KR20230004606A - 신장 질환을 치료하기 위한 cer-001 요법 - Google Patents
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Abstract
신장 질환을 치료하기 위한 CER-001, 및 CER-001로 신장 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
Description
1. 관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 번호 63/011,048 (2020년 4월 16일 출원) 및 63/092,072 (2020년 10월 15일 출원), PCT 국제 출원 번호 PCT/IB2021/000021 (2021년 1월 7일 출원)을 우선권 주장하며, 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
2. 배경기술
2.1. 신장 질환
신장은 2개의 콩-모양 기관이며, 각각 주먹만한 크기이다. 이들은 척추의 각 측면에 하나씩 늑곽 바로 아래에 위치한다. 건강한 신장은 매분 약 절반 컵의 혈액을 여과하여, 노폐물 및 여분의 물을 제거하여 소변을 제조한다. 소변은 요관으로 불리는 근육의 2개의 얇은 튜브를 통해 신장으로부터 방광으로 유동하며, 방광의 각 측면에 하나씩 있고, 방광은 소변을 저장한다. 신장, 요관 및 방광은 모두 요로의 일부이다.
건강한 신장은 신체로부터 노폐물 및 여분의 유체를 제거한다. 신장은 또한 세포에 의해 생산된 산을 제거하고, 혈액 내의 물, 염, 및 미네랄-예컨대 나트륨, 칼슘, 인, 및 칼륨-의 건강한 균형을 유지한다. 신장은 또한 혈압 조절을 돕고 적혈구를 생성하는 호르몬을 생성한다.
각각의 신장은 네프론으로 불리는 약 백만개의 여과 유닛으로 구성된다. 네프론은 2-단계 과정을 통해 작용하여 혈액을 여과하고, 필요한 물질을 혈액으로 복귀시키고, 노폐물을 제거한다. 혈액은 신장을 통해 1일 수회 순환한다. 하루에, 신장은 약 150 쿼트의 혈액을 여과한다. 혈액이 신장으로 유동하는 것을 멈추면, 그의 일부 또는 전부가 죽을 수 있고, 이는 신부전으로 이어질 수 있다.
신질환 및 신병증으로도 공지된 신장 질환은 신장에 대한 손상 또는 신장의 질환이다.
2.1.1. 만성 신장 질환
만성 신장 질환 (CKD)은 수개월 내지 수년의 기간에 걸쳐 점진적인 신장 기능 상실이 있는 신장 질환의 한 유형이다. CKD는 다른 건강 문제, 예컨대 심장 질환, 졸중, 빈혈, 감염의 증가된 발생, 낮은 칼슘 수준, 높은 칼륨 수준, 및 혈액 중 높은 인 수준, 식욕 상실 및 우울증을 유발할 수 있다.
CKD는 다양한 수준의 심각성을 갖는다. 치료가 진행을 늦추는 것으로 나타났지만, 이는 통상적으로 시간 경과에 따라 악화된다. 치료하지 않고 방치하면, CKD는 신부전 및 초기 심혈관 질환으로 진행될 수 있다. 신장이 일을 멈추는 경우, 생존을 위해 투석 또는 신장 이식이 필요하며, 이 단계에서의 질환은 말기 신질환 (ESRD)으로 공지되어 있다.
CDK는 말기 신부전 발생 시 종종 투석 또는 신장 이식을 필요로 하면서 진행될 때 치료하기가 매우 어렵다. 따라서, 가능한 한 조기에 사구체 질환을 검출하고, 발병 후 가능한 한 치료 및 진행을 중지시키는 것이 필요하다. 약 3,700만명의 미국 성인이 CKD를 갖는 것으로 추정되고, 대부분은 진단되지 않는다. CKD는 건강 관리 시스템에 큰 경제적 부담을 주고, 이를 앓고 있는 대상체의 삶의 질을 심각하게 감소시킨다.
2.1.2. 사구체병증
사구체병증은 신장에서 네프론의 사구체에 영향을 미치는 신장 질환을 지칭한다. 사구체는 신장에서 네프론의 시작부에 위치하는, 다발로서 공지된 작은 모세관의 네트워크이다. 다발은 사구체내 혈관간 세포로 구성된 혈관간막에 의해 구조적으로 지지된다. 혈액을 사구체 여과 장벽을 통해 이 다발의 모세혈관벽을 가로질러 여과하고, 이는 물 및 가용성 물질의 그의 여과물을 보우만(Bowman) 캡슐로 공지된 컵형 주머니로 산출한다. 이어서, 여과액은 네프론의 신세관에 들어간다. 사구체는 신장 동맥 순환의 구심성 세동맥으로부터 그의 혈액 공급을 받는다. 대부분의 모세혈관상과는 달리, 사구체 모세관은 세정맥보다는 원심성 세동맥으로 빠져나간다. 원심성 세동맥의 저항은 사구체 내에 충분한 유체정역학적 압력을 유발하여 한외여과를 위한 힘을 제공한다. 사구체 및 그의 주위 보우만 캡슐은 신장의 기본 여과 유닛인 신소체를 구성한다.
사구체는 혈액을 여과하여 분자량이 10,000 이하인 혈장 성분과 실질적으로 동일한 성분을 함유하는 사구체 여과물을 생성한다. 일반적으로, 혈액, 특히 혈청 단백질로부터 소변으로 필수 물질이 누출되지 않도록 여과를 제어한다. 사구체 손상은 혈관간 세포의 성장 및 이웃 세포외 매트릭스의 확장을 유발하여 소변 단백질 배설의 양을 증가시킨다. 소변 단백질 배설의 증가는 신세관에 대한 손상의 결과로서 신장 기능을 추가로 저하시키는 것으로 공지되어 있다.
사구체 질환은 염증성 또는 비염증성 과정을 포함할 수 있다. 사구체 질환은 CKD의 주요 원인이다.
2.1.3. 당뇨병성 신병증
당뇨병성 신장 질환으로도 공지된 당뇨병성 신병증 (DN)은 당뇨병 환자에서 발생하는 만성 신장 기능 상실이다. DN은 사구체에 대한 손상으로 인해 소변에서 단백질 손실을 초래하고, 전신 종창 (부종)을 초래하는 낮은 혈청 알부민을 유발한다. DN을 갖는 대상체에서, 추정된 사구체 여과율 (eGFR)은 90 ml/분/1.73 m2 초과의 정상에서 15 미만까지 점진적으로 떨어질 수 있으며, 이 시점에 대상체는 ESKD를 갖는 것으로 간주된다.
DN의 병리생리학적 이상은 오래 지속되는 불량하게 제어된 혈액 글루코스 수준으로 시작된다. 그 후, 신장의 여과 유닛인 네프론에서의 다중 변화가 이어진다. 처음에, 원심성 세동맥의 수축 및 구심성 세동맥의 확장이 존재하며, 이는 사구체 모세관 고혈압 및 과다여과를 초래하고; 이는 시간 경과에 따라 저여과로 서서히 변화한다. 동시에, 사구체 자체 내에 변화가 있으며, 이는 기저막 비후, 족세포의 슬릿 막 확장, 혈관간 세포 수 증가, 및 혈관간 매트릭스 증가를 포함한다. 이 매트릭스는 사구체 모세혈관을 침습하고, 킴멜스틸-윌슨(Kimmelstiel-Wilson) 결절로 불리는 침착물을 생성한다. 혈관간 세포 및 매트릭스는 점진적으로 확장되고 전체 사구체를 소모하여, 여과를 차단할 수 있다.
당뇨병성 신병증은 ESKD의 가장 흔한 원인이고, 미국에서 당뇨병을 갖는 성인의 대략 1/4에 영향을 미치는 심각한 합병증이다.
2.2. 레시틴 콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제
레시틴 콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제 (LCAT)는 간에 의해 생산되는 효소이고, 역 콜레스테롤 수송 (RCT) 경로에서의 주요 효소이다. RCT 경로는 대부분의 간외 조직으로부터 콜레스테롤을 제거하는 기능을 하고, 신체에서 대부분의 세포의 구조 및 기능을 유지하는 데 중요하다. RCT는 주로 3 단계로 이루어진다: (a) 콜레스테롤 유출, 즉, 말초 세포의 다양한 풀로부터의 콜레스테롤의 초기 제거; (b) 유출된 콜레스테롤의 세포 내로의 재진입을 방지하는, 레시틴:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 (LCAT)의 작용에 의한 콜레스테롤 에스테르화; 및 (c) 가수분해, 이어서 재순환, 저장, 담즙 내 배출 또는 담즙산으로의 이화작용을 위한 고밀도 지단백질 (HDL)-콜레스테롤 및 콜레스테릴 에스테르의 간 세포로의 흡수.
LCAT는 HDL 분획과 연관된 혈장에서 순환한다. LCAT는 세포-유래 콜레스테롤을 콜레스테릴 에스테르로 전환시키고, 이는 제거되도록 예정된 HDL에서 격리된다 (문헌 [Jonas 2000, Biochim. Biophys. Acta 1529(1-3):245-56]). 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 (CETP) 및 인지질 전달 단백질 (PLTP)은 순환 HDL 집단의 추가의 재형성에 기여한다. CETP는 LCAT에 의해 제조된 콜레스테릴 에스테르를 다른 지단백질, 특히 ApoB-포함 지단백질, 예컨대 초저밀도 지단백질 (VLDL) 및 저밀도 지단백질 (LDL)로 이동시킨다. PLTP는 레시틴을 HDL에 공급한다. HDL 트리글리세리드는 세포외 간 트리글리세리드 리파제에 의해 이화되고, 지단백질 콜레스테롤은 여러 메카니즘을 통해 간에 의해 제거된다.
LCAT의 결핍은 특정 신체 조직에서 비에스테르화 콜레스테롤의 축적을 유발한다. 콜레스테롤은 유리 콜레스테롤로서 세포로부터 유출되고, 에스테르화된 콜레스테롤로서 HDL에서 수송된다. LCAT는 HDL 상에서 유리 콜레스테롤을 콜레스테롤 에스테르로 에스테르화하고, HDL의 성숙을 가능하게 하는 효소이다. LCAT 결핍은 HDL 성숙을 허용하지 않아 순환 apoA-1 및 apoA-2의 그의 급속한 이화작용을 일으킨다. 나머지 형태의 HDL은 신생 HDL과 유사하다. LCAT 결핍 (완전 및 부분 둘 다)을 갖는 대상체는 낮은 HDL 콜레스테롤을 갖는다.
가족성 LCAT 결핍은, 환자가 LCAT 활성이 결여되고 진행성 CKD 및 일부 경우에 신부전의 위험이 있는 희귀한 유전 장애이다. 어안 질환은 LCAT가 HDL 입자에서 콜레스테롤을 에스테르화하거나 산을 알킬로 만들 수 없는 부분 LCAT 결핍이다. 그러나, LCAT는 VLDL 및 LDL에서 콜레스테롤 입자에 대해 활성을 유지한다. 어안 질환은 시각 장애, 지방 물질의 플라크, 및 조밀한 불투명화와 같은 이상을 특징으로 한다. 가족성 LCAT 결핍 및 어안 질환 둘 다는 염색체 16q22.1 상에 위치한 LCAT 유전자의 돌연변이에 의해 유발된 상염색체 열성 장애이다.
현재, LCAT 결핍을 교정하기 위한 어떠한 특이적 치료도 존재하지 않으므로, 요법은 증상 완화에 초점을 맞춘다. 투석은 신부전을 나타내는 대상체에 대해 요구될 수 있고, 신장 이식이 고려될 수 있다. 신부전은 완전 LCAT 결핍에서의 이환율 및 사망률의 주요 원인이다.
신장 질환을 갖는 대상체, 예를 들어 LCAT 결핍과 연관된 사구체병증을 갖는 대상체, 및 당뇨병성 신병증을 갖는 대상체를 치료하기 위한 새로운 방법이 필요하다.
3. 요약
본 개시내용은 CER-001로 신장 질환을 치료하는 방법을 제공한다. CER-001은 음으로 하전된 지단백질 복합체이고, 재조합 인간 ApoA-I, 스핑고미엘린 (SM), 및 1,2-디헥사데카노일-sn-글리세로-3-포스포-(1'-rac-글리세롤) (디팔미토일포스파티딜-글리세롤; DPPG)을 포함한다. 이는 HDL 입자가 콜레스테롤을 얻기 전에 취하는 형태인 천연, 신생 원반형 프리-베타 HDL을 모방한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 신장 질환을 갖는 대상체, 예를 들어 사구체병증, 예를 들어 연관 LCAT 결핍을 갖는 대상체, 및 당뇨병성 신병증을 갖는 대상체를 위한 CER-001 요법에 대한 투여 요법을 제공한다.
본 개시내용의 투여 요법은 전형적으로 초기 "유도" 요법에 따라 대상체에게 CER-001을 투여하고, 이어서 "강화" 요법에 따라 대상체에게 CER-001을 투여하고, 이어서 "유지" 요법에 따라 대상체에게 CER-001을 투여하는 것을 수반한다. 대안적으로, 투여 요법은 선행 "유도" 요법 또는 "강화" 요법 없이 "유지" 요법에 따라 대상체에게 CER-001을 투여하는 것을 수반할 수 있다. 또 다른 대안으로서, 투여 요법은 "유도" 요법, 및 이어서 개입 "강화" 요법 없이 "유지" 요법에 따라 대상체에게 CER-001을 투여하는 것을 수반할 수 있다.
유도 요법은 전형적으로 대상체에게 다중 용량의 CER-001을 각각의 용량 사이에 1일 이상의 기간을 두고 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유도 요법은 3회 이상의 용량의 CER-001을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유도 요법은 1주에 3회 용량의 CER-001을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유도 요법은 1주 초과의 기간, 예를 들어 2주 이상의 기간 동안 1주에 3회 용량의 CER-001을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유도 요법은 3주의 기간 동안 1주에 3회 용량의 CER-001을 포함한다.
강화 요법은 전형적으로 대상체에게 다중 용량의 CER-001을 유도 요법 동안보다 덜 빈번하게 투여하는 것을 포함한다. 강화 요법은 전형적으로 대상체에게 다중 용량의 CER-001을 각각의 용량 사이에 1일 이상, 예를 들어 각각의 용량 사이에 2일 이상의 기간을 두고 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 강화 요법은 2회 이상의 용량의 CER-001을 포함한다. 일부 실시양태에서, 강화 요법은 1주에 2회 용량의 CER-001을 포함한다. 일부 실시양태에서, 강화 요법은 1주 초과의 기간, 예를 들어 2주 이상의 기간 동안 1주에 2회 용량의 CER-001을 포함한다. 일부 실시양태에서 강화 요법은 3주의 기간 동안 1주에 2회 용량의 CER-001을 포함한다.
유지 요법은 전형적으로 대상체에게 1회 이상의 용량의 CER-001을 강화 요법 동안보다 덜 빈번하게, 예를 들어 용량 사이에 5일 이상의 기간, 예를 들어 1주의 기간을 두고 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 다중 용량의 CER-001은 유지 요법 동안 매주 1회 투여된다.
특정 측면에서, 본 개시내용은, 대상체에게 3주 동안 1주 이내에 3회 용량의 CER-001을 각각의 용량 사이에 적어도 1일을 두고 투여하는 것을 포함하는 유도 요법, 이어서 대상체에게 3주 동안 1주 이내에 2회 용량의 CER-001을 각각의 용량 사이에 적어도 2일을 두고 투여하는 것을 포함하는 강화 요법, 이어서 대상체에게 매주 1회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 유지 요법을 사용하여 CER-001을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 투여 요법에 따라 CER-001을 사용하여 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, CER-001은 정맥내 투여, 예컨대 주입 펌프를 사용한 정맥내 주입 전에 염수로 희석된다. 특정 실시양태에서 CER-001의 용량은 대상체 체중을 기준으로 하며, 예를 들어 정맥내 주입에 의한 10 mg/kg이다.
특정 측면에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 투여 요법에 따라 CER-001을 사용하여 신장 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다:
- 3주 동안 1주에 3회 용량 (유도 요법), 이어서
- 3주 동안 1주에 2회 용량 (강화 요법), 이어서
- 치료 종료까지 1주에 1회 용량 (유지 요법).
특정 측면에서, 항히스타민제 (예를 들어, 덱스클로르페니라민, 히드록시진, 디펜히드라민, 세티리진, 펙소페나딘 또는 로라타딘)가 CER-001의 투여 전에 투여될 수 있다. 항히스타민제는 알레르기 반응의 가능성을 감소시킬 수 있다.
본 개시내용의 투여 요법에 따라 치료되는 대상체는 신장 질환을 앓고 있는 임의의 대상체, 예를 들어 LCAT 결핍과 연관된 사구체병증을 앓고 있는 대상체 또는 당뇨병성 신병증을 갖는 대상체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 투여 요법에 따라 치료되는 대상체는 LCAT 결핍 (예를 들어, LCAT 돌연변이로 인한 LCAT 결핍 또는 후천성 LCAT 결핍인 LCAT 결핍)과 연관된 사구체병증을 갖는다. LCAT 결핍은 완전 LCAT 결핍 또는 부분 LCAT 결핍일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 투여 요법에 따라 치료되는 대상체는 당뇨병성 신병증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 CKD를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 간신증후군 (HRS)을 갖거나 또는 HRS의 위험이 있다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1은 실시예 1에 기재된 연구에서 apoA-1의 기준선 값으로부터의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 1에 기재된 연구에서 스핑고미엘린의 기준선 값으로부터의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 3a-3b는 실시예 3에 기재된 연구에서 제1 주사 후 (도 3a) 및 치료 종료 시 (도 3b) 10 mg/kg의 CER-001로의 치료 후에 수득된 총 콜레스테롤 분포를 나타내는 그래프이다.
도 4a-4b는 실시예 3에 기재된 연구에서 제1 주사 후 (도 4a) 및 치료 종료 시 (도 4b) 10 mg/kg의 CER-001로의 치료 후에 수득된 인지질 함량을 나타내는 그래프이다.
도 5a-5b는 실시예 3에 기재된 연구에서 제1 주사 후 (도 5a) 및 치료 종료 시 (도 5b) 10 mg/kg의 CER-001로의 치료 후에 LCAT 결핍 마우스에서 수득된 총 콜레스테롤 분포를 나타내는 그래프이다.
도 6a-6b는 실시예 3에 기재된 연구에서 제1 주사 후 (도 6a) 및 치료 종료 시 (도 6b) 10 mg/kg의 CER-001로의 치료 후에 LCAT 결핍 마우스에서 수득된 인지질 함량을 나타내는 그래프이다.
도 7a-7b는 HDL의 2D-전기영동 분석, 및 이어서 CER-001의 면역검출을 도시한다. CER-001을 실시예 3에 기재된 바와 같이 야생형 (도 7a) 및 LCAT 결핍 마우스 (도 7b)에 10 mg/kg으로 주사하고, 30분 후, 1시간 후, 4시간 후, 24시간 후 및 48시간 후에 혈액을 수집하였다.
도 8a-8b는 실시예 3에 기재된 바와 같이 CER-001 투여 전, 30분 후, 1시간 후, 및 24시간 후에 수집된 LCAT 결핍 마우스의 신장 (도 8a) 및 간 (도 8b)에서 CER-001을 검출하는 웨스턴 블롯 분석을 도시한다.
도 9는 실시예 3에 기재된 바와 같은 CER-001로의 치료 후 LCAT 결핍 마우스의 간에서의 트리글리세리드 함량을 나타내는 그래프이다.
도 10a-10b는 실시예 3에 기재된 연구에서 10 mg/kg의 CER-001로의 치료 후 LCAT-/- (도 10b) 및 야생형 (WT) (도 10a) 마우스에서의 HDL 하위부류의 대표 영상이다.
도 11은 실시예 4에 기재된 연구의 설계를 도시한다.
도 12는 실시예 4에 기재된 연구에서 LCAT-/- 마우스에서의 혈장 콜레스테롤 수준을 나타내는 그래프이다.
도 13은 실시예 4에 기재된 연구에서 LCAT-/- 마우스에서의 혈장 트리글리세리드 수준을 나타내는 그래프이다.
도 14는 실시예 4에 기재된 연구에서 LCAT-/- 마우스에서의 혈장 인지질 수준을 나타내는 그래프이다.
도 15는 실시예 4에 기재된 연구에서 LCAT-/- 마우스에서의 혈장 HDL-C 수준을 나타내는 그래프이다.
도 16a-16d는 실시예 4에 기재된 바와 같이 기저 조건에서 (도 16a), 4-주 LpX 주사의 종료 시 (도 16b), 및 염수 후 (도 16c) 또는 CER-001 치료 후 (도 16d)에 LCAT-/- 마우스의 혈장으로부터 유래된 FPLC에 의해 분리된 지단백질의 프로파일을 나타내는 그래프이다. 인지질 (PL), 총 콜레스테롤 (TC), 및 비에스테르화 콜레스테롤 (UC)을 수집된 혈장 분획에서 측정하였다.
도 17a-17b는 실시예 4에 기재된 바와 같은 지질 액적 축적을 나타내기 위해 염수 또는 10 mg/kg CER-001로 치료된 LpX-주사된 LCAT-/- 마우스의 사구체의 오일 레드 O 염색을 나타내는 조직학 영상 (도 17a) (축척 막대: 10 μm), 및 도 17a에 기재된 바와 같은 정량화 지질 액적 축적을 나타내는 그래프 (도 17b)이다. 결과를 평균 ± SEM으로 표현하고, 독립표본 스튜던트 t-검정을 사용하여 분석하였다. P=0.055.
도 18은 실시예 4에 기재된 바와 같이 LpX가 로딩되고 10 mg/kg 용량에 상응하는 농도의 염수 또는 CER-001로 치료된 족세포의 세포내 콜레스테롤 함량의 시험관내 평가를 나타내는 그래프이다. 세포내 콜레스테롤을 형광에 의해 평가하였다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표현된다. N=5, * P<0.05 (P=0.015) 독립표본 스튜던트 t-검정.
도 19는 실시예 4에 기재된 바와 같이 기저 조건에서, 1-개월 LpX 주사의 종료 시, 및 CER-001 또는 염수 치료 후에 LCAT-/- 마우스의 풀링된 혈장으로부터 유래된 FLPC에 의해 분리된 지단백질로부터 효소적 기술에 의해 측정된 바와 같은 트리글리세리드 분포의 프로파일이다.
도 20은 실시예 4에 기재된 연구에서 LCAT-/- 마우스에서의 혈액 우레아 질소 (BUN) 수준을 나타내는 그래프이다.
도 21은 실시예 4에 기재된 연구에서 LCAT-/- 마우스의 소변 수준에서의 마이크로알부민 대 크레아티닌 비 (UACR)를 나타내는 그래프이다.
도 22는 실시예 4에 기재된 연구에서 치료 종료 시 LCAT-/- 마우스의 신장에서 측정된 혈관간 매트릭스 확장을 나타내는 그래프이다.
도 23은 실시예 4에 기재된 연구에서 치료 종료 시 LCAT-/- 마우스의 신장에서의 초미세구조 변경을 나타내는 대표 영상이다.
도 24는 실시예 4에 기재된 연구에서 치료 종료 시 LCAT-/- 마우스의 신장에서의 네프린 발현을 나타내는 대표 영상이다.
도 25는 실시예 4에 기재된 연구에서 치료 종료 시 LCAT-/- 마우스의 신장에서의 네프린 발현을 나타내는 그래프이다.
도 26은 실시예 4에 기재된 연구에서 치료 종료 시 LCAT-/- 마우스의 신장에서의 네스틴 발현을 나타내는 대표 영상이다.
도 27은 실시예 4에 기재된 연구에서 치료 종료 시 LCAT-/- 마우스의 신장에서의 네스틴 발현을 나타내는 그래프이다.
도 28a-28b는 실시예 4에 기재된 연구에서 치료 종료 시 LCAT-/- 마우스의 신장에서의 비에스테르화 콜레스테롤 (도 28a) 및 인지질 (도 28b) 함량을 나타내는 그래프이다.
도 1은 실시예 1에 기재된 연구에서 apoA-1의 기준선 값으로부터의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 2는 실시예 1에 기재된 연구에서 스핑고미엘린의 기준선 값으로부터의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 3a-3b는 실시예 3에 기재된 연구에서 제1 주사 후 (도 3a) 및 치료 종료 시 (도 3b) 10 mg/kg의 CER-001로의 치료 후에 수득된 총 콜레스테롤 분포를 나타내는 그래프이다.
도 4a-4b는 실시예 3에 기재된 연구에서 제1 주사 후 (도 4a) 및 치료 종료 시 (도 4b) 10 mg/kg의 CER-001로의 치료 후에 수득된 인지질 함량을 나타내는 그래프이다.
도 5a-5b는 실시예 3에 기재된 연구에서 제1 주사 후 (도 5a) 및 치료 종료 시 (도 5b) 10 mg/kg의 CER-001로의 치료 후에 LCAT 결핍 마우스에서 수득된 총 콜레스테롤 분포를 나타내는 그래프이다.
도 6a-6b는 실시예 3에 기재된 연구에서 제1 주사 후 (도 6a) 및 치료 종료 시 (도 6b) 10 mg/kg의 CER-001로의 치료 후에 LCAT 결핍 마우스에서 수득된 인지질 함량을 나타내는 그래프이다.
도 7a-7b는 HDL의 2D-전기영동 분석, 및 이어서 CER-001의 면역검출을 도시한다. CER-001을 실시예 3에 기재된 바와 같이 야생형 (도 7a) 및 LCAT 결핍 마우스 (도 7b)에 10 mg/kg으로 주사하고, 30분 후, 1시간 후, 4시간 후, 24시간 후 및 48시간 후에 혈액을 수집하였다.
도 8a-8b는 실시예 3에 기재된 바와 같이 CER-001 투여 전, 30분 후, 1시간 후, 및 24시간 후에 수집된 LCAT 결핍 마우스의 신장 (도 8a) 및 간 (도 8b)에서 CER-001을 검출하는 웨스턴 블롯 분석을 도시한다.
도 9는 실시예 3에 기재된 바와 같은 CER-001로의 치료 후 LCAT 결핍 마우스의 간에서의 트리글리세리드 함량을 나타내는 그래프이다.
도 10a-10b는 실시예 3에 기재된 연구에서 10 mg/kg의 CER-001로의 치료 후 LCAT-/- (도 10b) 및 야생형 (WT) (도 10a) 마우스에서의 HDL 하위부류의 대표 영상이다.
도 11은 실시예 4에 기재된 연구의 설계를 도시한다.
도 12는 실시예 4에 기재된 연구에서 LCAT-/- 마우스에서의 혈장 콜레스테롤 수준을 나타내는 그래프이다.
도 13은 실시예 4에 기재된 연구에서 LCAT-/- 마우스에서의 혈장 트리글리세리드 수준을 나타내는 그래프이다.
도 14는 실시예 4에 기재된 연구에서 LCAT-/- 마우스에서의 혈장 인지질 수준을 나타내는 그래프이다.
도 15는 실시예 4에 기재된 연구에서 LCAT-/- 마우스에서의 혈장 HDL-C 수준을 나타내는 그래프이다.
도 16a-16d는 실시예 4에 기재된 바와 같이 기저 조건에서 (도 16a), 4-주 LpX 주사의 종료 시 (도 16b), 및 염수 후 (도 16c) 또는 CER-001 치료 후 (도 16d)에 LCAT-/- 마우스의 혈장으로부터 유래된 FPLC에 의해 분리된 지단백질의 프로파일을 나타내는 그래프이다. 인지질 (PL), 총 콜레스테롤 (TC), 및 비에스테르화 콜레스테롤 (UC)을 수집된 혈장 분획에서 측정하였다.
도 17a-17b는 실시예 4에 기재된 바와 같은 지질 액적 축적을 나타내기 위해 염수 또는 10 mg/kg CER-001로 치료된 LpX-주사된 LCAT-/- 마우스의 사구체의 오일 레드 O 염색을 나타내는 조직학 영상 (도 17a) (축척 막대: 10 μm), 및 도 17a에 기재된 바와 같은 정량화 지질 액적 축적을 나타내는 그래프 (도 17b)이다. 결과를 평균 ± SEM으로 표현하고, 독립표본 스튜던트 t-검정을 사용하여 분석하였다. P=0.055.
도 18은 실시예 4에 기재된 바와 같이 LpX가 로딩되고 10 mg/kg 용량에 상응하는 농도의 염수 또는 CER-001로 치료된 족세포의 세포내 콜레스테롤 함량의 시험관내 평가를 나타내는 그래프이다. 세포내 콜레스테롤을 형광에 의해 평가하였다. 데이터는 평균 ± SEM으로 표현된다. N=5, * P<0.05 (P=0.015) 독립표본 스튜던트 t-검정.
도 19는 실시예 4에 기재된 바와 같이 기저 조건에서, 1-개월 LpX 주사의 종료 시, 및 CER-001 또는 염수 치료 후에 LCAT-/- 마우스의 풀링된 혈장으로부터 유래된 FLPC에 의해 분리된 지단백질로부터 효소적 기술에 의해 측정된 바와 같은 트리글리세리드 분포의 프로파일이다.
도 20은 실시예 4에 기재된 연구에서 LCAT-/- 마우스에서의 혈액 우레아 질소 (BUN) 수준을 나타내는 그래프이다.
도 21은 실시예 4에 기재된 연구에서 LCAT-/- 마우스의 소변 수준에서의 마이크로알부민 대 크레아티닌 비 (UACR)를 나타내는 그래프이다.
도 22는 실시예 4에 기재된 연구에서 치료 종료 시 LCAT-/- 마우스의 신장에서 측정된 혈관간 매트릭스 확장을 나타내는 그래프이다.
도 23은 실시예 4에 기재된 연구에서 치료 종료 시 LCAT-/- 마우스의 신장에서의 초미세구조 변경을 나타내는 대표 영상이다.
도 24는 실시예 4에 기재된 연구에서 치료 종료 시 LCAT-/- 마우스의 신장에서의 네프린 발현을 나타내는 대표 영상이다.
도 25는 실시예 4에 기재된 연구에서 치료 종료 시 LCAT-/- 마우스의 신장에서의 네프린 발현을 나타내는 그래프이다.
도 26은 실시예 4에 기재된 연구에서 치료 종료 시 LCAT-/- 마우스의 신장에서의 네스틴 발현을 나타내는 대표 영상이다.
도 27은 실시예 4에 기재된 연구에서 치료 종료 시 LCAT-/- 마우스의 신장에서의 네스틴 발현을 나타내는 그래프이다.
도 28a-28b는 실시예 4에 기재된 연구에서 치료 종료 시 LCAT-/- 마우스의 신장에서의 비에스테르화 콜레스테롤 (도 28a) 및 인지질 (도 28b) 함량을 나타내는 그래프이다.
5. 상세한 설명
본 개시내용은 CER-001로 신장 질환을 갖는 대상체를 치료하는 것을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 대상체에게 CER-001을 3 단계로 투여하는 것을 포함한다. 먼저, CER-001을 초기, 강력한 "유도" 요법으로 투여한다. 유도 요법은 덜 강력한 "강화" 요법으로 이어진다. 강화 요법은 "유지" 요법으로 이어진다. 본 개시내용의 다른 방법에서, CER-001은 2 단계 (예를 들어, 유도 요법, 및 이어서 유지 요법) 또는 단일 단계 (예를 들어, 유지 요법)로 투여된다. 본 개시내용의 방법에서 사용될 수 있는 유도 요법이 섹션 5.2에 기재되어 있고, 본 개시내용의 방법에서 사용될 수 있는 강화 요법이 섹션 5.3에 기재되어 있으며, 본 개시내용의 방법에서 사용될 수 있는 유지 요법이 섹션 5.4에 기재되어 있다. 본 개시내용의 투여 요법은 CER-001을 단독요법으로서 또는 1종 이상의 의약과의 조합 요법의 일부로서 투여하는 것을 포함한다. 조합 요법은 섹션 5.5에 기재되어 있다. 본 개시내용의 방법을 사용하여 치료될 수 있는 대상체의 집단 및 하위집단은 섹션 5.6에 기재되어 있다.
5.1. CER-001
문헌 및 하기 실시예에 사용된 바와 같은 CER-001은 WO 2012/109162의 실시예 4에 기재된 복합체를 지칭한다. WO 2012/109162는 1:2.7 지단백질 중량:총 인지질 중량 비를 갖고 SM:DPPG 중량:중량 비가 97:3인 복합체로서 CER-001을 언급한다. WO 2012/109162의 실시예 4는 또한 그의 제조 방법을 기재한다.
본 개시내용의 투여 요법과 관련하여 사용되는 경우, CER-001은 그의 개별 구성성분이 WO 2012/109162의 실시예 4에 기재된 바와 같은 CER-001과 20% 이하만큼 달라질 수 있는 지단백질 복합체를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 지단백질 복합체의 구성성분은 WO 2012/109162의 실시예 4에 기재된 바와 같은 CER-001과 10% 이하만큼 상이하다. 바람직하게는, 지단백질 복합체의 구성성분은 WO 2012/109162의 실시예 4에 기재된 것들이다 (+/- 허용가능한 제조 공차 변동). CER-001 내 SM은 천연 또는 합성일 수 있다. 일부 실시양태에서, SM은 천연 SM, 예를 들어 WO 2012/109162에 기재된 천연 SM, 예를 들어 계란 SM이다. 일부 실시양태에서, SM은 합성 SM, 예를 들어 WO 2012/109162에 기재된 합성 SM, 예를 들어 WO 2012/109162에 기재된 바와 같은 합성 팔미토일스핑고미엘린이다. 팔미토일스핑고미엘린의 합성 방법은, 예를 들어 WO 2014/140787에 기재된 바와 같이, 관련 기술분야에 공지되어 있다. CER-001 내 지단백질인 아포지단백질 A-I (ApoA-I)은 바람직하게는 WO 2012/109162의 서열식별번호: 1의 아미노산 25 내지 267에 상응하는 아미노산 서열을 갖는다. ApoA-I은 동물 공급원에 의해 (및 특히 인간 공급원으로부터) 정제되거나 재조합적으로 생산될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, CER-001 내 ApoA-I은 재조합 ApoA-I이다. 본 개시내용의 투여 요법에 사용되는 CER-001은 바람직하게는 겔 투과 크로마토그래피에서 단일 피크에 의해 반영되는 바와 같이 고도로 균질하며, 예를 들어 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 균질하다. 예를 들어, WO 2012/109162의 섹션 6.4를 참조한다.
5.2. 유도 요법
본 개시내용의 방법에 사용하기에 적합한 유도 요법은 각각의 투여 사이에 1일 이상 분리된 다중 용량의 CER-001을 투여하는 것을 수반한다.
유도 요법은 전형적으로 적어도 3회 용량의 CER-001을 포함하지만, 4회 이상의 용량의 CER-001, 예를 들어 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12회 용량을 포함할 수 있다.
유도 요법은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 또는 10주 이상 지속될 수 있다.
예를 들어, 유도 요법은 하기를 투여하는 것을 포함할 수 있다:
- 1주에 걸쳐 3회 용량의 CER-001;
- 2주에 걸쳐 3회 용량의 CER-001;
- 3주에 걸쳐 3회 용량의 CER-001;
- 2주에 걸쳐 4회 용량의 CER-001;
- 3주에 걸쳐 4회 용량의 CER-001;
- 2주에 걸쳐 5회 용량의 CER-001;
- 3주에 걸쳐 5회 용량의 CER-001;
- 4주에 걸쳐 5회 용량의 CER-001;
- 2주에 걸쳐 6회 용량의 CER-001;
- 3주에 걸쳐 6회 용량의 CER-001;
- 4주에 걸쳐 6회 용량의 CER-001;
- 3주에 걸쳐 7회 용량의 CER-001;
- 4주에 걸쳐 7회 용량의 CER-001;
- 5주에 걸쳐 7회 용량의 CER-001;
- 3주에 걸쳐 8회 용량의 CER-001;
- 4주에 걸쳐 8회 용량의 CER-001;
- 5주에 걸쳐 8회 용량의 CER-001;
- 3주에 걸쳐 9회 용량의 CER-001;
- 4주에 걸쳐 9회 용량의 CER-001;
- 5주에 걸쳐 9회 용량의 CER-001;
- 6주에 걸쳐 9회 용량의 CER-001;
- 4주에 걸쳐 10회 용량의 CER-001;
- 5주에 걸쳐 10회 용량의 CER-001;
- 6주에 걸쳐 10회 용량의 CER-001; 또는
- 7주에 걸쳐 10회 용량의 CER-001.
바람직한 실시양태에서, 유도 요법은 3주에 걸쳐, 예를 들어 제1일, 제2일, 제4일, 제7일, 제9일, 제11일, 제14일, 제16일 및 제18일에 9회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함한다.
실제로, 투여 윈도우는, 예를 들어 주당 다중-투여 투여 스케줄에 대한 약간의 변화를 수용하기 위해 제공될 수 있다. 예를 들어, 투여 일자에 대한 ± 2일 또는 ± 1일의 윈도우가 사용될 수 있다.
유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량은 단백질 중량 기준으로 4 내지 30 mg/kg (예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 또는 30 mg/kg, 또는 상기 값 중 임의의 2개에 의해 제한된 임의의 범위, 예를 들어 5 내지 15 mg/kg, 10 내지 20 mg/kg, 또는 15 내지 25 mg/kg)의 범위일 수 있다. 본원에 사용된 표현 "단백질 중량 기준"은 대상체에게 투여될 CER-001의 용량이 투여될 CER-001 내의 ApoA-I의 양 및 대상체의 체중에 기초하여 계산된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 체중이 70 kg이고 10 mg/kg 용량의 CER-001을 제공받을 대상체는 700 mg의 ApoA-I (70 kg x 10 mg/kg)을 제공하는 CER-001의 양을 제공받을 것이다. 일부 실시양태에서, 유도 요법에 사용되는 CER-001의 용량은 8 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 유도 요법은 8 mg/kg의 용량으로 3주에 걸쳐 투여되는 9회 용량의 CER-001을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유도 요법에 사용되는 CER-001의 용량은 10 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 유도 요법에 사용되는 CER-001의 용량은 15 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 유도 요법에 사용되는 CER-001의 용량은 20 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 유도 요법은 10 mg/kg의 용량으로 3주에 걸쳐 투여되는 9회 용량의 CER-001을 포함한다.
또 다른 측면에서, CER-001은 단위 투여량 기준으로 투여될 수 있다. 유도 단계에서 사용되는 단위 투여량은 투여당 300 mg 내지 3000 mg으로 달라질 수 있다.
특정 실시양태에서, 유도 단계 동안 사용되는 CER-001의 투여량은 투여당 300 mg 내지 1500 mg, 400 mg 내지 1500 mg, 500 mg 내지 1200 mg, 또는 500 mg 내지 1000 mg이다.
CER-001은 바람직하게는 IV 주입으로서 투여된다. 예를 들어, CER-001의 원액을 생리 염수(physiological saline) (0.9% NaCl)와 같은 생리 염수(normal saline) 중에 125 내지 250 ml의 총 부피로 희석할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 체중이 80 kg 미만인 대상체는 총 부피가 125 ml일 것인 반면에, 체중이 80 kg 이상인 대상체는 총 부피가 250 ml일 것이다. CER-001은 250 ml/hr의 고정 속도로 주입 펌프를 사용하여 1-시간 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 대상체의 필요에 따라, 투여는 1시간 초과 (예를 들어, 최대 2시간)의 지속기간으로의 느린 주입에 의해, 1시간 이하의 빠른 주입에 의해, 또는 단일 볼루스 주사에 의해 이루어질 수 있다.
5.3. 강화 요법
본 개시내용의 방법에 사용하기에 적합한 강화 요법은 각각의 용량 사이에 1일 이상, 예를 들어 각각의 투여 사이에 2일 이상 분리된 다중 용량의 CER-001을 투여하는 것을 수반한다.
강화 요법은 전형적으로 적어도 2회 용량의 CER-001을 포함하지만, 3회 이상의 용량의 CER-001, 예를 들어 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회를 포함할 수 있다.
강화 요법은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 또는 10주 이상 지속될 수 있다.
예를 들어, 강화 요법은 하기를 투여하는 것을 포함할 수 있다:
- 1주에 걸쳐 2회 용량의 CER-001;
- 2주에 걸쳐 2회 용량의 CER-001;
- 2주에 걸쳐 3회 용량의 CER-001;
- 3주에 걸쳐 3회 용량의 CER-001;
- 2주에 걸쳐 4회 용량의 CER-001;
- 3주에 걸쳐 4회 용량의 CER-001;
- 3주에 걸쳐 5회 용량의 CER-001;
- 4주에 걸쳐 5회 용량의 CER-001;
- 5주에 걸쳐 5회 용량의 CER-001;
- 3주에 걸쳐 6회 용량의 CER-001;
- 4주에 걸쳐 6회 용량의 CER-001;
- 5주에 걸쳐 6회 용량의 CER-001;
- 4주에 걸쳐 7회 용량의 CER-001;
- 5주에 걸쳐 7회 용량의 CER-001;
- 6주에 걸쳐 7회 용량의 CER-001;
- 4주에 걸쳐 8회 용량의 CER-001;
- 5주에 걸쳐 8회 용량의 CER-001;
- 6주에 걸쳐 8회 용량의 CER-001;
- 4주에 걸쳐 9회 용량의 CER-001;
- 5주에 걸쳐 9회 용량의 CER-001;
- 6주에 걸쳐 9회 용량의 CER-001;
- 6주에 걸쳐 9회 용량의 CER-001;
- 4주에 걸쳐 10회 용량의 CER-001;
- 5주에 걸쳐 10회 용량의 CER-001;
- 6주에 걸쳐 10회 용량의 CER-001; 또는
- 7주에 걸쳐 10회 용량의 CER-001.
바람직한 실시양태에서, 강화 요법은 3주에 걸쳐, 예를 들어 제1일에 유도 요법으로 시작하는 치료 요법의 제21일, 제24일, 제28일, 제31일, 제35일 및 제38일에 6회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함한다.
실제로, 투여 윈도우는, 예를 들어 주당 다중-투여 투여 스케줄에 대한 약간의 변화를 수용하기 위해 제공될 수 있다. 예를 들어, 투여 일자에 대한 ± 2일 또는 ± 1일의 윈도우가 사용될 수 있다.
강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량은 단백질 중량 기준으로 4 내지 30 mg/kg (예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 또는 30 mg/kg, 또는 상기 값 중 임의의 2개에 의해 제한된 임의의 범위, 예를 들어 5 내지 15 mg/kg, 10 내지 20 mg/kg, 또는 15 내지 25 mg/kg)의 범위일 수 있다. 본원에 사용된 표현 "단백질 중량 기준"은 대상체에게 투여될 CER-001의 용량이 투여될 CER-001 내의 ApoA-I의 양 및 대상체의 체중에 기초하여 계산된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 체중이 70 kg이고 10 mg/kg 용량의 CER-001을 제공받을 대상체는 700 mg의 ApoA-I (70 kg x 10 mg/kg)을 제공하는 CER-001의 양을 제공받을 것이다. 일부 실시양태에서, 강화 요법에 사용되는 CER-001의 용량은 8 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 강화 요법은 8 mg/kg의 용량으로 3주에 걸쳐 투여되는 6회 용량의 CER-001을 포함한다. 일부 실시양태에서, 강화 요법에 사용되는 CER-001의 용량은 10 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 강화 요법에 사용되는 CER-001의 용량은 15 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 강화 요법에 사용되는 CER-001의 용량은 20 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 강화 요법은 10 mg/kg의 용량으로 3주에 걸쳐 투여되는 6회 용량의 CER-001을 포함한다.
또 다른 측면에서, CER-001은 단위 투여량 기준으로 투여될 수 있다. 강화 단계에서 사용되는 단위 투여량은 투여당 300 mg 내지 3000 mg으로 달라질 수 있다.
특정 실시양태에서, 강화 단계 동안 사용되는 CER-001의 투여량은 투여당 300 mg 내지 1500 mg, 400 mg 내지 1500 mg, 500 mg 내지 1200 mg, 또는 500 mg 내지 1000 mg이다.
일부 실시양태에서, 강화 단계 동안 투여되는 CER-001의 용량은 유도 단계 동안 투여되는 CER-001의 용량보다 더 크다. 예를 들어, 강화 단계에서 투여되는 용량은 유도 단계에서 투여되는 용량의 1.5 내지 3배일 수 있다. 구체적 실시양태에서, 강화 단계에서 투여되는 CER-001의 용량은 강화 단계에서 투여되는 CER-001의 용량의 2배이다. 강화 단계에서 용량을 증가시키는 것은 감소된 투여 빈도를 상쇄시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 강화 단계 동안 투여되는 CER-001의 용량은 유도 단계 동안 투여되는 CER-001의 용량과 동일하다.
CER-001은 섹션 5.2에 기재된 바와 동일한 방식으로, 예를 들어 1-시간 기간에 걸쳐 IV 주입으로서 강화 단계 동안 투여될 수 있다. 강화 단계 동안 투여되는 CER-001의 용량이 유도 단계에서 투여되는 용량보다 더 큰 경우, CER-001은 임의로 더 큰 부피로 투여되고/거나 더 긴 기간에 걸쳐 주입될 수 있다. 예를 들어, 강화 단계 동안 투여되는 CER-001의 용량이 유도 단계 동안 투여되는 용량의 2배인 경우, 투여 부피가 증가될 수 있고/거나 (예를 들어, 2배), 주입 시간이 증가될 수 있다 (예를 들어, 2배).
5.4. 유지 요법
본 개시내용의 방법은 전형적으로 유도 요법 및 임의로 강화 요법에 이어지는 유지 요법을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 유지 요법은 유도 단계 및/또는 강화 단계 동안보다 덜 빈번하게 대상체에게 CER-001을 투여하는 것을 포함한다. 전형적으로, CER-001은 유지 요법 동안 3일 이상마다 1회, 예를 들어 매주 1회 또는 1주 2회 투여된다.
유지 요법은 CER-001을 1개월 이상, 2개월 이상, 3개월 이상, 6개월 이상, 9개월 이상, 1년 이상, 18개월 이상, 2년 이상, 또는 무기한으로 투여하는 것을 수반할 수 있다.
일부 실시양태에서, 유지 요법은 CER-001을 적어도 16주 동안 5일 내지 1주마다 1회 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 유지 요법은 CER-001을 적어도 20주 동안, 적어도 30주 동안, 또는 적어도 40주 동안 매주 1회 투여하는 것을 포함한다.
상기 섹션 5.2에 기재된 투여 윈도우와 유사하게, 투여 윈도우는 또한 매주 투여 스케줄에 대한 약간의 변화를 수용하기 위해 유지 요법에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 대략 매주 날짜의 ± 2일 또는 ± 1일의 윈도우가 사용될 수 있다.
유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량은 단백질 중량 기준으로 4 내지 30 mg/kg (예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 또는 30 mg/kg, 또는 상기 값 중 임의의 2개에 의해 제한된 임의의 범위, 예를 들어 5 내지 15 mg/kg, 10 내지 20 mg/kg, 또는 15 내지 25 mg/kg)의 범위일 수 있다. 예를 들어, 체중이 70 kg이고 10 mg/kg 용량의 CER-001을 제공받을 대상체는 700 mg의 ApoA-I (70 kg x 10 mg/kg)을 제공하는 CER-001의 양을 제공받을 것이다. 일부 실시양태에서, 유지 요법에 사용되는 CER-001의 용량은 8 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 유지 요법에 사용되는 CER-001의 용량은 10 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 강화 요법에 사용되는 CER-001의 용량은 15 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 강화 요법에 사용되는 CER-001의 용량은 20 mg/kg이다.
또 다른 측면에서, CER-001은 단위 투여량 기준으로 투여될 수 있다. 유지 단계에서 사용되는 단위 투여량은 투여당 300 mg 내지 3000 mg으로 달라질 수 있다.
특정 실시양태에서, 유지 단계 동안 사용되는 CER-001의 투여량은 투여당 300 mg 내지 1500 mg, 400 mg 내지 1500 mg, 500 mg 내지 1200 mg, 또는 500 mg 내지 1000 mg이다.
일부 실시양태에서, 유지 단계 동안 투여되는 CER-001의 용량은 유도 단계 및/또는 강화 단계 동안 투여되는 CER-001의 용량보다 더 크다. 예를 들어, 유지 단계에서 투여되는 용량은 강화 단계에서 투여되는 용량의 1.5 내지 3배일 수 있다. 구체적 실시양태에서, 유지 단계에서 투여되는 CER-001의 용량은 강화 단계에서 투여되는 CER-001의 용량의 2배이다. 유지 단계에서 용량을 증가시키는 것은 감소된 투여 빈도를 상쇄시킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 유지 단계 동안 투여되는 CER-001의 용량은 유도 단계 및/또는 강화 단계 동안 투여되는 CER-001의 용량과 동일하다. 일부 실시양태에서, 유지 단계에서 투여되는 용량은 조정, 예를 들어 증가 또는 감소될 수 있다.
CER-001은 섹션 5.2에 기재된 바와 동일한 방식으로, 예를 들어 IV 주입으로서 유지 단계 동안 투여될 수 있다. 유지 단계 동안 투여되는 CER-001의 용량이 강화 단계에서 투여되는 용량보다 더 큰 경우, CER-001은 임의로 더 큰 부피로 투여되고/거나 더 긴 기간에 걸쳐 주입될 수 있다. 예를 들어, 유지 단계 동안 투여되는 CER-001의 용량이 강화 단계 동안 투여되는 용량의 2배인 경우, 투여 부피가 증가될 수 있고/거나 (예를 들어, 2배), 주입 시간이 증가될 수 있다 (예를 들어, 2배).
5.5. 조합 요법
대상체는 단독요법으로서 또는 조합 요법 요법의 일부로서, 예를 들어 1종 이상의 지질 제어 의약, 예컨대 스타틴 (예를 들어, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴), 콜레스테롤 흡수 억제제 (예를 들어, 에제티미브), 니아신, 아스피린, 전구단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 유형 9 (PCSK9) 억제제 (예를 들어, 항체, 예컨대 알리로쿠맙, 보코시주맙볼로쿠맙, 1D05-IgG2 (문헌 [Ni et al., 2011, J Lipid Res. 52(1):78-86]), 및 LY3015014 (문헌 [Kastelein et al., 2016, Eur Heart J 37(17):1360-9]) 또는 RNAi 치료제, 예컨대 ALN-PCSSC (더 메디신즈 컴퍼니(the Medicines Company))와 함께 CER-001로 치료될 수 있다.
조합 요법 요법은 CER-001을 상기 의약 중 1종 이상 및/또는 상기 부류의 의약 중 1종 이상과 조합하여 투여하는 것을 수반할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 아토르바스타틴과 조합된 CER-001로 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에제티미브와 조합된 CER-001로 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 니아신과 조합된 CER-001로 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 로수바스타틴과 조합된 CER-001로 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 심바스타틴과 조합된 CER-001로 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 아스피린과 조합된 CER-001로 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 플루바스타틴과 조합된 CER-001로 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 로바스타틴과 조합된 CER-001로 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 프라바스타틴과 조합된 CER-001로 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 알리로쿠맙과 조합된 CER-001로 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 에볼로쿠맙과 조합된 CER-001로 치료된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 ALN-PCSsc와 조합된 CER-001로 치료된다. 상기 실시양태 각각에서, 지질 제어 의약은 대상체가 CER-001 요법과 조합하여 받는 유일한 지질 제어 의약일 수 있거나, 또는 CER-001 요법과 조합하여 투여되는 지질 제어 의약의 조합의 일부일 수 있다.
CER-001을 사용하는 요법은 CER-001을 사용하는 요법 전에 시작된 배경 지질 저하 요법에 추가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 개시내용의 투여 요법에 따라 CER-001을 사용하는 요법을 시작하기 전 적어도 6주 (예를 들어, 6주, 8주, 2개월, 6개월, 1년, 또는 1년 초과) 동안 안정한 용량의 지질 제어 의약으로 치료된다. 대안적으로, CER-001 요법은 1종 이상의 지질 제어 의약으로의 치료 전에 또는 그와 공동으로 시작될 수 있다.
5.6. 대상체 집단
본 개시내용의 투여 요법에 따라 치료되는 대상체는 신장 질환에 대한 요법을 필요로 하는 임의의 대상체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 요법에 따라 치료되는 대상체는 사구체병증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 투여 요법에 따라 치료되는 대상체는 LCAT 결핍 (예를 들어, LCAT 돌연변이로 인한 LCAT 결핍 또는 후천성 LCAT 결핍인 LCAT 결핍)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 투여 요법에 따라 치료되는 대상체는 당뇨병성 신병증을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 투여 요법에 따라 치료되는 대상체는 CKD를 갖는다. CKD는 3개월 이상의 감소된 신장 기능 (예를 들어, < 60 mL/분/1.73 m2의 추정된 사구체 여과율 (GFR)) 및/또는 신장 손상의 증거 (예를 들어, ≥ 30 mg/g의 소변 알부민-대-크레아티닌 비 (UACR), 비정상적 신장 영상화 또는 생검)로 정의될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 투여 요법에 따라 치료되는 대상체는 신장 투석 치료를 받고 있다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 투여 요법에 따라 치료되는 대상체는 신장 이식을 받았다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 투여 요법에 따라 치료되는 대상체는 신장 투석 치료를 받고 있지 않다. 일부 실시양태에서, 치료는 대상체에서 신장 투석에 대한 필요를 지연시킨다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 투여 요법에 따라 치료되는 대상체는 신장 이식을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 치료는 대상체에서 신장 이식에 대한 필요를 지연시킨다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 투여 요법에 따라 치료되는 대상체는 LCAT 결핍 (예를 들어, LCAT 돌연변이로 인한 LCAT 결핍 또는 후천성 LCAT 결핍인 LCAT 결핍)과 연관된 사구체병증을 앓고 있다. 그의 LCAT 유전자 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는 대상체는 본원에 기재된 치료 방법에 의해 치료될 수 있다. 대상체는 돌연변이에 대해 동형접합성 또는 이형접합성일 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 가족성 LCAT 결핍을 갖는다 (예를 들어, LCAT 활성이 결여된 대상체). 다른 실시양태에서, 대상체는 부분 LCAT 결핍을 갖는다 (예를 들어, 대상체는 어안 질환을 갖는 대상체일 수 있음).
일부 실시양태에서, 대상체는 획득된 LCAT 결핍을 갖는다 (예를 들어, LCAT 돌연변이로 인한 것이 아님). 후천성 LCAT 결핍은, 예를 들어 CKD, 알콜성 간 질환 및 간신 증후군과 연관된다 (문헌 [Calabresi et al., 2014, Journal of Internal Medicine, 277(5):552-561; Baragetti et al., 2020, J. Clin. Med. 9(7):2289; Hovig et al., 1978, Lab Invest. 38(5):540-9; Sasso et al., 1989 Panminerva Med. 31(1):30-3]). LCAT 결핍은 또한 LCAT에 대해 지시된 억제성 자가항체를 갖는 대상체에서 관찰되었다 (문헌 [Takahashi et al., 2013, JASN 24(8):1305-1312]).
LCAT 결핍을 갖는 대상체는 전형적으로 낮은 콜레스테릴 에스테르 (CE) 대 총 콜레스테롤 (TC) 비를 갖는다. 일부 실시양태에서, LCAT 결핍을 갖는 대상체는 60% 이하, 예를 들어 0% 내지 60%, 0% 내지 50%, 0% 내지 25%, 25% 내지 60%, 또는 25% 내지 50%의 CE 대 TC 비를 갖는다. LCAT 결핍을 갖는 대상체는 낮은 수준의 혈장 LCAT를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, LCAT 결핍을 갖는 대상체는 0 μg/ml 내지 4 μg/ml, 예를 들어 0 μg/ml 내지 3 μg/ml, 0 μg/ml 내지 2 μg/ml, 1 μg/ml 내지 4 μg/ml, 또는 1 μg/ml 내지 3 μg/ml의 혈장 LCAT 농도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 투여 요법에 따라 치료되는 대상체는 간신증후군 (HRS)을 갖거나 또는 HRS의 위험이 있다. HRS의 위험이 있는 대상체는 만성 간 질환을 갖는 대상체, 예를 들어 진행성 간경변증을 갖는 대상체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 만성 간 질환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 알콜성 간 질환을 갖는다. HRS는 역사적으로 신장 기능이 수일 내지 수주에 걸쳐 급속하게 악화되는 유형 1 HRS, 및 악화가 수개월에 걸쳐 발생하는 유형 2 HRS로 분류되었다. 예를 들어, 문헌 [Amin et al., 2019, Seminars in Nephrology 39(1):17-30]을 참조하며, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 투여 요법에 따라 치료되는 대상체는 유형 1 HRS를 갖는다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 투여 요법에 따라 치료되는 대상체는 유형 2 HRS를 갖는다.
6. 실시예
5.1 실시예 1: 투여 후 CER-001의 흡수
CER-001을 단일 IV 용량으로서 인간 대상체에게 투여하였다. 도 1 및 도 2에 도시된 바와 같이, 혈장 apoA-I 및 스핑고미엘린의 급속한 상승이 존재하였고, 최고 농도는 주입 시작으로부터 2 내지 4시간 사이에 관찰되었다. 농도는 15 mg/kg 미만의 용량에 대해 24 내지 48시간 내에 기준선 수준으로 복귀하였다.
5.2 실시예 2: 전임상 안전성 데이터
20 mg/kg 용량은 래트에서의 4-주 용량 연구, 뿐만 아니라 원숭이에서의 4-주 및 26-주 용량 연구에서 유해하지 않은 효과 용량으로 간주되었다.
CER-001은 래트 및 원숭이 둘 다에서 콜레스테롤의 가동화 후 예상되는 약역학적 효과인 총 및 비에스테르화 콜레스테롤의 용량-의존성 증가를 유발하였다. CER-001은 보다 높은 용량 (100 mg/kg 이상)에서 간 트랜스아미나제, ALT 및 AST, 알칼리성 포스파타제, 총 빌리루빈 및 트리글리세리드의 중간 내지 현저한, 그러나 일시적인 증가를 유발하였다. 이들 변화는 일반적으로 투여 24 내지 48시간 내에 가역적이었다.
간, 비장 및 골수는 CER-001의 독성 효과에 대한 표적 기관인 것으로 간주되었다. 100 mg/kg 이상의 용량으로 래트에서의 단일-용량 연구 및 원숭이에서의 증가-용량 연구에서 나타난 간 효소 및 신장 파라미터의 변화는 일시적이었고, 과도한 약리학 효과에 부차적이었다. 이들 변화는 치료 없이 짧은 기간에 걸쳐 가역적이었다.
CER-001은 래트에서 재조합 인간 apoA-I에 대한 어떠한 항체도 유도하지 않았다. 인간 apoA-I에 대한 항체는 다중 용량으로 투여될 때 원숭이에서 검출가능하였다.
5.3 실시예 3: CER-001의 재형성 및 이화 운명에 대한 LCAT의 효과
연구의 목적은 LCAT의 부재가 CER-001의 재형성 및 이화 운명에 영향을 미치는지 여부를 조사하는 것이었다.
3개의 동물 군을 연구에 사용하였다:
- LCAT-/- 마우스 (문헌 [Manzini et al., 2015, Vascul Pharmacol, 74:114-121] 참조)
- 신장 질환의 모델로서 LpX를 주사한 LCAT-/- 마우스 (문헌 [Ossoli et al., 2016, PlosOne 11:e0150083] 참조)
- WT 마우스
LCAT-/- 및 WT 마우스 (군당 n = 3)에게 2주 동안 격일로 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 또는 10 mg/kg의 용량으로 CER-001을 주사하였다 (총 8회 주사). 주사를 시작하기 전, 및 제1일 및 제14일의 다음 시점: 30분, 1시간, 4시간, 24시간, 48시간에 혈액을 수집하였다. 혈장 지질 프로파일 혈장 지질 프로파일을 기준선 및 각각의 시점에서 평가하였다. 하기 표 1-4는 기준선 및 치료 종료 시에 측정된 지질 값을 보고한다. 기준선 치료 종료 (마지막 주사 후 48시간).
표 1을 참조하면, 혈장 총 콜레스테롤 수준은 치료 종료 시에 LCAT-/- 마우스에서 약간 감소한 반면에, WT 마우스에서는 수준이 변하지 않고 유지되었다. 혈장 콜레스테롤 수준은 포스파티딜콜린, apoA-I 및 콜레스테롤을 함유한 rHDL로 처리된 LCAT-/- 및 WT 마우스 둘 다의 혈장에서 유의하게 증가하였다 (데이터는 제시되지 않음).
표 2를 참조하면, 혈장 트리글리세리드 수준은 최고 용량 (10 mg/kg)의 CER-001로의 치료 후에 WT 및 LCAT-/- 마우스 둘 다에서 유의하게 감소하였다. 반대로, 포스파티딜콜린, apoA-I 및 콜레스테롤을 함유한 rHDL로 처리된 마우스에서는 혈장 내 유의하게 증가된 트리글리세리드 수준이 관찰되었다.
표 3을 참조하면, 혈장 인지질 (포스파티딜콜린으로서 측정됨)은 LCAT-/- 마우스에서 용량 의존성 방식으로 감소한 반면에, WT 마우스에서의 감소는 단지 최고 용량에서만 명백하였다. 반대로, 마우스를 포스파티딜콜린, apoA-I 및 콜레스테롤을 함유한 rHDL로 처리 시 혈장 내 인지질의 유의한 증가가 관찰되었다.
표 4를 참조하면, 혈장 HDL-C 수준은 모든 치료군에서 증가하는 경향이 있었다. 증가는 LCAT-/- 마우스에서 통계적 유의성에 도달하였다 (5 mg/kg 용량 제외). 동일한 효과가 포스파티딜콜린, apoA-I 및 콜레스테롤을 함유한 rHDL로 처리된 마우스에서 검출가능하였다.
혈장 지단백질을 크기에 따라 혈장에서 지단백질의 분리를 허용하는 크기 배제 방법으로 고속 단백질 액체 크로마토그래피 (FPLC)에 의해 분리하였다 (문헌 [Simonelli et al., 2013, Biologicals. 41:446-449]). 이 방법에 의해, VLDL (가장 먼저 용리됨), LDL, 및 HDL (보다 작고, 마지막 입자로서 용리됨)에 상응하는 3개의 주요 영역을 확인하는 것이 가능하다. 각각의 용량에 대해 3마리 동물의 풀링된 혈장을 FPLC 분석에 사용하였고; 총 콜레스테롤 및 인지질 함량을 효소적 검정에 의해 각각의 용리 분획에서 측정하였다 (문헌 [Simonelli et al., 2013, Biologicals. 41:446-449]). 혈장 지질의 가장 명백한 변화가 최고 용량에서 관찰되었기 때문에, 제1 주사 후 10 mg/kg의 CER-001로의 치료 후에 및 치료 종료 시에 수득된 지단백질 프로파일을 도 3a-6b에 기록하였다.
도 3a-3b를 참조하면, 총 콜레스테롤 분포는 WT 마우스에서 CER-001 투여 후에 중요한 변화를 나타내지 않았다. 흥미롭게도, LDL 영역에 상응하는 피크는 마지막 투여 1시간 후 치료 종료 시에만 증가하였고, 다음 48시간까지 상승된 채로 유지되었다.
도 4a-4b를 참조하면, HDL 영역 내 인지질 함량은 WT 마우스에서 제1 주사 후 30분/1시간 내에 유의하게 증가하였다. 흥미롭게도, 상기 효과는 마지막 주사 후에 관찰되지 않았고, 마지막 주사 4 및 24시간 후 HDL 피크에서 관찰된 감소에도 불구하고 치료 종료 시 지단백질 내 인지질 분포는 기준선에 비해 현저한 차이를 보이지 않았다.
도 5a-5b를 참조하면, LCAT-/- 마우스는 WT 마우스와 비교하여 상이한 FPLC 프로파일을 나타냈고, 이는 HDL 영역에서 피크의 전체 결여를 특징으로 한다. 대부분의 콜레스테롤은 VLDL 영역에 농축되었고, 콜레스테롤 분포는 CER-001 투여 후에 변화하지 않았다.
도 6a-6b를 참조하면, CER-001 투여 4/24시간 후에 VLDL/LDL 피크의 일시적 증가가 관찰되었고, 이는 주사 48시간 후에 기준선으로 복귀하였다.
도 7a를 참조하면, 2D 전기영동 분석에 의해 나타난 바와 같이, CER-001은 프리-β 위치에서 이동하는 큰 원반형 입자로서 보였고, 야생형 마우스에 주사된 경우에 입자는 투여 4시간 후까지 변화하지 않은 것으로 검출가능하였고 (인간 apoA-I로서 검출됨) 그 후에 사라진 반면에, 도 7b를 참조하면, LCAT-/- 마우스에서 CER-001은 투여 30분 후에 프리-β 위치에서 약하게 검출가능하였고, 주사 4시간 후에 완전히 사라졌다.
도 8a-8b를 참조하면, LCAT의 부재 하 CER-001의 급속 이화 운명을 조사하기 위해, CER-001 투여 전, 및 30분, 1시간, 및 24시간 후에 수집된 LCAT-/- 마우스의 신장 (도 8a) 및 간 (도 8b)에서의 CER-001의 존재를 웨스턴 블롯 분석에 의해 분석하였다. CER-001은 주로 신장에서 및 간에서 주사 30분 및 1시간 후에 보다 적은 정도로 검출되었고, 24시간 후에 신호가 완전히 사라졌다.
도 9를 참조하면, 트리글리세리드가 LCAT-/- 마우스의 간에 축적되지 않았음을 확인하기 위해, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 및 10 mg/kg CER-001로 치료된 동물에서 간 트리글리세리드의 총 함량을 분석하였다. LCAT-/- 마우스는 비처리 마우스와 비교하여 어떠한 차이도 나타내지 않았다.
표면 전하 및 크기에 따른 HDL 하위부류 분포를 2D 전기영동 분석에 이어서 apoA-I에 대한 면역검출에 의해 평가하였다 (문헌 [Franceschini et al., 2013, J. Clin. Lipidol. 7:414-422]). 이 기술은 큰 구형 및 성숙 입자 (α-HDL)로부터 작은 원반형 HDL (프리β-HDL)의 분리를 가능하게 한다. 도 10a-10b는 최고 용량 (10 mg/kg)으로 처리된 LCAT-/- (도 10b) 및 WT (도 10a) 마우스에서의 HDL 하위부류의 대표 영상을 도시한다. 도 10a-10b에서 볼 수 있는 바와 같이, CER-001 주사 30분 후 대부분의 apoA-I 신호가 프리β-HDL에서 검출가능하였고; 특히, 상기 신호는 주사 1시간 후에 사라졌다. 이것은 프리β-HDL의 α-HDL로의 성숙을 허용하는 LCAT 반응 때문일 가능성이 있다. 주사 후 (4 및 48시간), 보다 큰 크기의 α-HDL을 향한 apoA-I 신호의 이동이 또한 검출가능하였다. 기준선에서, LCAT-/- 마우스는 α-HDL의 전형적인 부재를 나타내고, 오직 프리β-HDL만이 검출될 수 있었다. CER-001 주사 후 초기에 (30분/1시간) 프리β에서 apoA-I의 신호는 증진되었고, α-HDL에서 작은 신호가 나타났다. 주사 4시간 후, 프리β에서 apoA-I 신호는 여전히 증진되었지만, 48시간 후 기준선 수준에 대등하게 복귀하였다.
신장에서 apoA-I의 잠재적인 축적을 확인하기 위해, 소변 샘플을 마지막 주사 후 마지막 24시간 동안 수집하고, 신장을 연구 종료 시에 분석하여 면역검출에 의해 인간 apoA-I (hapoA-I)의 존재를 평가하였다 (문헌 [Gomaraschi et al., 2013, Biochem Pharmacol. 85:525-530] 참조). WT 및 LCAT-/- 처리된 동물 모두의 신장 및 소변에서 hapoA-I은 검출되지 않았다.
이 연구의 결과는 LCAT의 부재가 마우스에 주사 시 CER-001의 재형성을 변형시킨다는 것을 명백하게 제시한다. WT 마우스에서, 주사된 입자는 전형적 HDL 재형성 경로에 진입하여 보다 큰 입자로 전환된다. LCAT-/- 마우스에서, 주사된 입자는 전환될 수 없지만, 흥미롭게도 이들은 혈장에 축적되지 않고, 신장에도 축적되지 않는다. 혈장 지질에서 관찰된 변화는 CER-001 주사가 WT 및 LCAT-/- 마우스에서 지질 프로파일의 개선, 총 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 일반적 감소, 및 HDL-C의 증가, 특히 극적인 HDL 결함을 특징으로 하는 LCAT-/- 마우스에서 명백한 증가로 이어진다는 것을 명백하게 나타낸다. 마지막으로, CER-001 주사 후에 관찰된 결과는 포스파티딜콜린, apoA-I, 및 콜레스테롤로 제조된 재구성된 HDL (rHDL)의 동일한 동물 모델에서의 주사 후에 관찰된 것과 상이하고 (데이터는 제시되지 않음); 구체적으로, rHDL의 주사는 상이한 원반형 입자를 갖는 다른 동물 모델에서 또한 제시된 바와 같이 혈장 트리글리세리드의 유의한 증가를 생성한다 (문헌 [Kempen et al., 2013, J Lipid Res 54:2341-2353] 참조). 흥미롭게도, 본 실시예에 기재된 결과는 신장에서 CER-001의 축적이 없고, 처리된 동물의 소변에서 검출가능한 인간 apoA-I이 없음을 나타냈다.
5.4 실시예 4: CER-001 재형성 및 LCAT 결핍에서의 신장에 대한 효과
연구의 목적은 LCAT 결핍과 연관된 신장 질환에 대한 CER-001의 효과를 평가하는 것이었다.
3개의 동물 군을 연구에 사용하였다:
- LCAT-/- 마우스 (문헌 [Manzini et al., 2015, Vascul Pharmacol 74:114-121] 참조)
- 신장 질환의 모델로서 LpX를 주사한 LCAT-/- 마우스 (문헌 [Ossoli et al., 2016, PlosOne 11:e0150083] 참조)
- WT 마우스
신장 질환의 마우스 모델은 이전에 기재된 바와 같이 8 내지 9개월령의 LCAT-/- 마우스에서 LpX의 1-개월 주사에 의해 생성하였다 (문헌 [Ossoli et al.,2016, PlosOne 11:e0150083] 참조). 신질환을 역전시키는 CER-001 주입의 능력을 평가하기 위해, LCAT-/- LpX-주사된 마우스를 9 내지 10개월령에 1주 3회 CER-001 (2.5, 5, 및 10 mg/kg)의 1-개월 주사로 치료하였다. 대조군 마우스 (LCAT-/- LpX-주사된 마우스)는 동일한 부피의 염수 용액을 받았다 (도 11).
혈장 지질 프로파일
혈장 지질 및 지단백질을 처리 시작 전, LpX 처리 후, 및 희생 시에 분석하였다. 도 12를 참조하면 (데이터는 평균 ± SEM임. *P<0.05 대 기저 수준), 혈장 총 콜레스테롤 수준은 LpX 투여 후에 증가하였고, CER-001로의 치료는 혈장 총 콜레스테롤 수준을 약간 감소시켰으며, 이는 기저 값과 대등하게 복귀하였다.
데이터는 평균 ± SEM이다. *P<0.05 대 기저 수준. §P<0.05 대 LpX
도 13 (데이터는 평균 ± SEM임. *P<0.05 대 기저 수준)을 참조하면, LpX로의 처리는 혈장 트리글리세리드 수준을 변경시키지 않았고; 최고 용량 (10 mg/kg)의 CER-001로의 치료 후에 트리글리세리드는 유의하게 감소하였고, 이는 또한 이 조건에서 상기 실시예 3에서 관찰된 결과를 확증하였다.
도 14를 참조하면 (데이터는 평균 ± SEM임. *P<0.05, **P<0.01 및 ***P<0.001 대 기저 수준, §§P<0.01 대 LpX), 혈장 인지질 (포스파티딜콜린으로서 측정됨)은 LpX 처리 후에 유의하게 증가하였고; CER-001로의 치료는 이 상태를 역전시키지 않았다. 이 결과는 본 발명자들이 포스파티딜콜린의 환원을 관찰한 상기 실시예 3에서 얻어진 것과 대조적이다.
이전에 보고된 바와 같이 (문헌 [Ossoli et al., 2016, PlosOne 11:e0150083] 참조), 도 15 (데이터는 평균 ± SEM임. *P<0.01 대 기저 수준)를 참조하면, LpX 투여 후 LCAT-/- 마우스에서 작은 HDL 입자의 형성이 관찰되었고, 이는 LpX 처리 후 증가된 HDL-C 수준을 설명할 수 있다. 증가된 HDL-C 수준은 또한 최고 용량 (10 mg/kg)의 CER-001로의 치료 종료 시에 관찰되었다.
도 16d를 참조하면, FPLC에 의한 혈장 지단백질의 분석은 CER-001 치료 종료 시 VLDL/LpX 분획 중 인지질의 피크의 존재를 나타냈으나; 도 16b를 참조하면, 이 피크는 LpX 주사 후에 존재하는 것과 비교하여 더 큰 크기의 입자를 향해 이동하였다. 반대로, 도 16c를 참조하면, 인지질 프로파일은 염수를 투여받은 마우스에서 기준선과 유사하게 복귀하였다.
도 17a-17b를 참조하면, CER-001 치료 후에 관찰된 인지질의 증가는 처리된 마우스의 사구체로부터 지질 (콜레스테롤 및 인지질)을 제거하는 CER-001의 능력에 기인할 가능성이 있다.
도 18을 참조하면, CER-001 치료 후에 관찰된 인지질의 증가는 LpX 로딩 후 족세포로부터 특이적으로 기인할 가능성이 있다.
도 19를 참조하면, 제거된 지질은 VLDL 영역에서 검출가능하지만 트리글리세리드의 함량이 감소된 큰 입자로 조립된다.
신장 기능 평가
ELISA 및 비색 검정에 의해, 및 처리 시작 전, LpX 처리 후 및 희생 시에 혈장 혈액 우레아 질소를 측정함으로써 신장 기능을 소변 중 마이크로알부민 대 크레아티닌 비로서 평가하였다. 도 20을 참조하면 (데이터는 평균 ± SEM임. **P<0.01 및 ***P<0.001 대 기저 수준, §§P<0.01 대 LpX), 이미 보고된 바와 같이, BUN 수준은 LpX 처리 후에 변경되지 않았고 (문헌 [Ossoli et al., 2016, PlosOne 11:e0150083] 참조); 염수 또는 CER-001을 사용한 치료 종료 시 BUN 수준의 감소가 모든 군에서 관찰되었다. 도 21을 참조하면 (데이터는 평균 ± SEM임. **P<0.01 대 기저 수준, §§P<0.05 대 LpX; 2.5 mg CER-001의 결과는 이용가능하지 않음), 이전에 보고된 데이터와 일치하게 (문헌 [Ossoli et al., 2016, PlosOne 11:e0150083] 참조), LpX가 주사된 LCAT-/- 마우스는 소변 μg 알부민/mg 크레아티닌 비 (UACR)에서 2배 초과의 증가를 나타냈다. UACR의 유의한 감소는 최고 용량 (10 mg/Kg)의 CER-001로 치료된 마우스에서만 관찰되었으며, 이는 치료 후 신장 기능의 개선을 시사한다.
신장 내 ApoA-I 및 ApoB
신장에서의 apoA-I 및 apoB의 잠재적인 축적을 확인하기 위해, 소변 샘플을 마지막 주사 후 마지막 24시간 동안 수집하고, 신장을 연구 종료 시에 분석하였다. 인간 apoA-I (hapoA-I) 및 마우스 apoB (mapoB)의 존재를 면역검출하였다 (문헌 [Gomaraschi et al., 2013, Biochem Pharmacol. 85:525-530] 참조). 모든 군의 처리된 동물의 신장 및 소변에서 hapoA-I 및 mapoB가 검출되지 않았다.
신장의 조직학적 분석
치료 종료 시, 동물을 희생시키고, 조직학적 분석을 위해 신장을 수집하였다. 혈관간 매트릭스 팽창을 과아이오딘산-쉬프 (PAS) 시약으로 염색된 3 마이크로미터 절편에서 평가하고, 각각의 동물에 대해 적어도 50개의 사구체를 검사하였다. 사구체 매트릭스 팽창의 정도를 0 내지 3의 점수를 사용하여 정량화하였다 (0 = 혈관간 매트릭스 팽창 없음; 1 = 최소; 2 = 중간; 3 = 미만성 혈관간 매트릭스 팽창). 실험군을 알지 못한 동일한 병리학자에 의해 생검을 분석하였다.
도 22를 참조하면 (데이터는 평균 ± SD임), 경도 혈관간 매트릭스 확장이 치료 종료 시 모든 군의 마우스 신장에서 관찰되었고, 치료간 차이는 없었다. 유사한 혈관간 매트릭스 확장이 LpX 단독으로 처리되고 (0.9 ± 0.2) 마지막 주사 24시간 후에 희생된 LCAT-/- 마우스에서 보고되었다 (문헌 [Ossoli et al., 2016, PlosOne 11:e0150083] 참조). 세관 분석을 또한 수행하였고, 사구체 변경에서 상관관계가 없는 2마리의 마우스 (1마리는 염수로 치료되고, 1마리는 2.5 mg/kg CER-001로 치료됨)에서만 최소 공포형성을 강조하였다.
신장의 초미세구조 분석
피질 신장 조직의 단편을 0.1M 카코딜레이트 완충제 중 2.5% 글루타르알데히드 중에서 밤새 고정시키고, 동일한 완충제에서 반복해서 세척하였다. 1% OsO4에서 후고정 후, 시편을 상승 등급의 알콜을 통해 탈수시키고, 에폰 수지에 포매시켰다. 초박 절편을 우라닐 아세테이트 대체물 (UAR-EMS) 및 시트르산납으로 염색하고, 필립스 모르가그니(Philips Morgagni) 전자 현미경을 사용하여 검사하였다. 분석은 염수 용액으로 치료된 마우스 및 최고 용량 (10 mg/kg)의 CER-001로 치료된 마우스에서 수행하였다.
도 23에서 볼 수 있는 바와 같이, 두 군 모두에서 LCAT 결핍 신질환의 전형적인 (문헌 [Santamarina-Fojo et al. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, editors. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 2817-33] 참조) 및 LpX 투여 후에 이미 기술된 (문헌 [Ossoli et al., 2016, PlosOne 11:e0150083] 참조) 초미세구조 변경이 관찰되었다. 이들 변경은 사구체 기저막 (GBM) 내 막-유사 라멜라 삼투친화성 치밀 봉입체, 혈관간막 내 전자 치밀 침착물 및 치밀 영역, 증점된 GBM 및 족세포 초점성 족양 돌기 소실을 함유하는 불규칙한 발광성 누액의 형성을 포함한다. CER-001로의 치료는 분명히 초미세구조 변경의 패턴 및 실체를 변형시키지 않았다.
LpX로 이전에 주사된 마우스에서 CER-001로의 치료 후에 관찰된 지질 변형은 상기 실시예 3에서 관찰된 변화와 명백하게 상이하였다. 구체적으로, 총 콜레스테롤 및 인지질이 감소하지 않았다.
상기 실시예 3에 나타난 바와 같이, CER-001은 치료된 동물의 신장에 축적되지 않았다. 최고 용량 (10 mg/kg)의 CER-001로의 치료는 UACR로서 측정된 신장 기능의 개선을 촉진하였다. 그러나, 희생 시 신장에 대해 수행된 초미세구조 분석은 CER-001 치료된 마우스에서 유의한 변화를 나타내지 않았다.
신장 기능 평가
소변 혈장 혈액 우레아 질소 중 마이크로알부민 대 크레아티닌 비의 측정에 추가로, 신장에서의 네프린의 발현을 치료 전, LpX 주사 후, 및 CER-001 (10 mg/kg) 치료 후에 면역형광에 의해 평가하였다. 네프린은 족세포 기능과 관련된 단백질이다. 족세포는 족양 돌기가 부여된 고도로 특수화된 상피 세포이며, 사구체 여과 장벽의 중대한 성분을 구성한다. 이웃하는 족양 돌기는 슬릿 세공 완전성 및 신장 여과 능력을 유지하는 작용을 하는 네프린 및 네프린-유사 단백질 1에 의해 형성된 여과 슬릿을 갖는 특수화된 세포내 접합부인 슬릿 횡경막에 의해 가교된다. 도 24에 도시된 바와 같이, 염수를 제공받는 LCAT-/- 마우스와 비교하여 LpX-처리된 LCAT-/- 마우스에서 네프린의 신호 강도의 감소가 관찰되었다. 10 mg/kg의 CER-001로의 치료 후 네프린 발현은 유의하게 증가하였고, 이는 상기 치료가 족세포 손상을 역전시킬 수 있었음을 시사한다.
점수를 사용한 네프린 발현의 정량화는 도 25에 기록된 바와 같은 결과를 확증하였다. 최고 용량 (10 mg/kg)의 CER-001로의 치료는 증가된 네프린 발현과 연관된, 소변 중 마이크로알부민 대 크레아티닌 비로서 측정된 신장 기능의 개선을 촉진하였다.
소변 혈장 혈액 우레아 질소 중 마이크로알부민 대 크레아티닌 비 및 신장에서의 네프린 발현의 측정에 추가로, 네스틴의 발현을 LpX 주사 후 및 CER-001 (10 mg/kg) 치료 후에 평가하였다. 네스틴은 완전히 분화된 족세포에서 발현되는 세포골격-연관 필라멘트 단백질이다. 네스틴은 세포골격 단백질의 세 부류 모두와 상호작용하는 것으로 보고되었기 때문에, 이는 세포성 세포골격의 조직화에 관여하고, 또한 정상적인 족세포 기능의 유지에서 중요한 역할을 한다. 도 26에 도시된 바와 같이, LCAT+/+ 마우스와 비교하여 LpX-처리된 LCAT-/- 마우스에서 네스틴 발현의 감소가 관찰되었다. 10 mg/kg의 CER-001로의 치료 후 네스틴 발현은 증가하였고, 이는 상기 치료가 족세포 손상을 역전시킬 수 있고, 족세포 기능을 회복시킬 수 있다는 것을 시사한다. 점수를 사용한 네스틴 발현의 정량화는 도 27에 기록된 바와 같은 결과를 확증하였다.
신장 내 지질 함량
치료된 마우스의 신장에서 비에스테르화 콜레스테롤 및 인지질의 함량을 측정하였다. 비에스테르화 콜레스테롤의 함량은 최고 용량 (10 mg/kg)의 CER-001로의 치료 후에 약간 감소한 반면에, 인지질의 총 함량은 치료 후에 증가하였으며, 이는 아마도 CER-001로 주사된 인지질의 높은 함량 때문일 것이다 (도 28a-28b). 최고 용량 (10 mg/kg)의 CER-001로의 치료는 증가된 네프린 및 네스틴 발현과 연관된, 소변 중 마이크로알부민 대 크레아티닌 비로서 측정된 신장 기능의 개선을 촉진하였다. CER-001은 또한 신장에서 비에스테르화 콜레스테롤의 함량을 약간 감소시킬 수 있었다.
논의
본 실시예의 연구는 CER-001로 치료된 Lcat-/- 마우스에서의 지질/지단백질 프로파일의 개선, 및 LCAT 결핍 신질환의 마우스 모델에서의 CER-001 치료 후 신장 기능의 개선을 나타낸다. 또한, 본 연구는 신장 질환의 치료제로서의 CER-001의 용도를 지지한다.
6.5. 실시예 5: LCAT 결핍을 갖는 대상체의 치료
사구체병증을 앓고 있는 LCAT 결핍 (부분 또는 완전)을 갖는 대상체에게 유도 요법, 강화 요법 및 유지 요법을 포함하는 치료 요법에 따라 CER-001을 투여한다.
유도 요법은 3주에 걸쳐 투여되는 9회 용량의 CER-001을 포함하며, 제1 용량은 제1일에 투여되고, 후속 용량은 제1일, 제2일, 제4일, 제7일, 제9일, 제11일, 제14일, 제16일 및 제18일에 투여된다. 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량은 투여될 CER-001 내의 ApoA-I의 양 및 대상체의 체중을 기초로 하여 계산된 10 mg/kg이다.
유도 요법 후, 대상체에게 3주에 걸쳐 6회 용량의 CER-001을 포함하는 강화 요법에 따라 CER-001을 투여한다. 유도 요법 용량은 치료 제21일, 제24일, 제28일, 제31일, 제35일 및 제38일에 투여된다. 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량은 투여될 CER-001 내의 ApoA-I의 양 및 대상체의 체중을 기초로 하여 계산된 10 mg/kg이다.
유도 요법 후에, 대상체에게 CER-001의 1주 1회 투여를 포함하는 유지 요법에 따라 CER-001을 투여한다. 유지 요법의 지속기간은 대상체 특이적이고, 적어도 1개월 내지 무기한이다. 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량은 투여될 CER-001 내의 ApoA-I의 양 및 대상체의 체중을 기초로 하여 계산된 10 mg/kg 또는 20 mg/kg이다.
유도, 강화 및 유지 요법에서, CER-001은 IV 주입으로서 투여된다. CER-001의 원액을 생리 염수 (0.9% NaCl)에서 125 내지 250 ml의 총 부피로 희석하였다. 체중이 80 kg 미만인 대상체는 주입당 125 ml의 총 부피를 투여받는 반면에, 체중이 적어도 80 kg인 대상체는 주입당 250 ml의 총 부피를 투여받는다. CER-001은 250 ml/hr의 고정 속도로 주입 펌프를 사용하여 투여된다. 모든 용량은 250 mL/h의 일정한 주입 속도로 투여된다.
치료 요법은 대상체에서 신장 기능을 유지 또는 개선시킨다.
6.6. 실시예 6: 당뇨병성 신병증을 갖는 대상체에 대한 치료 요법
당뇨병성 신병증을 갖는 대상체는 유도 요법, 강화 요법 및 유지 요법을 포함하는 치료 요법에 따라 CER-001을 투여받는다.
유도 요법은 3주에 걸쳐 투여되는 9회 용량의 CER-001을 포함하며, 제1 용량은 제1일에 투여되고, 후속 용량은 제1일, 제2일, 제4일, 제7일, 제9일, 제11일, 제14일, 제16일 및 제18일에 투여된다. 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량은 투여될 CER-001 내의 ApoA-I의 양 및 대상체의 체중을 기초로 하여 계산된 10 mg/kg이다.
유도 요법 후, 대상체에게 3주에 걸쳐 6회 용량의 CER-001을 포함하는 강화 요법에 따라 CER-001을 투여한다. 유도 요법 용량은 치료 제21일, 제24일, 제28일, 제31일, 제35일 및 제38일에 투여된다. 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량은 투여될 CER-001 내의 ApoA-I의 양 및 대상체의 체중을 기초로 하여 계산된 10 mg/kg이다.
유도 요법 후에, 대상체에게 CER-001의 1주 1회 투여를 포함하는 유지 요법에 따라 CER-001을 투여한다. 유지 요법의 지속기간은 대상체 특이적이고, 적어도 1개월 내지 무기한이다. 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량은 투여될 CER-001 내의 ApoA-I의 양 및 대상체의 체중을 기초로 하여 계산된 10 mg/kg 또는 20 mg/kg이다.
유도, 강화 및 유지 요법에서, CER-001은 IV 주입으로서 투여된다. CER-001의 원액을 생리 염수 (0.9% NaCl)에서 125 내지 250 ml의 총 부피로 희석하였다. 체중이 80 kg 미만인 대상체는 주입당 125 ml의 총 부피를 투여받는 반면에, 체중이 적어도 80 kg인 대상체는 주입당 250 ml의 총 부피를 투여받는다. CER-001은 250 ml/hr의 고정 속도로 주입 펌프를 사용하여 투여된다. 모든 용량은 250 mL/h의 일정한 주입 속도로 투여된다.
치료 요법은 대상체에서 신장 기능을 유지 또는 개선시킨다.
7. 구체적 실시양태
본 개시내용의 다양한 측면은 하기 넘버링된 단락에 제시된 실시양태에 기재된다.
1. 신장 질환을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는, 신장 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법.
2. 실시양태 1에 있어서, 대상체에게 CER-001의 용량을 3일 이상마다 1회 투여하는 것을 포함하는 유지 요법에 따라 대상체에게 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 방법.
3. 실시양태 1에 있어서,
(a) 대상체에게 1일 이상 분리된 적어도 3회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 유도 요법에 따라 대상체에게 CER-001을 투여하고; 후속적으로
(b) 대상체에게 CER-001의 용량을 3일 이상마다 1회 투여하는 것을 포함하는 유지 요법에 따라 대상체에게 CER-001을 투여하는 것
을 포함하는 방법.
4. 실시양태 1에 있어서,
(a) 대상체에게 1일 이상 분리된 적어도 3회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 유도 요법에 따라 대상체에게 CER-001을 투여하고; 후속적으로
(b) 대상체에게 2일 이상 분리된 적어도 2회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 강화 요법에 따라 대상체에게 CER-001을 투여하고; 후속적으로
(c) 대상체에게 CER-001의 용량을 3일 이상마다 1회 투여하는 것을 포함하는 유지 요법에 따라 대상체에게 CER-001을 투여하는 것
을 포함하는 방법.
5. 실시양태 3 또는 실시양태 4에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 1주에 적어도 3회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
6. 실시양태 3 또는 실시양태 4에 있어서, 유도 요법의 용량이 3일 이하만큼 분리된 것인 방법.
7. 실시양태 3 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법의 제2 및 후속 용량이 이전 용량과 1, 2 또는 3일만큼 분리된 것인 방법.
8. 실시양태 3 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 3주 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
9. 실시양태 8에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 CER-001을 3주 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
10. 실시양태 4 내지 9 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 1주에 적어도 2회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
11. 실시양태 4 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법의 용량이 4일 이하만큼 분리된 것인 방법.
12. 실시양태 4 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법의 제2 및 후속 용량이 이전 용량과 3일 또는 4일만큼 분리된 것인 방법.
13. 실시양태 4 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 3주 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
14. 실시양태 13에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 CER-001을 3주 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
15. 실시양태 2 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법의 용량이 5일 이상마다 1회 투여되는 것인 방법.
16. 실시양태 2 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법의 용량이 매주 투여되는 것인 방법.
17. 실시양태 16에 있어서, 유지 요법의 용량이 엄격한 매주 날짜 근처 +/- 2일에 투여되는 것인 방법.
18. 실시양태 2 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법의 용량이 매주 2회 투여되는 것인 방법.
19. 실시양태 3 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 3회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
20. 실시양태 3 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 4회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
21. 실시양태 3 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 5회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
22. 실시양태 3 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 6회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
23. 실시양태 3 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 7회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
24. 실시양태 3 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 8회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
25. 실시양태 3 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 9회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
26. 실시양태 25에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 9회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
27. 실시양태 26에 있어서, 유도 요법이 제1일에 대상체에게 CER-001의 제1 용량을 투여하고, 제2일, 제4일, 제7일, 제9일, 제11일, 제14일, 제16일 및 제18일에 대상체에게 유도 요법의 후속 용량을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
28. 실시양태 3 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 10회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
29. 실시양태 4 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 3회 이상의 용량의 CER-001을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
30. 실시양태 4 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 4회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
31. 실시양태 4 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 5회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
32. 실시양태 4 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 6회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
33. 실시양태 32에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 6회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
34. 실시양태 33에 있어서, 강화 요법이 제1일에 시작하는 유도 요법 후 제21일, 제24일, 제28일, 제31일, 제35일 및 제38일에 대상체에게 6회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
35. 실시양태 4 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 7회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
36. 실시양태 4 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 8회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
37. 실시양태 4 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 9회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
38. 실시양태 4 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 10회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
39. 실시양태 2 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 1개월 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
40. 실시양태 2 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 2개월 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
41. 실시양태 2 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 3개월 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
42. 실시양태 2 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 6개월 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
43. 실시양태 v 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 9개월 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
44. 실시양태 2 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 1년 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
45. 실시양태 2 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 18개월 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
46. 실시양태 2 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 2년 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
47. 실시양태 2 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 무기한으로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
48. 실시양태 2 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 CER-001을 16주 이상 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
49. 실시양태 2 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 CER-001을 20주 이상 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
50. 실시양태 2 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 CER-001을 30주 이상 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
51. 실시양태 2 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 CER-001을 40주 이상 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
52. 실시양태 3 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 4 내지 30 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
53. 실시양태 52에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 5 내지 15 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
54. 실시양태 52에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 10 내지 20 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
55. 실시양태 52에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 15 내지 25 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
56. 실시양태 52에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 8 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
57. 실시양태 52에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 10 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
58. 실시양태 3 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 300 mg 내지 3000 mg인 방법.
59. 실시양태 58에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 300 mg 내지 1500 mg인 방법.
60. 실시양태 58에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 400 mg 내지 1500 mg인 방법.
61. 실시양태 58에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 500 mg 내지 1200 mg인 방법.
62. 실시양태 58에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 500 mg 내지 1000 mg인 방법.
63. 실시양태 4 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 4 내지 30 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
64. 실시양태 63에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 5 내지 15 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
65. 실시양태 63에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 10 내지 20 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
66. 실시양태 63에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 15 내지 25 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
67. 실시양태 63에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 8 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
68. 실시양태 63에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 10 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
69. 실시양태 4 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 300 mg 내지 3000 mg인 방법.
70. 실시양태 69에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 300 mg 내지 1500 mg인 방법.
71. 실시양태 69에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 400 mg 내지 1500 mg인 방법.
72. 실시양태 69에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 500 mg 내지 1200 mg인 방법.
73. 실시양태 69에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 500 mg 내지 1000 mg인 방법.
74. 실시양태 2 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 4 내지 30 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
75. 실시양태 74에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 5 내지 15 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
76. 실시양태 74에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 10 내지 20 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
77. 실시양태 74에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 15 내지 25 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
78. 실시양태 74에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 8 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
79. 실시양태 74에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 10 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
80. 실시양태 74에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 20 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
81. 실시양태 2 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 300 mg 내지 3000 mg인 방법.
82. 실시양태 81에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 300 mg 내지 1500 mg인 방법.
83. 실시양태 81에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 400 mg 내지 1500 mg인 방법.
84. 실시양태 81에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 500 mg 내지 1200 mg인 방법.
85. 실시양태 81에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 500 mg 내지 1000 mg인 방법.
86. 실시양태 1 내지 85 중 어느 하나에 있어서, CER-001이 주입에 의해 투여되는 것인 방법.
87. 실시양태 3 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량 및 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 동일한 것인 방법.
88. 실시양태 3 내지 86 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량 및 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 상이한 것인 방법.
89. 실시양태 88에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량보다 더 큰 것인 방법.
90. 실시양태 89에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량의 1.5 내지 3배인 방법.
91. 실시양태 90에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 유도 요법에서 투여되는 용량의 2배인 방법.
92. 실시양태 89 내지 91 중 어느 하나에 있어서, CER-001이 주입에 의해 투여되고, 유지 요법 동안의 CER-001의 각각의 주입의 지속기간이 강화 요법 동안의 CER-001의 각각의 주입의 지속기간보다 더 긴 것인 방법.
93. 실시양태 92에 있어서, 유지 요법 동안의 CER-001의 각각의 주입의 지속기간이 강화 요법 동안의 CER-001의 각각의 주입의 지속기간의 2배인 방법.
94. 실시양태 4 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량 및 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 동일한 것인 방법.
95. 실시양태 4 내지 93 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량 및 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 상이한 것인 방법.
96. 실시양태 95에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 강화 요법에서 투여되는 용량보다 더 큰 것인 방법.
97. 실시양태 96에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량의 1.5 내지 3배인 방법.
98. 실시양태 97에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 강화 요법에서 투여되는 용량의 2배인 방법.
99. 실시양태 96 내지 98 중 어느 하나에 있어서, CER-001이 주입에 의해 투여되고, 유지 요법 동안의 CER-001의 각각의 주입의 지속기간이 강화 요법 동안의 CER-001의 각각의 주입의 지속기간보다 더 긴 것인 방법.
100. 실시양태 99에 있어서, 유지 요법 동안의 CER-001의 각각의 주입의 지속기간이 강화 요법 동안의 CER-001의 각각의 주입의 지속기간의 2배인 방법.
101. 실시양태 1 내지 100 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 사구체병증을 갖는 것인 방법.
102. 실시양태 1 내지 101 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 LCAT 결핍을 갖는 것인 방법.
103. 실시양태 102에 있어서, 대상체가 60% 이하의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 대 총 콜레스테롤 (TC) 비를 갖는 것인 방법.
104. 실시양태 102에 있어서, 대상체가 0% 내지 60%의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 대 총 콜레스테롤 (TC) 비를 갖는 것인 방법.
105. 실시양태 102에 있어서, 대상체가 0% 내지 50%의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 대 총 콜레스테롤 (TC) 비를 갖는 것인 방법.
106. 실시양태 102에 있어서, 대상체가 0% 내지 25%의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 대 총 콜레스테롤 (TC) 비를 갖는 것인 방법.
107. 실시양태 102에 있어서, 대상체가 25% 내지 60%의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 대 총 콜레스테롤 (TC) 비를 갖는 것인 방법.
108. 실시양태 102에 있어서, 대상체가 25% 내지 50%의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 대 총 콜레스테롤 (TC) 비를 갖는 것인 방법.
109. 실시양태 102 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 0 μg/ml 내지 4 μg/ml의 혈장 LCAT 농도를 갖는 것인 방법.
110. 실시양태 102 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 0 μg/ml 내지 3 μg/ml의 혈장 LCAT 농도를 갖는 것인 방법.
111. 실시양태 102 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 0 μg/ml 내지 2 μg/ml의 혈장 LCAT 농도를 갖는 것인 방법.
112. 실시양태 102 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1 μg/ml 내지 4 μg/ml의 혈장 LCAT 농도를 갖는 것인 방법.
113. 실시양태 102 내지 108 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1 μg/ml 내지 3 μg/ml의 혈장 LCAT 농도를 갖는 것인 방법.
114. 실시양태 102 내지 113 중 어느 하나에 있어서, LCAT 결핍이 후천성 LCAT 결핍인 방법.
115. 실시양태 114에 있어서, LCAT 결핍이 LCAT 돌연변이로 인한 것이 아닌 것인 방법.
116. 실시양태 1 내지 113 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 LCAT 돌연변이를 갖는 것인 방법.
117. 실시양태 116에 있어서, 대상체가 LCAT 돌연변이에 대해 동형접합성인 방법.
118. 실시양태 116에 있어서, 대상체가 LCAT 돌연변이에 대해 이형접합성인 방법.
119. 실시양태 1 내지 118 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 당뇨병성 신병증을 갖는 것인 방법.
120. 실시양태 1 내지 119 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 만성 신장 질환 (CKD)을 갖는 것인 방법.
121. 실시양태 1 내지 120 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 간 질환을 갖는 것인 방법.
122. 실시양태 121에 있어서, 대상체가 만성 간 질환을 갖는 것인 방법.
123. 실시양태 121에 있어서, 대상체가 알콜성 간 질환을 갖는 것인 방법.
124. 실시양태 1 내지 123 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 간신증후군 (HRS)의 위험이 있는 것인 방법.
125. 실시양태 124에 있어서, CER-001의 치료 유효량이 HRS를 예방하는 데 효과적인 양인 방법.
126. 실시양태 124에 있어서, CER-001의 치료 유효량이 HRS의 발병을 지연시키고/거나 HRS의 중증도를 감소시키는 데 효과적인 양인 방법.
127. 실시양태 1 내지 123 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 간신증후군 (HRS)을 갖는 것인 방법.
128. 실시양태 127에 있어서, HRS가 유형 1 HRS인 방법.
129. 실시양태 127에 있어서, HRS가 유형 2 HRS인 방법.
130. 실시양태 1 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 신장 투석을 받고 있는 것인 방법.
131. 실시양태 1 내지 129 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 신장 투석을 받고 있지 않는 것인 방법.
132. 실시양태 131에 있어서, 치료가 신장 투석에 대한 대상체의 필요를 지연시키는 것인 방법.
133. 실시양태 1 내지 132 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 신장 이식을 받았던 것인 방법.
134. 실시양태 1 내지 132 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 신장 이식을 받지 않았던 것인 방법.
135. 실시양태 1 내지 134 중 어느 하나에 있어서, 치료가 신장 이식에 대한 대상체의 필요를 지연시키는 것인 방법.
136. 실시양태 1 내지 135 중 어느 하나에 있어서, 항히스타민제가 1회 이상의 CER-001 용량의 투여 전에 투여되는 것인 방법.
137. 실시양태 1 내지 136 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 또한 지질 제어 의약으로 치료되는 것인 방법.
138. 실시양태 137에 있어서, 지질 제어 의약이 스타틴을 포함하는 것인 방법.
139. 실시양태 139에 있어서, 스타틴이 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 또는 프라바스타틴인 방법.
140. 실시양태 137 내지 139 중 어느 하나에 있어서, 지질 제어 의약이 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하는 것인 방법.
141. 실시양태 140에 있어서, 콜레스테롤 흡수 억제제가 에제티미브인 방법.
142. 실시양태 137 내지 141 중 어느 하나에 있어서, 지질 제어 의약이 니아신을 포함하는 것인 방법.
143. 실시양태 137 내지 142 중 어느 하나에 있어서, 지질 제어 의약이 아스피린을 포함하는 것인 방법.
144. 실시양태 137 내지 143 중 어느 하나에 있어서, 지질 제어 의약이 전구단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 유형 9 (PCSK9) 억제제를 포함하는 것인 방법.
145. 실시양태 144에 있어서, PCSK9 억제제가 항체인 방법.
146. 실시양태 145에 있어서, 항체가 알리로쿠맙, 보코시주맙볼로쿠맙, 1D05-IgG2 또는 LY3015014인 방법.
147. 실시양태 144에 있어서, PCSK9 억제제가 RNAi 치료제인 방법.
148. 실시양태 147에 있어서, RNAi 치료제가 ALN-PCSSC인 방법.
149. 실시양태 137 내지 148 중 어느 하나에 있어서, 대상체에게 치료 유효량의 지질 제어 의약을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
150. 신장 질환을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 CER-001을 임의로 하기를 포함하는 투여 요법에 따라 투여하는 것을 포함하는, 신장 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법:
(a) 유도 요법; 및/또는
(b) 강화 요법; 및/또는
(c) 유지 요법.
151. 실시양태 150에 있어서, 유도 요법에 따라 1회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 방법.
152. 실시양태 151에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 다중 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
153. 실시양태 152에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 적어도 3회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
154. 실시양태 152 또는 실시양태 153에 있어서, 유도 요법에서의 다중 용량이 1일 이상 분리된 것인 방법.
155. 실시양태 150 내지 154 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법의 초기 용량 후의 용량이 3일 이하만큼 분리된 것인 방법.
156. 실시양태 155에 있어서, 유도 요법의 초기 용량 후의 용량이 1 내지 3일만큼 분리된 것인 방법.
157. 실시양태 155에 있어서, 유도 요법의 초기 용량 후의 용량이 2 내지 3일만큼 분리된 것인 방법.
158. 실시양태 155에 있어서, 유도 요법의 초기 용량 후의 용량이 1 내지 2일만큼 분리된 것인 방법.
159. 실시양태 150 내지 158 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 적어도 1주의 지속기간 동안인 방법.
160. 실시양태 159에 있어서, 유도 요법이 2주의 지속기간 동안인 방법.
161. 실시양태 159에 있어서, 유도 요법이 3주의 지속기간 동안인 방법.
162. 실시양태 150 내지 161 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 1주에 3회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
163. 실시양태 150 내지 162 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 4회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
164. 실시양태 150 내지 162 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 5회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
165. 실시양태 150 내지 162 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 6회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
166. 실시양태 150 내지 162 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 7회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
167. 실시양태 150 내지 162 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 8회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
168. 실시양태 150 내지 162 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 9회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
169. 실시양태 168에 있어서, 유도 요법이 제1일에 대상체에게 CER-001의 제1 용량을 투여하고, 제2일, 제4일, 제7일, 제9일, 제11일, 제14일, 제16일, 및 제18일에 대상체에게 유도 요법의 후속 용량을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
170. 실시양태 150 내지 162 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 10회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
171. 실시양태 150 내지 170 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에 따라 대상체에게 1회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 방법.
172. 실시양태 171에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 다중 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
173. 실시양태 172에 있어서, 강화 요법에서의 다중 용량이 2일 이상 분리된 것인 방법.
174. 실시양태 171 내지 173 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 1주에 적어도 2회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
175. 실시양태 171 내지 174 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법의 용량이 4일 이하만큼 분리된 것인 방법.
176. 실시양태 171 내지 175 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법의 용량이 3일 또는 4일만큼 서로 분리된 것인 방법.
177. 실시양태 171 내지 176 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 적어도 3주의 지속기간 동안인 방법.
178. 실시양태 171 내지 177 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 3회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
179. 실시양태 171 내지 177 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 4회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
180. 실시양태 171 내지 177 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 5회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
181. 실시양태 171 내지 177 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 6회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
182. 실시양태 181에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 6회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
183. 실시양태 182에 있어서, 강화 요법이 제1일에 시작하는 유도 요법 후 제21일, 제24일, 제28일, 제31일, 제35일 및 제38일에 대상체에게 6회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
184. 실시양태 171 내지 177 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 7회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
185. 실시양태 171 내지 177 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 8회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
186. 실시양태 171 내지 177 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 9회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
187. 실시양태 171 내지 177 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 10회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
188. 실시양태 150 내지 187 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에 따라 대상체에게 CER-001의 다중 용량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
189. 실시양태 188에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001의 용량을 3일 이상마다 1회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
190. 실시양태 188에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001의 용량을 5일 이상마다 1회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
191. 실시양태 188에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001의 용량을 매주 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
192. 실시양태 191에 있어서, 유지 요법의 용량이 엄격한 매주 날짜 근처 +/-2일에 투여되는 것인 방법.
193. 실시양태 188에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001의 용량을 매주 2회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
194. 실시양태 188 내지 193 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 1개월 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
195. 실시양태 188 내지 193 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 2개월 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
196. 실시양태 188 내지 193 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 3개월 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
197. 실시양태 188 내지 193 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 6개월 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
198. 실시양태 188 내지 193 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 9개월 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
199. 실시양태 188 내지 193 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 1년 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
200. 실시양태 188 내지 193 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 18개월 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
201. 실시양태 188 내지 193 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 2년 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
202. 실시양태 188 내지 193 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 무기한으로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
203. 실시양태 188 내지 193 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 16주 이상 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
204. 실시양태 188 내지 193 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 20주 이상 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
205. 실시양태 188 내지 193 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 30주 이상 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
206. 실시양태 188 내지 193 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 40주 이상 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
207. 실시양태 150 내지 206 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 4 내지 30 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
208. 실시양태 150 내지 206 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 5 내지 15 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
209. 실시양태 150 내지 206 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 10 내지 20 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
210. 실시양태 150 내지 206 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 15 내지 25 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
211. 실시양태 150 내지 206 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 8 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
212. 실시양태 150 내지 206 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 10 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
213. 실시양태 150 내지 206 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 300 mg 내지 3000 mg인 방법.
214. 실시양태 150 내지 206 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 300 mg 내지 1500 mg인 방법.
215. 실시양태 150 내지 206 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 400 mg 내지 1500 mg인 방법.
216. 실시양태 150 내지 206 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 500 mg 내지 1200 mg인 방법.
217. 실시양태 150 내지 206 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 500 mg 내지 1000 mg인 방법.
218. 실시양태 150 내지 217 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 4 내지 30 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
219. 실시양태 150 내지 217 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 5 내지 15 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
220. 실시양태 150 내지 217 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 10 내지 20 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
221. 실시양태 150 내지 217 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 15 내지 25 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
222. 실시양태 150 내지 217 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 8 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
223. 실시양태 150 내지 217 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 10 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
224. 실시양태 150 내지 217 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 300 mg 내지 3000 mg인 방법.
225. 실시양태 150 내지 217 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 300 mg 내지 1500 mg인 방법.
226. 실시양태 150 내지 217 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 400 mg 내지 1500 mg인 방법.
227. 실시양태 150 내지 217 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 500 mg 내지 1200 mg인 방법.
228. 실시양태 150 내지 217 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 500 mg 내지 1000 mg인 방법.
229. 실시양태 150 내지 228 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 4 내지 30 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
230. 실시양태 150 내지 228 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 5 내지 15 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
231. 실시양태 150 내지 228 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 10 내지 20 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
232. 실시양태 150 내지 228 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 15 내지 25 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
233. 실시양태 150 내지 228 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 8 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
234. 실시양태 150 내지 228 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 10 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
235. 실시양태 150 내지 228 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 20 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
236. 실시양태 150 내지 228 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 300 mg 내지 3000 mg인 방법.
237. 실시양태 150 내지 228 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 300 mg 내지 1500 mg인 방법.
238. 실시양태 150 내지 228 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 400 mg 내지 1500 mg인 방법.
239. 실시양태 150 내지 228 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 500 mg 내지 1200 mg인 방법.
240. 실시양태 150 내지 228 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 500 mg 내지 1000 mg인 방법.
241. 실시양태 150 내지 240 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법을 포함하고, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 주입에 의해 투여되는 것인 방법.
242. 실시양태 150 내지 241 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법 및 유지 요법 둘 다를 포함하는 방법.
243. 실시양태 242에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량 및 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 동일한 것인 방법.
244. 실시양태 242에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량 및 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 상이한 것인 방법.
245. 실시양태 244에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량보다 더 큰 것인 방법.
246. 실시양태 245에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량의 1.5 내지 3배인 방법.
247. 실시양태 245에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 유도 요법에서 투여되는 용량의 2배인 방법.
248. 실시양태 150 내지 247 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법 및 유지 요법 둘 다를 포함하는 방법.
249. 실시양태 248에 있어서, CER-001이 주입에 의해 투여되는 것인 방법.
250. 실시양태 249에 있어서, 유지 요법 동안의 CER-001의 각각의 주입의 지속기간이 강화 요법 동안의 CER-001의 각각의 주입의 지속기간보다 더 긴 것인 방법.
251. 실시양태 250에 있어서, 유지 요법 동안의 CER-001의 각각의 주입의 지속기간이 강화 요법 동안의 CER-001의 각각의 주입의 지속기간의 2배인 방법.
252. 실시양태 248 내지 251 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량 및 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 동일한 것인 방법.
253. 실시양태 248 내지 251 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량 및 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 상이한 것인 방법.
254. 실시양태 253에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 강화 요법에서 투여되는 용량보다 더 큰 것인 방법.
255. 실시양태 253에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량의 1.5 내지 3배인 방법.
256. 실시양태 253에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 강화 요법에서 투여되는 용량의 2배인 방법.
257. 실시양태 150 내지 256 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 사구체병증을 갖는 것인 방법.
258. 실시양태 150 내지 257 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 LCAT 결핍을 갖는 것인 방법.
259. 실시양태 258에 있어서, 대상체가 60% 이하의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 대 총 콜레스테롤 (TC) 비를 갖는 것인 방법.
260. 실시양태 258에 있어서, 대상체가 0% 내지 60%의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 대 총 콜레스테롤 (TC) 비를 갖는 것인 방법.
261. 실시양태 258에 있어서, 대상체가 0% 내지 50%의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 대 총 콜레스테롤 (TC) 비를 갖는 것인 방법.
262. 실시양태 258에 있어서, 대상체가 0% 내지 25%의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 대 총 콜레스테롤 (TC) 비를 갖는 것인 방법.
263. 실시양태 258에 있어서, 대상체가 25% 내지 60%의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 대 총 콜레스테롤 (TC) 비를 갖는 것인 방법.
264. 실시양태 258에 있어서, 대상체가 25% 내지 50%의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 대 총 콜레스테롤 (TC) 비를 갖는 것인 방법.
265. 실시양태 258 내지 264 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 0 μg/ml 내지 4 μg/ml의 혈장 LCAT 농도를 갖는 것인 방법.
266. 실시양태 258 내지 264 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 0 μg/ml 내지 3 μg/ml의 혈장 LCAT 농도를 갖는 것인 방법.
267. 실시양태 258 내지 264 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 0 μg/ml 내지 2 μg/ml의 혈장 LCAT 농도를 갖는 것인 방법.
268. 실시양태 258 내지 264 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1 μg/ml 내지 4 μg/ml의 혈장 LCAT 농도를 갖는 것인 방법.
269. 실시양태 258 내지 264 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1 μg/ml 내지 3 μg/ml의 혈장 LCAT 농도를 갖는 것인 방법.
270. 실시양태 258 내지 269 중 어느 하나에 있어서, LCAT 결핍이 후천성 LCAT 결핍인 방법.
271. 실시양태 270에 있어서, LCAT 결핍이 LCAT 돌연변이로 인한 것이 아닌 것인 방법.
272. 실시양태 150 내지 269 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 LCAT 돌연변이를 갖는 것인 방법.
273. 실시양태 272에 있어서, 대상체가 LCAT 돌연변이에 대해 동형접합성인 방법.
274. 실시양태 272에 있어서, 대상체가 LCAT 돌연변이에 대해 이형접합성인 방법.
275. 실시양태 150 내지 274 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 당뇨병성 신병증을 갖는 것인 방법.
276. 실시양태 150 내지 275 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 만성 신장 질환 (CKD)을 갖는 것인 방법.
277. 실시양태 150 내지 276 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 간 질환을 갖는 것인 방법.
278. 실시양태 277에 있어서, 대상체가 만성 간 질환을 갖는 것인 방법.
279. 실시양태 277에 있어서, 대상체가 알콜성 간 질환을 갖는 것인 방법.
280. 실시양태 150 내지 279 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 간신증후군 (HRS)의 위험이 있는 것인 방법.
281. 실시양태 280에 있어서, CER-001의 치료 유효량이 HRS를 예방하는 데 효과적인 양인 방법.
282. 실시양태 280에 있어서, CER-001의 치료 유효량이 HRS의 발병을 지연시키고/거나 HRS의 중증도를 감소시키는 데 효과적인 양인 방법.
283. 실시양태 150 내지 279 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 간신증후군 (HRS)을 갖는 것인 방법.
284. 실시양태 283에 있어서, HRS가 유형 1 HRS인 방법.
285. 실시양태 283에 있어서, HRS가 유형 2 HRS인 방법.
286. 실시양태 150 내지 285 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 혈액투석을 받고 있는 것인 방법.
287. 실시양태 150 내지 285 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 혈액투석에 대한 후보인 방법.
288. 실시양태 287에 있어서, 치료가 혈액투석을 개시할 대상체의 필요를 지연시키는 것인 방법.
289. 실시양태 150 내지 288 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 신장 이식을 받았던 것인 방법.
290. 실시양태 150 내지 288 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 신장 이식을 받지 않았던 것인 방법.
291. 실시양태 150 내지 290 중 어느 하나에 있어서, 치료가 신장 이식에 대한 대상체의 필요를 지연시키는 것인 방법.
292. 실시양태 150 내지 291 중 어느 하나에 있어서, 항히스타민제가 1회 이상의 CER-001 용량의 투여 전에 투여되는 것인 방법.
293. 실시양태 150 내지 292 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 또한 지질 제어 의약으로 치료되는 것인 방법.
294. 실시양태 293에 있어서, 지질 제어 의약이 스타틴을 포함하는 것인 방법.
295. 실시양태 294에 있어서, 스타틴이 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 또는 프라바스타틴인 방법.
296. 실시양태 293 내지 295 중 어느 하나에 있어서, 지질 제어 의약이 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하는 것인 방법.
297. 실시양태 296에 있어서, 콜레스테롤 흡수 억제제가 에제티미브인 방법.
298. 실시양태 293 내지 297 중 어느 하나에 있어서, 지질 제어 의약이 니아신을 포함하는 것인 방법.
299. 실시양태 293 내지 298 중 어느 하나에 있어서, 지질 제어 의약이 아스피린을 포함하는 것인 방법.
300. 실시양태 293 내지 299 중 어느 하나에 있어서, 지질 제어 의약이 전구단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 유형 9 (PCSK9) 억제제를 포함하는 것인 방법.
301. 실시양태 300에 있어서, PCSK9 억제제가 항체인 방법.
302. 실시양태 301에 있어서, 항체가 알리로쿠맙, 보코시주맙볼로쿠맙, 1D05-IgG2 또는 LY3015014인 방법.
303. 실시양태 300에 있어서, PCSK9 억제제가 RNAi 치료제인 방법.
304. 실시양태 303에 있어서, RNAi 치료제가 ALN-PCSSC인 방법.
305. 실시양태 293 내지 304 중 어느 하나에 있어서, 대상체에게 치료 유효량의 지질 제어 의약을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
306. 신장 질환을 갖는 대상체에게 치료 유효량의 CER-001을 임의로 하기를 포함하는 투여 요법에 따라 투여하는 것을 포함하는, 신장 질환을 갖는 대상체를 치료하는 방법:
(a) 유도 요법; 및/또는
(b) 강화 요법; 및/또는
(c) 유지 요법.
307. 실시양태 306에 있어서, 유도 요법에 따라 1회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 방법.
308. 실시양태 307에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 다중 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
309. 실시양태 308에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 적어도 3회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
310. 실시양태 308 또는 실시양태 309에 있어서, 유도 요법에서의 다중 용량이 1일 이상 분리된 것인 방법.
311. 실시양태 306 내지 310 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법의 초기 용량 후의 용량이 3일 이하만큼 분리된 것인 방법.
312. 실시양태 311에 있어서, 유도 요법의 초기 용량 후의 용량이 1 내지 3일만큼 분리된 것인 방법.
313. 실시양태 311에 있어서, 유도 요법의 초기 용량 후의 용량이 2 내지 3일만큼 분리된 것인 방법.
314. 실시양태 311에 있어서, 유도 요법의 초기 용량 후의 용량이 1 내지 2일만큼 분리된 것인 방법.
315. 실시양태 306 내지 314 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 적어도 1주의 지속기간 동안인 방법.
316. 실시양태 315에 있어서, 유도 요법이 2주의 지속기간 동안인 방법.
317. 실시양태 315에 있어서, 유도 요법이 3주의 지속기간 동안인 방법.
318. 실시양태 306 내지 317 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 1주에 3회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
319. 실시양태 306 내지 318 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 4회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
320. 실시양태 306 내지 318 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 5회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
321. 실시양태 306 내지 318 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 6회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
322. 실시양태 306 내지 318 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 7회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
323. 실시양태 306 내지 318 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 8회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
324. 실시양태 306 내지 318 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 9회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
325. 실시양태 324에 있어서, 유도 요법이 제1일에 대상체에게 CER-001의 제1 용량을 투여하고, 제2일, 제4일, 제7일, 제9일, 제11일, 제14일, 제16일 및 제18일에 대상체에게 유도 요법의 후속 용량을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
326. 실시양태 306 내지 318 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 10회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
327. 실시양태 306 내지 326 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에 따라 대상체에게 1회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 방법.
328. 실시양태 327에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 다중 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
329. 실시양태 328에 있어서, 강화 요법에서의 다중 용량이 2일 이상 분리된 것인 방법.
330. 실시양태 327 내지 329 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 1주에 적어도 2회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
331. 실시양태 327 내지 330 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법의 용량이 4일 이하만큼 분리된 것인 방법.
332. 실시양태 327 내지 331 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법의 용량이 3일 또는 4일만큼 서로 분리된 것인 방법.
333. 실시양태 327 내지 332 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 적어도 3주의 지속기간 동안인 방법.
334. 실시양태 327 내지 333 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 3회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
335. 실시양태 327 내지 333 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 4회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
336. 실시양태 327 내지 333 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 5회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
337. 실시양태 327 내지 333 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 6회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
338. 실시양태 337에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 6회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
339. 실시양태 338에 있어서, 강화 요법이 제1일에 시작하는 유도 요법 후 제21일, 제24일, 제28일, 제31일, 제35일 및 제38일에 대상체에게 6회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
340. 실시양태 327 내지 333 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 7회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
341. 실시양태 327 내지 333 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 8회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
342. 실시양태 327 내지 333 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 9회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
343. 실시양태 327 내지 333 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 10회 이상의 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
344. 실시양태 306 내지 343 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에 따라 대상체에게 다중 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 방법.
345. 실시양태 344에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001의 용량을 3일 이상마다 1회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
346. 실시양태 344에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001의 용량을 5일 이상마다 1회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
347. 실시양태 344에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001의 용량을 매주 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
348. 실시양태 347에 있어서, 유지 요법의 용량이 엄격한 매주 날짜 근처 +/-2일에 투여되는 것인 방법.
349. 실시양태 344에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001의 용량을 매주 2회 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
350. 실시양태 344 내지 349 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 1개월 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
351. 실시양태 344 내지 349 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 2개월 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
352. 실시양태 344 내지 349 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 3개월 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
353. 실시양태 344 내지 349 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 6개월 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
354. 실시양태 v 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 9개월 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
355. 실시양태 344 내지 349 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 1년 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
356. 실시양태 344 내지 349 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 18개월 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
357. 실시양태 344 내지 349 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 적어도 2년 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
358. 실시양태 344 내지 349 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 무기한으로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
359. 실시양태 344 내지 349 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 16주 이상 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
360. 실시양태 344 내지 349 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 20주 이상 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
361. 실시양태 344 내지 349 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 30주 이상 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
362. 실시양태 344 내지 349 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을 40주 이상 동안 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
363. 실시양태 306 내지 362 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 4 내지 30 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
364. 실시양태 306 내지 362 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 5 내지 15 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
365. 실시양태 306 내지 362 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 10 내지 20 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
366. 실시양태 306 내지 362 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 15 내지 25 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
367. 실시양태 306 내지 362 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 8 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
368. 실시양태 306 내지 362 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 10 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
369. 실시양태 306 내지 362 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 300 mg 내지 3000 mg인 방법.
370. 실시양태 306 내지 362 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 300 mg 내지 1500 mg인 방법.
371. 실시양태 306 내지 362 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 400 mg 내지 1500 mg인 방법.
372. 실시양태 306 내지 362 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 500 mg 내지 1200 mg인 방법.
373. 실시양태 306 내지 362 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 500 mg 내지 1000 mg인 방법.
374. 실시양태 306 내지 373 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 4 내지 30 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
375. 실시양태 306 내지 373 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 5 내지 15 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
376. 실시양태 306 내지 373 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 10 내지 20 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
377. 실시양태 306 내지 373 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 15 내지 25 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
378. 실시양태 306 내지 373 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 8 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
379. 실시양태 306 내지 373 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 10 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
380. 실시양태 306 내지 373 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 300 mg 내지 3000 mg인 방법.
381. 실시양태 306 내지 373 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 300 mg 내지 1500 mg인 방법.
382. 실시양태 306 내지 373 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 400 mg 내지 1500 mg인 방법.
383. 실시양태 306 내지 373 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 500 mg 내지 1200 mg인 방법.
384. 실시양태 306 내지 373 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 500 mg 내지 1000 mg인 방법.
385. 실시양태 306 내지 384 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 4 내지 30 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
386. 실시양태 306 내지 384 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 5 내지 15 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
387. 실시양태 306 내지 384 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 10 내지 20 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
388. 실시양태 306 내지 384 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 15 내지 25 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
389. 실시양태 306 내지 384 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 8 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
390.실시 실시양태 306 내지 384 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 10 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
391. 실시양태 306 내지 384 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 20 mg/kg (단백질 중량 기준으로)인 방법.
392. 실시양태 306 내지 384 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 300 mg 내지 3000 mg인 방법.
393. 실시양태 306 내지 384 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 300 mg 내지 1500 mg인 방법.
394. 실시양태 306 내지 384 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 400 mg 내지 1500 mg인 방법.
395. 실시양태 306 내지 384 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 500 mg 내지 1200 mg인 방법.
396. 실시양태 306 내지 384 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 500 mg 내지 1000 mg인 방법.
397. 실시양태 306 내지 396 중 어느 하나에 있어서, 유지 요법을 포함하고, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 주입에 의해 투여되는 것인 방법.
398. 실시양태 306 내지 397 중 어느 하나에 있어서, 유도 요법 및 유지 요법 둘 다를 포함하는 방법.
399. 실시양태 398에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량 및 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 동일한 것인 방법.
400. 실시양태 398에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량 및 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 상이한 것인 방법.
401. 실시양태 400에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량보다 더 큰 것인 방법.
402. 실시양태 401에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량의 1.5 내지 3배인 방법.
403. 실시양태 401에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 유도 요법에서 투여되는 용량의 2배인 방법.
404. 실시양태 306 내지 403 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법 및 유지 요법 둘 다를 포함하는 방법.
405. 실시양태 404에 있어서, CER-001이 주입에 의해 투여되는 것인 방법.
406. 실시양태 405에 있어서, 유지 요법 동안의 CER-001의 각각의 주입의 지속기간이 강화 요법 동안의 CER-001의 각각의 주입의 지속기간보다 더 긴 것인 방법.
407. 실시양태 406에 있어서, 유지 요법 동안의 CER-001의 각각의 주입의 지속기간이 강화 요법 동안의 CER-001의 각각의 주입의 지속기간의 2배인 방법.
408. 실시양태 404 내지 407 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량 및 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 동일한 것인 방법.
409. 실시양태 404 내지 407 중 어느 하나에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량 및 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 상이한 것인 방법.
410. 실시양태 409에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 강화 요법에서 투여되는 용량보다 더 큰 것인 방법.
411. 실시양태 409에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량의 1.5 내지 3배인 방법.
412. 실시양태 409에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 강화 요법에서 투여되는 용량의 2배인 방법.
413. 실시양태 306 내지 412 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 사구체병증을 갖는 것인 방법.
414. 실시양태 306 내지 413 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 LCAT 결핍을 갖는 것인 방법.
415. 실시양태 414에 있어서, 대상체가 60% 이하의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 대 총 콜레스테롤 (TC) 비를 갖는 것인 방법.
416. 실시양태 414에 있어서, 대상체가 0% 내지 60%의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 대 총 콜레스테롤 (TC) 비를 갖는 것인 방법.
417. 실시양태 414에 있어서, 대상체가 0% 내지 50%의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 대 총 콜레스테롤 (TC) 비를 갖는 것인 방법.
418. 실시양태 414에 있어서, 대상체가 0% 내지 25%의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 대 총 콜레스테롤 (TC) 비를 갖는 것인 방법.
419. 실시양태 414에 있어서, 대상체가 25% 내지 60%의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 대 총 콜레스테롤 (TC) 비를 갖는 것인 방법.
420. 실시양태 414에 있어서, 대상체가 25% 내지 50%의 콜레스테릴 에스테르 (CE) 대 총 콜레스테롤 (TC) 비를 갖는 것인 방법.
421. 실시양태 414 내지 420 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 0 μg/ml 내지 4 μg/ml의 혈장 LCAT 농도를 갖는 것인 방법.
422. 실시양태 414 내지 420 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 0 μg/ml 내지 3 μg/ml의 혈장 LCAT 농도를 갖는 것인 방법.
423. 실시양태 414 내지 420 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 0 μg/ml 내지 2 μg/ml의 혈장 LCAT 농도를 갖는 것인 방법.
424. 실시양태 414 내지 420 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1 μg/ml 내지 4 μg/ml의 혈장 LCAT 농도를 갖는 것인 방법.
425. 실시양태 414 내지 420 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 1 μg/ml 내지 3 μg/ml의 혈장 LCAT 농도를 갖는 것인 방법.
426. 실시양태 414 내지 425 중 어느 하나에 있어서, LCAT 결핍이 후천성 LCAT 결핍인 방법.
427. 실시양태 426에 있어서, LCAT 결핍이 LCAT 돌연변이로 인한 것이 아닌 것인 방법.
428. 실시양태 306 내지 425 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 LCAT 돌연변이를 갖는 것인 방법.
429. 실시양태 428에 있어서, 대상체가 LCAT 돌연변이에 대해 동형접합성인 방법.
430. 실시양태 428에 있어서, 대상체가 LCAT 돌연변이에 대해 이형접합성인 방법.
431. 실시양태 306 내지 430 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 당뇨병성 신병증을 갖는 것인 방법.
432. 실시양태 306 내지 431 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 만성 신장 질환 (CKD)을 갖는 것인 방법.
433. 실시양태 306 내지 432 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 간 질환을 갖는 것인 방법.
434. 실시양태 433에 있어서, 대상체가 만성 간 질환을 갖는 것인 방법.
435. 실시양태 433에 있어서, 대상체가 알콜성 간 질환을 갖는 것인 방법.
436. 실시양태 306 내지 435 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 간신증후군 (HRS)의 위험이 있는 것인 방법.
437. 실시양태 436에 있어서, CER-001의 치료 유효량이 HRS를 예방하는 데 효과적인 양인 방법.
438. 실시양태 436에 있어서, CER-001의 치료 유효량이 HRS의 발병을 지연시키고/거나 HRS의 중증도를 감소시키는 데 효과적인 양인 방법.
439. 실시양태 306 내지 435 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 간신증후군을 갖는 것인 방법.
440. 실시양태 439에 있어서, HRS가 유형 1 HRS인 방법.
441. 실시양태 439에 있어서, HRS가 유형 2 HRS인 방법.
442. 실시양태 306 내지 441 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 혈액투석을 받고 있는 것인 방법.
443. 실시양태 306 내지 441 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 혈액투석에 대한 후보인 방법.
444. 실시양태 443에 있어서, 치료가 혈액투석을 개시할 대상체의 필요를 지연시키는 것인 방법.
445. 실시양태 306 내지 444 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 신장 이식을 받았던 것인 방법.
446. 실시양태 306 내지 444 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 신장 이식을 받지 않았던 것인 방법.
447. 실시양태 306 내지 446 중 어느 하나에 있어서, 치료가 신장 이식에 대한 대상체의 필요를 지연시키는 것인 방법.
448. 실시양태 306 내지 447 중 어느 하나에 있어서, 항히스타민제가 1회 이상의 CER-001 용량의 투여 전에 투여되는 것인 방법.
449. 실시양태 306 내지 448 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 또한 지질 제어 의약으로 치료되는 것인 방법.
450. 실시양태 449에 있어서, 지질 제어 의약이 스타틴을 포함하는 것인 방법.
451. 실시양태 450에 있어서, 스타틴이 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 또는 프라바스타틴인 방법.
452. 실시양태 449 내지 451 중 어느 하나에 있어서, 지질 제어 의약이 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하는 것인 방법.
453. 실시양태 452에 있어서, 콜레스테롤 흡수 억제제가 에제티미브인 방법.
454. 실시양태 449 내지 453 중 어느 하나에 있어서, 지질 제어 의약이 니아신을 포함하는 것인 방법.
455. 실시양태 449 내지 454 중 어느 하나에 있어서, 지질 제어 의약이 아스피린을 포함하는 것인 방법.
456. 실시양태 449 내지 455 중 어느 하나에 있어서, 지질 제어 의약이 전구단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 유형 9 (PCSK9) 억제제를 포함하는 것인 방법.
457. 실시양태 456에 있어서, PCSK9 억제제가 항체인 방법.
458. 실시양태 457에 있어서, 항체가 알리로쿠맙, 보코시주맙볼로쿠맙, 1D05-IgG2 또는 LY3015014인 방법.
459. 실시양태 456에 있어서, PCSK9 억제제가 RNAi 치료제인 방법.
460. 실시양태 459에 있어서, RNAi 치료제가 ALN-PCSSC인 방법.
461. 실시양태 449 내지 460 중 어느 하나에 있어서, 대상체에게 치료 유효량의 지질 제어 의약을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
462. 실시양태 1 내지 461 중 어느 하나에 있어서, CER-001이 1:2.7 +/- 20%의 ApoA-I 중량:총 인지질 중량비의 ApoA-I 및 인지질, 및 97:3 +/- 20%의 스핑고미엘린:DPPG 중량:중량 비의 인지질 스핑고미엘린 및 DPPG를 포함하는 지단백질 복합체인 방법.
463. 실시양태 1 내지 461 중 어느 하나에 있어서, CER-001이 1:2.7 +/- 10%의 ApoA-I 중량:총 인지질 중량비의 ApoA-I 및 인지질, 및 97:3 +/- 10%의 스핑고미엘린:DPPG 중량:중량 비의 인지질 스핑고미엘린 및 DPPG를 포함하는 지단백질 복합체인 방법.
464. 실시양태 1 내지 461 중 어느 하나에 있어서, CER-001이 1:2.7의 ApoA-I 중량:총 인지질 중량비의 ApoA-I 및 인지질, 및 97:3의 스핑고미엘린:DPPG 중량:중량 비의 인지질 스핑고미엘린 및 DPPG를 포함하는 지단백질 복합체인 방법.
465. 실시양태 462 내지 464 중 어느 하나에 있어서, ApoA-I이 WO 2012/109162의 서열식별번호: 1의 아미노산 25-267의 아미노산 서열을 갖는 것인 방법.
466. 실시양태 393 내지 396 중 어느 하나에 있어서, ApoA-I이 재조합 방식으로 발현되는 것인 방법.
467. 실시양태 462 내지 466 중 어느 하나에 있어서, CER-001이 천연 스핑고미엘린을 포함하는 것인 방법.
468. 실시양태 467에 있어서, 천연 스핑고미엘린이 계란 스핑고미엘린인 방법.
469. 실시양태 462 내지 466 중 어느 하나에 있어서, CER-001이 합성 스핑고미엘린을 포함하는 것인 방법.
470. 실시양태 469에 있어서, 합성 스핑고미엘린이 팔미토일스핑고미엘린인 방법.
471. 실시양태 1 내지 470 중 어느 하나에 있어서, CER-001은, CER-001이 적어도 95% 균질한 제제의 형태로 투여되는 것인 방법.
472. 실시양태 471에 있어서, CER-001은, CER-001이 적어도 97% 균질한 제제의 형태로 투여되는 것인 방법.
473. 실시양태 471에 있어서, CER-001은, CER-001이 적어도 98% 균질한 제제의 형태로 투여되는 것인 방법.
474. 실시양태 471에 있어서, CER-001은, CER-001이 적어도 99% 균질한 제제의 형태로 투여되는 것인 방법.
다양한 구체적 실시양태가 예시되고 기재되었지만, 본 개시내용(들)의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 이루어질 수 있는 것으로 인지될 것이다.
8. 참조 포함
본 출원에 인용된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 다른 문헌은 각각의 개별 간행물, 특허, 특허 출원 또는 다른 문헌이 개별적으로 모든 목적을 위해 참조로 포함되는 것으로 지시된 것과 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 명세서에 포함된 문헌, 작용, 물질, 장치, 물품 등의 임의의 논의는 단지 본 개시내용에 대한 맥락을 제공하기 위한 것이다. 임의의 또는 모든 이들 사항은 본 출원의 우선일 이전에 어디든지 존재하였다는 이유로 선행 기술 기초의 일부를 형성하거나 본 개시내용과 관련된 분야의 통상의 일반 지식이었음을 인정하는 것으로 간주되어서는 안된다.
Claims (45)
- 대상체에서 신장 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 CER-001.
- 제1항에 있어서, 대상체가 사구체병증을 갖는 것인 CER-001.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 대상체가 LCAT 결핍을 갖고, 임의로 LCAT 결핍은 후천성 LCAT 결핍인 CER-001.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 LCAT 돌연변이를 갖고, 임의로 대상체가 LCAT 돌연변이에 대해 동형접합성이거나 또는 LCAT 돌연변이에 대해 이형접합성인 CER-001.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 당뇨병성 신병증을 갖는 것인 CER-001.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 만성 신장 질환 (CKD)을 갖는 것인 CER-001.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 간신증후군 (HRS)을 갖거나 또는 HRS의 위험이 있는 것인 CER-001.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 혈액투석을 받고 있는 것인 CER-001.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 혈액투석에 대한 후보이고, 임의로 치료가 혈액투석을 개시할 대상체의 필요를 지연시키는 것인 CER-001.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 신장 이식을 받았던 것인 CER-001.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 신장 이식을 받지 않았던 것인 CER-001.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 대상체에서 신장 이식에 대한 필요를 지연시키는 것인 CER-001.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 방법에서 CER-001이 하기를 포함하는 투여 요법에 따라 대상체에게 투여되는 것인 CER-001:
(a) 유도 요법; 및/또는
(b) 강화 요법; 및/또는
(c) 유지 요법. - 제13항에 있어서, 투여 요법이 1회 이상의 용량의 CER-001을 포함하는 유도 요법을 포함하는 것인 CER-001.
- 제14항에 있어서, 유도 요법이 다중 용량의 CER-001을 포함하고, 임의로
(a) 유도 요법이 적어도 3회 용량의 CER-001을 포함하고/거나;
(b) 유도 요법에서의 다중 용량이 1일 이상 분리된 것인
CER-001. - 제14항 또는 제15항에 있어서, 유도 요법의 초기 용량 후의 용량이 3일 이하만큼 분리되고, 임의로
(a) 유도 요법의 초기 용량 후의 용량이 1 내지 3일만큼 분리되거나;
(b) 유도 요법의 초기 용량 후의 용량이 2 내지 3일만큼 분리되거나; 또는
(c) 유도 요법의 초기 용량 후의 용량이 1 내지 2일만큼 분리된 것인
CER-001. - 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 유도 요법이 적어도 1주의 지속기간 동안인 CER-001.
- 제17항에 있어서, 유도 요법이 2주 또는 3주의 지속기간 동안인 CER-001.
- 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 유도 요법이 대상체에게 1주에 3회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 CER-001.
- 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 유도 요법이 대상체에게
(a) 4회 이상의 용량의 CER-001;
(b) 5회 이상의 용량의 CER-001;
(c) 6회 이상의 용량의 CER-001;
(d) 7회 이상의 용량의 CER-001;
(e) 8회 이상의 용량의 CER-001; 또는
(f) 9회 이상의 용량의 CER-001
을 투여하는 것을 포함하는 것인 CER-001. - 제20항에 있어서, 유도 요법이 3주에 걸쳐 투여되는 9회 용량의 CER-001을 포함하는 것인 CER-001.
- 제20항에 있어서, 유도 요법이 제1일에 대상체에게 CER-001의 제1 용량을 투여하고, 제2일, 제4일, 제7일, 제9일, 제11일, 제14일, 제16일 및 제18일에 대상체에게 유도 요법의 후속 용량을 투여하는 것을 포함하는 것인 CER-001.
- 제13항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 요법이 강화 요법을 포함하고, 임의로 강화 요법이 다중 용량의 CER-001을 포함하는 것인 CER-001.
- 제23항에 있어서, 강화 요법에서 다중 용량이 2일 이상 분리된 것인 CER-001.
- 제23항 또는 제24항에 있어서, 강화 요법이 대상체에게 1주에 적어도 2회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 CER-001.
- 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 강화 요법의 용량이 4일 이하만큼 분리된 것인 CER-001.
- 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 강화 요법의 용량이 3 또는 4일만큼 서로 분리된 것인 CER-001.
- 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 강화 요법이 적어도 3주의 지속기간 동안인 CER-001.
- 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 강화 요법이 대상체에게
(a) 3회 이상의 용량의 CER-001;
(b) 4회 이상의 용량의 CER-001;
(c) 5회 이상의 용량의 CER-001;
(d) 6회 이상의 용량의 CER-001;
(e) 7회 이상의 용량의 CER-001;
(f) 8회 이상의 용량의 CER-001;
(g) 9회 이상의 용량의 CER-001; 또는
(h) 10회 이상의 용량의 CER-001
을 투여하는 것을 포함하는 것인 CER-001. - 제29항에 있어서, 강화 요법이 3주에 걸쳐 투여되는 6회 용량의 CER-001을 포함하는 것인 CER-001.
- 제29항에 있어서, 강화 요법이 제1일에 시작하는 유도 요법 후 제21일, 제24일, 제28일, 제31일, 제35일 및 제38일에 대상체에게 6회 용량의 CER-001을 투여하는 것을 포함하는 것인 CER-001.
- 제13항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 요법이 유지 요법을 포함하는 것인 CER-001.
- 제32항에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001의 용량을
(a) 3일 이상마다 1회;
(b) 5일 이상마다 1회;
(c) 매주 (임의로 유지 요법의 용량이 엄격한 매주 날짜 근처 +/-2일에 투여됨); 또는
(d) 매주 2회
투여하는 것을 포함하는 것인 CER-001. - 제32항 또는 제33항에 있어서, 유지 요법이 대상체에게 CER-001을
(a) 적어도 1개월 동안;
(b) 적어도 2개월 동안;
(c) 적어도 3개월 동안;
(d) 적어도 6개월 동안;
(e) 적어도 9개월 동안;
(f) 적어도 1년 동안;
(g) 적어도 18개월 동안;
(h) 적어도 2년 동안;
(i) 무기한으로;
(j) 16주 이상 동안;
(k) 20주 이상 동안;
(l) 30주 이상 동안; 또는
(m) 40주 이상 동안
투여하는 것을 포함하는 것인 CER-001. - 제13항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이
(a) 4 내지 30 mg/kg (단백질 중량 기준);
(b) 5 내지 15 mg/kg (단백질 중량 기준);
(c) 10 내지 20 mg/kg (단백질 중량 기준);
(d) 15 내지 25 mg/kg (단백질 중량 기준);
(e) 8 mg/kg (단백질 중량 기준);
(f) 10 mg/kg (단백질 중량 기준);
(g) 300 mg 내지 3000 mg;
(h) 300 mg 내지 1500 mg;
(i) 400 mg 내지 1500 mg;
(j) 500 mg 내지 1200 mg; 또는
(k) 500 mg 내지 1000 mg
인 CER-001. - 제13항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이
(a) 4 내지 30 mg/kg (단백질 중량 기준);
(b) 5 내지 15 mg/kg (단백질 중량 기준);
(c) 10 내지 20 mg/kg (단백질 중량 기준);
(d) 15 내지 25 mg/kg (단백질 중량 기준);
(e) 8 mg/kg (단백질 중량 기준);
(f) 10 mg/kg (단백질 중량 기준);
(g) 300 mg 내지 3000 mg;
(h) 300 mg 내지 1500 mg;
(i) 400 mg 내지 1500 mg;
(j) 500 mg 내지 1200 mg; 또는
(k) 500 mg 내지 1000 mg
인 CER-001. - 제13항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이
(a) 4 내지 30 mg/kg (단백질 중량 기준);
(b) 5 내지 15 mg/kg (단백질 중량 기준);
(c) 10 내지 20 mg/kg (단백질 중량 기준);
(d) 15 내지 25 mg/kg (단백질 중량 기준);
(e) 8 mg/kg (단백질 중량 기준);
(f) 10 mg/kg (단백질 중량 기준);
(g) 20 mg/kg (단백질 중량 기준);
(h) 300 mg 내지 3000 mg;
(i) 300 mg 내지 1500 mg;
(j) 400 mg 내지 1500 mg;
(k) 500 mg 내지 1200 mg; 또는
(l) 500 mg 내지 1000 mg
인 CER-001. - 제13항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 유도 요법 및 유지 요법 둘 다를 포함하는 것인 CER-001.
- 제38항에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량 및 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 동일한 것인 CER-001.
- 제38항에 있어서, 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량 및 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 상이하고, 임의로
(a) 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량보다 많거나;
(b) 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 유도 요법에서 투여되는 CER-001의 용량의 1.5 내지 3배이거나; 또는
(c) 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 유도 요법에서 투여되는 용량의 2배인
CER-001. - 제13항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 강화 요법 및 유지 요법 둘 다를 포함하는 것인 CER-001.
- 제41항에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량 및 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 동일한 것인 CER-001.
- 제41항에 있어서, 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량 및 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 상이하고, 임의로
(a) 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 강화 요법에서 투여되는 용량보다 많거나;
(b) 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 강화 요법에서 투여되는 CER-001의 용량의 1.5 내지 3배이거나; 또는
(c) 유지 요법에서 투여되는 CER-001의 용량이 강화 요법에서 투여되는 용량의 2배인
CER-001. - 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 방법에서 항히스타민제가 1회 이상의 CER-001 용량의 투여 전에 투여되는 것인 CER-001.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 지질 제어 의약으로 치료되는 대상체이고, 임의로 지질 제어 의약은
(a) 스타틴, 임의로 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴 또는 프라바스타틴;
(b) 콜레스테롤 흡수 억제제, 임의로 에제티미브;
(c) 니아신;
(d) 아스피린;
(e) 전구단백질 컨버타제 서브틸리신/켁신 유형 9 (PCSK9) 억제제, 임의로 (i) 항체, 임의로 알리로쿠맙, 보코시주맙볼로쿠맙, 1D05-IgG2 또는 LY3015014, 또는 (ii) RNAi 치료제, 임의로 ALN-PCSSC; 또는
(f) (a)-(e)의 조합
을 포함하는 것인
CER-001.
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