향 조절하기에 충분한 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, GSI는 종양 세포에서 BCMA의 유출을 감소시키기에 충분한 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, GSI는 sBCMA의 수준을 감소시키기에 충분한 용량으로 투여된다. 일부 측면에서, GSI는 BCMA-특이적 치료제의 활성을 개선시키기에 충분한 용량으로 투여된다.
치료제
일부 측면에서, 본 발명의 조합 요법에 사용하기 위한 치료제는 생물 치료제, 화학요법제, 면역조정제 (예를 들어, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 이베르도미드 및 아프레밀라스트), 프로테아좀 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉 및 익사조밉), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손 및 프레드니손), 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제 (예를 들어, 파노비노스타트) 및 핵 외수송 억제제 (예를 들어, 셀리넥서) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 본 발명의 조합 요법에 사용하기 위한 추가 치료제는 암 백신, 면역 세포 요법 (예를 들어, CAR-T 세포 기반 요법), 방사선 요법, 백신, 시토카인 요법 (예를 들어, 면역 반응을 자극하는 다양한 신호전달 단백질을 포함한 면역자극성 시토카인, 예컨대 인터페론, 인터루킨 및 조혈 성장 인자), 표적화 시토카인, 다른 면역억제 경로의 억제제, 혈관신생 억제제, T 세포 활성화제, 대사 경로의 억제제, mTOR (라파마이신의 기계적 표적) 억제제 (예를 들어, 라파마이신, 라파마이신 유도체, 시롤리무스, 템시롤리무스, 에베롤리무스 및 데포롤리무스), 아데노신 경로의 억제제, 감마 세크레타제 억제제 (예를 들어, 니로가세스타트), INLYTA®를 포함하나 이에 제한되지는 않는 티로신 키나제 억제제, ALK (역형성 림프종 키나제) 억제제 (예를 들어, 크리조티닙, 세리티닙, 알렉티닙 및 수니티닙), BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 및 다브라페닙), PI3K 억제제, HPK1 억제제, 후성적 변형인자, Treg 세포 및/또는 골수 유래 억제 세포의 억제제 또는 고갈제, JAK (야누스 키나제) 억제제 (예를 들어, 룩소리티닙 및 토파시티닙, 바리시티닙, 필고티닙, 간도티닙, 레스타우르티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙 및 우파다시티닙), STAT (신호 변환인자 및 전사 활성화제) 억제제 (예를 들어, STAT1, STAT3 및 STAT5 억제제, 예컨대 플루다라빈), 시클린-의존성 키나제 (CDK) 또는 기타 세포 사이클 억제제, 면역원성 작용제 (예를 들어, 약독화된 암성 세포, 종양 항원, 종양 유래 항원으로 펄스된 항원 제시 세포, 예컨대 수지상 세포 또는 핵산), MEK 억제제 (예를 들어, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 및 셀루메티닙), GLS1 억제제, PARP 억제제 (예를 들어, 탈라조파립, 올라파립, 루카파립, 니라파립), 종양 용해성 바이러스, DNA를 포함한 유전자 요법, 직접적으로 또는 아데노-연관 바이러스 (AAV) 또는 나노입자에 의해 전달되는 RNA, 선천적 면역 반응 조정제 (예를 들어, TLR, KIR, NKG2A), IDO (인돌아민-피롤 2,3-디옥시게나제) 억제제, PRR (패턴 인식 수용체) 효능제, 및 예컨대 GM-CSF이나 이에 제한되지는 않는 면역 자극 시토카인을 코딩하는 유전자로 형질감염된 세포를 포함한다.
일부 측면에서, 본 발명의 조합 요법에 사용하기 위한 치료제는 항-CTLA-4 항체, 항-CD3 항체, 항-CD4 항체, 항-CD8 항체, 항-4-1BB 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-TIM3 항체, 항-LAG3 항체, 항-TIGIT 항체, 항-OX40 항체, 항-IL-7R알파 (CD127) 항체, 항-IL-8 항체, 항-IL-15 항체, 항-HVEM 항체, 항-BTLA 항체, 항-CD38 항체, 항-CD40 항체, 항-CD40L 항체, 항-CD47 항체, 항-CSF1R 항체, 항-CSF1 항체, 항-IL-7R 항체, 항-MARCO 항체, 항-CXCR4 항체, 항-VEGF 항체, 항-VEGFR1 항체, 항-VEGFR2 항체, 항-TNFR1 항체, 항-TNFR2 항체, 항-CD3 이중특이적 항체, 항-CD19 항체, 항-CD20, 항-Her2 항체, 항-EGFR 항체, 항-ICOS 항체, 항-CD22 항체, 항-CD52 항체, 항-CCR4 항체, 항-CCR8 항체, 항-CD200R 항체, 항-VISG4 항체, 항-CCR2 항체, 항-LILRb2 항체, 항-CXCR4 항체, 항-CD206 항체, 항-CD163 항체, 항-KLRG1 항체, 항-FLT3 항체, 항-B7-H4 항체, 항-B7-H3 항체, KLRG1 항체, BTN1A1 항체, BCMA 항체, 항-SLAMF7 항체, 항-avb8 항체, 항-CD80 항체 또는 항-GITR 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항체를 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 본 발명의 조합 요법에 사용하기 위한 치료제의 다른 예는 5T4; A33; 알파-폴레이트 수용체 1 (예를 들어, 미르베툭시맙 소라브탄신); Alk-1; BCMA (예를 들어, WO2016166629 및 본원에 개시된 기타 참조); BTN1A1 (예를 들어, WO2018222689 참조); CA19-9; CA-125 (예를 들어, 아바고보맙); 카르보안히드라제 IX; CCR2; CCR4 (예를 들어, 모가물리주맙); CCR5 (예를 들어, 레론리맙); CCR8; CD3 [예를 들어, 블리나투모맙 (CD3/CD19 이중특이적), PF-06671008 (CD3/P-카드헤린 이중특이적), PF-06863135 (CD3/BCMA 이중특이적)]; CD19 (예를 들어, 블리나투모맙, MOR208); CD20 (예를 들어, 이브리투모맙 티욱세탄, 오비누투주맙, 오파투무맙, 리툭시맙, 유블리툭시맙); CD22 (이노투주맙 오조가미신, 목세투모맙 파수도톡스); CD25; CD28; CD30 (예를 들어, 브렌툭시맙 베도틴); CD33 (예를 들어, 젬투주맙 오조가미신); CD38 (예를 들어, 다라투무맙, 다라투무맙 및 히알루로니다제, 및 이사툭시맙), CD40; CD-40L; CD44v6; CD47 (예를 들어, Hu5F9-G4, CC-90002, SRF231, B6H12); CD52 (예를 들어, 알렘투주맙); CD56; CD63; CD79 (예를 들어, 폴라투주맙 베도틴); CD80; CD86; CD123; CD276 / B7-H3 (예를 들어, 옴부르타맙); CDH17; CEA; ClhCG; CTLA-4 (예를 들어, 이필리무맙, 트레멜리무맙), CXCR4; 데스모글레인 4; DLL3 (예를 들어, 로발피투주맙 테시린); DLL4; E-카드헤린; EDA; EDB; EFNA4; EGFR (예를 들어, 세툭시맙, 데파툭시주맙 마포도틴, 네시투무맙, 파니투무맙); EGFRvIII; 엔도시알린; EpCAM (예를 들어, 오포르투주맙 모나톡스); FAP; 태아 아세틸콜린 수용체; FLT3 (예를 들어, WO2018/220584 참조); 4-1BB (CD137) [예를 들어, 우토밀루맙/PF-05082566 (WO2012/032433 참조) 또는 우레루맙/BMS-663513], GD2 (예를 들어, 디누툭시맙, 3F8); GD3; GITR (예를 들어, TRX518); 글로보H; GM1; GM2; HER2/neu [예를 들어, 마르게툭시맙, 페르투주맙, 트라스투주맙; 아도-트라스투주맙 엠탄신, 트라스투주맙 듀오카르마진, PF-06804103 (US8828401 참조)]; HER3; HER4; ICOS; IL-10; ITG-AvB6; LAG-3 (예를 들어, 렐라틀리맙, IMP701); 루이스-Y; LG; Ly-6; M-CSF [예를 들어, PD-0360324 (US7326414 참조)]; (막 결합) IgE; MCSP; 메조텔린; MIS 수용체 유형 II; MUC1; MUC2; MUC3; MUC4; MUC5AC; MUC5B; MUC7; MUC16; Notch1; Notch3; 넥틴-4 (예를 들어, 엔포르투맙 베도틴); OX40 [예를 들어, PF-04518600 (US7960515 참조)]; P-카드헤린 [예를 들어, PF-06671008 (WO2016/001810 참조)]; PCDHB2; PD-1 [예를 들어, BCD-100, 캠렐리주맙, 세미플리맙, 제놀림주맙 (CBT-501), MEDI0680, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 사산리맙 (PF-06801591, WO2016/092419 참조), 신틸리맙, 스파르탈리주맙, STI-A1110, 티슬레리주맙, TSR-042, 및 본원에 개시된 기타]; PD-L1 (예를 들어, 아테졸리주맙, 더발루맙, BMS-936559 (MDX-1105), LY3300054, 및 본원에 개시된 기타); PDGFRA (예를 들어, 올라라투맙); 형질 세포 항원; 폴리SA; PSCA; PSMA; PTK7 [예를 들어, PF-06647020 (US9409995 참조)]; Ror1; SAS; SLAMF7 (예를 들어, 엘로투주맙); SHH; SIRPa (예를 들어, ED9, Effi-DEM); STEAP; sTn; TGF-베타; TIGIT; TIM-3; TMPRSS3; TNF-알파 전구체; TROP-2 (예를 들어, 사시투주맙 고비테칸); TSPAN8; VEGF (예를 들어, 베바시주맙, 브롤루시주맙); VEGFR1 (예를 들어, 라니비주맙); VEGFR2 (예를 들어, 라무시루맙, 라니비주맙); 및 Wue-1에 대해 유도되거나 표적화될 수 있다.
일부 측면에서, 본 발명의 조합 요법에 사용하기 위한 치료제는 임의의 적합한 형식을 갖는 치료 항체일 수 있다. 예를 들어, 치료 항체는 본원의 다른 곳에서 기재된 바와 같은 임의의 형식을 가질 수 있다. 일부 측면에서, 치료 항체는 네이키드 항체일 수 있다. 일부 측면에서, 치료 항체는 약물 / 작용제에 연결될 수 있다 ("항체-약물 접합체" (ADC)로서 공지되기도 함). ADC 형식의 항체에 연결될 수 있는 약물 또는 작용제는, 예를 들어, 세포독성제, 면역조정제, 영상화제, 치료 단백질, 생체고분자 또는 올리고뉴클레오티드를 포함할 수 있다. ADC에 포함될 수 있는 예시적인 세포독성제는 안트라시클린, 아우리스타틴, 돌라스타틴, 콤브레타스타틴, 듀오카르마이신, 피롤로벤조디아제핀 이량체, 인돌리노-벤조디아제핀 이량체, 엔디인, 겔다나마이신, 메이탄신, 퓨로마이신, 탁산, 빈카 알칼로이드, 캄프토테신, 튜불리신, 헤미아스테린, 스플라이세오스타틴, 플라디에놀리드, 및 그의 입체이성질체, 동배체, 유사체 또는 유도체를 포함한다.
일부 측면에서, 특정한 항원에 대항한 치료 항체는 다중-특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 또는 삼중특이적 항체) 내로 혼입될 수 있다. 이중특이적 항체는 적어도 2개의 상이한 항원에 대해 결합 특이성을 갖는 모노클로날 항체이다. 일부 측면에서, 이중특이적 항체는 제1 항체 가변 도메인 및 제2 항체 가변 도메인을 포함하며, 여기서, 제1 항체 가변 도메인은 인간 면역 이펙터 세포 상에 위치한 이펙터 항원과 특이적으로 결합함으로써 인간 면역 이펙터 세포의 활성을 동원할 수 있으며, 또한 여기서 제2 항체 가변 도메인은 본원에 제공된 바와 같은 표적 항원과 특이적으로 결합할 수 있다. 일부 측면에서, 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 이소형을 가진다. 일부 측면에서, 항체는 면역학적으로 불활성인 Fc 영역을 포함한다. 일부 측면에서 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체이다.
인간 면역 이펙터 세포는 관련 기술분야에 공지된 다양한 면역 이펙터 세포 중 임의의 것일 수 있다. 예를 들어, 면역 이펙터 세포는 T 세포 (예를 들어, 세포독성 T 세포), B 세포, 및 자연 살해 (NK) 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는 인간 림프 세포 계통의 구성원일 수 있다. 면역 이펙터 세포는 또한, 예를 들어, 단핵구, 호중구 과립구 및 수지상 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는 인간 골수 계통의 구성원일 수 있으며 이에 제한되지 않는다. 이러한 면역 이펙터 세포는 표적 세포에 대한 세포독성 또는 아폽토시스 효과를 갖거나 또는 이펙터 항원의 결합에 의한 활성화 시 다른 원하는 효과를 가질 수 있다.
이펙터 항원은 인간 면역 이펙터 세포에서 발현되는 항원 (예를 들어, 단백질 또는 폴리펩티드)이다. 이종이량체 단백질 (예를 들어, 이종이량체 항체 또는 이중특이적 항체)에 의해 결합될 수 있는 이펙터 항원의 예는 인간 CD3 (또는 CD3 (분화 클러스터) 복합체), CD16, NKG2D, NKp46, CD2, CD28, CD25, CD64 및 CD89를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 표적 항원은 전형적으로, 질환에 걸린 상태의 표적 세포 (예를 들어, 암 세포)에서 발현된다. 이중특이적 항체에 사용하기 위한 표적 항원의 예가 본원에 개시되어 있다.
일부 측면에서, 본원에 제공된 이중특이적 항체는 동일한 표적 세포 상의 2개의 상이한 표적 항원 (예를 들어, 동일한 종양 세포 상의 2개의 상이한 항원)과 결합한다. 이러한 항체는, 예를 들어, 관심 표적 세포에 대해 (예를 들어, 2개의 특정한 관심 종양 연관 항원을 발현하는 종양 세포에 대해) 증가된 특이성을 갖는데 유리할 수 있다. 예를 들어, 일부 측면에서, 본원에 제공된 이중특이적 항체는 제1 항체 가변 도메인 및 제2 항체 가변 도메인을 포함하며, 여기서 제1 항체 가변 도메인은 본원에 제공된 바와 같은 제1 표적 항원과 특이적으로 결합할 수 있고, 제2 항체 가변 도메인은 본원에 제공된 바와 같은 제2 표적 항원과 특이적으로 결합할 수 있다.
일부 측면에서, 본 발명의 조합 요법에 사용하기 위한 치료제는 대상체에서 면역 반응을 자극할 수 있는, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 이베르도미드 및 아프레밀라스트를 포함한 면역조정제를 포함할 수 있다. 추가의 면역조정제는 패턴 인식 수용체 (PRR) 효능제, 면역자극성 시토카인, 면역 세포 요법 및 암 백신을 포함한다.
패턴 인식 수용체 (PRR)는 면역 체계의 세포에 의해 발현되고 병원체 및/또는 세포 손상 또는 사멸과 연관된 다양한 분자를 인식하는 수용체이다. PRR은 선천 면역 반응 및 적응 면역 반응 둘 다에 관여한다. PRR 효능제는 대상체에서 면역 반응을 자극하기 위해 사용될 수 있다. 톨-유사 수용체 (TLR), RIG-I-유사 수용체 (RLR), 뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인 (NOD)-유사 수용체 (NLR), C-유형 렉틴 수용체 (CLR), 및 인터페론 유전자의 자극인자 (STING) 단백질을 포함한, PRR 분자의 여러 클래스가 있다.
본원에 제공된 예시적인 TLR 효능제는 TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, 및 TLR9의 효능제를 포함한다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 RLR 효능제의 예는, 예를 들어, 캡핑되지 않은 5' 트리포스페이트를 갖는 짧은 이중 가닥 RNA (RIG-I 효능제); 폴리 I:C (MDA-5 효능제), 및 BO-112 (MDA-A 효능제)를 포함한다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 NLR 효능제의 예는, 예를 들어, 리포솜 무라밀 트리펩티드 / 미파무르티드 (NOD2 효능제)를 포함한다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 CLR 효능제의 예는, 예를 들어 MD-분획 [그리폴라 프론도사(Grifola frondosa)로부터의 정제된 가용성 베타-글루칸 추출물] 및 임프라임 PGG (효모로부터 유래된 베타 1,3/1,6-글루칸 PAMP)를 포함한다. 본 발명의 치료 방법, 의약 및 용도에 유용한 STING 효능제의 예는 다양한 면역자극성 핵산, 예컨대 합성 이중 가닥 DNA, 시클릭 디-GMP, 시클릭-GMP-AMP (cGAMP), 합성 시클릭 디뉴클레오티드 (CDN), 예컨대 MK-1454 및 ADU-S100 (MIW815), 및 소분자, 예컨대 P0-424를 포함한다. 기타 PRR은, 예를 들어, IFN-조절 인자의 DNA-의존성 활성화제 (DAI) 및 흑색종 2에서의 부재 (AIM2)를 포함한다.
면역자극성 시토카인은 면역 반응을 자극하는 다양한 신호전달 단백질, 예컨대 인터페론, 인터루킨 및 조혈 성장 인자를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 측면에서, 예시적인 면역자극성 시토카인은 GM-CSF, G-CSF, IFNγ, IFNα, IL-2 (예를 들어, 데닐류킨 디피톡스), IL-6, IL-7, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 및 TNFα를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 면역자극성 시토카인은 임의의 적절한 형식을 가질 수 있다. 일부 측면에서, 면역자극성 시토카인은 야생형 시토카인의 재조합 버전일 수 있다. 일부 측면에서, 면역자극성 시토카인은 상응하는 야생형 시토카인과 비교 시 하나 이상의 아미노산 변화를 갖는 뮤테인일 수 있다. 일부 측면에서, 면역자극성 시토카인은 시토카인과 적어도 하나의 다른 기능적 단백질 (예를 들어, 항체)을 함유하는 키메라 단백질 내로 혼입될 수 있다. 일부 측면에서, 면역자극성 시토카인은 약물 / 작용제 (예를 들어, 본원의 다른 곳에서 가능한 ADC 성분으로서 기재된 바와 같은 임의의 약물 / 작용제)에 공유적으로 연결될 수 있다. 일부 측면에서, 시토카인은 PEG화된다.
면역 세포 요법은 암 세포를 표적화할 수 있는 면역 세포로 환자를 치료하는 것을 포함한다. 면역 세포 요법은, 예를 들어, 종양 침윤 림프구 (TIL) 및 키메라 항원 수용체 T 세포 (CAR-T 세포)를 포함한다.
암 백신은 종양 연관 항원을 함유하는 (또는 대상체에서 종양 연관 항원을 생성하는데 사용될 수 있는) 다양한 조성물을 포함하므로, 종양 연관 항원을 함유하는 종양 세포에 유도될 대상체에서의 면역 반응을 유발하는데 사용될 수 있다. 암 백신에 포함될 수 있는 예시적인 물질은 약독화된 암성 세포, 종양 항원, 종양 유래 항원으로 펄스된 항원 제시 세포, 예컨대 수지상 세포, 또는 종양 연관 항원을 코딩하는 핵산을 포함한다. 일부 측면에서, 암 백신은 환자 자신의 암 세포로 제조될 수 있다. 일부 측면에서, 암 백신은 환자 자신의 암 세포가 아닌 생물학적 물질로 제조될 수 있다. 암 백신은, 예를 들어, 시풀류셀-T 및 탈리모젠 라헤르파렙벡 (T-VEC)을 포함한다.
본원에 제공되는 조합 요법은 하나 이상의 화학요법제를 포함할 수 있다. 화학요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라민을 포함한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (그의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신 (특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TMI 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥시드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예컨대 엔디인 항생제 (예를 들어, 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마1I 및 칼리케아미신 phiI1, 예를 들어, 문헌 [Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994)] 참조); 다이네미신 A를 포함한 다이네미신; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 발색단백 엔디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신 (모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 퀘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 폴산 유사체, 예컨대 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 폴산 보충제, 예컨대 프롤린산; 폴린산, 5-FU 및 옥살리플라틴을 포함한 FOLFOX; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 아사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 ("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀 및 독세탁셀; 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 카르보플라틴; 시스플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드 (VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 카페시타빈; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
일부 측면에서, 본 발명의 조합 요법에 사용하기 위한 치료제는 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 예를 들어 타목시펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 토레미펜 (파레스톤(Fareston))을 포함한 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM); 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트, 엑세메스탄, 포르메스탄, 파드로졸, 보로졸, 레트로졸 및 아나스트로졸일 수 있다.
일부 측면에서, 본 발명의 조합 요법에 사용하기 위한 치료제는 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 플루리딜, 아팔루타미드, 엔잘루타미드, 시메티딘 및 고세렐린; KRAS 억제제; MCT4 억제제; MAT2a 억제제; 티로신 키나제/혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제, 예컨대 수니티닙, 악시티닙, 소라페닙, 티보자닙; alk/c-Met/ROS 억제제, 예컨대 크리조티닙, 로라티닙; mTOR 억제제, 예컨대 템시롤리무스, 게다톨리십; src/abl 억제제, 예컨대 보수티닙; 시클린-의존성 키나제 (CDK) 억제제, 예컨대 팔보시클립, PF-06873600, 아베마시클립 및 리보시클립; erb 억제제, 예컨대 다코미티닙; PARP 억제제, 예컨대 탈라조파립, 올라파립, 루카파립, 니라파립; SMO 억제제, 예컨대 글라스데깁, PF-5274857; EGFR T790M 억제제, 예컨대 PF-06747775; EZH2 억제제 또는 다른 후성적 변형인자, 예컨대 PF-06821497; PRMT5, 예컨대 PF-06939999 억제제; TGFRβr1 억제제, 예컨대 PF-06952229; 및 상기 중 임의의 것의 제약상 허용되는 염, 산 또는 유도체일 수 있다.
치료
본 발명의 조합 요법에서의 각각의 치료제는 단독으로 또는 표준 제약 관행에 따라 치료제 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함하는 의약 (본원에서 제약 조성물로서 지칭되기도 함)으로 투여될 수 있다.
본 발명의 조합 요법에서의 각각의 치료제는 동시에 (즉, 동일한 의약으로), 공동으로 (즉, 임의의 순서로 하나의 약제가 투여된 직후 다른 약제가 투여되는 별도의 의약으로) 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 순차 투여는 조합 요법에서의 치료제가 상이한 투여량 형태 (하나의 작용제는 정제 또는 캡슐이고 또 다른 작용제는 멸균 액체임)이고/거나 상이한 투약법 스케줄으로 투여되는 경우, 예를 들어, 적어도 매일 투여되는 화학요법제 및 덜 빈번하게, 예컨대 매주 1회, 2주마다 1회 또는 3주마다 1회 투여되는 치료제에 특히 유용한다.
일부 측면에서, 조합 요법에서의 치료제는 이러한 치료제가 동일한 암을 치료하기 위한 단독요법으로서 사용될 때 전형적으로 이용되는 것과 동일한 투여량 레지멘 (용량, 빈도 및 치료 지속기간)을 사용하여 투여될 수 있다. 다른 측면에서, 환자는 치료제가 단독요법으로서 사용될 때보다 조합 요법에서 치료제 중 적어도 하나의 더 적은 총량, 예를 들어 더 적은 용량, 덜 빈번한 용량 및/또는 더 짧은 치료 지속기간을 받을 수 있다.
본 발명의 조합 요법에서의 치료제는 임의의 적합한 경장 투여 경로 또는 비경구 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 용어 "경장 투여 경로"는 위장관의 임의의 부분을 통한 투여를 지칭한다. 경장 경로의 예는 구강, 점막, 볼 및 직장 경로, 또는 위내 경로를 포함한다. "비경구 투여 경로"는 경장 경로 이외의 투여 경로를 지칭한다. 비경구 투여 경로의 예는 정맥내, 근육내, 진피내, 복강내, 종양내, 방광내, 동맥내, 척수강내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 경기관, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내, 피하 또는 국소 투여를 포함한다. 본 개시내용의 치료제는 임의의 적합한 방법, 예컨대 경구 섭취, 비위관, 위루관, 주사, 주입, 체내 이식형 주입 펌프 및 삼투 펌프를 사용하여 투여될 수 있다. 적합한 투여 경로 및 방법은 수많은 요인, 예컨대 사용 중인 구체적 치료제, 원하는 흡수 속도, 사용된 특이적 제형 또는 투여량 형태, 치료 중인 장애의 유형 또는 중증도, 구체적 작용 부위, 및 환자의 상태에 따라 달라질 수 있다. 비경구 투여 경로의 예는 또한 골내 및 흉막강내를 포함한다.
치료제의 고형 용량 형태의 경구 투여는, 예를 들어, 별개의 단위, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카세제, 로젠지 또는 정제로 제시될 수 있으며, 이들 각각은 미리 결정된 양의 적어도 하나의 치료제를 함유한다. 또 다른 측면에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 또 다른 측면에서, 경구 용량 형태는 설하, 예컨대 예를 들어 로젠지이다. 이러한 고형 투여량 형태에서, 치료제는 통상적으로 하나 이상의 아주반트와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 제어 방출 제형을 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나 또는 장용 코팅으로 제조될 수 있다.
또 다른 측면에서, 치료제의 경구 투여는 액상 용량 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 투여량 형태는, 예를 들어, 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예를 들어, 물)를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁제, 향미제 (예를 들어, 감미제) 및/또는 방향제를 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 치료제는 비경구 용량 형태로 투여된다. "비경구 투여"는, 예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내 주사, 근육내 주사, 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 주사가능한 제제 (즉, 멸균 주사가능한 수성 또는 유지성 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있고, 데포 제형을 포함한다.
일부 측면에서, 치료제는 국소 용량 형태로 투여된다. "국소 투여"는, 예를 들어, 경피 패치 또는 이온삼투 장치를 통한 경피 투여, 안내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여용 조성물은 또한 예를 들어, 국소 젤, 스프레이, 연고 및 크림을 포함한다. 국소 제형은 피부 또는 다른 병에 걸린 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 치료제가 경피 장치에 의해 투여되는 경우, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형 또는 다양한 고형 매트릭스 유형 중 하나의 패치를 사용하여 수행될 것이다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제형은 젤, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 살포제, 드레싱, 발포제, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포좀이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 유동 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증강제가 포함될 수 있다 - 예를 들어, 문헌 [Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., 88 (10), 955-958 (1999)]을 참조한다.
제약 분야에 공지된 다른 담체 물질 및 투여 방식이 또한 치료제와 함께 사용될 수 있다. 유효한 제형 및 투여 절차에 관한 상기 고려 사항은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며 표준 교과서에 기재되어 있다. 약물의 제형은, 예를 들어, 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3.sup.rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
본 발명의 조합 요법을 위한 투여량 레지멘 (본원에서 투여 레지멘으로서 지칭되기도 함)을 선택하는 것은 실체의 혈청 또는 조직 회전율, 증상의 수준, 실체의 면역원성, 및 치료 중인 대상체 내의 표적 세포, 조직 또는 기관의 접근성을 포함한 여러 요인에 따라 달라질 수 있다. 바람직하게, 투여량 레지멘은 허용가능한 수준의 부작용과 일치하여 환자에게 전달되는 각각의 치료제의 양을 최대화한다. 따라서, 조합 요법에서 각각의 치료제 또는 화학요법제의 용량 양 및 투약 빈도는 부분적으로, 특정한 치료제, 치료 중인 암의 중증도, 및 환자 특징에 따라 달라진다. 항체, 시토카인 및 소분자의 적절한 용량을 선택하는데 있어서의 지침이 입수가능하다. 예를 들어, 문헌 [Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341:1966-1973; Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343:1594-1602; Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 57th Ed); Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57th edition (November 2002)]을 참조한다. 적절한 투여량 레지멘의 결정은, 예를 들어, 치료에 영향을 미치는 것으로 관련 기술분야에서 공지 또는 의심되거나, 또는 치료에 영향을 미치는 것으로 예측되는 파라미터 또는 인자를 사용하여 임상의에 의해 이루어질 수 있으며, 예를 들어, 환자의 임상 병력 (예를 들어, 이전 요법), 치료할 암의 유형 및 병기, 및 조합 요법에서의 치료제 중 하나 이상에 대한 반응의 바이오마커에 의존할 것이다.
일부 측면에서, 본 발명의 조합 요법에서의 치료제는 약 0.01 μg/kg, 0.02 μg/kg, 0.03 μg/kg, 0.04 μg/kg, 0.05 μg/kg, 0.06 μg/kg, 0.07 μg/kg, 0.08 μg/kg, 0.09 μg/kg, 0.1 μg/kg, 0.2 μg/kg, 0.3 μg/kg, 0.4 μg/kg, 0.5 μg/kg, 0.6 μg/kg, 0.7 μg/kg, 0.8 μg/kg, 0.9 μg/kg, 1 μg/kg, 2 μg/kg, 3 μg/kg, 4 μg/kg, 5 μg/kg, 6 μg/kg, 7 μg/kg, 8 μg/kg, 9 μg/kg, 10 μg/kg, 15 μg/kg, 20 μg/kg, 25 μg/kg, 30 μg/kg, 35 μg/kg, 40 μg/kg, 45 μg/kg, 50 μg/kg, 60 μg/kg, 70 μg/kg, 80 μg/kg, 90 μg/kg, 100 μg/kg, 110 μg/kg, 120 μg/kg, 130 μg/kg, 140 μg/kg, 150 μg/kg, 200 μg/kg, 250 μg/kg, 300 μg/kg, 400 μg/kg, 500 μg/kg, 600 μg/kg, 700 μg/kg, 800 μg/kg, 900 μg/kg, 1000 μg/kg, 1200 μg/kg, 또는 1400 μg/kg 또는 그 초과의 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 측면에서, 본 발명의 조합 요법에서의 치료제는 약 1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 900 mg/kg, 약 3 mg/kg 내지 약 800 mg/kg, 약 4 mg/kg 내지 약 700 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 600 mg/kg, 약 6 mg/kg 내지 약 550 mg/kg, 약 7 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 8 mg/kg 내지 약 450 mg/kg, 약 9 mg/kg 내지 약 400 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 150 mg/kg, 약 5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 또는 약 10 mg/kg 내지 약 60 mg/kg의 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다.
일부 측면에서, 본 발명의 조합 요법에서의 치료제는 적어도 0.05 μg/체중 kg, 0.2 μg/kg, 0.5 μg/kg, 1 μg/kg, 10 μg/kg, 100 μg/kg, 0.2 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 3.0 mg/kg, 5.0 mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg 또는 그 초과의 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Yang et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:427-434; Herold et al. (2002) New Engl. J. Med. 346:1692-1698; Liu et al. (1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67:451-456; Portielji et al. (20003) Cancer Immunol. Immunother. 52:133-144]을 참조한다.
일부 측면에서, 환자는 약 또는 적어도 약 0.05 μg, 0.2 μg, 0.5 μg, 1 μg, 10 μg, 100 μg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 350 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg 또는 1500 mg 또는 그 초과의 고정 용량의 치료제를 투여받을 수 있다. 고정 용량은, 예를 들어, 매일, 격일로, 1주에 3회, 또는 매주 1회, 2주에 1회, 3주에 1회, 매월 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 4개월마다 1회 등의 간격으로 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 치료제 (예를 들어, 전형적으로 소분자 화학요법제)는 본원에 기재된 치료제의 용량으로 정제 형태로 제공될 수 있다.
일부 측면에서, 본 발명의 조합 요법에서의 치료제는 적어도 매일 1회, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 30일마다 1회, 5주마다 1회, 6주마다 1회, 1개월에 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 또는 4개월마다 1회 경구, IV 또는 SC 용량으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 치료 방법은 환자의 치료를 감독하는 임상의가 치료 방법이 효과적이라고 판단하는 한 계속될 수 있다. 치료 방법이 효과적임을 나타내는 비-제한적 파라미터는 하기 중 임의의 하나 이상을 포함한다: 종양 수축 (중량 및/또는 용적의 관점에서); 개별 종양 콜로니 수의 감소; 종양 제거; 및 질환 진행이 없는 생존. 종양 크기의 변화는 임의의 적합한 방법, 예컨대 영상화에 의해 결정될 수 있다. 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 진단 영상화 양식, 예컨대 컴퓨터 단층 촬영 (CT 스캔), 이중 에너지 CDT, 양전자 방출 단층 촬영, 초음파, CAT 스캔 및 MRI가 이용될 수 있다. 일부 측면에서, 본 발명의 조합 요법은 촉진에 의해 발견되거나 또는 관련 기술분야에 널리 공지된 영상화 기술, 예컨대 MRI, 초음파, 또는 CAT 스캔에 의해 발견될 만큼 충분히 큰 종양을 치료하는데 사용된다.
요법 과정과 연관된 예시적인 기간은 약 1주; 약 2주; 약 3주; 약 4주; 약 5주; 약 6주; 약 7주; 약 8주; 약 9주; 약 10주; 약 11주; 약 12주; 약 13주; 약 14주; 약 15주; 약 16주; 약 17주; 약 18주; 약 19주; 약 20주; 약 21주; 약 22주; 약 23주; 약 24주; 약 7개월; 약 8개월; 약 9개월; 약 10개월; 약 11개월; 약 12개월; 약 13개월; 약 14개월; 약 15개월; 약 16개월; 약 17개월; 약 18개월; 약 19개월; 약 20개월; 약 21개월; 약 22개월; 약 23개월; 약 24개월; 약 30개월; 약 3년; 약 4년 및 약 5년을 포함한다.
본원에 의해 기재된 조합 및 방법은 본원에 제공된 방법에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 임의의 병태, 예컨대 암 및/또는 암-연관 질환으로 인해 고통받고 있는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 측면에서, 병태는 암종, 림프종, 백혈병, 골수종, 모세포종 및 육종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암이다. 일부 측면에서, 암은 다발성 골수종, 악성 형질 세포 신생물, 림프종, 호지킨 림프종, 결절성 림프구 우세 호지킨 림프종, 칼러병 및 골수종증, 형질 세포 백혈병, 형질세포종, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 무증상 골수종, 경쇄 아밀로이드증, 골경화성 골수종, B-세포 프로림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, B-세포 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 여포성 림프종, 버킷 림프종, 변연부 림프종, 외투 세포 림프종, 거대 세포 림프종, 전구 B-림프모구성 림프종, 골수성 백혈병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 미만성 거대 B 세포 림프종, 점막-연관 림프 조직 림프종, 소세포 림프구성 림프종, 원발성 종격동 (흉선) 거대 B-세포 림프종, 림프형질세포 림프종, 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 림프종, 혈관내 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, 림프종 육아종증, T 세포/조직구-풍부 거대 B-세포 림프종, 원발성 중추 신경계 림프종, 원발성 피부 미만성 거대 B-세포 림프종 (다리 유형), 노인의 EBV 양성 미만성 거대 B-세포 림프종, 염증과 연관된 미만성 거대 B-세포 림프종, ALK-양성 거대 B-세포 림프종, 형질모세포성 림프종, HHV8-연관 다심성 캐슬만병에서 발생하는 거대 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종과 버킷 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 분류되지 않은 B-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종과 고전적 호지킨 림프종 사이의 중간 특색을 갖는 분류되지 않은 B-세포 림프종, 및 기타 B-세포 관련 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 B-세포 관련 암 및/또는 암-연관 질환을 포함한 암-연관 질환을 포함할 수 있다.
일부 측면에서, 암은 위암, 소장암, 두경부암 (예를 들어, 편평 세포 두경부암), 흉선암, 상피암, 타액암, 간암, 담관암, 신경내분비 종양, 위암, 갑상선암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 소세포 폐암), 중피종, 난소암, 유방암, 전립선암, 신장암, 식도암, 췌장암, 신경교종, 신장암 (예를 들어, 신세포 암종), 방광암, 자궁경부암, 자궁암, 외음부암, 자궁내막암, 음경암, 고환암, 항문암, 융모막암종, 결장암, 결장직장암, 구강암, 피부암, 메르켈 세포 암종, 교모세포종, 뇌종양, 골암, 안구암, 흑색종 또는 높은 미소위성체 불안정성을 갖는 암 (MSI-H)이다.
본 발명의 조합 요법은 종양을 제거하기 위한 수술 이전 또는 이후에 사용될 수 있고 방사선 요법 이전, 동안 또는 이후에 사용될 수 있다.
일부 측면에서, 본 발명의 조합 요법은 이전에 치료제 또는 화학요법제로 치료받은 적이 없는, 즉 치료 경험이 없는 환자에게 투여된다. 다른 측면에서, 조합 요법은 치료제 또는 화학요법제를 사용한 사전 요법 후 지속적인 반응을 달성하지 못한, 즉 치료 경험이 있는 환자에게 투여된다. 일부 측면에서, 대상체는 종양을 치료하기 위한 사전 요법을 받았고, 종양은 재발성 또는 불응성이다.
본원에 제공된 본 발명은 원치 않거나 또는 유해한 효과를 감소 또는 회피하면서 부가의 효능 또는 부가의 치료 효과를 가지는 조합 요법을 포괄한다. 본 발명은 또한, 원치 않거나 또는 유해한 효과를 감소 또는 회피하면서, 치료 효능이 부가적인 것보다 더 큰 상승작용적 조합을 포괄한다. 특정 측면에서, 본원에 제공된 방법 및 조성물은 질환 및 장애의 치료 또는 예방을 가능하게 하며, 여기서 치료는 하기 중 적어도 하나에 대한 조합 요법에서의 적어도 치료제의 더 낮은 및/또는 덜 빈번한 용량을 사용하여 증진된 항종양 반응에 의해 개선된다: i) 적어도 치료의 효능을 유지하면서, 치료제를 별도로 투여함으로써 야기되는 원치 않거나 또는 유해한 효과의 발생률을 감소시키고; ii) 환자의 순응도를 증가시키며; iii) 항종양 치료의 효능을 개선시킨다.
키트
본 발명의 조합 요법의 치료제는 조성물의 공동 투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 조합될 수 있다.
한 측면에서, 키트는 적어도 제1 용기 및 제2 용기 및 패키지 삽입물을 포함한다. 제1 용기는 제1 치료제의 적어도 1회 용량을 포함하고, 제2 용기는 조합 요법의 제2 치료제의 적어도 1회 용량을 포함한다. 패키지 삽입물 / 라벨은 치료제를 사용하여 암 및/또는 암-연관 질환에 대해 환자를 치료하기 위한 지침을 포함한다. 제1 및 제2 용기는 동일하거나 상이한 형태 (예를 들어, 바이알, 주사기 및 병) 및/또는 재료 (예를 들어, 플라스틱 또는 유리)로 구성될 수 있다. 키트는 치료제를 투여하는데 유용할 수 있는 다른 물질, 예컨대 희석제, 필터, IV 봉지 및 라인, 바늘 및 주사기를 추가로 포함할 수 있다.
임상 연구
표준 요법으로부터 재발되었거나 또는 표준 요법에 불응성인 진행성 다발성 골수종에 걸린 성인 환자에서 PF-06863135의 1 상, 개방 표지, 다수회 용량, 다기관, 용량 증량, 안전성, 약동학적 (PK) 및 약력학적 연구가 진행 중이다 (NCT03269136). 이는 파트 1에서는 PF-06863135의 용량 수준의 증가의 안전성 및 내약성을 평가하고, 파트 2에서는 권장되는 2 상 용량 (RP2D)을 확립하기 위한 2가지 파트 연구이다. 이러한 1 상 연구는 실시예 10에 기재되어 있다. PF06863135 (엘라나타맙) 단독요법에 대한 2가지 부가의 임상 연구가 실시예 11 및 12에 기재되어 있다.
본원에 개시된 치료제 중 임의의 것과 조합된 PF-06863135의 추가 임상 평가가 시행될 수 있다: 항-PD-1/PD-L1 항체 (예를 들어, 사산리맙/PF-06801591)와 조합된 PF-06863135, 면역조정제 (예를 들어, 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 이베르도미드 및 아프레밀라스트)와 조합된 PF-06863135, 감마 세크레타제 억제제 (예를 들어, 니로가세스타트)와 조합된 PF-06863135; 다른 치료제, 에컨대 생물 치료제 (예를 들어, CD38 항체 다라투무맙, 다라투무맙 및 히알루로니다제, 및 이사툭시맙, 및 SLAMF7 항체 엘로투주맙), 화학요법제 (예를 들어, 멜팔란, 빈크리스틴, 시클로포스파미드, 에토포시드, 독소루비신, 리포솜 독소루비신 및 덴다무스틴), 프로테아좀 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉 및 익사조밉), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손 및 프레드니손), 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제 (예를 들어, 파노비노스타트), 및 핵 외수송 억제제 (예를 들어, 셀리넥서)와 조합된 PF-06863135. 실시예 12 내지 16은 PF06863135 (엘라나타맙)의 몇 가지 계획된 조합 요법 임상 연구를 설명한다.
일반적인 방법
분자 생물학에서의 표준 방법은 문헌 [Sambrook, Fritsch and Maniatis (1982 & 1989 2nd Edition, 2001 3rd Edition) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA)]에 기재되어 있다. 표준 방법은 또한, 문헌 [Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols.1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, NY]에 나타나며, 이는 박테리아 세포에서의 클로닝 및 DNA 돌연변이유발 (Vol. 1), 포유류 세포 및 효모에서의 클로닝 (Vol. 2), 당접합체 및 단백질 발현 (Vol. 3), 생물정보학 (Vol. 4)에 대해 설명한다.
면역침전, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리 및 결정화를 포함한 단백질 정제 방법이 기재되어 있다 (Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York). 화학적 분석, 화학적 변형, 번역 후 변형, 융합 단백질의 생산, 단백질의 글리코실화가 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., New York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pp. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pp. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pp. 384-391] 참조). 폴리클로날 및 모노클로날 항체의 생산, 정제 및 단편화가 기재되어 있다 (Coligan, et al. (2001) Current Protcols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., New York; Harlow and Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow and Lane, supra). 리간드/수용체 상호작용을 특징 규명하기 위한 표준 기술이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., New York] 참조).
모노클로날, 폴리클로날 및 인간화 항체를 제조할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Sheperd and Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, New York, NY; Kontermann and Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, New York; Harlow and Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pp. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote and Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499; 미국 특허 번호 6,329,511] 참조).
인간화에 대한 대안은 트랜스제닉 마우스에서 파지 또는 인간 항체 라이브러리에 표시된 인간 항체 라이브러리를 사용하는 것이다 (Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146-156; Hoogenboom and Chames (2000) Immunol. Today 21:371-377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399).
항체의 생성에는 항원의 정제가 필요하지 않다. 동물은 관심 항원을 보유하는 세포로 면역화될 수 있다. 이어서, 면역화된 동물로부터 비장세포를 단리할 수 있으며, 비장세포는 골수종 세포주와 융합되어 하이브리도마를 생산할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al., supra; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164] 참조).
항체는, 예를 들어, 소형 약물 분자, 효소, 리포솜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 접합될 수 있다. 항체는 치료, 진단, 키트 또는 기타 목적에 유용하며, 예를 들어, 염료, 방사성 동위원소, 효소 또는 금속, 예를 들어, 콜로이드 금에 커플링된 항체를 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146:169-175; Gibellini et al. (1998) J. Immunol. 160:3891-3898; Hsing and Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168:883-889] 참조).
형광 활성화 세포 분류 (FACS)을 포함한 유동 세포계수를 위한 방법이 이용가능하다 (예를 들어, 문헌 [Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2nd ed.; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ] 참조). 예를 들어, 진단 시약으로서 사용하기 위한 핵산 프라이머 및 프로브, 폴리펩티드 및 항체를 포함한, 핵산을 변형시키는데 적합한 형광 시약이 이용가능하다 (Molecular Probesy (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO).
면역 체계의 조직학의 표준 방법이 기재되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, New York, NY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, and Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, New York, NY] 참조).
예를 들어, 항원 단편, 리더 서열, 단백질 폴딩, 기능적 도메인, 글리코실화 부위 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이터베이스가 이용가능하다 (예를 들어, 젠뱅크(GenBank), Vector NTI® Suite [인포맥스, 인크. (Informax, Inc.; 미국 메릴랜드주 베데스다)]; GCG 위스콘신 패키지 [액설리스, 인크. (Accelrys, Inc.; 미국 캘리포니아주 샌디에이고)]; DeCypher® [타임로직 코포레이션 (TimeLogic Corp.; 미국 네바다주 크리스털 베이)]; 문헌 [Menne, et al. (2000) Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (2002) Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690] 참조).
실시예
실시예 1: BCMAxCD3 이중특이적 항체로 처리된 MM.1S 다발성 골수종 세포와 공동-배양된 CD8+ T 세포에 대한 PD-1 유도의 시험관내 연구
본 실시예는 BCMAxCD3 이중특이적 항체를 사용한 치료가 CD8+ T 세포에서 PD-1 발현을 유도한다는 것을 예시한다.
EasySep 인간 T 세포 강화 키트 [스템 셀 테크놀로지스(Stem Cell Technologies)]를 사용하여 PBMC (스템 셀 테크놀로지스)로부터의 CD3+ T 세포를 음성적으로 선택하였다. 루시페라제를 발현하는 10,000개의 표적 다발성 골수종 MM.1S 세포 (MM.1S-luc)에 투명한 96-웰 V-바닥 플레이트 내의 50,000개의 CD3+ 팬 T 세포를 시딩하였다. 세포를 1 nM BCMAxCD3 이중특이적 항체로 처리하고 BCMAxCD3 이중특이적 항체의 부가 후 3, 24, 48 및 72시간에 PD-1 발현을 분석하였다. 지정된 시점에, 웰로부터 세포를 수집하고, PBS+2%FBS로 세척하며, PBS 중 ZombieNIR 생육력 염료 [바이오레전드(Biolegend)]로 실온에서 20분 동안 염색한 후, 인간 CD8 및 PD-1에 대항한 항체 (바이오레전드)로 염색하였다. 샘플은 플로우조(FlowJo) 유동 세포계수법 분석 소프트웨어를 사용하여 분석되었다. 죽은 세포는 ZombieNIR 음성 집단에 대한 게이팅에 의해 분석으로부터 제거되었다. 샘플은 CD8+ 양성 집단에 대해 추가로 게이팅되었다. PD-1+ 세포의 백분율은 CD8+ 집단 내의 PD-1 양성 세포로서 표현된다. 도 1 및 표 1에 요약된 결과는 BCMAxCD3 이중특이적 항체로 BCMA-발현 MM.1S 다발성 골수종 세포를 처리하는 것이 CD8+ T 세포에서 PD-1 발현을 유도한다는 것을 입증해준다.
표 1. BCMAxCD3 이중특이적 항체로 처리한 후 %PD-1 세포
Figure pct00034
실시예 2: MM.1S- PDL1 동소 및 피하 마우스 모델에서 항-PD-1 항체와 조합된 BCMAxCD3 이중특이적 항체의 생체내 연구
본 실시예는 BCMAxCD3 이중특이적 또는 항-PD-1 항체 단독과 비교 시 (A.) 동소 MM.1S-Luc-PD-L1 및 (B.) MM.1S-PD-L1 다발성 골수종 모델에서 BCMAxCD3 이중특이적 항체와 항-PD-1 항체의 조합 효능을 예시한다.
A. 동소 마우스 모델
MM.1S-Luc 다발성 골수종 세포는 PD-L1을 발현하도록 조작되었으며 MM.1S-Luc-PD-L1로서 지칭된다. MM.1S-Luc-PD-L1 세포는 NSG 마우스 내로의 정맥내 (IV) 접종을 위한 5 x 106개 세포의 단일 세포 현탁액으로서 제조되었다.
종양 성장은 DPBS 중의 루시페린 용액의 복강내 (IP) 주사에 의한 발광 영상화에 의해 모니터링되었고 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) IVIS 스펙트럼 카메라 시스템을 사용하여 영상화되었다. 종양 세포 접종 후 19일에 동물에게 2x107개의 확장된 인간 T 세포를 IV 투여하였다. T 세포 투여 후 2일에, 단일 용량의 BCMAxCD3 이중특이적 항체 (10 μg/kg)를 볼루스 IV 주사로서 투여하였다. 항-PD-1 항체는 총 6회 주사에 대해 5 mg/kg으로 볼루스 IP 주사로서 1주에 2회 투여되었다.
종양 성장은 매주 2회 수집된 영상화 측정을 통해 모니터링되었다. 퍼킨 엘머 IVIS 스펙트럼 카메라 시스템을 사용하여 자동 파라미터 결정과 최대 3분의 영상화 시간을 사용하여 마우스를 영상화하였다. 데이터를 수집하기 위해 Living Image 소프트웨어가 사용되었다. 관심 영역 (ROI)은 꼬리를 최대한 제외하고, 마우스 몸 전체에 그려졌다. 마취 다양체에서 측정된 바와 같은 배경 플럭스는 각각의 ROI로부터 차감된다. 종양 측정은 광자/초 (p/s)로 표현되는 총 플럭스로서 표현된다. 연구는 종양 접종 후 제40일에 종료되었다. 도 2a 및 표 2에 요약된 결과는 BCMAxCD3 이중특이적 및 항-PD-1 항체를 사용한 치료가 이중특이적 또는 항체 치료 단독을 사용한 치료와 비교하여 더 효과적임을 입증해준다.
표 2. 처리 후 총 플럭스 p/s로서 표현된 종양 측정
Figure pct00035
B. 피하 마우스 모델
MM.1S 다발성 골수종 세포는 PD-L1을 발현하도록 조작되었으며 MM.1S-PD-L1로서 지칭된다. MM.1S-PDL1 종양 세포 피하 (SC) 접종 후 제19일에 사전 활성화 및 확장된 T 세포 (20 x 106개)가 투여되었다. BCMAxCD3 이중특이적 (0.3 또는 1 mg/kg) 또는 음성 이중특이적 (1 mg/kg)을 제21일에 IV 투여하고 Q7Dx3으로 투약하였다. 항-PD-1 mAb는 제21일에 시작하여 1주에 2회 5 mg/kg으로 복강내 (IP) 투여되었다. 종양 측정은 디지털 캘리퍼를 사용하여 1주에 2 내지 3회 기록되었다. N (연구 시작 시)은 군당 5 내지 12마리의 동물이다. 도 2b 및 표 3에 요약된 결과는 BCMAxCD3 이중특이적 및 항-PD-1 항체를 사용한 처리가 이중특이적 또는 항체 처리 단독을 사용한 처리와 비교하여 더 효과적임을 입증해준다.
표 3. 처리 후 종양 측정 (종양 용적 ± SEM (mm3)).
Figure pct00036
실시예 3: 감마 세크레타제 억제제 ( GSI )로 처리된 다발성 골수종 세포주에서의 세포 표면 BCMA 발현을 검출하기 위한 시험관내 연구
본 실시예는 GSI로 처리된 다발성 골수종 세포주에서의 세포 표면 BCMA 발현의 상향 조절을 예시한다.
다발성 골수종 세포 (MM.1S, OPM2, H929, Molp8, RPMI8226)를 96-웰 U 바닥 플레이트에 40,000개 세포/웰로 시딩하였다. 세포를 RPMI (0.1% DMSO)에 희석된 GSI의 존재 하에 24시간 동안 인큐베이션하였다. 하기 농도의 GSI가 테스트되었다: 1000 nM, 500 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM, 10 nM, 5 nM, 2.5 nM, 1 nM, 0.1 nM, 0.01 nM. 24시간 후 세포를 수집하고 PBS+2%FBS로 세척한 후, 실온에서 20분 동안 PBS 중에서 500분의 1로 희석하여 ZombieNIR 생육력 염료 (바이오레전드)로 염색하였다. 그 다음, 세포를 PBS+2%FBS로 세척하고, 4℃에서 30분 동안 PBS+2%FBS에 희석된 항-BCMA PE-표지된 항체 (바이오레전드)로 염색하였다. 세포는 BD 유동 세포계수기 상에서 획득되었고 플로우조 유동 세포계수법 분석 소프트웨어를 사용하여 분석되었다. 죽은 세포는 ZombieNIR 음성 집단에 대한 게이팅에 의해 분석으로부터 제거되었다. BCMA 평균 형광 강도 (MFI)를 GSI 농도에 대항하여 플롯하여 EC50을 확립하였다.
도 3a-3e 및 표 4에 요약된 결과는 GSI 처리가 다발성 골수종 세포주 MM.1S, OPM2, H929, Molp8 및 RPMI8226 각각의 세포 표면에서 BCMA 발현을 상향 조절함을 제시한다.
표 4. 평균 형광 강도 ± 표준 편차
Figure pct00037
실시예 4: GSI로 처리된 다발성 골수종 세포주에서 시간 의존적 방식으로 세포 표면 BCMA 발현을 검출하기 위한 시험관내 연구
본 실시예는 GSI로 다발성 골수종 세포주를 처리하면 시간 의존적 방식으로 BCMA 세포 표면 발현이 증가한다는 것과, GSI가 배양물로부터 제거된 후에 BCMA 표면 수준이 기준선으로 되돌아간다는 것을 예시한다.
다발성 골수종 세포 (MM.1S, OPM2, H929, Molp8, RPMI8226)를 RPMI 배지 (0.1% DMSO 포함)에서 1 μM로 희석된 GSI와 함께 800,000개 세포/2 ml/웰로 6-웰 플레이트에 시딩하였다. 기준선에서 세포 표면 BCMA 발현을 평가하기 위해 세포를 수집한 다음, GSI의 부가 후 3시간, 6시간 및 24시간에 세포를 수집하였다. GSI와 함께 24시간 인큐베이션한 후, 세포를 PBS에서 2회 세척하고 신선한 6-웰 플레이트에 다시 플레이팅하였다. GSI가 세척된 후 3시간, 6시간 및 24시간에 염색을 위해 세포를 추가로 수집하였다. 표시된 시점에서, 샘플을 실온 하에 PBS 중에서 500분의 1로 희석하여 ZombieNIR 생육력 염료 (바이오레전드)로 20분 동안 염색하고, PBS+2%FBS로 세척하고, 4℃에서 30분 동안 PBS+2%FBS에 희석된 항-BCMA PE-표지된 항체로 추가로 염색하였다. 샘플은 BD 유동 세포계수기 상에서 획득되었고 플로우조 소프트웨어를 사용하여 분석되었다. 죽은 세포는 ZombieNIR 음성 집단에 대한 게이팅에 의해 분석으로부터 제거되었다. BCMA MFI는 히스토그램으로서 플롯된다.
도 4a-4e 및 표 5에 요약된 결과는 GSI가 시간 의존적 방식으로 MM.1S, OPM2, H929, Molp8, 및 RPMI8226 세포 각각에서 세포 표면 BCMA 발현을 상향 조절한다는 것과, 상향 조절된 표면 BCMA 발현이, 배양물로부터 GSI를 제거한 후에는 지속되지 않는다는 것을 제시한다.
표 5. 평균 형광 강도 ± 표준 편차
Figure pct00038
실시예 5: GSI로 처리된 다발성 골수종 세포주에서 가용성 BCMA ( sBCMA ) 수준을 검출하기 위한 시험관내 연구
본 실시예는 GSI로 처리된 다발성 골수종 세포주에서 sBCMA의 감소된 유출을 예시한다.
다발성 골수종 세포 (MM.1S, OPM2, H929, Molp8, RPMI8226)를 96-웰 U-바닥 플레이트에 40,000개 세포/웰로 시딩하였다. 세포를 RPMI 배지 (0.1% DMSO)에 희석된 GSI의 존재 하에 24시간 동안 인큐베이션하였다. 하기 농도의 GSI가 테스트되었다: 1000 nM, 500 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM, 10 nM, 5 nM, 2.5 nM, 1 nM, 0.1 nM, 0.01 nM. 24시간 후, 제조업체의 지침에 따라 세포 배양 배지를 수집하고 인간 BCMA/TNFRSF17 듀오세트(DuoSet) ELISA 키트 (R&D 시스템즈)를 사용하여 상등액 중의 sBCMA의 농도를 측정하였다.
도 5a-5e 및 표 6에 요약된 결과는 GSI 처리가 다발성 골수종 세포주 MM.1S, OPM2, H929, Molp8 및 RPMI8226 각각에서 sBCMA의 유출을 차단한다는 것을 제시한다.
표 6. 평균 형광 강도 ± 표준 편차
Figure pct00039
실시예 6: 다발성 골수종에서 GSI와 조합된 BCMAxCD3 이중특이적 항체
본 실시예는 GSI와 조합된 BCMAxCD3 이중특이적 항체를 사용한 처리가, BCMAxCD3 이중특이적 항체 단독과 비교 시 인간 T 세포와 배양된 다발성 골수종 세포에서의 증진된 세포 사멸을 보인다는 것을 예시한다.
EasySep 인간 T 세포 강화 키트 (스템 셀 테크놀로지스)를 사용하여 PBMC (스템 셀 테크놀로지스)로부터의 CD3+ T 세포를 음성적으로 선택하였다. 루시페라제를 발현하는 10,000개의 다발성 골수종 세포 (MM.1S-luc, OPM2-luc, H929-luc, Molp8-luc, RPMI8226-luc)를 1 μM GSI로 처리하였다. 24시간 후, 세포를 투명한 96-웰 V-바닥 플레이트에서 50,000개의 CD3+ 팬 T 세포로 시딩하였다. 세포는 1 μM GSI를 수반하거나 수반하지 않으면서 소정의 범위의 BCMAxCD3 이중특이적 항체 농도로 추가 처리되었다. 처리 후 60시간에, 처리된 세포에서의 루시페라제 활성을 네올라이트(NeoLite) 시약 키트 (퍼킨 엘머)를 사용하여 분석하고 빅터X 다중 모드 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머)에서 획득하였다. 세포 생육력은 처리된 세포의 루시페라제 활성을 미처리된 대조군 (BCMAxCD3 이중특이적 항체가 부가되지 않음)의 루시페라제 활성으로 나누어 계산하였다.
도 6a-6e 및 표 7-8에 요약된 결과는 GSI를 사용한 처리가, 인간 T 세포와 함께 배양될 때 다발성 골수종 세포주 (MM.1S (21x), OPM2 (21x), H929, Molp8, RPMI8226 (24x) 각각)에서 BCMAxCD3 이중특이적 항체 (표 7 및 8에서의 "BCMAxCD3") 매개 세포 사멸을 증진시킨다는 것을 제시한다.
표 7.
평균 형광 강도 ± 표준 편차
Figure pct00040
표 8. 평균 형광 강도 ± 표준 편차
Figure pct00041
실시예 7: GSI로 처리된 림프종 세포주에서의 세포 표면 BCMA 발현을 검출하기 위한 시험관내 연구
본 실시예는 GSI로 처리된 림프종 세포에서의 세포 표면 BCMA 발현의 상향 조절을 예시한다.
림프종 세포 (Raji) 세포주를 96-웰 U 바닥 플레이트에 40,000개 세포/웰로 시딩하였다. 세포를 RPMI 배지 (0.1% DMSO)에 희석된 GSI의 존재 하에 24시간 동안 인큐베이션하었다. 하기 농도의 GSI가 테스트되었다: 1000 nM, 500 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM, 10 nM, 5 nM, 2.5 nM, 1 nM, 0.1 nM, 0.01 nM. 24시간 후, 세포를 수집하고 PBS+2%FBS로 세척한 후, 실온에서 20분 동안 PBS 중에서 500분의 1로 희석된 ZombieNIR 생육력 염료 (바이오레전드)로 염색하였다. 그 다음, 세포를 PBS+2%FBS로 세척하고, 4℃에서 30분 동안 PBS+2%FBS에 희석된 항-BCMA PE-표지된 항체 (바이오레전드)로 염색하였다. 세포는 BD 유동 세포계수기 상에서 획득되었고 플로우조 유동 세포계수법 분석 소프트웨어를 사용하여 분석되었다. 죽은 세포는 ZombieNIR 음성 집단에 대한 게이팅에 의해 분석으로부터 제거되었다. BCMA MFI를 GSI 농도에 대항하여 플롯하여 EC50을 확립하였다.
도 7 및 표 9에 요약된 결과는 GSI 처리가 Raji 림프종 세포의 세포 표면 상에서의 BCMA 발현을 상향 조절한다는 것을 제시한다.
표 9. 평균 형광 강도 ± 표준 편차
Figure pct00042
실시예 8: GSI로 처리된 림프종 세포주에서 시간 의존적 방식으로 세포 표면 BCMA 발현을 검출하기 위한 시험관내 연구
본 실시예는 림프종 세포주를 GSI로 처리하면, 시간 의존적 방식으로 BCMA 세포 표면 발현이 증가한다는 것과, GSI가 배양물로부터 제거된 후 BCMA 표면 수준이 기준선으로 되돌아간다는 것을 예시한다.
림프종 세포 (Raji)를 RPMI 배지 (0.1% DMSO 포함)에서 1 μM로 희석된 GSI를 사용하여 800,000개 세포/2 ml/웰로 6-웰 플레이트에 시딩하였다. 기준선에서 세포 표면 BCMA 발현을 평가하기 위해 세포를 수집한 다음, GSI의 부가 후 3시간, 6시간 및 24시간에 세포를 수집하였다. GSI와 함께 24시간 인큐베이션한 후, 세포를 PBS에서 2회 세척하고 신선한 6-웰 플레이트에 다시 플레이팅하였다. GSI를 세척한 후 3시간, 6시간 및 24시간에 염색을 위해 세포를 추가로 수집하였다. 표시된 시점에서, 샘플을 실온 하에 PBS 중에서 500분의 1로 희석하여 ZombieNIR 생육력 염료 (바이오레전드)로 20분 동안 염색하고, PBS+2%FBS로 세척하고, 4℃에서 30분 동안 PBS+2%FBS에 희석된 항-BCMA PE-표지된 항체로 추가로 염색하였다. 샘플은 BD 유동 세포계수기 상에서 획득되었고 플로우조 소프트웨어를 사용하여 분석되었다. 죽은 세포는 ZombieNIR 음성 집단에 대한 게이팅에 의해 분석으로부터 제거되었다. BCMA 평균 형광 강도 (MFI)는 히스토그램으로서 플롯된다.
도 7b 및 표 10에 요약된 결과는 GSI가 시간 의존적 방식으로 Raji 세포에서의 세포 표면 BCMA 발현을 상향 조절한다는 것과, 상향 조절된 표면 BCMA 발현이, 배양물로부터 GSI를 제거한 후에는 지속되지 않는다는 것을 제시한다.
표 10. 평균 형광 강도 ± 표준 편차
Figure pct00043
실시예 9A: 림프종 세포에서 GSI와 조합된 BCMAxCD3 이중특이적 항체
본 실시예는 GSI와 조합된 BCMAxCD3 이중특이적 항체를 사용한 처리가, BCMAxCD3 이중특이적 항체 단독과 비교 시 인간 T 세포와 함께 배양된 저-BCMA 발현 림프종 세포에서 증진된 세포 사멸을 나타낸다는 것을 예시한다.
EasySep 인간 T 세포 강화 키트 (스템 셀 테크놀로지스)를 사용하여 PBMC (스템 셀 테크놀로지스)로부터의 CD3+ T 세포를 음성적으로 선택하였다. 루시페라제를 발현하는 10,000개의 표적 림프종 세포 (Raji-luc)를 1 μM GSI로 처리하였다. 24시간 후, 세포를 투명한 96-웰 V-바닥 플레이트에서 50,000개의 CD3+ 팬 T 세포로 시딩하였다. 세포는 1 μM GSI를 수반하거나 수반하지 않으면서 소정의 범위의 BCMAxCD3 이중특이적 항체 농도로 추가 처리되었다. 처리 후 60시간에, 처리된 세포에서의 루시페라제 활성을 네올라이트 시약 키트 (퍼킨 엘머)를 사용하여 분석하고 빅터X 다중 모드 플레이트 판독기 (퍼킨 엘머)에서 획득하였다. 세포 생육력은 처리된 세포의 루시페라제 활성을 미처리된 대조군 (BCMAxCD3 이중특이적 항체가 부가되지 않음)의 루시페라제 활성으로 나누어 계산하였다.
도 8 및 표 11A에 요약된 결과는 GSI를 사용한 처리가, 인간 T 세포와 함께 배양될 때 림프종 세포주 (Raji)에서 BCMAxCD3 이중특이적 항체 매개 세포 사멸을 증진시킨다는 것을 제시한다.
표 11A. 세포 생육력 ± 표준 편차
Figure pct00044
실시예 9B: 감마 세크레타제 억제제 작용은 공동-배양 검정에서 다발성 골수종 세포에 대한 BCMAxCD3 이중특이적 항체 PF06863135 ( 엘라나타맙 )의 시험관내 세포독성 효과를 증가시킨다
본 실시예는 세포독성 T 림프구 (CTL) 시험관 공동-배양 검정에서 BCMAxCD3 항체 단독과 비교하여 GSI 및 BCMAxCD3 이중특이적 항체 PF06863135 (엘라나타맙)로 다발성 골수종 세포를 처리하는 것의 조합 이점을 예시한다.
루시페라제를 발현하는 다발성 골수종 세포주 (H929-Luc, Molp8-Luc, OPM2-Luc, 및 RPMI8226-Luc)를 37℃ 및 5% CO2에서 1 mM GSI와 함께 24시간 동안 배양하거나 또는 미처리된 채로 두었다. 이어서, 골수종 세포를 채취하고, 음성 선택 팬 T 세포 단리 키트 [밀테니이 바이오텍(Miltenyi Biotec)]를 사용하여 인간 PBMC로부터 강화된 50,000개의 CD3+ T 세포/웰과 함께 10,000개 세포/웰로 96-웰 U-바닥 플레이트로 옮겼다. 1 mM GSI를 포함하거나 포함하지 않고 BCMAxCD3 이중특이적 PF06863135의 연속 희석액을 함유하는 배지를 37℃ 및 5% CO2에서 72시간 동안 플레이트를 인큐베이션하기 전에 웰에 추가로 부가하였다. 인큐베이션 기간의 종료 시, 브라이트-글로(Bright-Glo) 기질 [프로메가(Promega)]을 웰에 부가하고 스펙트라맥스(SpectraMax) 플레이트 판독기에서 발광성을 측정하였다. 세포 생육력 퍼센트는 각각의 테스트 웰에 대한 발광 신호 값을 취하고, 이를 항체 처리가 없는 대조군 웰로부터의 평균 신호로 나눈 다음 100을 곱하여 계산하였다. EC50 값은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용하여 세포 생육력 데이터 vs. 항체 용량 농도의 4-파라미터 용량-반응 곡선 적합도를 생성함으로써 추가로 계산되었다. 표 11B는 GSI를 사용한 처리가, 인간 T 세포와의 공동-배양물에서 처리된 다발성 골수종 세포 (H929, Molp8, OPM2 및 RPMI8226)의 BCMAxCD3 항체 매개 사멸을 개선시킨다는 것을 제시한다.
표 11B. 다발성 골수종 세포의 BCMAxCD3 이중특이적 항체 PF06863135 매개 사멸
Figure pct00045
실시예 10: BCMAxCD3 이중특이적 항체 엘라나타맙 ( PF - 06863135)의 첫 번째 인간 1 상 임상 연구.
본 실시예는 표준 요법으로부터 재발되었거나 또는 표준 요법에 불응성인 진행성 다발성 골수종에 걸린 성인 환자에서, 단독 요법으로서 및 사산리맙, 레날리도미드 또는 포말리도미드와 조합된 PF-06863135 (BCMAxCD3 이중특이적)의 진행 중인 1 상 개방 표지, 다기관 임상 연구를 예시한다. 이러한 연구는 식별자 NCT03269136으로 ClinicalTrials.gov에 등록되었으며 2017년 8월에 처음 게시되었다. 상기 시험의 파트 1에 대한 연구 결과 및 상기 연구에 대한 부가 아암이 본 실시예에 기재되어 있다.
연구 아암 및 초기 투약법 설계는 표 12에 간략하게 기재되어 있다. 각각의 연구 아암에 대해, 약물 치료는 질환 진행, 환자 거부 (동의 철회) 또는 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 계속된다.
표 12. PF -06863135 첫 번째 인간 임상 연구 치료
Figure pct00046
Figure pct00047
후속적으로 RP2D 용량은 파트 1의 임상 결과를 기반으로 결정되었으며 제1 유지 용량 1주일 전에 투여된 44 mg SC의 단일 프라이밍 용량과 함께 76 mg Q1W SC의 유지 투약법으로 선택되었다.
파트 1 조합 용량 결과에서, 대상체에게 고정 용량의 PF06863135를 투여하기로 결정되었으며, 유지 용량은 프라이밍 용량 후 1주일에 시작되고, 시작 용량은 단일 작용제 RP2D보다 한 수준 낮고 RP2D 용량으로 증량하거나 RP2D 마이너스 2 수준으로 감량한다. 표 12A는 PF06863135와 제2 치료제의 조합 연구에서 잠재적 고정 용량 수준을 설명한다. 파트 1C의 경우, 레날리도미드의 시작 용량은 PF06863135의 프라이밍 용량 후 7일에 시작하여 28일 사이클로 제1-21일에 15 mg QD 경구로 변형되었다.
표 12A. 조합 연구에 대한 잠재적 고정 용량 수준
Figure pct00048
본 연구의 파트 1은 정맥내 (IV) 투여에 의한 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 및 50 μg/kg Q1W의 용량 수준 및 피하 (SC) 투여에 의한 80, 130, 215, 360, 600 및 1000 μg/kg Q1W의 용량 수준에서 PF-06813135 단일 작용제 용량 증량 아암이다. 최대 허용 용량 (MTD) / 최대 투여 용량 (MAD)에 도달하면, 환자는 권장되는 2 상 용량 (RP2D) 결정을 추가로 뒷받침하기 위해, 본 단락에 기재된 전술한 용량 수준으로부터 선택된 용량 수준과, IV 및 SC 둘 다의 Q2W 투여에 대해 MTD/MAD 미만으로 치료될 수 있다. 본 연구의 경우, 용량 제한 독성 관찰 기간은 Q1W 투약법의 경우 21일로 설정되고, Q2W 투약법의 경우 28일로 설정되었다. 사이클이라고도 하는 치료 사이클은 Q1W 투약법의 경우 3주이고, Q2W 투약법의 경우 4주일 것이다.
본 연구의 파트 1의 임상 결과. 2020년 4월 15일 기준, 총 23명의 환자가 본 연구의 파트 1에 등록되었으며 0.1 (N = 2), 0.3 (N = 3), 1 (N = 2), 3 (N = 3), 10 (N = 2), 30 (N = 5), 및 50 (N = 6) μg/kg으로 정맥내 (IV) 투여된 PF-06863135로 치료받았다. 2020년 8월 21일 기준, 총 30명의 환자가 본 연구의 파트 1에 등록되었으며 80 (N =6), 130 (N = 4), 215 (N = 4), 360 (N = 4), 600 (N=6) 및 1000 (N=6) μg/kg로 피하 (SC) 투여된 PF-06863135로 치료받았다. IMWG (국제 골수종 실무 그룹) 기준에 따라 23명의 IV 및 30명의 SC 치료받은 환자에 대한 안전성 및 효능 데이터가 입수가능하다.
IV 코호트의 환자 중 2명의 환자 (30 μg/kg 코호트 중 1명의 환자 및 50 μg/kg 코호트 중 1명의 환자)가 등급 3 열성 호중구감소증 및 등급 1 심전도 QT 연장의 용량 제한 독성 (DLT)을 경험하였다. SC 코호트의 환자는 DLT를 경험하지 않았다. 보고된 가장 흔한 유해 사례는 시토카인 방출 증후군 (CRS)이었다. IV 코호트에서, CRS는 10, 30 및 50 μg/kg 코호트 중 1명 (50.0%), 4명 (80.0%) 및 6명 (100.0%)의 환자(들)에서 관찰되었다. 전체 IV 치료된 환자 중 6명 (26.1%)이 최대 등급 1 CRS를 경험한 반면, 5명 (21.7%)은 최대 등급 2 CRS를 경험하였다. CRS는 CRS를 동반한 11명의 환자 각각에 대해 투약법의 처음 2일 이내에 시작되었다. 50 μg/kg의 환자 3명에서는, CRS가 또한 1명의 환자에 대한 제2 용량 후, 1명의 환자에 대한 제2 및 제3 용량 후, 및 1명의 환자에 대한 제3 및 제4 용량 후에 발생되었다.
SC 코호트에서는, CRS가 80, 130, 215, 360, 600 및 1000 μg/kg 군 각각의 환자 3명 (50.0%), 2명 (50.0%), 3명 (75.0%), 3명 (75.0%), 6명 (100%) 및 6명 (100%)에게서 관찰되었다. 모든 SC 치료된 환자 중 18명 (60.0%)이 최대 등급 1 CRS를 경험한 반면, 5명 (16.7%)은 최대 등급 2 CRS를 경험하였다. CRS는 주로 투약법의 처음 2일 이내에 시작되었다. 표 13은 SC 코호트의 CRS에 대한 추가의 세부사항을 기재한다.
표 13. 본 연구의 SC 코호트 파트 1 및 파트 1.1에서의 시토카인 방출 증후군 (CRS)
Figure pct00049
IV 코호트에서는, 2명의 환자가 3 μg/kg 및 50 μg/kg IV에서 최소 반응을 달성하였고, 1명의 환자는 50 μg/kg IV에서 완전 반응을 달성하였다. IV 코호트 (0.3-50 μg/kg) 중 10명의 대상체가 안정한 질환의 최상의 반응을 달성하였다.
SC 코호트에서, 효능 결과는 하기 표 14에 요약되어 있다.
표 14. 본 연구의 파트 1 및 파트 1.1의 SC 코호트에서의 환자 반응
Figure pct00050
이러한 결과는 600 및 1000 μg/kg SC의 최고 용량 수준에서 대부분의 환자에서 임상 효능이 나타났고, 독성은 허용가능하고 관리가능하였으며, IV-치료된 환자와 비교하여 SC-치료된 환자에서의 더 높은 전체 용량 노출에도 불구하고 SC-치료된 환자에서 덜 심각한 CRS가 발생하였다는 것을 제시한다.
본 연구의 파트 1.1은 단일 작용제 PF-06863135에 대한 대안적 유지 용량 증량 아암이다. 과도한 독성이 발생하거나 또는 최대 허용 용량 (MTD) / 최대 투여 용량 (MAD)이 상기 기재된 본 연구의 파트 1에서 원하는 것보다 더 이르게 용량 수준에 도달하는 경우, 프라이밍 용량은 이러한 용량 수준 및 파트 1.1에 대해 개시될 수 있는 용량 증량에서의 모든 후속 용량 수준에서 용량 (유지 용량)의 사이클 1 제1일 투여 1주일 전에 투여될 것이다. 프라이밍 투약법은 유지 용량보다 더 낮은 용량 수준에 있을 것이다.
본 연구의 파트 1.1의 임상 결과. 2021년 2월 4일 기준, 총 20명의 환자가 본 연구의 파트 1.1에 등록되어 치료를 받았으며, 7명의 환자 코호트가 600 μg/kg 프라이밍 용량에 이어서 1000 μg/kg Q1W 투약법으로 치료받았고, 13명의 환자 코호트가 600 μg/kg 프라이밍 용량에 이어서 1000 μg/kg Q2W 투약법으로 치료받았다. 이들 두 코호트의 CRS가 표 13에 기재되어 있다. 프라이밍 용량의 도입으로 CRS의 중간 지속기간이 4일에서 2일로 50% 감소하였다. 본 연구의 파트 1.1에서의 용량 빈도 (Q1W v. Q2W)는 CRS에 영향을 미치지 않았다. 본 연구의 파트 1.1의 환자 반응은 표 14에 기재되어 있다.
본 연구의 파트 2A는 단일 작용제 PF-06863135 용량 확장 아암이다. 단일 작용제 용량 증량 임상 데이터에 기반하여, 프라이밍 및 유지 용량을 포함한 IV 또는 SC 투여, 및 Q1W 또는 Q2W 투약법이 본 연구의 파트 2A에 대해 선택될 것이다. 특히, 프라이밍 용량 없이 Q1W 또는 Q2W에서 215, 360, 600 또는 1000 μg/kg의 용량 수준에서의 SC 투여, 또는 유지 용량보다 적은 용량 수준에서 사이클 0 제1일에서의 프라이밍 용량과 함께, Q1W 또는 Q2W에서 215, 360, 600 또는 1000 μg/kg의 유지 용량 수준에서의 SC 투여가, 2A 상 연구를 위한 RP2D로서 유망해 보인다.
예비 약동학적 (PK) 분석은 체중이 PF-06863135 노출에 임상적으로 관련된 인자가 아니라는 것을 나타내었다. 따라서, PF-06863135의 투약법에는 고정 용량이 적합한다. 본 연구의 파트 1로부터 수득된 고무적인 효능 데이터 및 안전성 데이터에 기반하면, 본 연구의 파트 2A에 대한 유망한 RP2D는 Q1W 또는 Q2W에서 PF-06863135의 1000 μg/kg에 등가인 고정 용량 (즉, 76 mg)일 수 있다. 600 μg/kg에 등가인 고정 용량 (즉, 44 mg)이 사이클 0 제1일에 프라이밍 용량으로 사용될 가능성이 높다. 프라이밍 용량으로 44 mg의 초기 용량이 제공되며 이후의 76 mg 용량이 CRS 증상을 완화하도록 설계되었다. 본 연구의 파트 1의 결과에 기반하면, CRS는 주로 초기 용량 투여 후에 발생한다. 후속적으로, 44 mg (프라이밍) 및 76 mg (유지)이 단일 작용제 RP2D 용량으로서 선택되었다. 환자는 PF06863135의 44 mg SC의 단일 프라이밍 용량을 투여받고, 이어서 단일 프라이밍 용량 투여 후 7일에 시작하여 76 mg Q1W SC 또는 76 mg Q2W의 유지 투약법을 투여받을 것이다.
본 연구의 파트 1B 및 파트 2B는 PF-06863135와 PD-1 항체인 사산리맙의 조합 요법이다. 치료 사이클은 28일이다. 사산리맙은 사이클 1의 제1일에 시작하여 300 mg SC Q4W로 투여될 것이다. PF-06863135는 사이클 1의 제1일의 1주일 전에 프라이밍 용량을 포함하거나 포함하지 않으면서, 사이클 1의 제1일에 시작하여 선택된 용량, Q1W 또는 Q2W로 SC 또는 IV 투여될 것이다.
파트 1B에서, PF-06863135의 용량은 본 연구의 파트 2A에 대해 상기 기재된 RP2D 또는 MTD/MAD 마이너스 1 수준 중 더 낮은 것에서 시작하여, 본 연구의 파트 1 및 파트 1.1의 결과에 기반하여 결정될 것이다. 조합 레지멘의 내약성이 우수하지 않은 경우, PF-06863135를 더 낮은 용량 수준으로 감량하는 것을 시행하여 파트 2B에 대한 용량 수준을 선택할 것이다.
파트 2B에서, PF06863135는 파트 1B의 결과를 기반으로 한 용량 수준으로 투여될 것이다.
본 연구의 파트 1C 및 파트 2C는 PF-06863135와 레날리도미드의 조합 요법이다. 치료 사이클은 28일이다. 레날리도미드는 사이클 1 제1일에 시작하여, 덱사메타손 없이 제1-21일에 매일 25 mg 경구 (PO)로 투여될 것이다. PF-06863135는 사이클 1 제1일의 1주일 전에 프라이밍 용량을 포함하거나 포함하지 않으면서, 사이클 1 제1일에 시작하여 선택된 용량, Q1W 또는 Q2W로 SC 또는 IV 투여될 것이다.
파트 1C에서, PF-06863135의 용량은 본 연구의 파트 1 및 파트 1.1의 결과에 기반하여 결정될 것이며, 초기 계획은 본 연구의 상기 파트 2A에 대해 기재된 RP2D, 또는 MTD/MAD 중 더 낮은 것에서 시작되었다. 조합 레지멘의 내약성이 우수하지 않은 경우, PF-06863135를 더 낮은 용량 수준으로 감량하는 것을 시행하여 파트 2C에 대한 용량 수준을 선택할 것이다. 후속적으로, 표 12A에 기재된 바와 같이 단일 작용제 RP2D보다 한 수준 낮은 PF06863135의 용량 수준에서 시작하기로 결정하였다. 레날리도미드의 시작 용량은 PF06863135의 프라이밍 용량 후 7일부터 시작하여 28일 사이클로 제1-21일에 15 mg QD 경구로 변형되었다.
파트 2C에서, PF-06863135는 파트 1C의 결과에 기반한 용량 수준으로 투여될 것이다.
본 연구의 파트 1D 및 파트 2D는 PF06863135와 포말리도미드의 조합 요법이다. 치료 사이클은 28일이다. 포말리도미드는 사이클 1 제1일에 시작하여, 덱사메타손 없이 제1-21일에 매일 4 mg PO로 투여될 것이다. PF-06863135는 사이클 1 제1일의 1주일 전에 프라이밍 용량을 포함하거나 포함하지 않으면서, 사이클 1 제1일에 시작하여 선택된 용량, Q1W 또는 Q2W로 SC 또는 IV 투여될 것이다.
파트 1D에서, PF-06863135의 용량은 본 연구의 파트 1 및 파트 1.1의 결과에 기반하여 결정될 것이며, 본 연구의 상기 파트 2A에 대해 기재된 RP2D, 또는 MTD/MAD 중 더 낮은 것에서 시작되었다. 조합 레지멘의 내약성이 우수하지 않은 경우, PF06863135를 더 낮은 용량 수준으로 감량하는 것을 시행하여 파트 2D에 대한 용량 수준을 선택할 것이다. 후속적으로, 표 12A에 기재된 바와 같이 단일 작용제 RP2D보다 한 수준 낮은 PF06863135의 용량 수준에서 시작하기로 결정하였다.
파트 2D에서, PF-06863135는 파트 1D의 결과에 기반한 용량 수준으로 투여될 것이다.
환자 등록 기준. 본원에 기재된 연구의 모든 아암에 대해, 환자 등록 기준은 환자가 조합되거나 또는 단일 작용제로서 승인 및 입수가능한 경우, 프로테아좀 억제제, 면역조정 imid 약물 (ImiD) 및 항-CD38 mAb를 포함하여 다발성 골수종에서 임상적 이점을 제공하는 것으로 공지된 확립된 요법을 진행했거나 이에 대해 불내성이어야 한다는 것과, 환자가 연구자의 판단에 기반하여 재발성 또는 불응성 다발성 골수종에서 임상적 이점을 제공하는 것으로 공지된 레지멘에 대한 후보가 아니어야 한다는 것을 포함한다.
본 연구의 1차 및 2차 이의는 (1) PF-06863135 RP2D에서 예비 임상 효능을 평가하는 것, (2) 안전성 및 내약성을 추가로 특징 규명하는 것, (3) RP2D에서 PF-06863135의 PK를 평가하는 것, (4) PF-06863135의 면역원성을 평가하는 것, (5) 전신 가용성 면역 인자에 대한 PF-06863135의 영향을 명확히 규명하는 것을 포함하며, (1) 내지 (5) 각각은 PF-06863135에 대한 단독요법 및 사산리맙, 레날리도미드 또는 포말리도미드와의 조합이다.
실시예 11. 적어도 하나의 프로테아좀 억제제, 하나의 IMiD 및 하나의 항-CD38 모노클로날 항체에 불응성인 다발성 골수종에 걸린 참가자를 대상으로 한 BCMAxCD3 이중특이적 항체 PF-06863135 단독요법의 2 상 임상 연구.
본 연구는 적어도 하나의 프로테아좀 억제제 (PI), 하나의 IMiD 및 하나의 항-CD38 mAb에 불응성인 불응성/재발성 다발성 골수종 (RRMM)에 걸린 참가자를 대상으로 한 PF-06863135의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 개방 표지, 다기관, 비-무작위화, 2 상 연구이다. PF-06863135 단독요법에 대한 반응에 대한 이전의 BCMA-지정 요법의 효과를 결정하기 위해, 본 연구는 2개의 독립적이고 평행한 코호트를 등록할 것이며, 하나는 BCMA-지정 요법에 대해 미경험인 참가자를 포함하는 코호트 (코호트 A; 대략 90명 참가자)이며, 다른 하나는 승인되었거나 연구 중인 BCMA 지정 ADC 또는 BCMA 지정 CAR T-세포 요법을 이전에 받은 적이 있는 참가자를 포함하는 코호트 (코호트 B; 대략 60명 참가자)이다. 각각의 독립적인 코호트에 대한 주요 목표는 국제 골수종 실무 그룹 (IMWG)에 의해 정의된 바와 같은, 블라인드 독립적 중앙 검토 (BICR)에 의해 평가된 바와 같이 PF-06863135의 효능 (즉, ORR)을 결정하는 것이다. 연구 설계 계획은 하기 표 15에 제시되어 있다.
표 15. BCMAxCD3 이중특이적 항체 PF -06863135 단독요법의 2 상 임상 연구의 연구 치료
Figure pct00051
투약법: 각각의 코호트의 참가자는 사이클 1 제1일 (C1D1)에 피하 주사 (SC)를 통해 PF-06863135의 초기 용량 44 mg을 투여받을 것이다. 각각의 치료 사이클은 28일이다. 초기 용량 44 mg은 프라이밍 용량으로서 제공되고, CRS 증상을 완화시킬 것으로 기대되며, 이는 초기 용량 이후에 주로 예상된다. 프라이밍 용량은 C1D1에 12 mg의 PF06863135를 투여하고 이어서 C1D4에 32 mg의 PF06863135를 투여하도록 이후에 변형되었다. 참가자가 하기 기재된 3가지 기준을 모두 충족하는 한, PF-06863135의 용량은 사이클 1 제8일에 시작하여 76 mg SC Q1W로 증가되어야 한다:
(1) ANC ≥1.0 x 109/L;
(2) 혈소판 계수 ≥25 x 109/L; 및
(3) 치료 관련 비-혈액학적 독성이 기준선 또는 등급 ≤1 중증도로 회복됨 (또는 연구자의 재량에 따라 참가자에 대한 안전성 위험으로 간주되지 않는 경우 등급 ≤2).
참가자가 사이클 1 제8일에 이들 기준을 충족하지 못하는 경우에는, 이들 기준이 충족될 때까지 76 mg을 이용한 투약법의 시작은 연기해야 한다. 참가자가 적어도 6 사이클 동안 Q1W 투약법을 받았고, PR 또는 그보다 더 우수한 IMWG 반응을 달성하며, 그 반응이 적어도 2개월 동안 지속되는 경우, 이러한 참가자의 질환 부담이 감소된 것을 감안할 때 더 낮은 용량 강도가 반응을 유지하기에 적절할 수 있으므로 용량 간격을 Q1W에서 Q2W로 변경해야 한다. 그러나, 참가자는 연구자의 의학적 판단에 기반하고 임상 시험 의뢰자와의 협의 후 Q1W 스케줄을 계속 유지할 수 있다. Q2W 간격으로 변경된 후, 투약법 간격은 연구자의 의학적 판단에 따라 Q1W로 되돌아갈 수 있다.
연구 코호트 각각에 대해, PF-06863135를 사용한 치료는 질환 진행, 환자 거부 (동의 철회) 또는 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 계속된다. 본 연구는 모든 참가자가 연구 개입을 중단하고 적어도 2년 동안 전반적 생존 (OS)을 추적받은 경우에 완료될 것이다.
1차 종점: 국제 골수종 실무 그룹 (IMWG)에 따라 블라인드 독립적 중앙 검토 (BICR)에 의해 전반적 반응률 (ORR)을 결정하기 위함.
2차 종점: (1) IMWG에 따른 BICR 및 연구자에 의한 반응 지속기간 (DOR); (2) IMWG에 따른 BICR 및 연구자에 의한 누적 완전 반응률 (CCRR); (3) IMWG에 따른 연구자에 의한 ORR; (4) IMWG에 따른 BICR 및 연구자에 의한 누적 완전 반응 지속기간 (DOCCR); (5) IMWG에 따른 BICR 및 연구자에 의한 질환 진행이 없는 생존 (PFS); (6) 전반적인 생존 (OS); (7) IMWG에 따른 BICR 및 연구자에 의한 반응 시간 (TTR); (8) IMWG에 따른 최소 잔존 질환 (MRD) 음성 비율 (중앙 연구소); (9) AE 및 유해 사례에 대한 NCI 공통 용어 기준 (CTCAE) v5.0에 의해 등급이 책정된 바와 같은 실험실 비정상; (10) 미국 이식 및 세포성 요법 학회 (ASTCT) 기준에 따라 평가된 CRS 및 면역 이펙터 세포-연관 신경독성 증후군 (ICANS)의 중증도; (11) PF-06863135의 투약 전 및 투약 후 농도 및 (12) PF-06863135에 대항한 ADA 및 NAb.
실시예 12. 재발성/ 불응성 다발성 골수종에 걸린 참가자를 대상으로 한 엘 라나타맙 ( PF -06863135) 단독요법의 2 단계 프라이밍 용량 및 더 긴 투약법 간격을 평가하기 위한 1 상 / 2 상, 개방 표지, 다기관 연구
본 연구의 목적은 엘라나타맙이 2 단계 프라이밍 용량 및 예비의약의 투약법 레지멘과 함께 투여될 때 등급 2 이상의 CRS의 비율을 평가하는 것이다. 또한, 본 연구는 엘라나타맙의 안전성, 내약성, PK 및 예비 항골수종 활성을 76 mg 초과의 용량에서 상이한 투약법 간격 (QW, Q2W 및 Q4W)으로 재발성/불응성 다발성 골수종 (RRMM)에 걸린 참가자를 대상으로 평가할 것이다. 6 사이클 동안 76 mg QW의 엘라나타맙 전체 용량에 이어서 Q2W (파트 2)의 레지멘 또한 평가될 것이다. 사이클 1은 제1 프라이밍 용량이 참가자에게 투여되는 날에 시작된다.
모든 용량의 엘라나타맙이 피하 (SC)로 투여될 것이다.
엘라나타맙 치료의 제1 사이클 (C1)에서, 하기 레지멘이 본 연구의 모든 참가자에 대해 평가될 것이다:
C1D1: 예비의약 + 엘라나타맙 12 mg; C1D4: 예비의약 + 엘라나타맙 32 mg; C1D8: 예비의약 + 엘라나타맙 76 mg; C1D15 및 C1D22: 엘라나타맙 76 mg.
예비의약은 프라이밍 용량 (C1D1 및 C1D4에) 및 엘라나타맙의 제1 전체 용량 (C1D8) 둘 다를 투여하기 전 대략 60분이 필요하다. 사용되는 예비의약은 아세트아미노펜 650 mg (또는 파라세타몰 500 mg), 디펜히드라민 25 mg, 경구 또는 IV, 및 덱사메타손 20 mg (또는 등가물) 경구 또는 IV이다.
사이클 2 및 그 이후의 경우 , 하기 사항이 평가될 것이다:
파트 1A. 용량 수준 1 코호트에서, 참가자는 C2 내지 C6 동안 116 mg Q2W를 투여받을 것이며, Q2W에서 적어도 2 사이클 동안 PR 또는 그보다 더 우수한 IMWG 반응을 보이는 참가자에 대해 임의로 116 mg Q4W로 전환될 것이다. 용량 수준 1이 허용가능한 경우, 용량 수준 2 코호트에서, 참가자는 C2 내지 C6 동안 152 mg Q2W를 투여받을 것이며, Q2W에서 적어도 2 사이클 동안 PR 또는 그보다 더 우수한 IMWG 반응을 보이는 참가자에 대해 임의로 152 mg Q4W로 전환될 것이다. 용량 수준 1 및 용량 수준 2 둘 다의 경우, Q4W 간격으로 전환된 후, 후속적으로 참가자가 IMWG 기준에 따라 아직 PD 요건을 충족하지 않는 질환 부담이 증가하기 시작하는 경우, 투약법 간격은 동일한 용량 수준에서 Q2W로 되돌아가야 한다 (예를 들어, 152 mg Q4W에서 152 mg Q2W로 되돌아감)
파트 1B. 이는 일단 잠재적 MTD/RP2D가 파트 1A로부터 확인되면 시작될 것이고, 선택된 용량 수준의 용량 확장 코호트가 될 것이다.
파트 1C. 이는 파트 1A의 용량 수준 1 및 용량 수준 2 둘 다가 허용가능한 경우에만 시작될 것이다. 여기서, C2 내지 C3 동안, 참가자는 116 mg Q1W 또는 152 mg Q1W를 투여받을 것이다. C4 내지 C6 동안, C2 및 C3에서 PR 또는 그보다 더 우수한 IMWG 반응을 보이는 참가자의 경우, 116 mg 또는 152 mg Q2W가 투여될 것이다. C7 및 그 이후 동안에는, Q2W에서 적어도 2 사이클 동안 PR 또는 그보다 더 우수한 IMWG 반응을 보이는 참가자의 경우, 116 mg 또는 152 mg Q4W가 투여될 것이다.
파트 2: 76 mg Q1W가 C2 내지 C6에 투여될 것이다. Q1W에서 적어도 2 사이클 동안 PR 또는 그보다 더 우수한 IMWG 반응을 보이는 참가자의 경우, 76 mg Q2W가 C7 및 그 이후에 투여될 것이다. Q2W 간격으로 전환된 후, 후속적으로 참가자가 IMWG 기준에 따라 아직 PD 요건을 충족하지 않는 질환 부담의 증가를 가지기 시작하는 경우, 용량 간격은 76 mg에서 Q1W로 되돌아가야 한다.
실시예 13. 재발성/ 불응성 다발성 골수종 ( RRMM )에 걸린 참가자를 대상으로 한 엘라나타맙 (PF06863135) 및 다라투무맙의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 개방 표지 다기관, 무작위화 3 상 연구
본 연구의 파트 1의 목적은 조합을 위한 RP3D를 선택하기 위해 엘라나타맙 플러스 다라투무맙의 DLT, 안전성 및 내약성을 평가하는 것이다. 파트 2의 목적은 엘라나타맙 (아암 A), 및 엘라나타맙 플러스 다라투무맙 조합 (아암 B)의 효능을 각각 대조군 아암 조합 요법 다라투무맙 플러스 포말리도미드 플러스 덱사메타손 (아암 C)과 비교하는 것이다. 본 연구의 파트 1의 목적은 또한 엘라나타맙 단독 또는 조합이 예비의약과 함께 2 단계 프라이밍 용량으로 투여될 때, 등급 2 이상의 CRS 비율을 평가하는 것을 포함한다. 연구 치료는 표 16에 기재되어 있다. 사이클은 28일이다.
표 16. 엘라나타맙과 다라투무맙 조합 연구 치료
Figure pct00052
엘라나타맙 투약법: 파트 1, 용량 수준 마이너스 1에서, 참가자가 사이클 6의 종료까지 44 mg QW를 사용한 후, 44 mg Q2W를 적어도 2 사이클 동안 PR 또는 그보다 더 우수하게 지속되는 IMWG 반응을 보이는 참가자에게 그 후에 투약해야 한다. 유사하게, 76 mg QW는 파트 1, 용량 수준 1에서 76 mg Q2W 파트 1로 전환되고, 유사하게 QW는 파트 2의 아암 A 및 아암 B에서 Q2W로 전환될 것이다. 후속적으로, 질환 부담의 증가 (IMWG 기준에 따른 PD 요건을 충족하지 않음)가 관찰되는 경우, 투약법 간격은 QW로 되돌아가야 한다.
다라투무맙 투약법: FDA 승인 다라투무맙 및 히알루로니다제-fihj 제품의 USPI 투약법 스케줄에 따라 Q1W, 이어서 Q2W, 이어서 Q4W로 1800 mg의 피하 주사가 사용될 것이다.
예비의약은 프라이밍 용량 (C1D1 및 C4 D1에) 및 엘라나타맙의 제1 전체 용량 (C1D8) 둘 다 전 대략 60분에 요구된다. 예비의약은 파트 2 아암 C를 제외하고는 각각의 다라투무맙 용량 전 1-3시간에 요구되며, 여기서 치료 레지멘의 덱사메타손 성분은 다라투무맙 전에 투여되어야 하고 예비의약으로서 제공되어야 한다. 엘라나타맙과 다라투무맙이 같은 날 투여되는 경우, 엘라나타맙 및 다라투무맙 둘 다의 투여 전날에 예비의약이 단지 1회만 제공되어야 한다. 사용되는 예비의약은 아세트아미노펜 650 - 1000 mg (또는 파라세타몰 500 mg), 디펜히드라민 25 - 50 mg, 경구 또는 IV, 또는 덱사메타손 20 mg (또는 등가물) 경구 또는 IV이다.
실시예 14. 자가 줄기-세포 이식 ( ASCT )을 받은 후 최소 잔류 질환 ( MRD ) 양성인 새로 진단된 다발성 골수종 ( NDMM ) 환자를 대상으로 한 엘라나타맙 ( PF -06863135) 플러스 레날리도미드 대 레날리도미드의 무작위화 2-아암 3 상 연구
본 연구의 목적은 엘라나타맙 플러스 레날리도미드 조합 요법 (아암 A) 및 레날리도미드 (아암 B)의 효능을 비교하는 것과, 엘라나타맙 플러스 레날리도미드 조합 요법의 안전성과 내약성을 결정하는 것을 포함한다. 본 연구의 참가자는 자가 줄기-세포 이식을 받은 후 최소 잔류 질환 (MRD) 양성인 새로 진단된 다발성 골수종 환자이다. 하기 표 16은 연구의 각각의 아암에 대한 계획된 투약법 레지멘을 기재한다.
표 16. ASCT 연구 치료 후 MRD 양성인 NDMM 환자에 대한 엘라나타맙 플러스 레날리도미 드의 조합 요법 대 레날리도미드
Figure pct00053
예비의약은 프라이밍 용량 (C1D1 및 C1D4에) 및 엘라나타맙의 제1 전체 용량 (C1D8) 둘 다의 투여 전 대략 60분에 요구된다. 사용되는 예비의약은 아세트아미노펜 650 mg (또는 파라세타몰 500 mg), 디펜히드라민 25 mg, 경구 또는 IV, 및 덱사메타손 20 mg (또는 등가물) 경구 또는 IV이다.
실시예 15. 줄기 세포 이식에 부적격인 새로 진단된 다발성 골수종 ( NDMM ) 환자를 대상으로 한 엘라나타맙 (PF06863135) 및 레날리도미드 대 대조군에 대한 무작위화, 대조, 2-아암 3 상 연구
본 연구의 목적은 엘라나타맙 플러스 레날리도미드 조합 요법 (아암 A) 및 레날리도미드 대조군 아암의 효능을 비교하는 것과, 엘라나타맙의 안전성과 내약성을 결정하는 것을 포함한다. 본 연구의 참가자는 줄기-세포 이식에 부적격인 새로 진단된 다발성 골수종 환자일 것이다. 하기 표 17은 본 연구의 각각의 아암에 대한 계획된 투약법 레지멘을 기재한다.
표 17. 줄기 세포 이식 부적격 연구 치료인 NDMM 환자에 대한 엘라나타맙과 레날리 도미드의 조합 요법
Figure pct00054
실시예 16. 재발성/ 불응성 다발성 골수종 ( RRMM )에 걸린 참가자를 대상으로 한, 다른 항암 치료와 조합된 엘라나타맙 (PF06863135)의 1b 및 2 상, 개방 표지, 포괄적 연구
본 연구의 목적은 조합을 위해 RP2D를 선택하기 위해 RRMM에 걸린 참가자를 대상으로 다른 항암 요법과 조합된 엘라나타맙의 안전성 및 내약성을 평가하는 것을 포함한다. 표 18에는 본 연구의 몇 가지 예시적인 조합 요법 시험 설계가 기재되어 있다.
표 18. 재발성/ 불응성 다발성 골수종 ( RRMM ) 연구 치료에 대한 엘라나타맙과 다른 항암 요법의 조합 요법
Figure pct00055
서열
표 19는 BCMA x CD3 이중특이적 항체 PF-06863135 및 PD-1 항체 사산리맙의 서열, 및 본원에 지칭된 바와 같은 상응하는 서열식별번호를 열거한다. 서열식별번호: 1 내지 13은 PF-06863135의 CD3 아암의 서열이고, 서열식별번호: 14 내지 26은 PF-06863135의 BCMA 아암의 서열이다. 서열식별번호: 27 내지 34는 PD-1 항체 사산리맙의 서열이다.
표 19. PF -06863135 및 사산리맙의 서열
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
SEQUENCE LISTING <110> PFIZER INC. <120> METHODS, THERAPIES AND USES FOR TREATING CANCER <130> PC072602A <150> US 63/024,016 <151> 2020-05-13 <150> US 63/078,211 <151> 2020-09-14 <150> US 63/106,302 <151> 2020-10-27 <150> US 63/185,357 <151> 2021-05-06 <160> 34 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 1 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence 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Asp Tyr 20 25 30 Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Phe Ile Arg Asn Arg Ala Arg Gly Tyr Thr Ser Asp His Asn Pro 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ala Arg Asp Arg Pro Ser Tyr Tyr Val Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Arg 210 215 220 Val Arg Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val 225 230 235 240 Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr 245 250 255 Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu 260 265 270 Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys 275 280 285 Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser 290 295 300 Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys 305 310 315 320 Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile 325 330 335 Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro 340 345 350 Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu 355 360 365 Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn 370 375 380 Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser 385 390 395 400 Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg 405 410 415 Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu 420 425 430 His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 445 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<400> 12 Lys Gln Ser Tyr Asp Leu Phe Thr 1 5 <210> 13 <211> 219 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 13 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Phe Asn Val 20 25 30 Arg Ser Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Ser Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln 85 90 95 Ser Tyr Asp Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 115 120 125 Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 130 135 140 Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 145 150 155 160 Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 165 170 175 Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 180 185 190 Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 195 200 205 Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 14 <211> 115 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 14 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Pro Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Pro Tyr Ala Asp Ile Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Trp Pro Met Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser 115 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 15 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 1 5 <210> 16 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 16 Ser Tyr Pro Met Ser 1 5 <210> 17 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 17 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Pro Met Ser 1 5 10 <210> 18 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 18 Gly Gly Ser Gly Gly Ser 1 5 <210> 19 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 19 Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Pro Tyr Ala Asp Ile Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 20 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 20 Tyr Trp Pro Met Asp Ile 1 5 <210> 21 <211> 441 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 21 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Pro Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Gly Gly Ser Gly Gly Ser Leu Pro Tyr Ala Asp Ile Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Tyr Trp Pro Met Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro 115 120 125 Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val 130 135 140 Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala 145 150 155 160 Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly 165 170 175 Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly 180 185 190 Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys 195 200 205 Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Glu Val Glu Cys Pro Glu Cys 210 215 220 Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 225 230 235 240 Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 245 250 255 Val Val Ala Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr 260 265 270 Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 275 280 285 Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His 290 295 300 Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 305 310 315 320 Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln 325 330 335 Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 340 345 350 Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Glu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 355 360 365 Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 370 375 380 Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 385 390 395 400 Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 405 410 415 Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 420 425 430 Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 <210> 22 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 22 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Met Tyr Asp Ala Ser Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser Trp Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 23 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 23 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 24 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 24 Asp Ala Ser Ile Arg Ala Thr 1 5 <210> 25 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 25 Gln Gln Tyr Gln Ser Trp Pro Leu Thr 1 5 <210> 26 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 26 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Met Tyr Asp Ala Ser Ile Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gln Ser Trp Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 27 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 27 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Leu Ser Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 28 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 28 Ser Tyr Trp Ile Asn 1 5 <210> 29 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 29 Asn Ile Tyr Pro Gly Ser Ser Leu Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asn <210> 30 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 30 Leu Ser Thr Gly Thr Phe Ala Tyr 1 5 <210> 31 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 31 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Trp Asp Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Thr Ser Tyr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Phe Tyr Pro His Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 32 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 32 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Trp Asp Ser Gly Asn Gln Lys Asn Phe Leu 1 5 10 15 Thr <210> 33 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 33 Trp Thr Ser Tyr Arg Glu Ser 1 5 <210> 34 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Construct <400> 34 Gln Asn Asp Tyr Phe Tyr Pro His Thr 1 5

Claims (51)

  1. 제1 치료제 및 제2 치료제를 포함하는 조합 요법을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 제1 치료제는 B-세포 성숙 항원 (BCMA)-특이적 치료제이고, 제2 치료제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 면역조정제 또는 감마 세크레타제 억제제 (GSI)인 방법.
  2. 제1항에 있어서, BCMA 이중특이적 치료제가 PF-06863135이고/거나, 항-PD-1 항체가 사산리맙이고/거나, 면역조정제가 레날리도미드 또는 포말리도미드이고/거나, GSI가 니로가세스타트 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  3. 하기의 투약법 레지멘에 따라 대상체에게 PF-06863135를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법:
    (a) 80, 130, 215, 360, 600 또는 1000 μg/kg Q1W 피하 (SC);
    (b) 80, 130, 215, 360, 600 또는 1000 μg/kg Q2W SC;
    (c) 약 16 내지 80 mg Q1W SC 또는 Q2W SC;
    (d) 약 16 내지 20, 40 내지 44, 또는 76 내지 80 mg Q1W SC;
    (e) 약 16 내지 20, 40 내지 44, 또는 76 내지 80 mg Q2W SC;
    (f) 약 40 mg Q1W SC 또는 Q2W SC;
    (g) 약 44 mg Q1W SC 또는 Q2W SC;
    (h) 약 76 mg Q1W SC 또는 Q2W SC;
    (i) 약 80 mg Q1W SC 또는 Q2W SC;
    (j) 1 - 4주 동안 약 44 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 또는 1 - 4주 동안 약 32 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 약 76 mg Q1W SC 또는 Q2W SC의 제1 치료 투약법;
    (k) 1 - 4주 동안 약 40 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 약 80 mg Q1W SC 또는 Q2W SC의 제1 치료 투약법;
    (l) 1 - 4주 동안 약 44 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 또는 1 - 4주 동안 약 32 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 2 내지 20, 21, 22, 23, 24, 25 내지 46, 47 또는 48주 동안 약 76 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법, 이어서 약 76 mg Q2W SC의 제2 치료 투약법;
    (m) 1 - 4주 동안 약 40 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 2 내지 20, 21, 22, 23, 24, 25 내지 46, 47 또는 48주 동안 약 80 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법, 이어서 약 80 mg Q2W SC의 제2 치료 투약법;
    (n) 1주 동안 약 44 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 약 76 mg Q1W SC 또는 Q2W SC의 제1 치료 투약법;
    (o) 1주 동안 약 32 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 약 76 mg Q1W SC 또는 Q2W SC의 제1 치료 투약법;
    (p) 1주 동안 약 40 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 약 80 mg Q1W SC 또는 Q2W SC의 제1 치료 투약법;
    (q) 1주 동안 약 44 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 2 내지 20, 21, 22, 23, 24, 25 내지 46, 47 또는 48주 동안 약 76 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법, 이어서 약 76 mg Q2W SC의 제2 치료 투약법;
    (r) 1주 동안 약 44 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 23주 동안 약 76 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법, 이어서 약 76 mg Q2W SC의 제2 치료 투약법;
    (s) 1주 동안 약 44 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 24주 동안 약 76 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법, 이어서 약 76 mg Q2W의 제2 치료 투약법;
    (t) 1주 동안 약 32 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 2 내지 20, 21, 22, 23, 24, 25 내지 46, 47 또는 48주 동안 약 76 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법, 이어서 약 76 mg Q2W SC의 제2 치료 투약법;
    (u) 1주 동안 약 40 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 2 내지 20, 21, 22, 23, 24, 25 내지 46, 47 또는 48주 동안 약 80 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법, 이어서 약 80 mg Q2W SC의 제2 치료 투약법; 또는
    (v) 1주 동안 약 40 mg Q1W SC의 프라이밍 투약법, 이어서 23 또는 24주 동안 약 80 mg Q1W의 제1 치료 투약법, 이어서 약 80 mg Q2W SC의 제2 치료 투약법.
  4. 제3항에 있어서, 대상체가 약 76 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법으로 PF06863135를 투여받고, 이러한 제1 치료 투약법을 적어도 23주 받은 후, 대상체가 76 mg Q2W의 제2 치료 투약법으로 PF06863135를 투여받거나 또는 제1 치료 투약법으로 PF06863135를 계속 투여받는 것인 방법.
  5. PF-06863135를 대상체에게, 피하로, 23, 24 또는 25주 동안 제1 치료 투약법으로, 이어서 제2 치료 투약법으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 여기서
    (a) 제1 치료 투약법은 약 4 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 4 mg Q2W이거나;
    (b) 제1 치료 투약법은 약 12 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 12 mg Q2W이거나;
    (c) 제1 치료 투약법은 약 24 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 24 mg Q2W이거나;
    (d) 제1 치료 투약법은 약 32 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 32 mg Q2W이거나;
    (e) 제1 치료 투약법은 약 44 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 44 mg Q2W이거나; 또는
    (f) 제1 치료 투약법은 약 76 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법은 약 76 mg Q2W인
    방법.
  6. 제5항에 있어서, 제1 치료 투약법의 용량 양이 32 mg 이상인 경우, 방법이 대상체에게 프라이밍 투약법으로 PF06863135를 투여하는 것을 추가로 포함하며, 프라이밍 투약법이 1주 동안 투여되고, 제1 치료 투약법에서의 제1 용량이 프라이밍 투약법이 투여된 주 바로 다음 주에 투여되며, 여기서
    (1) 프라이밍 투약법은 단일 프라이밍 용량이고, 단일 프라이밍 용량은 약 24 mg이거나;
    (2) 프라이밍 투약법은 약 4 mg의 제1 프라이밍 용량 및 약 20 mg의 제2 프라이밍 용량을 포함하고, 2개의 프라이밍 용량은 2개의 상이한 날에 투여되며 제1 프라이밍 용량은 제2 프라이밍 용량이 투여되기 전에 투여되거나;
    (3) 프라이밍 투약법은 약 8 mg의 제1 프라이밍 용량 및 약 16 mg의 제2 프라이밍 용량을 포함하고, 2개의 프라이밍 용량은 2개의 상이한 날에 투여되며 제1 프라이밍 용량은 제2 프라이밍 용량이 투여되기 전에 투여되거나;
    (4) 프라이밍 투약법은 약 12 mg의 제1 프라이밍 용량 및 약 12 mg의 제2 프라이밍 용량을 포함하고, 2개의 프라이밍 용량은 2개의 상이한 날에 투여되며 제1 프라이밍 용량은 제2 프라이밍 용량이 투여되기 전에 투여되거나;
    (5) 프라이밍 투약법은 약 8 mg의 제1 프라이밍 용량 및 약 24 mg의 제2 프라이밍 용량을 포함하고, 2개의 프라이밍 용량은 2개의 상이한 날에 투여되며 제1 프라이밍 용량은 제2 프라이밍 용량이 투여되기 전에 투여되거나; 또는
    (6) 프라이밍 투약법은 약 4 mg의 제1 프라이밍 용량 및 약 28 mg의 제2 프라이밍 용량을 포함하고, 2개의 프라이밍 용량은 2개의 상이한 날에 투여되며 제1 프라이밍 용량은 제2 프라이밍 용량이 투여되기 전에 투여되는 것인
    방법.
  7. PF-06863135를 하기와 같이 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서:
    (a) 제1주에 시작하는 약 32 mg 내지 약 76 mg Q1W SC의 제1 치료 투약법; 또는
    (b) 제1주 동안 프라이밍 투약법, 및 제2주에 시작하는 제1 치료 투약법, 여기서 프라이밍 투약법은 (i) 약 4 mg SC 내지 약 32 mg SC의 제1 프라이밍 용량, 및 약 12 mg SC 내지 약 44 mg SC의 제2 프라이밍 용량이며, 여기서 제1 프라이밍 용량 및 제2 프라이밍 용량은 제1주에 순차적으로 투여되는 것이거나, 또는 (ii) 약 24 mg 내지 약 44 mg SC의 단일 프라이밍 용량이고, 여기서 제1 치료 투약법은 제2주에 시작하는 약 32 mg 내지 약 76 mg Q1W SC 또는 약 32 mg 내지 약 152 mg Q2W SC이고, 여기서 제1 치료 투약법의 용량 양은 각각의 단일 프라이밍 용량, 제1 프라이밍 용량 및 제2 프라이밍 용량 각각의 용량 양보다 더 높음;
    여기서 제1주, 제2주 및 임의의 후속 주는 대상체가 PF06863135를 각각 투여받고 PF06863135가 PF06863135를 포함하는 제약 제품으로서 대상체에게 투여될 때의 제1, 제2 및 임의의 후속 주를 지칭하는 것인
    방법.
  8. 제7항에 있어서, 대상체가 프라이밍 투약법을 투여받으며, 여기서 프라이밍 투약법은 제1주에 약 24 mg SC, 약 32 mg SC 또는 약 44 mg SC의 단일 프라이밍 용량이거나, 또는 프라이밍 투약법은 (i) 약 12 mg SC의 제1 프라이밍 용량 및 약 32 mg SC의 제2 프라이밍 용량; (ii) 약 4 mg SC의 제1 프라이밍 용량 및 약 20 mg의 제2 프라이밍 용량; (iii) 약 8 mg의 제1 프라이밍 용량 및 약 16 mg의 제2 프라이밍 용량; (iv) 약 12 mg의 제1 프라이밍 용량 및 약 12 mg의 제2 프라이밍 용량; 또는 (v) 약 8 mg의 제1 프라이밍 용량 및 약 24 mg의 제2 프라이밍 용량인 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 제1 치료 투약법이 약 32 mg Q1W SC 또는 약 32 mg Q2W SC, 약 44 mg Q1W SC, 또는 약 44 mg Q2W SC인 방법.
  10. 제9항에 있어서, 대상체가 적어도 사이클 1의 종료까지 또는 적어도 사이클 6의 종료까지 제1 치료 투약법을 투여받으며, 여기서 사이클은 21일 또는 28일이고, 사이클 1은 제1주의 제1일, 제2주의 제1일 또는 제3주의 제1일에 시작하고, 사이클 1, 사이클 2 및 후속 사이클은 대상체가 PF06863135를 각각 투여받을 때의 제1, 제2 및 후속 사이클을 지칭하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 대상체가 더 이상 제1 치료 투약법을 받고 있지 않은 후, 약 32 mg 내지 약 152 mg Q2W SC, 약 32 mg 내지 약 152 mg Q3W SC, 또는 약 32 mg 내지 약 152 mg Q4W SC의 제2 치료 투약법으로 PF06863135를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 제2 치료 투약법은 각각의 제1 치료 투약법보다 덜 빈번한 용량 빈도이거나, 또는 제2 치료 투약법은 제1 치료 투약법보다 더 낮은 용량 양을 갖는 것인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 제1 치료 투약법이 적어도 사이클 6의 종료까지 대상체에게 투여된 후, 제1 치료 투약법 대신에 PF06863135의 제2 치료 투약법이 대상체에게 투여되거나, 또는 대상체가 제1 치료 투약법을 계속 투여받을 수 있으며, 여기서 제2 치료 투약법은 약 32 mg 내지 약 152 mg Q2W SC, 약 32 mg 내지 약 152 mg Q3W SC, 또는 약 32 mg 내지 약 152 mg Q4W SC이고, 여기서 제2 치료 투약법은 제1 치료 투약법보다 덜 빈번한 용량 빈도이거나, 또는 제2 치료 투약법은 제1 치료 투약법보다 더 낮은 용량 양을 갖는 것인 방법.
  13. 제7항 또는 제8항에 있어서, 제1 치료 투약법이 (i) 약 76 mg Q1W SC, (ii) 약 76 mg Q2W SC, 또는 (iii) 3주 동안 약 76 mg Q1W SC, 이어서 약 116 mg Q1W SC 또는 (iv) 3주 동안 약 76 mg Q1W SC, 이어서 약 152 mg Q1W SC인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 대상체가 적어도 사이클 1의 종료, 적어도 사이클 3의 종료, 또는 적어도 사이클 6의 종료까지 제1 치료 투약법을 투여받으며, 여기서 사이클은 21일 또는 28일이고, 사이클 1은 제1주의 제1일, 제2주의 제1일, 또는 제3주의 제1일에 시작되고, 사이클 1, 사이클 2 및 후속 사이클은 대상체가 PF06863135를 각각 투여받을 때의 제1, 제2 및 후속 사이클을 지칭하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 대상체가 더 이상 제1 치료 투약법을 받고 있지 않은 후, 약 44 mg 내지 약 152 mg Q2W SC, 약 44 mg 내지 약 152 mg Q3W SC, 또는 약 44 mg 내지 약 152 mg Q4W SC의 제2 치료 투약법으로 PF06863135를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 제2 치료 투약법은 제1 치료 투약법보다 덜 빈번한 용량 빈도이거나, 또는 제2 치료 투약법은 제1 치료 투약법보다 더 낮은 용량 양을 갖는 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 제1 치료 투약법이 적어도 사이클 6의 종료까지 대상체에게 투여된 후, 제1 치료 투약법 대신에 약 44 mg 내지 약 152 mg Q2W SC, 약 44 mg 내지 약 152 mg Q3W SC, 또는 약 44 mg 내지 약 152 mg Q4W SC의 제2 치료 투약법이 대상체에게 투여되거나, 또는 대상체가 제1 치료 투약법이 계속 투여받을 수 있으며, 여기서 제2 치료 투약법은 각각의 제1 치료 투약법보다 덜 빈번한 용량 빈도이거나, 또는 제2 치료 투약법은 제1 치료 투약법보다 더 낮은 용량 양을 갖는 것인 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 제1 치료 투약법이 약 76 mg Q1W SC이고, 제2 치료 투약법이 약 44 mg Q2W SC, 약 76 mg Q2W SC, 약 116 mg Q2W SC, 약 152 mg Q2W SC, 약 44 mg Q3W SC, 약 76 mg Q3W SC, 약 116 mg Q3W SC, 약 152 mg Q3W SC, 약 44 mg Q4W SC, 약 76 mg Q4W SC, 약 116 mg Q4W SC 또는 약 152 mg Q4W SC인 방법.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 제1 치료 투약법이 약 76 mg Q2W SC이고, 제2 치료 투약법이 약 44 mg Q2W SC, 약 44 mg Q3W SC, 약 76 mg Q3W SC, 약 116 mg Q3W SC, 약 152 mg Q3W SC, 약 44 mg Q4W SC, 약 76 mg Q4W SC, 약 116 mg Q4W SC 또는 약 152 mg Q4W SC인 방법.
  19. 제7항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 사이클 1의 종료까지 제1 치료 투약법으로, 이어서 제2 치료 투약법으로 PF06863135를 투여받으며, 여기서 사이클은 21일 또는 28일이고, 사이클 1은 제1주의 제1일, 또는 제2주의 제1일, 또는 제3주의 제1일에 시작되고, 사이클 1, 사이클 2 및 후속 사이클은 대상체가 PF06863135를 각각 투여받을 때의 제1, 제2 및 후속 사이클을 지칭하는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 제2 치료 투약법이 적어도 사이클 6의 종료까지 투여되고, 그 후 제2 치료 투약법 대신에 약 76 mg 내지 약 152 mg Q3W SC 또는 약 76 mg 내지 약 152 mg Q4W SC의 제3 치료 투약법이 대상체에게 투여되거나, 또는 대상체가 제2 치료 투약법을 계속 투여받는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 제2 치료 투약법이 사이클 6의 종료까지 투여되고, 제3 치료 투약법에서의 제1 용량이 사이클 7에서 시작되고, 제3 치료 투약법이 116 mg Q4W SC 또는 152 mg Q4W SC인 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 제1 치료 투약법이 약 76 mg Q1W SC이고, 제2 치료 투약법이 약 116 mg Q2W SC이고, 제3 치료 투약법이 약 116 mg Q4W SC인 방법.
  23. 제20항 또는 제21항에 있어서, 제1 치료 투약법이 약 76 mg Q1W SC이고, 제2 치료 투약법이 약 152 mg Q2W SC이고, 제3 치료 투약법이 약 152 mg Q4W SC인 방법.
  24. 하기에 제시된 바와 같은 투약법 스케줄에 따라 대상체에게 엘라나타맙 (PF06863135)을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 투약법 스케줄은 주수, 각각의 주수에 상응하는 용량 양 및 용량 빈도에 의해 기재되며:
    (a)
    Figure pct00059

    , (b)
    Figure pct00060

    , (c)
    Figure pct00061

    , (d)
    Figure pct00062

    , (e)
    Figure pct00063

    , 또는 (f)
    Figure pct00064

    여기서 용량 양이 제1주 동안 12 mg 플러스 32 mg인 경우, 12 mg의 용량 양은 어느 한 날에 투여되고, 후속적으로, 32 mg의 용량 양은 또 다른 날에 투여되고, 여기서 A 플러스 B는 4 (A) 플러스 20 (B), 8 (A) 플러스 16 (B), 12 (A) 플러스 12 (B), 또는 8 (A) 플러스 24 (B)이고, 여기서 용량 양이 제1주 동안 A mg 플러스 B mg인 경우, A mg의 용량 양은 어느 한 날에 투여되고, 후속적으로, B mg의 용량 양은 또 다른 날에 투여되는 것인
    방법.
  25. 제24항에 있어서, 대상체가 하기에 제시된 바와 같은 투약법 스케줄에 따라 엘라나타맙 (PF06863135)을 투여받는 것인 방법.
    (a)
    Figure pct00065

    , (b)
    Figure pct00066

    , (c)
    Figure pct00067

    , (d)
    Figure pct00068

    , (e)
    Figure pct00069

    , 또는 (f)
    Figure pct00070
  26. 제25항에 있어서, 대상체가 투약법 스케줄 (a), (b) 또는 (c)에 따라 PF06863135를 투여받고, 투약법 스케줄 (a), (b) 및 (c)에서 제25주 이후, 제26주 이후, 및 제27주 이후 동안의 용량 빈도가 각각 (i) 매주, (ii) 2주마다, 또는 (iii) 매주 또는 2주마다인 방법.
  27. 제24항에 있어서, 대상체가 하기에 제시된 바와 같은 투약법 스케줄에 따라 엘라나타맙 (PF06863135)을 투여받는 것인 방법.
    (a)
    Figure pct00071

    , (b)
    Figure pct00072

    , (c)
    Figure pct00073

    , (d)
    Figure pct00074

    , (e)
    Figure pct00075

    , 또는 (f)
    Figure pct00076
  28. 제27항에 있어서, 대상체가 투약법 스케줄 (a), (b) 또는 (c)에 따라 PF06863135를 투여받고, 투약법 스케줄 (a), (b) 및 (c)에서의 제25주 이후, 제26주 이후, 및 제27주 이후 동안의 용량 빈도가 각각 (i) 매주, (ii) 2주마다, 또는 (iii) 매주 또는 2주마다인 방법.
  29. 제24항에 있어서, 대상체가 하기에 제시된 바와 같은 투약법 스케줄에 따라 엘라나타맙 (PF06863135)을 투여받는 것인 방법.
    (a)
    Figure pct00077

    , (b)
    Figure pct00078

    , (c)
    Figure pct00079

    , (d)
    Figure pct00080

    , (e)
    Figure pct00081

    , 또는 (f)
    Figure pct00082
  30. 제29항에 있어서, 대상체가 투약법 스케줄 (a), (b) 또는 (c)에 따라 PF06863135를 투여받고, 투약법 스케줄 (a), (b) 및 (c)에서의 제25주 이후, 제26주 이후, 및 제27주 이후 동안의 용량 빈도가 각각 (i) 매주, (ii) 2주마다, 또는 (iii) 매주 또는 2주마다인 방법.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 제1주 동안의 용량 양 및 용량 빈도가 함께 프라이밍 투약법으로서 지칭되고, 대상체가 프라이밍 투약법에서 단지 1회 용량의 엘라나타맙을 투여받는 경우, 이러한 1회 용량은 단일 프라이밍 용량으로서 지칭되고, 대상체가 제1주 동안 2회 용량의 엘라나타맙을 순차적으로 투여받는 경우, 이러한 2회 용량은 각각 제1 프라이밍 용량 및 제2 프라이밍 용량으로서 지칭되고; 각각의 투약법 스케줄 (a) 및 (d), (b) 및 (e) 및 (c) 및 (f)에서 각각 제2주 내지 제24주, 제2주 내지 제25주 및 제2주 내지 제26주 동안의 용량 양 및 용량 빈도가 각각의 투약법 스케줄에서 함께 제1 치료 투약법으로서 지칭되고, 각각의 투약법 스케줄 (a) 및 (d), (b) 및 (e) 및 (c) 및 (f)에서의 제25주 이후, 제26주 이후, 및 제27주 이후 동안의 용량 양 및 용량 빈도가 각각의 투약법 스케줄에서 함께 제2 치료 투약법으로서 지칭되는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 대상체가 6 내지 18 사이클 동안 제2 치료 투약법의 PF06863135를 투여받고, 그 후, 대상체가 PF06863135의 제3 치료 투약법을 피하로 투여받으며, 여기서 제3 치료 투약법은 32 mg Q2W, 32 mg Q4W, 44 mg Q2W, 44 mg Q4W, 76 mg Q2W, 76 mg Q4W, 116 mg Q2W, 116 mg Q4W, 152 mg Q2W, 또는 152 mg Q4W이고, 사이클은 21일 또는 28일이고, 사이클 1은 제1주의 제1일, 제2주의 제1일 또는 제3주의 제1일에 시작되는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, (i) 제1 치료 투약법이 32 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법이 32 mg Q1W 또는 32 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법이 32 mg Q2W 또는 32 mg Q4W이거나, (ii) 제1 치료 투약법이 32 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법이 32 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법이 32 mg Q4W이거나, (iii) 제1 치료 투약법이 44 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법이 44 mg Q1W 또는 44 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법이 44 mg Q2W 또는 44 mg Q4W이거나; (iv) 제1 치료 투약법이 44 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법이 44 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법이 44 mg Q4W이거나; (v) 제1 치료 투약법이 76 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법이 76 mg Q1W 또는 76 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법이 76 mg Q2W 또는 76 mg Q4W이거나, (vi) 제1 치료 투약법이 76 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법이 76 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법이 76 mg Q4W이거나, (vii) 제1 치료 투약법이 116 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법이 116 mg Q1W 또는 116 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법이 116 mg Q2W 또는 116 mg Q4W이거나; (viii) 제1 치료 투약법이 116 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법이 116 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법이 116 mg Q4W이거나, (ix) 제1 치료 투약법이 152 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법이 152 mg Q1W 또는 152 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법이 152 mg Q2W 또는 152 mg Q4W이거나, 또는 (x) 제1 치료 투약법이 152 mg Q1W이고, 제2 치료 투약법이 152 mg Q2W이고, 제3 치료 투약법이 152 mg Q4W인 방법.
  34. 하기에 제시된 바와 같은 투약법 스케줄에 따라 대상체에게 엘라나타맙 (PF06863135)을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 투약법 스케줄은 주수, 각각의 주수에 상응하는 용량 양 및 용량 빈도에 의해 기재되며:
    Figure pct00083

    여기서 용량 양이 제1주 동안 12 mg 플러스 32 mg인 경우, 12 mg의 용량 양은 어느 한 날에 투여되고, 후속적으로, 32 mg의 용량 양은 또 다른 날에 투여되고, 여기서 A 플러스 B는 4 (A) 플러스 20 (B), 8 (A) 플러스 16 (B), 12 (A) 플러스 12 (B), 또는 8 (A) 플러스 24 (B)이고, 여기서 A mg의 용량 양은 어느 한 날에 투여되고, 후속적으로, B mg의 용량 양은 또 다른 날에 투여되는 것인
    방법.
  35. 제34항에 있어서, 대상체가 하기 투약법 스케줄에 따라 엘라나타맙을 투여받는 것인 방법.
    Figure pct00084
  36. 제34항에 있어서, 대상체가 하기 투약법 스케줄에 따라 엘라나타맙을 투여받는 것인 방법.
    Figure pct00085
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 제1주 동안의 용량 양 및 용량 빈도가 함께 프라이밍 투약법으로서 지칭되고, 대상체가 프라이밍 투약법에서 단지 1회 용량의 엘라나타맙을 투여받는 경우, 이러한 1회 용량은 단일 프라이밍 용량으로서 지칭되고, 대상체가 제1주 동안 2회 용량의 엘라나타맙을 순차적으로 투여받는 경우, 이러한 2회 용량은 각각 제1 프라이밍 용량 및 제2 프라이밍 용량으로서 지칭되고, 제2주 내지 제4주 동안의 용량 양 및 용량 빈도가 함께 제1 치료 투약법으로서 지칭되고, 제5주 내지 제24주 동안의 용량 양 및 용량 빈도가 함께 제2 치료 투약법으로서 지칭되고, 제25주 이후 동안의 용량 양 및 용량 빈도가 함께 제3 치료 투약법으로서 지칭되는 것인 방법.
  38. 하기에 제시된 바와 같은 투약법 스케줄에 따라 대상체에게 엘라나타맙 (PF06863135)을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법으로서, 여기서 투약법 스케줄은 주수, 각각의 주수에 상응하는 용량 양 및 용량 빈도에 의해 기재되며::
    Figure pct00086

    여기서 용량 양이 제1주 동안 12 mg 플러스 32 mg인 경우, 12 mg의 용량 양은 어느 한 날에 투여되고, 후속적으로, 32 mg의 용량 양은 또 다른 날에 투여되고, 여기서 A 플러스 B는 4 (A) 플러스 20 (B), 8 (A) 플러스 16 (B), 12 (A) 플러스 12 (B), 또는 8 (A) 플러스 24 (B)이고, 여기서 A mg의 용량 양은 어느 한 날에 투여되고, 후속적으로, B mg의 용량 양은 또 다른 날에 투여되는 것인
    방법.
  39. 제38항에 있어서, 대상체가 하기 투약법 스케줄에 따라 엘라나타맙을 투여받는 것인 방법.
    Figure pct00087
  40. 제39항에 있어서, 대상체가 하기 투약법 스케줄에 따라 엘라나타맙을 투여받는 것인 방법.
    Figure pct00088
  41. 제38항에 있어서, 대상체가 하기 투약법 스케줄에 따라 엘라나타맙을 투여받는 것인 방법.
    Figure pct00089
  42. 제38항에 있어서, 대상체가 하기 투약법 스케줄에 따라 엘라나타맙을 투여받는 것인 방법.
    Figure pct00090
  43. 제38항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 제1주 동안의 용량 양 및 용량 빈도가 함께 프라이밍 투약법으로서 지칭되고, 대상체가 프라이밍 투약법에서 단지 1회 용량의 엘라나타맙을 투여받는 경우, 이러한 1회 용량은 단일 프라이밍 용량으로서 지칭되고, 대상체가 제1주 동안 2회 용량의 엘라나타맙을 순차적으로 투여받는 경우, 이러한 2회 용량은 각각 제1 프라이밍 용량 및 제2 프라이밍 용량으로서 지칭되고, 제2주 내지 제4주 동안의 용량 양 및 용량 빈도 및 제5주 내지 제12주 동안의 용량 양 및 용량 빈도가 함께 제1 치료 투약법으로서 지칭되고, 제13주 내지 제24주 동안의 용량 양 및 용량 빈도가 함께 제2 치료 투약법으로서 지칭되고, 제25주 이후 동안의 용량 양 및 용량 빈도가 함께 제3 치료 투약법으로서 지칭되는 것인 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 다발성 골수종인 방법.
  45. 제3항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 사산리맙을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  46. 제3항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 레날리도미드를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  47. 제3항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 다라투무맙을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  48. 제3항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 이사툭시맙을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  49. 제3항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, PF06863135의 단일 프라이밍 용량, 제1 프라이밍 용량, 제2 프라이밍 용량 또는 제1 치료 투약법의 제1 용량이 대상체에게 투여되는 날에 적어도 1회 용량의 예비의약을 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 예비의약은 아세트아미노펜, 디펜히드라민 또는 덱사메타손인 방법.
  50. 제3항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 제2 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  51. 제3항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 방사선 요법을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
KR100483494B1 (ko) 1998-12-01 2005-04-15 프로테인 디자인 랩스 인코포레이티드 감마 인터페론에 대한 인간화 항체
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
RS50595B (sr) 2004-03-23 2010-05-07 Pfizer Products Incorporated Jedinjenja imidazola za lečenje neurodegenerativnih poremećaja
SI2242771T1 (sl) 2007-12-14 2013-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Vezane molekule k humanemu ox40 receptorju
EP3441404A1 (en) 2010-09-09 2019-02-13 Pfizer Inc 4-1bb binding molecules
SA112330278B1 (ar) 2011-02-18 2015-10-09 ستيم سينتركس، انك. مواد ضابطة جديدة وطرق للاستخدام
ES2657014T3 (es) 2011-11-17 2018-03-01 Pfizer Inc. Péptidos citotóxicos y conjugados de fármaco anticuerpo de los mismos
US9884921B2 (en) 2014-07-01 2018-02-06 Pfizer Inc. Bispecific heterodimeric diabodies and uses thereof
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
DK3283106T3 (da) 2015-04-13 2022-01-10 Pfizer Terapeutiske antistoffer og anvendelser deraf
MX2019004621A (es) * 2016-11-02 2019-11-28 Engmab Sarl Anticuerpo biespecifico contra bcma y cd3 y un farmaco inmunologico para uso combinado en el tratamiento del mieloma multiple.
US20200179511A1 (en) * 2017-04-28 2020-06-11 Novartis Ag Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
EP3630835A1 (en) 2017-05-31 2020-04-08 STCube & Co., Inc. Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof
KR20230035421A (ko) 2017-06-02 2023-03-13 화이자 인코포레이티드 Flt3에 특이적인 항체 및 이의 용도
WO2019090364A1 (en) * 2017-11-06 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Combination of a cell therapy and a gamma secretase inhibitor
EP3802611A2 (en) * 2018-06-01 2021-04-14 Novartis AG Binding molecules against bcma and uses thereof

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