KR20230004723A - 프탈라지논 화합물의 결정형 - Google Patents

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KR20230004723A
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윤진영
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Abstract

본 출원은 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염의 결정형, 이의 제조 방법, 약학적 이를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

Description

프탈라지논 화합물의 결정형
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2020년 4월 21일에 출원된 미국 출원 제63/013,276호에 대한 우선권을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 참고로 여기에 포함된다.
본 발명은 화학식 1의 프탈라지논 화합물의 결정형, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염의 결정형, 이의 제조 방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pct00001
.
미국 특허 제9,682,973호 ("US'973")에는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제(poly(ADP-ribose) polymerase)(이하 "PARP"라 함) 억제제로서 항암 활성을 갖는 화학식 2의 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 개시되어 있다.
[화학식 2]
Figure pct00002
화학식 2의 화합물의 염산염인 화학식 1의 화합물은 US’973에도 개시되어 있다.
US’973에는 화학식 2의 화합물로부터 화학식 1의 염산염 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 특히, 상기 화학식 2의 화합물을 디클로로메탄에 녹인 후 0℃로 냉각시킨 후, 1N HCl 수용액을 첨가하고 실온(room temperature)에서 1시간 동안 교반한 후 농축하여 화학식 1의 화합물을 제조한다.
그러나 US’973에 기술된 방법으로 스케일업(scale-up) 과정을 시도한 결과 화학식 1의 화합물은 결정질 고체가 아닌 점성 오일상으로 얻어졌다. 이러한 오일상은 결정질 고체에 비해 순도 및 안정성이 낮아 상업적 생산에 적합하지 않다. 또한, US’973에 따른 방법은 농축 과정을 필요로 하기 때문에 이 방법은 의약 물질의 상업적인 대규모 생산에 바람직하지 않을 수 있다.
또한 US’973의 제조 방법은 디클로로메탄을 용매로 사용하고 있어 제거 후에도 잔류 불순물이 남을 수 있다. 그 결과, US’973의 제조 방법은 용매의 엄격한 최대 요구 사항으로 인해 안전성 측면에서 바람직하지 않을 수 있다.
본 발명의 일 측면은 안정성과 순도가 향상되어 대량(즉, 상업적 또는 대규모) 생산에 더 적합한 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염의 결정형을 제공하는 것이다.
다른 측면을 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염의 결정형을 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
다른 측면은 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염의 결정형의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 첨부된 청구범위와 함께 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 본 명세서에 기재되지 않은 일부 내용은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자 또는 이와 유사한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 충분히 인식되고 유추될 수 있으므로, 이에 대한 설명은 생략한다.
본 발명의 일 측면에서, 13.7°, 15.9° 및 24.1°의 2θ ±0.2° 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 결정형이 제공된다:
[화학식 1]
Figure pct00003
.
또 다른 측면에서, 유효 성분으로서 화학식 1의 화합물의 결정형 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에서, 하기를 포함하는 화학식 1의 화합물의 결정형의 제조 방법이 제공된다:
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온을 C1-C3 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 메틸 t-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매에 용해시키는 단계; 및
염산 용액을 첨가하는 단계.
본 발명에 따르면, 일 구현예에서, 상기 방법은 농축 공정의 사용을 포함하지 않는다. 이와 같이, 본 방법은 상업적인 대량 공정에 더 바람직할 것이다.
다른 측면에서, 상기와 같은 방법으로 제조된 화학식 1의 화합물의 결정형이 제공된다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염의 결정형 A의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염의 결정형 A의 시차주사열량측정법(DSC) 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 1에서 제조된 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염의 결정형 A의 열중량 분석(TGA) 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 1 내지 실시예 6에서 제조된 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염의 결정형 A의 XRPD 패턴을 나타내는 비교 그래프이다.
도 5는 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염의 결정형 C의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 6은 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염의 결정형 C의 DSC 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7은 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염의 결정형 C의 TGA 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8은 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염의 무정형의 XRPD 패턴을 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 모든 기술 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서 참고문헌으로 인용된 모든 간행물의 내용은 그 전체가 참고문헌으로 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 일 부분에 개시된 설명 및 실시예는 본 발명의 다른 부분에 있는 다른 설명 및 실시예에 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에 개시된 다양한 구성요소들의 모든 조합은 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 본 발명의 범위는 이하에서 설명되는 구체적인 설명에 의해 제한되어서는 안 된다.
또한, 명세서에는 바람직한 방법 또는 시료가 기재되어 있으나, 이와 유사하거나 균등한 것은 본 발명의 범위에 속한다. 또한, 용어 "포함하는"은 개방형 의미를 가지며 식별되지 않은 추가 요소의 포함을 허용한다.
달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 "약이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해된다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, 하기 명세서 및 청구범위에 기재된 수치적 특성은 본 발명의 구현예에서 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 특정 값 또는 범위의 5% 이내, 보다 바람직하게는 1% 내지 2% 이내인 것을 의미한다. 예를 들어, "약 10%"는 9.5% 내지 10.5%, 바람직하게는 9.8% 내지 10.2%를 의미한다. 다른 예로, "약 100℃"는 95℃ 내지 105℃, 바람직하게는 98℃ 내지 102℃를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 보고된 X선 분말 회절 연구로부터의 피크 값이 이 분야에서 일반적으로 관찰할 수 있는 실험 오류와 관련되어 있음이 당업자에게 명백해야 한다. 구체적으로, 피크는 여기에 보고된 값의 ±0.5° 각도 편차 내에 위치하는 것으로 해석된다. 바람직하게는, 피크는 본 명세서에 보고된 값의 각도 변화 ±0.2° 이내에, 보다 바람직하게는 각도 변화 ±0.1° 이내에 위치하는 것으로 해석된다.
화학식 1의 화합물의 결정형
본 발명의 일 측면은 13.7°, 15.9° 및 24.1°의 회절각 2θ ±0.2° 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 화합물의 결정형을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pct00004
.
이하, 상기 결정형을 결정형 A라고 한다.
일 측면에서, 결정형 A는 9.1°, 11.9°, 13.2°, 13.7°, 15.9°, 16.8°, 18.1°, 23.2°, 24.1°, 25.5° 및 26.6°로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이상, 바람직하게는 4개 이상의 2θ ±0.2° 값에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다.
특히, 결정형 A는 9.1°, 13.2°, 13.7°, 15.9°, 16.8°, 24.1°, 및 26.6°의 2θ ±0.2° 값에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다.
더 구체적으로, 결정형 A는 9.1°, 11.9°, 13.2°, 13.7°, 15.9°, 16.8°, 18.1°, 23.2°, 24.1°, 25.5°, 및 26.6°의 2θ ±0.2° 값에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다.
상기 XRPD 패턴은 예를 들어 D8 Advance(Bruker ASX, 독일) 분석기를 사용하여 Cu-Kα 광원을 조사할 때 얻을 수 있다. Cu-Kα 광원은 1.54056Å의 파장을 가질 수 있다.
이들 피크는 약 10%, 보다 구체적으로 약 15% 이상의 상대 강도(I/Io)를 갖는 피크일 수 있다.
결정형 A는 시차 주사 열량계(DSC, 10℃/min)에서 약 219℃에서 시작점 및 약 225℃에서 최고점을 갖는 발열 피크를 가질 수 있다. 결정형 A는 DSC(10℃/min)에서 약 222 ± 4℃에서 발열 피크를 가질 수 있다.
결정형 A는 열중량 분석(TGA)에서 최대 100℃까지의 온도에서 4% 이하의 중량 손실을 가질 수 있으며 200℃ 이상에서 분해될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 실질적으로 순수한 형태일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은 적어도 95% 순도, 바람직하게는 97% 순도, 또는 보다 바람직하게는 99% 순도를 의미하며, 여기서 95% 순도는 5% 이하를 의미하고, 97% 순도는 3% 이하를 의미하고, 99% 순도는 1% 이하의 화학식 1의 화합물의 임의의 다른 형태(다른 결정형, 무정형 등)가 존재함을 의미한다.
일 구현예에서, 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 결정형으로 95% 이상의 순도를 가질 수 있다.
화학식 1의 화합물의 결정형 A는 저장 안정성 및 순도가 현저히 개선된 것으로 나타났다(실험예 1 참조). 실험예 1의 장기안정성 순도시험에 따르면, 25±2℃에서 24개월 후 결정형 A에서 총 유연물질 약 0.20wt%가 발견되었다. 따라서, 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 안정성이 향상된 의약품의 제조를 가능하게 한다.
또한, 보다 높은 안전성 프로파일을 갖도록 화학식 1의 화합물의 결정형 A를 제조할 수 있다. 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 이전 방법에서 용매로 디클로로메탄을 사용하였다. 디클로로메탄은 독성이 매우 강하며, 국제의약품규제조화위원회(International Council for Harmonization, ICH) 가이드라인 Q3C[잔류 용매에 대한 불순물에 관한 가이드라인]에 따라 의약품에서 600ppm 이하의 잔류량으로 규제되는 용매인 제2류(Class 2) 용매로 분류된다. 그러나 고가의 처리 공정이 필요하기 때문에 잔류 용매의 양을 줄이는 것이 어렵다. 따라서, 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 의약 원료로 사용하기 위한 생산 측면에서 보다 안전하고 경제적인 장점이 있다.
화학식 1의 화합물의 결정형 A의 제조 방법
본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1의 화합물의 결정형 A의 제조 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 상기 방법은 하기를 포함한다:
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온을 C1-C3 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 메틸 t-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매에 용해시키는 단계; 및
염산 용액을 첨가하는 단계.
또 다른 구현예에서, 상기 방법은 하기를 포함한다:
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온을 C1-C3 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 메틸 t-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매에 용해시켜 혼합물을 얻는 단계;
혼합물을 냉각하는 단계;
염산 용액을 첨가하는 단계;
약 실온까지 승온하고, 냉각하고, 교반하여 고체를 얻는 단계; 및
상기 고체를 여과, 세척 및 건조하는 단계.
또 다른 구현예에서, 상기 방법은 하기를 포함한다:
(a) 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온을 C1-C3 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 메틸 t-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매에 용해하여 혼합물을 얻는 단계;
(b) 얻어진 혼합물을 약 0℃로 냉각시키는 단계;
(c) 상기 혼합물에 염산 용액, 선택적으로 염산 용액과 C1-C3 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 메틸 t-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매의 혼합물을 함께 첨가하는 단계;
(d) 온도를 약 실온으로 상승시키는 단계;
(e) 상기 혼합물을 약 10 내지 약 14시간 동안 교반하는 단계;
(f) 상기 혼합물을 약 10 내지 약 20℃로 냉각시키는 단계;
(g) 상기 냉각된 혼합물을 약 20 내지 약 60분 동안 교반하여 고체를 얻는 단계; 및
(h) 상기 고체를 여과, 세척 및 건조하는 단계.
단계 (a)에서, 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온, 즉, 화학식 2의 화합물은, C1-C3 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 메틸 t-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매에 용해시키고, 후속적으로 단계 (b)에 따라 약 0℃로 냉각시키고, 그 후 단계 (c)가 수행될 수 있다. 상기 용매는 단일 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 또는 혼합 용매, 예를 들어 메탄올과 메틸 t-부틸 에테르의 혼합 용매일 수 있다.
화학식 1의 화합물의 유리 염기 형태, 즉 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온은, US’973에 개시된 방법에 따라 제조되며, 그 개시내용은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다. 그러나, 본 명세서에 기재된 구현예가 이에 한정되는 것은 아니며, 화학식 1의 화합물의 유리 염기 형태는 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 임의의 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
본 제조 방법에 있어서, 구체적으로, 상기 (c) 단계에서, 염산 용액은 물, 알킬아세테이트(예를 들어, 에틸 아세테이트 등), 알킬 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르, 등), 또는 알킬 알코올(예를 들어, 이소프로필 알코올, 에틸 알코올 등)의 용매에 용액으로 첨가될 수 있다. 하나의 구체적인 구현예에서, 상기 용매는 물, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 이소프로필 알코올 또는 에틸 알코올일 수 있다. 보다 구체적으로, 염산 용액은 약 30 내지 40%, 예를 들어 37.0%의 수용액, 에틸 아세테이트 중 1.0M 용액, 디에틸 에테르 중 1.0M 용액, 이소프로필 알코올 중 5 내지 6N 용액, 또는 에틸 알코올 중 1.25M 용액일 수 있다.
염산 용액 또는 염산 용액과 용매의 혼합 용액 중 염산의 함량은 화학식 1의 화합물의 유리 염기 형태 1 당량에 대하여 약 1.0 내지 약 2.0 당량일 수 있다. 염산 용액 또는 혼합 용액의 부피는 화학식 1의 화합물의 유리 염기 형태의 중량에 대하여 약 0.1:1 내지 약 20:1의 비율(v/w)일 수 있다. 상기 (c) 단계의 용매는 C1-C3 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 메틸 t-부틸에테르로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
단계 (f)에서, 냉각 온도는 약 10℃ 내지 약 20℃, 바람직하게는 약 12℃ 내지 약 17℃, 더욱 바람직하게는 약 15℃일 수 있다. 단계 (g)에서 냉각 후 약 20분 내지 약 60분, 더욱 바람직하게는 약 30분 내지 40분 동안 교반하면 고체상의 결정형 A를 얻을 수 있다. 이후, (h) 단계에서 여과, 세척 및 건조가 수행될 수 있다.
세척 및 건조 단계는 특별히 제한되지 않는다. 세척은 단계 (a)에서 사용된 용매를 사용하여 수행될 수 있다. 건조는 화학식 1의 화합물의 결정형의 안정성에 영향을 미치지 않는 어떠한 방법으로도 수행될 수 있으며, 예를 들어, 약 40℃ 내지 약 50℃의 온도에서 약 15시간 내지 30시간 동안 수행될 수 있다.
상기 이외의 용매를 결정화에 사용하는 경우, 다른 결정형을 얻을 수 있다. 예를 들어, 디클로로메탄 또는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물을 용매로 사용하면 화학식 1의 결정형 C가 얻어진다. 결정형 C는 3.5°, 7.1°, 12.9°, 21.6°, 24.4°, 및 25.3°의 회절각(2θ) ±0.2°에서 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 나타낼 수 있다. 결정형 C의 XRPD 패턴은 도 5에 나와 있다.
다른 예에서, 무정형은 하기 과량의 메탄올에 화학식 1의 화합물의 HCl 염을 완전히 용해시키고, 용매를 농축하고, 잔류물에 아세톤을 신속하게 첨가하여 결정을 얻은 후, 이어서 용매를 농축하고, 잔류 고체를 n-헵탄에 분산 및 교반하고, 여과하는 단계를 포함하는 방법에 의해 얻어진다. 무정형의 XRPD 패턴은 도 8과 같다.
의학적 용도 및 약학적 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 유효 성분으로서 화학식 1의 화합물의 결정형 A 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
약학적 조성물은 화학식 1의 화합물의 총량에 대하여 화학식 1의 화합물의 결정형 A를 약 80% 이상, 바람직하게는 약 90% 이상, 보다 바람직하게는 약 95% 이상, 가장 바람직하게는 약 99% 이상 포함할 수 있다. 나머지는 화학식 1의 화합물의 임의의 다른 형태(다른 가능한 결정형, 무정형 등)일 수 있다.
US’973에 개시된 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 PARP 억제 활성 및 항암 활성을 나타내는 것으로 확인되었으며, 따라서, 구체적으로 DNA 손상 복구 결함 또는 BRCA1, BRCA2 또는 ERG 융합 유전자의 유전적 결함으로 인한 암의 치료에 사용될 수 있다. 본 명세서에서 용어 "유전적 결함"은 유전자의 유전적 돌연변이 또는 결핍(결점), 또는 유전자 발현의 결함을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 약학적 조성물은 암 치료에 사용될 수 있다.
상기 암은 결함 있는 DNA 손상 복구 또는 BRCA1, BRCA2 또는 ERG 융합 유전자의 유전적 결함으로 인해 발생할 수 있다. 예를 들어, 암은 유방암, 난소암, 췌장암, 위암, 폐암, 결장암, 뇌종양, 전립선암 및 유잉육종(Ewing’s sarcoma)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 구체적으로, 암은 유방암 또는 난소암일 수 있다.
사람 환자에게 투여하는 경우 결정형 A의 총 1일 투여량은 투여경로, 투여시간, 병용하는 다른 화합물의 유형 또는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 병력 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 화합물의 투여량은 유해하거나 심각한 부작용을 일으키지 않고 원하는 치료 효과가 달성되는 범위 내에서 결정될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여 형태일 수 있다.
경구 투여 형태의 경우, 사용되는 담체는 감미제, 결합제, 용해제, 가용화제, 습윤제, 유화제, 등장제, 흡착제, 붕해제, 항산화제, 방부제, 윤활제, 충전제, 향미제, 코팅제 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 담체는 유당, 인산수소칼슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 흄드 실리카(fumed silica), 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 한천, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 에센스, 딸기 에센스, 바닐라 향, 오파드레이 화이트 등을 포함할 수 있다.
주사 가능한 담체의 예로는 증류수, 식염수, 포도당 용액, 유사 포도당 용액, 알코올, 글리콜 에테르(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르, 글리세리드, 계면활성제, 현탁제, 유화제를 등을 포함한다.
다른 측면은 암 예방 또는 치료가 필요한 개체 또는 환자에게 화학식 1의 화합물의 결정형 A의 약학적 유효량를 투여하는 것을 포함하는, 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 측면에 따른 약학적 조성물에 대한 상기 설명은 암의 예방 또는 치료 방법의 세부사항에 그 자체로 적용될 수 있다.
암의 예방 또는 치료 방법에 사용되는 용량은 예방 또는 치료에 유효한 양일 수 있다. 약학적 조성물의 용량에 대한 상기 설명은 그 자체로 암의 예방 또는 치료 방법에 적용될 수 있다.
US’973에 개시된 화학식 1의 화합물의 의학적 용도 및 약학적 조성물에 관한 설명은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 결정형 A에 적용될 수 있다.
이하, 하기 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시를 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
분석장치 및 측정방법
1. X선 분말 회절(X-ray Powder Diffraction, XRPD)
시료의 X선 분말 회절(XRPD) 분석은 D8 Advance(Bruker ASX, 독일) 분석기를 사용하여 3° 2θ 내지 50° 2θ 범위에서 수행되었다. 측정은 다음과 같이 수행되었다.
음극 물질(Kα): Cu-Kα(1.54056Å)
스캔 범위: 3° ~ 50°
발전기 설정: 40mA, 40.0kV
스캔 속도: 0.5초/단계
온도: 20℃
단계 크기: 0.02° 2θ
회전: 사용하지 않음
2. 시차 주사 열량계(Differential Scanning Calorimetry, DSC)
시차 주사 열량계(DSC) 분석은 25℃ 내지 300℃의 온도 범위에서 5℃/min 또는 10℃/min의 가열 속도로 AUTO MDSC Q20/RSC40(TA Instruments)을 사용하여 수행되었다. 5 mg 내지 10 mg의 시료를 칭량하여 알루미늄 DSC 팬에 넣고 팬은 밀봉하지 않는 방식으로 천공 알루미늄 뚜껑으로 봉하였다. 그런 다음, 시료를 25℃에서 300℃까지 5℃/min 또는 10℃/min의 스캔 속도로 가열하고 생성된 열 흐름 반응을 DSC에서 모니터링했다.
3. 열중량 분석(Thermal Gravimetric Analysis, TGA)
열 중량 분석(TGA)은 10℃/분의 가열 속도로 25℃ 내지 300℃의 온도 범위에서 TGA Q50(TA Instruments)을 사용하여 수행되었다.
4. 가스 크로마토그래피(Gas Chromatography, GC)
Agilent 7697A Headspace Sampler/7890A GC Chemstation을 사용하여 기체 크로마토그래피(GC)를 수행했다.
5. 칼 피셔(Karl Fischer, KF) 분석
칼 피셔(KF) 분석은 (i) Metrohm 795 KFT Titrino System, 795 Key Pad, 703 Ti Stand 및 (ii) Mettler Toledo V20S 소형 체적 KF 적정기(Compact Volumetric KF Titrator)를 사용하여 수행되었다.
제조예: 화학식 2의 화합물의 제조
화학식 2의 화합물, 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온을 하기 설명된 바와 같이 단계 1 내지 단계 5를 포함하는 공정에 따라 제조하였다.
단계 1. 터트- 부틸 3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00005
반응기에 터트-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트 1.0kg을 첨가하고, 트리플루오로에탄올 6.5kg을 첨가하였다. 시클로프로필아민 0.3 kg을 0℃에서 첨가하고, 상온(ambient temperature)에서 1시간 동안 교반한 후, 반응기를 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 0.2kg을 천천히 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반한 후 반응기를 0℃로 냉각시켰다. 여기에 물 10.0kg을 천천히 첨가한 후 디클로로메탄 6.7kg으로 반응 혼합물을 추출하고, 얻어진 수층을 디클로로메탄 6.7kg으로 더 추출하였다. 유기층을 15% 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수황산마그네슘 0.5kg으로 처리하고 여과한 후 감압농축하여 표제 화합물 0.98kg을 황색 오일 형태로 얻었다(수율: 80.1%). 표제 화합물은 별도의 정제 과정 없이 후속 공정에 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 3.99 (t, 2H), 3.60 - 3.57 (m, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 1.59 (br, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.46 - 0.42 (m, 2H), 0.32 - 0.28 (m, 2H)
단계 2. 터트- 부틸 3-([([(9 H -플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐)(시클로프로필)아미노]메틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00006
반응기에 디클로로메탄 4.0 kg을 첨가하고, 단계 1에서 제조한 터트-부틸 3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트 300.0g, 디이소프로필에틸아민 188.4g을 순차적으로 첨가한 후, 0℃로 반응기를 냉각시켰다. 반응기 내부 온도가 20℃를 넘지 않도록 9-플루오레닐메톡시카르보닐 클로라이드 377.2g을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 여기에 물 5.0kg을 첨가하여 유기층을 세척하고, 유기층을 1N 염산 수용액 5.0kg으로 더 세척하였다. 유기층을 15% 염화나트륨 수용액으로 더 세척하고 무수황산마그네슘 250.0g으로 처리하고 여과한 후 감압농축하여 황색 오일의 표제 화합물 576.7g을 정량적으로 얻었다. 표제 화합물은 별도의 정제 과정 없이 후속 공정에 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.72 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.36 (t, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.17 (t, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.61 (m, 2H), 0.45 (m, 2H)
단계 3. (9 H -플루오렌-9-일)메틸(아제티딘-3-일메틸)(시클로프로필)카바메이트 염산염의 제조
Figure pct00007
반응기에 에탄올 1.0L를 첨가하고, 단계 2에서 제조한 터트-부틸 3-([([(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카르보닐)(시클로프로필)아미노]메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 100.0g을 첨가하고, 진한 염산 24.8mL를 순차적으로 첨가한 후 그 결과로 생긴 혼합물을 가열하였다. 환류 온도에서 30분간 반응을 진행한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 170mL와 n-헥산 430mL를 첨가하고 상온에서 밤새 교반한 후 여과한 후 40℃에서 건조하여 표제 화합물 78.2g을 얻었다(수율: 91.2%).
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.63 (br, 1H), 9.40 (br, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.38 (t, 2H), 7.32 - 7.29 (m, 2H), 4.52 (d, 2H), 4.18 (t, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.44 - 3.28 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 0.60 - 0.59 (m, 2H), 0.43 (m, 2H)
단계 4. (9 H -플루오렌-9-일)메틸시클로프로필([1-(2-플루오로-5-[(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸]벤조일)아제티딘-3-일]메틸)카바메이트의 제조
Figure pct00008
반응기에 디클로로메탄 300mL를 첨가하고 2-플루오로-5-[(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸]벤조산 29.8g 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 17.9g을 순차적으로 첨가하였다. 상온에서 1시간 동안 반응을 진행한 후, 반응기를 15℃로 냉각하였다. 이어서, 단계 3에서 제조한 (9H-플루오렌-9-일)메틸(아제티딘-3-일메틸)(시클로프로필)카바메이트 염산염 42.3g을 첨가하고, 디이소프로필아민 19.4g을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 300mL를 첨가하여 유기층을 세척한 후, 유기층을 1N 염산 수용액 및 1N 탄산나트륨 수용액으로 더 세척하였다. 유기층을 5% 염화나트륨 수용액으로 더 세척하고 무수황산마그네슘 10.0g으로 처리하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트 70mL와 n-헥산 350mL를 첨가하고 상온에서 밤새 교반하고 여과한 후 50℃에서 건조하여 표제 화합물 63.2g을 얻었다(수율: 91.3%).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.60 (s, 1H), 8.26 - 8.24 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 4H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 7.48 - 7.28 (m, 7H), 4.51 - 4.48 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.26 - 4.23 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.62 - 3.56 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.24 - 1.23 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.38 - 0.35 (m, 2H)
단계 5. 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2 H )-온의 제조
Figure pct00009
반응기에 아세토니트릴 150mL를 첨가하고, 단계 4에서 제조된 (9H-플루오렌-9-일)메틸시클로프로필([1-(2-플루오로-5-[(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)메틸]벤조일)아제티딘-3-일]메틸)카바메이트 30.0g과 피페리딘 34.5g을 순차적으로 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후 잔류물에 2N 염산 수용액 300mL를 첨가하고 1시간 동안 교반한 후 규조토로 여과하였다. 그런 다음 1N 수산화나트륨 용액으로 여액을 pH 9 이상으로 조절하고 디클로로메탄 300mL를 첨가하여 추출하였다. 디클로로메탄 300mL를 첨가하여 수층을 더 추출한 후 유기층을 혼합하고 5% 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 농축하였다. 잔류물에 메탄올 80mL, 디클로로메탄 40mL를 첨가한 후, 아세톤 150mL를 천천히 첨가하였다. 생성된 고체를 상온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 40℃에서 건조하여 표제 화합물 17.5g을 얻었다(수율: 90.1%).
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.62 (s, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.04 - 3.56 (m, 4H), 2.73 - 2.63 (m, 3H), 2.30 (br, 1H), 2.00 - 1.95 (m, 1H), 0.33 - 0.12 (m, 4H)
화학식 1의 화합물의 결정형 A의 제조
실시예 1: 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2 H )-온 염산염의 결정형 A의 제조
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 1.0g에 메틸알코올 10.0mL를 첨가하고, 혼합하여 0℃로 냉각하였다. 이어서, 37.0% 염산 수용액 0.2ml를 첨가한 후 실온으로 승온하여 12시간 동안 교반하였다. 15℃로 냉각한 후, 30분 동안 추가로 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 메틸알코올로 세척하고, 건조하여 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염의 결정형 A를 0.76g (수율: 69.7%, 10℃/분의 가열 속도에서 DSC 최대 피크 온도: 222.81℃)로 얻었다.
얻어진 결정형 A의 XRPD, DSC 및 TGA의 결과를 도 1 내지 도 3에 각각 나타내었다.
결정형 A의 피크 위치와 상대적인 세기는 하기 표와 같다.
[표 1]
Figure pct00010
실시예 2: 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2 H )-온 염산염의 결정형 A의 제조
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 1.0g에 아세톤 20.0mL를 첨가한 후 혼합하여 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 37.0% 염산 수용액 0.2mL를 첨가한 후 실온으로 승온하여, 그 결과로 생긴 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 15℃로 냉각한 후, 혼합물을 30분 동안 추가로 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 아세톤으로 세척한 후 건조하여 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염 결정형 A를 0.89g (수율: 81.7%, 승온 속도 10℃/min에서 DSC 최대 피크 온도: 223.26℃)로 얻었다.
얻어진 결정형 A의 XRPD 결과를 도 4에 나타내었다.
실시예 3: 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2 H )-온 염산염의 결정형 A의 제조
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 1.0g에 에틸 알코올 10.0mL를 첨가하고 혼합하고, 0℃로 냉각하였다. 이어서, 반응액에 37.0% 염산 수용액 0.2mL와 에틸 알코올 5.0mL를 혼합한 후 실온으로 승온하여, 그 결과로 생긴 혼합물을 12시간 교반하였다. 15℃로 냉각한 후, 혼합물을 30분 동안 추가로 혼합하였다. 얻어진 고체를 여과하고 에틸 알코올로 세척한 후 건조하여 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염 결정형 A를 0.57g (수율: 52.3%, DSC 최대 피크 온도: 219.26℃)로 얻었다.
얻어진 결정형 A의 XRPD 결과를 도 4에 나타내었다.
실시예 4: 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2 H )-온 염산염의 결정형 A의 제조
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 1.0g에 에틸 아세테이트 15.0mL를 첨가하고 함께 혼합하고, 0℃로 냉각하였다. 이어서, 37.0% 염산 수용액 0.2mL와 에틸 아세테이트 5.0mL를 혼합한 후 반응액에 첨가한 후 실온으로 승온하여 혼합물을 12시간 교반하였다. 15℃로 냉각한 후, 혼합물을 30분 동안 추가로 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 에틸 아세테이트로 세척한 후 건조하여 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염의 결정형 A를 0.93g (수율: 85.3%, 승온 속도 10℃/분에서 DSC 최대 피크 온도: 222.08℃)로 얻었다.
얻어진 결정형 A의 XRPD 결과를 도 4에 나타내었다.
실시예 5: 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2 H )-온 염산염의 결정형 A의 제조
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 1.0g에 이소프로필 알코올 15.0mL를 첨가하고 함께 혼합하고 0℃로 냉각하였다. 이어서, 반응액에 37.0% 염산 수용액 0.2mL와 이소프로필 알코올 5.0mL를 혼합한 후, 실온으로 승온하여 혼합물을 12시간 교반하였다. 15℃로 냉각한 후, 30분 동안 추가로 혼합하였다. 얻어진 고체를 여과 후 이소프로필 알코올로 세척한 후 건조하여 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염 결정형 A를 0.96g (수율: 88.1%, 10℃/분의 가열 속도에서 DSC 최대 피크 온도: 223.81℃)로 얻었다.
얻어진 결정형 A의 XRPD 결과를 도 4에 나타내었다.
실시예 6: 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2 H )-온 염산염의 결정형 A의 제조
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 1.0g에 메틸알코올 10.0mL를 첨가하고 혼합하고 0℃로 냉각하였다. 이어서, 반응 용액에 37.0% 염산 수용액 0.2mL를 첨가한 후, 메틸 터트-부틸 에테르 15.0mL를 첨가하고, 실온으로 승온하여 혼합물을 12시간 교반하였다. 15℃로 냉각한 후, 혼합물을 30분 동안 추가로 교반하였다. 얻어진 고체를 여과한 후 아세톤으로 세척한 후 건조하여 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염 결정형 A를 0.95g (수율: 87.2%, 10℃/분의 가열 속도에서 DSC 최대 피크 온도: 225.02℃)로 얻었다.
얻어진 결정형 A의 XRPD 결과를 도 4에 나타내었다.
화학식 1의 화합물의 결정형 C의 제조
실시예 7: 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2 H )-온 염산염의 결정형 C의 제조
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 1.0g에 디클로로메탄 10.0mL를 첨가한 후 함께 혼합하고 0℃로 냉각하였다. 이어서, 37.0% 염산 수용액 0.2mL를 첨가하고 실온으로 승온하여 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 15℃로 냉각한 후, 30분 동안 추가로 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 아세톤으로 세척한 후 건조하여 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염 결정형 C를 1.07g (수율: 98.1%, 5℃/분의 가열 속도에서 DSC 최대 피크 온도: 214.60℃)로 얻었다.
실시예 7의 결정형 C의 XRPD, DSC, 및 TGA 그래프를 도 5, 6 및 7에 각각 나타내었다. 결정형 C의 특징적인 피크의 위치와 상대적인 세기는 하기 표 2와 같다.
[표 2]
Figure pct00011
실시예 8: 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2 H )-온 염산염의 결정형 C의 제조
메틸 알코올 12.0 mL 및 디클로로메탄 6.0 mL을 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 1.0g에 첨가하고, 그런 다음 함께 혼합하고 0℃로 냉각하였다. 이어서, 반응액에 에틸 아세테이트 중 1.0M 염산 용액 2.5mL를 첨가한 후 실온으로 승온하여 5시간 동안 교반하였다. 15℃로 냉각한 후, 혼합물을 30분 동안 추가로 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 메틸알코올로 세척한 후 건조하여 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염 결정형 C를 0.70g (수율: 64.2%, 10℃/분의 가열 속도에서 DSC 최대 피크 온도: 223.34℃)로 얻었다.
실시예 9: 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2 H )-온 염산염의 결정형 C의 제조
메틸 알코올 12.0 mL 및 디클로로메탄 6.0 mL을 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 1.0g에 첨가하고, 그런 다음 함께 혼합하고 0℃로 냉각하였다. 이어서, 반응액에 디에틸 에테르 중 1.0M 염산 용액 2.5mL를 첨가한 후 실온으로 승온하여 5시간 동안 교반하였다. 15℃로 냉각한 후, 혼합물을 30분 동안 추가로 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 메틸알코올로 세척한 후 건조하여 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염 결정형 C를 0.68g (수율: 62.4%, 10℃/분의 가열 속도에서 DSC 최대 피크 온도: 222.36℃)로 얻었다.
실시예 10: 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2 H )-온 염산염의 결정형 C의 제조
메틸 알코올 12.0 mL 및 디클로로메탄 6.0 mL을 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 1.0g에 첨가하고, 그런 다음 함께 혼합하고 0℃로 냉각하였다. 이어서, 이소프로필 알코올 중 5N 내지 6N 염산 용액 0.5mL를 반응액에 첨가한 후 실온으로 승온하여 5시간 동안 교반하였다. 15℃로 냉각한 후, 30분 동안 추가로 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 아세톤으로 세척한 후 건조하여 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염 결정형 C를 0.65g (수율: 59.6%, 10℃/분의 가열 속도에서 DSC 최대 피크 온도: 222.45℃)로 얻었다.
실시예 11: 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2 H )-온 염산염의 결정형 C의 제조
메틸 알코올 12.0 mL 및 디클로로메탄 6.0 mL을 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 1.0g에 첨가하고, 그런 다음 함께 혼합하고 0℃로 냉각하였다. 이어서, 반응액에 에틸 알코올 중 1.25M 염산 용액 2.0mL를 첨가한 후 실온으로 승온하여 5시간 동안 교반하였다. 15℃로 냉각한 후, 30분 동안 추가로 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하고 아세톤으로 세척한 후 건조하여 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염 결정형 C를 0.43g (수율: 39.5%, 10℃/분의 가열 속도에서 DSC 최대 피크 온도: 221.16℃)로 얻었다.
실시예 7 내지 11로부터 임의 유형의 염산에서 디클로로메탄 단독 또는 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 용매를 사용하는 경우 결정형 C가 얻어짐을 확인하였다.
화학식 1의 화합물의 무정형의 제조
실시예 12: 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2 H )-온 염산염의 무정형의 제조
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온염산염 1.0g에 메틸알코올 90.0mL를 첨가한 후 혼합하고, 그리고 농축하였다. 농축 잔류물에 아세톤 20.0mL를 빠르게 첨가하여 결정을 얻은 후 농축하였다. 농축 잔류물에 n-헵탄 15.0mL를 첨가하고 5분간 교반한 후 여과하여 4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온 염산염 무정형을 0.75g (수율: 75.0%)로 얻었다.
얻어진 무정형의 XRPD 결과를 도 8에 나타내었다.
얻어진 무정형은 저장 중에 쉽게 물을 흡수하였다. 즉, 흡습성이어서 색상이 황색으로 변하였다. 따라서, 무정형은 의약 물질로 사용하기에 적합하지 않음을 확인하였다.
실험예 1: 결정형 A의 안정성 시험
실시예 1에서 제조된 화학식 1의 화합물의 결정형 A는 장기 보관 조건(25±2℃, 상대습도: 60±5%)에서 보관하였다. 보관 개시 후 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 18개월, 심지어 24개월 후에 시료를 취하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 총 유연물질(total impurities) 함량을 측정하였다. 그 결과는 표 3에 나와 있다.
[표 3] 결정형 A의 장기안정성 순도 시험 결과
Figure pct00012
이와 같이, 상기 결과는 화학식 1의 화합물의 결정형 A가 장기 보관 조건에서 높은 안정성을 나타냄을 나타낸다. 따라서, 결정형 A는 의약 물질로서 사용하기에 바람직하다.
당업자는 본 발명이 그 사상 또는 본질적 특성을 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구현될 수 있음을 인식할 것이다. 설명된 실시예는 모든 면에서 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하며 제한적인 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 설명보다는 첨부된 특허청구범위에 의해 표시된다. 청구범위의 등가의 범위 및 의미 내에 있는 모든 변경은 본 발명의 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (22)

13.7°, 15.9° 및 24.1°의 2θ ±0.2° 값에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절(X-ray powder diffraction, XRPD) 패턴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 결정형:
[화학식 1]
Figure pct00013
.
제1항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 9.1°, 11.9°, 13.2°, 13.7°, 15.9°, 16.8°, 18.1°, 23.2°, 24.1°, 25.5° 및 26.6°로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이상의 2θ ± 0.2° 값에서 피크를 포함하는 것인 결정형.
제1항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 9.1°, 13.2°, 13.7°, 15.9°, 16.8°, 24.1° 및 26.6°의 2θ ±0.2° 값에서 피크를 포함하는 것인 결정형.
제1항에 있어서, 상기 XRPD 패턴은 9.1°, 11.9°, 13.2°, 13.7°, 15.9°, 16.8°, 18.1°, 23.2°, 24.1°, 25.5° 및 26.6°의 2θ ± 0.2° 값에서 피크를 포함하는 것인 결정형.
제1항에 있어서, 상기 피크의 각 2θ 값은 ±0.1°의 각도 변화를 갖는 것인 결정형.
제1항에 있어서, 222 ± 4℃의 온도에서 DSC 발열 피크를 갖는 것인 결정형.
제1항에 있어서, 상기 결정형은 열중량 분석(thermogravimetric analysis, TGA)에서 100℃까지 4% 이하의 중량 손실을 가지며, 200℃ 이상에서 분해되는 것인 결정형.
제1항에 있어서, 상기 결정형은 실질적으로 순수한 것인 결정형.
제1항에 있어서, 상기 결정형은 95% 이상의 순도인 것인 결정형.
유효 성분으로서 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 결정형 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
제10항에 있어서, 상기 결정형은 약학적 조성물 중 화학식 1의 화합물의 총량의 80% 이상을 차지하는 약학적 조성물.
제10항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 암 치료용인 것인 약학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 암은 BRCA1 또는 BRCA2 유전자의 유전적 결함에 의해 유발되는 것인 약학적 조성물.
제12항에 있어서, 상기 암은 유방암, 난소암, 췌장암, 위암, 폐암, 결장암, 뇌종양, 전립선암 및 유잉육종(Ewing’s sarcoma)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학적 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 결정형의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기를 포함하는 것인 제조 방법:
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온을 C1-C3 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 메틸 t-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매에 용해시키는 단계; 및
염산 용액을 첨가하는 단계.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 결정형의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기를 포함하는 것인 제조 방법:
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온을 C1-C3 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 메틸 t-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매에 용해시켜 혼합물을 얻는 단계;
혼합물을 냉각하는 단계;
염산 용액을 첨가하는 단계;
약 실온까지 승온하고 냉각하고 교반하여 고체를 얻는 단계; 및
고체를 여과, 세척 및 건조하는 단계.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 결정형의 제조 방법으로서, 상기 방법은 하기를 포함하는 것인 제조 방법:
4-[3-(3-[(시클로프로필아미노)메틸]아제티딘-1-카르보닐)-4-플루오로벤질]프탈라진-1(2H)-온을 C1-C3 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 메틸 t-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매에 용해시켜 혼합물을 얻는 단계;
형성된 혼합물을 약 0℃로 냉각시키는 단계;
상기 혼합물에 염산 수용액, 또는 염산 용액과 C1-C3 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 메틸 t-부틸 에테르로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 용매의 혼합물을 첨가하는 단계;
온도를 약 실온으로 상승시키는 단계;
상기 혼합물을 약 10 내지 약 14시간 동안 교반하는 단계;
상기 혼합물을 약 10 내지 약 20℃로 냉각시키는 단계;
상기 냉각된 혼합물을 약 20 내지 약 60분 동안 교반하여 고체를 얻는 단계; 및
상기 고체를 여과, 세척 및 건조하는 단계.
제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 염산 용액이 물, 알킬 아세테이트, 알킬 에테르 또는 알킬 알코올 중 용액으로서 첨가되는 것인 결정형의 제조 방법.
제18항에 있어서, 염산 용액이 물, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 이소프로필 알코올 또는 에틸 알코올 중 용액으로 첨가되는 것인 결정형의 제조 방법.
제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 농축 단계를 포함하지 않는 것인 결정형의 제조 방법.
제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조되는 것인 화학식 1의 화합물의 결정형:
[화학식 1]
Figure pct00014
.
농축 단계를 포함하지 않는 공정으로 제조되는 화학식 1의 화합물:
[화학식 1]
Figure pct00015
.
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